CN101367793B - 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类具有抗肿瘤活性的抑制表皮生长因子受体信号传导的氨基喹唑啉衍生物及其盐类。这些具有喹唑啉结构的新型化合物具有非常高的抑制肿瘤细胞生长活性，尤其是对EGFR高表达的肿瘤细胞的生长具有显著的抑制效果，半有效抑制浓度是上市药物IRESSA的5倍以上。

Description

一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
技术领域
本发明涉及化学技术领域，尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类及其制备方法。 
技术背景 
细胞表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)家族属于受体酪氨酸激酶家族，是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，其成员有：erbB-1(EGFR，HER1)，erbB-2(HER2)，erbB-3(HER3)，及erbB-4(HER4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。这些信号传递通路包括：Ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受体的过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此成为新型抗肿瘤药物的靶标。 
目前已经合成了许多化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究得最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小 细胞肺癌。但是IRESSA的临床使用效果仍然不太理想，对非小细胞肺癌的有效率低于25％。所以研制具有抗肿瘤活性的新型喹唑啉类化合物尤其必要性。 
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的抑制表皮生长因子受体信号传导的氨基喹唑啉衍生物及其盐类。 
本发明的另一个目的是提供所述氨基喹唑啉衍生物及其盐类在制备抗肿瘤药物中的应用。 
本发明化合物分子结构式如下列通式(I)所示： 
Figure G200810198798XD00021
其中，R为取代含氮杂环基，包括下列通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示基团： 
通式(Ia)基团如下所示： 
其中，R1选自以下之一：氢、C1-6羟基取代的直链或支链烷基、C1-4烷氧羰基、肟基或 甲基肟基、；R2选自以下之一：羟基、肟基或甲基肟基、—OR3、—SR3或-NR3R4，其中R3为C1-4烷氧基，R4为甲基或氢原子。 
通式(Ib)基团如下所示： 
Figure G200810198798XD00031
或者
其中，X为O或S或次甲基；R5为羟基、肟基或甲基肟基、—OR7、-SR7或-NR7R8，其中R6、R7、R8为氢或C1-4烷基。 
通式(Ic)基团如下所示： 
Figure G200810198798XD00033
其中，X为O、S、NH、NCH3、SO2。 
现有技术中已知某些化合物由于其一个或多个取代基包含不对称碳原子，因而可以以光学活性或消旋形式存在。本发明包括上述任何(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)具有抑制活性的光学活性或外消旋体形式。可通过本领域公知的标准有机化学技术，例如通过从光学活性原料合成或通过拆分外消旋体来合成光学活性物质。 
现有技术已知部分通式I结构的喹唑啉衍生物可以以溶剂化物或非溶剂化物形式存在，例如水合物形式存在。本发明也包括各种具有抗增生活性的通式I结构的喹唑啉衍生物的溶剂化物。 
本发明还包括上述化合物药学上可接受的盐。适宜的本发明喹唑啉衍生物的药用盐为碱 性足够强的本发明喹唑啉衍生物的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸的单或二酸加成盐，所述酸可以是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，枸橼酸，马来酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸或4-甲苯磺酸等。 
本发明化合物的合成如下反应式所示： 
具体地说，本发明化合物是从藜芦酸出发，运用Niementowski反应，与甲酰胺环合，得到5，6-二甲氧基4(3H)-喹啉酮。然后在甲硫氨酸催化下，用甲磺酸选择性地脱除5位的甲基，并用醋酐保护酚羟基，然后与二氯亚砜反应，制得4-氯-5-乙酰氧基-6-甲氧基-喹唑啉。在碳酸钾的催化下4-氯-5-乙酰氧基-6-甲氧基-喹唑啉与取代的苯胺反应，制得一系列4-取代苯胺-5-乙酰氧基-6-甲氧基-喹唑啉。4-取代苯胺-5-乙酰氧基-6-甲氧基-喹唑啉经脱乙酰基，然后与取代的氨基丙基氯反应，得到目标产物。 
本发明化合物及其盐也可以通过已知用于制备化学相关化合物的方法制备，在实施例中 也列举了一些具有代表性的方法，其中，除另外说明外，n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，X具有上文对于式I喹唑啉衍生物定义的任何含义。在实施例中也描述了原料的制备。或者可通过现有技术的类似方法获得必需原料。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但不限制本发明。 
实施例一4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-(4’-羟基哌啶基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物7)的制备 
