DE19911509A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Elke Langkopf
Birgit Jung
Thomas Metz
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶d¶, A bis D und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero­ cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Dimethylamino-, Di- ethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine -O-C1-6-Alkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-, -O-C1-3-alkylen- C3-7-cycloalkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -O-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -O-C1-6-Alkylengruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO- C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie nachstehend er­ wähnt definiert ist,
eine -O-C2-6-Alkylengruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
eine -C1-6-Alkylengruppe,
eine -NR4-C1-6-alkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C1-3-alky­ len-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
ein Sauerstoffatom, wobei dieses mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist, oder
eine NR4-Gruppe, wobei diese mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
B eine R6O-CO-alkylen-NR5-, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5- oder (R7O- PO-R9)-alkylen-NR5-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom,
eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Carboxy-, R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7glie­ drigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)- iminogruppe ersetzt sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe,
R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hy­ droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogrup­ pen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte C4-7-Cycloalkylgruppe,
eine C3-5-Alkenyl- oder C3-5-Alkinylgruppe, wobei der unge­ sättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe, wobei
Re und Rf, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe und
Rg eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R9 eine C1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-4-alkylgruppe darstellen,
eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-al­ kyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Formyl-, C1-4-Al­ kylcarbonyl- oder C1-4-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-al­ kyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis Rq wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R10 substituierte Pyrrolidi­ nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Ringe jeweils zusätz­ lich an einem Kohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe sub­ stituiert sind, in denen R6 bis R10 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa­ hydroazepinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C1-4-Alkyl-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinyl­ gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe A ver­ knüpft sind,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl­ reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkylen­ iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
A und B zusammen ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine C1-6-Alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine C1-6-Alkoxygruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
C eine -O-C1-6-Alkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-, -O-C1-3-alkylen- C3-7-cycloalkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -O-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppe jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -O-C1-6-Alkylengruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO- C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine -O-C2-6-Alkylengruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
eine -C1-6-Alkylengruppe,
eine -NR4-C1-6-alkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C1-3-al­ kylen-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bi­ cyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein Sauerstoffatom, wobei dieses mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe D verknüpft ist, oder
eine NR4-Gruppe, wobei diese mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe D verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
D eine R6O-CO-alkylen-NR5-, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5- oder (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5-Gruppe, in denen jeweils der Alkylen­ teil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei R5 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-al­ kyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R10 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-al­ kyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R10 substituierte Pyrrolidi­ nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten. 5- bis 7gliedrigen Ringe jeweils zu­ sätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkyl­ gruppe substituiert sind, in denen R6 bis R10 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C1-4-Alkyl-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinyl­ gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe C ver­ knüpft sind,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl­ reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Al­ kylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wo­ bei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkylen­ iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Iminogrup­ pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wo­ bei R10 wie vorstehendl erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
C und D zusammen ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine C1-6-Alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine C1-6-Alkoxygruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe
eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste B oder D oder A zusammen mit B oder C zusammen mit D eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholinylgruppe, eine (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe enthält, oder
daß mindestens einer der Reste A, B, C oder D oder A zusammen mit B oder C zusammen mit D eine R6O-CO-Gruppe enthält und zu­ sätzlich einer der Reste A, B, C oder D oder A zusammen mit B oder C zusammen mit D eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminofunktion enthält, wobei das Stickstoffatom dieser Amino­ funktion nicht mit einem Kohlenstoffatom einer aromatischen Gruppe verknüpft ist.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R12 monosubstituiert, durch R13 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R12 monosubstituiert und zusätzlich durch R13 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und
R12 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R13 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R13, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
  • 1. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rd, C, D und X wie eingangs erwähnt definiert sind und U ein Sauerstoffatom oder eine R4N-Gruppe darstellt, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z1-A'-B (III),
    in der
    B wie eingangs erwährnt definiert ist,
    A' eine der vorstehend für den Rest A erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkylen- oder Cycloalkylengruppen darstellt,
    die über ein Sauerstoffatom oder über eine NR4-Gruppe mit dem Heteroaromaten verknüpft sind, und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyl­ oxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl­ oxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet.
    Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te­ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßi­ gerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegen­ wart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Na­ triumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegen­ wart eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats wie Natriumethylat oder Kalium-tert.butylat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
  • 2. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rd, A, B und X wie eingangs erwähnt definiert sind und W ein Sauerstoffatom oder eine R4N-Gruppe darstellt, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-C'-D (V),
    in der
    D wie eingangs erwähnt definiert ist,
    C' eine der vorstehend für den Rest C erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkylen- oder Cycloalkylengruppen darstellt, die über ein Sauerstoffatom oder über eine NR4-Gruppe mit dem Heteroaromaten verknüpft sind, und
    Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyl­ oxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl­ oxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te­ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßi­ gerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegen­ wart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Na­ triumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegen­ wart eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats wie Natriumethylat oder Kalium-tert.butylat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent­ hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge­ meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro­ furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vor­ teilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor­ silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe­ nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben­ zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen­ wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser­ entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure­ isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel­ säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri­ chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy­ droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di­ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit­ tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl­ chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären orga­ nischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent­ sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhy­ drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtem­ peratur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie­ rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktions­ mittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120 W, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines ent­ sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra­ hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich­ zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge­ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car­ bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo­ rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent­ oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino­ pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te­ trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran­ ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe­ nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth­ oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino­ gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycar­ bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand­ lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te­ trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O'-Dialkyl­ phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch hei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O'-Dialkyl-phos­ phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Aceto­ nitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatcgraphie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom­ men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri­ ethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis III).
Wie bereits eingangs erwähht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden­ bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu­ manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J.H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell­ linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T.M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J.H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W.S. et al. in EMBO J. 10, 3683-­ 3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A.D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP + E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent­ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde.
Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen liegen die IC50-Werte für die Hemmung der EGF-abhängigen Proliferation vorzugsweise bei unter 10 µM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer­ den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta­ sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel­ zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßem Verbindungen sind auch nützlich zur Vor­ beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro­ duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht- allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An­ titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib­ rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er­ krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän­ derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernie­ rende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper­ proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran­ kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an­ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer­ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels­ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto­ poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein­ säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo­ phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre­ tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk­ samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti­ litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation ins­ besondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/­ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal­ kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(4-tert.butyloxycarbonyl- piperazino)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
500 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-hydroxy-7-methoxy- chinazolin, 600 mg 1-[3-(Methansulfonyloxy)propyl]-4-tert.bu­ tyloxycarbonyl-piperazin (hergestellt durch Umsetzung von 1-(3-Hydroxypropyl)-4-tert.butyloxycarbonyl-piperazin mit Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von Triethylamin) und 520 mg Kaliumcarbonat werden in 20 ml Dimethylformamid 8 Stun­ den bei 80°C gerührt. Es werden weitere 300 mg der Piperazino- Verbindung zugesetzt und noch 4 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester gereinigt.
Ausbeute: 700 mg (82% der Theorie),
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: (M-H)- = 544, 546.
Analog Beispiel I wird folgende Verbindung erhalten:
4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(1-tert.butyloxycarbonyl- 4-piperidinyl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9 : 1).
Beispiel II 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(1-piperazinyl)-propyl­ oxy]-7-methoxy-chinazolin
600 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(4-tert.butyloxy­ carbonylpiperazino)propyloxy]-7-methoxy-chinazolin in 5 ml Methylenchlorid werden mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit 2N NaOH versetzt. Es wird vom klebrigen Rückstand abdekantiert, der Rückstand wird in Methanol aufge­ nommen, eingeengt und mit Diethylether verrieben.
Ausbeute: 280 mg (50% der Theorie),
Rf-Wert: 0.49 (Aluminiumoxid; Essigester/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: (M + H)+ = 446, 448.
Analog Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten:
4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(4-piperidinyl)propyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Aluminiumoxid; Essigester/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: (M + H)+ = 445, 447.
