SK13032001A3 - Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13032001A3
SK13032001A3 SK1303-2001A SK13032001A SK13032001A3 SK 13032001 A3 SK13032001 A3 SK 13032001A3 SK 13032001 A SK13032001 A SK 13032001A SK 13032001 A3 SK13032001 A3 SK 13032001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
defined above
alkylene
Prior art date
Application number
SK1303-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286959B6 (sk
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Stefan Blech
Birgit Jung
Thomas Metz
Flavio Solca
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of SK13032001A3 publication Critical patent/SK13032001A3/sk
Publication of SK286959B6 publication Critical patent/SK286959B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka bicyklických heterocyklických zlúčenín, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, spôsobu ich výroby a ich použitia.
Podstata vynálezu
Podstatou sú bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I
tautomérov, stereoizomérov a solí uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustných solí uvedených zlúčenín s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami; uvedené zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostredkovanú tyrozínovými kinázami; vynález sa ďalej týka použitia uvedených zlúčenín na liečenie chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych ochorení a chorôb dýchacieho traktu; vynález sa ďalej týka aj prípravy uvedených zlúčenín.
V hore uvedenom všeobecnom vzorci I Ra znamená vodíkový atóm alebo Ci.4-alkylovú skupinu,
Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, ktorej fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
-2Ci-4-alkylovú skupinu, skupinu hydroxy, Ci.4-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, C4.6cykloalkoxy, C2.5-alkenyl alebo C2.5-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, skupiny aryloxy, arylmetyl alebo skupinu arylmetoxy, skupinu C3-5-alkenyloxy alebo C3-5-alkinyloxy, pritom nenasýtené štruktúrne zoskupenie nemôže byť viazané na kyslíkový atóm,
Ci-4-alkylsulfenylovú skupinu, Ci-4-alkylsulfinylovú skupinu, Ci_4-alkylsulfonylovú skupinu, skupinu Ci-4-alkylsulfonyloxy, trifluórmetylsulfenylovú skupinu, trifluórmetylsulfinylovú skupinu alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, metylovú skupinu alebo skupinu metoxy, substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, etylovú skupinu alebo skupinu etoxy, substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu kyano alebo nitro alebo aminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma Ci-4-alkylovými skupinami, pritom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, alebo R1 spolu s R2, ak sú viazané na susediace uhlíkové atómy, znamenajú skupinu -GH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH a R3 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
Ci-4-alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo Ci.4-alkoxylovú skupinu,
Rc a Rd, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu metoxy alebo metylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou metoxy, dimetylamino, dietylamino, pyrolidino, piperidino alebo skupinou morfolino,
X znamená metínovú skupinu, substituovanú skupinou kyano alebo dusíkový atóm, A znamená -O-Ci.6-alkylénovú, -O-C4.7-cykloalkylénovú, -O-Ci_3-alkylén-C3_7-cykloalkylénovú, -O-C4_7-cykloalkylén-Ci_3-alkylénovú alebo -O-Ci-3-alkylén-C3_7-cykloalkylén-Ci-3-alkylénovú skupinu, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
-O-Ci-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4alkylovou skupinou, pritom R6 je určené v ďalšom opise a kyslíkový atóm hore uvedených -O-Ci_6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, r < r r
- Γ
-3-O-C2-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, C-M-alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci_4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci_4-alkyl)-piperazino a kyslíkový atóm hore uvedených -O-C2-6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
Ci_6-alkylénovú skupinu,
-NR4-Ci-6-alkylénovú skupinu, -NR4-C3.7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-C-i-3-alkylénC3.7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-C3.7 cykloalkylén-Ci.3-alkylénovú skupinu alebo -NR^Ci-s-alkylén-Ca-rcykloalkylén-Cvsalkylénovú skupinu, pritom štruktúrne zoskupenie -NR4- hore uvedených skupín je viazané na bicyklický heteroaromatický kruh, a
R4 znamená vodíkový atóm alebo C^-alkylovú skupinu, , kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na uhlíkový atóm skupiny B, alebo skupinu NR4, ktorá je viazaná na uhlíkový atóm skupiny B a R4 je určené hore,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, skupinu (R7C»-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, pričom alkylériové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6OCO alebo R60-CO-C1.2-alkylovou skupinou, pritom
R5 znamená vodíkový atóm,
C-M-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, (R7OPO-OR8) alebo (R7O-PO-R9),
C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy,
CM-alkoxy, amino, Ci.4-aikylamino alebo skupinou di-(Ci-4-alkyJ)-amino alebo až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pritom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino alebo skupinou N-(Ci-4-alkyl)-imino, skupinu C3-7-cykloalkyl alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu,
R6, R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm,
-4C-i-e-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino alebo di-(Ci-4alkyl)-amínovou skupinou alebo 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pritom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino alebo N-(Ci-4-alkyl)-imínovou skupinou, skupinu C4-7-cykloalkyl, voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, skupinu C3-5-alkenylovú alebo C3.5-alkinylovú, pričom nenasýtené štruktúrne zoskupenie nemôže byť viazané na kyslíkový atóm,
C3_7-cykloalkyl-Ci-4-alkylovú skupinu, arylovú, aryl-Ci-4-alkýlovú alebo R9COO-(ReCRf) skupinu, pričom
R® a Rf, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm alebo Ci-4-alkylovú skupinu a
R9 znamená C^-alkylovú skupinu, C3-7-cykloalkylovú skupinu, C1-4alkoxylovú skupinu alebo C5.7-cykloalkoxylovú skupinu, a R9 znamená Ci-4-alkylovú skupinu, arylovú alebo aryl-C-M-alkylovú skupinu, 4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-POR8)-C1.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 až R9 sú určené hore, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO-C1.4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-POOR8)-C1.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore a
R10 znamená atóm vodíka, Ci-4-alkylovú skupinu, skupinu formyl, C1-4- alkyIkarbonyl alebo Ci-4-alkylsulfonylovú skupinu, r c
-5skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R6O-COCi-4-alkylovou skupinou, pričom R6 a R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, (R'O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R70-PO-R9)-C1.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-C-i-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R?O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou a je ďalej substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R8O-COCi-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-POOR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R8 až R9 sú určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R8O-CO alebo R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo R6O-CO-Ci_4-alkylovou skupinou a R6OCO-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-POR9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Cmalkyl alebo R6O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore
-6pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Cmalkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C-i.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkyl alebo (R70-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci^t-alkyl alebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou až štyrmi C-i-2alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, Cmalkylovou skupinou, R6O-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, (R7O-PO-OR8)-C1^-alkylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)-C1-4-alkylovou skupinou, pritom R6 až R9 sú určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A,
R11NR5 skupinu, v ktorej R5 je určené hore a
R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo skupinu 2-oxotetrahydropyrán-5-yl, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo A a B spolu znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu Ci_6-alkoxy, skupinu C2-6-alkoxy, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci^-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, skupinou 4(C-i-4-alkyl)-piperazino, homopiperazino, 4-(C1^alkyl)homopiperazino alebo skupinou 1-imidazolyl, skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexyhydroazepinyl, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore,
-Ί skupinu Cú-6-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R®O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9), pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu C3.7-cykloalkoxy alebo C3-7-cykloalkyl-Ci^-alkylovú skupinu, amínovú skupinu, skupinu Ci-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(C-i-4-alkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinu 4-(Ci-4-alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
C znamená -O-C-|.6-alkylénovú skupinu, -O-C4-7-cykloalkylénovú skupinu, -O-Ci-3alkylén-C3-7-cykloalkylénovú skupinu, -O-C4-7-cykloalkylén-C|.3-alkylénovú skupinu alebo -O-Ci-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci.3-alkylénovú skupinu, pričom kyslíkový atóm v hore uvedených skupinách je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, -O-Ci-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6OCO-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore a kyslíkový atóm hore uvedených -O-C-i-6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
-O-C2-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, amino, Ci_4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)-piperazino a kyslíkový atóm hore uvedených -O-C2-6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
Ci-6-alkylénovú skupinu,
-NR4-Ci-6-alkylénovú skupinu, -NR4-C3.7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-Ci.3-alkylénC3.7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-C3.7cykloalkylén-Ci.3-alkylénovú skupinu alebo -NR4-Ci.3-alkylén-C3.7-cykloalkylén-Ci.3alkylénovú skupinu, pritom štruktúrne zoskupenie -NR4- hore uvedených skupín je viazané na bicyklický heteroaromatický kruh a R4 je určené hore, kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na uhlíkový atóm skupiny D, alebo skupinu NR4, ktorá je viazaná na uhlíkový atóm skupiny D a F?4 je určené hore,
D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov môže byť naviac substituované
-8jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO a R6O-COCi-2-alkylovou skupinou, pričom R5 až R9 sú určené hore, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-POOR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, pričom R8 až R9 sú určené hore, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R60-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka viazanom v kruhu je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R6O-COC^-alkylovou skupinou, pričom R6 a R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl alebo (R70-PO-R9)-C1.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-aikyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou a je ďalej substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-COC1-4-aIkyl alebo R6O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-POOR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore,
-9skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R8O-CO skupinou a R6O-CO-Ci^-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-POR9), R6O-CO-C-M-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-C-|.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4alkyl alebo R8O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-C-|.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci^-alkyl alebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R8 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, Ci.4alkylovou skupinou, R60-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pritom R6 až R9 sú určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C,
R11NR5 skupinu, v ktorej R5 a R11 sú určené hore, alebo
C a D spolu znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu C-i-6-alkoxy, r ľ
-10skupinu C2-6-alkoxy, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1-4alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)piperazino, homopiperazino, 4-(Ci-4-alkyl)-homopiperazino alebo skupinou 1imidazolyl, skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná pyrolidinylovou, piperidinylovou alebo hexahydroazepinylovou skupinou substituovanou v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore, skupinu Ci-6-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo skupinou (R7O-PO-R9) pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu C3-7-cykloalkoxy alebo C3.7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxylovú skupinu, amínovú skupinu, skupinu C-M-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci-4-alkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinu 4-(CM-alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami, s výhradou že najmenej jedna zo skupín B alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, skupinu (R7O-PO-R8) alebo skupinu (R7O-PO-R9), alebo že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje voliteľne substituovanú skupinu 2oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-yl, alebo že najmenej jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje skupinu R6O-CO a naviac jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú funkčnú skupinu, pričom dusíkový atóm uvedenej amínovej skupiny nie je viazaný na atóm uhlíka aromatickej skupiny.
V určení hore uvedených skupín sa arylovým zoskupením rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná skupinou R12, mono- di- alebo trisubstituovaná skupinou R13 alebo monosubstituovaná skupinou R12 a naviac mono- 11 alebo disubstituovaná skupinou R13, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a
R12 znamená skupinu kyano, karboxy, Ci-4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl, C-i-4-alkylsulfenyl, C-1-4alkylsulfinyl, Ci-4-alkylsulfonyl, hydroxy, Ci-4-alkylsulfonyloxy, trifluórmetyloxy, nitro, amino, C-i-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, Ci-4-alkylkarbonylamino, N-(Ci.4-alkyl)-C-i-4-alkylkarbonylamino, C-M-alkylsulfonylamino, N-(C1.4-alkyl)Ci-4-alkylsuifonylamino, aminosulfonyl, C-M-alkylaminosulfonyl alebo di-(Ci_4alkyl)-aminosulfonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pričom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino alebo N-(Ci-4-alkyl)-imínovou skupinou, a
R13 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, C-M-alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu Ci^-aíkoxy, alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na susedné atómy uhlíka, spolu znamenajú C3-5-alkylénovú skupinu, skupinu metyléndioxy alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, pričom z hore uvedených zlúčenín sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých:
Ra až Rd, A a X sú určené hore,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, skupinu (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6OCO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C-|.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-POR8)-C1-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, skupinu piperazíno alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je na atóme uhlíka viazaného v kruhu substituovaná skupinou
- 12R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C^-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-POR9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R8O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-CM-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-CM-alkylovou skupinou, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R8O-CO)-C-i-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkylovou skupinou, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, C1.4alkylovou skupinou, R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, (R70-PO-OR8)-Ci-4-alkylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pritom R8 až R9 sú určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo
A a B spolu znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu C-i-6-alkoxy, skupinu C2-6-alkoxy, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino, di-(C1-4-alkyl)-amino) pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, skupinou 4-(Ci^-alkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)-homopiperazino, skupinu C-i-6-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo skupinou (R7O-PO-R9), skupinu C4-7-cykloalkoxy alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-aikoxylovú skupinu, amínovú skupinu, skupinu Ci-4-alkylamino, di-(C1.4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci-4-alkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinu 4-(Ci-4-alkyl)-homopiperazino,
- 13skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
C znamená -O-Ci-6-alkylénovú skupinu, -O-C4-7-cykloalkylénovú skupinu, -O-C1.3alkylén-C3-7-cykloalkylénovú skupinu, -0-C4-7-cykloalkylén-Ct.3-alkylénovú skupinu alebo -O-Ci-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci-3-alkylénovú skupinu, pričom kyslíkový atóm v hore uvedených skupinách je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, -O-C-i-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6OCO-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore,
-O-C2-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci_4-alkyl)amino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(C-i-4-alkyl)-piperazino, Cv6-alkylénovú skupinu,
-NR4-Ci-6-alkylénovú skupinu, -NR4-C3-7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-Ci-3-alkylénC3-7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-C3_7 cykloalkylén-Cvs-alkylénovú skupinu alebo -NR4-Ci-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci-3alkylénovú skupinu, pritom štruktúrne zoskupenie -NR4- hore uvedených skupín je viazané na bicyklický heteroaromatický kruh, kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na uhlíkový atóm skupiny D, alebo skupinu NR4, ktorá je viazaná na uhlíkový atóm skupiny D a
D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO a R6O-COC-i-2-alkylovou skupinou, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-CM-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-POOR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je na atóme uhlíka viazaného v kruhu substituovaná skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou,
-14skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-CM-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R8O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-POR9), R6O-CO-C1.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4-alkyl alebo (R70-PO-R9)-C-i.4-alkylovou skupinou, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C-|.4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Cv4-alkylovou skupinou, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou až dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, Cmalkylovou skupinou, R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pritom R6 až R9 sú určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, alebo
C a D spolu znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu Ci-6-alkoxy, skupinu C2-6-alkoxy, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci-4alkoxy, amino, CM-alkylamino, di-jC-M-alkylj-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinou 4-(C1-4-alkyl)-homopiperazino, skupinu C-i-6-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9), skupinu C4.7-cykloalkoxy alebo C3-7-cykloalkyl-Ci.4-alkoxylovú skupinu, amínovú skupinu, skupinu Ci-4-alkylamino, di-(Ci_4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(C1.4-aIkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinu 4-(Ci-4-a!kyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, r r' .
