CN102382082A - 一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物 - Google Patents
一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102382082A CN102382082A CN 201110264481 CN201110264481A CN102382082A CN 102382082 A CN102382082 A CN 102382082A CN 201110264481 CN201110264481 CN 201110264481 CN 201110264481 A CN201110264481 A CN 201110264481A CN 102382082 A CN102382082 A CN 102382082A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dehydroandroan drographolide
- potassium sodium
- drographolide succinate
- sodium dehydroandroan
- potassium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 title abstract 3
- KYEPHZAHIRDQSR-SXASYTFBSA-L potassium;sodium;4-[[(1r,2r,4ar,5r,8as)-2-(3-carboxylatopropanoyloxy)-1,4a-dimethyl-6-methylidene-5-[(e)-2-(5-oxo-2h-furan-4-yl)ethenyl]-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2h-naphthalen-1-yl]methoxy]-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].[K+].C(/[C@@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@@]1(C)CC[C@H]([C@]2(COC(=O)CCC([O-])=O)C)OC(=O)CCC([O-])=O)=C\C1=CCOC1=O KYEPHZAHIRDQSR-SXASYTFBSA-L 0.000 claims abstract description 59
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 40
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 64
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 61
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YTHKMAIVPFVDNU-GPTWTFMPSA-N 4-[[(1r,2r,4ar,5r,8as)-2-(3-carboxypropanoyloxy)-1,4a-dimethyl-6-methylidene-5-[(e)-2-(5-oxo-2h-furan-4-yl)ethenyl]-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2h-naphthalen-1-yl]methoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C(/[C@@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@@]1(C)CC[C@H]([C@]2(COC(=O)CCC(O)=O)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C\C1=CCOC1=O YTHKMAIVPFVDNU-GPTWTFMPSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 8
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 241000746375 Andrographis Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059411 Prolonged expiration Diseases 0.000 description 1
- 241001113283 Respirovirus Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000652 hormesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的炎琥宁化合物，该炎琥宁化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为10.2、12.3、12.5、15.8、19.7、25.6、32.6、40.2、41.3显示。该炎琥宁化合物是以穿琥宁为原料，通过采用温和的反应条件和纯化条件制备得到的，具有收率高、晶形好、纯度高等优点，克服了现有技术中，炎琥宁化合物中常常含有穿琥宁的缺陷。本发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包括上述的新的炎琥宁化合物，当将其制成炎琥宁氯化钠注射液时，具有有关物质含量低、质量稳定、久置不会析出晶体的性质，从而满足了临床应用的需求，提高了药物使用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物。
背景技术
炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物，分子式为：C28H34KNaO10·H2O。炎琥宁是从中药穿心莲中提取的二萜化合物穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，具有抗菌消炎、清热解毒、促进肾上腺皮质功能及镇静作用，是目前中医急症中常用药物之一。
炎琥宁能够抑制早期毛细血管透性增高与炎性渗出水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。实践中，炎琥宁不仅对某些病毒和细菌有直接的杀灭作用，而且能够提高人体对疾病的防御和抵抗能力，全面治疗各种细菌和病毒对人体造成的损伤。
由于炎琥宁分子结构中存在桥形共轭结构，以及α、β不饱和内酯键，因此，其稳定性较差。在将其制备成药物制剂时，在制备、储存和使用各个阶段中，炎琥宁易氧化，从而导致药品变质，进而影响药物疗效，而且还会在临床使用过程中导致一些不良反应的发生，从而严重影响了用药的安全性。
