NO327747B1 - Bisykliske heterosykler, fremgangsmater for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av disse forbindelsene, farmasoytiske blandinger inneholdende disse forbindelsene samt anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling og forebygging av sykdom - Google Patents

Bisykliske heterosykler, fremgangsmater for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av disse forbindelsene, farmasoytiske blandinger inneholdende disse forbindelsene samt anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling og forebygging av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO327747B1
NO327747B1 NO20014487A NO20014487A NO327747B1 NO 327747 B1 NO327747 B1 NO 327747B1 NO 20014487 A NO20014487 A NO 20014487A NO 20014487 A NO20014487 A NO 20014487A NO 327747 B1 NO327747 B1 NO 327747B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
substituted
alkyl
amino
Prior art date
Application number
NO20014487A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014487L (no
NO20014487D0 (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Thomas Metz
Elke Langkopf
Flavio Solca
Stefan Blech
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20014487L publication Critical patent/NO20014487L/no
Publication of NO20014487D0 publication Critical patent/NO20014487D0/no
Publication of NO327747B1 publication Critical patent/NO327747B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bicykliske heterocykler med den generelle formel
de tautomere, stereoisomere og saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser som har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på signaltranduksjonen mediert av tyrosinkinaser, anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter ved behandling av sykdommer, spesielt tumorsykdommer, sykdommer i lungene og luftveier og fremstillingen derav.
Både WO 97/30035 og WO 98/13354 besskriver kinazolinderivater med et lignende substitusjonsmønster som er anvendbare som VEGF-inhibitorer for behandling av kreft.
I den generelle formel I ovenfor hvor
Rb betyr en fenyl, benzyl eller 1-fenyletylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom,
eller en metyl, trifluormetyl, metoksy, etynyl eller cyanogruppe,
A betyr en -O-Ci-4-alkylen eller -0-CH2-CH(OH)-CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen,
B betyr en R60-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 eller 2 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med en ReO-CO eller R60-CO-metylgruppe, idet
R5 betyr et hydrogenatom,
en Ci-2-alkylgruppe som kan være substituert med en R60-CO gruppe,
en C2-4-alkylgruppe som er substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe,
en C3-6-cykloalkyl eller C3_6-cykloalkylmetylgruppe og
R6 betyr et hydrogenatom,
en Ci-6-alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet
Re betyr et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe,
Rf betyr et hydrogenatom og
Rg betyr en Ci-4-alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, Ci-4-alkoksy, cyklopentyloksy eller cykloheksyloksygruppe,
en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller RaO-CO-Ci.2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert,
en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med to RgO-CO eller R60-CO-Ci-2-alkylgrupper hvor R6 er som ovenfor definert,
en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med gruppen Rio og i tillegg på et cyklisk karbonatom med en R60-CO eller R60-CO-Ci-2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert og
Rio betyr et hydrogenatom, en metyl- eller en etylgruppe,
en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert,
R7 og R8, som kan være like eller forskjellige betyr i hvert tilfelle et hydrogenatom, en metyl, etyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet
Re til Rg er som ovenfor definert,
og Rg betyr en metyl eller en etylgruppe,
en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci.2-alkylgruppe og tillegg er substituert på et cyklisk karbonatom med en ReO-CO eller ReO-CO-C|.2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert,
en morfolinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller R60-CO-Ci_2-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert,
en pyrrolidinyl eller piperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R60-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 til R9 er som ovenfor definert,
en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper,
en 2-okso-morfolinylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en metyl, etyl eller ReO-CO-Ci.2-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert og de ovennevnte 2-okso-morfolinylgrupper i hvert tilfelle er bundet til et karbonatom i gruppen A, eller
en Ri iN(Ci_2-alkyl) gruppe hvor Ri i betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe og
C og D sammen betyr et hydrogenatom, en metoksy, etoksy, 2-metoksy-etoksy, C4-6-cykloalkoksy eller C3.6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksygruppe,
spesielt de forbindelse hvor
Rb betyr en fenyl, benzyl eller 1-fenyletylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom,
eller en metyl, trifluormetyl, metoksy, etynyl eller cyanogruppe,
A og B sammen betyr et hydrogenatom, en metoksy, etoksy, 2-metoksy-etoksy, C4-6-cykloalkoksy eller C3_6-cykloalkyl-Ci.3-alkoksygruppe,
C betyr en -O-Ci-4-alkylen eller -0-CH2-CH(OH)-CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen og
D betyr en RgO-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 eller 2 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med en ReO-CO eller RgO-CO-metylgruppe, idet
R5 betyr et hydrogenatom,
en Ci-2-alkylgruppe som kan være substituert med en ReO-CO gruppe,
en C2-4-alkylgruppe som er substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe,
en C3-6-cykloalkyl eller C3.6-cykloalkylmetylgruppe og
R6 betyr et hydrogenatom,
en Ci-6-alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet
Re betyr et hydrogenatom eller en Ci.4-alkylgruppe,
Rf betyr et hydrogenatom og
Rg betyr en Ci-4-alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, Ci-4-alkoksy, cyklopentyloksy eller cykloheksyloksygruppe,
en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci.2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert,
en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med to ReO-CO eller R60-CO-Ci_2-alkylgrupper hvor R6 er som ovenfor definert,
en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med gruppen Rio og i tillegg på et cyklisk karbonatom med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert og
Rio betyr et hydrogenatom, en metyl eller en etyl gruppe,
en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en RéO-CO-CM-alkyl, bis-(R60-CO)-CM-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert,
R7 og Rg, som kan være like eller forskjellige, i hvert tilfelle betyr et hydrogenatom, en metyl, etyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet
Re til Rg er som ovenfor definert,
og R9 betyr en metyl eller en etylgruppe,
en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe og i tillegg er substituert på et cyklisk karbonatom med en ReO-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert,
en morfolinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert,
en pyrrolidinyl eller piperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med en PvsO-CO-CM-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci-4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 til R9 er som ovenfor definert,
en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper,
en 2-okso-morfolinylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en metyl, etyl eller ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert og de ovennevnte 2-okso-morfolinylgrupper i hvert tilfelle er bundet til et karbonatom i gruppen C, eller
en RiiN(Ci_2-alkyl) gruppe hvor Rn betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe,
de tautomere, stereoisomere og saltene derav.
De mest foretrukne bisykliske heterosykliske forbindelser med den generelle formel I er der hvor
Rb betyr en fenylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom,
A betyr en -O-Ci-4-alkylen eller -0-CH2-CH(OH)-CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen,
B betyr en R60-CO-CH2-NR5 gruppe hvor
R5 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe som kan være substituert med en ReO-CO gruppe, eller
en C2-4-alkylgruppe substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe og
Pvs betyr et hydrogenatom, en metyl eller en etylgruppe,
en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med en ReO-CO gruppe, idet R6 er som ovenfor definert,
en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R6O-CO-CH2 eller bis-(R60-CO)-Ci-3-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert,
en pyrrolidinyl eller piperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R6O-CO-CH2 gruppe, idet R6 er som ovenfor definert,
en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med én eller to metylgrupper, eller
en Ri iN(Ci-2-alkyl) gruppe hvor Ri 1 betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe og
C og D sammen betyr en metoksy, C^-cykloalkoksy eller C3-6-cykloalkylmetoksygruppe,
og spesielt de forbindelser hvor
Rb betyr en fenylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet
Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom,
A og B sammen betyr en C^-cykloalkoksy eller C3_6-cykloalkylmetoksygruppe,
C betyr en -O-CH2CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte gruppe er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen,
D betyr en R60-CO-CH2-NR5 gruppe hvor
R5 betyr en C2-4-alkylgruppe substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe og
Pm5 betyr en metyl- eller en etylgruppe,
en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med én eller to metylgrupper, eller
en RnN(Ci-2-alkyl) gruppe hvor Rn betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe,
de tautomere, stereoisomere og saltene derav.
Følgende særlig foretrukne forbindelser med generell formel I er eksemplifisert: (1) 4-(3 -klor-4-fluorfenylamino)-6- {3 - [4-(metoks ykarbonylmetyl)-1 - piperazinyl]propyloksy}-7-metoksy-kinazolin, (2) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-metoksy-kinazolin, (3) (5)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-(2-metoksykarbonyl-pyrrolidin-1 -yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin, (4) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -6-(3 - {4- [(etoksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} -2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-kinazolin, (5) (5)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-pyrrolidin-2-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin og (6) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {4-[ 1,2-bis(metoksykarbonyl)etyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)-7-metoksy-kinazolin
og saltene derav.
Forbindelsene med den generelle formel I kan for eksempel fremstilles ved følgende metoder:
a) omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rb, C og D er definert som tidligere definert og
U betyr et oksygenatom eller en R4N gruppe, idet R4 er definert som i kravene 1 til 5, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel
hvor
B er definert som tidligere,
A' betyr én av de eventuelt substituerte alkylen-, cykloalkylen-, alkylencykloalkylen-, cykloalkylenalkylen- eller alkylencykloalkylenalkylengrupper nevnt tidligere for gruppen A, hvilke er bundet til den heteroaromatiske gruppen via et oksygenatom eller via en NR4 gruppe og Zi betyr en utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, så som et klor- eller bromatom, en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Reaksjonen blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler så som metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, hensiktsmessig i nærvær av en tertiær organisk base så som trietylamin, pyridin eller 2-dimetylaminopyridin, i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hiinig's base), idet disse organiske baser samtidig kan tjene som løsningsmidler, eller i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat-, kaliumkarbonat- eller natriumhydroksyd-løsning, hensiktsmessig ved temperaturer mellom
-20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
b) omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rb, A og B er definert som tidligere defienrt og W betyr et oksygenatom eller en R4N gruppe, idet R4 definert som tidligere, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel
hvor
D er definert som tidligere,
C betyr én av de eventuelt substituerte alkylen-, cykloalkylen-, alkylencykloalkylen-, cykloalkylenalkylen- eller alkylencykloalkylenalkylengrupper nevnt ovenfor for gruppen C, som er bundet til den heteroaromatiske gruppen via et oksygenatom eller via en NR4 gruppe og Z2 betyr en utgående gruppe, så som et klor- eller bromatom, en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Reaksjonen blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler så som metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, hensiktsmessig i nærvær av en tertiær organisk base så som trietylamin, pyridin eller 2-dimetylaminopyridin, i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hunig's base), idet disse organiske baser samtidig kan tjene som løsningsmidler, eller i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd-løsning eller i nærvær av en alkali- eller jordalkalimetallalkoksyd så som natriumetoksyd eller kalium-tertbutoksyd, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C. c) For å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor A er definert som tidligere med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rb, C og D er definert som tidligere og
A" har betydningene gitt for A over med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen og
Z3 betyr en utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, så som et klor- eller bromatom, en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, eller sammen med et hydrogenatom av en nabostilt hydrokarbongruppe betyr et oksygenatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
B er definert tidligere.
Reaksjonen blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler så
som acetonitril, etanol, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base så som trietylamin, pyridin eller 2-dimetylaminopyridin, i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hiinig's base), idet disse organiske baser samtidig kan tjene som løsningsmidler, eller i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat-, kaliumkarbonat- eller natriumhydroksyd-løsning, eller i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallalkoksyd så som natriumetoksyd eller kalium-tert.butoksyd, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C. d) For å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor C er definert som tidligere med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rb, A og B er definert som tidligere og
C" har betydningene gitt for C over med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen og Z4 betyr en utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe så som et klor-eller bromatom, en metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksygruppe, eller sammen med et hydrogenatom av en nabostilt hydrokarbongruppe betyr et oksygenatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
D er definert som tidligere.
