CN105753820B - 一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯新的提纯方法。以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐为纯化对象，在惰性气体保护下，将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐悬浮于水及特定有机溶剂组成的混合体系中，控制上述混合体系温度，通过调节体系的pH值至酸性，使脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯分配至有机相中，分液并洗涤，取有机相，减压浓缩，得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯浓缩液，将上述浓缩液结晶，过滤并干燥，制备得到该化合物的纯品。采用本方法获得的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯度高，流动性好。可以广泛应用于脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯及其药学上可接受的盐的提纯及回收利用。

Description

一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的提纯方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种药物新的提纯方法，具体涉及一种新的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯提纯方法。
背景技术
穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.F.)Nees)的全草或叶。又名春莲秋柳，一见喜，榄核莲、苦胆草、金香草、金耳钩、印度草，苦草等。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治疗疮疖肿毒、外伤感染等。主产于广东、福建等省，华中、华北、西北等地也有引种。
脱水穿心莲内酯二酸半酯及其衍生物，其代表物质炎琥宁，英文名称为Potassiumsodium Dehydroandroandrographolide Succinate,化学名称为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐，具有清热，抗菌消炎，抗病毒等药理作用，有中药“抗生素”之称。目前炎琥宁都由中间体(式I所示化合物)经成盐制备。
目前文献[1]_胡土高，柏俊，刘燕,安徽省药物研究所.脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进[J].安徽医药,2006(10):3；[2]_四川省中药研究所药化室穿心莲研究组.脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐及其注射液的研究[J].中草药通讯，1978(8):1；[3]_CN1927854A,[4]_周辉金连玉,脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进与关键工艺控制点[J],黑龙江科技信息,2009(10):72-73；[5]_CN102863408A,[6]_CN102617527A；[7]_穿琥宁的合成工艺研究,侯茜茜,河南师范大学，2014。以上报道的制备式I化合物的方法如下所示：
上述方法以穿心莲内酯与琥珀酸酐为原料，以吡啶或其它有机碱作为溶剂与催化剂或缚酸剂，并在抗氧剂无水亚硫酸钠或惰性气体保护下，加热或回流反应，然后使用大量酸水或水分离出中间体脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)，再使用本领域技术人员所熟知的碳酸钠，碳酸钾，或碳酸氢钠，碳酸氢钾分一步或两步成钠钾盐，进而获得炎琥宁。
目前文献[1]胡土高，柏俊，刘燕,安徽省药物研究所.脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进[J].安徽医药,2006(10):3；[2]_四川省中药研究所药化室穿心莲研究组.脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐及其注射液的研究[J].中草药通讯，1978(8):1；[3]_CN1927854A,[4]_周辉金连玉,脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进与关键工艺控制点[J],黑龙江科技信息,2009(10):72-73；[5]_CN102863408A,[6]_CN102617527A；[7]_穿琥宁的合成工艺研究,侯茜茜,河南师范大学，2014；[8]_Xin-FengLuo,Ling He,Hai-BinYin et al.Efficient Acylation and One-Pot SynthesisofDehydroandrographolide Succinate on a Large Scale Assisted with MicrowaveRadiation[J],Synthetic Communications,39:3444–3452,2009；以上报道的制备式I化合物的方法如下所示：
上述方法以穿心莲内酯与琥珀酸酐为原料，以吡啶或其它有机碱作为溶剂与催化剂或缚酸剂，并在抗氧剂无水亚硫酸钠或惰性气体保护下，加热或回流反应，然后使用大量酸水或水分离出中间体脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)，再使用本领域技术人员所熟知的碳酸钠，碳酸钾，或碳酸氢钠，碳酸氢钾分一步或两步成钠钾盐，进而获得炎琥宁。
目前，以上方法在制备式I过程中，分离纯化式I主要有以下几种方法：
1.分散法：文献[3],[4],[6],[8]采用的方法是分散法，具体操作为：利用式(I)及其吡啶盐，在纯水中或少量酸存在的酸水中几乎不容的性质。将制备式(I)反应完毕后的反应液，倾入一定体积的水或酸水溶液中，或者将一定体积的水或酸水加入到反应完毕后的反应液中，由于式(I)脂溶性大，几乎不溶于水。倾入或滴加操作过程中即可析出固体，此种方法虽可以容易获得式(I)固体。但实际生产操作过程中，存在以下几个问题：一是式(I)几乎不溶于水的特性，导致结晶过程中，过饱和度范围很窄，结晶过程中，浓度梯度小，倾入至水或滴加水的过程中生成的固体都是由极小的晶核组成。没有晶核的生长变大过程。从而导致最终产生大量颗粒极细，比表面积大的式(I)固体，此种固体不但本身吸附包裹的溶剂及杂质多，产品纯度不高。且给后续的过滤，干燥带来很大的挑战。二是制备式(I)过程中，产生的各种杂质包括反应起始原料，中间过渡态都基本为脂溶性杂质，不溶于水。因而采用分散法获得的式(I)固体，并未达到可以去除反应产生的脂溶性杂质的目的。需通过后续的操作进行进一步的纯化。