为提高炎琥宁药物的稳定性，从而保证用药安全性，现有技术中公开了以下几种方法：CN100500145C公开了一种炎琥宁冻干粉针剂及其制备方法，该发明冻干粉针剂的制备方法为：取炎琥宁用注射用水溶解，调节PH至6.0-7.0，加入离子缓冲对水溶液以及抗氧化剂水溶液，用活性炭吸附处理，调节pH至6.3-7.1，补加注射用水至全量，搅拌均匀后冻干即得。该方法主要是通过加入抗氧化剂，使得pH环境稳定，氧化速度慢，从而有效地提高了药物保存期。
CN100465171C公开了一种炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法，其中，该发明炎琥宁的制备方法中，为避免炎琥宁氧化和降解，主要是通过选择温和的反应条件，并且使反应过程处于氮气保护下进行来实现的。
CN102030731公开了一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，步骤为：(1)将氢氧化钠加入水中，搅拌到全部溶解，形成氢氧化钠水溶液；(2)将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温；(3)将步骤1所得氢氧化钠水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30-60分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；(4)将丙酮加入反应器中，室温下加入步骤3所得的炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。因此，该发明以穿琥宁为原料，首先制得炎琥宁溶液，然后通过丙酮结晶，得到炎琥宁，其主要解决的技术问题为：通过对工艺条件的控制，使所制得的炎琥宁中钾钠离子比例为1∶1，从而避免药物中钾离子过高对心脏产生激动作用，或钠离子过高时，对心脑血管的刺激作用，进而提高药物临床使用的安全性。但该发明并未涉及所制备的炎琥宁的稳定性。
综上所述，现有技术所公开的炎琥宁制备方法中，主要是通过控制制备工艺参数或添加抗氧化剂的方式来提高药物制剂的稳定性，不仅增加了制药成本、操作过程的重现性较差，而且对制剂稳定性的改善程度也非常有限，从而限制了炎琥宁制剂的实际应用。
本发明人在对炎琥宁进行研究的过程中，通过大量实验，意外的获得了一种晶体形式的炎琥宁化合物，该炎琥宁化合物纯度较高，克服了现有技术中炎琥宁化合物中常常含有穿琥宁的缺陷；以该炎琥宁化合物为原料制备炎琥宁药物制剂时，通过实验证实，该炎琥宁药物组合物的稳定性显著高于现有药物，从而延长了药品有效期，保证了产品质量，从而完成了本发明。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种新的炎琥宁化合物，该炎琥宁化合物为类白色结晶性粉末，该炎琥宁化合物是以穿琥宁为原料，通过采用温和的反应条件和纯化条件制备得到的，具有收率高、晶形好、纯度高等优点，克服了现有技术中，炎琥宁化合物中常常含有穿琥宁的缺陷。
本发明第二目的在于提供一种包含新的炎琥宁化合物的药物组合物，该药物组合物可以根据现有常规制剂方法制得各种类型的制剂，例如：冻干粉针剂、大输液、小水针。尤其是当将其制成炎琥宁氯化钠注射液时，具有有关物质含量低、质量稳定、久置不会析出晶体的性质，从而满足了临床应用的需求，提高了药物使用的安全性和有效性。
为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供的新的炎琥宁化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为10.2、12.3、12.5、15.8、19.7、25.6、32.6、40.2、41.3显示。
根据前述的新的炎琥宁化合物，所述炎琥宁化合物熔点为200-210℃。
根据前述的新的炎琥宁化合物，所述炎琥宁化合物的粒径为100-120μm。
根据前述的新的炎琥宁化合物，其中该炎琥宁化合物采用以下方法制备：(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、5-10重量份水和2-4重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)5-10℃下向溶液1中流加1-2mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.1-7.5，然后升温到15-20℃后加入活性炭，继续搅拌反应1-2小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加22-30重量份无水乙醇，搅拌养晶2-3小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
优选为，(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、6-9重量份水和2.5-3.5重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)6-9℃下向溶液1中流加1.3-1.7mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.2-7.4，然后升温到16-19℃后加入活性炭，继续搅拌反应1.3-1.7小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加24-28重量份无水乙醇，搅拌养晶2.2-2.8小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物；
更优选为：
所述新的炎琥宁化合物采用以下方法制备：
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、7.5重量份水和3.0重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)7.5℃下向溶液1中流加1.5mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.3，然后升温到17.5℃后加入活性炭，继续搅拌反应1.5小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加26重量份无水乙醇，搅拌养晶2.5小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
根据前述的炎琥宁化合物，所述炎琥宁化合物的整个制备过程处于惰性气体保护下进行；优选的，惰性气体为氮气。
本发明中，步骤(1)(2)为炎琥宁的制备过程，步骤(3)为炎琥宁的结晶纯化过程。因此，制备和结晶时的操作条件，如：反应溶剂种类、温度、搅拌速率等均对最终产品质量产生较大影响。其中，由于穿琥宁在水中溶解性较差，为使穿琥宁与氢氧化钠反应更完全，步骤(1)中使用乙醇和水的混合溶剂来溶解穿琥宁。另外，为避免穿琥宁和炎琥宁发生酯水解反应，本发明选择了温和的碳酸氢钠成钠盐，并且经过大量实验筛选，确定将碳酸氢钠配成1-2mol/L稀溶液时，既能保持穿琥宁成盐完全，又能有效避免穿琥宁和炎琥宁水解。而本发明人在实验过程中，同时也考察了氢氧化钠、碳酸氢钠等物质的使用效果，结果均出现不同程度的炎琥宁或穿琥宁水解，效果劣于碳酸氢钠。
