CN103012290B - 一种高纯度吉非替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高纯度吉非替尼的制备方法，该方法包括将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇化合物II加入到N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0.5)≤50μm的碳酸钾，无水硫酸钠或无水硫酸镁，N-(3-氯丙基)吗啉，加热反应，经后处理得到吉非替尼。本发明方法通过控制碳酸钾的粒度，以及加入无水硫酸钠或无水硫酸镁，解决了规模化生产中反应时间长，杂质多的问题，该制备方法操作简单，易于精制，收率高，产品纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及吉非替尼的制备方法。
背景技术
吉非替尼是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物。化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如式I所示：
现有技术中吉非替尼的制备方法主要有以下几种：
方法-：英国曾尼卡有限公司申请的专利CN1182421A公开了吉非替尼的制备方法，如路线1所示：
路线1
该路线以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，将羟基用醋酸酐保护后氯代，再经芳胺的亲和取代，脱保护以及侧链烷氧基化得到吉非替尼。
虽然路线1设计合理，各步反应机理明确，原材料市场供应充足，能达到较高的收率，但在工业化生产中仍然存在问题。
路线1中，将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)加入到N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾、N-(3-氯丙基)吗啉，加热反应3h，反应结束后，过滤，母液蒸干，柱层析，得到的物质甲苯重结晶，得到化合物I，本步收率50％。
随着反应规模的增大，反应时间相应的延长，达到1kg/批的规模后，反应时间超过30h，反应生成的杂质不断增加，尤其是6-(3-吗啉丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-(3-吗啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物III)和6-(3-吗啉丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-5-(3-吗啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物IV)。
由于化合物III和化合物IV与产品性质相似，精制去除难度大。显然这会增加生产成本并可能产生其它一些问题例如纯化问题等，不利于工业化生产。
方法二：CN1733738A报道的吉非替尼制备方法，如路线2所示：
路线2
该路线以3，4-二甲基苯甲酸为原料经硝化、选择性脱甲基、还原、关环、选择性氯代、芳胺的亲和取代，以及侧链烷氧基化得到目标化合物。该路线氯代的选择性差，两个羟基均会被氯代，生成杂质。因此该路线设计存在缺陷，难以实现工业化。
方法三：CN101570516A报道的吉非替尼制备方法，如路线3所示：
路线3
该路线以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料经还原、硝化得到4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸，再环合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，再次经还原、重氮化反应水解得到7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，与N-(3-氯丙基)吗啉进行醚化反应后，进行氯代、芳胺的亲和取代得到吉非替尼。该路线中间体7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮与N-(3-氯丙基)吗啉进行醚化反应的选择性差，两个羟基都会参与反应，生成杂质。因此该路线设计存在缺陷，难以实现工业化生产。
鉴于现有吉非替尼的制备方法存在的随着反应规模的增大反应时间相应的延长、产生的杂质多纯化难度大、不适合工业化生产等缺陷，需要寻找更好的合成方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种高纯度吉非替尼的制备方法，主要解决规模化生产中反应时间长、杂质多的问题，本发明制备方法操作简单，易于精制，收率高，产品纯度高，适合工业化生产。
本发明所述的高纯度吉非替尼是指反应产物纯度98％以上，精制产物纯度99.9％以上。
术语说明：粒度d(0.5)是指50％的检测样品的粒度。属于本领域的通用表达。
本发明的技术方案如下：
一种吉非替尼的制备方法，步骤如下：
将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)加入到N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0.5)≤50μm碳酸钾，无水硫酸钠或无水硫酸镁，N-(3-氯丙基)吗啉，70～120℃反应，反应结束后，降至室温加水析晶，离心、干燥得到吉非替尼(化合物I)，纯度98％以上。
根据本发明，优选的，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)与N-(3-氯丙基)吗啉的摩尔比为1∶1～1.2。
根据本发明，优选的，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)与碳酸钾的摩尔比为1∶1～3，进一步优选的，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)与碳酸钾的摩尔比为1∶2。其中，碳酸钾在反应中的用途是缚酸剂。本发明要求所述的碳酸钾粒度d(0.5)≤50μm，通常情况下商业化的碳酸钾粒度d(0.5)＞250μm，市购的碳酸钾原料通过机械粉碎方法进行粒度控制。
根据本发明，优选的，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)与无水硫酸钠或无水硫酸镁的摩尔比为1∶0.1～1。进一步优选的，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇与与无水硫酸钠或无水硫酸镁的摩尔比为1∶0.2。
根据本发明，优选的，所述的反应温度为70～90℃。优选反应温度为80℃。
根据本发明，所述的加水析晶是以水为析晶溶剂，加水的量一般是N，N-二甲基甲酰胺的3～10倍体积，优选加水的量是N，N-二甲基甲酰胺的5～6倍体积。
本发明吉非替尼的制备方法路线如下：
将以上反应得到的吉非替尼进行精制得纯度99.9％以上的吉非替尼纯品。精制方法按现有技术即可，本发明优选步骤如下：将反应得到的吉非替尼加入到乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼纯品，纯度99.9％以上。
本发明的一个优选方案是：
将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇40kg加入400L的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入d(0.5)为49μm的碳酸钾35kg、无水硫酸镁4kg、N-(3-氯丙基)吗啉25kg，80℃反应，5h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2000L纯化水，离心，干燥，得到吉非替尼粗品47.6kg，收率为85.1％，纯度98.95％。
将得到的吉非替尼47.6kg加入到900L乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼43.4kg，收率为91.2％，纯度为99.93％。
本发明的优选方案之二是：
将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇40g加入400ml的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入d(0.5)为39μm的碳酸钾40g、无水硫酸钠10g、N-(3-氯丙基)吗啉25g，85℃反应，4h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品48.2g，收率86.2％，纯度98.87％。
将得到的吉非替尼48.2g加入到900ml乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼44.1g，收率为91.5％，纯度为99.92％。
本发明提供的吉非替尼的制备方法中采用粒度d(0.5)≤50μm碳酸钾，能够有效加快反应速度，缩短反应时间，规模为40kg/批的反应5h能够反应完全，化合物III、化合物IV杂质含量低，其中在制得的吉非替尼粗品中化合物III含量控制在0.8％以下，化合物IV在无水硫酸钠或无水硫酸镁同时作用下可将含量控制在0.08％以下，精制后化合物III含量控制在0.02％以下，化合物IV含量控制在0.05％以下。
本发明提供的吉非替尼的制备方法中加入无水硫酸钠或无水硫酸镁参与反应，使反应体系中微量的水优先与无水硫酸钠或无水硫酸镁作用，减少了水对5位碳的活化，能够有效降低化合物II 5位碳与N-(3-氯丙基)吗啉的反应活性，抑制了化合物IV杂质的生成，化合物IV含量控制在0.08％以下，精制后化合物IV含量控制在0.05％以下。
本发明提供的吉非替尼的制备方法，通过控制碳酸钾的粒度、加入无水硫酸钠或无水硫酸镁以及控制优选反应条件，1.解决了规模化生产中反应时间长的问题；2.大大减少了杂质(化合物III、IV)的产生，提高了收率和合成产物纯度，收率达84％以上，合成产物纯度达98％以上，最难去除的杂质(化合物IV)可控制在0.08％以下；3.降低了后续产品精制的难度，有利于后处理获得高纯度的吉非替尼，精制后的吉非替尼纯度达99.9％，最大单个杂质不超过0.05％，收率91％以上；4.操作简单，没有苛刻的反应条件，后处理方便，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例中使用的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇化合物II可按现有技术方法制备如CN1182421A得到。
实施例1
吉非替尼粗品的制备：将40kg化合物II 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇加入400L的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入35kg碳酸钾(d(0.5)为49μm)、4kg无水硫酸镁、25kg N-(3-氯丙基)吗啉，70℃反应，5h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2000L纯化水，离心，干燥，得到吉非替尼粗品47.6kg，收率为85.1％，纯度98.95％。
吉非替尼精制：将得到的吉非替尼47.6kg加入到900L乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼43.4kg，收率为91.2％，纯度为99.93％，最大单杂化合物IV为0.04％。
实施例2
吉非替尼粗品的制备：将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)40g加入400ml的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入40g碳酸钾(d(0.5)为39μm)、10g无水硫酸钠、25g N-(3-氯丙基)吗啉，85℃反应，4h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品48.2g，收率86.2％，纯度98.87％。
吉非替尼精制：将得到的吉非替尼48.2g加入到900ml乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼44.1g，收率为91.5％，纯度为99.92％，最大单杂化合物IV为0.04％。
实施例3