Figure G200810198798XD00051
化合物7 
第一步6，7-二甲氧基-4(3H)-喹啉酮(化合物1)的制备 
Figure G200810198798XD00052
化合物1 
起始原料4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸(79.0g，400mmol)和95ml甲酰胺加热到180℃回流，搅拌5h。停止加热，在热溶液里加入200ml冷水，在室温下搅拌10min，静置50min，过滤，滤饼用3×100ml水洗涤，真空干燥，得灰白色固体粉末11.9g，收率为14.2％。1HNMR(DMSO-d6，400Hz)，δ12.14(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47(s，1H)，7.13(s，1H)，3.83(s， 6H)；MS(EI)m/z207(M+1)+。 
第二步7-羟基-7-甲氧基-4(3H)-喹啉酮(化合物2)的制备 
Figure G200810198798XD00061
化合物2 
化合物1(26.5g，128.6mmol)逐渐加入175ml甲磺酸中，搅拌均匀，然后加入22.0g(147.6mmol)L-蛋氨酸，加热到140℃，搅拌7h，停止加热，冷却到室温，倒入到750ml冰水混合物中，体系中逐渐滴加6M的NaOH溶液至PH＝5-6出现沉淀，过滤，滤饼真空干燥，得到灰褐色固体粉末18.2g，收率为73.7％。1HNMR(DMSO-d6，400Hz)，δ12.14(s，1H)，9.38(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47(s，1H)，7.13(s，1H)，3.23(s，3H)。MS((EI)m/z193.05(M++1)。 
第三步6-乙酰氧基-7-甲氧基-4(3H)-喹啉酮(化合物3)的制备 
Figure G200810198798XD00062
化合物3 
化合物2(9.690g，50.44mmol)加入三口烧瓶中，然后依次加入75ml乙酸酐，9.6ml吡啶，搅拌均匀，升温至110℃，反应3h，停止加热，冷却至室温，然后将反应液倒入150ml的冰水混合物中，搅拌30min，过滤，滤饼用3×100ml水洗涤，真空干燥，得到灰白色固体5.714g，产率49.0％。1HNMR(MeOD，400Hz)，δ12.21(s，1H)，8.08(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27(s，1H)，3.90(s，3H)，2.29(s，3H)。MS((EI)m/z235.06(M++1)。
第四步4氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(化合物4)的制备 
Figure G200810198798XD00071
化合物4 
化合物3(5.714g，24.4mmol)溶于7mlPOCl3中形成悬浊液，搅拌，升温至100-110℃，回流25min，体系变为黑色透明溶液，继续搅拌3h，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去过量的POCl3，然后在溶液中加入500ml5％的NaHCO3水溶液和1000ml二氯甲烷，分液，有机相用1000ml水洗涤，再用1000ml饱和食盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸干燥，得到白色固体粉末4.557g，收率为74.1％。1HNMR(CDCl3，400Hz)，δ8.94(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(s，1H)，4.02(s，3H)，2.40(s，3H)。MS((EI)m/z253.65(M++1)。 
第五步4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-乙酰基氧-7-甲氧基喹唑啉(化合物5)的制备 
Figure G200810198798XD00072
化合物5 
化合物4(4.557g，18.08mmol)放入两口烧瓶中，加入100ml无水乙醇，再加入3-氯-4-氟苯胺(3.416g，21.70mmol)，回流，5min后，溶液变成乳白色的悬浊液，继续搅拌5h，停止加热，自然冷却至室温，过滤，真空干燥，得到淡黄色固体粉末6.077g，收率85.0％。1HNMR(DMSO)δ11.39(s，1H)，8.932(s，1H)，8.703(s，1H)，8.05-8.03(dd，J＝6.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.540(t，J＝8.0Hz，1H)，7.481(s，1H)，4.00(s，3H)，2.38(s，3H)。
MS((EI)m/z361.75(M++1) 
第六步4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(化合物6)的制备 
Figure G200810198798XD00081
化合物6 
化合物5(6.077g，15.31mmol)放入两口烧瓶中，加入200ml无水甲醇，搅拌成悬浊液，再一次性加入4.4ml25％的氨水溶液，溶液立即变为澄清的褐色溶液，约0.5分钟后，溶液又开始出现白色悬浮物，并不断增加，搅拌过夜，然后升温至100-110℃，反应4h，自然冷却至室温，过滤，真空干燥得到白色固体4.4g，收率90.1％。1HNMR(DMSO)δ9.711(s，1H)，9.476(s，1H)，8.465(s，1H)，8.217-8.194(dd，J＝6.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.833-7.800(m，1H)，7.765(s，1H)，7.398(t，J＝7.2Hz，1H)，7.203(s，1H)，3.964(s，3H)。MS((EI)m/z319.72(M+)。 