本发明步骤(3)中选择无水乙醇作为溶析剂，结晶原理为：加入无水乙醇可以降低炎琥宁在水中的溶解性，在搅拌的条件下形成均匀的过饱和溶液，抵制晶核快速聚集成核，使晶体缓慢析出、成长，得到粒度均匀的炎琥宁晶体。其中，溶析剂无水乙醇的用量对炎琥宁的纯度和收率影响较大，试验例1对此进行了考察，结果显示，当溶析剂用量较小时，炎琥宁收率稍高，但纯度较差；当增大溶析剂用量时，炎琥宁收率稍低，但纯度较好；这可能是由于溶析剂对产品炎琥宁也有少量的溶解，当溶析剂用量超过30倍时，纯度提高不明显，产率下降明显。因此，为了在得到高纯度炎琥宁的同时，产率也较高，应控制溶析剂用量是穿琥宁的22-30倍。
另外，在炎琥宁的制备和结晶纯化过程中，一方面，通过使用惰性气体保护，可有效避免氧化反应的发生；另一方面，整个过程的温度均控制在25℃以下，可避免副反应的发生。
为实现本发明的第二目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供的含有炎琥宁化合物的药物组合物中，包括前述的新的炎琥宁化合物以及药用辅料，该炎琥宁药用组合物的剂型包括：冻干粉针剂、大输液、小水针。
由于炎琥宁氯化钠注射液可以有效避免药物使用配制过程中引起的二次污染，因此为目前临床常用剂型。但是，目前所使用的炎琥宁氯化钠注射液经常出现有关物质不符合规定，即：有关物质≥5％，因此，本发明以炎琥宁氯化钠注射液这种剂型为例，介绍其处方和制备工艺，并与市售产品的有关物质等性质进行比较。
当该药物组合物的剂型为炎琥宁氯化钠注射液时，包括：
其中，所述炎琥宁氯化钠注射液的制备方法包括：称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至6.2-7.0；加入溶液总体积0.02-0.1％(g/ml)的针用活性炭，搅拌10-20分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气10-20分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌10-20分钟，即得。其中，pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸氢钠。
通过实验可以证实，以本发明所制备的新的炎琥宁化合物为原料，不需要使用抗氧剂，就可以制备到有关物质和稳定性均符合药用标准的炎琥宁氯化钠注射液。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所提供的新的炎琥宁化合物，为类白色结晶性粉末，该炎琥宁化合物是以穿琥宁为原料，通过采用温和的反应条件和纯化条件制备得到的，具有收率高、晶形好、纯度高等优点，克服了现有技术中，炎琥宁化合物中常常含有穿琥宁的缺陷。
(2)本发明所提供的含有该炎琥宁化合物的药物组合物，该药物组合物可以根据现有常规制剂方法制得各种类型的制剂，例如：冻干粉针剂、大输液、小水针。尤其是当将其制成炎琥宁氯化钠注射液时，具有有关物质含量低、质量稳定、久置不会析出晶体的性质，从而满足了临床应用的需求，提高了药物使用的安全性和有效性。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的新的炎琥宁化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
【实施例1】新的炎琥宁化合物的制备
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、5-10重量份水和2-4重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)5-10℃下向溶液1中流加1-2mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.1-7.5，然后升温到15-20℃后加入活性炭，继续搅拌反应1-2小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加22-30重量份无水乙醇，搅拌养晶2-3小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
所制得的炎琥宁化合物的粒径为110μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为10.2、12.3、12.5、15.8、19.7、25.6、32.6、40.2、41.3显示。熔点为205-207℃。
【实施例2】新的炎琥宁化合物的制备
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、7.5重量份水和3.0重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)7.5℃下向溶液1中流加1.5mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.3，然后升温到17.5℃后加入活性炭，继续搅拌反应1.5小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加25重量份无水乙醇，搅拌养晶2.5小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
所制得的炎琥宁化合物的粒径为100μm，熔点为200-202℃。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。收率：98.8％，纯度：99.2％，钾离子含量：6.30％，钠离子含量3.71％。
【实施例3】新的炎琥宁化合物的制备
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、5重量份水和2重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)5℃下向溶液1中流加2mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.5，然后升温到20℃后加入活性炭，继续搅拌反应2小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加30重量份无水乙醇，搅拌养晶3小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
所制得的炎琥宁化合物的粒径为120μm，熔点为208-210℃。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。收率：99.0％，纯度：99.0％，钾离子含量：6.29％，钠离子含量3.69％。
【实施例4】新的炎琥宁化合物的制备
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、10重量份水和4重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)10℃下向溶液1中流加2mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.3，然后升温到16℃后加入活性炭，继续搅拌反应1小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加22重量份无水乙醇，搅拌养晶2小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
所制得的炎琥宁化合物的粒径为105μm，熔点为203-205℃。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。收率：98.5％，纯度：99.1％，钾离子含量：6.32％，钠离子含量3.70％。
【实施例5】新的炎琥宁化合物的制备
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、9重量份水和2.5重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)9℃下向溶液1中流加1mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.4，然后升温到15℃后加入活性炭，继续搅拌反应1.8小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加30重量份无水乙醇，搅拌养晶2.4小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
所制得的炎琥宁化合物的粒径为108μm，熔点为203-205℃。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。收率：98.0％，纯度：99.4％，钾离子含量：6.28％，钠离子含量3.68％。
【实施例6】新的炎琥宁化合物的制备
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、7重量份水和3.5重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)6℃下向溶液1中流加1.7mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.2，然后升温到19℃后加入活性炭，继续搅拌反应1.9小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加28重量份无水乙醇，搅拌养晶2.1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
所制得的炎琥宁化合物的粒径为105μm，熔点为201-203℃。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。收率：98.5％，纯度：99.3％，钾离子含量：6.29％，钠离子含量3.69％。
【制剂实施例1】炎琥宁氯化钠注射液的制备
处方：规格：100ml：炎琥宁0.2g与氯化钠0.9g
制备方法：
称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至6.42；加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌15分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气15分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌15分钟，即得。
【制剂实施例2】炎琥宁氯化钠注射液的制备
处方：规格：100ml：炎琥宁0.1g与氯化钠0.9g
制备方法：称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至7.00；加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌10分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气20分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌20分钟，即得。
【制剂实施例3】炎琥宁氯化钠注射液的制备
处方：规格：50ml：炎琥宁0.1g与氯化钠0.5g
制备方法：称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至6.63；加入溶液总体积0.08％(g/ml)的针用活性炭，搅拌13分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气14分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌14分钟，即得。
【制剂实施例4】炎琥宁氯化钠注射液的制备
处方：规格：50ml：炎琥宁0.3g与氯化钠0.9g
制备方法：称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至7.0；加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌10分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气11分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌13分钟，即得。
【制剂实施例5】炎琥宁氯化钠注射液的制备
处方：规格：100ml：炎琥宁0.1g与氯化钠1.5g
制备方法：称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至6.68；加入溶液总体积0.08％(g/ml)的针用活性炭，搅拌14分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气16分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌17分钟，即得。
【制剂实施例6】炎琥宁氯化钠注射液的制备
处方：规格：150ml：炎琥宁0.1g与氯化钠0.6g
制备方法：称取处方量氯化钠、新的炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至6.28；加入溶液总体积0.09％(g/ml)的针用活性炭，搅拌16分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气15分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌14分钟，即得。
试验例1