Reaksjonen blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler så
som acetonitril, etanol, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base så som trietylamin, pyridin eller 2-dimetylaminopyridin, i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hunig's base), idet disse organiske baser samtidig kan tjene som løsningsmidler, eller i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat-, kaliumkarbonat- eller natriumhydroksyd-løsning, eller i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallalkoksyd så som natriumetoksyd eller kalium-tert.butoksyd, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
e) For å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en RgO-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i
tillegg kan være substituert med én eller to Ci.2-alkylgrupper eller med en ReO-CO eller R60-CO-Ci-2-alkylgruppe, en piperazino- eller homopiperazinogruppe substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci-4-alkyl- eller bis-(R60-CO)-C|.4-alkylgruppe eller en
pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R60-CO-Ci^-alkyl- eller bis-(R60-CO)-Ci.4-alkylgruppe, idet i hvert tilfelle R5 og R6 er definert som tidligere:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rb, A, C og D er definert som tidligere og
B' betyr en R5NH gruppe hvor R5 er definert som tidligere, en piperazino- eller homopiperazinogruppe usubstituert i 4-stillingen, en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe usubstituert i 1-stillingen, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel
hvor
alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med én eller to Cu-alkylgrupper eller med en ReO-CO eller R60-CO-C|.2-alkylgruppe, idet R6 i hvert tilfelle er definert som i kravene 1 til 5 og Z5 betyr en utskiftbar gruppe så som et halogenatom eller en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor- eller bromatom, en metylsulfonyloksy-, propylsulfonyloksy-, fenylsulfonyloksy- eller benzylsulfonyloksygruppe.
Reaksjonen blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler så som acetonitril, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, hensiktsmessig i nærvær av en tertiær organisk base, så som trietylamin eller N-etyl-diisopropylamin (Hunig's base), idet disse organiske baser kan samtidig tjene som løsningsmidler, eller i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd-løsning, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
f) For å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor D betyr en ReO-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i
tillegg kan være substituert med én eller to Ci-2-alkylgrupper eller med en ReO-CO eller R60-CO-C|.2-alkylgruppe, en piperazino- eller homopiperazinogruppe substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci.4-alkyl- eller bis-(R60-CO)-Ci.4-alkylgruppe eller en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R60-CO-CM-alkyl eller bis-(R60-CO)-CM-alkylgruppe, idet i hvert tilfelle R5 og R6 er definert som tidligere:
omsetninge av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rb, A, B og C er definert som tidligere og
D' betyr en R5NH gruppe hvor R5 er definert som tidligere, en piperazino- eller homopiperazinogruppe usubstituert i 4-stillingen, en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe usubstituert i 1-stillingen, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel
hvor
alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med én eller to Ci-2-alkylgrupper eller med en ReO-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgruppe, idet R6 i hvert tilfelle er definert som i kravene 1 til 5 og Z5 betyr
en utskiftbar gruppe så som et halogenatom eller en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor- eller bromatom, en metylsulfonyloksy-, propylsulfonyloksy-, fenylsulfonyloksy- eller benzylsulfonyloksygruppe.
Reaksjonen blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som acetonitril, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, hensiktsmessig i nærvær av en tertiær organisk base så som trietylamin eller N-etyl-diisopropylamin (Hunig's base), idet disse organiske baser samtidig kan tjene som løsningsmidler, eller i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd-løsning, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C. g) For å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av gruppene R6 til R8 betyr et hydrogenatom:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rb, A og C er definert som tidligere,
B" og D" har betydningene gitt for B og D som over, med det forbehold at minst én av gruppene B" eller D" inneholder en R60-CO, (R70-PO-OR8) eller (R7O-PO-R9) gruppe hvor R9 er definert som tidligere og minst én av gruppene R6 til R8 ikke representerer et hydrogenatom, blir omdannet ved hydrolyse, behandling med syrer, termolyse eller hydrogenolyse, til en forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av gruppene R6 til R8 betyr et hydrogenatom,
Hydrolysen blir hensiktsmessig utført enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre eller blandinger derav, eller i nærvær av en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet løsningsmiddel så som vann, vann/metanol, vann/etanol, vann/isopropanol, metanol, etanol, vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og koketemperaturen til reaksjonsblandingen.
Hvis B" eller D" i en forbindelse med formel X for eksempel inneholder tert.butyloksykarbonylgruppen, kan tert.butylgruppen også spaltes ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre, maursyre, p-toluensulfonsyre, svovelsyre, saltsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, eventuelt i et inert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 60°C, eller termalt, eventuelt i et inert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved koketemperaturen til løsningsmidlet som blir anvendt, f.eks. ved temperaturer mellom 40 og 120°C. Under reaksjonsbetingelsene nevnt ovenfor, kan hvilke som helst N-tert.butyloksykarbonylamino- eller N-tert.butyloksykarbonyliminogrupper til stede omdannes til de tilsvarende amino- eller iminogrupper.
Hvis B" eller D" i en forbindelse med formel X for eksempel inneholder benzyloksykarbonylgruppen, kan benzylgruppen også spaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/karbon i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, etylacetat, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. omgivelsestemperatur og ved et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Under hydrogenolysen kan andre grupper samtidig omdannes, f.eks. kan en nitrogruppe omdannes til en aminogruppe, en benzyloksygruppe til en hydroksygruppe og en N-benzylamino-, N-benzylimino-, N-benzyloksykarbonylamino- eller N-benzyloksykarbonyliminogruppe til en tilsvarende amino- eller iminogruppe.
Hvis ifølge oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel I blir oppnådd som inneholder en karboksy- eller hydroksyfosforylgruppe, kan denne omdannes ved forestring til en tilsvarende ester med den generelle formel I, eller hvis en forbindelse med den generelle formel I blir oppnådd hvor B eller D betyr en eventuelt substituert N-(2-hydroksyetyl)-glycin- eller N-(2-hydroksyetyl)-glycinestergruppe, kan denne omdannes ved cyklisering til en tilsvarende 2-okso-morfolinoforbindelse.
Den påfølgende forestring blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler så som metylenklorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, eller spesielt fordelaktig i en tilsvarende alkohol, eventuelt i nærvær av en syre så som saltsyre, eller i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. i nærvær av isobutylklorformiat, tionylklorid, trimetylklorsilan, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid eller 1-hydroksy-benzotriazol og eventuelt i tillegg i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenyl-fosfin/karbontetraklorid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Den påfølgende esterdannelse kan også utføres ved omsetning av en forbindelse som inneholder en karboksy- eller hydroksyfosforylgruppe med et tilsvarende alkylhalogenid.
Den påfølgende intramolekylære cyklisering blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler så som acetonitril, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan eller toluen i nærvær en syre så som saltsyre eller p-toluensulfonsyre ved temperaturer mellom -10 og 120°C.
I reaksjonene beskrevet ovenfor kan hvilke som helst reaktive grupper til stede så som hydroksy-, karboksy-, fosfono-, O-alkyl-fosfono-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper beskyttes under reaksjonen med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som igjen spaltes av etter reaksjonen.
For eksempel kan en beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe være en trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, tertbutyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe,
beskyttelsesgrupper for en karboksygruppe kan være en trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, tert.butyl-, benzyl eller tetrahydropyranylgruppe,
beskyttelsesgrupper for en fosfonogruppe kan være en alkylgruppe så som metyl-, etyl-, isopropyl- eller n-butylgruppen, fenyl- eller benzylgruppen, og
beskyttelsesgrupper for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe kan være en formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert.butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppe, og i tillegg, for aminogruppen, en ftalylgruppe.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe som blir anvendt blir eventuelt deretter spaltet av, for eksempel ved hydrolyse i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalimetallbase så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Imidlertid spaltes en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/karbon i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, eventuelt ved tilsetning av en syre så som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 60°C og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 3 til 5 bar. En 2,4-dimetoksybenzylgruppe spaltes imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
En tert.butyl- eller tert.butyloksykarbonylgruppe blir fortrinnsvis spaltet ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
En trifluoracetylgruppe blir fortrinnsvis spaltet ved behandling med en syre så som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som eddiksyre ved temperaturer mellom 50 og 120°C, eller ved behandling med natriumhydroksydløsning, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
En ftalylgruppe blir fortrinnsvis spaltet i nærvær av hydrazin eller et primært amin så som metylamin, etylamin eller n-butylamin i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
En enkel alkylgruppe kan spaltes fra en 0,0'-dialkylfosfonogruppe med natriumjodid, for eksempel i et løsningsmiddel så som aceton, metyletylketon, acetonitril eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 40 og 150°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 60 og 100°C.
Begge alkylgrupper kan spaltes av fra en 0,0-dialkyl-fosfonogruppe med jodtrimetylsilan, bromtrimetylsilan eller klortrimetylsilan/natriumjodid, for eksempel i et løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller acetonitril ved temperaturer mellom 0°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 60°C.
Videre kan forbindelsene med den generelle formel I oppnådd spaltes i sine enantiomerer og/eller diastereomere, som nevnt ovenfor. Således kan for eksempel cis/trans-blandinger spaltes i sine cis- og trans-isomere, og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom kan separeres i sine enantiomere.
Således kan for eksempel cis/trans-blandingene spaltes ved kromatografi i cis- og trans-isomerene derav, forbindelsene oppnådd med den generelle formel I, hvilke foreligger som racemater, kan separeres ved metoder kjent per se (jf. Allinger N. L. og Eliel E. L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) i sine optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer kan spaltes i sine diastereomere på basis av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller ved anvendelse av metoder kjent per se, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, og, hvis disse forbindelser blir oppnådd i racemisk form, kan de deretter spaltes i enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomerene blir fortrinnsvis separert ved kolonneseparering på chirale faser, eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel, eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater, så som f.eks. estere eller amider med den racemiske forbindelse, spesielt syrer og de aktiverte derivater eller alkoholer derav og separerering av diastereomerblandingen av salter eller derivater således oppnådd, f.eks. på basis av deres forskjeller i oppløselighet, idet de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomer-salter eller -derivater ved innvirkningen av egnede midler. Optisk aktiv syrer i vanlig anvendelse er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kininsyre. En optisk aktiv alkohol kan for eksempel være (+) eller (-)-mentol, og en optisk aktiv acylgruppe i amider kan for eksempel være en (+)-eller (-)-menthyloksykarbonyl.
Videre kan forbindelsene med formel I omdannes til saltene derav, spesielt for farmasøytisk anvendelse i de fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Syrer som kan anvendes for dette formål, omfatter for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
Videre, hvis de nye forbindelsene med formel I oppnådd således inneholder en karboksy-, hydroksyfosforyl-, sulfo- eller 5-tetrazolylgruppe, kan de deretter, om ønsket, omdannes til saltene derav med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse i de fysiologisk akseptable salter derav. Egnede baser for dette formål omfatter for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, arginin, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin.
Forbindelsene med de generelle formlene II til XIII som blir anvendt som utgangsmaterialer er kjent fra litteraturen i noen tilfeller eller kan oppnås ved metoder kjent fra litteraturen (jf. Eksempler I til XVI).
Som allerede nevnt ovenfor har forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk akseptable salter verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på signaltransduksjon mediert av den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGF-R), idet dette kan oppnås for eksempel ved å hemme ligandbinding, reseptor-dimerisering eller tyrosinkinase selv. Det er også mulig å blokkere transmisjonen av signaler til komponenter lokalisert lenger nede.
De biologiske egenskapene til de nye forbindelsene ble undersøkt som følger:
Hemning av den EGF-R-medierte signaltransmisjon kan demonstreres f.eks. med celler som uttrykker human EGF-R, og hvis overlevelse og proliferasjon avhenger av stimulering med EGF eller TGF-alfa. En cellelinje av muse-opprinnelse avhengig av interleukin-3-(IL-3), som var genetisk modifisert til å uttrykke funksjonell human EGF-R, ble anvendt her. Proliferasjonen av disse celler kjent som F/L-HERc kan derfor stimuleres enten med murin IL-3 eller med EGF Of. von Rttden, T. et al. i EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) og Pierce, J. H. et al. i Science 239,628-631 (1988)).
Utgangsmaterialet anvendt for F/L-HERc-cellene var cellelinjen FDC-Pi, hvis fremstilling er beskrevet av Dexter, T. M. et al. i J. Exp. Med. 152^ 1036-1047 (1980). Alternativt kan imidlertid andre vekst-faktor-avhengige celler også anvendes (jf- for eksempel Pierce, J. H. et al. i Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. i Celle 70, 57-67 (1992) og Alexander, W. S. et al. i EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). For dem som uttrykker det humane EGF-R cDNA (cf. Ullrich, A. et al. i Nature 309, 418-425 (1984)) ble rekombinante retrovirus anvendt som beskrevet av von Ruden, T. et al., EMBO J. 7,2749-2756 (1988), bortsett fra at den retrovirale vektor LXSN (jf. Miller, A. D. et al. i BioTechniques 7, 980-990 (1989)) ble anvendt for ekspresjonen av EGF-R cDNA og linjen GP+E86 ( jf. Markowitz, D. et al. i J. Virol. 62,1120-1124 (1988)) ble anvendt som innpakningscelle.
Testen ble utført som følger:
F/L-HERc-celler ble dyrket i RPMI/1640-medium (BioWhittaker), supplert med 10 % føtalt kalveserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamin (BioWhittaker), standard-antibiotika og 20 ng/ml human EGF (Promega), ved 37°C og 5% CO2. For å undersøke den hemmende aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble 1,5 x 10^ celler pr. brønn dyrket in triplo i 96-brønnersskålene i mediet ovenfor (200 ul), idet celleproliferasjonen ble stimulert med enten EGF (20 ng/ml) eller muse-IL-3. IL-3 som ble anvendt ble oppnådd fra kultursupernatanter av cellelinjen X63/0 mIL-3 (jf. Karasuyama, H. et al. i Eur. J. Immunol. 18.97-104 (1988)). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i 100% dimetylsulfoksyd (DMSO) og satt til kulturene i forskjellige fortynninger, idet maksimal DMSO-konsentrasjon var 1%. Kulturene ble inkubert i 48 timer ved 37°C.
For å bestemme den hemmende aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble det relative celleantall målt i O.D. enheter ved anvendelse av Celle Titer 96^M AqUeous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Det relative celleantall ble beregnet som en prosentdel av kontrollen(F/LHERc-celler uten inhibitor), og konsentrasjonen av aktiv substans som hemmer proliferasjonen av cellene med 50% (IC50) ble avledet derfra. De følgende resultater ble oppnådd:
Forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen hemmer således signaltranduksjonen med tyrosinkinaser, som demonstrert ved eksempelet på den humane EGF-reseptor og er derfor anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av patofysiologiske prosesser forårsaket av hyperfunksjon av tyrosinkinaser. Disse er f.eks. godartede eller ondartede tumorer, spesielt tumorer av epithelial og neuroepithelial opprinnelse, metastase og unormal proliferasjon av vaskulære endotel-celler (neoangiogenese).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for fremstilling av medikamneter for forhindring og behandling av sykdommer i luftveiene og lungene som blir ledsaget av øket eller endret produksjon av slim forårsaket av stimulering med tyrosinkinaser, f.eks. ved inflammatoriske sykdommer i luftveiene så som kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv bronkitt, astma, bronkiektasi, allergisk eller ikke-allergisk rhinitt eller sinusitt, cystisk fibrose, al-an-titrypsin-mangel eller hoste, pulmonalt emfysem, pulmonal fibrose og hyperreaktive luftveier.
Forbindelsene er også egnet for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i mave-tarm-kanalen og gallegang og galleblære, som er forbundet med avbrutt aktivitet av tyrosinkinasene, så som kan finnes f.eks. ved kroniske inflammatoriske endringer så som cholecystitt, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt og ulcere i mave-tarm-kanalen, eller slike som kan forekomme i sykdommer i mave-tarm-kanalen som er forbundet med økete sekresjoner, så som Ménétrier's sykdom, utskillende adenomer og proteintap-syndrom, og også for behandling av nesepolypper og polypper i mave-tarm-kanalen av forskjellige opprinnelser, så som f.eks. villøse eller adenomatøse polypper i tykktarmen, men også polypper i familiære polyposis coli, intestinale polypper ved Gardner's syndrom, polypper gjennom hele hele mage-tarm-kanalen i Peutz-Jeghers syndrom, ved inflammatorisk pseudopolypper, ungdomspolypper, Colittis cystiska profunda og Pneumatosis cystoides intestinales.
Videre kan forbindelsene med den generelle formel I og de fysiologisk akseptable salter derav anvendes for fremstilling av medikamneter for å behandle nyresykdommer, spesielt ved cystiske endringer så som cystiske nyrer, for behandling av nyre-cyster som kan være idiopatiske av opprinnelse eller forekomme ved syndromer så som f.eks. tuberculous sklerose, i von-Hippel-Lindau Syndrom, i nefronoftis og svampnyre og andre sykdommer forårsaket av avvikende funksjon av tyrosinkinaser, så som f.eks. epidermal hyperproliferasjon (psoriasis), inflammatoriske prosesser, sykdommer i immunsystemet, hyperproliferasjon av hematopoetiske celler, etc.
På grunn av deres biologiske egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes alene eller sammen med andre farmakologisk aktive forbindelser, for eksempel i tumorterapi, i monoterapi eller sammen med andre anti-tumor-terapeutiske midler, for eksempel i kombinasjon med topoisomerase-inhibitorer (f.eks. etoposid), mitose-inhibitorer (f.eks. vinblastin), forbindelser som reagerer med nukleinsyrer (f.eks. cis-platin, cyklofosfamid, adriamycin), hormon-antagonister (f.eks. tamoxifen), inhibitorer av metabolske prosesser (f.eks. 5-FU etc), cytokiner (f.eks. interferoner), antistoffer, etc. For behandling av luftveissykdommer kan disse forbindelser anvendes alene eller sammen med andre terapeutiske midler for luftveiene, så som substanser med en sekretolytisk, bronkolytisk og/eller antiinflammatorisk aktivitet. For behandling av sykdommer i området mave-tarm-kanalen kan disse forbindelser også administreres som sådanne eller sammen med substanser som har en effekt på motilitet eller sekresjon, eller antiinflammatoriske substanser. Disse kombinasjoner kan administreres enten samtidig eller sekvensielt.
Disse forbindelser kan administreres enten som sådanne eller sammen med andre aktive substanser ad intravenøs, subkutan, intramuskulær, intrarektal, intraperitoneal eller intranasal vei, ved inhalering eller transdermalt eller oralt, idet aerosolpreparater er spesielt egnet for inhalering.
For farmasøytisk anvendelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt anvendt på varmblodige virveldyr, spesielt mennesker, i doser på 0,01-100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,1-15 mg/kg. For administrering blir de formulert med én eller flere konvensjonelle inerte bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, laktose, glukose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettsubstanser så som hardt fett eller egnede blandinger derav i konvensjonelle galeniske preparater så som ubelagte eller belagte tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner, løsninger, spray-preparater eller suppositorier.
De følgende Eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse:
Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel I
4-( 3- klor- 4- fluorfenvlamino)- 6- r3-( 4- tert. butvloksvkarbonvlpiperazino)- propyloksvl- 7-metoksv- kinazolin
500 mg 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin, 600 mg l-[3-(metansulfonyloksy)propyl]-4-tert.butyloksykarbonyl-piperazin (fremstilt ved omsetning av l-(3-hydroksypropyl)-4-tert.butyloksykarbonyl-piperazin med metansulfonsyreanhydrid i nærvær av trietylamin) og 520 mg kaliumkarbonat blir rørt i 20 ml dimetylformamid i 8 timer ved 80°C. Ytterligere 300 mg piperazinoforbindelsen blir tilsatt og røring fortsatt i 4 timer til ved 80°C. Reaksjonsblandingen blir konsentrert ved inndampning, og residuet blir fordelt
mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen blir konsentrert ved inndampning, og residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne med etylacetat.
Utbytte: 700 mg (82 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,29 (silikagel; etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum: (M-H) = 544, 546
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel I: (1) 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6-[3-(l-tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl)-propyloksy]-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,70 (silikagel; etylacetat/metanol = 9:1)
(2) (5)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-{[l-(tert.butyloksykarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]metoksy}-7-metoksy-kinazolin
smeltepunkt: 178°C
Massespektrum (ESI"): m/z = 527, 529 [M-H]"
(3) (/?)-4- [(3-bromfenyl)amino]-6- {[ 1 -(tert.butyloksykarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]metoksy} -7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,65 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 528, 530 [M]<+ >(4) (5)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{[l-(tert.butyloksykarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]metoksy}-7-cyklopentyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,76 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI ): m/z = 555, 557 [M-H]"
(5) (5)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{[l-(tert.butyloksykarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]metoksy} -7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
Smeltepunkt: 210-211,5°C
Massespektrum (ESI ): m/z = 569, 571 [M-H]"
Eksempel II
4-( 3- klor- 4- fluorfenvlamino)- 6- r3-( l- piperazinvl')- propvloksvl- 7- metoksv- kinazolin 600 mg 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6-[3-(4-tert.butyloksykarbonylpiperazino)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin i 5 ml metylenklorid blir blandet med 1,5 ml trifluoreddiksyre og rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blir konsentrert ved inndampning og kombinert med 2N NaOH. Den klebrige rest blir dekantert fra, residuet blir tatt opp i metanol, konsentrert ved inndampning og gnidd ut med dietyleter.
Utbytte: 280 mg (50 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,49 (aluminiumoksyd; etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 9:1:0,1) Massespektrum: (M+H)<+> = 446,448
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel II:
(1) 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6-[3-(4-piperidinyl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,33 (aluminiumoksyd; etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 9:1:0,1) Massespektrum: (M+H)<+> = 445,447 (2) (5)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)metoksy]-7-metoksy-kinazolin smeltepunkt: 143 °C
Massespektrum (ESf): m/z = 429,431 [M+H]<+>
(3) (/?)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)metoksy]-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,21 (silikagel, etylacetat/metanol/konsentrert vandig ammoniakkløsning = 9:1:0,1) (4) (5)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)metoksy]-7-cyklopentyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,18 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI"): m/z = 455, 457 [M-H]"
(5) (5)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)metoksy]-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,36 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 471,473 [M+H]<+>
Eksempel III
N-( 3- brompropvl) sarcosin- etylester og N-( 3- klorpropyl) sarcosin- etvlester
6,9 ml 1,3-dibrompropen i 20 ml acetonitril blir satt dråpevis til 2,4 g sarcosin-etylester-hydroklorid og 6 ml N-etyl-diisopropylamin i 50 ml acetonitril. Etter røring natten over ved omgivelsestemperatur blir blandingen konsentrert ved inndampning, og residuet blir fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen blir konsentrert ved inndampning, og residuet blir renset ved kromatografi på silikagel (etylacetat/metanol = 9:1).
Utbytte: 0,77 g,
Rf verdi: 0,80 (silikagel; etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum: M<+> = 237,239 og 193,195
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel III:
(1) (5)-N-(3-brompropyl)prolin-metylester og
(5)-N-(3-klorpropyl)prolin-metylester
Rf verdi: 0,84 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 249, 251 [M]<+> og 205, 207 [M]<+>
(2) (/?)-N-(3-brompropyl)prolin-metylester og (/?)-N-(3-klorpropyl)prolin-metylester Rf verdi: 0,84 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 249, 251 [M]<+> og 205, 207 [M]<+>
Eksempel IV
4- r( 3- bromfenvl) aminol- 6-( 2- brometoksv)- 7- metoksv- kinazolin
7,00 g kaliumkarbonat og 8,70 ml dibrometan blir satt til 3,50 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin i 350 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen blir rørt i to timer ved 85°C. Deretter blir blandingen konsentrert ved inndampning, og det oljeaktige residuet blir rørt med metanol. Det klare gule presipitatet som dannes, blir vakuumfiltrert og tørket.
Utbytte: 3,70 g (81 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,44 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 452,454,456 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel IV: (1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(2-brom-etoksy)-7-cyklopentyloksy-kinazolin Rf verdi: 0,74 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI"): m/z = 478,480,482 [M-H]" (2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-cyklopentyloksy-7-(2-brom-etoksy)-kinazolin Rf verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI"): m/z = 478,480,482 [M-H]"
Eksempel V
4-[( 3- bromfenyl) aminol- 6- hydroksv- 7- metoksv- kinazolin
34,50 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-metylkarbonyloksy-7-metoksy-kinazolin i 350 ml etanol blir blandet med 35 ml 40% natriumhydroksyd-løsning. Reaksjonsblandingen blir rørt i tre timer ved omgivelsestemperatur. Deretter blir blandingen konsentrert ved inndampning, residuet blir tatt opp i vann og nøytralisert med 2N saltsyre. Fellingen som dannes blir vakuumfiltrert og tørket natten over i sirkulerende lufttørker ved 50°C.
Utbytte: 28,30 g (92 % av teoretisk),
smeltepunkt: 299°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 346, 348 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel V:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-benzyloksy-7-hydroksy-kinazolin (Reaksjonen blir utført med konsentrert vandig ammoniakk i metanol.)
Rf verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 396, 398 [M+Hf
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-cyklopentyloksy-7-hydroksy-kinazolin (Reaksjonen blir utført med konsentrert vandig ammoniakk i metanol.)
Rf verdi: 0,53 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 374, 376 [M+H]<+>
Eksempel VI
4- r( 3- bromfenvl) aminol- 6- metvlkarbonyloksv- 7- metoksv- kinazolin
13,0 ml 3-bromanilin blir satt til 30,00 g 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksy-kinazolin i 600 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i omtrent fire timer. Reaksjonsblandingen får deretter stå til avkjøling. Fellingen dannet blir vakuumfiltrert, vasket grundig med kald isopropanol og tørket.
Utbytte: 34,57 g (75 % av teoretisk),
smeltepunkt: 238°C
Massespektrum (ESf): m/z = 388, 390 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel VI: (1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-benzyloksy-7-metylkarbonyloksy-kinazolin Smeltepunkt: 267-268 °C
Massespektrum (ESf): m/z = 438,440 [M+Hf
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-cyklopentyloksy-7-metylkarbonyloksy-kinazolin Rf verdi: 0,73 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESf): m/z = 416,418 [M+H]<+>
Eksempel VII
4-[( 3- bromfenvl) aminol- 6- oxiranylmetoksv- 7- metoksv- kinazolin
1,50 ml epibromhydrin blir satt til 5,00 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin og 4,75 g kaliumkarbonat i 50 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen blir rørt i to dager ved 50°C. Deretter blir den fortynnet med ca. 150 ml vann og rørt i ytterligere to timer. Fellingen som dannes blir vakuumfiltrert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 850 mg (15 % av teoretisk),
smeltepunkt: 230-245°C
Massespektrum (ESf"): m/z = 402,404 [M+H]<+>
Eksempel VIII
Dimetyl- 2-( piperazin- 1 - vl)- succinat- dihvdroklorid
8,70 g dimetyl-2-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-succinat blir hydrogenen i en blanding av 100 ml metanol og 4,50 ml konsentrert saltsyre i nærvær av 4,00 g palladium (10% på aktivert trekull) ved omgivelsestemperatur inntil den beregnede mengde av hydrogen er tatt opp (omtrent én time). Deretter blir katalysatoren fjernet ved sugfiltering, og filtratet blir konsentrert ved inndampning. Et hvitt gel-liknende fast stoff blir tilbake.
Utbytte: 4,18 g
Rf verdi: 0,80 (Reversfase ferdiglaget TLC-plate (E. Merck),
acetonitril/vann/trifluoreddiksyre =1:1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 231 [M+Hf
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel VIII:
(1) dimetyl-3-(piperazin-1 -yl)-glutarat-dihydroklorid
Rf verdi: 0,80 (Reversfase ferdiglaget TLC-plate (E. Merck),
acetonitril/vann/trifluoreddiksyre =1:1:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 254 [M+Hf
Eksempel IX
Dimetyl- 2-( 4- benzvl- piperazin- 1 - vl)- succinat
7,22 ml dimetyl-maleat blir satt til 10,0 ml N-benzyl-piperazin i 15 ml dioksan. Reaksjonsblandingen blir rørt i halv en time ved omgivelsestemperatur. Deretter blir blandingen tilbakeløpskokt i omtrent ytterligere tre timer. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. En oransje-gul olje blir tilbake, som langsomt krystalliserer.
Utbytte: 21,3 g (råprodukt),
Rf verdi: 0,85 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakkløsning = 90:10:0,5)
Massespektrum (EI): m/z = 320 [Mf
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel IX:
(1) dimetyl-3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-glutarat (omsetning med dimetyl-glutaconat) Rf verdi: 0,49 (silikagel, cykloheksan/etylacetat =1:1)
Massespektrum (EI): m/z = 334 [M]<+>
Eksempel X
4- r( 3- klor- 4- fluor- fenvl) aminol- 6- hydroksy- 7- cyklopentyloksv- kinazolin 10 ml trifluoreddiksyre blir satt til 1,95 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-benzyloksy-7-cyklopentyloksy-kinazolin, og den resulterende mørkebrune løsning blir rørt ved romtemperatur natten over. 5 ml trifluoreddiksyre til blir tilsatt, og blandingen blir rørt i omtrent 2,5 timer ved 50°C inntil reaksjonen er fullført. Reaksjonsblandingen blir konsentrert i vakuum, fortynnet med vann og justert til pH 8-9 ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk. Fellingen blir filtrert fra med sug, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60°C. Utbytte: 1,45 g (92 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/metanol 9:1)
Massespektrum (ESI"): m/z = 372, 374 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel X: (1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-hydroksy-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin Rf verdi: 0,73 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI"): m/z = 386, 388 [M-H]"
Eksempel XI
4-[( 3- klor- 4- fluor- fenvl) amino1- 6- benzvloksv- 7- cvklopentvloksv- kinazolin
0,65 ml bromcyklopentan blir satt til en blanding av 2,30 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-benzyloksy-7-hydroksy-kinazolin og 6,00 g kaliumkarbonat i 6 ml N,N-dimetyl-formamid, og reaksjonsblandingen blir rørt i 18 timer ved romtemperatur. Ytterligere 3,00 g kaliumkarbonat og 4 dråper bromcyklopentan blir tilsatt, og den resulterende blanding blir rørt i 2,5 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen blir fordelt mellom etylacetat og vann, og det vandige sjiktet blir ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter blir vasket med konsentrert vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuet blir gnidd ut med metanol, det resulterende faste presipitat blir filtrert fra, vasket med kald metanol og tørket i vakuum.
Utbytte: 2,09 g (77 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,63 (silikagel, metylenklorid/metanol 9:1)
Massespektrum (ESI"): m/z = 462,464 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XI: (1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-benzyloksy-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin Rf verdi: 0,84 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10: 1) Massespektrum (ESf): m/z = 478,480 [M+H]<+>
Eksempel XII
4- klor- 6- benzvloksv- 7- metylkarbonvloksv- kinazolin
Fremstilt ved omsetning av 6-benzyloksy-7-metylkarbonyloksy-3//-kinazolin-4-on med tionylklorid i nærvær av katalytiske mengder av N,N-dimetyl-formamid.
Utbytte: 98 % av teoretisk,
Rf verdi: 0,86 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1)
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XII:
(1) 4-klor-6-cyklopentyloksy-7-metylkarbonyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,69 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1)
Eksempel XIII
6- benzvloksv- 7- metvlkarbonvloksv- 3H- kinazolin- 4- on
Fremstilt ved omsetning av 6-benzyloksy-7-hydroksy-3H-kinazolin-4-on med eddiksyreanhydrid i pyridin.
Utbytte: 68 % av teoretisk,
Smeltepunkt: 231-233°C
Massespektrum (ESI ): m/z = 309 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XIII:
(1) 6-cyklopentyloksy-7-metylkarbonyloksy-3H-kinazolin-4-on
Rf verdi: 0,57 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI ): m/z = 287 [M-H]"
Eksempel XIV
6- benzvloksv- 7- hvdroksv- 3/ f- kinazolin- 4- on
Fremstilt ved omsetning av 2-amino-4-hydroksy-5-benzyloksy-benzosyre med formamidin-acetat i etanol.
Utbytte: 72 % av teoretisk,
Rf verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI ): m/z = 267 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XIV:
(1) 6-cyklopentyloksy-7-hydroksy-3//-kinazolin-4-on
Rf verdi: 0,42 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (EI): m/z = 246 [M]<+>
Eksempel XV
2- amino- 4- hvdroksv- 5- benzvloksv- benzosyre
Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av 2-nitro-4-hydroksy-5-benzyloksy-benzosyre med Raney-nikkel i metanol.
Utbytte: 71 % av teoretisk,
Rf verdi: 0,53 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI ): m/z = 258 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XV:
(1) 2-amino-4-hydroksy-5-cyklopentyloksy-benzosyre
Rf verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI"): m/z = 236 [M-H]"
Eksempel XVI
2- nitro- 4- hvdroksv- 5- benzvloksv- benzosvre
4,8 g natrium blir satt porsjonsvis til en blanding av 20,30 g 6-nitro-benzo[l,3]dioksol-5-karboksylsyre og 81,2 ml benzylalkohol i 120 ml dimetylsulfoksyd avkjølt i et is/vannbad. Reaksjonsblandingen får oppvarmes opptil romtemperatur og blir rørt i omtrent 21 timer. Den brunaktige røde løsning blir fortynnet med 600 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. Det vandige sjiktet blir surgjort med konsentrert saltsyre og rørt i to timer ved romtemperatur. Fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 18,63 g (67 % av teoretisk),
Smeltepunkt: 172-175°C
Massespektrum (ESI ): m/z = 288 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XVI:
(1) 2-nitro-4-hydroksy-5-cyklopentyloksy-benzosyre
Rf verdi: 0,61 (silikagel, toluen/l,4-dioksan/etanol/eddiksyre = 90:10:10:6)
Massespektrum (ESI ): m/z = 266 [M-H]"
Fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
4-( 3- klor- 4- fluorfenvlamino)- 6-( 3-[ 4-( metoksvkarbonvlmetvl)- l- piperazinvl1propvloksy}- 7-metoksv- kinazolin
0,07 ml metylbromacetat i 1 ml acetonitril blir satt dråpevis til 250 mg 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6-[3-(l-piperazinyl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin og 0,13 ml N-etyl-diisopropylamin i 5 ml acetonitril. Etter 2 timers røring ved omgivelsestemperatur blir blandingen konsentrert ved inndampning, blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene blir vasket med saltvannsløsning, deretter tørket med magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning.
Utbytte: 150 mg (51 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,54 (silikagel; etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 9:1:0,1) Massespektrum: (M-H) = 516, 518
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 1:
(1) 4-(3 -klor-4-fluorfenylamino)-6- {3 - [ 1 -(metoksykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]propyloksy} - 7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,79 (silikagel; etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 9:1:0,1) Massespektrum: M<+> = 516, 518 (2) (S)-4- [(3 -bromfenyl)amino] -6-( {1 - [(etoksykarbonyl)metyl] -pyrrolidin-2-yl} metoks y)-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,68 (silikagel, etylacetat/metanol/konsentrert vandig ammoniakk løsning = 9:1:0,1) Massespektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]<+ >(3) (/?)-4-[(3-brornfenyl)amino]-6-({l-[(etoksykarbonyl)metyl]-pyrrolidin-2-yl}metoksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,75 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]<+>
(4) (5)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-({1 -(metoksykarbonyl)metyl]-pyrrolidin-2-
yl} metoksy)-7-cyklopentyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,59 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI ): m/z = 527, 529 [M-H]"
(5) (5)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-({ 1 -(metoksykarbonyl)metyl]-pyrrolidin-2-yl} metoksy)-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,67 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI"): m/z = 541, 543 [M-H]"
Eksempel 2
4-( 3- klor- 4- fluorfenvlamino)- 6- 13-[ N-( etoksvkarbonvlmetvl)- N- metvlamino1propvloksv I - 7-metoksy- kinazolin
380 mg en blanding av N-(3-brompropyl)sarcosin-etylester og N-(3-klorpropyl)sarcosin-etylester i 5 ml dimetylformamid blir satt dråpevis til 500 mg 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin og 220 mg kalium-tert.butoksyd i 15 ml dimetylformamid. Etter 3 timers røring ved 80°C og henstand natten over blir ytterligere 110 mg kalium-
tert.butoksyd og 190 mg sarcosin-blanding tilsatt, og reaksjonsblandingen blir rørt i 4 timer ved 80°C. Det blir filtrert, filtratet blir konsentrert ved inndampning, residuet blir tatt opp i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir skilt fra, tørket og konsentrert ved inndampning. Residuet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne.
Utbytte: 390 mg (52 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,68 (silikagel; etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 9:1:0,1) Massespektrum: (M-H) = 475,477
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 2:
(1) (5)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-(2-metoksykarbonyl-pyrrolidin-1 -yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,38 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]<+ >(2) (/?)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-(2-metoksykarbonyl-pyrrolidin-l-yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,41 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]<+>
Eksempel 3
4- r( 3- bromfenvl) amino1- 6-( 2-( 4-[( etoksvkarbonvl) metvn- piperazin- l- vl} etoksv)- 7- metoksv-kinazolin
1,50 ml diisopropyl-etylamin og 1,10 ml l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin blir satt til 1,00 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-brometoksy)-7-metoksy-kinazolin i 20 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen blir rørt i to dager ved omgivelsestemperatur. Den dannede fellingen blir filtrert fra, og filtratet blir konsentrert ved inndampning. Residuet blir tatt opp i etylacetat og vasket én gang med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og én gang med vann. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning. Råproduktet blir renset på en silikagel-kolonne med etylacetat/etanol/konsentrert vandig ammoniakkløsning (9:1:0,1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 450 mg (38 % av teoretisk),
smeltepunkt: 155°C
Massespektrum (EI): m/z = 543, 545 [M]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 3: (1) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino}etoksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,55 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 488,490 [M]<+ >(2) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -6-(2- {N,N-bis [(etoksykarbonyl)metyl] amino} etoksy)-7-metoks y-kinazolin
Rf verdi: 0,38 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (EI): m/z = 560, 562 [M]<+>
(3) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[l,2 bis(metoksykarbonyl)etyl]-piperazin-l-yl }etoksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,61 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (EI): m/z = 601, 603 [M]<+ >(4) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-(4-{l-[(metoksykarbonyl)metyl]-2-(metoksykarbonyl)-etyl} -piperazin-1 -yl)etoksy] -7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,51 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 616, 618 [M+H]<+>
(5) (/?)-4- [(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {2-[2-(metoksykarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]-etoksy} - 7-cyklopentyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI ): m/z = 527, 529 [M-H]"
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(2- {4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl} -etoksy)-7-cyklopentyloksy-kinazolin
Rf verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 90:10:0,1) Massespektrum (ESI"): m/z = 570, 572 [M-H]"
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fen<y>l)amino]-6-cyklopentyloksy-7-(2-{N-(2-hydroksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-[(etoksykarbonyl)metyl]-amino}-etoksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,28 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI"): m/z = 573, 575 [M-H]"
(8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-cyklopentyloksy-7-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-kinazolin
(Denne forbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen fremstilt ved eksempel 3(7) med toluen-4-sulfonsyre i toluen.)
Rf verdi: 0,23 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI ): m/z = 527, 529 [M-H]"
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-cyklopentyloksy-7- {2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-kinazolin (Utgangsmaterialet 3-metylamino-dihydro-furan-2-on ble fremstilt ved omsetning av 3-brom-dihydro-furan-2-on med N-metylbenzylamin og påfølgende hydrogenolytiske fjerning av benzylgruppen)
Rf verdi: 0,42 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESf): m/z = 515, 517 [M+H]<+ >(10) 4-[(3-brom-fenyl)amino]-6-(2-{N-(2-hydroksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-[(etoksykarbonyl)metyl]-amino} -etoksy)-7-metoksy-kinazolin (11) 4-[(3 -brom-fenyl)amino] -6- [2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy] -7-metoks y-kinazolin
Rf verdi: 0,33 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI ): m/z = 499, 500 [M+H]"
(12) 4-[(3-brom-fenyl)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-7-metoksy-kinazolin (Utgangsmaterialet 4-metylamino-dihydro-furan-2-on ble fremstilt ved omsetning av 5//-furan-2-on med N-metyl-benzylamin og påfølgende hydrogenolytiske fjerning av benzylgruppen)
Rf verdi: 0,38 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI"): m/z = 485,487 [M-H]"
Eksempel 4
4- r( 3- bromfenvnamino1- 6-( 3-{ 4- r( etoksvkarbonvl) metvl1- piperazin- l- vl)- 2- hvdroksv-propvloksv)- 7- metoksv- kinazolin
0,16 ml l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin blir satt til 500 mg 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-oxiranylmetoksy-7-metoksy-kinazolin i 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 6 timer. Deretter blir blandingen konsentrert ved inndampning, og råproduktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne med etylacetat/etanol/konsentrert vandig ammoniakkløsning (9:1:0,1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 97 mg (14 % av teoretisk),
smeltepunkt: 118-122°C
Massespektrum (EI): m/z = 573, 575 [M]<+>
Eksempel 5
4- [ ( 3- bromfenyl) aminol- 6- ( 2- [ 4-( karboks vmetvD- piperazin- 1 - ylletoks v) - 7- metoksv-kinazolin
0,19 ml IN natriumhydroksyd-løsning blir satt til 100 mg 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-metoksy-kinazolin i 0,30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir rørt i tre timer ved omgivelsestemperatur. Ytterligere 0,9 ml IN natriumhydroksyd-løsning blir tilsatt, og blandingen blir rørt natten over. Deretter det blir nøytralisert med IN saltsyre og konsentrert ved inndampning. Det faste residuet blir gnidd ut med etylacetat og vakuumfiltrert.
Utbytte: 100 mg (inneholder ca. 0,5 ekvivalenter natriumklorid),
Rf verdi: 0,50 (Reversfase ferdiglaget TLC-plate (E. Merck),
acetonitril/vann/trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 514, 516 [M-H]"
De følgende forbindelser kan også oppnås analogt med foregående Eksempler og andre metoder kjent fra litteraturen: (1) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (2) 4-[(3-metylfenyl)aminoH^ metoksy-kinazolin (3) 4-[(3-klorfenyl)amino]-6-({l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-7-metoksy-kinazolin (4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl Jmetoksy)-7-metoksy-kinazolin (5) 4-[(l-fenyletyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (6) 4-[(3-emynylfenyl)amino]-6-({l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-7-metoksy-kinazolin (7) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (8) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(heksyloksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (9) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[2-(etoksykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (10) 4-[(3-brorrucenyl)amino]-6-({l-[3-(etoksykarbonyl)propyl]-piperidm^ metoksy-kinazolin (11) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-3-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (12) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-pyrrolidin-2-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (13) 4- [(3-bromfenyl)amino]-6-( {1 - [(dimetoksyfosforyl)metyl]-piperidin-4-yl} metoksy)-7-metoksy-kinazolin (14) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(l-{ [(metoksy)(metyl)fosforyl]metyl }-piperidin-4-yl)metoksy]-7-metoksy-kinazolin (15) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[l,2-bis(etoksykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin (16) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(l-{ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-2-(etoksykarbonyl)-etyl}-piperidin-4-yl)metoksy]-7-metoksy-kinazolin (17) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -6-(2-{l-[l -(metoksykarbonyl)etyl] -piperidin-4-yl} etoks y)-7-metoksy-kinazolin (18) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{l-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}etoksy)-7-metoksy-kinazolin (19) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -6-(2- {4- [(metoksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} etoks y)-7-metoksy-kinazolin (20) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -6-(2- {4- [(etoksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} etoks y)-7-metoksy-kinazolin (21) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}etoksy)-7-metoksy-kinazolin (22) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{l-[l,2-bis(etoksykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl}etoksy)-7-metoksy-kinazolin (23) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[l,2-bis(etoksykarbonyl)etyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-metoksy-kinazolin (24) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-(4-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-2-(etoksykarbonyl)-etyl}-piperazin-l-yl)etoksy]-7-metoksy-kinazolin (25) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-(l-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-2-(etoksykarbonyl)-etyl}-piperidin-4-yl)etoksy]-7-metoksy-kinazolin (26) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6- {2-[2-(metoksykarbonyl)-pyrrolidin- l-yl]etoksy} -7-metoksy-kinazolin (27) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6- {2-[2-(etoksykarbonyl)-piperidin- l-yl]etoksy} -7-metoksy-kinazolin (28) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3- {l-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (29) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{4-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (30) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (31) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (32) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}-2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (33) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (34) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (3 5) 4- [(3 -klorfenyl)amino] -6-(3 - {4- [(etoks ykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (36) 4-[(l-fenyletyl)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (37) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6- {3-[2-(metoksykarbonyl)-pyrrolidin- l-yl]propyloksy} -7-metoksy-kinazolin (3 8) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -6- {3 - [3 -(metoksykarbonyl)-4-metyl-piperazin-1 - yl]propyloksy} -7-metoksy-kinazolin (39) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-etoksy-kinazolin (40) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-kinazolin (41) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }etoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-kinazolin (42) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl} etoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-kinazolin (43) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-etoksy-kinazolin (44) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }propyloksy)-7-etoksy-kinazolin (45) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l -yl }propyloksy)-7-(2-metoksyetoksy)-kinazolin (46) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{l-[(dimetoksyfosforyl)metyl]-piperidin-4-yl}propy 7-metoksy-kinazolin (47) 4- [(3-bromfenyl)amino] -6-(3 - {4- [(dimetoksyfosforyl)metyl] -piperazin-1 - yl} propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (48) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-(4-{[(metoksy)(etyl)fosforyl]metyl}-piperazin-l-yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin (49) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-(l-{[(metoksy)(etyl)fosforyl]metyl}-piperidin-4-yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin (50) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3- {4-[ 1,2-bis(etoksykarbonyl)etyl]-piperazin-l - yl} propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (51) 4- [(3-bromfenyl)amino] -6- [3 -(1 - {1 - [(etoksykarbonyl)metyl] -2-(etoksykarbonyl)-etyl} - piperidin-4-yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin (52) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(4-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}butyloksy)-7-metoksy-kinazolin (53) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(4- {4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl }butyloksy)-7-metoksy-kinazolin (54) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino }etoksy)-7-metoksy-kinazolin (55) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {N,N-bis[(etoksykarbonyl)metyl]amino} etoksy)-7-metoksy-kinazolin (56) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-etylamino}etoksy)-7-metoksy-kinazolin (57) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-(cyklopropylmetyl)-amino} etoks y)-7-metoksy-kinazolin (58) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{[(etoksykarbonyl)metyl]araino}etoksy)-7-rnetoksy-kinazolin (59) 4-[(3-brornfenyl)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-cyklopropyl-amino} etoksy)-7-metoksy-kinazolin (60) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{N-[(metoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino}etoksy)-7-metoksy-kinazolin (61) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{N-[(metoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino} propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (62) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{N,N-bis[(metoksykarbonyl)metyl]amino}propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (63) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3- {[(etoksykarbonyl)metyl]amino }propyloksy)-7-metoksy-kinazolin (64) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(4-{N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino}butyloksy)-7-metoksy-kinazolin (65) 4- [(3-bromfenyl)amino] -6-(4- {N,N-bis [(etoksykarbonyl)metyl] amino} butyloks y)-7-metoksy-kinazolin (66) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-( {4-[(metoksykarbonyl)metyl]-2-okso-morfolin-6-yl} metyloksy)-7-metoksy-kinazolin (67) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(4-metyl-2-okso-morfolin-6-yl)metyloksy]-7-metoksy-kinazolin (68) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(2-okso-morfolin-6-yl)metyloksy]-7-metoksy-kinazolin (69) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({ l-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (70) 4-[(3-metylfenyl)amino]-7-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (71) 4-[(3-klorfenyl)amino]-7-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (72) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-({l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-6-metoksy-kinazolin (73) 4-[(l-fenyletyl)amino]-7-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (74) 4-[(3-ethynylfenyl)amino]-7-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-6-metoksy-kinazolin (75) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (76) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({ l-[(heksyloksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (77) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({ l-[2-(etoksykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (78) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({ l-[3-(etoksykarbonyl)propyl]-piperidin-4-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (79) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-3-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (80) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-pyrrolidin-2-yl }metoksy)-6-metoksy-kinazolin (81) 4-[(3-brornfenyl)amino]-7-({l-[(dimetoksyfosforyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-6-metoksy-kinazolin (82) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(l-{ [(metoksy)(metyl)fosforyl]metyl }-piperidin-4-yl)metoksy] -6-metoksy-kinazolin (83) 4-[(3-broirucenyl)amino]-7-({l-[l,2-bis(etoksykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-metoksy-kinazolin (84) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(l-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-2-(etoksykarbonyl)-etyl}-piperidin-4-yl)metoksy]-6-metoksy-kinazolin (85) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{l-[l-(metoksykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl}etoksy)-6-metoksy-kinazolin (86) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{l-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}etoks metoksy-kinazolin (87) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2- {4-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)-6-metoksy-kinazolin (88) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-6-metoksy-kinazolin (89) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }etoksy)-6-metoksy-kinazolin (90) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{l-[l,2-bis(etoksykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl}etoksy)-6-metoksy-kinazolin (91) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -7-(2- {4- [ 1,2-bis(etoks ykarbonyl)etyl] -piperazin-1 -yl} etoks y)-6-metoksy-kinazolin (92) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[2-(4-{ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-2-(etoksykarbonyl)-etyl}-piperazin-l-yl)etoksy]-6-metoksy-kinazolin (93) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -7-[2-(l-{l - [(etoksykarbonyl)metyl] -2-(etoksykarbonyl)-etyl} - piperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-kinazolin (94) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -7- {2- [2-(metoksykarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl] etoksy} -6-metoksy-kinazolin (95) 4- [(3-bromfenyl)amino]-7- {2- [2-(etoksykarbonyl)-piperidin-1 -yl]etoksy} -6-metoksy-kinazolin (96) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3- {l-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl Jpropyloksy)-6-metoksy-kinazolin (97) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(metoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloksy)-6-metoksy-kinazolin (98) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3- {4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl }propyloksy)-6-metoksy-kinazolin (99) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3- {l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl }propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(100) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}-2-hydroksy-propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(101) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroksy-propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(102) 4-[(3-metylfenyl)amino]-7-(3-{4^ 6-metoksy-kinazolin
(103) 4- [(3 -klorfenyl)amino] -7-(3 - {4- [(etoksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(104) 4- [(1 -fenyletyl)amino] -7-(3 - {4- [(etoksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(105) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-{3-[2-(metoksykarbonyl)-pyrrolidin-l-yl]propyloksy}-6-metoksy-kinazolin
(106) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -7- {3 - [3 -(metoksykarbonyl)-4-metyl-piperazin-1 - yl]propyloksy} -6-metoksy-kinazolin
(107) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-6-etoksy-kinazolin
(108) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoksy)-6-(2-metoksyetoksy)-kinazolin
(109) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl} etoks y)-6-(2-metoksyetoksy)-kinazolin
(110) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl} etoks y)-6-(2-metoksyetoksy)-kinazolin
(111) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-6-etoksy-kinazolin
(112) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl Jpropyloksy)-6-etoksy-kinazolin
(113) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3^ 6-(2-metoksyetoksy)-kinazolin
(114) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{ l-[(dimetoksyfosforyl)metyl]-piperidin-4-yl} propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(115) 4-[(3 -bromfenyl)amino] -7-(3 - {4- [(dimetoksyfosforyl)metyl] -piperazin-1 - yl} propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(116) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(4-{[(metoksy)(etyl)fosforyl]metyl}-piperazin-l-yl)propyloksy]-6-metoksy-kinazolin
(117) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(l-{ [(metoksy)(etyl)fosforyl] metyl }-piperidin-4-yl)propyloksy]-6-metoksy-kinazolin
(118) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3- {4-[ 1,2-bis(etoksykarbonyl)etyl]-piperazin-1-yl} propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(119) 4-[(3 -bromfenyl)amino] -7-[3-(l-{l - [(etoksykarbonyl)metyl] -2-(etoksykarbonyl)-etyl} - piperidin-4-yl)propyloksy] -6-metoks y-kinazolin
(120) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(4-{l-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}butyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(121) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(4-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}butyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(122) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2- {N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino }etoksy)-6-metoksy-kinazolin
(123) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2- {N,N-bis[(etoksykarbonyl)metyl]amino} etoksy)-6-metoksy-kinazolin
(124) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-etylamino metoksy-kinazolin
(125) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2- {N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-(cyklopropylmetyl)-amino} etoksy)-6-metoksy-kinazolin
(126) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2- {[(etoksykarbonyl)metyl] amino} etoksy)-6-metoksy-kinazolin
(127) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2- {N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-cyklopropyl-amino} etoksy)-6-metoksy-kinazolin
(128) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(2-{N-[(metoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino}etoksy)-6-metoksy-kinazolin
(129) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{N-[(metoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino} propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(130) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{N,N-bis[(metoksykarbonyl)metyl]amino}propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(131) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(3-{[(etoksykarbonyl)metyl]amino}propyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(132) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(4-{N-[(etoksykarbonyl)metyl]-N-metylamino}butyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(133) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-(4-{N,N-bis[(etoksykarbonyl)metyl]amino}butyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(134) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-({4-[(metoksykarbonyl)metyl]-2-okso-morfolin-6-yl} metyloksy)-6-metoksy-kinazolin
(135) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(4-metyl-2-okso-morfolin-6-yl)metyloksy]-6-metoksy-kinazolin
(136) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(2-okso-morfolin-6-yl)metyloksy]-6-metoksy-kinazolin
(137) 4-[(3-bromfenyl)ammo]-6-[2-(2-okso-morfolin-4-yl)etoksy]-7-metoksy-kinazolin
(138) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-(2-okso-morfolin-4-yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin
(139) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-(3-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)etoksy]-7-metoksy-kinazolin
(140) 4-[(3-bromfen<y>l)ammo]-6-[2-(5,5-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)etoksy]-7-metoksy-kinazolin
(141) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
(142) 4-[(3-brorrucenyl)ammo]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-cyklobutyloksy-kinazolin
(143) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)-7-cyklopentyloksy-kinazolin
(144) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)-7-cykloheksyloksy-kinazolin
(145) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(146) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-cykloheksylmetoksy-kinazolin
(147) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {4-[(benzyloksykarbonyl)metyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)-7-metoksy-kinazolin
(148) 4-[(3 -bromfenyl)amino] -6-(2- {4- [(fenyloksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} etoks y)-7-metoksy-kinazolin
(149) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(indan-5-yloksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl} etoksy)-7-metoksy-kinazolin
(150) 4- [(3 -bromfenyl)amino] -6-(2- {4- [(cykloheksyloksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 - yl} etoks y)-7-metoksy-kinazolin
(151) 4-[(3 -bromfenyl)amino] -6-(2- {4- [(cykloheksylmetoksykarbonyl)metyl] -piperazin-1 - yl} etoks y)-7-metoksy-kinazolin
(152) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-cyklopropylmetoksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)kinazolin
(153) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-cyklobutyloksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl} etoks y)kinazolin
(154) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-cyklopentyloksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl} etoks y)kinazolin
(155) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-cyklopentylmetoksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)kinazolin
(156) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-cykloheksylmetoksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)kinazolin
(157) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-cykloheksyloksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl} etoks y)kinazolin
(158) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-metoksy-kinazolin
(159) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-cyklobutyloksy-kinazolin
(160) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimety]-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-cyklopentyloksy-kinazolin
(161) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-cykloheksyloksy-kinazolin
(162) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(6)6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin
(163) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(164) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-cykloheksylmetoksy-kinazolin
(165) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-7-metoksy-kinazolin
(166) 4-[(3 -klor-4-fluor-fenyl)amino] -6- {2- [N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-7-cyklopentyloksy-kinazolin
(167) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(168) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-yl)-N-rnetyl-amino] -etoksy} -7-metoksy-kinazolin
(169) 4- [(3 -klor-4-fluor-fenyl)amino] -6- {2- [N-(2-okso-tetrahydrofuran-3 -yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-7-cyklopentyloksy-kinazolin
(170) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(171) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-7-metoksy-kinazolin
(172) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-7-cyklopentyloksy-kinazolin
(173) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-7-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(174) (R)-4-[(l-fenyl-etyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-7-cyklopentyloksy-kinazolin
(175) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-metoksy-kinazolin
(176) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-cyklobutyloksy-kinazolin
77) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-cyklopentyloksy-kinazolin
(17 8) 4- [(3 -klor-4-fluor-fenyl)amino] -7- [2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy] -6-cykloheksyloksy-kinazolin
(179) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-cyklopropylmetoksy-kinazolin
(180) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(181) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-cykloheksylmetoksy-kinazolin
(182) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7- {2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-6-metoksy-kinazolin
(183) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-6-cyklopentyloksy-kinazolin
(184) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7- {2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-6-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(185) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-yl)-N-metyl-amino]-etoksy}-6-metoksy-kinazolin
(186) 4-[(3-klor-4-lfuor-fenyl)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-yl)-N-me amino]-etoksy}-6-cyklopentyloksy-kinazolin
(187) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)ami^ amino]-etoksy}-6-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(188) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-6-metoksy-kinazolin
(189) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-6-cyklopentyloksy-kinazolin
(190) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-6-cyklopentylmetoksy-kinazolin
(191) (R)-4-[(l-fenyl-etyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-propyloksy]-6-cyklopentyloksy-kinazolin
Eksempel 6
Belagte tabletter inneholdende 75 mg aktiv substans
1 tablettkjerne inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med kalsiumfosfat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og halvparten av den spesifiserte mengde av magnesiumstearat. Blindprøver 13 mm i diameter blir produsert i en tablett-maskin, og disse blir deretter gnidd gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm ved anvendelse av en egnet maskin og blandet med resten av magnesiumstearatet. Dette granulat blir sammenpresset i en tablett-maskin for å danne tabletter med den ønskede form.
Tablettkjernene fremstilt slik blir belagt med en film bestående i det vesentlige av hydroksypropylmetylcellulose. De ferdige film-belagte tabletter blir blankpolert med bivoks.
Vekt av belagt tablett: 245 mg.
Eksempel 7
Tabletter inneholdende 100 mg aktiv substans
Preparat:
1 tablett inneholder:
Fremstillingsmetode:
Den aktive substans, laktose og stivelse blir blandet sammen og jevnt fuktet med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidonet. Etter at det fuktige preparat er siktet (2,0 mm mesh størrelse) og tørket i en rack-type tørker ved 50°C blir det siktet igjen (1,5 mm mesh størrelse) og smøremidlet blir tilsatt. Den ferdige blanding blir sammenpresset for å danne tabletter.
Vekt av tablett: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplanar, faset på begge sider og med rille på én side.
Eksempel 8
Tabletter inneholdende 150 mg aktiv substans
Preparat:
1 tablett inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans blandet med laktose, maisstivelse og silika fuktes med en 20% vandig polyvinylpyrrolidon-løsning og føres gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm. Granulene, tørket ved 45°C, føres gjennom samme sikt igjen og blandes med den spesifiserte mengde av magnesiumstearat. Tabletter blir presset fra blandingen.
Vekt av tablett: 300 mg
matrise: 10 mm, flat
Eksempel 9
Harde gelatinkapsler inneholdende 150 mg aktiv substans
1 kapsel inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med tilsetningensmidler, ført gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 0,75 mm og homogent blandet ved anvendelse av et egnet apparat. Den ferdige blanding blir pakket i størrelse 1 harde gelatinkapsler.
Kapselfylling: ca. 320 mg
Kapselskall: størrelse 1 hardgelatinkapsel.
Eksempel 10
Suppositorier inneholdende 150 mg aktiv substans
Fremstilling:
Etter at suppositorium-massen er smeltet, blir den aktive substans homogent fordelt deri og smeiten blir hellet i avkjølte former.
Eksempel 11
Suspensjon inneholdende 50 mg aktiv substans
100 ml suspensjon inneholde:
Fremstilling:
Det destillerte vannet blir oppvarmet til 70°C. Metyl- og propyl-p-hydroksybenzoatene sammen med glycerolet og natriumsaltet av karboksymetylcellulose oppløses deri under røring. Løsningen blir avkjølt til omgivelsestemperatur, og den aktive substans blir tilsatt og homogent dispergert deri under røring. Etter at sukkeret, sorbitolløsningen og smaksmidlene er tilsatt og oppløst, blir suspensjonen satt under vakuum med røring for å fjerne luft.
5 ml suspensjon inneholder 50 mg aktiv substans.
Eksempel 12
Ampuller inneholdende 10 mg aktiv substans
Preparat:
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengde av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med vanlig salt, filtrert steril og overført ito 2 ml ampuller.
Eksempel 13
Ampuller inneholdende 50 mg aktiv substans
Preparat:
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med vanlig salt, sterilfiltrert og overført i 10 ml ampuller.
Eksempel 14
Kapsler for pulverinhalering inneholdende 5 mg aktiv substans
1 kapsel inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med laktose for inhalering. Blandingen blir pakket i kapsler i en kapsel-maskin (vekt av den tomme kapsel ca. 50 mg).
Eksempel 15
Løsning for inhalering for hand- holdte forstøvere inneholdende 2, 5 mg aktiv substans 1 spray inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans og benzalkoniumklorid oppløses i etanol/vann (50/50). pH i løsningen blir regulert med IN saltsyre. Den resulterende løsning blir filtrert og overført i egnete beholdere for anvendelse i hånd-holdte forstøvere (patroner).
Innhold av beholderen: 4,5 g

Claims (10)

1. Bicykliske, heterocykliske grupper med den generelle formel hvor Rb betyr en fenyl, benzyl eller 1-fenyletylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom, eller en metyl, trifluormetyl, metoksy, etynyl eller cyanogruppe, A betyr en -O-Ci-4-alkylen eller -0-CH2-CH(OH)-CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen, B betyr en ReO-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 eller 2 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med en ReO-CO eller ReO-CO-metylgruppe, idet R5 betyr et hydrogenatom, en Ci-2-alkylgruppe som kan være substituert med en H4O- CO gruppe, en C2-4-alkylgruppe som er substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe, en C3_6-cykloalkyl eller C3-6-cykloalkylmetylgruppe og Pm5 betyr et hydrogenatom, en Ci-6-alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet Re betyr et hydrogenatom eller en d-4-alkylgruppe, Rf betyr et hydrogenatom og Rg betyr en Ci.4-alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, Ci.4-alkoksy, cyklopentyloksy eller cykloheksyloksygruppe, en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert, en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med to ReO-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgrupper hvor R6 er som ovenfor definert, en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med gruppen Rio og i tillegg på et cyklisk karbonatom med en ReO-CO eller R60-CO-Ci-2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert og Rio betyr et hydrogenatom, en metyl- eller en etyl gruppe, en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R60-CO-C|.4-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert, R7 og Rg, som kan være like eller forskjellige betyr i hvert tilfelle et hydrogenatom, en metyl, etyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet Re til Rg er som ovenfor definert, og R9 betyr en metyl eller en etylgruppe, en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci-2-alkylgruppe og tillegg er substituert på et cyklisk karbonatom med en RgO-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgruppe hvor Ré er som ovenfor definert, en morfolinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller R60-CO-Ci-2-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert, en pyrrolidinyl eller piperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med en RgO-CO-Ci^-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 til R9 er som ovenfor definert, en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper, en 2-okso-morfolinylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en metyl, etyl eller ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert og de ovennevnte 2-okso-morfolinylgrupper i hvert tilfelle er bundet til et karbonatom i gruppen A, eller en Ri iN(Ci-2-alkyl) gruppe hvor Ri 1 betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe og C og D sammen betyr et hydrogenatom, en metoksy, etoksy, 2-metoksy-etoksy, C4_6-cykloalkoksy eller C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksygruppe, de tautomere, stereoisomere og saltene derav.
2. Bicykliske, heterocykliske grupper med den generelle formel I, hvor Rb betyr en fenyl, benzyl eller 1-fenyletylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom, eller en metyl, trifluormetyl, metoksy, etynyl eller cyanogruppe, A og B sammen betyr et hydrogenatom, en metoksy, etoksy, 2-metoksy-etoksy, C/Mj-cykloalkoksy eller C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoksygruppe, C betyr en -O-Ci-4-alkylen eller -0-CH2-CH(OH)-CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen og D betyr en ReO-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 eller 2 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med en ReO-CO eller R60-CO-metylgruppe, idet R5 betyr et hydrogenatom, en Ci.2-alkylgruppe som kan være substituert med en ReO-CO gruppe, en C2-4-alkylgruppe som er substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe, en C3-6-cykloalkyl eller C3-6-cykloalkylmetylgruppe og R6 betyr et hydrogenatom, en Ci-6-alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet Re betyr et hydrogenatom eller en Ci.4-alkylgruppe, Rf betyr et hydrogenatom og Rg betyr en CWalkyl, cyklopentyl, cykloheksyl, C|.4-alkoksy, cyklopentyloksy eller cykloheksyloksygruppe, en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci.2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert, en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med to ReO-CO eller R60-CO-Ci_2-alkylgrupper hvor R6 er som ovenfor definert, en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med gruppen Rio og i tillegg på et cyklisk karbonatom med en ReO-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert og Rio betyr et hydrogenatom, en metyl eller en etyl gruppe, en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci-4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert, R7 og R8, som kan være like eller forskjellige, i hvert tilfelle betyr et hydrogenatom, en metyl, etyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl eller RgCO-0-(ReCRf) gruppe, idet Re til Rg er som ovenfor definert, og Rg betyr en metyl eller en etylgruppe, en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R60-CO-C|_2-alkylgruppe og i tillegg er substituert på et cyklisk karbonatom med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe hvor R6 er som ovenfor definert, en morfolinogruppe som er substituert med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci^-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert, en pyrrolidinyl eller piperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R60-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metyl eller (R70-PO-R9)-metylgruppe hvor R6 til R9 er som ovenfor definert, en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper, en 2-okso-morfolinylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en metyl, etyl eller ReO-CO-Ci.2-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert og de ovennevnte 2-okso-morfolinylgrupper i hvert tilfelle er bundet til et karbonatom i gruppen C, eller en R| iN(Ci_2-alkyl) gruppe hvor Rn betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe, de tautomere, stereoisomere og saltene derav.
3. Bicykliske, heterocykliske grupper med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor Rb betyr en fenylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom, A betyr en -0-C).4-alkylen eller -0-CH2-CH(OH)-CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen, B betyr en R60-CO-CH2-NR5 gruppe hvor R5 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe som kan være substituert med en ReO-CO gruppe, eller en C2-4-alkylgruppe substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe og R6 betyr et hydrogenatom, en metyl eller en etylgruppe, en pyrrolidino- eller piperidinogruppe som er substituert med en ReO-CO gruppe, idet R6 er som ovenfor definert, en piperazinogruppe som er substituert i 4-stillingen med en R6O-CO-CH2 eller bis-(R60-CO)-Ci.3-alkylgruppe, idet R6 er som ovenfor definert, en pyrrolidinyl eller piperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R6O-CO-CH2 gruppe, idet R6 er som ovenfor definert, en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med én eller to metylgrupper, eller en Ri iN(Ci.2-alkyl) gruppe hvor Ri 1 betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe og C og D sammen betyr en metoksy, C4-6-cykloalkoksy eller C3-6-cykloalkylmetoksygruppe, de tautomere, stereoisomere og saltene derav.
4. Bicykliske, heterocykliske grupper med den generelle formel I ifølge krav 2, hvor Rb betyr en fenylgruppe hvor fenylkjernen er substituert i hvert tilfelle med gruppene Ri til R2, idet Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen, fluor, klor eller bromatom, A og B sammen betyr en C4-6-cykloalkoksy eller C3-6-cykloalkylmetoksygruppe, C betyr en -O-CH2CH2 gruppe, idet oksygenatomet i de ovennevnte gruppe er bundet til den bicykliske, heteroaromatiske ringen, D betyr en R60-CO-CH2-NR5 gruppe hvor R5 betyr en C2-4-alkylgruppe substituert fra stilling 2 med en hydroksygruppe og R6 betyr en metyl- eller en etylgruppe, en 2-okso-morfolinogruppe som kan være substituert med én eller to metylgrupper, eller en Ri iN(Ci.2-alkyl) gruppe hvor Ri 1 betyr en 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylgruppe, de tautomere, stereoisomere og saltene derav.
5. De følgende bicykliske, heterocykliske grupper med den generelle formel I ifølge krav 1 eller 2: (1) 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6-{3-[4-(metoksykarbonylmetyl)-l-piperazinyl]propyloksy} -7-metoksy-kinazolin, (2) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoksy)-7-metoksy-kinazolin, (3) (5)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-(2-metoksykarbonyl-pyrrolidin-l-yl)propyloksy]-7-metoksy-kinazolin, (4) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-kinazolin, (5) (S)-4-[(3-bromfenyl)amino]-6-({ l-[(etoksykarbonyl)metyl]-pyrrolidin-2-yl }metoksy)-7-metoksy-kinazolin og (6) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(2- {4-[ 1,2-bis(metoksykarbonyl)etyl]-piperazin- 1-yl} etoksy)-7-metoksy-kinazolin og saltene derav.
6. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge kravene 1 til 5 med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
7. Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelse ifølge kravene 1 til 5 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 6 eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
8. Anvendelse av en forbindelse i henhold til minst ett av kravene 1 til 6 for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av godartede eller ondartede tumorer, for forhindring og behandling av sykdommer i luftveiene og lungene, for behandling av polypper, sykdommer i mave-tarmkanalen, gallegangene og galleblæren og nyrene og hud.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at en forbindelse i henhold til minst ett av kravene 1 til 6 er innføres i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler ved en ikke-kjemisk metode.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 6, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor Rb, C og D er definert som i kravene 1 til 5 og U betyr et oksygenatom eller en R4N gruppe, idet R4 er definert som i kravene 1 til 5, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor B er definert som i kravene 1 til 5, A' betyr én av de eventuelt substituerte alkylen-, cykloalkylen-, alkylencykloalkylen-, cykloalkylenalkylen- eller alkylencykloalkylenalkylengrupper nevnt i kravene 1 til 5 for gruppen A, hvilke er bundet til den heteroaromatiske gruppen via et oksygenatom eller via en NR4 gruppe og Zi betyr en utgående gruppe, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvor Rb, A og B er definert som i kravene 1 til 5 og W betyr et oksygenatom eller en R4N gruppe, idet R4 er definert som i kravene 1 til 5, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor D er definert som i kravene 1 til 5, C betyr én av de eventuelt substituerte alkylen-, cykloalkylen-, alkylencykloalkylen-, cykloalkylenalkylen- eller alkylencykloalkylenalkylengrupper nevnt ovenfor for gruppen C, som er bundet til den heteroaromatiske gruppen via et oksygenatom eller via en NR4 gruppe og Z2 betyr en utgående gruppe, eller c) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor A er definert som i kravene 1 til 5 med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen: en forbindelse med den generelle formel hvor Rb, C og D er definert som i kravene 1 til 5 og A" har betydningene gitt for A i kravene 1 til 5 med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen og Z3 betyr en utgående gruppe eller sammen med et hydrogenatom i en nabostilt hydrokarbongruppe betyr et oksygenatom, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor B er definert som i kravene 1 til 5, eller d) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor C er definert som i kravene 1 til 5 med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen: en forbindelse med den generelle formel hvor Rb, A og B er definert som i kravene 1 til 5 og C" har betydningene gitt for C i kravene 1 til 5 med unntak av oksygenatomet og -NR4 gruppen og Z4 betyr en utgående gruppe eller sammen med et hydrogenatom i en nabostilt hydrokarbongruppe betyr et oksygenatom, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor D er definert som i kravene 1 til 5, eller e) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en ReO-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med én eller to Ci-2-alkylgrupper eller med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe, en piperazino- eller homopiperazinogruppe substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci.4-alkyl- eller bis-(R60-CO)-Ci.4-alkylgruppe eller en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R60-CO-CM-alkyl- eller bis-(R60-CO)-Ci.4-alkylgruppe, idet i hvert tilfelle R5 og R6 er definert som i kravene 1 til 5: en forbindelse med den generelle formel hvor Rb, A, C og D er definert som i kravene 1 til 5 og B' betyr en R5NH gruppe hvor R5 er definert som i kravene 1 til 5, en piperazino- eller homopiperazinogruppe usubstituert i 4-stillingen, en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe usubstituert i 1-stillingen, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med én eller to Ci.2-alkylgrupper eller med en R60-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgruppe, idet R6 i hvert tilfelle er definert som i kravene 1 til 5 og Z5 betyr en utskiftbar gruppe, eller f) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor D betyr en ReO-CO-alkylen-NRs gruppe hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med én eller to Ci-2-alkylgrupper eller med en ReO-CO eller R60-CO-Ci.2-alkylgruppe, en piperazino- eller homopiperazinogruppe substituert i 4-stillingen med en R60-CO-Ci_4-alkyl- eller bis-(R60-CO)-Ci.4-alkylgruppe eller en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe substituert i 1-stillingen med en R60-CO-C|.4-alkyl eller bis-(R60-CO)-Ci.4-alkylgruppe, idet i hvert tilfelle R5 og R6 er definert som i kravene 1 til 5: en forbindelse med den generelle formel hvor Rb, A, B og C er definert som i kravene 1 til 5 og D' betyr en R5NH gruppe hvor R5 er definert som i kravene 1 til 5, en piperazino- eller homopiperazinogruppe usubstituert i 4-stillingen, en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller heksahydroazepinylgruppe usubstituert i 1-stillingen, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor alkylengruppen, som er lineær og inneholder 1 til 6 karbonatomer, i tillegg kan være substituert med én eller to C|.2-alkylgrupper eller med en ReO-CO eller ReO-CO-Ci-2-alkylgruppe, idet Rg i hvert tilfelle er definert som i kravene 1 til 5 og Z5 betyr en utskiftbar gruppe, eller g) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av gruppene R6 til R8 betyr et hydrogenatom: en forbindelse med den generelle formel hvor Rb, A og C er definert som i kravene 1 til 5, B" og D" har betydningene gitt for B og D i kravene 1 til 5, med det forbehold at minst én av gruppene B" eller D" inneholder en R60-CO, (R70-PO-OR8) eller (R7O-PO-R9) gruppe hvor R9 er definert som i kravene 1 til 5 og minst én av gruppene R6 til R8 ikke representerer et hydrogenatom, blir omdannet ved hydrolyse, behandling med syrer, termolyse eller hydrogenolyse, til en forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av gruppene R6 til R8 betyr et hydrogenatom, og deretter, om ønsket, en forbindelse med den generelle formel I oppnådd således som inneholder en karboksy- eller hydroksyfosforylgruppe blir omdannet ved forestring til en tilsvarende ester med den generelle formel I og/eller en forbindelse med den generelle formel I oppnådd således hvor B eller D betyr en eventuelt substituert N-(2-hydroksyetyl)-glycin eller N-(2-hydroksyetyl)-glycinestergruppe blir omdannet ved cyklisering til en tilsvarende 2-okso-morfolinoforbindelse, og/eller om nødvendig hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt under reaksjonene beskrevet ovenfor, blir spaltet igjen, og/eller om ønsket, en forbindelse med den generelle formel I oppnådd således er oppløses i sine stereoisomere, og/eller en forbindelse med den generelle formel I oppnådd således blir omdannet til saltene derav, særlig for farmasøytisk anvendelse, i de fysiologisk akseptable saltene derav.
NO20014487A 1999-03-15 2001-09-14 Bisykliske heterosykler, fremgangsmater for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av disse forbindelsene, farmasoytiske blandinger inneholdende disse forbindelsene samt anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling og forebygging av sykdom NO327747B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/002228 WO2000055141A1 (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014487L NO20014487L (no) 2001-09-14
NO20014487D0 NO20014487D0 (no) 2001-09-14
NO327747B1 true NO327747B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014487A NO327747B1 (no) 1999-03-15 2001-09-14 Bisykliske heterosykler, fremgangsmater for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av disse forbindelsene, farmasoytiske blandinger inneholdende disse forbindelsene samt anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling og forebygging av sykdom

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (no)
EP (1) EP1163227B1 (no)
JP (2) JP3754617B2 (no)
KR (1) KR100749292B1 (no)
CN (1) CN1150171C (no)
AR (1) AR022939A1 (no)
AT (1) ATE305456T1 (no)
AU (1) AU772520B2 (no)
BG (1) BG65130B1 (no)
BR (1) BR0009076A (no)
CA (1) CA2368059C (no)
CO (1) CO5150216A1 (no)
CZ (1) CZ20013326A3 (no)
DE (2) DE19911509A1 (no)
DK (1) DK1163227T3 (no)
EA (1) EA005098B1 (no)
EC (1) ECSP034646A (no)
EE (1) EE05034B1 (no)
ES (1) ES2250111T3 (no)
HK (1) HK1043124B (no)
HU (1) HUP0201832A3 (no)
IL (1) IL144626A (no)
ME (1) MEP45608A (no)
MY (1) MY123642A (no)
NO (1) NO327747B1 (no)
NZ (1) NZ514706A (no)
PL (1) PL205726B1 (no)
RS (1) RS50062B (no)
SK (1) SK286959B6 (no)
TR (1) TR200102782T2 (no)
TW (1) TWI268924B (no)
UA (1) UA71610C2 (no)
UY (1) UY26066A1 (no)
WO (1) WO2000055141A1 (no)
ZA (1) ZA200107185B (no)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP4970689B2 (ja) 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) * 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN102711472B (zh) 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6184799B1 (en) * 1995-04-20 2001-02-06 The Nippon Signal Co., Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
TR199801530T2 (xx) * 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009076A (pt) 2001-12-26
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
TWI268924B (en) 2006-12-21
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
YU65801A (sh) 2004-07-15
EA005098B1 (ru) 2004-10-28
SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
PL205726B1 (pl) 2010-05-31
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
NO20014487L (no) 2001-09-14
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
RS50062B (sr) 2009-01-22
UY26066A1 (es) 2000-10-31
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EE05034B1 (et) 2008-06-16
CN1150171C (zh) 2004-05-19
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
AU3166700A (en) 2000-10-04
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
SK286959B6 (sk) 2009-08-06
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
CA2368059C (en) 2009-05-19
EE200100484A (et) 2002-12-16
CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12
AU772520B2 (en) 2004-04-29
CN1343201A (zh) 2002-04-03
AR022939A1 (es) 2002-09-04
PL350522A1 (en) 2002-12-16
NZ514706A (en) 2003-11-28
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
IL144626A (en) 2007-02-11
ECSP034646A (es) 2003-07-25
BG105893A (en) 2002-05-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
HK1043124B (zh) 2004-12-03
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
MY123642A (en) 2006-05-31
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
UA71610C2 (uk) 2004-12-15
MEP45608A (en) 2011-02-10
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
ZA200107185B (en) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327747B1 (no) Bisykliske heterosykler, fremgangsmater for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av disse forbindelsene, farmasoytiske blandinger inneholdende disse forbindelsene samt anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling og forebygging av sykdom
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP3751201B2 (ja) チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
BG65890B1 (bg) Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, използването им и методи за тяхното получаване
BG107559A (bg) Бициклени хетероцикли, лекарствени средства съдържащи тези съединения, приложението им и метод за тяхното получаване
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
DE19928306A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees