CN105968108B - 一种合成帕布昔利布中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成帕布昔利布中间体2‑氯‑6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的方法，包括下列步骤：步骤1，将4‑氨基‑2‑氯‑5‑嘧啶乙酮和溴乙酸乙酯在碱作用下成环制得2‑氯‑6‑溴‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮；步骤2，2‑氯‑6‑溴‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮与氯代环戊烷发生胺的烷基化反应即制得目标产物；本发明提供的帕布昔利布重要中间体2‑氯‑6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的合成方法步骤短、反应条件温和，操作简便，合成效率高、杂质少，适于工业化生产，为制备帕布昔利布及中间体提供了一条新的途径。

Description

一种合成帕布昔利布中间体的方法
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种帕布昔利布中间体2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成新方法。
背景技术
帕布昔利布，化学名为2-[(4-哌啶基)苄基]-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，英文名称为Palbociclib，系辉瑞公司研制开发，2015年2月经美国食品药品监督管理局批准首次上市。帕布昔利布是一种口服的化学合成的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂，主要通过调节细胞周期、抑制CDK4和CDK6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成；临床主要用于治疗晚期(已转移)乳腺癌患者。
式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是合成帕布昔利布的关键中间体，对于帕布昔利布的化学合成具有重要意义。
目前文献报道的式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法主要为专利WO2008032157的方法，该方法是以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料，与环戊胺发生缩合反应选择性得到5-溴-2-氯-4-环戊氨基嘧啶后，在醋酸钯和三苯基膦作用下与巴豆酸成环，得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，然后与溴素发生溴代反应即制得式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，总收率低于30％。
该合成方法工艺路线长，收率低，反应中需使用昂贵的醋酸钯和三苯基膦等试剂，最大缺点还在于第一步缩合反应中会产生5-溴-4-氯-2-环戊氨基嘧啶这一与主产物5-溴-2-氯-4-环戊氨基嘧啶很难分离的同分异构体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有报道的制备式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的技术中存在的工艺步骤多、试剂昂贵、易产生杂质、收率低、成本高，不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种一步有效的制备2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的方法，该方法步骤短、收率高、杂质少，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将式(II)化合物4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮和溴乙酸乙酯溶在有机溶剂中， 在碱作用下成环制得式(III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；步骤(2)，式(III)化合物与氯代环戊烷发生胺的烷基化反应即制得(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
合成路线为：
所述的步骤(1)中的碱为有机胺、碱金属和碱土金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等；其中优选哌啶，且其用量为式(II)化合物物质的量的1.8-2.4倍。
所述的步骤(1)中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、有机醚等常用的有机溶剂，其中优选乙腈。
所述的步骤(1)中的反应温度为60-80℃。
用本工艺制备的式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮只需两步，杂质少，易控制，总收率达70％以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备
将10mmol 4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮、16mmol溴乙酸乙酯、20mmol哌啶和30mL干燥乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至65～75℃，并在此温下搅拌反应6h，停止加热，减压蒸去溶剂，向残留物中加入20mL 1N HCl，搅拌1h后静置，抽滤析出的固体，干燥后用异丙醇重结晶，得式(III)化合物，收率80％。
实施例2式(III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备
将10mmol 4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮、18mmol溴乙酸乙酯、20mmol三乙胺和30mL干燥四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌混合均匀。回流下搅拌反应7h，停止加热，减压蒸去溶剂，向残留物中加入20mL 1N HCl，搅拌1h后静置，抽滤析出的固体，干燥后用异丙醇重结晶，得式(III)化合物，收率74％。
实施例3式(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制 备
将10mmol式(III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、0.6mmol醋酸钠、15mmol氯代环戊烷和30mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌混合均匀后室温反应7小时。减压蒸去溶剂，向残留物加入50mL石油醚和20mL 1NHCl，有白色固体析出，抽滤，干燥后用异丙醇重结晶，得式(I)化合物，收率88％。

Claims (2)

1.一种如式(I)所示的帕布昔利布中间体2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法，其特征在于该合成方法的反应式为：
所述的步骤为：
步骤1，将式(II)化合物4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮和溴乙酸乙酯溶在有机溶剂中，在碱作用下加热反应制得式(III)化合物2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
步骤2，式(III)化合物与氯代环戊烷发生胺的烷基化反应即制得(I)化合物2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
2.根据权利要求1所述的一种帕布昔利布中间体2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤1中的碱为有机胺、碱金属和碱土金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐，且其用量为式(II)化合物物质的量的1.8-2.4倍。
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