Beispiel III N-(3-Brompropyl)sarcosinethylester und N-(3-Chlorporpyl)sarco­ sinethylester
Zu 2,4 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 6 ml N-Ethyl-di­ isopropylamin in 50 ml Acetonitril werden 6,9 ml 1,3-Dibrom­ propen in 20 ml Acetonitril zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird ein­ geengt und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (Essigester/Methanol = 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0.77 g,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M+ = 237, 239 und 193, 195.
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[4-(methoxycarbonylme­ thyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-7-methoxy-chinazolin
Zu 250 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(1-piperazinyl)- propyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 0.13 ml N-Ethyl-diisopro­ pylamin in 5 ml Acetonitril werden 0.07 ml Bromessigsäure­ methylester in 1 ml Acetonitril zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, es wird mit Magnesiumsulfat ge­ trocknet und eingeengt.
Ausbeute: 150 mg (51% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: (M-H)- = 516, 518.
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[1-(methoxycarbonylme­ thyl)-4-piperidinyl]propyloxy}-7-methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: M+ = 516, 518.
Beispiel 2 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[N-(ethoxycarbonylmethyl)- N-methylamino]propyloxy}-7-methoxy-chinazolin
Zu 500 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-hydroxy-7-methoxy- chinazolin und 220 mg Kalium-tert.butylat in 15 ml Dimethyl­ formamid werden 380 mg eines Gemisches aus N-(3-Brompropyl)- sarcosinethylester und N-(3-Chlorpropyl)sarcosinethylester in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei 80°C und Stehen lassen über Nacht werden nochmals 110 mg Kalium-tert.butylat und 190 mg der Sarcosin-Verbindung zuge­ setzt und 4 Stunden bei 80°C gerührt. Es wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromato­ graphie über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Ausbeute: 390 mg (52% der Theorie),
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum: (M-H)- = 475, 477.
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe­ kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er­ halten werden:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(2) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(5) 4-[(Indol-5-yl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(6) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(7) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(8) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(9) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(hexyloxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[3-(ethoxycarbonyl)propyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(12) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-3-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(13) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin (14) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(1-{[(methoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-piperidin-4-yl)methoxy]-7-methoxy-chinazolin
(16) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[1-({[(tert-butylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]methoxy}- 7-methoxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{(1-({[1-(ethylcarbonyloxy)- 2-methyl-propyloxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin- 4-yl]methoxy}-7-methoxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[1-({bis[(ethylcarbonyloxy)- methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]methoxy}-7-methoxy- chinazolin
(19) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[1-({[(ethylcarbonyloxy)meth­ oxy](ethoxy)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]methoxy}-7-meth­ oxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(1-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)methoxy]- 7-methoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[1-(methoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(23) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(24) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(25) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(26) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(28) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(ethoxycarbo­ nyl)ethyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperazin-1-yl)ethoxy]-7-meth­ oxy-chinazolin
(30) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(1-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)ethoxy]-7-meth­ oxy-chinazolin
(31) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[2-(methoxycarbonyl)-pyrro­ lidin-1-yl]ethoxy}-7-methoxy-chinazolin
(32) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[2-(ethoxycarbonyl)-piperi­ din-1-yl]ethoxy}-7-methoxy-chinazolin
(33) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(34) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl)-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(35) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(36) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(37) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(38) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(39) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(40) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(41) 4-[(Indol-5-yl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(42) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(43) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[2-(methoxycarbonyl)- pyrrolidin-1-yl]propyloxy}-7-methoxy-chinazolin
(44) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[3-(methoxycarbonyl)-4-me­ thyl-piperazin-1-yl]propyloxy}-7-methoxy-chinazolin
(45) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-ethoxy-chinazolin
(46) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(47) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}ethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(48) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}ethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(49) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}ethoxy)-7-ethoxy-chinazolin
(50) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}propyloxy)-7-ethoxy-chinazolin
(51) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(52) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(53) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(54) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(4-{[(methoxy)(ethyl)phos­ phoryl]methyl}-piperazin-1-yl)propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(55) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(1-{[(methoxy)(ethyl)phos­ phoryl]methyl}-piperidin-4-yl)propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(56) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[1-({[1-(isopropylcarbonyl­ oxy)ethoxy](ethyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyl­ oxy}-7-methoxy-chinazolin
