CN106854185A - 一种吉非替尼的制备方法 - Google Patents

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陈芳军
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的合成方法。本发明的特征在于，以3-吗啉基丙醇为起始物与甲烷磺酰氯反应，得到化合物II，II与吉非替尼的中间体4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉在适当条件下经醚化反应得到目标产物吉非替尼。

Description

一种吉非替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吉非替尼的制备方法。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，结构式如下：
吉非替尼是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌。本品2002年7月首次在日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺。2005进入中国，商品名Iressa(易瑞沙)，用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
已经公开的吉非替尼合成方法有多种，主要涉及的专利文件有US5770599、WO2004/24703、WO2005/23738、WO2005/70909、CN201010109106等。
其中，US5770599公开了由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与3-吗啉基丙基氯反应得到吉非替尼的方法，但其收率仅有50％。该方法流程如下所示：
其次，CN201010109106公开了由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与3-吗啉基丙醇反应得到吉非替尼的方法，该方法流程如下所示：
由于该方法使用到对环境污染严重的三苯基膦，且其价格昂贵，不适合工业化生产。
因此，本发明针对上述方法的不足之处进行了改进，把3-吗啉基丙醇与甲烷磺酰氯反应，羟基转变为-OMs，而-OMs是一个易于离去的基团，易在温和的反应条件下与4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉发生醚化反应得到目标产物吉非替尼。本发明改进后的合成方法，总收率高、反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成吉非替尼的方法。
为实现上述目的，本发明在参考有关文献的基础上，设计了合成吉非替尼的新的不同于现有专利的方法，合成路线如下：
本发明采用的技术方案是：3-吗啉基丙醇为起始物与甲烷磺酰氯反应，得到化合物II，II与吉非替尼的中间体4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉在适当条件下经醚化反应得到目标产物吉非替尼。
具体工艺如下：
(1)、第一步反应：以3-吗啉基丙醇为起始物在有机溶剂中，加入碱和甲烷磺酰氯，在合适的温度下反应，得到化合物II，II的结构式如下：
(2)、第二步反应：化合物II与吉非替尼的中间体4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉
在适当条件下经醚化反应得到目标产物吉非替尼(I)。
第一步反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；第二步反应的溶剂为二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
第一步反应所用的碱为有机碱，可以是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种的混合物，优选为三乙胺；第二步反应所用的碱为无机碱，可以是碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种的混合物，优选为碳酸铯。
第一步反应的反应温度为0～50℃，优选为0～25℃(室温)；第二步反应的反应温度为60～150℃，优选为80～100℃。
本发明的优点和创新点如下：
本发明与现有的公知技术相比，把3-吗啉基丙醇与对甲基苯磺酰氯反应，羟基转变为-OMs基团，而-OMs是一个易于离去的基团，很容易在温和的反应条件下与4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉发生醚化反应得到目标产物吉非替尼，总收率可达83％，比现有的公知技术的收率提高了很多。
具体实施方法
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制。
原料及试剂：
3-吗啉基丙醇(上海恒达科技发展股份有限公司，98％)，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(南京安格医药化工有限公司，99％)，其他试剂均为易得市售试剂。
实施例1：
第一步：化合物II的合成：
把14.5g 3-吗啉基丙醇加入到200ml四氢呋喃中，再加入11g三乙胺，降温至0℃，再分批缓慢加入11.4g甲烷磺酰氯，自然升温至室温，继续搅拌反应1小时，TLC点板监控反应完全，加入稀盐酸，萃取分液，有机相再用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到20.7g化合物II,收率93％。
第二步：吉非替尼的合成：
把20.7g化合物II与30.4g 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(化合物IV)加入到170ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入34g碳酸铯，加热至80℃，搅拌反应6小时，TLC点板监控反应完全，把反应液倒入冰水中，析出固体，减压过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到36.9g白色固体，收率89.2％。
上述两步反应的总收率为83％。
ES-MS m/z＝447[M+H+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.94-2.02(m，2H，CH2CH2CH2)，2.35-2.51(m，6H，N(CH3)3)，3.55-3.58(m，4H，O(CH2)2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.13-4.18(m，2H，ArOCH2)，7.16(s，1H，HAr.)，7.36-7.46(m，1H，HAr.)，7.46-7.82(m，2H，HAr.)，8.10-8.13(m，1H，HAr.)，8.48(s，1H，HAr.)，9.53(s，1H，HAr.)；HPLC：99.1％(254nm)。
实施例2：
第一步：化合物II的合成：
把14.5g 3-吗啉基丙醇加入到200ml二氯甲烷中，再加入10g吡啶，降温至0℃，再分批缓慢加入12.5g甲烷磺酰氯，自然升温至室温，继续搅拌反应2小时，TLC点板监控反应完全，加入稀盐酸，萃取分液，有机相再用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到18.4g化合物II,收率82.6％。
第二步：吉非替尼的合成：
把18.4g化合物II与28g 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(化合物IV)加入到150ml二甲基亚砜中，加入32g碳酸铯，加热至90℃，搅拌反应10小时，TLC点板监控反应完全，把反应液倒入冰水中，析出固体，减压过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到29.1g白色固体，收率79％。
上述两步反应的总收率为65.3％。可见在优选条件下，本发明的可得到较为理想的总收率。

Claims (4)

1.一种吉非替尼的合成方法，其特征在于，包含以下两步反应：
(1)、第一步反应：以3-吗啉基丙醇为起始物在有机溶剂中，加入碱和甲烷磺酰氯，在合适的温度下反应，得到化合物II，II的结构式如下：
(2)、第二步反应：化合物II与吉非替尼的中间体4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉
在适当条件下经醚化反应得到目标产物吉非替尼(I)。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼的合成方法，其特征在于，第一步反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物；第二步反应的溶剂为二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的吉非替尼的合成方法，其特征在于，第一步反应所用的碱为有机碱，可以是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种的混合物；第二步反应所用的碱为无机碱，可以是碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的吉非替尼的合成方法，其特征在于，第一步反应的反应温度为0～50℃；第二步反应的反应温度为60～150℃。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20090185999A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
WO2010076810A2 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Ind-Swift Laboratories Limited A process for the preparation of gefitinib
CN103012290A (zh) * 2011-09-28 2013-04-03 齐鲁制药有限公司 一种高纯度吉非替尼的制备方法

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