CN103755670A - 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种炎琥宁化合物及其药物组合物。所述的炎琥宁化合物为晶体,采用X-射线粉末衍射测定,其图谱中特征峰在2θ为6.2°、7.9°、9.7°、11.0°、11.6°、12.1°、12.8°、13.6°、14.0°、14.8°、16.3°、16.7°、18.1°、20.5°、22.2°、23.2°、25.1°、26.5°、27.3°、28.2°、29.2°、33.1°、33.8°、34.3°、35.2°显示。所述药物组合物由本发明所述炎琥宁化合物制备而成的炎琥宁注射用粉针、炎琥宁注射液或炎琥宁氯化钠注射液。本发明制备的炎琥宁二水合物纯度高、稳定性好,药物组合物稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种炎琥宁化合物及其药物组合物。
背景技术
炎琥宁,化学名称为:14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物。本品系植物穿心莲提取物—穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐。
炎琥宁有清热解毒及抗病毒作用,主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿,能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能,促进ACTH释放, 增加垂体前叶中ACTH的生物合成;体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。炎琥宁较不稳定,易产生杂质,临床使用中容易造成较多不良反应。
为了解决此问题,本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的炎琥宁化合物,该化合物具有极高的质量稳定性,增加了用药的安全性,明显优于现有技术,同时研究出稳定性极高的炎琥宁药物组合物,明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的炎琥宁化合物。
本发明提供的炎琥宁化合物结构式如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)
所述的炎琥宁化合物为晶体,采用X- 射线粉末衍射测定,其图谱中特征峰在2θ为6.2°、7.9°、9.7°、11.0°、11.6°、12.1°、12.8°、13.6°、14.0°、14.8°、16.3°、16.7°、18.1°、20.5°、22.2°、23.2°、25.1°、26.5°、27.3°、28.2°、29.2°、33.1°、33.8°、34.3°、35.2°显示。
所述的炎琥宁化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的炎琥宁化合物的熔点为212~215℃。
本发明所述的炎琥宁化合物制备方法包括如下步骤:
1、 将炎琥宁原料按重量体积比(g/ml)1:3溶于体积比为9:1的水和乙醇的混合溶液中。
2、 保持溶液温度为25~32℃,在130~150转/分的搅拌速度下,边搅拌边以60ml~80ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和乙醇混合溶液4~5倍的体积比为8:2的丙酮和乙醚混合溶液,混合溶液加完后停止搅拌,以0.3~0.5℃/min速度降温至2~4℃,静置养晶8小时,过滤。
3、将3中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次,58℃~60℃干燥6小时,即得到所述的炎琥宁化合物。
本发明所述炎琥宁化合物制备过程中的炎琥宁原料为市售原料药。
需要说明的是,一种晶型的形成受很多因素的影响,反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化,本发明人在研究过程中经历很多失败,但最终花费了大量精力来研究控制细节,终于得到本发明所述的炎琥宁化合物,以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明所述炎琥宁化合物含有2个结晶水,我们对此化合物进行了如下特性研究:
1、元素分析
取本发明方法制备的炎琥宁化合物进行元素分析,结果:C:53.51%,H:6.04%(精确到小数点后两位),与炎琥宁化合物的理论值相符,炎琥宁二水合物理论值为:C:53.50%,H:6.05%(精确到小数点后两位)。
2、差热分析
取本发明方法制备的炎琥宁二水合物进行差热分析,结果表明:本品在180~200℃之间有吸收峰,说明样品中有结晶水或结晶溶剂。
3、干燥失重及水分分析
将制备的炎琥宁二水合物在205℃干燥至恒重,减少量为5.74%;另按卡氏水分测定法测定其中的水分,结果为5.75%,理论值为5.73%,结果一致。这表明样品中只含有水,不含其他溶剂。
将制备的炎琥宁化合物进行热重分析,其结晶水失重结果和理论值相符,表明其含有2个分子的结晶水。
综合元素分析、差热分析、干燥失重、水分分析结果及热重分析,可以证明本发明炎琥宁化合物含有2个分子的结晶水。
4、纯度测试
将制备的炎琥宁二水合物测得本发明方法制备的炎琥宁化合物纯度为99.96%。
以上特性研究表明,本发明制备的炎琥宁二水合物纯度高,失去结晶水的温度为180~200℃,与现有技术相比可保持在较高的温度下结晶水不发生变化,有利于制备成含有该化合物的药物制剂。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物的注射用粉针、注射液及其氯化钠注射液。基于本发明制备的炎琥宁的特点,可以用现有公开技术将本发明制备的炎琥宁化合物制成多种制剂,但为了得到稳定性更高质量更好的炎琥宁制剂,本发明优选以下技术方案:
所述炎琥宁粉注射用粉针,优选规格为40mg、80mg、200mg、400mg。
其制备方法为:
将本发明制备的炎琥宁化合物在百级无菌条件下按规格无菌灌装于西林瓶中即得。
所述的炎琥宁注射液的处方为:
炎琥宁化合物:16 g~40g
硫代甘油:0.5g
乳酸钙:1.5g
注射用水加至1000ml
其制备方法为:
1、加注射用水至800ml,调节水温50℃~55℃,依次将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙加入溶解。
2、加注射用水至1000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物注射液。
所述的炎琥宁注射液优选规格为:5ml:0.2g、5ml:80mg、10ml:0.2g、2ml:40mg、1ml:40mg。
本发明人意外发现,在炎琥宁注射液的处方中添加本发明所述量的乳酸钙和硫代甘油在本发明炎琥宁化合物已有很高稳定性的基础长,可以进一步提高炎琥宁注射液的稳定性。以下试验对此说明:
表1 不同处方的炎琥宁注射液
以上四个处方按本发明所述的制备方法制备成规格为5ml:0.2g的炎琥宁注射液。
将处方1~处方4和市售的同规格的炎琥宁注射液进行影响因素试验分别在60℃、强光(4500lx±500lx)放置10天,分别于第10天取样检定,结果与0天比较,考察样品的稳定性结果见下表2~表3。
表2 60℃影响因素试验结果
表3 强光影响因素试验结果
试验结果表明有效成分为本发明制备的炎琥宁化合物的炎琥宁注射液相比现有技术稳定性有显著提高,本发明所述量的乳酸钙和硫代甘油的联合使用,可以进一步提高炎琥宁注射液的稳定性。
所述炎琥宁氯化钠注射液,优选规格为100ml: 炎琥宁80mg、氯化钠0.9g;100ml: 炎琥宁200mg、氯化钠0.9g。
所述的炎琥宁氯化钠注射液的处方为:
炎琥宁化合物:8 g~20g
硫代甘油: 5g
乳酸钙:15g
氯化钠: 90g
注射用水加至10000ml
其制备方法为:
1、加注射用水至8000ml,调节水温50℃~55℃,将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙、氯化钠加入搅拌溶解。
2、加注射用水至10000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物的的炎琥宁氯化钠注射液。
申请人在研究中发现在炎琥宁氯化钠注射液的处方中添加本发明所述量的乳酸钙、硫代甘油实验结果和于本发明所述的炎琥宁注射液中添加乳酸钙和硫代甘油一致,可以进一步提高注射液的稳定性。
以上炎琥宁组合物注射液和炎琥宁氯化钠组合物注射液处方同比例的放大或缩小都没有超出本专利的保护范围。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的炎琥宁化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 炎琥宁化合物的制备
1、 将炎琥宁原料按重量体积比(g/ml)1:3溶于体积比为9:1的水和乙醇的混合溶液中。
2、 保持溶液温度为25℃,在130转/分的搅拌速度下,边搅拌边以60ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和乙醇混合溶液4倍的体积比为8:2的丙酮和乙醚混合溶液,混合溶液加完后停止搅拌,以0.3℃/min速度降温至2℃,静置养晶8小时,过滤。
3、 将2中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次,58℃干燥6小时,即得到所述的炎琥宁化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1,其图谱中特征峰在2θ为6.2°、7.9°、9.7°、11.0°、11.6°、12.1°、12.8°、13.6°、14.0°、14.8°、16.3°、16.7°、18.1°、20.5°、22.2°、23.2°、25.1°、26.5°、27.3°、28.2°、29.2°、33.1°、33.8°、34.3°、35.2°显示。含量:99.94%。熔点:212~215℃。
实施例2 炎琥宁化合物的制备
1、 将炎琥宁原料按重量体积比(g/ml)1:3溶于体积比为9:1的水和乙醇的混合溶液中。
2、 保持溶液温度为32℃,在150转/分的搅拌速度下,边搅拌边以80ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和乙醇混合溶液5倍的体积比为8:2的丙酮和乙醚混合溶液,混合溶液加完后停止搅拌,以0.5℃/min速度降温至4℃,静置养晶8小时,过滤。
3、 将2中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次, 60℃干燥6小时,即得到所述的炎琥宁化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量:99.96%。熔点:212~215℃。
实施例3 注射用炎琥宁粉针制备,规格: 40mg。
处方:
炎琥宁化合物:40g
制成1000支
其制备方法为:
将本发明制备的炎琥宁化合物在百级无菌条件下按规格无菌灌装于西林瓶中,检验、包装即得。
实施例4 注射用炎琥宁粉针制备,规格:80mg。
处方:
炎琥宁化合物:80g
制成1000支
其制备方法为:
将本发明制备的炎琥宁化合物在百级无菌条件下按规格无菌灌装于西林瓶中,检验、包装即得。
实施例5 注射用炎琥宁粉针制备,规格:200mg。
处方:
炎琥宁化合物:200g
制成1000支
其制备方法为:
将本发明制备的炎琥宁化合物在百级无菌条件下按规格无菌灌装于西林瓶中,检验、包装即得。
实施例6 注射用炎琥宁粉针制备,规格:400mg。
处方:
炎琥宁化合物:400g
制成1000支
其制备方法为:
将本发明制备的炎琥宁化合物在百级无菌条件下按规格无菌灌装于西林瓶中,检验、包装即得。
实施例7 炎琥宁注射液的制备,规格:2ml: 40mg。
处方:
炎琥宁化合物:20g
硫代甘油:0.5g
乳酸钙:1.5g
注射用水加至1000ml
制成500支
其制备方法为:
1、加注射用水至800ml,调节水温50℃~55℃,依次将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙加入溶解。
2、加注射用水至1000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物注射液。
实施例8 炎琥宁注射液的制备,规格:5ml: 0.2g。
处方:
炎琥宁化合物:40g
硫代甘油:0.5g
乳酸钙:1.5g
注射用水加至1000ml
制成200支
其制备方法为:
1、加注射用水至800ml,调节水温50℃~55℃,依次将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙加入溶解。
2、加注射用水至1000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物注射液。
实施例9 炎琥宁注射液的制备,规格:5ml: 80mg。
处方:
炎琥宁化合物:16g
硫代甘油:0.5g
乳酸钙:1.5g
注射用水加至1000ml
制成200支
其制备方法为:
1、加注射用水至800ml,调节水温50℃~55℃,依次将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙加入溶解。
2、加注射用水至1000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物注射液。
实施例10 炎琥宁注射液的制备,规格:1ml: 40mg。
处方:
炎琥宁化合物:40g
硫代甘油:0.5g
乳酸钙:1.5g
注射用水加至1000ml
制成1000支
其制备方法为:
1、加注射用水至800ml,调节水温50℃~55℃,依次将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙加入溶解。
2、加注射用水至1000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物注射液。
实施例11 炎琥宁注射液的制备,规格:10ml: 200mg。
处方:
炎琥宁化合物:20g
硫代甘油:0.5g
乳酸钙:1.5g
注射用水加至1000ml
制成100支
其制备方法为:
1、加注射用水至800ml,调节水温50℃~55℃,依次将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙加入溶解。
2、加注射用水至1000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物注射液。
实施例12 炎琥宁氯化钠注射液
规格:100ml:炎琥宁80mg、氯化钠0.9g
处方为:
炎琥宁化合物:8 g
硫代甘油: 5g
乳酸钙:15g
氯化钠: 90g
注射用水加至10000ml
制成100支
其制备方法为:
1、加注射用水至8000ml,调节水温50℃~55℃,将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙、氯化钠加入搅拌溶解。
2、加注射用水至10000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物的炎琥宁氯化钠注射液。
实施例13 炎琥宁氯化钠注射液
规格:100ml:炎琥宁200mg、氯化钠0.9g
处方为:
炎琥宁化合物:20 g
硫代甘油: 5g
乳酸钙:15g
氯化钠: 90g
注射用水加至10000ml
制成100支
其制备方法为:
1、加注射用水至8000ml,调节水温50℃~55℃,将处方量的炎琥宁化合物、硫代甘油、乳酸钙、氯化钠加入搅拌溶解。
2、加注射用水至10000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,按规格灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,检验合格后包装,即制备成有效成分为本发明所述的炎琥宁化合物的炎琥宁氯化钠注射液。
本发明提供以下试验及对比结果:
样品1:本发明实施例1制备的炎琥宁化合物
样品2:按中国申请CN102643255A实施例1制备的化合物
样品3:按中国申请CN102382082A实施例1制备的化合物
样品4:市售的炎琥宁原料
将样品1~样品4进行长期稳定性考察(25℃±2℃,RH 60%±10%),结果见表4。
表4炎琥宁化合物长期试验结果
上述试验结果表明,本发明制备的炎琥宁化合物稳定性好,杂质含量低,跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的炎琥宁化合物也进行了相同的试验 ,得到了相似的结果。
将样品1~样品4进行引湿性考察(25℃,RH: 96%),放置10天,结果与0天比较,结果见表5。(表中,水分是指按卡氏水分测定法测定)
表5 引湿性试验结果
上述试验结果表明,本发明制备的炎琥宁化合物水分增加量小、引湿性极低,跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的炎琥宁化合物也进行了相同的试验,得到了相似的结果。
将本发明实施例3制备的注射用炎琥宁和市售的注射用炎琥宁进行加速稳定性考察(40℃±2℃,RH 75%±5%),结果见表6。
表6注射用炎琥宁加速试验结果
上述试验结果表明,本发明制备的有效成分为本发明制备的炎琥宁化合物的注射用粉针稳定性好,杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的注射用炎琥宁粉针也进行了相同的试验 ,得到了相似的结果。
将本发明实施例7制备的炎琥宁注射液和市售的炎琥宁注射液进行加速稳定性考察(40℃±2℃,RH 75%±5%),结果见表7。
表7炎琥宁注射液加速试验结果
上述试验结果表明,本发明制备的有效成分为本发明制备的炎琥宁化合物的注射液稳定性好,杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的炎琥宁注射液也进行了相同的试验 ,得到了相似的结果。
将本发明实施例12制备的炎琥宁氯化钠注射液和市售的炎琥宁氯化钠注射液进行加速稳定性考察(40℃±2℃,RH 75%±5%),结果见表8
表8炎琥宁氯化钠注射液加速试验结果
上述试验结果表明,本发明制备的有效成分为本发明制备的炎琥宁化合物的炎琥宁氯化钠注射液稳定性好,杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的炎琥宁氯化钠注射液也进行了相同的试验,得到了相似的结果。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的炎琥宁化合物,其特征是:所述的炎琥宁化合物熔点为212~215℃。
3.权利要求1或2所述的炎琥宁化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将炎琥宁原料溶于体积比为9:1的水和乙醇的混合溶液中,炎琥宁原料与水和乙醇的混合溶液的用量比为1g:3 ml;
(2)保持溶液温度为25~32℃,在130~150转/分的搅拌速度下,边搅拌边以60ml~80ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤(1)中水和乙醇混合溶液4~5倍的体积比为8:2的丙酮和乙醚混合溶液,混合溶液加完后停止搅拌,以0.3~0.5℃/min速度降温至2~4℃,静置养晶8小时,过滤;
(3)将步骤(2)中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次,58℃~60℃干燥6小时,即得到所述的炎琥宁化合物。
4.权利要求1或2所述炎琥宁化合物的组合物,其特征在于:由权利要求1或2所述炎琥宁化合物制备成为炎琥宁注射用粉针、炎琥宁注射液或炎琥宁氯化钠注射液。
5.根据权利要求4所述的组合物,其特征在于:所述炎琥宁注射用粉针,由权利要求1或2所述炎琥宁化合物在百级无菌条件下按规格无菌灌装于西林瓶中得到。
6.根据权利要求4所述的组合物,其特征在于:所述炎琥宁注射液,由16 g~40g权利要求1或2所述炎琥宁化合物、0.5g硫代甘油和1.5g乳酸钙,加注射用水至1000ml制备得到。
7.根据权利要求4所述的组合物,其特征在于:所述炎琥宁氯化钠注射液,由8 g~20g权利要求1或2所述炎琥宁化合物、5g 硫代甘油、15g乳酸钙和90g氯化钠,加注射用水至10000ml制备得到。
8.权利要求6所述组合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)在800ml 50℃~55℃的注射用水中,依次将16 g~40g权利要求1或2所述炎琥宁化合物、0.5g硫代甘油和1.5g乳酸钙加入溶解得溶液;
2)在步骤1)得到的溶液中加注射用水至1000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,即制得有效成分为权利要求1或2所述的炎琥宁化合物的炎琥宁注射液。
9.权利要求7所述组合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)在8000ml 50℃~55℃的注射用水中,将8 g~20g权利要求1或2所述炎琥宁化合物、5g硫代甘油、15g乳酸钙和90g氯化钠加入搅拌溶解得溶液;
2)在步骤1)得到的溶液中加注射用水至10000ml,搅拌均匀, 0.22μm滤膜过滤,灌装,熔封,121℃湿热灭菌15分钟,即制得有效成分为权利要求1或2所述的炎琥宁化合物的炎琥宁氯化钠注射液。
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