(57) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[1-({[1-(isopropylcarbonyl­ oxy)ethoxy](ethoxy)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyl­ oxy}-7-methoxy-chinazolin
(58) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[1-({bis[(isopropylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyloxy}- 7-methoxy-chinazolin
(59) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[4-({bis[(isopropylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}- 7-methoxy-chinazolin
(60) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[1-({[(isopropylcarbonyl­ oxy)methoxy](ethoxy)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyl­ oxy}-7-methoxy-chinazolin
(61) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)- ethyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(62) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(1-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)propyloxy]- 7-methoxy-chinazolin
(63) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[1-({bis[(ethylcarbonyloxy)- methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyloxy}-7-meth­ oxy-chinazolin
(64) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[4-({bis[(ethylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}- 7-methoxy-chinazolin
(65) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[4-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin
(66) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[1-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin
(67) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}butyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(68) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}butyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(69) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(70) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]amino}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(71) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-ethylamino}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(72) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-(cyclopropylmethyl)-amino}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(73) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{[(ethoxycarbonyl)methyl]- amino}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(74) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-cyclopropyl-amino}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
(75) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N- [(methoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-7-methoxy- chinazolin
(76) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[N-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methylamino]ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin
(77) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[N-({bis[(ethylcarbonyloxy)- methoxy]phosphoryl}methyl)-N-methylamino]ethoxy}-7-methoxy- chinazolin
(78) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(79) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{N,N-bis[(methoxycarbonyl)- methyl]amino}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(80) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[N-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methylamino]propyloxy}- 7-methoxy-chinazolin
(81) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[N-({bis[(ethylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-N-methylamino]propyloxy}- 7-methoxy-chinazolin
(82) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]amino}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(83) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]- N-methylamino}butyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(84) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]amino}butyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(85) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-oxo-morpholin-6-yl}methyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(86) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-methyl-2-oxo-morpholin- 6-yl)methyloxy]-7-methoxy-chinazolin
(87) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(2-oxo-morpholin-6-yl)methyl­ oxy]-7-methoxy-chinazolin
(88) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{[(ethoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-2-oxo-morpholin-6-yl)methyloxy]-7-methoxy- chinazolin
(89) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(diethoxyphosphoryl)- methyl]-2-oxo-morpholin-6-yl}methyloxy)-7-methoxy-chinazolin
(90) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-({bis[(ethylcarbonyloxy)- methoxy]phosphoryl}methyl)-2-oxo-morpholin-6-yl]methyloxy}- 7-methoxy-chinazolin
(91) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-2-oxo-morpholin-6-yl]- methyloxy}-7-methoxy-chinazolin
(92) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-(3-{4-[(methoxy­ carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-china­ zolin
(93) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-6-(3-{1-[(methoxy­ carbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-7-methoxy-china­ zolin
(94) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(2-{N-[(ethoxycarbonyl)- methyl]-N-methylamino}ethoxy)-chinazolin
(95) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(3-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}propyloxy)-chinazolin
(96) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(morpholino)propyloxy]- 7-[(ethoxycarbonyl)methoxy]-chinazolin
(97) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(morpholino)ethoxy]-7-[(eth­ oxycarbonyl)methoxy]-chinazolin
(98) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(99) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(100) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(101) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycar­ bonyl)methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(102) 4-[(Indol-5-yl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(103) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(104) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(105) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(106) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(hexyloxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(107) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(108) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[3-(ethoxycarbonyl)pro­ pyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(109) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-3-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(110) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- pyrrolidin-2-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(111) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(dimethoxyphosphoryl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(112) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-{[(methoxy)(methyl)phos­ phoryl]methyl}-piperidin-4-yl)methoxy]-6-methoxy-chinazolin
(113) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{[1-({[(tert-butylcarbonyl­ oxy)methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]meth­ oxy}-6-methoxy-chinazolin