第七步4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-(4’-羟基哌啶基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物7)的制备 
Figure G200810198798XD00082
化合物7 
化合物6(100mg，0.313mmol)，N-(3’-氯丙基)-4-羟基哌啶(67mg，0.376mmol)，于烧 瓶中，加入250mgK2CO3，5ml DMF，置于油浴中80℃反应8h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到褐色固体粉末，收率81.0％。1HNMR(CDCl3)δ：8.768(s，1H)，8.622(s，1H)，8.160-8.138(m，1H)，7.968(s，1H)，7.778-7.746(m，1H)，7.223(s，1H)，7.099(t，J＝8.8Hz，2H)，4.428(t，J＝6.8Hz，2H)，4.093-4.058(m，2H)，3.993(s，4H)，3.486(s，2H)，3.186-3.133(m，3H)，3.080-3.050(m，4H)。13CNMR(CDCl3)。δMS(ES+)m/z461.1(M+H)+
实施例二 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-(3’-羟基哌啶基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物8)的制备 
化合物8 
化合物6(100mg，0.313mmol)，N-(3’-氯丙基)-3-羟基哌啶(78mg，0.438mmol)，于烧瓶中，加入250mg K2CO3，47mgNaI，5ml DMF，置于油浴中110℃反应4h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到褐色固体粉末78.0mg，收率70.5％。1HNMR(CDCl3)δ8.614(s，1H)，8.543(s，1H)， 8.008-7.960(m，1H)，7.676-7.668(m，1H)，7.438(s，1H)，7.213(s，1H)，7.115(t，J＝8.8Hz，1H)，4.338-4.317(m，1H)，4.215-4.197(m，1H)，3.971(s，4H)，3.481(s，2H)。13CNMR(CDCl3)δ。MS(ES+)m/z461.1(M+H)+
实施例三 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-(3’-N-(3’-羟基吡咯烷基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物9) 
Figure G200810198798XD00101
化合物9 
化合物6(100mg，0.313mmol)，N-(3’-氯丙基)-3-羟基吡咯烷(72mg，0.438mmol)，于烧瓶中，加入250mgK2CO3，47mgNaI，5ml DMF，置于油浴中110℃反应4h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到褐色固体粉末，过硅胶柱，洗脱剂为PE:EA＝2：1，得到76mg固体，收率为66.5％。 1HNMR(CDCl3)δ8.617(s，1H)，8.415(s，1H)，7.966-7.944(dd，J＝6.4Hz，2.4Hz，1H)，7.639-7.601(m，1H)，7.478(s，1H)，7.203(s，1H)，7.102(t，J＝8.8Hz，1H)，4.418(s，1H)，4.215(t，J＝6.8Hz，2H)，3.963(s，3H)，3.218-3.097(m，1H)，2.960(d，J＝10.4Hz，1H)，2.795-2.687(m，2H)。13CNMR(CDCl3)δ156.61，155.00，153.41，148.69，147.33，135.79， 124.30，121.98，121.92，121.82，120.63，116.46，116.24，109.25，107.61，102.07，77.33，77.22，77.01，76.70，70.89，67.34，62.70，56.14，52.82，52.38，34.47，31.91，29.68，27.42，22.68，14.09。MS(ES+)m/z447.1(M+H)+
实施例四 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-(2’-甲酸甲酯基哌啶基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物10) 
Figure G200810198798XD00111
化合物10 
化合物6(100mg，0.313mmol)，(S)-N-(3’-氯丙基)-2-甲酸甲酯基哌啶(78mg，0.438mmol)，于烧瓶中，加入250mgK2CO3，47mgNaI，5ml DMF，置于油浴中110℃反应4h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到褐色固体粉末89mg，收率79.4％。1HNMR(CDCl3)δ8.589(s，1H)，7.957-7.934(dd，J＝6.8Hz，2.8Hz，1H)，7.713(s，1H)，7.689-7.650(m，1H)，7.179(s，1H)，7.093(t，J＝8.8Hz，1H)，4.294-4.244(m，2H)，3.932(s，3H)，3.673(s，3H)，3.258-3.222(m，1H)，3.196-3.163(m，1H)，2.877-2.813(m，1H)，2.640-2.580(m，1H)，2.379-2.317(m，1H)，2.162-2.126(m，2H)，2.017-1.984(m，2H)，1.904-1.810(m，3H)，1.234(s，1H)MS(ES+) m/z489.0(M+H) 
实施例五 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-((S)-2’-羟乙基吡咯烷基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物11) 
Figure G200810198798XD00121
化合物11 
化合物6(100mg，0.313mmol)，N-(3’-氯丙基)-(S)-2-羟乙基吡咯烷(78mg，0.438mmol)，于烧瓶中，加入250mgK2CO3，47mgNaI，5ml DMF，置于油浴中110℃反应4h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到褐色固体粉末89mg，收率81.2％。1HNMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.578(s，1H)，8.175-8.152(dd，J＝7.6Hz，2.4Hz，1H)，7.994(s，1H)，7.807-7.785(m，1H)，7.139(s，1H)，7.067(t，J＝8.8Hz，1H)，4.507-4.465(m，1H)，4.406-4.348(m，1H)，3.934(m，6H)，3.840-3.375(m，2H)，3.647-3.581(m，3H)，3.472-3.442(m，2H)，3.165-3.102(m，2H)，2.944-2.879(m，2H)，2.434-2.281(m，2H)。MS(ES+)m/z460.5(M+H)。 
实施例六
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-((2’S，4’R)-4’-羟基-2’-甲酸甲酯基吡咯烷基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物12) 
Figure G200810198798XD00131
化合物12 
化合物6(100mg，0.313mmol)，(2S，4R)-1-(3’-氯丙基)-4-羟基-2-甲酸甲酯基吡咯烷(78mg，0.438mmol)，于烧瓶中，加入250mgK2CO3，47mgNaI，5ml DMF，置于油浴中110℃反应4h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到褐色固体粉末86.3mg，收率81.3％。1HNMR(CDCl3)δ8.479(s，1H)，7.862(d，J＝2.4Hz，1H)，7.638(s，1H)，7.593(d，J＝8.4Hz，1H)，7.189(s，1H)，6.718。MS(ES+)m/z505.1(M+H)。° 
实施例七 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-(4’-甲基肟基哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物13) 
Figure G200810198798XD00132
化合物13
化合物6(200mg，0.626mmol)，N-(3’-氯丙基)-4-甲基肟基哌啶(192.2mg，0.938mmol)，于烧瓶中，加入500mgK2CO3，93.8mgNaI，5ml DMF，置于油浴中110℃反应4h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，所得产物经过硅胶柱层析，用PE:EA＝2:1洗脱液洗脱，真空干燥，得到褐色固体粉末244mg，收率为80％。1HNMR(CDCl3)δ8.546(s，1H)，7.823(t，J＝2.4Hz，1H)，7.192(s，1H)，7.112-7.040(m，2H)，4.142(t，J＝6.4Hz，2H，)，3.898(s，3H)，3.756(s，3H)，2.569-2.523(m，6H)，2.494(d，3H)，2.291(t，J＝5.6Hz，2H)，2.054(t，J＝6.8Hz，2H)，MS(ES+)m/z488.1(M+H)。 
实施例八 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-(3-N-(3’-甲基肟基吡咯烷基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物14) 
化合物14 
化合物6(103mg，0.322mmol)，N-(3’-氯丙基)-3-甲基肟基吡咯烷(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯 萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ8.658(s，1H)，7.898-7.875(m，1H)，7.543-7.512(m，1H)，7.262(s，1H)，7.211-7.146(m，2H)，7.083(d，J＝4.4Hz，1H)，4.218(t，J＝6.8Hz，2H)，4.003(s，3H)，3.844(s，3H)，3.732(t，J＝4.8Hz，1H)，3.534(t，J＝4.8Hz，1H)，3.480(t，J＝6.4Hz，1H)，3.344(s，1H).3.232(s，1H)，2.773-2.714(m，4H)，2.592-2.559(m，2H)，2.143(t，J＝3.2Hz，2H)，.MS(ES+)m/z474.1(M+H)+
实施例九 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-(3’-甲基肟基哌啶基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物15) 
Figure G200810198798XD00151
化合物15 
化合物6(103mg，0.322mmol)，N-(3’-氯丙基)-3-甲基肟基哌啶(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ7.716(t，J＝4.4Hz，2H)，7.547-7.517(m，2H)，4.307(t，J＝6.4Hz，3H)，4.087(d，J＝6.8Hz，3H)，2.058-2.024(m，4H)，.MS(ES+)m/z488.1(M+H)+
实施例十 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3’-N-((S)-2’羟基乙基-2’-吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物16) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000011
化合物6(103mg，0.322mmol)，(S)-1-((S)-1-(3’-氯丙基)吡咯基-2-乙醇(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mg K2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ7.716(t，J＝4.4Hz，2H)，7.547-7.517(m，2H)，4.307(t，J＝6.4Hz，3H)，4.087(d，J＝6.8Hz，3H)，2.058-2.024(m，4H)，.MS(ES+)m/z475.1(M+H)。 
实施例十一 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-((S)-N-(2’羟基丙基-2-吡咯烷基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物17) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000021
化合物6(103mg，0.322mmol)，(S)-2-(1-(3’-氯丙基)吡咯烷基-2-丙醇(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mg K2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ.8.708(s，1H)，8.586(s，1H)，7.905(t，J＝4.0Hz，1H)，7.614(t，J＝5.2Hz，1H)，7.481(s，1H)，7.131(s，1H)，7.072(t，J＝8.8Hz，1H)，4.214-4.156(m，1H)，4.115-4.062(m，2H)，3.877(s，4H)，3.176-3.125(m，2H)，3.109-3.071(m，2H)，2.708-2.625(m，1H)，2.483(s，4H)，1.981-1.945(m，1H)，MS(ES+)m/z489.4(M+H)。 
实施例十二 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-N-(2-氧-5-氮-双环[2，2，1]辛烷基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物18) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000022
化合物6(103mg，0.322mmol)，5-(3’-氯丙基)-2-氧-5-氮-双环[2，2，1]辛烷(92mg， 0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ8.568(s，1H)，7.930(d，J＝4.4Hz，1H)，7.598(s，1H)，7.439(s，1H)，7.184(d，J＝14.4Hz，2H)，7.066(t，J＝8.8Hz，1H)，4.418(s，1H)，4.183(d，J＝6.4Hz，2H)，4.080-4.028(m，3H)，3.908(s.3H)，MS(ES+)m/z459..(M+H) 
实施例十三 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3-N-(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物19) 
化合物19 
化合物6(103mg，0.322mmol)，(2S，6R)-4(3-氯丙基)2，6-二甲基吗啉(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR (DMSO)δ9.590(s，1H)，8.543(s，1H)，8.164(d，J＝4.8Hz，1H)，7.843(s，2H)，7.485(t，J＝9.2Hz，1H)，7.247(s，1H)，4.223(t，J＝6Hz，2H)，3.986(s，3H)，3.596(t，J＝7.6Hz，2H)，2.822(d，J＝10.8Hz，2H)，2.552(s，1H)，2.499(t，J＝7.2Hz，1H)，2.134(s，1H)，2.043(t，J＝6.4Hz，1H)，1.642(t，J＝10.8Hz，2H)MS(ES+)m/z475.1(M+H) 
实施例十四 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-(3-((2R，4S)-2-羟甲基-4羟基吡咯烷基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物20) 
Figure G200810198798XD00191
化合物20 
化合物6(103mg，0.322mmol)，(2R，4S)-1-(3-氯丙基)-2-羟甲基-4羟基吡咯烷(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(DMSO)δ9.493(s，1H)8.486(s，1H)，8.116(d，J＝6.8Hz，1H)，7.802(s，1H)，7.765(s，1H)，7.415(t，J＝7.2Hz，1H)，7.178(s，1H)，4.708(s，1H)，4.308(s，1H)，4.147(s，3H)，3.936(s，3H)，3.283(d，J＝6Hz，1H)，3.205(d，J＝6.4Hz，1H)，3.006(d，J＝10Hz，1H)，2.707(s，1H)，2.174(d，J＝6.0Hz，1H)，1.962(d，2H)，1.719(d，J＝6.4Hz，2H)。MS(ES+)m/z459.(M+H)
实施例十五 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3-(2，5-二氮-二环[2，2，1]辛烷基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物21) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000031
化合物6(103mg，0.322mmol)，2-(3-氯丙基)-2，5-二氮-二环[2，2，1]辛烷(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mg K2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(DMSO)δ11.874(s，1H)，10.257(s，1H)，9.889(s，1H)，8.847(s，1H)，8.620(s，1H)8.057(s，1H)，7.817(s，1H)，7.491(s，1H)，7.425(s，1H)，4.638(s，1H)，4.475(s，1H)，4.371(s，2H)，3.978(s，4H)，MS(ES+)m/z458.1(M+H) 
实施例十六 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-(3-(5-(2-硫-5-氮-二环[2，2，1]辛环基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物22) 
Figure G200810198798XD00211
化合物22 
化合物6(103mg，0.322mmol)，5-(3-氯丙基)-2-硫-5-氮-二环[2，2，1]辛环(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ8.628(s，1H)，8.236(s，1H)，7.902-7.880(m，1H)，7.570-7.532(m，1H)，7.321(s，1H)，7.088(t，J＝8.4Hz，1H)，4.074(m，2H)，3.904(s，3H)，3.706(s，1H)，3.374(s，1H)，3.161-3.130(m，1H)，3.055(d，J＝10.4Hz，1H)，2.856-2.803(m，2H)，2.778-2.714(m，1H)，2.692-2.628(m，1H)，2.156(d，J＝10.4Hz，1H)，1.987-1.895(m，2H)，1.797(d，J＝10.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z475.1(M+H)。 
实施例十七 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-(3-((S)-1-(S)-1-(3-氯丙基)吡咯基-1-丙醇)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物23) 
Figure G200810198798XD00212
化合物23
化合物6(103mg，0.322mmol)，(S)-1-(S)-1-(3-氯丙基)吡咯基-1-丙醇(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ8.604(s，1H)，8.044-8.021(m，1H)，7.718-7.678(m，1H)，7.632(s，1H)，7.173(s，1H)，7.079(t，J＝8.8Hz，1H)，4.173-4.142(m，2H)，3.924(s，3H)，3.769-3.731(m，1H)，3.341-3.325(m，1H)，MS(ES+)m/z489.2(M+H) 
实施例十八 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-(3-(3’-甲基肟基-吡咯烷基))丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物24) 
Figure G200810198798XD00221
化合物24 
化合物6(103mg，0.322mmol)，(S)-1-(S)-1-(3-氯丙基)吡咯基-1-丙醇(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥， 旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ8.615(s，2H)，7.996(d，J＝6.4Hz，1H)，7.673(t，J＝4.4Hz，1H)，7.562(s，1H)，7.182(s，1H)，7.091(t，J＝8.8Hz，1H)，4.166-4.112(m，2H)，3.933(s，3H)，3.704(s，1H)，3.231(t，7.6Hz，1H)，3.135-3.067(m，1H)，2.534(d，J＝7.6Hz，1H)，2.435-2.393(m.1H)，2.312-2.252(m，1H)，2.094-2.034(m，1H)，1.981-1.921(m，1H)，1.847-1.809(m，4H)，1.579-1.489(m，1H)，1.395-1.310(m，1H)，MS(ES+)m/z489.1(M+H) 
实施例十九 
4-(3’-氯-4’-氟代苯胺基)-6-((R)-1-((S)-1-吡咯基-2-乙醇)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物25) 
Figure G200810198798XD00231
化合物25 
化合物6(103mg，0.322mmol)，(R)-1-((S)-1-(3-氯丙基)吡咯基-2-乙醇(92mg，0.482mmol)，于烧瓶中，加入258mgK2CO3，48mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末473.9mg，收率82％。1HNMR(CDCl3)δ7.716(t，J＝4.4Hz，2H)，7.547-7.517(m，2H)，4.307(t，J＝6.4Hz，3H)，4.087(d，J＝6.8Hz，3H)，2.058-2.024(m，4H)，.MS(ES+)m/z475.1(M+H)。
实施例二十 
4-(3-氯，4-氟苯胺基)-6-(3-(5-甲基-2，5-二氮二环[2，2，1]辛烷基)-7-甲氧基丙烷氧)喹唑啉(化合物26) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000041
将20mg(0.0218mmol)化合物21于烧瓶中，加入0.2ml甲醛，5ml甲酸，于油浴中升温至950C，保温4h，反应完毕，抽除甲酸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末12.9mg，收率为61.1％。1HNMR(DMSO)δ11.874(s，1H)，10.257(s，1H)，9.889(s，1H)，8.847(s，1H)，8.620(s，1H)8.057(s，1H)，7.817(s，1H)，7.491(s，1H)，7.425(s，1H)，4.638(s，1H)，4.475(s，1H)，4.371(s，2H)，3.978(s，4H)，MS(ES+)m/z472.1(M+H) 
实例二十一 
4-(3-氯，4-氟苯胺基)-6-(3-N-(3-羟基-4-腈基-吡咯烷基)丙烷氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物27) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000042
将66mg(0.22mmol)化合物6于烧瓶中，加入76.05mg(0.468mg)N-(3-氯丙基)-3羟基 -4-腈基吡咯烷，250mg K2CO3，46.7mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末30.1mg，收率28％。 
实例二十二 
4-(3-氯，4-氟苯胺基)-6-(3-N-(3-腈基-3-吡咯啉基)丙烷氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物28) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000051
将50mg(0.156mmol)化合物6于烧瓶中，加入39.9mg(170.65mg)N-(3-氯丙基)-3腈基吡咯啉，125mg K2CO3，23.38mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末26.1mg，收率46％。 
实例二十三 
4-(3-氯，4-氟苯胺基)-6-((3’S，4’S)3-N-(3’-羟基-4-叠氮基吡咯烷基)丙烷氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物29) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000062
将76.0mg(0.24mmol)化合物6于烧瓶中，加入63.4mg(0.31mg)(3S，4S)N-(3’-氯丙基)-3-腈基-4-叠氮基吡咯烷，66.0mg K2CO3，46.5mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末59.76mg，收率86％。。 
实例二十四 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-((3’S，4’S)-3-N-(3’-羟基-4-氨基吡咯烷基)丙烷氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物30) 
Figure DEST_PATH_GSB00001076286000061
将30.0mg(0.0614mmol)化合物化合物29于烧瓶中，加入16.4mg(0.062mmol)三苯基膦，10ml THF，1ml水，室温下反应过夜，然后旋蒸得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末18.5mg，收率60％。 
实例二十五 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-(3-N-(2’-砜基-5’-氨基双环[2，2，1]辛烷基)丙烷氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物31) 
Figure DEST_PATH_GSB00001054630200071
化合物31 
将20.0mg(0.06mmol)化合物6于烧瓶中，加入23.4mg(0.11mg)N-(3’-氯丙基)-(2-砜基-5-氨基双环[2，2，1]辛烷，22.0mg K2CO3，16.5mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末19.76mg，收率34％。1HNMR(CDCl3)δ8.628(s，1H)，8.236(s，1H)，7.902-7.880(m，1H)，7.570-7.532(m，1H)，7.321(s，1H)，7.088(t，J＝8.4Hz，1H)，4.074(m，2H)，3.904(s，3H)，3.706(s，1H)，3.374(s，1H)，3.161-3.130(m，1H)，3.055(d，J＝10.4Hz，1H)，2.856-2.803(m，2H)，2.778-2.714(m，1H)，2.692-2.628(m，1H)，2.156(d，J＝10.4Hz，1H)，1.987-1.895(m，2H)，1.797(d，J＝10.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z507.1(M+H)。 
实例二十六 
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-6-(3’-N-(4’-甲氧基)哌啶基)丙烷氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物32) 
Figure DEST_PATH_GSB00001054630200072
化合物32 
将100.0mg(0.312mmol)化合物6于烧瓶中，加入84.2mg(0.469mmol)N-(3’-氯丙基)- (4’-甲氧基)哌啶，250.7mg K2CO3，46.76mgNaI，5ml DMF，置于油浴中80℃反应16h，停止加热，自然冷却至室温，然后在反应液中加入30ml水，30ml乙酸乙酯，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用50ml水洗涤两次，再用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到固体产物经过硅胶柱层析，真空干燥，得到褐色固体粉末46.27mg，收率42％。1HNMR(CDCl3)δ8.546(s，1H)，7.823(t，J＝2.4Hz，1H)，7.192(s，1H)，7.112-7.040(m，2H)，4.142(t，J＝6.4Hz，2H，)，3.898(s，3H)，3.756(s，3H)，2.569-2.523(m，6H)，2.494(d，3H)，2.291(t，J＝5.6Hz，2H)，2.054(t，J＝6.8Hz，2H)，MS(ES+)m/z488.1(M+H)。 
抑制活性检验 
如上所述，本发明喹唑啉衍生物具有抗增生活性，并认为该活性是由化合物的I类受体酪氨酸酶抑制活性产生的。例如，可通过下文所阐述的方法来测定这些性质。 
体外测定法，该方法测定试验化合物抑制EGF刺激的人鼻咽癌细胞系KB生长的能力。将KB细胞以1×104-1.5×104个细胞/孔的密度接种在培养板中，并在补加有5％FCS(活性碳脱色的)DMEM中生长24小时。培养3天后，通过MTT染料代谢形成蓝色的程度来测定细胞的生长。然后在EGF(10μM)存在下或在EGF(10μM)和一定浓度范围的试验化合物存在下测定细胞的生长。然后可计算IC50值。 
Figure DEST_PATH_GSB00001054630200081
Figure DEST_PATH_GSB00001054630200091
Figure DEST_PATH_GSB00001054630200101
Figure DEST_PATH_GSB00001054630200111
以上测试数据表明，本发明氨基喹唑啉衍生物及其盐类具有非常高的抑制肿瘤细胞生长 活性，尤其是对EGFR高表达的肿瘤细胞的生长具有显著的抑制效果，半有效抑制浓度是现有上市药物IRESSA的5倍以上。 

Claims (9)

1.一种氨基喹唑啉衍生物，其特征在于分子结构通式如下：
Figure FSB00001076285900011
其中R为通式(Ic)所示基团：
通式(Ic)基团如下所示：
Figure FSB00001076285900012
其中，X为O、S；
或：
Figure FSB00001076285900013
2.权利要求1所述的氨基喹唑啉衍生物，其特征在于选自如下化合物之一：
Figure FSB00001076285900021
3.权利要求1或2所述的氨基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐。
4.权利要求3所述的氨基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，其特征为所述氨基喹唑啉衍生物与无机酸或有机酸的单或二酸加成的盐。
5.权利要求4所述的氨基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于所述无机酸或有机酸选自如下之一：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸。
6.权利要求1或2所述的氨基喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求3所述的氨基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.权利要求4所述的氨基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求5所述的氨基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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