吉非替尼粗品的制备：将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)40g加入500ml的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入30g碳酸钾(d(0.5)为39μm)、3g无水硫酸钠、24g N-(3-氯丙基)吗啉，120℃反应，4h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2.5L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品47.3g，收率84.6％，纯度99.02％。
吉非替尼精制：将得到的吉非替尼47.3g加入到900ml乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼43.1g，收率为91.1％，纯度为99.93％，最大单杂化合物IV为0.05％。
实施例4
吉非替尼粗品的制备：将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)40g加入500ml的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入40g碳酸钾(d(0.5)为28μm)、10g无水硫酸镁、24g N-(3-氯丙基)吗啉，90℃反应，3h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品46.9g，收率83.9％，纯度98.69％。
吉非替尼精制：将得到的吉非替尼46.9g加入到900ml乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼42.8g，收率为91.3％，纯度为99.94％，最大单杂化合物IV为0.03％。
对照例1：不加无水硫酸钠或无水硫酸镁
吉非替尼粗品的制备：将1kg化合物II加入10L的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入1.5kg碳酸钾(d(0.5)为49μm)、0.63kg N-(3-氯丙基)吗啉，80℃反应，4h后TLC检测反应完全，降至室温后加入50L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品1.18kg，收率为84.6％，纯度为98.32％。
吉非替尼精制：将得到的吉非替尼粗品1.18kg加入到23L乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼1.08kg，收率为91.5％，纯度为99.78％，最大单杂化合物IV为0.19％。
对照例2：用未粉碎工业级碳酸钾原料，不加无水硫酸钠或无水硫酸镁
按照CN1182421A所述方法进行1kg放大，考虑到CN1182421A所述方法中后处理为柱层析，不适宜工业化，因此将后处理改为与实施例1相同。
吉非替尼粗品的制备：将1kg化合物II加入10L的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入1.5kg碳酸钾(工业级碳酸钾，未粉碎，d(0.5)为298μm)、0.62kg N-(3-氯丙基)吗啉，80℃反应2h后，补加0.1kg N-(3-氯丙基)吗啉，32h后TLC检测反应基本完全，降至室温后加入50L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品0.82kg，收率58.7％，纯度87.08％。
吉非替尼的精制：将得到的吉非替尼820g加入到1700ml乙醇中，回流溶解，降温至0℃，抽滤，干燥，得吉非替尼746g，纯度：98.08％(含杂质化合物III：0.58％、化合物IV：0.78％)。
表1、碳酸钾粒度及无水硫酸钠或无水硫酸镁对反应及产品质量的影响
Claims (1)
1.一种吉非替尼的制备方法，步骤如下：
将4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇加入到N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d（0.5）≤50μm碳酸钾，无水硫酸钠或无水硫酸镁，N-（3-氯丙基）吗啉，70～120℃反应，反应结束后，降至室温加水析晶，离心、干燥得到吉非替尼；
所述的4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇与N-（3-氯丙基）吗啉的摩尔比为1:1～1.2，所述的4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇与碳酸钾的摩尔比为1:1～3，所述的4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇与无水硫酸钠或无水硫酸镁的摩尔比为1:0.1～1。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为70～90℃。
3.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述的加水析晶是以水为析晶溶剂，加水的体积用量是N,N-二甲基甲酰胺的5～6倍体积。
4.根据权利要求1－3任一项所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，将得到的吉非替尼进行精制，步骤如下：将得到的吉非替尼加入到乙醇中，回流溶解，降温至-5～5℃，离心，干燥，得吉非替尼纯品。
5.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇 40kg加入400L的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入d（0.5）为49μm 的碳酸钾35kg、无水硫酸镁4kg、N-（3-氯丙基）吗啉25kg，80℃反应，5h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2000L纯化水，离心，干燥，得到吉非替尼粗品。
6.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇 40g加入400mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入d（0.5）为39μm 的40g碳酸钾、10g无水硫酸钠、25g N-（3-氯丙基）吗啉，85℃反应，4h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品。
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