(114) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{[1-({[1-(ethylcarbonyloxy)- 2-methyl-propyloxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4- yl]methoxy}-6-methoxy-chinazolin
(115) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{[1-({bis[(ethylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]methoxy}- 6-methoxy-chinazolin
(116) 4-[(3-Bromphemyl)amino]-7-{[1-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy)(ethoxy)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]methoxy}- 6-methoxy-chinazolin
(117) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin
(118) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)methoxy]- 6-methoxy-chinazolin
(119) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[1-(methoxycarbonyl)- ethyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(120) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(121) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(122) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(123) 4 16272 00070 552 001000280000000200012000285911616100040 0002019911509 00004 16153-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(124) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[1,2-bis(ethoxycarbo­ nyl)ethyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(125) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[1,2-bis(ethoxycarbo­ nyl)ethyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(126) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperazin-1-yl)ethoxy]-6-meth­ oxy-chinazolin
(127) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)ethoxy]-6-meth­ oxy-chinazolin
(128) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-[2-(methoxycarbonyl)-pyrro­ lidin-1-yl]ethoxy}-6-methoxy-chinazolin
(129) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-[2-(ethoxycarbonyl)-piperi­ din-1-yl]ethoxy}-6-methoxy-chinazolin
(130) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(131) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(132) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(133) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(134) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-6-methoxy-china­ zolin
(135) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-6-methoxy-china­ zolin
(136) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(137) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(138) 4-[(Indol-5-yl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(139) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(140) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[2-(methoxycarbonyl)- pyrrolidin-1-yl]propyloxy}-6-methoxy-chinazolin
(141) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[3-(methoxycarbonyl)- 4-methyl-piperazin-1-yl]propyloxy}-6-methoxy-chinazolin
(142) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-ethoxy-chinazolin
(143) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]- piperidin-4-yl}methoxy)-6-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(144) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}ethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(145) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(146) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-6-ethoxy-chinazolin
(147) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-6-ethoxy-chinazolin
(148) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
(149) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(150) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(dimethoxyphosphoryl)- methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(151) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(4-{[(methoxy)(ethyl)phos­ phoryl]methyl}-piperazin-1-yl)propyloxy]-6-methoxy-chinazolin
(152) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-{[(methoxy)(ethyl)phos­ phoryl]methyl}-piperidin-4-yl)propyloxy]-6-methoxy-chinazolin
(153) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[1-({[1-(isopropylcarbonyl­ oxy)ethoxy](ethyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyl­ oxy}-6-methoxy-chinazolin
(154) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[1-({[1-(isopropylcarbonyl­ oxy)ethoxy](ethoxy)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyl­ oxy}-6-methoxy-chinazolin
(155) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[1-({bis[(isopropylcarbo­ nyloxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyloxy}- 6-methoxy-chinazolin
(156) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[4-({bis[(isopropylcarbo­ nyloxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}- 6-methoxy-chinazolin
(157) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[1-({[(isopropylcarbonyl­ oxy)methoxy](ethoxy)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyl­ oxy}-6-methoxy-chinazolin
(158) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[1,2-bis(ethoxycarbo­ nyl)ethyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(159) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-{1-[(ethoxycarbo­ nyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)propyl­ oxy]-6-methoxy-chinazolin
(160) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[1-({bis[(ethylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]propyloxy}- 6-methoxy-chinazolin
(161) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[4-({bis[(ethylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]propyloxy}- 6-methoxy-chinazolin
(162) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-[4-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperazin-1-yl]ethoxy}- 6-methoxy-chinazolin
(163) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-(1-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-piperidin-4-yl]ethoxy}- 6-methoxy-chinazolin
(164) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperidin-4-yl}butyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(165) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{4-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-piperazin-1-yl}butyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(166) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(167) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)- methyl]amino}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(168) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-ethylamino}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(169) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-(cyclopropylmethyl)-amino}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(170) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{[(ethoxycarbonyl)methyl]- amino}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(171) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-cyclopropyl-amino}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(172) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
(173) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-[N-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methylamino]ethoxy}- 6-methoxy-chinazolin
(174) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-[N-({bis[(ethylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-N-methylamino]ethoxy}-6-meth­ oxy-chinazolin
(175) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(methoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(176) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N,N-bis[(methoxycarbonyl)- methyl]amino}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(177) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[N-({[(ethylcarbonyloxy)- methoxy](methyl)phosphoryl}methyl)-N-methylamino]propyloxy}- 6-methoxy-chinazolin
(178) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[N-({bis[(ethylcarbonyl­ oxy)methoxy]phosphoryl}methyl)-N-methylamino]propyloxy}- 6-methoxy-chinazolin
(179) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{[(ethoxycarbonyl)methyl]- amino}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(180) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{N-[(ethoxycarbonyl)me­ thyl]-N-methylamino}butyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(181) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)- methyl]amino}butyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(182) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({4-[(methoxycarbonyl)methyl]- 2-oxo-morpholin-6-yl}methyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(183) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(4-methyl-2-oxo-morpholin- 6-yl)methyloxy]-6-meahoxy-chinazolin
(184) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(2-oxo-morpholin-6-yl)methyl­ oxy]-6-methoxy-chinazolin
(185) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(4-{[(ethoxy)(methyl)phospho­ ryl]methyl}-2-oxo-morpholin-6-yl)methyloxy]-6-methoxy-china­ zolin
(186) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({4-[(diethoxyphosphoryl)me­ thyl]-2-oxo-morpholin-6-yl}methyloxy)-6-methoxy-chinazolin
(187) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{[4-({bis[(ethylcarbonyloxy)- methoxy]phosphoryl}methyl)-2-oxo-morpholin-6-yl]methyloxy}- 6-methoxy-chinazolin
(188) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{[4-({[(ethylcarbonyloxy)meth­ oxy](methyl)phosphoryl}methyl)-2-oxo-morpholin-6-yl]methyl­ oxy}-6-methoxy-chinazolin
(189) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-7-(3-{4-[(methoxy­ carbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxy-china­ zolin
(190) 4-[(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino]-7-(3-{1-[(methoxy­ carbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-6-methoxy-china­ zolin
(191) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(morpholino)propyloxy]- 6-[(ethoxycarbonyl)methoxy]-chinazolin
(192) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(morpholino)ethoxy]- 6-[(ethoxycarbonyl)methoxy]-chinazolin
(193) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
(194) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)pro­ pyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Beispiel 4 Dragées mit 7 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin­ ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet­ tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge­ wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film über­ zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 5 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
AL=L CB=3<1 Tablette enthält:@ Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch­ tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 6 Tabletten mit 190 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
AL=L CB=3<1 Tablette enthält:@ Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk­ substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon­ lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach.
Beispiel 7 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 8 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 9 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge­ geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 10 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
Wirkstoff 10,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15,0 mg
20,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3.
Beispiel 13 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
AL=L<1N-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/­ Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims (6)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul­ fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kahlen­ stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Dimethylamino-, Di­ ethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine -O-C1-6-Alkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-, -O-C1-3-alkylen- C3-7-cycloalkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -O-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -O-C1-6-Alkylengruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO- C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie nachstehend er­ wähnt definiert ist,
eine -O-C2-6-Alkylengruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
eine -C1-6-Alkylengruppe,
eine -NR4-C1-6-alkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C1-3-alky­ len-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
ein Sauerstoffatom, wobei dieses mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist, oder
eine NR4-Gruppe, wobei diese mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe B verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
B eine R6O-CO-alkylen-NR5-, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5- oder (R7O- PO-R9)-alkylen-NR5-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O)-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
R5 ein Wasserstoffatom,
eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Carboxy-, R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7glie­ drigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)- iminogruppe ersetzt sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe,
R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hy­ droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogrup­ pen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte C4-7-Cycloalkylgruppe,
eine C3-5-Alkenyl- oder C3-5-Alkinylgruppe, wobei der unge­ sättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe, wobei
Re und Rf, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe und
Rg eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und R9 eine C1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-4-alkylgruppe darstellen,
eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-al­ kyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Formyl-, C1-4-Al­ kylcarbonyl- oder C1-4-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-al­ kyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R10 substituierte Pyrrolidi­ nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Ringe jeweils zusätz­ lich an einem Kohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe sub­ stituiert sind, in denen R6 bis R10 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexa­ hydroazepinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C1-4-Alkyl-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinyl­ gruppen jeweils mit Einem Kohlenstoffatom der Gruppe A ver­ knüpft sind,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl­ reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkylen­ iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Imino­ gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
A und B zusammen ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine C1-6-Alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipericiino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine C1-6-Alkoxygruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
C eine -O-C1-6-Alkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-, -O-C1-3-alkylen- C3-7-cycloalkylen-, -O-C4-7-Cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -O-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppe jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist,
eine -O-C1-6-Alkylengruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO- C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend er­ wähnt definiert ist,
eine -O-C2-6-Alkylengruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
eine -C1-6-Alkylengruppe,
eine -NR4-C1-6-alkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C1-3-al­ kylen-C3-7-cycloalkylen-, -NR4-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylen- oder -NR4-C1-3-alkylen-C3-7-cycloalkylen-C1-3-alkylengruppe, wobei der -NR4-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bi­ cyclischen Heteroaromaten verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein Sauerstoffatom, vuobei dieses mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe D verknüpft ist, oder
eine NR4-Gruppe, wobei diese mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe D verknüpft ist und R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
D eine R6O-CO-alkylen-NR5-, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5- oder (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5-Gruppe, in denen jeweils der Alkylen­ teil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei R5 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-al­ kyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R10 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, die jeweils in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-al­ kyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch den Rest R10 substituierte Pyrrolidi­ nyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7gliedrigen Ringe jeweils zu­ sätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)-, (R7O-PO-R9)-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkyl­ gruppe substituiert sind, in denen R6 bis R10 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)- C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-al­ kylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch ein Wasserstoffatom, durch eine C1-4-Alkyl-, R6O-CO-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-C1-4-alkyl- oder (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt defi­ niert sind und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinyl­ gruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe C ver­ knüpft sind,
eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkyl­ reste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Al­ kylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe oder durch eine 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wo­ bei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkylen­ iminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul­ fonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me­ thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Iminogrup­ pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wo­ bei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R10 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt ist, wobei R10 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
C und D zusammen ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine C1-6-Alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine C1-6-Alkoxygruppe, die durch eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe substituiert ist, wobei R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe
eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino-, Homomorpholino-, Piperazino-, 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino-, Homopiperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe,
eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer der Reste B oder D oder A zusammen mit B oder C zusammen mit D eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholinylgruppe, eine (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe enthält, oder
daß mindestens einer der Reste A, B, C oder D oder A zusammen mit B oder C zusammen mit D eine R6O-CO-Gruppe enthält und zu­ sätzlich einer der Reste A, B, C oder D oder A zusammen mit B oder C zusammen mit D eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminofunktion enthält, wobei das Stickstoffatom dieser Amino­ funktion nicht mit einem Kohlenstoffatom einer aromatischen Gruppe verknüpft ist,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R12 monosubstituiert, durch R13 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R12 monosubstituiert und zusätzlich durch R13 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R12 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl­ carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl­ amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin­ yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R13 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R13, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 2 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Her­ stellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Er­ krankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß
  • 1. eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rd, C, D und X wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
    U ein Sauerstoffatom oder eine R4N-Gruppe darstellt, wobei R4 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z1-A'-B (III),
    in der
    B wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
    A' eine der im Anspruch 1 für den Rest A erwähnten gegebenen­ falls substituierten Alkylen- oder Cycloalkylengruppen dar­ stellt, die über ein Sauerstoffatom oder über eine R4-Gruppe mit dem Heteroaromaten verknüpft sind, und
    Z1 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • 2. eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rd, A, B und X wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
    W ein Sauerstoffatom oder eine R4N-Gruppe darstellt, wobei R4 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-B'-D (V),
    in der
    D wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
    B' eine der im Anspruch 1 für den Rest B erwähnten gegebenen­ falls substituierten Alkylen- oder Cycloalkylengruppen dar­ stellt, die über ein Sauerstoffatom oder über eine R4-Gruppe mit dem Heteroaromaten verknüpft sind, und
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Imino­ gruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
    erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset­ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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