CN102367243A - 一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种更为稳定的炎琥宁化合物及药物组合物，所述包括：将穿琥宁加入到乙醇溶液中，搅拌，得白色悬浊液；室温常压下滴加碳酸氢钠水溶液，滴加过程中通入氮气，并搅拌，反应至澄清，得黄色溶液；黄色溶液冷却后，析出结晶；结晶用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物，特别涉及一种炎琥宁化合物及其制备。
背景技术：
炎琥宁化学名称为：14一脱羟一11，12一二脱氢穿心莲内酯一3，19一二琥珀酸半酯钾钠盐，
炎琥宁为中药穿心莲经过提取再经酯化、脱水、成盐精制而成，一般用穿琥宁制备。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。
目前上市的产品有炎琥宁注射液以及注射用炎琥宁两种制剂，现有炎琥宁，不良反应事件问题较为突出，主要以全身性损害为主。特别是过敏性反应等。经过测定，是其在合成过程引入的杂质有关，如中间体：14一脱羟一11，12一二脱氢穿心莲内酯一3，19一二琥珀酸半酯单钾盐，14一脱羟一11，12一二脱氢穿心莲内酯一3，19一二琥珀酸半酯，由于炎琥宁注射剂为静脉用药，所以对其原料药炎琥宁的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后炎琥宁的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。
为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，得到的托烷司琼的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％，解决了上述技术缺陷。
发明内容：
本发明提供一种炎琥宁的制备方法，该方法经过以下步骤：
步骤1，将穿琥宁加入到乙醇溶液中，搅拌，得白色悬浊液；
步骤2，室温常压下滴加碳酸氢钠水溶液，滴加过程中通入氮气，并搅拌，反应至澄清，得黄色溶液；黄色溶液冷却后，析出炎琥宁粗品结晶；
步骤3，炎琥宁粗品结晶用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶；
其中，穿琥宁和乙醇的比例为1∶3(g/ml)，
加入的碳酸氢钠浓度为5％(g/ml)，乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1(v/v)，结晶和混合溶剂的比例为1∶8(g/ml)活性炭用量为溶液体积的5％(g/ml)；
优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。
本发明的重点在于炎琥宁化合物的精制步骤，得到的纯化的炎琥宁原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的炎琥宁粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。
表1炎琥宁纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
| 溶剂 | 杂质(％) |
| 甲醇 | 0.92 |
| 乙醇 | 0.86 |
| 二氯甲烷 | 0.80 |
| 乙酸乙酯 | 0.65 |
| 丙酮 | 0.70 |
| 乙醇与乙酸乙酯(1∶1) | 0.58 |
| 乙醇与乙酸乙酯(1∶2) | 0.55 |
| 乙醇与乙酸乙酯(1∶4) | 0.63 |
| 乙醇与乙酸乙酯(2∶1) | 0.60 |
| 乙醇与乙酸乙酯(4∶1) | 0.70 |
| 乙醇与乙酸乙酯(5∶1) | 0.71 |
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
| 以95％乙醇作为重结晶溶剂 | 本发明实施例1 | |
| 炎琥宁 | 99.15 | 99.45 |
| 杂质1 | 0.22 | 0.08 |
| 杂质2 | 0.28 | 0.09 |
| 杂质3 | 0.18 | 0.08 |
表3对本发明的炎琥宁注射剂和市场上购买的炎琥宁注射剂进行检测，检测重金属与杂质含量，结果如下表：
表4对本发明的炎琥宁注射剂和现有技术中用乙醇重结晶的炎琥宁配制的注射液进行长期稳定性比较，结果如下：
从试验数据看，实施例2的注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。
同时本发明的注射剂更加稳定，降解速度慢。
因此，本发明还包括，用本发明的制备方法得到的纯化的炎琥宁作为注射剂的原料制备成注射剂，每1000支注射剂由以下组分组成：
炎琥宁100-200g
亚硫酸氢钠10-20g
依地酸二钠 5-10g
PEG-400 50-100g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液10L
其制备方法如下：
取炎琥宁100-200g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将炎琥宁与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
本发明的注射剂，可以制备成注射用的液体制剂，也可以进一步加工制备成冷冻干燥的注射用冻干粉针。
本发明提供的炎琥宁注射剂，通过处方和制备方法的改进，使产品具有稳定性好，放置时间长，不变色，注射时没有刺激，耐受性好，使用方便等多项优点，极大的满足患者的需要。
本发明炎琥宁的制备属于工艺改进，主要有以下几点优点：
精制用溶剂乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1(v/v)使产品纯度达到99.45％，结晶形状良好，稳定性更强，产率高，精制效率高，工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。特别是配制成注射剂使该注射剂具有杂质含量低，稳定性强的特点。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
在1000ml圆底瓶中加入95％乙醇300ml，将穿琥宁100g加入到反应瓶中，搅拌，得白色悬浊液，室温常压下滴加5％碳酸氢钠水溶液，滴加过程中要用氮气置换反应瓶的空气，搅拌反应至澄清，得黄色溶液，溶液置于4度冰箱12小时析出结晶，过滤得到结晶88.5g，结晶加入700ml 2∶1的乙酸乙酯与乙醇的混合溶液中，加入35g活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到结晶，重复上述重结晶步骤，过滤后用水洗涤干燥，得到白色结晶79.2g，纯度为99.45％。各杂质含量均小于0.1％。
实施例2
实施例1得到的炎琥宁纯品100g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 5g
PEG-400 50g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液10L
其制备方法如下：
取炎琥宁100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将炎琥宁与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
实施例3
炎琥宁 100g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 5g
PEG-400 50g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液10L
其制备方法如下：
取炎琥宁100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将炎琥宁与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，半封口，放入冷冻干燥箱中，冻干，封口，贴签，包装即得。
实施例4
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液的配制：
配制0.2mol/L的磷酸氢二钠水溶液，配制0.2mol/L的磷酸二氢钠水溶液，将两者按照31.5∶68.5的体积比例混合即可得到pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。
Claims (1)
1.一种炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
在1000ml圆底瓶中加入95％乙醇300ml，将穿琥宁100g加入到反应瓶中，搅拌，得白色悬浊液，室温常压下滴加5％碳酸氢钠水溶液，滴加过程中要用氮气置换反应瓶的空气，搅拌反应至澄清，得黄色溶液，溶液置于4度冰箱12小时析出结晶，过滤得到结晶88.5g，结晶加入700ml 2∶1的乙酸乙酯与乙醇的混合溶液中，加入35g活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到结晶，重复上述重结晶步骤，过滤后用水洗涤干燥，得到白色结晶。
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