采用实施例2的实验条件，考察步骤(3)中无水乙醇加入量对产品炎琥宁的收率和纯度的影响情况。结果见表1。
表1
| 无水乙醇加入量(g) | 收率(％) | 纯度(％)HPLC |
| 17 | 99.7 | 95.6 |
| 20 | 99.5 | 96.2 |
| 22 | 99.0 | 99.1 |
| 25 | 98.8 | 99.2 |
| 27 | 98.6 | 99.3 |
| 30 | 98.5 | 99.2 |
| 32 | 98.0 | 99.2 |
| 35 | 97.5 | 99.1 |
试验例2
本试验例考察本发明制剂实施例1、制剂实施例3和制剂实施例6的稳定性，结果见表2。
表2
由上表可以看出，本发明所制备的炎琥宁氯化钠注射液性质稳定，各项指标在36个月均只有少量变化。其中，PH略有下降，可能原因为：炎琥宁产生少量酸性降解产物。
对本发明其它制剂实施例制得的炎琥宁氯化钠注射液也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
比较例1
以本发明制剂实施例1制得的炎琥宁氯化钠注射液为样品1，专利申请CN101697959B制得的炎琥宁氯化钠注射液为样品2，市售炎琥宁氯化钠注射液(批准文号：国药准字H20061063，规格：100ml：0.2g炎琥宁和0.9g氯化钠)为样品3，考察各样品的稳定性，实验结果见表3。
表3
从上表可以看出，样品2和样品3有效期只有两年，当达到36个月时，有关物质含量均大于5，不符合药用标准。而本发明样品1有三年内的有关物质等性能均符合要求，稳定性较高。
对本发明其它制剂实施例制得的炎琥宁氯化钠注射液也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的新的炎琥宁化合物
其特征在于，所述炎琥宁化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为10.2、12.3、12.5、15.8、19.7、25.6、32.6、40.2、41.3显示。
2.根据权利要求1所述的新的炎琥宁化合物，其特征在于，所述炎琥宁化合物熔点为200-210℃。
3.根据权利要求1所述的新的炎琥宁化合物，其特征在于，所述炎琥宁化合物的粒径为100-120μm。
4.根据权利要求1所述的新的炎琥宁化合物，其特征在于，所述炎琥宁化合物采用以下方法制备：
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、5-10重量份水和2-4重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)5-10℃下向溶液1中流加1-2mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.1-7.5，然后升温到15-20℃后加入活性炭，继续搅拌反应1-2小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加22-30重量份无水乙醇，搅拌养晶2-3小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
5.根据权利要求4所述的新的炎琥宁化合物，其特征在于，所述炎琥宁化合物采用以下方法制备：
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、6-9重量份水和2.5-3.5重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)6-9℃下向溶液1中流加1.3-1.7mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.2-7.4，然后升温到16-19℃后加入活性炭，继续搅拌反应1.3-1.7小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加24-28重量份无水乙醇，搅拌养晶2.2-2.8小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物；
优选为：
所述炎琥宁化合物采用以下方法制备：
(1)向反应瓶中依次加入1重量份穿琥宁、7.5重量份水和3.0重量份无水乙醇，搅拌至澄清，得溶液1；
(2)7.5℃下向溶液1中流加1.5mol/L的碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.3，然后升温到17.5℃后加入活性炭，继续搅拌反应1.5小时，抽滤，收集滤液，得溶液2；
(3)搅拌下，向溶液2中流加26重量份无水乙醇，搅拌养晶2.5小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压干燥，得类白色结晶性粉末状的炎琥宁化合物。
6.根据权利要求4或5所述的新的炎琥宁化合物，其特征在于，所述炎琥宁化合物的整个制备过程处于惰性气体保护下进行；优选的，惰性气体为氮气。
7.一种炎琥宁药用组合物，其特征在于，该炎琥宁药用组合物包括权利要求1至6任一项所述的新的炎琥宁化合物以及药用辅料，该炎琥宁药用组合物的剂型包括：冻干粉针剂、大输液、小水针。
8.根据权利要求7所述的炎琥宁药用组合物，其特征在于，所述炎琥宁药用组合物的剂型为炎琥宁氯化钠注射液，包括：
9.根据权利要求8所述的炎琥宁药用组合物，其特征在于，所述炎琥宁氯化钠注射液的制备方法包括：
称取处方量氯化钠、炎琥宁化合物，加无菌注射用水搅拌至全溶，用pH调节剂调节pH至6.2-7.0；加入溶液总体积0.02-0.1％(g/ml)的针用活性炭，搅拌10-20分钟后过滤；向滤液中补加无菌注射用水至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液充氮气10-20分钟后，灌装于玻璃瓶中、轧盖、封口，100℃灭菌10-20分钟，即得。
10.根据权利要求9所述的炎琥宁药用组合物，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸氢钠。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102644813A CN102382082B (zh) | 2011-09-07 | 2011-09-07 | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102644813A CN102382082B (zh) | 2011-09-07 | 2011-09-07 | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102382082A true CN102382082A (zh) | 2012-03-21 |
| CN102382082B CN102382082B (zh) | 2012-07-18 |
Family