2.结晶法：文献[1],[2],[7]采用的方法是分散法，具体操作为：将分散法获得的式(I)固体(粗品)采用无水甲醇或乙醇进行重结晶。其中文献[1]的精制收率只有41.7％，文献[2]未有收率数据。文献[7]采用乙醇重结晶时未获得固体。更需要提及的是，文献[7]采用无水甲醇获得固体的操作，是在-25～-20冷冻，析出固体。但后续分离固液的操作不是过滤或离心，而是采用低温干燥的方法除去甲醇。实际是一个低温浓缩干燥获得固体的过程，并不是重结晶过程。更谈不上除去杂质的目的。除非制备式(I)过程中产生杂质都是挥发性的，这显然是不切实际的。依据文献[7]及本发明人进行的初步研究表明，式(I)在试验室常用有机溶剂中具有很大的溶解度，式(I)在醇类(甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇)，酯类(甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯)，卤代烃(二氯甲烷，氯仿)，酮类(丙酮，丁酮，)，醚或环醚类(乙二醇二甲醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，茴香醚)，腈类(乙腈，丙腈)，酰胺类(甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺)，酸或碱(甲酸，乙酸，三乙胺，吡啶)等以上溶剂中的溶解度常温下都小于1g/5mL,部分甚至小于1g/3mL即使降温至0℃也几乎析不出晶体。文献[7]侯茜茜(见表1)对以下溶剂进行重结晶的试验尝试亦证明了这一点。
表一：文献报道的式(I)重结晶溶剂筛选情况
溶剂 所得产物
水 黄色粘稠物质
冰乙酸 黄色粘稠物质
乙醇 黄色粘稠物质
丙酮 黄色油状物质
甲醇 黄色油状物质
乙酸乙酯 黄色油状物质
氯仿 黄色油状物质
异丙醇 无任何物质析出
综上，目前使用上述方法制备分离提纯式(I)化合物，由于理论及大生产实践的限制，虽可以对部分参数进行优化及进行溶剂筛选替代，但仍然无法克服先使用水或酸水，或其他几乎不溶容的溶剂先分散获得式(I)固体。通过后续成盐或使用以上溶剂系统进行重结晶。这些大量繁琐及耗时的工艺操作，不但降低生产效率，也不能保证获得高收率及高质量的产品，因而造成的浪费是惊人的。为此亟待一种新的技术方案，以提供更优的工艺条件，提高产品的质量，提高劳动生产率，最大限度的降低生产成本，使其更有利于大规模工业化分离提纯或回收式(I)。
发明内容
为克服现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯提纯方法，以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐为纯化对象，在惰性气体保护下，将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐悬浮于水及特定有机溶剂组成的混合体系中，控制上述混合体系温度，通过调节体系的pH值至酸性，使脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯分配至有机相中，分液并洗涤，取有机相，减压浓缩至一定体积，得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯浓缩液，将上述浓缩液结晶，过滤并干燥，制备得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯品，该化合物如式(I)所示：
优选的，所述的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯药学上可接受的盐选自：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱金属盐和/或其混合物，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱土金属盐和/或其混合物，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯铵盐和/或其混合物中的任意一种。
进一步优选的，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱金属盐选自：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单钠盐或双钠盐、脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单钾盐或双钾盐、脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单锂盐或双锂盐或以上三种碱金属与游离酸按化学计量组成的混合盐中的任意一种。
进一步优选的，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱土金属盐选自：镁盐、钙盐、锶盐或钡盐中的任意一种。
进一步优选的，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯铵盐选自：其吡啶盐、其氨基酸盐、其含碳原子为C1-C10的脂肪族小分子胺与游离酸结合的铵盐和/或其混合盐中的任意一种。
优选的，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐纯度大于80％；优选的，纯度≥90％；进一步优选的，纯度≥95％；更优选的，纯度≥98.0％。
优选的，所述的pH值为3.0-6.0。
优选的，所述惰性气体选自氮气或氩气。
优选的，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与水的投料比例为1:10～80(m/V,单位为g/mL)；进一步优选的，投料比例为1:10～60(m/V,单位为g/mL)。
优选的，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与有机溶剂的投料比例为1:10～80(m/V,g/mL)；进一步优选的，投料比例为1:15～60(m/V,g/mL)。
优选的，所述的特定有机溶剂选自：乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯中的任意一种；进一步优选的，所述有机溶剂为乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
优选的，所述用于调节pH值的酸为Pka≤5的有机酸或无机酸，且其浓度范围为0.05mol/L～12mol/L；优选的，所述的酸为盐酸。
优选的，所述调节pH值的温度为-10～40℃；进一步优选的，温度为0～20℃；更优选的，温度为8～12℃；最优选的，温度为10±2℃。
优选的，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯浓缩液中，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与有机溶剂的比例为1:2～50(m/V,g/mL)；进一步优选的，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与有机溶剂的比例为1:5～30(m/V,g/mL)。
与现有技术相比，本发明方案的技术优点体现在以下几个方面：
1、本发明的关键之一在于分离提纯脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)的技术方案，适用性广，不但可以精制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(游离酸)粗品，也可直接用于浓缩后反应液分离提纯，亦可以用于脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯药学上可接受盐的回收或者纯化。避免了使用现有技术方案，回收脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯药学上可接受盐(如炎琥宁)需要使用高温浓缩醇水溶液的方法导致的相当部分产品降解的问题。
2、本发明的关键之二在于制备提纯分离脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)过程中，水溶性杂质及脂溶性杂质都可以分别通过水洗及有机溶剂重结晶去除，因而采用此种方法提纯或回收的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯可以达到很高的纯度。而目前提供的技术方案(包括分散法及重结晶方法)并未解决去除脂溶性杂质这一难题。
3、本发明的关键之三在于制备提纯分离脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)过程中，意外发现脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)常温下在乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯等溶剂中的溶解度为1g/15-60mL之间，且溶解度可随温度的变化而变化。因而结晶工艺过程参数设计空间及范围广，可比较容易获得颗粒大，比表面积小，容易过滤及分离的固体结晶。需要提及的是，以上溶剂都为易挥发的沸点不高的有机溶剂，非常容易进行干燥处理。
本发明的关键之四在于提纯分离脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(式I)过程中，意外发现反应或粗品中带入的有色杂质，在以上有机溶剂中具有很好的溶解度，重结晶过程中无需进行任何脱色处理。影响产品颜色的杂质亦可以通过使用以上溶剂重结晶去除，进一步简化了操作程序。
该方法具有适用性广，条件温和，原料与试剂毒性低，分离纯化过程简单，产品易于过滤及干燥，产品质量高。非常适合工业化规模生产。
附图说明
图1为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的结构式；
图2为提纯脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的路线图，其中表示脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的盐，A+或B+均表示某种阳离子。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
实施例一：
在惰性气体保护下，向反应瓶中加入脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯30g(纯度：92.34％)，乙酸正丙酯600ml。升温至45℃，搅拌溶解澄清。加入纯化水600ml，降温至10-15℃，滴加0.5mol/L盐酸溶液调PH至3.5。静置分层，分出有机层。有机层用纯化水100ml洗涤一次，分出有机层，减压浓缩至物料的10倍(体积比质量，V/M，称重计算)，降温至0±2℃搅拌析晶2小时。过滤，用0-5℃的乙酸正丙酯30ml洗涤，得白色固体26.4g，收率88.0％，纯度：98.45％。
实施例二：
在惰性气体的保护下，向反应瓶中加入穿心莲内酯30g，琥珀酸酐45g，吡啶75ml。升温至80℃，搅拌反应5小时。反应完毕(取样检测反应液纯度：89.67％)，减压浓缩蒸出吡啶。向残留物中加入乙酸异丙酯1125ml，搅拌溶解，加入纯化水675ml。控温15-20℃，滴加2mol/L盐酸溶液调PH至3.0。静置分层，分出有机层。有机层用纯化水200ml洗涤一次，分出有机层，减压浓缩至物料的12倍(体积比质量，V/M，称重计算)，降温至0-5℃搅拌析晶2小时。过滤，用0-5℃的乙酸异丙酯40ml洗涤，得白色固体39.2g，收率86.0％，纯度：98.02％。
实施例三：
在惰性气体保护下，向反应瓶中加入炎琥宁20g(纯度：98.21％)，纯化水240ml，室温下搅拌溶解澄清。加入乙酸异丙酯360ml，降温至0-5℃，滴加0.5mol/L盐酸溶液调PH至4.0，期间可见有白色物料析出而后溶解。静置分层，分出有机层。有机层用纯化水80ml洗涤一次，分出有机层，减压浓缩至物料的8倍(体积比质量，V/M，称重计算)，降温至0±2℃搅拌析晶2小时。过滤，用0-5℃的乙酸异丙酯20ml洗涤，得白色固体16.5g，收率91.7％，纯度：99.60％。
实施例四：
在惰性气体保护下，向反应瓶中加入脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯二钠盐60g(纯度：98.68％)，纯化水600ml。控温25-35℃，搅拌溶解澄清。加入乙酸正丁酯2010ml，降温至5±2℃，滴加1mol/L盐酸溶液调PH至4.5，期间可见有白色物料析出而后溶解。静置分层，分出有机层。有机层用纯化水200ml洗涤一次，分出有机层，减压浓缩至物料的15倍(体积比质量，V/M，称重计算)，降温至5±2℃搅拌析晶2小时。过滤，用0-5℃的乙酸正丁酯50ml洗涤，得白色固体40.0g，收率90.0％，纯度：99.56％。
实施例五：
在惰性气体保护下，向反应瓶中加入脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯钙盐30g(纯度：98.01％)，纯化水750ml，室温下搅拌分散，呈悬浮状态。加入乙酸异丙酯900ml，降温至10±2℃，滴加1mol/L盐酸溶液调PH至3.7，静置分层，分出有机层。有机层用纯化水100ml洗涤一次，分出有机层，减压浓缩至物料的10倍(体积比质量，V/M，称重计算)，降温至5±2℃搅拌析晶2小时。过滤，用0-5℃的乙酸异丙酯20ml洗涤，得白色固体25.8g，收率92.1％，纯度：99.48％。
实施例六：
在惰性气体保护下，向反应瓶中加入穿琥宁50g(纯度：97.36％)，纯化水750ml，室温下搅拌分散，呈悬浮状态。加入乙酸异丙酯1000ml，降温至5±2℃，滴加0.5mol/L盐酸溶液调PH至3.5，静置分层，分出有机层。有机层用纯化水100ml洗涤一次，分出有机层，减压浓缩至物料的6倍(体积比质量，V/M，称重计算)，降温至0±2℃搅拌析晶2小时。过滤，用0-5℃的乙酸异丙酯50ml洗涤，得白色固体43.5g，收率93.0％，纯度：98.95％。

Claims (24)

1.一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的提纯方法，其特征在于，以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐为纯化对象，在惰性气体保护下，将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐悬浮于水及特定有机溶剂组成的混合体系中，控制上述混合体系温度，通过调节体系的pH值至酸性，使脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯分配至有机相中，分液并洗涤，取有机相，减压浓缩至一定体积，得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯浓缩液，将上述浓缩液结晶，过滤并干燥，制备得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯品，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯如式(I)所示：
其中，所述的特定有机溶剂选自：乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述的特定有机溶剂为乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
3.根据权利要求1或2所述的提纯方法，其特征在于，所述的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯药学上可接受的盐选自：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱金属盐和/或其混合物，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱土金属盐和/或其混合物，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯铵盐和/或其混合物中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的提纯方法，其特征在于，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱金属盐选自：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单钠盐或双钠盐、脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单钾盐或双钾盐、脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的单锂盐或双锂盐或以上三种碱金属与游离酸按化学计量组成的混合盐中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯碱土金属盐选自：镁盐、钙盐、锶盐或钡盐中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯铵盐选自：其吡啶盐、其氨基酸盐、其含碳原子为C1-C10的脂肪族小分子胺与游离酸结合的铵盐和/或其混合盐中的任意一种。
7.根据权利要求1-2、4-6任意一项所述的提纯方法，其特征在于，所述纯化对象的纯度大于80％。
8.根据权利要求7所述的提纯方法，其特征在于，所述纯化对象的纯度≥90％。
9.根据权利要求8所述的提纯方法，其特征在于，所述纯化对象的纯度≥95％。
10.根据权利要求9所述的提纯方法，其特征在于，所述纯化对象的纯度≥98％。
11.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述的pH值为3.0-6.0。
12.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述惰性气体选自氮气或氩气。
13.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与水的投料比例为m/V，单位为g/mL，具体数值为1:10～80。
14.根据权利要求13所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与水的投料比例为m/V，单位为g/mL，具体数值为1:10～60。
15.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与有机溶剂的投料比例为m/V，单位为g/mL，具体数值为1:10～80。
16.根据权利要求15所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯或其药学上可接受的盐与有机溶剂的投料比例为m/V，单位为g/mL，具体数值为1:15～60。
17.根据权利要求1或11所述的提纯方法，其特征在于，所述用于调节pH值的酸为Pka≤5的有机酸或无机酸，且其浓度范围为0.05mol/L～12mol/L。
18.根据权利要求17所述的提纯方法，其特征在于，所述的酸为盐酸。
19.根据权利要求1或11所述的提纯方法，其特征在于，所述调节pH值的温度为-10～40℃。
20.根据权利要求19所述的提纯方法，其特征在于，所述调节pH值的温度为0～20℃。
21.根据权利要求20所述的提纯方法，其特征在于，所述调节pH值的温度为8～12℃。
22.根据权利要求21所述的提纯方法，其特征在于，所述调节pH值的温度为10±2℃。
23.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯浓缩液中，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与有机溶剂的比例为m/V，单位为g/mL，具体数值为1:2～50。
24.根据权利要求23所述的提纯方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与有机溶剂的比例为m/V，单位为g/mL，具体数值为1:5～30。
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