-15s výhradou že najmenej jedna zo skupín B alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu alebo skupinu (R7OPO-R8) alebo skupinu (R7O-PO-R9), alebo že najmenej jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje skupinu R6O-CO a naviac jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú funkčnú skupinu, pričom dusíkový atóm uvedenej amínovej skupiny nie je viazaný na atóm uhlíka aromatickej skupiny, pritom hore uvedené skupiny A až D, R4 až R10 sú určené hore, najmä tie zlúčeniny, v ktorých;
Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, v ktorej fenylové jadro je substituované skupinou R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovú, etylovú, hydroxylovú, metoxy, etoxy, amino, kyano, vinylovú alebo etinylovú skupinu, skupinu aryl, aryloxy, arylmetyl alebo arylmetoxy, skupinu metyl alebo metoxy, substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, alebo
R1 spolu s R2, ak sú viazané na susedné uhlíkové atómy, znamenajú skupinu
-CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH a
R3 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
Rc a Rd znamenajú vodíkový atóm,
X znamená atóm dusíka,
A znamená -O-Ci.6-alkylénovú, -O-C4-7-cykloalkylénovú, -O-Ci-3-alkylén-C3.7-cykloalkylénovú, -0-C4-7-cykloalkylén-Ci-3-alkylénovú alebo -O-Ci-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci_3-alkylénovú skupinu, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
-O-C2-4-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, pričom kyslíkový atóm hore uvedených -O-C2-6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, alebo
-16kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na atóm uhlíka skupiny B,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, skupinu (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkových atómov, môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma C-i-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6OCO alebo R6O-CO-C-|.2-alkylovou skupinou, pričom
R5 znamená vodíkový atóm,
C-M-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy alebo skupinou C-M-alkoxy,
C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu,
R6, R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm,
C-i-8-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, CM-alkoxy alebo di-(Ci.4-alkyl)-amínovou skupinou alebo 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pritom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo N-(Ci-4-alkyl)-imínovou skupinou, skupinu C4-6-cykloalkyl, skupinu C3-5-alkenylovú alebo C3.5-alkinylovú, pričom nenasýtené štruktúrne zoskupenie nemôže byť viazané na kyslíkový atóm,
C3-6-cykloalkylo-Ci-4-alkylovú skupinu, arylovú, aryl-C-M-alkylovú alebo R9CO-O-(ReCRf) skupinu, pričom
Re a Rf, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm alebo Ci-4-alkylovú skupinu, a
R9 znamená Ci-4-alkylovú skupinu, C3.6-cykloalkylovú skupinu, C1-4alkoxylovú skupinu alebo C5.6-cykloalkoxylovú skupinu, a R9 znamená C^-alkylovú skupinu, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, pričom R6 je určené hore, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 je určené hore,
-17skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-C-i-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkyl, kde R6 je určené hore a
R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-CM-alkyl alebo (R70-PO-R9)-Ci„4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl a je ďalej substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-CM-alkyl, pričom R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 je určené hore, pyrolidínylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo bis(R6O-CO)-C-i-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené hore, pyrolidínylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-4alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore, pyrolidínylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, » ŕ r * f
P C r e r r r t· ŕ· r f r
-18pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, C1.4alkylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci_4-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A,
R11NR5 skupinu, v ktorej R5 je určené hore, a
R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo skupinu 2-oxotetrahydropyrán-5-yl, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo A a B spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu C-M-alkoxy, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1-4alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino, di(Ci-4-alkyl)amino, pyroiidino, piperidino, morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)-piperazino, skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou pyrolidinyl alebo piperidinyl, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore, skupinu C-M-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, pričom R6 je určené hore, skupinu C4-7-cykloaikoxy alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxy,
C znamená -O-Ci.6-alkylénovú skupinu, -O-C4-7-cykloalkylénovú skupinu, -O-C1-3alkylén-C3-7-cykloalkylénovú skupinu, -O-C4-7-cykloalkylén-Ci.3-alkylénovú skupinu alebo -O-Ci-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci.3-alkylénovú skupinu, pričom kyslíkový atóm v hore uvedených skupinách je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, r r
-19-O-C2-4-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, pričom kyslíkový atóm v uvedených -O-C2.4-alkylénových skupinách je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, alebo kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na uhlíkový atóm skupiny D,
D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO a R6O-CO-Ci-2alkylovou skupinou, pričom R5 až R9 sú určené hore, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 je určené hore, až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R®O-CO alebo R6O-CO-C-|.4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atómoch uhlíka viazaných v kruhu skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 a R10 sú určené rovnako ako hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami R6OCO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 a R10 sú určené rovnako ako hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4“alkyl, (Ft7O-PO-OR8)-Ci^-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Cv4-alkylovou skupinou, v ktorých R6 až R9 sú určené rovnako ako hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, v ktorých R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-a!kyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O -CO alebo R6O-CO-Ci_4-alkyl, kde R6 je určené hore,
-20pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené rovnako ako hore, pyrolidínylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4alkyl, kde R6 a R10 sú určené rovnako ako hore, pyrolidínylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Cmalkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, v ktorých R6 až R9 sú určené rovnako ako hore, pyrolidínylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-C1_4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, pričom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, v ktorých R6 je určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, Cmalkylovou skupinou alebo, R6O-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinyIové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, skupinu R11NR5, v ktorej R5 a R11 sú určené hore, alebo
C a D spolu znamenajú atóm vodíka, skupinu Ci-4-alkoxy, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, amino, Ci^-alkylamino, di(Ci-4-alkyl)amino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(C-i-4-alkyl)-piperazino, skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná pyrolidinylovou alebo piperidinylovou skupinou, substituovanou v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore,
-21 skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R8O-CO, pričom R6 je určené hore, skupinu C4-7-cykloalkoxy alebo skupinu C3-7-cykloalkyl-C1_4-alkoxy, s výhradou že najmenej jedna zo skupín B alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, alebo skupinu (R7OPO-R8) alebo skupinu (R7O-PO-R9), alebo že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje voliteľne substituovanú skupinu 2oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-yl, alebo že najmenej jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje skupinu R6O-CO a naviac jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú funkčnú skupinu, pričom dusíkový atóm uvedenej amínovej skupiny nie je viazaný na atóm uhlíka aromatickej skupiny, pričom v určení hore uvedených skupín sa arylovým zoskupením rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná skupinou R12, mono- alebo disubstituovaná skupinou R13 alebo monosubstituovaná skupinou R12 a naviac monoalebo disubstituovaná skupinou R13, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a
R12 znamená skupinu kyano, C-i_2alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-2alkylaminokarbonyl, di(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl, Ci-2alkylsulfenyl, C-i-2alkylsulfinyl, Ci-2alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, C-M-alkylamino alebo di-(Ci-4alkyl)-amino, a
R13 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci.2-alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu Ci.2-alkoxy, alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na susedné atómy uhlíka, spolu znamenajú C3-5-alkylénovú skupinu, skupinu metyléndioxy alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín.
Veľmi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých:
Ra znamená vodíkový atóm, ŕ> f
-22Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, v ktorej fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R3, pritom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano a R3 znamená vodíkový atóm,
Rc a Rd znamená vodíkový atóm,
X znamená atóm dusíka,
A znamená skupinu -O-C^-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu ReO-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 2 uhlíkové atómy môže byť naviac substituované R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
R5 znamená vodíkový atóm,
Ci-2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,
C3_6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkylmetylovú skupinu a R6 znamená vodíkový atóm,
Ci-6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
Re znamená vodíkový atóm alebo Ci-4-aikylovú skupinu,
Rf znamená vodíkový atóm a
R9 znamená C^-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, C-i-4-alkoxylovú skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyrolidino alebo piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6OCO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore,
-23skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, kde R6 je určené hore a
R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 je určené hore,
R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5indanylovú skupinu alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
Re až R 9 sú určené hore, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, pričom R6 je určené hore, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2alkyl, kde R6 je určené hore, pyrolidinylovú alebo piperidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, alebo A a B spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy alebo 2metoxy-etoxy, skupinu Ci-2-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO , pričom R6 je určené hore,
-24skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxy,
C znamená -O-C-M-alkylénovú alebo -O-CH2-CH(OH)-CH2 skupinu, pričom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, v ktorej alkylénová zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo dva uhlíkové atómy a môže byť naviac substituované skupinou R6O-CO- alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom R5 a R6 sú určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná R6O-CO- alebo R60-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvomi R6O-COalebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinami, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-2-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R60-C0-Ci4-alkyl, bis-(R6O-CO)C-i-4-alkyl, (R7O-PO-OR6)-Ci^-metylovou alebo (R70-P0-R9)metylovou skupinou, v ktorých R6 až R9 sú určené hore, piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-2-alkyl a naviac je substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, v ktorých R6 je určené hore, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je určené hore, pyrolidinylovú alebo piperidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-C^alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené rovnako ako hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R^-CO-C^-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C,
-25skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2oxo-tetrahydrofurán-4-yl, alebo
C a D spolu znamenajú atóm vodíka, skupinu metoxy, etoxy alebo 2-metoxy-etoxy, skupinu Ci-2-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, pričom R6 je určené hore, skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo skupinu C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxy, s výhradou že najmenej jedna zo skupín B alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu alebo skupinu (R7OPO-R8) alebo skupinu (R7O-PO-R9), alebo že najmenej jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje skupinu R6O-CO a naviac jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú funkčnú skupinu, pričom dusíkový atóm uvedenej amínovej skupiny nie je viazaný na atóm uhlíka aromatickej skupiny, tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín.
Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých:
Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano a R3 znamená vodíkový atóm,
Rc a Rd znamená vodíkový atóm,
X znamená atóm dusíka,
A znamená skupinu -O-C^-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje jeden alebo dva uhlíkové atómy a môže byť
-26naviac substituované skupinou R6O-CO- alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
R5 znamená vodíkový atóm,
Ci-2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,
C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkylmetylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm,
C-i-6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
R® znamená vodíkový atóm alebo C-M-alkylovú skupinu,
Rf znamená vodíkový atóm a
R9 znamená Ci-4-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, C-M-alkoxylovú skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6OCO alebo R60-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore, piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore a
R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)metylovou skupinou, kde R6 je určené hore,
R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5indanylovú skupinu alebo skupinu RgCO-O-(ReCRf), pričom
R® až R9 sú určené hore, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
-27skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, pričom R6 je určené hore, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-C-i-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-POR9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, a
C a D spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy alebo 2-metoxyetoxy, skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxy, najmä ale zlúčeniny, v ktorých:
Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano a R3 znamená vodíkový atóm,
Rc a Rd znamená vodíkový atóm,
X znamená atóm dusíka,
A a B spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy, 2-metoxy-etoxy, C4-6-cykloalkyloxy alebo C3-6-cykloalkyl-Ci.3-cykloalkoxy,
-28C znamená -O-Ci.4-alkylénovú alebo -O-CH2-CH(OH)-CH2 skupinu, pričom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje jeden alebo dva uhlíkové atómy a môže byť naviac substituované skupinou R6O-CO- alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
R5 znamená vodíkový atóm,
Ci_2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
C2.4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy,
C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkylmetylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm,
Cve-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
R® znamená vodíkový atóm alebo C-M-alkylovú skupinu,
Rf znamená vodíkový atóm a
R9 znamená C-M-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, CM-alkoxylovú skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6OCO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde
R6 je určené ako hore a
R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Cmalkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-PO-R9)metylovou skupinou, kde R6 je určené hore,
-29R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5indanylovú skupinu alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
Re až R 9 sú určené hore, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazíno, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C-i-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2alkyl, kde R6 je určené hore, pyrolidinylovú alebo piperidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-POR9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetra hyd rof u rán-4-y I, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Najvýhodnejšie bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ale také zlúčeniny, v ktorých:
Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
R3 znamená vodíkový atóm,
Rc a Rd znamená vodíkový atóm,
X znamená atóm dusíka,
-30A znamená skupinu -O-Ci.4-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom
R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, alebo
C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,
R6 znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu pyrolidino alebo piperidino, substituovanú skupinou R6O-CO, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-CH2 alebo bis-(R6O-CO)-C-i-3-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, pyrolidínylovú alebo piperidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-CH2, pričom R6 je určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, a
C a D spolu znamenajú skupinu metoxy, C4-6-cykloalkoxy alebo C3-6-cykloalkylmetoxy, najmä ale zlúčeniny, v ktorých:
Ra znamená vodíkový atóm,
Rb znamená fenylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
R3 znamená vodíkový atóm,
Rc a Rd znamená vodíkový atóm,
X znamená atóm dusíka,
A a B spolu znamenajú skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo C3-6-cykloalkylmetoxy,
-31 C znamená skupinu O-CH2CH2, pričom kyslíkový atóm uvedenej skupiny je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
D znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, v ktorej
R5 znamená C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, a R6 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, a ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Ďalej sa ako príklady uvádzajú jednotlivé veľmi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[4-(metoxykarbonylmetyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-7-metoxy-chinazolín, (2) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-etoxy)-7metoxy-chinazolín, (3) (S/4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-metoxykarbonyl-pyrolidín-1-yl)propyloxy]-7metoxy-chinazolín, (4) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (5) (SJ-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-2-yl}-metoxy)7-metoxy-chinazolín,
4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoxykarbonyl)-etyl]-piperazín-1 -yI}etoxy)-7-metoxy-chinazolín a ich soli.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť napríklad spôsobmi uvedenými ďalej:
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
Γ I (II)
v ktorom
Ra až Rd, C, D a X sú určené hore, U znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je určené hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
Z1-A' - B (III) kde
B je určené hore,
A' znamená jedno z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkylén-cykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylénalkylén, uvedených hore pre skupinu A; A' je viazané na heteroaromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez NR4 skupinu, a
Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm alebo sulfonyloxyskupinu, atóm chlóru alebo brómu, skupinu metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti W-etyldiízopropylamínu (Hunigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
-33(iv)
b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
v ktorom
Ra až Rd, A, B a X sú určené hore a W znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je určené hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
Z2-C' - D (V) v ktorom
D je určené hore,
C1 znamená jedno z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkylén-cykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylénalkylén, uvedených hore pre skupinu C; C'je viazané na hefíeroaromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez NR4 skupinu, a
Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm alebo skupinu sulfonyloxy, atóm chlóru alebo brómu, skupinu metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridin, v prítomnosti /V-etyldiizopropylamínu (Hunigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného alebo v f r r .-34prítomnosti alkoxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad etoxidu sodného alebo terc-butoxidu draselného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzí 0 a 150 °C.
c) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A je určené hore s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4: sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI
v ktorom
Ra až Rd, C, D a X sú určené hore a
A má rovnaký význam ako sa uvádza hore pre A s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a
Z3 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm alebo skupinu sulfonyloxy, atóm chlóru alebo brómu, skupinu metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy alebo Z3 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
H-B (VII) v ktorom
B je určené hore.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, etanolu, metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti
Γ I* i f
- 35 terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti /V-etyl-diizopropylamínu (Hunigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného alebo v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad etoxidu sodného alebo íerc-butoxidu draselného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
d) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom C je určené hore s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4: sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
v ktorom
C má rovnaký význam ako sa uvádza hore pre C s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a
Z4 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm alebo skupinu sulfonyloxy, atóm chlóru alebo brómu, skupinu metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy alebo Z4 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
H - D (IX) v ktorom
D je určené hore.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, etanolu, metylénchloridu, dimetyl* Γ f· c r
-36formamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti /V-etyl-diizopropylamínu (Hiinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, alebo v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad etoxidu sodného alebo terc-butoxidu draselného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
e) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma C^-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl alebo pyrolidinylovú, piperidinyiovú alebo hexahydro-azepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-C1.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, pričom R5 a R6 sú určené hore, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca X
v ktorom
Ra až Rd, A, C, D a X sú určené hore a
B’ znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino nesubstituovaná v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinyiovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovanú v polohe 1,
-37(XI) r Γ ·· so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
R6O - CO - alkylén - Z5 v ktorom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci,2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore a
Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm ako je atóm chlóru alebo brómu alebo substituovanú skupinu sulfonyloxy, napríklad skupinu metylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy alebo benzylsulfonyloxy.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, v prítomnosti /V-etyl-diizopropylamínu (Húnigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
f) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C-|.2alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl alebo pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C-|.4-alkyl, pričom R5 a R6 sú určené hore, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XII
-38* r e * e «ί r r r
v ktorom
Ra až Rd, A, C, D a X sú určené hore a
D' znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino nesubstituovanú v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovanú v polohe 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
R6O - CO - alkylén - Z5 (XI) v ktorom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma C^-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore a
Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm ako je atóm chlóru alebo brómu alebo substituovanú skupinu sulfonyloxy, napríklad skupinu metylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy alebo benzylsulfonyloxy.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, v prítomnosti A/-etyl-diizopropylamínu (Húnigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, r e e e e r c ť r r» * t
-39uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
g) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm, sa premení zlúčenina všeobecného vzorca XIII a
\ /
v ktorom
Ra až Rd, A, C a X sú určené hore a
B a D majú rovnaké významy, aké majú B a D, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9), kde R9 je určené hore, a najmenej jedna zo skupín R6 až R8 neznamená vodíkový atóm, hydrolýzou, spracovaním s kyselinou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca I, pričom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm.
Hydrolýza sa vhodne uskutoční alebo v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny trichlóroctovej, kyseliny trifluóroctovej alebo ich zmesí, alebo v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v prostredí vody, vody/rnetanolu, vody/etanolu, vody/izopropanolu, metanolu, etanolu, vody/tetrahydrofuránu alebo vody/dioxánu pri teplotách medzi -10 °C a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou okolia a teplotou varu reakčnej zmesi.
Ak B alebo D v zlúčenine vzorca X obsahuje napríklad ŕerc-butoxykarbonylovú skupinu, možno túto skupinu odštiepiť účinkom kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny mravčej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny r · “
-40sírovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny polyfosforečnej, voliteľne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, benzéne, toluéne, dietyléteri, tetrahydrofuráne alebo dioxáne, výhodne pri teplotách medzi -10 až 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 a 60 °C; štiepenie možno tiež uskutočniť tepelným odštiepením, voliteľne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, benzéne, toluéne, tetrahydrofuráne alebo dioxáne a výhodne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny polyfosforečnej, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplotách medzi 40 a 120 °C. V uvedených reakčných podmienkach možno premeniť ktorúkoľvek A/-terc-butyloxykarbonylamínovú alebo /V-terc-butyloxykarbonylimínovú skupinu na príslušné amínovú alebo imínovú skupinu.
Ak B alebo D v zlúčenine vzorca X obsahuje napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, možno túto skupinu odštiepiť tiež hydrogenolyticky v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, etanole, etanole/vode, ľadovej kyseline octovej, octane etylnatom, dioxáne alebo dimetylformamide, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 °C, napríklad pri teplote okolia, a pri tlaku vodíka približne 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 bar). V priebehu hydrogenolýzy možno súčasne premeniť aj ďalšie skupiny, napríklad skupinu nitro na aminoskupinu, skupinu benzyloxy na skupinu hydroxy a skupiny N-benzylamino, /V-benzylimino, /V-benzyloxykarbonylamino alebo /V-benzyloxykarbonylimino na príslušné amino alebo iminoskupiny.
Ak sa podľa tohto vynálezu pripraví zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforylovú skupinu, tieto skupiny možno premeniť esterifikáciou na príslušné estery všeobecného vzorca I alebo ak sa podľa tohto vynálezu pripraví zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom B alebo D znamená /V-(2-hydroxyetyl)glycínovú alebo /V-(2-hydroxyetyl)glycínesterovú skupinu, voliteľne substituovanú, možno uvedenú skupinu premeniť cyklizáciou na príslušnú skupinu 2-oxo-morfolino.
Ďalšia esterifikácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán
-41 alebo dioxánu, alebo veľmi výhodne v prostredí príslušného alkoholu, voliteľne prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, alebo v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izobutylchlórmravčanu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metán sulfónovej, kyseliny ptoiuénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ/,/Υ-dicyklohexylkarbodiimidu, A/,/V-dicyklohexylkarbodiimidu//\/-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxybenzotriazolu a voliteľne naviac v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, N,l\ľkarbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Ďalšiu prípravu esteru možno tiež uskutočniť reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforylovú skupinu, s príslušným alkylhalogenidom.
Ďalšia intramolekulová cyklizácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v acetonitrile, metylénchloride, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo v toluéne, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej pri teplotách medzi -10 a 120 °C.
V doteraz opísaných postupoch možno v priebehu reakcie chrániť akékoľvek reaktívne skupiny, napríklad skupiny hydroxy, karboxy, fosfono, O-alkyl-fosfono, amino, alkylamino alebo imino bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.
Napríklad, ochrannou skupinou pre skupinu hydroxy môže byť skupina trimetylsilyl, acetyl, benzoyl, metyl, etyl, terc-butyl, trityl, benzyl alebo tetrahydropyranyl, ochrannou skupinou pre skupinu karboxy môže byť skupina trimetylsilyl, metyl, etyl, terc-butyl, benzyl alebo tetrahydropyranyl, ochranné skupiny pre skupinu fosfono môžu byť skupina alkyl, napríklad metyl, etyl, izopropyl alebo n-butyl, skupina fenyl alebo benzyl, ochranné skupiny pre skupinu amino, alkylamino alebo imino môžu byť skupina formyl, acetyl, trifluóracetyl, etoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, metoxybenzyl alebo 2,4-dimetoxybenzyl a ďalej, pre amino akupinu aj skupina ftalyl.
-42Ktorákoľvek z použitých ochranných skupín sa následne voliteľne odštiepi, napríklad hydrolýzou vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v zmesi izopropanolu a vody, kyseliny octovej a vody, tetrahydrofuránu a vody alebo dioxánu a vody, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo v prítomnosti zásad alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo aprótne, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.
Skupiny benzyl, metoxybenzyl alebo benzyloxykarbonyl sa štiepia napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí v prostredí vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, octanu etylnatého alebo ľadovej kyseliny octovej, voliteľne s prídavkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne ale pri teplotách medzi 20 a 60 °C a pod tlakom vodíka približne 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodne ale pod tlakom 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Skupinu 2,4-dimetoxybenzyl možno ale výhodne štiepiť v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Skupina terc-butyl alebo terc-butyloxykarbonyl sa výhodne štiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej alebo účinkom jódtrimetylsilánu, voliteľne v prostredí rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, dioxánu, metanolu alebo dietyléteru.
Trifluóracetylová skupina sa výhodne štiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad kyseliny octovej, pri teplotách medzi 50 a 120 °C alebo účinkom roztoku hydroxidu sodného, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu, pri teplotách medzi 0 a 50 °C.
Ftalylová skupina sa výhodne štiepi v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu, napríklad metylamínu, etylaminu alebo n-butylamínu v prostredí rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu, toluénu/vody alebo dioxánu, pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Jednu alkylovú skupinu z Ο,Ο'-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť jodidom sodným, napríklad v prostredí rozpúšťadla ako je acetón, metyletylketón, r ŕ t f
-43acetonitril alebo dimetylformamid, pri teplotách medzi 40 a 150 °C, výhodne ale pri 60 až 100 °C.
Obidve alkylové skupiny z Ο,Ο’-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť účinkom jódtrimetylsilánu, brómtrimetylsilánu alebo chlórtrimetylsilánu/jodidu sodného, napríklad, v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform alebo acetonitril pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne ale pri 20 až 60 °C.
Už bolo spomenuté, že uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno naviac deliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Napríklad zmesi cis/trans možno deliť na ich cis a trans izoméry a zlúčeniny s najmenej jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom možno separovať na ich enantioméry.
Zmes cis/trans možno deliť na jej cis a trans izoméry napríklad chromatograficky; pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú ako racemáty možno deliť spôsobmi ktoré sú v odbore známe per se (porovnaj N. L. Allinger a E. L. Eliel v Topics in Stereochemistry Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I s najmenej 2 asymetrickými uhlíkovými atómami možno deliť na ich diastereoméry na základe ich rozdielnych fyzikálno-chemických vlastností s použitím spôsobov známych per se, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou a, ak sa zlúčeniny pripravili v racemickej forme, možno ich následne deliť na ich enantioméry ako sa uvádza vyššie.
Enantioméry sa výhodne oddeľujú delením v kolónach na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z prostredia opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou ktorá tvorí soli alebo deriváty, napríklad estery alebo amidy s racemickou zlúčeninou, najmä s kyselinami a s ich aktivovanými derivátmi alebo ich alkoholmi, a delením získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rozdielnej rozpustnosti, pričom voľné antipódy možno uvoľniť z ich čistých diastereomérnych solí alebo derivátov účinkom vhodných činidiel. Bežne sa používajú opticky aktívne kyseliny, napríklad D- a L- formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny alfafenyloctovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chĺnovej. Ako opticky aktívny alkohol možno použiť napríklad (+).· r r
-44alebo (-)- mentol a opticky aktívna acylová skupina v amidoch môže napríklad byť skupina (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Zlúčeniny vzorca I možno ďalej premeniť na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré možno na tento účel použiť zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú.
Ďalej, ak pripravené nové zlúčeniny vzorca I obsahujú skupinu karboxy, hydroxyfosforyl, sulfo alebo 5-tetrazolyl, možno ich následne, ak sa vyžaduje, premeniť na ich soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prípustné soli. Zásady, ktoré možno na tento účel použiť zahŕňajú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II až XIII, ktoré sa použijú ako východiskové materiály sú v niektorých prípadoch známe z literatúry alebo ich možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v literatúre známe (pozri Príklad I až XVI).
Už bolo uvedené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu a ich fyziologicky prípustné soli majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostredkovanú receptorom epidermálneho rastového faktora (Epidermal Growth Factor receptor, EGF-R); inhibíciu možno napríklad dosiahnuť inhibíciou väzby ligandu, dimerizáciou receptora alebo samotnej tyrozínovej kinázy. Možné je tiež blokovanie prenosu signálov na ďalej umiestené zložky.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín sa študovali ďalej uvedenými spôsobmi.
Inhibíciu EGF-R sprostredkovaného signálneho prenosu možno predviesť napríklad na bunkách, ktoré exprimujú ľudský EGF-R a ktorých prežitie a množenie závisia od stimulácie s EGF alebo TGF-alfa. Použila sa bunková línia myší, závislá od interleukínu-3 (IL-3), ktorá sa geneticky modifikovala, aby exprimovala funkčný ľudský EGF-R. Proliferáciu týchto buniek, známych ako F/L-HERc možno preto
-45stimulovaf alebo myším IL-3 alebo s EGE (pozri T. von Ruden a ďalší, v EMBO J., 7, 2749 až 2756 (1988); J. H. Pierce a ďalší, Science 239, 628 až 631 (1988)).
Použitý východiskový materiál na F/L-HERc bunky bola bunková línia FDCΡή, ktorej príprava je opísaná T. M. Dexterom a ďalšími v J. Exp. Med. 152, 1036 až 1047 (1980). Možno ale alternatívne použiť aj iné, na rastovom faktore závislé bunky (pozri napríklad J. H. Pierce a ďalší, Science 239, 628 až 631 (1988); H. Shibuya a ďalší v Celí 70, 57 až 67 (1992); W. S. Alexander a ďalší, EMBO J. 10, 3683 až 3691 (1991)). Na expresiu ľudskej EGF-R cDNA (pozri A. Ullrich a ďalší, Náture 309, 418 až 425 (1984) sa použili rekombinantné retrovírusy podľa opisu T. von Rudena a ďalších, v EMBO J., 7, 2749 až 2756 (1988) s výnimkou, že sa na expresiu EGF-R cDNA použil retrovírusový vektor LXSN (pozri A. D. Miller a ďalší, BioTechniques 7, 980 až 990 (1989)) a ako vbaľovacia bunka sa použila línia GP+E86 (pozri D. Markowitz a ďalší, J Virol. 62, 1120 až 1124 (1988)).
Pri skúške sa postupovalo nasledovne:
F/L-HERc bunky sa kultivovali v prostredí (médiu) RPMI/1640 (BioWhittaker), doplnenom s 10 % fetálneho teľacieho séra (FCS, Boehringer, Mannheim), 2 mM glutaminu (BioWhittaker), štandardnými antibiotikami a 20 ng.mľ1 ľudského EGF (Promega) v prostredí pri 37 °C a s 5 % CO2. Pri štúdiu inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa trojmo kultivovalo 1,5 x 104 buniek na jamku v 96 jamkových platniach v uvedenom prostredí (200 μΙ); proliferácia buniek sa stimulovala alebo EGF (20 ng.mľ1) alebo IL-3 myši. Použitý IL-3 sa získal z kultivačného supernatantu bunkovej línie X63/0 mlL-3 (pozri H. Karasuyma a ďalší, Eur. J. Immunol. 18, 97 až 104 (1988)). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa rozpustili v 100%-nom dimetylsulfoxide (DMSO) a v rôznom riedení pridali do kultúr; najvyššia koncentrácia DMSO bola 1 %. Kultúry sa kultivovali 48 hodín pri 37 °C.
Na stanovenie inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa meral pomerný počet buniek v jednotkách optickej hustoty (O.D.) pomocou zariadenia Celí Titer 96™ AQueOus Non-Radiactive Celí Proliferation Assay (Promega). Pomerný počet buniek sa vyjadril ako percento vzhľadom na kontrolnú vzorku (F/HERc bunky bez inhibítora) a ako koncentrácia účinnej látky, ktorá inhibuje množenie buniek na 50 % (IC50). Získali sa nasledujúce výsledky:
Zlúčenina (Príklad číslo) Inhibícia EGF-závislej proliferácie IC50 [nM]
1 46
1 (2) 20
2 230
2(1) 39
3 45
3(1) 100
3(2) 70
3(4) 77
4 33
Pri pokusoch na príklade ľudského EGF receptora sa teda ukázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu inhibujú signálnu transdukciu tyrozínovými kinázami a sú preto užitočné v liečbe patofyziologických procesov, spôsobených hyperfunkciou tyrozínových kináz. Tieto procesy zahŕňajú napríklad benígne alebo maligné nádory, najmä nádory epiteliálneho a neuroepiteliálneho pôvodu, metastázovanie a abnormálnu proliferáciu vaskulárnych endoteliálnych buniek (neoangiogenéza).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež na prevenciu a liečbu chorôb dýchacích ciest a pľúc, ktoré sú spojené so zvýšenou alebo zmenenou produkciou hlienu, spôsobenou stimuláciou tyrozínovými kinázami, napríklad pri zápalových ochoreniach dýchacích ciest ako je chronická bronchitída, chronická obštruktívna bronchitída, astma, bronchiektáza, alergický alebo nealergický zápal nosovej sliznice alebo sinusitída, cystická fibróza, a1-antitrypsínová nedostatočnosť alebo kašeľ, emfyzém pľúc, fibróza pľúc a hyperaktívne vzduchovody.
Uvedené zlúčeniny sú vhodné tiež na liečbu chorôb gastrointestinálneho traktu, žlčovodov a žlčníka, ktoré sú v spojení s narušenou aktivitou tyrozínových kináz, ako možno zisťovať pri chronických zápalových zmenách napríklad pri zápale žlčníka, Crohnovej chorobe, ulceratívnej kolitíde a v prípade vredov v gastrointestinálnom trakte alebo pri takých chorobách gastrointestinálneho traktu, ktoré sú r r.
-47v spojení s zvýšenými sekréciami ako je Ménétriérova choroba, syndróm sekretujúceho adenómu a poklesu proteínu, a tiež na liečbu nazálnych polypov a polypov v gastraintestinálnom trakte rôzneho pôvodu, ako napríklad vilóznych alebo adenomatóznych polypov hrubého čreva, ale tiež polypov v familiálnej polyposis coli, intestinálne polypy v Gardnerovom syndróme, polypy v celkovom intestinálnom trakte v Peutz-Jeghersovom syndróme, zápalových pseudopolypov, juvenilných polypov, Colitis cystica profunda a Pneumatosis cystoides intestinales.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prípustné soli možno ďalej použiť na liečbu obličkových ochorení, najmä cystických zmien ako sú cystické obličky, na liečbu renálnych cýst, ktoré môžu byť idiopatického pôvodu alebo vznikajú v syndrómoch napríklad tuberkulóznej sklerózy, v von-Hippel-Lindauovom syndróme, pri nefronoftýze a spogióznych obličkách a ďalších ochorení, spôsobených nenormálnou funkciou tyrozínových kináz, ako je napríklad epidermálna hyperproliferácia (psoriáza), zápalové procesy, choroby imunitného systému, hyperproliferácia hematopoéznych buniek a podobne.
Pre svoje biologické vlastnosti možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť samostatne alebo v spojení s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami napríklad v nádorovej terapii, v monoterapii alebo v spojení s inými protinádorovými terapeutickými látkami napríklad v kombinácii s topoizornerázovými inhibítormi (napríklad s etoposidom), inhibítormi mitózy (napríklad s vinblastinom), so zlúčeninami, ktoré vstupujú do interakcie s nukleovými kyselinami (napríklad cisplatinom, cyklofosfamidom, adriamycínom), s hormonálnymi antagonistami (napríklad tamixifénom), s inhibítormi metabolických procesov (napríklad s 5-FU a podobnými), s cytokínmi (napríklad interferónmi), s protilátkymi a s podobnými látkami. V liečbe ochorení dýchacieho traktu možno použiť zlúčeniny podľa tohto vynálezu samostatne alebo v spojení s látkami, ktoré majú sekretolytické, broncholytické a/alebo protizápalové účinky. V liečbe chorôb v oblasti gastrointestinálneho traktu možno uvedené zlúčeniny podávať tiež samostatne alebo v spojení napríklad s látkami, ktoré vplývajú na pohyblivosť alebo sekréciu, alebo s protizápalovými látkami. Naznačené kombinácie účinných látok možno podávať alebo simultánne alebo následne.
-48Uvedené zlúčeniny možno podávať samostatne alebo v spojení s ďalšími účinnými látkami intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intrarektálne, intraperitoneálne alebo intranazálne, inhaláciou alebo transdermálne alebo perorálne, pričom na inhaláciu sú veľmi vhodné aerosólové formulácie.
Na farmaceutické aplikácie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecne použijú v dávkach, ktoré predstavujú u teplokrvných stavovcov, najmä u ľudí 0,01 až 100 mg na 1 kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Uvedené zlúčeniny sa na podávanie formulujú s jedným alebo viacerými bežnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričný škrobom, laktózou, glukózou, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glykolom, vodou/sorbitolom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tukovými látkami ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok. Formulácie sú vo forme bežných galenických prostriedkov ako sú obyčajné alebo povlečené tablety, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.
Ďalej uvedené príklady bližšie objasňujú vynález a neznamenajú jeho obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových zlúčenín
Príprava 1
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(4-ŕerc-butyloxykarbonyl-piperazino)-propyloxy]-7metoxy-chinazolín
500 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolínu, 600 mg 1 -[3-(metánsulfonyloxy)propyl]-4-terc-butyloxykarbonyl-piperazínu (pripraveného reakciou 1-(3-hydroxypropyl)-4-ŕerc-butyloxykarbonyl-piperazínu s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v prítomnosti trietylamínu) a 520 mg uhličitanu draselného sa 8 hodín miešalo v 20 ml dimetylformamidu pri 80 °C. Pridalo sa ďalších 300 mg
-49piperazínovej zlúčeniny a v miešaní sa pokračovalo pri 80 °C ešte 4 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala odparením a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a octan etylnatý. Organická fáza sa skoncentrovala odparením a zvyšok sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého. Získalo sa 700 mg produktu (82 % teoretického výťažku).
Rf hodnota produktu: 0,29 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum: (M-H) = 544, 546.
Obdobným postupom ako v Príprave 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(1 -ferc-butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)-propyloxy]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,70 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
(2) (S)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)-pyrolidín-2-yl]metoxy}-7metoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu: 178 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 527, 529 [M-H]'.
(3) (R)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{[1-(íerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidín-2-yl]metoxy}-7metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,65 (silikagél, octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 528, 530 [M]+.
(4) (S)-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)-pyrolidín-2-yl]metoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,76 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 555, 557 [M-H]'.
(5) (S)-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)-pyrolidín-2-yl]metoxy)-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu: 210 až 211,5 °C.
-50Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 569, 571 [M-H]'.
Príprava 2
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(1-piperazinyl)-propyloxy]-7-metoxy-chinazolín
600 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-ferc-butyloxykarbonylpiperazino)propyloxy]-7-metoxy-chinazolínu v 5 ml metylénchloridu sa zmiešalo s 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala odparením a zmiešala sa s roztokom NaOH (cNaoH = 2 mol.dm'3). Zo zmesi dekantoval lepkavý zvyšok, ktorý sa zmiešal s metanolom, skoncentroval odparením a rozotieral sa s dietyléterom. Získalo sa 280 mg produktu (50 % teoretického výťažku).
Rf hodnota produktu: 0,49 (oxid hlinitý; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum: (M + H)+ = 446, 448.
Obdobným postupom ako v Príprave 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(4-piperidinyl)-propyloxy]-7-metoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,33 (oxid hlinitý; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum: (M + H)+ = 445, 447.
(2) (S)- 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(pyrolidín-2-yl)metoxy]-7-metoxy-chinazolín Teplota topenia produktu: 143 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 429, 431 [M+Hf.
(3) (/?)- 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(pyrolidín-2-yl)metoxy]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,21 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:10:0,1).
(4) (S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(pyrolidín-2-yl)metoxy]-7-cyklopentyloxychinazolín <r ♦
-51 Rf hodnota produktu: 0,18 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 455, 457 [M-H]'.
(5) (S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(pyrolidín-2-yl)metoxy]-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,36 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M + H]+.
Príprava 3
Etylester A/-(3-brómpropyl)sarkozínu a etylester /\/-(3-chlórpropyl)sarkozínu
Do 2,4 g hydrochloridu etylesteru sarkozínu a 6 ml /V-etyl-diizopropylamínu v 50 ml acetonitrilu sa po kvapkách pridalo 6,9 ml 1,3-dibrómpropénu v 20 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, potom sa zmes skoncentrovala odparením a zvyšok sa rozdelil medzi octan etylnatý a vodu. Organická fáza sa skoncentrovala odparením a zvyšok sa chromatograficky čistil na silikagéli (octan etylnatý/metanol = 9:1). Získalo sa 0,77 g produktu.
Rf hodnota produktu: 0,80 (silikagél, octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum M+ = 237, 239 a 193, 195.
Obdobným postupom ako v Príprave 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) metylester (S)-/V-(3-brómpropyl)prolínu a metylester (S)-/V-(3-chlórpropyl)prolínu
Rf hodnota produktu: 0,84 (silikagél; octan etylnatý/metanol - 9:1).
Hmotnostné spektrum: (El): m/z = 249, 251 [Mf a 205, 207 [Mf.
(2) metylester (ŕ?)-/V-(3-brómpropyl)prolínu a metylester (/?)-A/-(3-chlórpropyl)prolínu
Rf hodnota produktu: 0,84 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum: (El): m/z =249, 251 [Mf a 205, 207 [Mf.
-52Príprava 4
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-(2-brómetoxy)-7-metoxy-chinazolín
Do 3,50 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolínu v 350 ml dimetylformamidu sa pridalo 7,00 g uhličitanu draselného a 8,70 ml dibrómetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri 85 °C. Potom sa zmes odparením skoncentrovala a olejovitý zvyšok sa rozmiešal s metanolom. Vytvorila sa žltá zrazenina, ktorá sa oddelila filtráciou s odsávaním a sušila. Získalo sa 3,70 g produktu (81 % teoretického výťažku).
Rf hodnota produktu: 0,44 (silikagél; octan etylnatý).
Hmotnostné spektrum: (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M+Hf.
Obdobným postupom ako v Príprave 4 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(2-bróm-etoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,74 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478, 480, 482 [M-H]'.
(2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-bróm-etoxy)-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478, 480, 482 [M-H]'.
Príprava 5
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolín
Zmiešalo sa 34,50 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-metylkarbonyloxy-7-metoxychinazolínu v 350 ml etanolu s 35 ml roztoku hydroxidu sodného (40%-ný roztok). Reakčná zmes sa tri hodiny miešala pri teplote okolia. Zmes sa potom skoncentrovala odparením. Zvyšok sa rozmiešal vo vode a neutralizoval kyselinou chlorovodíkovou (chci = 2 mol.dm'3). Vznikla zrazenina, ktorá sa oddelila filtráciou s
-53odsávaním a sušila sa cez noc pri 50 °C v sušiarni s cirkulujúcim vzduchom. Získalo sa 28,30 g (92 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu: 299 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 346, 348, [M + H]+.
Obdobným postupom ako v Príprave 5 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxy-chinazolín (Reakcia sa uskutočnila s koncentrovaným vodným roztokom amoniaku v metanole.)
Rf hodnota produktu: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396, 398 [M + H]+.
(2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-hydroxy-chinazolín (Reakcia sa uskutočnila s koncentrovaným vodným roztokom amoniaku v metanole.)
Rf hodnota produktu: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku vo vode = =90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 374, 376 [M + Hf.
Príprava 6
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-metylkarbonyloxy-7-metoxy-chinazolín
Do roztoku 30,00 g 4-chlór-6-metylkarbonyloxy-7-metoxy-chinazolínu v 600 ml izopropanolu sa pridalo 13,0 ml 3-brómanilínu. Reakčná zmes sa zahrievala približne štyri hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa nechala vychladnúť. Vylúčený tuhý podiel sa oddelil filtráciou s odsávaním, starostlivo premyl studeným izopropanolom a vysušil. Získalo sa 34,57 g (75 % teoretického výťažku) produktu.
Teplota topenia produktu: 238 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 388, 390 [M + H]+.
Obdobným postupom ako v Príprave 6 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
-54(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín Teplota topenia produktu: 267 až 268 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438, 440 [M + H]+.
(2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,73 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku vo vode = =90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 416, 418 [M + H]+.
Príprava 7
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-oxiranylmetoxy-7-metoxy-chinazolín
Do zmesi 5,00 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolínu a 4,75 g uhličitanu draselného v 50 ml dimetylsulfoxidu sa pridalo 1,50 ml epibrómhydrínu. Reakčná zmes sa dva dni miešala pri 50 °C, potom sa zriedila približne 150 ml vody a miešala sa ďalšie dve hodiny. Vytvorený precipitát sa oddelil filtráciou s odsávaním a chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého ako elučného činidla. Získalo sa 850 mg (15 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu: 230 až 245 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 402, 404 [M + H]+.
Príprava 8
Dimetyl-2-(piperazín-1 -yI)-sukcinát, dihydrochlorid
V zmesi 100 ml metanolu a 4,50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenovalo 8,70 g dimetyl 2-(4-benzyl-piperazín-1-yl) sukcinátu v prítomnosti 4,00 g paládia (10 % kovu na aktívnom uhlí) pri teplote miestnosti až sa dosiahol vypočítaný prírastok hmotnosti viazaním vodíka (približne hodinu). Katalyzátor sa potom odstránil odfiltrovaním s odsávaním a filtrát sa skoncentroval odparením. Získala sa biela tuhá látka, podobná gélu (4,18 g).
Rf hodnota produktu: 0,80 (TLC platňa s reverznou fázou (E. Merck); acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 1:1:1).
-55Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 231 [M + H]+.
Obdobným postupom ako v Príprava 8 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) dimetyl 3-(piperazín-1 -yl)-glutarát, dihydrochlorid
Rf hodnota produktu: 0,80 (TLC platňa s reverznou fázou (E. Merck); acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 1:1:1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 254 [M + H]+.
Príprava 9
Dimetyl-2-(4-benzyl-piperazín-1-yi)sukcinát
Dimetylmaleát (7,22 ml) sa pridal do roztoku 10,0 ml /V-benzylpiperazínu v 15 ml dioxánu. Reakčná zmes sa pol hodiny miešala pri teplote okolia, potom sa zahrievala ďalšie tri hodiny pod spätným chladičom na teplotu varu. Po ukončení zahrievania sa reakčná zmes odparila do suchého stavu. Zvyšok tvorila olejovitá látka oranžovej farby, ktorá pomaly kryštalizovala. Získalo sa 21,3 g surového produktu.
Rf hodnota produktu: 0,85 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku vo vode = 90:10:0,5).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 320 [M]+.
Obdobným postupom ako v Príprave 9 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) dimetyl-3-(4-benzyl-piperazín-1-yl)-glutarát (reakcia s dimetylglukonátom)
Rf hodnota produktu: 0,49 (silikagél; cyklohexán/octan etylnatý = 1:1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 334 [M]+.
Príprava 10
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-hydroxy-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Do 1,95 g 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyklopentyloxy-chinazolínu sa pridalo 10 ml kyseliny trifluóroctovej a výsledný tmavohnedý roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Pridalo sa ďalších 5 ml kyseliny trifluóroctovej a
-56zmes sa približne 2,5 hodiny miešala pri 50 °C až do skončenia reakcie; reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa zriedil vodou a pridávaním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku sa upravilo pH na 8 až 9. Vylúčený precipitát sa oddelil filtráciou s odsávaním, premyl vodou a sušil pri 60 °C vo vákuu. Získalo sa 1,45 g (92 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,56 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESI'): m/z = 372, 374 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v Príprave 10 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-hydroxy-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,73 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 386, 388 [M-H]'.
Príprava 11
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Do zmesi 2,30 g 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxychinazolínu a 6,00 g uhličitanu draselného v 6 ml /V,/V-dimetylformamidu sa pridalo 0,65 ml brómcyklopentánu. Reakčná zmes sa 18 hodín miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo ďalších 3,00 g uhličitanu draselného a 4 kvapky brómcyklopentánu a zmes sa opäť miešala 2,5 hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi octan etylnatý a vodu, vodná vrstva sa extrahovala octanom etylnatým. Spojené organické extrakty sa premyli koncentrovaným vodným roztokom chloridu sodného, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa rozotieral s metanolom; získaný tuhý precipitát sa oddelil filtráciou, premyl studeným metanolom a sušil vo vákuu. Získalo sa 2,09 g (77 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,63 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 462, 464 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v Príprave 11 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
-57(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,84 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 478, 480 [M + H]+.
Príprava 12
4-Chlór-6-benzyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou 6-benzyloxy-7-metylkarbonyloxy-3/7-chinazolín-4-ónu s tionylchloridom v prítomnosti katalytických množstiev /V,/V-dimetylformamidu. Získalo sa 98 % teoretického výťažku produktu.
Rf hodnota produktu: 0,86 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Obdobným postupom ako v Príprave 12 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 4-chlór-6-cyklopentyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,69 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:1).
Príprava 13
6-Benzyloxy-7-metylkarbonyloxy-3/7-chinazolín-4-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou 6-benzyloxy-7-hydroxy3/7-chinazolín-4-ónom s anhydridom kyseliny octovej v pyridíne. Získalo sa 68 % teoretického výťažku produktu.
Teplota topenia produktu: 231 až 233 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 309 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v Príprave 13 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 6-cyklopentyloxy-7-metylkarbonyloxy-3H-chinazolín-4-ón
Rf hodnota produktu: 0,57 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
-58Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 287 [M-H].
Príprava 14
6-Benzyloxy-7-hydroxy-3H-chinazolín-4-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou kyseliny 2-amino-4hydroxy-5-benzyloxy-benzoovej s octanom formamidínu v etanole. Získalo sa 72 % teoretického výťažku produktu.
Rf hodnota produktu: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 267 [M-H]'.
Podobným postupom ako v Príprave 14 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 6-cyklopentyloxy-7-hydroxy-3H-chinazolín-4-ón
Rf hodnota produktu: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 246 [M]+.
Príprava 15
Kyselina 2-amino-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila katalytickou hydrogenáciou kyseliny 2-nitro-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoovej s použitím Raneyovho niklu v metanole. Získalo sa 71 % teoretického výťažku produktu.
Rf hodnota produktu: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 258 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v Príprave 15 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyselina 2-amino-4-hydroxy-5-cyklopentyloxy-benzoová
Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Γ r r r
-59Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 236 [M-H]'.
Príprava 16
Kyselina 2-nitro-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoová
Do zmesi 20,30 g kyseliny 6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej a 81,2 ml benzylalkoholu v 120 ml dimetylsulfoxidu sa za chladenia v kúpeli z ľadu a vody po častiach pridalo 4,8 g sodíka. Potom sa reakčná zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa približne 21 hodín. Hnedočervený roztok sa zriedil 600 ml vody a extrahoval metylénchloridom. Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dve hodiny miešala pri teplote miestnosti. Precipitát sa oddelil filtráciou, premyl vodou a sušil. Získalo sa 18,63 g (67 % teoretického výťažku) produktu.
Teplota topenia produktu: 172 až 175 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 288 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v Príprave 16 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) kyselina 2-nitro-4-hydroxy-5-cyklopentyloxy-benzoová
Rf hodnota produktu: 0,61 (silikagél; toluén/1,4-dioxán/etanol/kyselina octová = 90:10:10:0,6).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 266 [M-H]'.
Príprava konečných produktov
Príklad 1
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[4-(metoxykarbonylmetyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-7-m etoxy-ch i nazol í n
Do 250 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(1-piperazinyl)propyloxy]-7metoxy-chinazolínu a 0,13 ml /V-etyl-diizopropylamínu v 5 ml acetonitrilu sa po kvapkách pridalo 0,07 ml metylbrómacetátu v 1 ml acetonitrilu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes skoncentrovala odparením, zmiešala s vodu
-60a extrahovala octanom etylnatým. Organické fázy sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparením skoncentrovali. Získalo sa 150 mg (51 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,54 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum [M-H]516, 518.
Obdobným postupom ako v Príklade 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[1-(metoxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]propyloxy}-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,79 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum M+= 516, 518.
(2) (S)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-1 -pyrolidín-2-yl}metoxy)7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,68 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 514, 516 [Mf.
(3) (R)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-1 -pyrolidín-2-yl}metoxy)7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,75 (silikagél; octan etylnatý/metanol/ = 9:1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 514, 516 [Mf.
(4) (S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({1-[(metoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-2-yl}metoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,59 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI)': m/z = 527, 529 [M-Hf
-61 (5) (S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({1-[(metoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-2-yl}metoxy)-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,67 (silikagél; metylénchlorid/metanolí/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI)': m/z = 541, 543 [M-H]'.
Príklad 2
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[A/-(etoxykarbonylmetyl)-/V-metylamino]propyloxy}-7-metoxy-chinazolín
Do zmesi 500 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolínu a 220 mg terc-butoxidu draslíka v 15 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pridalo 380 mg zmesi etylesteru /V-(3-brómpropyl)sarkozínu a etylesteru /V-(3chlórpropyl)sarkozínu v 5 ml dimetylformamidu. Po trojhodinovom miešaní pri 80 °C a odstatí cez noc sa pridalo ďalších 110 mg terc-butoxidu draslíka a 190 mg sarkozínovej zmesi; reakčná zmes sa potom 4 hodiny miešala pri 80 °C. Zmes sa filtrovala, filtrát sa skoncentroval odparením, zvyšok sa rozmiešal s vodou a extrahoval octanom etylnatým. Organická fáza sa oddelila, sušila a skoncentrovala odparením. Zvyšok sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu. Získalo sa 390 mg (52 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,68 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1).
Hmotnostné spektrum [M-H] = 475, 477.
Obdobným postupom ako v Príklade 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) (S)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-metoxykarbonyl-pyrolidín-1 -yl)propyloxy]-7metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]+.
(2) (R)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-metoxykarbonyl-pyrolidín-1-yl)propyloxy]-7metoxy-chinazolín
-62Rf hodnota produktu: 0,41 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1). Hmotnostné spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+.
Príklad 3
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7metoxy-chinazolín
Do roztoku 1,00 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-brómetoxy)-7-metoxy-chinazolínu v 20 ml acetonitrilu sa pridalo 1,50 ml diizopropyletylamínu a 1,10 ml 1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazínu. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri teplote okolia. Vytvorený precipitát sa oddelil filtráciou a filtrát sa skoncentroval odparením. Zvyšok sa rozmiešal v octane etylnatom a raz premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz vodou. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala odparením. Surový produkt s čistil na stĺpci silikagélu s použitín octanu etylnatého/etanolu/koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (9:1:0,1) ako elučným činidlom. Získalo sa 450 mg (38 % teoretického výťažku) produktu.
Teplota topenia produktu: 155 °C.
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 543, 545 [Mf.
Obdobným postupom ako v Príklade 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etoxy)-7metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,55 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 488, 490 [Mf.
(2) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{A/,/\/-bis[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-7metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; octan etylnatý).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 560, 562490 [M]+.
r »·
-63(3) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoxykarbonyl)etyl]-piperazín-1 -yI}etoxy)-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,61 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 601, 603 [Mf.
(4) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(4-{1-[(metoxykarbonyl)metyl]2-(metoxykarbonyl)etyl}piperazin-1-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,51 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESIf: m/z = 616, 618 [M + Hf.
(5) (R)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-{2-[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidin-1-yljetoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,65 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 527, 529 [M-Hf (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazol í n
Rf hodnota produktu: 0,54 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 527, 529 [M-H]'.
(7) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-{/V-(2-hydroxy-2-metylprop1-y|)-A/-[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,28 (silikagél; octan etylnatý).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 573, 575 [M-H]'.
(8) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín4-yl)etoxychinazolín (táto zlúčenina sa pripravila spracovaním zlúčeniny pripravenej v Príklade 3(7) s kyselinou toluén-4-sulfónovou v toluéne)
Rf hodnota produktu: 0,23 (silikagél; octan etylnatý).
<? c < P- »
-64Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 527, 529 [M-H]'.
(9) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán3-y|)-/V-metyl-amino]-etoxy}-chinazolín (východiskový materiál 3-metylamino-dihydro-furán-2-ón sa pripravil reakciou 3bróm-dihydro-furán-2-ónu s A/-metylbenzylamínom a následným hydrolytickým odstránením benzylovej skupiny)
Rf hodnota produktu: 0,42 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M + H]+.
(10) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(2-{/\/-(2-hydroxy-2-metyl-prop-1-yl)-/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-7-metoxychinazolín (11) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)etoxyj-7metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,33 (silikagél; octan etylnatý).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 499, 500 [M-H]'.
(12) 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-{2-[/\/-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-/V-metyl-amino]etoxy}-7-metoxy-chinazolín (východiskový materiál 4-metylamino-dihydro-furán-2-ón sa pripravil reakciou 5Hfurán-2-ónu s /V-metyl-benzylamínom a následným hydrogenolytickým odstránením benzylovej skupiny)
Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 485, 487 [M-H]'.
Príklad 4
4-[(3-Bróm-fenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperazín-1-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-metoxy-chinazolín
Do 500 mg 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-oxiranylmetoxy-7-metoxychinazolínu v 5 ml etanolu sa pridalo 0,16 ml 1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazínu. Reakčná zmes
-65sa potom 6 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa skoncentrovala odparením a surový produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/etanolu/koncentrovariého vodného roztoku amoniaku (9:1:0,1) ako elučného činidla. Získalo sa 97 mg (14 % teoretického výťažku) produktu..
Teplota topenia produktu: 118 až 122 °C.
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 573, 575 [M]+.
Príklad 5
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{2-[4-(karboxymetyl)piperazín-1-yl]etoxy}-7-metoxychinazolín
Do 100 mg 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperazín1-yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolínu v 0,30 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,19 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3). Reakčná zmes sa tri hodiny miešala pri teplote okolia. Potom sa pridal ďalší podiel roztoku hydroxidu sodného (0,9 ml,(cNaOH = 1 mol.dm'3)) a zmes sa miešala cez noc. Potom sa neutralizovala zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 1 mol.dm'3) a skoncentrovala odparením. Tuhý zvyšok sa rozotieral v octane etylnatom a oddelil sa filtráciou s odsávaním. Získalo sa 100 mg (produkt obsahoval približne 0,5 ekvivalentu chloridu sodného).
Rf hodnota produktu: 0,50 (TLC s reverznou fázou, hotové platne (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 514, 516 [M-H]'.
Ďalej uvedené zlúčeniny tiež možno pripraviť obdobne ako zlúčeniny v predchádzajúcich Príkladoch a ďalšími postupmi, známymi v literatúre:
(1) 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-({1-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (2) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, r -66(3) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (5) 4-[(indol-5-yl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (6) 4-[(1 -fenyletyl)amino]-6-({1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (7) 4-[(3-etinylfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (8) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (9) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(hexyloxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (10) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (11) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[3-(etoxykarbonyl)propyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (12) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (13) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-2-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (14) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (15) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(1 -{[(metoxy)(metyl)fosforyl]metyl}-piperidín-4-yl)metoxy]-7-metoxy-chinazolín, (16) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1 -[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperidín-4-yl}metoxy)7-metoxy-chinazolín, (17) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(1-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}piperidín-4-yl)metoxy]-7-metoxy-chinazolín, ('78j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{1-[1-(metoxykarbonyl )etyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín,
-67<· f r í· e e r · e f· f r t (19) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{1-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy)-7metoxy-chinazolín, (20) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7metoxy-chinazolín, (2í)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-pipeirazín-1-yl}etoxy)-7metoxy-chinazolín, (22)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-pipeiridín-4-yl}etoxy)-7metoxy-chinazolín, (23j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]piperidín-4-yl}etoxy)7-metoxy-chinazolín, (24) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperazín-1 -yljetoxy)7-metoxy-chinazolín, (25) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(4-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}piperazín-1-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (26) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(1-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-2~(etoxykarbonyl)-etyl}piperidín-4-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (27) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{2-[2-(metoxykarbonyl)-pyiOlidín-1-yl]etoxy}-7-metoxychinazolín, (28) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{2-[2-(etoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]etoxy}-7-metoxychinazolín, (29) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{1 -[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-1 -yljpropyloxy) 7-metoxy-chinazolín, (30) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (31) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)7-metoxy-chinazolín, (32) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}propyloxy)7-metoxy-chinazolín, (33) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-pÍperidín-4-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (34) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-2-hydiOxyp ropy I oxy )-7-metoxy-ch i n azo I í n, e * e <► r Λ O tf
-68(35;4-[(3-metylfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)
7-metoxy-chinazolín, f36;4-[(3-chlórfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)7-metoxy-chinazolín, (37) 4-[(indol-5-yl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-7metoxy-chinazolín, (38) 4-[(1 -fenyletyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -yl}propyloxy)-7 metoxy-chinazolín, (39) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{3-[2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]propyloxy}-7metoxy-chinazolín, f4Q)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{3-[3-(metoxykarbonyl)-4-metyl-piperazín-1-yl]propyloxy}-7-metoxy-chinazolín, (4f)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7metoxy-chinazolín, (42j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-7-(2metoxyetoxy)-chinazolín, (43) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy )-7-(2metoxyetoxy)-chinazolín, (44j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7-(2 metoxyetoxy)-chinazolín, (45) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7etoxy-chinazolín, (46j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}propyloxy)7-etoxy-chinazolín, f47j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)7-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, f48j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{1-[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperidín-4-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (49;4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (5o;4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(metoxy)(etyl)fosforyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, r r
-69(51) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{1 -[(metoxy)(etyl)fosforyl)metyl]-piperazín-1 -y I}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (52) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperazín-1 -yljpropyloxy)-7-metoxy-chi nazol í n, (53) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(1-{1- [(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}piperidín-4-yl)propyloxy]-7-metoxy-chinazolín, (54) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{1 - [(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}butyloxy)-7metoxy-chinazolín, (55) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{4- [(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1 -yl}butyloxy)-7metoxy-chinazolín, (56j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{A/-[(etoxykarbonyl)rnetyl]-/V-metylamino}etoxy)-7metoxy-chinazolín, (57) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{/\/,A/-bis[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-7metoxy-chinazolín, (58) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-etylamino}etoxy]-7metoxy-chinazolín, (59) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-(cyklopropylmetyl)amino}etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (6o;4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-{[(etoxykarbonyl)metyl]-amino}etoxy]-7-metoxychinazolín, (67)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{/\/-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-cyklopropylamino}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (62j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{/V-[(metoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etoxy)-7metoxy-chinazolín, (63)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{/V-[(metoxykarbonyl)metyl]-N-metylamino}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (64j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{/V,/\/~bis[(metoxykarbonyl)metyl]-amino}propyloxy)7-metoxy-chinazolín, (65)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{[(etoxykarbonyl)metyl]-aminio}propyloxy)-7-metoxychinazolín, (66j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}butyloxy)-7metoxy-chinazolín,
-70(67j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{/V,/V-bis[(etoxykarbonyl)metyl]-amino}butyloxy)-7metoxy-chinazolín, (68)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({4-[(metoxykarbonyl)metyl]-2-oxo-morfolín-6-yl}metyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (69j4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(4-metyl-2-oxo-morfolín-6-yl)metyloxy]-7-metoxychinazolín, (7o;4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(2-oxo-morfolín-6-yl)metyloxy]-7-metoxy-chinazolín, (77;4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (72; 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-6-(3-{1-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (73)4-[(3-brómfenyl)amino]-6,7-bis(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-metylamino}etoxy)chinazolín, (74;4-[(3-brómfenyl)amino]-6,7-bis(3-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}propyloxy)-chinazolín, ŕ75)4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(morfolino)propyloxy]-7-[(etoxykarbonyl)metoxy]chinazolín, (76;4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(morfolino)etoxy]-7-[(etoxykarbonyl)metoxy]chinazolín, (77j4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(metoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, ('78j4-[(3-metylfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (79) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (80) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (8í;4-[(indol-5-yl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (82) 4-[(1 -fenyletyl)amino]-7-({1 -[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy )-6metoxy-chinazolín, í ŕ e r r
-71 (83) 4-[(3-etinylfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]pipericlín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (84) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (85) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(hexyloxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6 metoxy-chinazolín, (86) 4-[(3-brómfenyl)amÍno]-7-({1-[2-(etoxykarbonyl)etyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (87) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[3-(etoxykarbonyl)propyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (88) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-3-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (89) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]pyroliclín-2-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (90) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(dimetoxyfosforyl)metyl]piperidín-4-yl}metoxy)-6metoxy-chinazolín, (9í)4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(metoxy)(metyl)fosforyl]metyl}-piperidín-4-yl)metoxy]-6-metoxy-chinazolín, (92) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1 -[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperidín-4-yl}metoxy) 6-metoxy-chinazolín, (93) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(1-{1-(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}piperidín-4-yl)metoxy]-6-metoxy-chinazolín, (94) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{1 -[1 -(metoxykarbonyl)-etyl]-píperidín-4-yl}etoxy)-6 metoxy-chinazolín, (95) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{1-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy)-6metoxy-chinazolín, (96) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-6· metoxy-chinazolín, (97) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-6metoxy-chinazolín, (98) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy)-6metoxy-chinazolín,
-72(99) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{1 -[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperidín-4-yl}etoxy)6-metoxy-chinazolín, (100) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]piperazín-1 -yl}etoxy)-6-metoxy-chinazol í n, (101) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(4-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)etyl}piperazín-1-yl)etoxy]-6-metoxy-chinazolín, (102) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(1-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)etyl}piperidín-4-yl)etoxy]-6-metoxy-chinazolín, (103) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{2’[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1-yl]etoxy}-6metoxy-chinazolín, (104) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{2-[2-(etoxykarbonyl)-piperidín-1-yl]etoxy}-6metoxy-chinazolín, (105) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}-propyl oxy)-6-metoxy-chinazolín, (106) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyl oxy)-6-metoxy-chinazolín, (107) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (108) 4-[(3-brómfenyl)amÍno]-7-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (109) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidín-4-yl}-2hydroxy-propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (110) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-2hyd roxy-propyloxy)-6-metoxy-chinazol í n, (m) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (112) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (113) 4-[(indol-5-yl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)6-metoxy-chinazolín, (114) 4-[(1-fenyletyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín,
C r
-73(115) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-1-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (116) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{3-[3-(metoxykarbonyl)-4-metyl-piperazín-1-yl]propyloxy}-6-metoxy-chinazolín, (117) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}-metoxy)-6 etoxy-chinazolín, (118) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}metoxy)-6(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (119) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}etoxy)-6(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (120) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-6 (2-metoxyetoxy )-ch i n azol í n, (121) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-6 etoxy-chinazolín, (122) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}propyloxy)-6-etoxy-chinazol í n, (123) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}propyloxy)-6-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (124) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperidín-4-yl}propyl· oxy)-6-metoxy-chinazolín, (125) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dimetoxyfosforyl)metyl]piperazín-1-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (126) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(4-{[(metoxy)(etyl)fosforyl]-metyl}-piperazín-1-yl)propyloxy]-6-metoxy-chinazolín, (127) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(1-{[(metoxy)(etyl)fosforyl]-metyl}-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-metoxy-chinazolín, (128) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-{4-[1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]piperazín-1 -y I}propy!oxy]-6-metoxy-chinazolín, (129) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(1-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)etyl}-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-metoxy-chinazolín, (130) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{1-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-4-yl}butyloxy) 6-metoxy-chinazolín,
-74(131) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}butyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (132) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-A/-metylamino}etoxy)6-metoxy-chinazolín, (133) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{A/,/V-bis[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-6metoxy-chinazolín, (134) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-etylamino}etoxy)-6metoxy-chinazolín, (135) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-(cyklopropylmetyl)amino}etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (136) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-6-metoxychinazolín, (137) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{/V-[(etoxykarbonyl)metyl]-/V-cyklopropyl-amino}etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (138) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{/V-[(metoxykarbonyl)metyl]-/V-metyl-amino}etoxy)-6-metoxy-chi nazol ín, (139) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{A/-[(metoxykarbonyl)metyl]-A/-metyl-amino}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (140) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{/V,A/-bis[(metoxykarbonyl)metyl]amino}prOpyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (141) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{[(etoxykarbonyl)metyl]amino}propyloxy)-6metoxy-chinazolín, (142) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{A/-[(etoxykarbonyl)metyl]-/\/-metylamino}biityloxy)-6-metoxy-chinazolín, (143) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{/\/,A/-bis[(etoxykarbonyl)metyl]amino}butyloxy)-6· metoxy-chinazolín, (144) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({4-[(metoxykarbonyl)metyl]-2-oxo-morfolín-6-yl}metyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (145) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(4-metyl-2-oxo-morfolín-6-yl)metyloxy]-6-metoxychinazolín, (146) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(2-oxo-morfolín-6-yl)metyloxy]-6-metoxychinazolín,
-75(147) 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (148) 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-7-(3-{1-[(metoxykarbonyl)metyl]piperidín· 4-yl}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (149) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(morfolino)propyloxy]-6-[(etoxykarbonyl)metoxy]chinazolín, (150) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(morfolino)etoxy]-6-[(etoxykarbonyl)metoxy]chinazolín, (151) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-morfolín-4-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (152) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-oxo-morfolín-4-yl)propyloxy]-7-metoxychinazolín, (153) 4-[(3-brórnfenyl)amino]-6-[2-(3-metyl-2-oxo-morfolín-4-yl)etoxy]-7-metoxychinazolín, (154) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(5l5-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)etoxy]-7-metoxy chinazolín, (155) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7 cyklopropylmetoxy-chinazolín, (156) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7 cyklobutyloxy-chinazolín, (157) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7 cyklopentyloxy-chinazolín, (158) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7 cyklohexyloxy-chinazolín, (159) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7 cyklopentyímetoxy-chinazolín, (160) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy)-7 cyklohexylmetoxy-chinazolín, (161) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(benzyloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}etoxy )-7-metoxy-ch i nazol í n, (162) 4-[(3-brómfenyi)amino]-6-(2-{4-[(fenyloxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}etoxy) 7-metoxy-chinazolín,
9 r c ο 9 t .
.r5 r · : '
-76(163) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(indán-5-yloxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl} etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (164) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}· etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (165) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(cyklohexylmetoxykarbonyl)metyl]-piperazín1-yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (166) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklopropylmetoxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}etoxy)-chinazolín, (167) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyk!obutyloxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazín-1 -yl}etoxy)-chinazolín, (168) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}etoxy)-chinazolín, (169) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklopentylmetoxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}etoxy)-chinazolín, (170) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklohexylmetoxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}etoxy)-chinazolín, (171) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklohexyloxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazín-1-yl}etoxy)-chinazolín, (172) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy]-7· metoxy-chinazolín, (173) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy]-7· cyklobutyloxy-chinazolín, (174) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy]-7· cyklopentyloxy-chinazolín, (175) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy]-7· cyklohexyloxy-chinazolín, (176) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy]-7cyklopropylmetoxy-chinazolín, (177) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy]-7· cyklopentylmetoxy-chinazolín, (178) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy]-7· cyklohexylmetoxy-chinazolín, r ŕ
-77(179) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-/V-metylamino]-etoxy}-7-metoxy-chinazolín, (180) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[/V-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-A/-metyl· amino]-etoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín, (181) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[/V-(2-oxo-tetrahydiOfurán-4-yl)-/V-metylamino]-etoxy}-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (182) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-/V-metylamino]-etoxy}-7-metoxy-chinazolín, (183) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[/V-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-/\/-metylamino]-etoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín, (184) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[/V-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-A/-metylamino]-etoxy}-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (185) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyloxy]-7-metoxy-ch i n azol í n, (186) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyloxy]-7-cyklopentyloxy-chinazolín, (187) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[3-(6>6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyloxy]-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (188) 4-[(1-fenyl-etyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyloxy]-7cyklopentyloxy-chinazolín, (189) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy] 6-metoxy-chinazolín, (190) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy] 6-cyklobutyloxy-chinazolín, (191) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy] 6-cyklopentyloxy-chinazolín, (192) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy] 6-cyklohexyloxy-chinazolín, (193) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy] 6-cyklopropylmetoxy-chinazolín, (194) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy] 6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, f Γ * r
-78(195) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-etoxy] 6-cyklohexylmetoxy-chinazolín, (196) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-/V-metyl a m i no]-etoxy}-6-m etoxy-ch i nazol í n, (197) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-/V-metyl amino]-etoxy}-6-cyklopentyloxy-chinazolín, (198) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl)-A/-metyl amino]-etoxy}-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (199) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-/\/-metyl aminoj-etoxy}-6-metoxy-chinazolín, (200) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[A/-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-/\/-metyl amino]-etoxy}-6-cyklopentyloxy-chinazolín, (201) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[/\/-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)-A/-metyl amino]-etoxy}-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (202) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyl oxy]-6-metoxy-chinazol í n, (203) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyl oxy]-6-cyklopentyloxy-chinazolín, (204) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyl oxy]-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (205) (R)-4-[(1-fenyletyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxomorfolín-4-yl)propyloxy]-6cyklopentylmetoxy-chinazolín.
Príklad 6
Poťahované tablety s obsahom 75 mg účinnej látky
Jadro tablety obsahuje:
účinná látka 75,0 mg
fosforečnan vápenatý 93,0 mg
kukuričný škrob 35,5 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg
-79stearan horečnatý spolu
1,5 mg 230,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovicou z uvedeného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom stroji sa zo zmesi pripravili polovýrobky s priemerom 13 mm a tieto sa potom na vhodnom zariadení pretláčali sitom s veľkosťou oka 1,5 mm. Získaný granulát sa zmiešal so zvyšným množstvo stearanu horečnatého a lisoval tabletovacím strojom do formy tabliet vyžadovaného tvaru.
Hmotnosť jadra: 230 mg. Forma 9 mm, konvexná.
Pripravené jadrá tabliet sa poťahovali filmom, pozostávajúcim v podstate z hydroxypropylmetylcelulózy. Záverečná úprava povlaku sa uskutočnila leštením včelím voskom.
Hmotnosť tablety s povlakom: 245 mg.
Príklad 7
Tablety s obsahom 100 mg účinnej látky
Zloženie:
jedna tableta obsahuje:
účinná látka 100,0 mg
laktóza 80,0 mg
kukuričný škrob 34,0 mg
polyvinylpyrolidón 4,0 mg
stearan horečnatý 2,0 mg
spolu 220,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s laktózou a škrobom, zmes; sa rovnomerne zvlhčila vodným roztokom polyvinylpyrolidónu, homogenizovala prechodom cez sito (veľkosť r r*
-80oka 2,0 mm) a sušila v etážovej sušiarni pri 50 °C, znova sa preosiala (sitom s otvormi 1,5 mm) a pridala sa lubrikačná látka. Hotová zmes sa lisovala do formy tabliet.
Hmotnosť tablety: 220 mg. Priemer 10 mm, biplanárna forma, fazetovaná na obidvoch stranách a s drážkou na jednej strane.
Príklad 8
Tablety s obsahom 100 mg účinnej látky
Zloženie:
jedna tableta obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
prášková laktóza 89,0 mg
kukuričný škrob 40,0 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
koloidný oxid kremičitý 10,0 mg
stearan horečnatý 1,0 mg
spolu 300,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s laktózou, koloidným oxidom kremičitým a škrobom, zmes sa rovnomerne zvlhčila 20%-ným vodným roztokom polyvinylpyrolidónu, homogenizovala prechodom cez sito (veľkosť oka 1,5 mm); granulát sa sušil v etážovej sušiarni pri 45 °C, znova sa preosial (rovnakým sitom s otvormi 1,5 mm) a pridalo sa uvedené množstvo stearanu horečnatého. Hotová zmes sa lisovala do formy tabliet.
Hmotnosť tablety: 300 mg.
Forma: 10 mm, plochá.
Príklad 9
Tvrdé želatínové kapsuly s obsahom 150 mg účinnej látky
-81 Jedna kapsula obsahuje:
150,0 mg
účinná látka prášková laktóza (približne) 87,0 mg
kukuričný škrob (sušený) 180,0 mg
stearan horečnatý (približne) 3,0 mg
spolu (približne) 420,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami, preosiala sitom s veľkosťou oka 0,75 mm a zmes sa vo vhodnom zariadení zhomogenizovala. Hotová zmes sa dávkovala do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1.
Náplň kapsuly: približne 320 mg.
Obal kapsuly: veľkosť 1, tvrdá želatínová kapsula.
Príklad 10
Čapíky s obsahom 150 mg účinnej látky
Jeden čapík obsahuje:
účinná látka 150,0 mg polyetylénglykol 1500 550,0 mg polyetylénglykol 6000 460,0 mg monostearát 840,0 mg polyoxyetylénsorbitanu spolu 2 000,0 mg
Príprava
Po roztopení čapíkovej hmoty sa do nej homogénne rozptýli účinná látka; tavenina sa potom odlieva do chladených foriem.
-82Príklad 11
Suspenzia obsahujúca 50 mg účinnej látky
100 ml suspenzie obsahuje:
účinná látka 1,00 g sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,10 g metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,05 g propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,01 g glukóza 10,00 g
70%-ný roztok sorbitolu 20,00 g aromatická prísada 0,30 g glycerol 5,00 g destilovaná voda do 100 ml
Príprava
Destilovaná voda sa zohreje na 70 °C. V ohriatej destilovanej vode sa za miešania rozpustia metyl- a propyl- p-hydroxybenzoáty spolu s glycerolom a sodnou soľou karboxymetylcelulózy. Roztok sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa účinná látka, ktorá sa miešaním homogénne rozptýli v roztoku. Po pridaní a rozpustení cukru, roztoku sorbitolu a aromatickej prísady sa suspenzia za stáleho miešania evakuuje na odstránenie vzduchu.
ml suspenzie obsahuje 50 mg účinnej látky.
Príklad 12
Ampulky s obsahom 10 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka
0,01 M roztok kyseliny chlorovodíkovej redestilovaná voda
10,0 mg podľa potreby do 2,0 ml
-83Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom množstve 0,01 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ktorá bola bežnou soľou upravená na izotonický roztok; roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 2 ml ampuliek.
Príklad 13
Ampulky s obsahom 50 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka
0,01 M roztok kyseliny chlorovodíkovej redestilovaná voda
50,0 mg podľa potreby do 10,0 ml
Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom množstve 0,01 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ktorá bola bežnou soľou upravená na izotonický roztok; roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 10 ml ampuliek.
Príklad 14
Kapsuly na práškovú inhaláciu s obsahom 5 mg účinnej látky
Jedna kapsula obsahuje:
účinná látka 5,0 mg laktóza pre inhaláciu 15,0 mg
20,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmieša s laktózou pre inhaláciu. Zmes sa balí do kapsúl na kapsulovacom stroji. (Hmotnosť prázdnej kapsuly je približne 50 mg).
Hmotnosť kapsuly: 70,0 mg. Veľkosť kapsuly: 3.
-84Príklad 15
Roztok na inhaláciu do ručných rozprašovačov, obsahujúci 2,5 mg účinnej látky nástrek obsahuje:
účinná látka benzalkóniumchlorid 1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej etanol/voda (50/50)
500 mg 0,001 mg podľa potreby do 15 000 mg
Príprava
Účinná látka a benzalkóniumchlorid sa rozpustia v zmesi etanolu a vody. pH roztoku sa upraví pomocou 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Nakoniec sa roztok filtruje a plní do obalov (zásobníkov), vhodných na použitie do ručných rozprašovačov.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    Ra znamená vodíkový atóm alebo Ci-4-alkylovú skupinu,
    Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, ktorej fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R3, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    Ci-4-alkylovú skupinu, skupinu hydroxy, CM-alkoxy, C3.6-cykloalkyl, C4.6cykloalkoxy, Cž-s-alkenyl alebo C
  2. 2-5-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, skupiny aryloxy, arylmetyl alebo skupinu arylmetoxy, skupinu C3.5-alkenyloxy alebo C3-5-alkinyloxy, pritom nenasýtené štruktúrne zoskupenie nemôže byť viazané na kyslíkový atóm,
    Ci.4-alkylsulfenylovú skupinu, Ci.4-alkylsulfinylovú skupinu, Ci.4-alkylsulfonylovú skupinu, skupinu Ci.4-alkylsulfonyloxy, trifluórmetylsulfenylovú skupinu, trifľuórmetylsulfinylovú skupinu alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, metylovú skupinu alebo skupinu metoxy, substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, etylovú skupinu alebo skupinu etoxy, substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu kyano alebo nitro alebo aminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma Ci-4-alkylovými skupinami, pritom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,
    -86alebo R1 spolu s R2, ak sú viazané na susediace uhlíkové atómy, znamenajú skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH a R3 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    Ci-4-alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo C-M-alkoxylovú skupinu,
    Rc a Rd, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu metoxy alebo metylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou metoxy, dimetylamino, dietylamino, pyrolidino, piperidino alebo skupinou morfolino,
    X znamená metínovú skupinu, substituovanú skupinou kyano alebo dusíkový atóm, A znamená -O-Ci-6-alkylénovú, -O-C4.7-cykloalkylénovú, -0-Ci-3-alkylén-C3_7-cykloalkylénovú, -0-C4_7-cykloalkylén-C1_3-alkylénovú alebo -O-Ci_3-alkylén-C3.7-cykloalkylén-C-i-3-alkylénovú skupinu, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    -O-C-i-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_4alkylovou skupinou, pritom R6 je určené v ďalšom opise a kyslíkový atóm hore uvedených -O-Ci_6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    -O-C2-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci_4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)-piperazino a kyslíkový atóm hore uvedených -O-C2.6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    Ci-6-alkylénovú skupinu,
    -NR4-Ci-6-alkylénovú skupinu, -NR4-C3-7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-C-i-3-alkylénC3.7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-C3.7cykloalkylén-Ci.3-alkylénovú skupinu alebo NR4-C1-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-C1-3alkylénovú skupinu, pritom štruktúrne zoskupenie -NR4- hore uvedených skupín je viazané na bicyklický heteroaromatický kruh, a
    R4 znamená vodíkový atóm alebo C1_4-alkylovú skupinu, kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na uhlíkový atóm skupiny B, alebo skupinu NR4, ktorá je viazaná na uhlíkový atóm skupiny B a R4 je určené hore,
    -87B znamená skupinu R6O-CO-aľkylén-NR5, skupinu (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6OCO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pritom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    C-M-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, (R7OPO-OR8) alebo (R7O-PO-R9),
    C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C-M-alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino alebo skupinou di-(Ci.4-alkyl)-amino alebo 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pritom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino alebo skupinou N-(Ci-4-alkyl)-imino, skupinu C3-7-cykloalkyl alebo C3-7-cykloalkyl-Ci_3-alkylovú skupinu,
    R6, R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm,
    Ci-e-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, CM-alkoxy, amino, C-i-4-alkylamino alebo di-(Ci-4alkyl)-amínovou skupinou alebo 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pritom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino alebo N-(Ci.4-alkyl)-imínovou skupinou, skupinu C4-7-cykloalkyl, voliteľne substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, skupinu C3-s-alkenylovú alebo C3-5-alkinylovú, pričom nenasýtené štruktúrne zoskupenie nemôže byť viazané na kyslíkový atóm,
    C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkylovú skupinu, arylovú, aryl-CM-alkylovú alebo R9COO-(ReCRf) skupinu, pričom
    R® a Rf, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm alebo Ci.4-alkylovú skupinu a
    -88R9 znamená Ci-4-alkylovú skupinu, C3.7-cykloalkylovú skupinu, C1.4alkoxylovú skupinu alebo C5-7-cykloalkoxylovú skupinu, a R9 znamená Ci.4-alkylovú skupinu, arylovú alebo aryl-Ci-4-alkylovú skupinu, 4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-POR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 až R9 sú určené hore,
    4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6-CO, (R7OPO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)Ci-4-alkyl alebo (R70-PO-R9)-C1-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore a
    R10 znamená atóm vodíka, Ci-4-alkylovú skupinu, skupinu formyl, Ci.4-alkyIkarbonyl alebo CM-alkylsulfonylovú skupinu, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R6O-COCM-alkylovou skupinou, pričom R6 a R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-C1.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R70-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou a je ďalej substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-COCi-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-C-i-4-alkyl, pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-POr e
    - * f r· • f r r r * r ť· r r r
    -89OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou a R6OCO-Ci_4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-POR9), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Cmalkyl alebo R8O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-C-i-4-alkyl, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou až štyrmi Ci.2alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, Cualkylovou skupinou, R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, pritom R6 až R9 sú určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A,
    R11NR5 skupinu, v ktorej R5 je určené hore a c r · r r f
    -90R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo skupinu 2-oxotetrahydropyrán-5-yl, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo A a B spolu znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu C-i-6-alkoxy, skupinu C2-6-alkoxy, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy, amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, skupinou 4(Ci-4-alkyl)-piperazino, homopiperazino, 4-(Ci-4alkyl)homopiperazino alebo skupinou 1-imidazolyl, skupinu C-i-4-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou pyrolidinyl, piperidinyl alebo hexyhydroazepinyl, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore, skupinu C-i-6-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9), pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu C3.7-cykloalkoxy alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkylovú skupinu, amínovú skupinu, skupinu Ci-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci-4-alkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinu 4-(Ci-4-alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami,
    C znamená -O-Ci-6-alkylénovú skupinu, -O-C4.7-cykloalkylénovú skupinu, -O-Ci.3alkylén-C3-7-cykloalkylénovú skupinu, -O-C4.7-cykloalkylén-Ci-3-alkylénovú skupinu alebo -O-Ci.3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci.3-alkylénovú skupinu, pričom kyslíkový atóm v hore uvedených skupinách je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, -O-C-i-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6OCO-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore a kyslíkový atóm hore uvedených -O-Ci.6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    -O-C2-6-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci.4-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyrolidino, piperidino,
    -91 morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)-piperazino a kyslíkový atóm hore uvedených -O-C2-6-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    Ci.6-alkylénovú skupinu,
    -NR4-Ci-6-alkylénovú skupinu, -NR4-C3-7-cykloalkylénovú skupinu, ~NR4-Ci.3-alkylénC3-7-cykloalkylénovú skupinu, -NR4-C3-7cykloalkylén-C-i-3-alkylénovú skupinu alebo -NR4-Ci-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci-3alkylénovú skupinu, pritom štruktúrne zoskupenie -NR4- hore uvedených skupín je viazané na bicyklický heteroaromatický kruh a R4 je určené hore, kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na uhlíkový atóm skupiny D, alebo skupinu NR4, ktorá je viazaná na uhlíkový atóm skupiny D a R4 je určené hore,
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-,NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO a R6O-COCi-2-alkylovou skupinou, pričom R5 až R9 sú určené hore,
    4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-POOR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 až R9 sú určené hore,
    4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R8O-CO alebo R60-C0-Ci_4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R6O-CO-Ci_4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka viazanom v kruhu je substituovaná skupinou R6-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R6O-COC-i-4-alkylovou skupinou, pričom R6 a R10 sú určené hore, e p t o r * * e e e r f e » f r r ŕ »· - ,
    -92skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou a je ďalej substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-COCi-4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-C1-4-alkyl, pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-POOR8)-Ci-4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci_4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo R6O-CO skupinou a R60-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-POR9), R6O-CO-C1.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R10 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme dvoma skupinami ReO-CO alebo R6O-CO-Ci-4alkyl alebo R6O-CO skupinou a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Cmalkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-C-|.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-C-|.4-alkylovou skupinou, pritom hore uvedené 5 až 7
    -93členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, C1-4alkylovou skupinou, R6O-CO-Ci-4-alkylovou skupinou, (R7O-PO-OR8)-Ci-4-alkylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, pritom R6 až R9 sú určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C,
    R11NR5 skupinu, v ktorej R5 a R11 sú určené hore, alebo
    C a D spolu znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu Ci-6-alkoxy, skupinu C2-6-alkoxy, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, Cyalkoxy, amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyroiidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino alebo skupinou 4-(CM-alkyl)piperazino, homopiperazino, 4-(Ci-4-alkyl)-homopiperazino alebo skupinou 1imidazolyl, skupinu C-M-alkoxy, ktorá je substituovaná pyrolidinylovou, piperidinylovou alebo hexahydroazepinylovou skupinou substituovanou v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore, skupinu Ci-6-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo skupinou (R7O-PO-R9) pričom R6 až R9 sú určené hore, skupinu C3-7-cykloalkoxy alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxylovú skupinu, aminovú skupinu, skupinu Ci-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, pyroiidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(CM-alkyl)piperazino, homopiperazino alebo skupinu 4-(Ci-4-alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 metylovými skupinami, s výhradou
    -94že najmenej jedna zo skupín B alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, skupinu (R7O-PO-R8) alebo skupinu (R7O-PO-R9), alebo že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje voliteľne substituovanú skupinu 2oxo-tetra hydrof u rán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-yl, alebo že najmenej jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje skupinu R6O-CO a naviac jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú funkčnú skupinu, pričom dusíkový atóm uvedenej amínovej skupiny nie je viazaný na atóm uhlíka aromatickej skupiny.
    pričom arylovým zoskupením sa rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná skupinou R12, mono- di- alebo trisubstituovaná skupinou R13 alebo monosubstituovaná skupinou R12 a naviac mono- alebo disubstituované skupinou R13, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a
    R12 znamená skupinu kyano, karboxy, Ci-4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl, Ci-4-alkylsulfenyl, Cmalkylsulfinyl, CM-alkylsulfonyl, hydroxy, Ci-4-alkylsulfonyloxy, trifluórmetyloxy, nitro, amino, C-M-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, CM-alkylkarbonylamino, N-(Ci-4-alkyl)-Ci.4-alkylkarbonylamino, CM-alkylsulfonylamino, N-(Ci.4-alkyl)CM-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, CM-alkylaminosuifonyl alebo di-(CMalkyl)aminosulfonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pričom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino alebo N-(CM-alkyl)imínovou skupinou, a
    R13 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, CM-alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu CM-alkoxy, alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na susedné atómy uhlíka, spolu znamenajú C3-5-alkylénovú skupinu, skupinu metyléndioxy alebo 1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a ich soli.
    -952. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, v ktorej fenylové jadro je substituované skupinou R1 až R3, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovú, etylovú, hydroxylovú, metoxy, etoxy, amino, kyano, vinylovú alebo etinylovú skupinu, skupinu aryl, aryloxy, arylmetyl alebo arylmetoxy, skupinu metyl alebo metoxy, substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, alebo
    R1 spolu s R2, ak sú viazané na susedné uhlíkové atórny, znamenajú skupinu
    -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH alebo -CH=N-NH a
    R3 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    Rc a Rd znamenajú vodíkový atóm,
    X znamená atóm dusíka,
    A znamená -O-Ci.6-alkylénovú, -O-C4-7-cykloalkylénovú, -O-Ci.3-alkylén-C3-7-cykloalkylénovú, -O-C4-7-cykloalkylén-Ci-3-alkylénovú alebo -O-Ci.3-alkylén-C3.7-cykloalkylén-C-i-3-alkylénovú skupinu, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    -O-C2-4-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, pričom kyslíkový atóm hore uvedených -O-C2-4-alkylénových skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, alebo kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na atóm uhlíka skupiny B,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, skupinu (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkových atómov, môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Cú-2-alkylovými skupinami alebo skupinou ReOCO alebo R8O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci_4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
    -96C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy alebo skupinou Ci.4-alkoxy,
    C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu,
    R6, R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm,
    Ci-8-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Ci-4-alkoxy alebo di-(Ci-4-alkyl)-amínovou skupinou alebo 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pritom v hore uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo N-(Ci-4-alkyl)-imínovou skupinou, skupinu C4-6-cykloalkyl, skupinu C3_5-alkenylovú alebo C3_5-alkinylovú, pričom nenasýtené štruktúrne zoskupenie nemôže byť viazané na kyslíkový atóm,
    C3-6-cykloalkyl-Ci-4-alkylovú skupinu, arylovú, aryl-C-R-alkylovú alebo R9COO-(ReCRf) skupinu, pričom
    R® a Rf, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vodíkový atóm alebo Ci-4-alkylovú skupinu a
    R9 znamená Ci-4-alkylovú skupinu, C3-6-cykloalkylovú skupinu, Cmalkoxy skupinu alebo Cs-6-cykloalkoxy skupinu, a R9 znamená Ci.4-alkylovú skupinu,
    4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, pričom R6 je určené hore,
    4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, kde R8 je určené hore a
    R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami ReO-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore,
    -97skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R70-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl a je ďalej substituovaná na atómoch uhlíka viazaných v kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, pričom R6 je určené hore, pyrolidínylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo bis(R6O-CO)-C i-4*alkylovou skupinou, kde R8 a R10 sú určené hore, pyrolidínylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch dvoma skupinami R(O-CO alebo R6O-COCi-4-alkyl, pričom R6 a R10 sú určené hore, pyrolidínylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, pyrolidínylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci.2-alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, Cwalkylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci^-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené
    -98hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A,
    R11 N R5 skupinu, v ktorej R5 je určené hore a
    R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetra hyd rof u rán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo skupinu 2-oxotetrahydropyrán-5-yl, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo A a B spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu C-M-alkoxy, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, Cmalkoxy, amino, CM-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)amino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazíno alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)-piperazino, skupinu CM-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou pyrolidinyl alebo piperidinyl, substituovanou v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore, skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, pričom R6 je určené hore, skupinu C4-7-cykloalkoxy alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxy,
    C znamená -O-Ci-6-alkylénovú skupinu, -O-C4-7-cykloalkylénovú skupinu, -O-C1.3alkylén-C3_7-cykloalkylénovú skupinu, -O-C4-7-cykloalkylén-Ci-3-alkylénovú skupinu alebo -O-Ci-3-alkylén-C3-7-cykloalkylén-Ci-3-alkylénovú skupinu, pričom kyslíkový atóm v hore uvedených skupinách je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, -O-C2-4-alkylénovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, pričom kyslíkový atóm v uvedených -O-C2-4-alkylénových skupinách je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, alebo kyslíkový atóm, ktorý je viazaný na uhlíkový atóm skupiny D,
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylén-NR5 alebo skupinu (R7O-PO-R9)-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO a R6O-CO-C-i-2alkylovou skupinou, pričom R5 až R9 sú určené hore,
    4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-C1.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, kde R6 je určené hore, c -994 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis (R6O-CO)-Ci-4-alkyl kde Rb a R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atómoch uhlíka viazaných v kruhu dvoma skupinami R6OCO alebo R6O-CO-CM-alkyl, kde R6 a R10 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4-alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci.4-alkylovou skupinou, v ktorých R6 až R9 sú určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R8O-CO-C1.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, a naviac je substituovaná na atómoch uhlíka cyklického kruhu jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci^-alkyl, v ktorých R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C1_4-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu morfolino alebo homomorfolino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, kde R6 je určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkovom atóme skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis(R60-CO)-Ci-4-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R10, pritom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch dvoma skupinami RbO-CO alebo R6O-COCi_4-alkyl kde R6 a R10 sú určené hore, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Cv4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci,4alkyl alebo (R7O-PO-R9)-Ci-4-alkylovou skupinou, v ktorých R6 až R9 sú určené hore, c r
    -100pyrolidinylovú, piperidínylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, pričom hore uvedené 5 až 7 členné kruhy sú naviac substituované na uhlíkových atómoch jednou alebo dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-4-alkyl, v ktorých R6 je určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 atómom vodíka, C1-4alkylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci.4-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, skupinu R11NR5, v ktorej R5 a R11 sú určené hore, alebo
    C a D spolu znamenajú atóm vodíka, skupinu Ci-4-alkoxy, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4alkoxy, amino, C-|.4-alkylamino, di-(Ci.4-alkyl)amino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino alebo skupinou 4-(Ci-4-alkyl)piperazino, skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná pyrolidinylovou alebo piperidinylovou skupinou, substituovanou v polohe 1 skupinou R10, pričom R10 je určené hore, skupinu Ci-4-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, pričom R6 je určené hore, skupinu C4-7-cykloalkoxy alebo skupinu C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxy, s výhradou že najmenej jedna zo skupín B alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, alebo skupinu (R7OPO-R8) alebo skupinu (R7O-PO-R9), alebo že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje voliteľne substituovanú skupinu 2oxo-tetrahydrofurán-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyrán-3-yl, 2oxo-tetrahydropyrán-4-yl alebo 2-oxo-tetrahydropyrán-5-yl, alebo že najmenej jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje skupinu R6O-CO a naviac jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu r r
    -101 s B, alebo C spolu s D obsahuje primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú funkčnú skupinu, pričom dusíkový atóm uvedenej amínovej skupiny nie je viazaný na atóm uhlíka aromatickej skupiny, pričom v určení hore uvedených skupín sa arylovým zoskupením rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná skupinou R12, mono- alebo disubstituovaná skupinou R13 alebo monosubstituovaná skupinou R12 a naviac mono- alebo disubstituovaná skupinou R13, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a
    R12 znamená skupinu kyano, Ci-2-alkoxykarbonyl, amiinokarbonyl, C-i-2-alkylaminokarbonyl, di-(C-|.2-alkyl)aminokarbonyl, Ci.2-alkylsulfenyl, Ci_2-alkylsulfinyl, Ci-2-alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, Ci-4-alkylamino alebo di(Ci-4-alkyl)amino, a
    R13 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci_2-alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu C^-alkoxy, alebo dve skupiny R13, ak sú viazané na susedné atómy uhlíka, spolu znamenajú C3-5-alkylénovú skupinu, skupinu metyléndioxy alebo 1,3-butadién-1,4ylénovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  3. 3. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R3, pritom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano a R3 znamená vodíkový atóm,
    Rc a Rd znamenajú vždy vodíkový atóm,
    X znamená atóm dusíka,
    -102 A znamená skupinu -O-Ci-4-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 2 uhlíkové atómy môže byť naviac substituované skupinou R6O-CO alebo R8O-CO-metylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci-2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
    C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,
    C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkylmetylovú skupinu a
    R6 znamená vodíkový atóm,
    Ci_6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
    R® znamená vodíkový atóm alebo Ci.4-alkylovú skupinu,
    Rf znamená vodíkový atóm a
    R9 znamená C-M-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, Ci„4-alkoxy skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyrolidino alebo piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6OCO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, kde R6 je určené ako hore a
    R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 je určené hore,
    -103R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5indanylovú skupinu alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
    R® až R 9 sú určené hore, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R8O-CO-Ci-2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, pričom R6 je určené hore, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2alkyl, kde R6 je určené hore, pyrolidinylovú alebo piperidinyiovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, alebo A a B spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy alebo 2metoxy-etoxy, skupinu Ci-2-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO , pričom R6 je určené hore, skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkoxy,
    C znamená -O-C-i-4-alkylénovú alebo -O-CH2-CH(OH)-CH2 skupinu, pričom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo dva uhlíkové atómy a môže byť naviac c e r f c p· p ♦ o o r ,· p C f* r
    - 104substituované skupinou R6O-CO- alebo skupinou R6O-CO-metyl, pričom R5 a R6 sú určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná R6O-CO- alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO- alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino alebo homopiperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 a R10 sú určené rovnako ako hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl, bis-(R60-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, v ktorých R6 až R9 sú určené rovnako ako hore, piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-2-alkyl a naviac je substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R8O-CO-Ci-2-alkyl, v ktorých R6 je určené hore, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore, pyrolidinylovú alebo piperidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C-i-4-alkylovou skupinou, (R7O-PO-OR8)metylovou alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené rovnako ako hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2oxo-tetrahydrofurán-4-yl, alebo
    C a D spolu znamenajú atóm vodíka, skupinu metoxy, etoxy alebo 2-metoxy-etoxy, skupinu Ci-2-alkoxy, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, pričom R6 je určené hore
    -105skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo skupinu Ca-e-cykloalkyl-C-i-a-aľkoxy, s výhradou že najmenej jedna zo skupín B alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje voliteľne substituovanú 2-oxo-morfolinylovú skupinu, alebo skupinu (R7OPO-R8) alebo skupinu (R7O-PO-R9), alebo že najmenej jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje skupinu R6O-CO a naviac jedna zo skupín A, B, C alebo D, alebo A spolu s B, alebo C spolu s D obsahuje primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú funkčnú skupinu, pričom dusíkový atóm uvedenej amínovej skupiny nie je viazaný na atóm uhlíka aromatickej skupiny, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  4. 4. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R3, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano a R3 znamená vodíkový atóm,
    Rc a Rd znamenajú vždy vodíkový atóm,
    X znamená atóm dusíka,
    A znamená skupinu -O-C-M-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo dva uhlíkové atómy a môže byť naviac substituované R6O-CO- alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci-2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, • r
    -106C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,
    C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkylmetylovú skupinu a
    R6 znamená vodíkový atóm,
    Ci-6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
    Re znamená vodíkový atóm alebo Ci_4-alkylovú skupinu,
    Rf znamená vodíkový atóm a
    R9 znamená C-u-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, skupinu Ci-4-alkoxy, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6OCO alebo R60-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je určené hore, piperazínovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je úrčené ako hore a
    R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou skupinou alebo (R7O-PO-R9)metylovou skupinou, kde R6 je určené hore,
    R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5indanylovú skupinu alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
    Re až R 9 sú určené hore, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, pričom R6 je určené hore,
    -107skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-CM-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-POR9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci-2-älkylovou skupinou, pritom R6 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, a
    C a D spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy alebo 2-metoxyetoxy, skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkoxy, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  5. 5. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R3, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano a R3 znamená vodíkový atóm,
    Rc a Rd každé znamená vodíkový atóm,
    X znamená atóm dusíka,
    A a B spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy, 2-metoxy-etoxy, C4-6-cykloalkyloxy alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-cykloalkoxy,
    -108C znamená -O-Ci.4-alkylénovú alebo -O-CH2-CH(OH)-CH2 skupinu, pričom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, v ktorej alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo dva uhlíkové atómy a môže byť naviac substituované skupinou R6O-CO- alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    Ci-2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
    C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy,
    C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkylmetylovú skupinu a
    R6 znamená vodíkový atóm,
    Ci-e-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmétyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
    Re znamená vodíkový atóm alebo C-M-alkylovú skupinu,
    Rf znamená vodíkový atóm a
    R9 znamená Cm-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, C-M-alkoxylovú skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6OCO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené hore, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkyl, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a naviac na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde
    R6 je určené ako hore a
    R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-4alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci^-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-PO-R9)metylovou skupinou, kde R6 je určené hore,
    -109R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5indanylovú skupinu alebo skupinu R9CO-O-(ReCRf), pričom
    Re až R 9 sú určené hore, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci-2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R60-CO-Ci_2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C1.2alkyl, kde R6 je určené hore, pyrolidinylovú alebo piperidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R8OCO-Ci-4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-POR9)-metylovou skupinou, kde R8 až R9 sú určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R’O-CO-C^-alkylovou skupinou, pritom R8 je určené hore a hore uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, alebo skupinu R11N(C1.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  6. 6. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R3, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
    R3 znamená vodíkový atóm,
    Rc a Rd každé znamená vodíkový atóm,
    -110X znamená atóm dusíka,
    A znamená skupinu -O-Ci-4-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm hore uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, alebo
    C2.4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy,
    R6 znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu pyrolidino alebo piperidíno, substituovanú skupinou R6O-CO, kde R6 je určené hore, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CH2 alebo bis(R6O-CO)-Ci-3-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené hore, pyrolidinylovú alebo piperidinylovú skupinu, substituovanú v polohe 1 skupinou R6OCO-CH2, pričom R6 je určené hore, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu R11N(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, a
    C a D spolu znamenajú skupinu metoxy, C4-6-cykloalkoxy alebo C3-6-cykloalkylmetoxy, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  7. 7. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    Ra znamená vodíkový atóm,
    Rb znamená fenylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R3, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
    R3 znamená vodíkový atóm,
    -111 Rc a Rd každé znamená vodíkový atóm,
    X znamená atóm dusíka,
    A a B spolu znamenajú skupinu C4-6-cykloalkoxy alebo C3-6-cykloalkylmetoxy,
    C znamená skupinu O-CH2CH2, pričom kyslíkový atóm uvedenej skupiny je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    D znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, v ktorej
    R5 znamená C2-4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, a R6 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu R11N(Ci-2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofurán-4-yl, a ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  8. 8. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[4-(metoxykarbonylmetyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-7-metoxy-chinazolín, (2) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-etoxy)-7metoxy-chinazolín, (3) (SJ-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-metoxykarbonyl-pyrolidín-1-yl)propyloxy]-7metoxy-chinazolín, (4) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín-1-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-metoxy-chÍnazolín, (5) (S)-4-[(3-brómfenyl)aminoj-6-({1-[(etoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-2-yl}-metoxy)7-metoxy-chinazolín, (6) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoxykarbonyl)-etyl]-piperazín-1 -yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín a ich soli.
    e
    -1129. Fyziologicky prípustné soli bicyklických heterocyklických zlúčenín podľa nárokov 1 až 8 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
  9. 10. Spôsob prípravy bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že
    a) zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom
    Ra až Rd, C, D a X sú určené ako v nárokoch 1 až 8 a U znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je určené v nárokoch 1 až 8, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    Z1 - A' - B (III) kde
    B je určené v nárokoch 1 až 8,
    A' znamená jedno z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkylén-cykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloaikylénalkylén, uvedených v nárokoch 1 až 8 pre skupinu A; A' je viazané na heteroaromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez NR4 skupinu, a
    Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    b) zlúčenina všeobecného vzorca IV p r
    -113- v ktorom
    Ra až Rd, A, B a X sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 8 a W znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je určené v nárokoch 1 až 8, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca V
    Z2-C'-D (V) v ktorom
    D je určené v nárokoch 1 až 8,
    C’ znamená jednu z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkylén-cykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylénalkylén, uvedených v nárokoch 1 až 8 hore pre skupinu C; C je viazané na heteroaromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez skupinu NR4, a
    Z2 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A je určené v nárokoch 1 až 8 s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca VI c
    D r C
    -114v ktorom
    Ra až Rd, C, D a X sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 8 a
    A má rovnaký význam ako sa uvádza v nárokoch 1 až 8 pre A s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a
    Z3 znamená vymeniteľnú skupinu alebo Z3 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
    H-B (VII) v ktorom
    B je určené v nárokoch 1 až 8, alebo
    d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom C je určené v nárokoch 1 až 8 s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca VIII v ktorom
    C má rovnaký význam ako sa uvádza v nárokoch 1 až 8 pre C s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a
    Z4 znamená vymeniteľnú skupinu alebo Z4 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
    H-D (IX)
    -115v ktorom
    D je určené v nárokoch 1 až 8, alebo
    e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom B znamená skupinu R6OCO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homo-piperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6OCO-C-M-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl alebo pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-COCi-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, pričom R5 a R6 sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 8, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca X v ktorom
    Ra až Rd, A, C, D a X sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 8 a
    B' znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je určené v nárokoch 1 až 8, skupinu piperazino alebo homopiperazino nesubstituovanú v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovanú v polohe 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
    R6O - CO - alkylén - Z5 (XI) v ktorom
    -116alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma C v2-a I kýlovým i skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R60-CO-C-i-2-a!kylovou skupinou, pričom R6 je určené v nárokoch 1 až 8 a
    Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    f) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom D znamená skupinu R6OCO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2alkylovou skupinou, skupinu piperazíno alebo homopiperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6OCO-CM-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, alebo pyrolidinylovú, ppiperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci-4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci-4-alkyl, pričom R5 a R6 sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 8, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XII v ktorom
    Ra až Rd, A až C a X sú určené ako v nárokoch 1 až 8 a
    D' znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je určené v nárokoch 1 až 8, skupinu piperazino alebo homopiperazino, nesubstituovaná v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovaná v polohe 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
    R6O - CO - alkylén - Z5 (XI)
    - 117v ktorom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť naviac substituované jednou alebo dvoma C-i-2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci-2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené v nárokoch 1 až 8 a
    Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm, sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII
    Ra \ /
    RD
    A
    B
    C - D (XIII) v ktorom
    Ra až Rd, A, C a X sú určené v nárokoch 1 až 8 a
    B a D majú rovnaké významy, aké majú B a D v nárokoch 1 až 8, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9), kde R9 je určené v nárokoch 1 až 8, a najmenej jedna zo skupín R6 až R8 neznamená vodíkový atóm premení hydrolýzou, spracovaním s kyselinou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca I, pričom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm, a následne, ak sa vyžaduje, pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforyl sa premení esterifikáciou na príslušný ester všeobecného vzorca I a/alebo
    -118pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej B alebo D znamená voliteľne substituovanú skupinu /V-(2-hydroxyetyl)-glycín alebo A/-(2-hydroxyetyl)-glycínesterovú skupinu sa premení cyklizáciou na príslušnú skupinu 2-oxo-morfolino, a/alebo ak v priebehu hore opísaných reakcií bolo nevyhnutné použiť niektorú z ochranných skupín, ochranná skupina sa opäť odštiepi, a/alebo ak sa vyžaduje, pripravená zlúčeniny všeobecného vzorca I sa rozdelí na jej stereoizoméry, a/alebo pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na jej soli, podrobnejšie, na farmaceutické použitie sa uvedená zlúčenina premení na jej fyziologicky prípustné soli.
  10. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bicyklickú heterocyklickú zlúčeninu podľa nárokov 1 až 8 alebo jej fyziologicky prípustnú soľ podľa nároku 9, voliteľne s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.
  11. 12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 11, v y z n a čujúci sa tým, že bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 9 sa zabuduje do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel nechemickým spôsobom.
  12. 13. Použitie bicyklickej heterocyklickej zlúčeniny podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 9 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie benígnych alebo malígnych nádorov, na prevenciu a liečenie chorôb dýchacích ciest a pľúc, na liečenie polypov, chorôb gastrointestinálneho traktu, žlčovodov a žlčníka, obličiek a kože.
SK1303-2001A 1999-03-15 2000-03-14 Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286959B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/002228 WO2000055141A1 (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13032001A3 true SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
SK286959B6 SK286959B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1303-2001A SK286959B6 (sk) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (sk)
EP (1) EP1163227B1 (sk)
JP (2) JP3754617B2 (sk)
KR (1) KR100749292B1 (sk)
CN (1) CN1150171C (sk)
AR (1) AR022939A1 (sk)
AT (1) ATE305456T1 (sk)
AU (1) AU772520B2 (sk)
BG (1) BG65130B1 (sk)
BR (1) BR0009076A (sk)
CA (1) CA2368059C (sk)
CO (1) CO5150216A1 (sk)
CZ (1) CZ20013326A3 (sk)
DE (2) DE19911509A1 (sk)
DK (1) DK1163227T3 (sk)
EA (1) EA005098B1 (sk)
EC (1) ECSP034646A (sk)
EE (1) EE05034B1 (sk)
ES (1) ES2250111T3 (sk)
HK (1) HK1043124B (sk)
HU (1) HUP0201832A3 (sk)
IL (1) IL144626A (sk)
ME (1) MEP45608A (sk)
MY (1) MY123642A (sk)
NO (1) NO327747B1 (sk)
NZ (1) NZ514706A (sk)
PL (1) PL205726B1 (sk)
RS (1) RS50062B (sk)
SK (1) SK286959B6 (sk)
TR (1) TR200102782T2 (sk)
TW (1) TWI268924B (sk)
UA (1) UA71610C2 (sk)
UY (1) UY26066A1 (sk)
WO (1) WO2000055141A1 (sk)
ZA (1) ZA200107185B (sk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP4970689B2 (ja) 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) * 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN102711472B (zh) 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6184799B1 (en) * 1995-04-20 2001-02-06 The Nippon Signal Co., Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
TR199801530T2 (xx) * 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009076A (pt) 2001-12-26
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
NO327747B1 (no) 2009-09-14
TWI268924B (en) 2006-12-21
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
YU65801A (sh) 2004-07-15
EA005098B1 (ru) 2004-10-28
PL205726B1 (pl) 2010-05-31
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
NO20014487L (no) 2001-09-14
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
RS50062B (sr) 2009-01-22
UY26066A1 (es) 2000-10-31
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EE05034B1 (et) 2008-06-16
CN1150171C (zh) 2004-05-19
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
AU3166700A (en) 2000-10-04
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
SK286959B6 (sk) 2009-08-06
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
CA2368059C (en) 2009-05-19
EE200100484A (et) 2002-12-16
CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12
AU772520B2 (en) 2004-04-29
CN1343201A (zh) 2002-04-03
AR022939A1 (es) 2002-09-04
PL350522A1 (en) 2002-12-16
NZ514706A (en) 2003-11-28
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
IL144626A (en) 2007-02-11
ECSP034646A (es) 2003-07-25
BG105893A (en) 2002-05-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
HK1043124B (zh) 2004-12-03
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
MY123642A (en) 2006-05-31
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
UA71610C2 (uk) 2004-12-15
MEP45608A (en) 2011-02-10
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
ZA200107185B (en) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13032001A3 (sk) Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6972288B1 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US7220750B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6740651B2 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
SK287747B6 (sk) 4-Aminochinazolíny, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
SK120598A3 (en) 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
US20020082420A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120314