ID=45821974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011102644813A Expired - Fee Related CN102382082B (zh) | 2011-09-07 | 2011-09-07 | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102382082B (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102643255A (zh) * | 2012-03-27 | 2012-08-22 | 黄金秀 | 一种炎琥宁化合物 |
| CN103193738A (zh) * | 2013-04-16 | 2013-07-10 | 成都天台山制药有限公司 | 炎琥宁结晶及其用途 |
| CN103755670A (zh) * | 2014-02-20 | 2014-04-30 | 湖北美林药业有限公司 | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 |
| CN104151275A (zh) * | 2014-09-01 | 2014-11-19 | 瑞阳制药有限公司 | 炎琥宁化合物的制备方法 |
| CN104744412A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-07-01 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种炎琥宁化合物 |
| CN106806359A (zh) * | 2015-12-01 | 2017-06-09 | 北京盈科瑞药物研究院有限公司 | 一种穿心莲内酯或其药用盐的雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 |
| CN106854190A (zh) * | 2016-11-18 | 2017-06-16 | 珠海同源药业有限公司 | 一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物 |
| CN108658905A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-10-16 | 四川子仁制药有限公司 | 一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1927854A (zh) * | 2005-09-06 | 2007-03-14 | 黄金秀 | 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 |
| CN101260098A (zh) * | 2008-04-18 | 2008-09-10 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 一种穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的制备工艺 |
| CN101260097A (zh) * | 2008-04-18 | 2008-09-10 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 以穿琥宁为原料制备穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的工艺 |
| CN102030731A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-04-27 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术 |
-
2011
- 2011-09-07 CN CN2011102644813A patent/CN102382082B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1927854A (zh) * | 2005-09-06 | 2007-03-14 | 黄金秀 | 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 |
| CN101260098A (zh) * | 2008-04-18 | 2008-09-10 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 一种穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的制备工艺 |
| CN101260097A (zh) * | 2008-04-18 | 2008-09-10 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 以穿琥宁为原料制备穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的工艺 |
| CN102030731A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-04-27 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术 |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102643255A (zh) * | 2012-03-27 | 2012-08-22 | 黄金秀 | 一种炎琥宁化合物 |
| CN103193738A (zh) * | 2013-04-16 | 2013-07-10 | 成都天台山制药有限公司 | 炎琥宁结晶及其用途 |
| CN103755670A (zh) * | 2014-02-20 | 2014-04-30 | 湖北美林药业有限公司 | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 |
| CN103755670B (zh) * | 2014-02-20 | 2015-08-12 | 湖北美林药业有限公司 | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 |
| CN104151275A (zh) * | 2014-09-01 | 2014-11-19 | 瑞阳制药有限公司 | 炎琥宁化合物的制备方法 |
| CN104151275B (zh) * | 2014-09-01 | 2016-09-07 | 瑞阳制药有限公司 | 炎琥宁化合物的制备方法 |
| CN104744412A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-07-01 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种炎琥宁化合物 |
| CN106806359A (zh) * | 2015-12-01 | 2017-06-09 | 北京盈科瑞药物研究院有限公司 | 一种穿心莲内酯或其药用盐的雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 |
| CN107115327A (zh) * | 2015-12-01 | 2017-09-01 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 炎琥宁雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 |
| CN106854190A (zh) * | 2016-11-18 | 2017-06-16 | 珠海同源药业有限公司 | 一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物 |
| CN108658905A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-10-16 | 四川子仁制药有限公司 | 一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法 |
| CN108658905B (zh) * | 2018-04-25 | 2023-02-14 | 四川子仁制药有限公司 | 一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102382082B (zh) | 2012-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102382082B (zh) | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 | |
| CN102643255B (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| JP7007300B2 (ja) | ダパグリフロジンの新規な結晶形並びにその製造方法および用途 | |
| CN102367243B (zh) | 一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物 | |
| CN104513290B (zh) | 雷醇内酯衍生物及其应用 | |
| CN101423537A (zh) | 灯盏乙素酯及其医疗用途 | |
| CN101805391B (zh) | 一种供注射用丹参酮ⅱa磺酸钠的制备方法 | |
| CN103755692B (zh) | 一种化合物及其制备方法、用途、药物组合物与制剂 | |
| CN105968150B (zh) | 7-o-乙基莫诺苷的制备方法 | |
| CN102516143B (zh) | 一种硫普罗宁无菌粉及其制剂与制备方法 | |
| CN107320735A (zh) | 一种他莫昔芬组合物及其制剂 | |
| CN104130110A (zh) | 白藜芦醇的提取方法及其获得的白藜芦醇和药物组合物 | |
| CN103087138B (zh) | 一种人参皂苷c-k一水合物晶体及制备方法 | |
| CN102351835B (zh) | 芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用 | |
| CN102516338B (zh) | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 | |
| CN103755693B (zh) | 一种化合物及其制备方法、用途、药物组合物与制剂 | |
| CN111378004A (zh) | 一种环黄芪醇晶型d及其制备方法 | |
| CN111378001A (zh) | 一种环黄芪醇晶型e及其制备方法 | |
| CN104530075A (zh) | 一种新的倍半萜化合物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN104224796A (zh) | 齐墩果烷型三萜类酯衍生物抗神经退行性药物用途 | |
| CN102579374B (zh) | 一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺 | |
| CN111789811B (zh) | 一种和厚朴酚注射用水针剂、冻干粉及其制备方法 | |
| CN110845491B (zh) | 一种异丙托溴铵晶体 | |
| CN101307044A (zh) | 生松素化合物两种晶型和制备方法及在疾病治疗中的应用 | |
| CA3241167A1 (en) | Phenylethylidenehydrazine dimers and methods of using same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20120321 Assignee: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Assignor: Zhou Xiaodong Contract record no.: 2014360000048 Denomination of invention: Potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate compound and pharmaceutical composition thereof Granted publication date: 20120718 License type: Common License Record date: 20140305 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20120321 Assignee: SUZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY, JIANGSU WUZHONG PHARMACEUTICAL Group Corp. Assignor: Zhou Xiaodong Contract record no.: 2016360000011 Denomination of invention: Potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate compound and pharmaceutical composition thereof Granted publication date: 20120718 License type: Common License Record date: 20160718 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120718 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |