CN103755693B - 一种化合物及其制备方法、用途、药物组合物与制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域,具体的说是涉及一种化合物及其制备方法、用途、药物组合物与制剂。本发明所述化合物为式I所示化合物,其中,Bz为苯甲酰基。本发明所述式I所示化合物为新的氧杂蒽酮类化合物,具有明显的抗肿瘤活性、降血糖作用和降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平的作用,可用于制备抗肿瘤药物、预防或治疗糖尿病药物或具有调节血尿酸功能药物。本发明式I所示化合物的制备方法,操作简单,原料易得,反应条件温和,可用于式I所示化合物的大量制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物学领域,具体的说是涉及一种化合物及其制备方法、用途、药物组合物与制剂。
背景技术
氧杂蒽酮是一种有机化合物,可由水杨酸苯酯经加热制得。1939年,氧杂蒽酮开始被用于制造杀虫剂,后来用作苹果蠹蛾(codlingmoth)卵的杀卵剂(ovicide)及杀幼虫剂(larvicide)。氧杂蒽酮也被用于制备黄醇。氧杂蒽酮还原产物为氧杂蒽醇,用于鉴定脂肪族酰胺类、氨基甲酸酯类化合物,还用作酰氧基的保护基团。
自然界中存在众多氧杂蒽酮的衍生物,如倒捻子素等,它们统称为氧杂蒽酮类化合物。这类化合物主要存在于一些较高等的植物种属,如龙胆科、桑科、藤黄科、远志科、豆科等植物及真菌和地衣中。不同结构的氧杂蒽酮类化合物,往往具有不同的药理作用或活性程度。目前,人类已发现、分离出了200多种氧杂蒽酮类化合物。药理研究表明,已发现氧杂蒽酮类化合物具有非常广泛的药理活性,包括利尿、抗菌、抗病毒、强心、抗抑郁、抗结核、抗癌、抗肝毒等活性。在天然药物的基础上,利用化学手段合成新的化合物,是当今世界发现新药的有效途径。因此,近年来通过有机合成的方法,合成具有一定的生理及药理活性氧杂蒽酮类化合物,成为了人们研究的热点。
发明内容
有鉴于此,本发明目的是提供一种具有一定的生理及药理活性氧杂蒽酮类化合物。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
一种式I所示化合物,
其中,Bz为苯甲酰基。
本发明还提供了一种式I所示化合物的制备方法,在催化剂作用下,1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐在溶剂中反应制得。
优选的,所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐的摩尔比为1.0:5.0~1.0:10.0。
优选的,所述催化剂为乙酸盐。
优选的,所述乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
优选的,所述溶剂为冰醋酸。
优选的,所述反应温度为40℃~70℃。
优选的,所述反应时间为2h~5h。
本发明还提供了式I所示化合物在制备抗肿瘤药物、预防或治疗糖尿病药物或具有调节血尿酸功能药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求1所述式I所示化合物。
本发明还提供了一种药物制剂,包括治疗有效量的式I所示化合物和药学上可接受的辅料。
优选的,所述药物制剂为片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。
本发明所述式I所示化合物为一新的氧杂蒽酮类化合物,具有明显的抗肿瘤活性、降血糖作用和降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平的作用,可用于制备抗肿瘤药物、预防或治疗糖尿病药物或具有调节血尿酸功能药物。本发明式I所示化合物的制备方法,操作简单,原料易得,反应条件温和,可用于式I所示化合物的大量制备。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种化合物及其制备方法、用途、药物组合物与制剂。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法及应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
本发明利用现代化学合成和结构改造手段获得了一种新的氧杂蒽酮类化合物,其具有式I所示结构,
其中,Bz为苯甲酰基。
本发明还提供了一种式I所示化合物的制备方法,为在催化剂作用下,1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐在溶剂中反应制得。反应式如下:
其中,Bz为苯甲酰基。
其中,本发明所述式I所示化合物的制备方法中,所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷,又称1,6,7-三羟基-3-甲氧基双苯吡酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷,其结构式如式Ⅱ所示,可以按照现有文献或专利公开的方法制备得到。
作为优选,本发明所述式I所示化合物的制备方法中,所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐的摩尔比为1.0:5.0~1.0:10.0。更优选为,1.0:6.0~1.0:9.0。
在一些实施方案中,本发明所述式I所示化合物的制备方法中,所述催化剂为乙酸盐。在一些具体实施例中所述催化剂为乙酸钠。在另一些具体实施例中所述催化剂为乙酸钾。
在一些实施方案中,本发明所述式I所示化合物的制备方法中,所述溶剂为冰醋酸。
作为优选,本发明所述式I所示化合物的制备方法中,所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐、乙酸盐、冰醋酸的摩尔比为1.0:(5.0~10.0):(2.0~6.0):(10.0~15.0)。更优选为,所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐、乙酸盐、冰醋酸的摩尔比为1.0:(6.0~9.0):(4.0~5.0):(11.0~13.0)。在一些具体实施例中所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐、乙酸钠、冰醋酸的摩尔比为1.0:8.0:4.0:12.0。在一些具体实施例中所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐、乙酸钠、冰醋酸的摩尔比为1.0:9.0:5.0:11.0。在另一些具体实施例中所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐、乙酸钾、冰醋酸的摩尔比为1.0:6.0:4.0:13.0。
本发明所述制备方法的反应温度通常为40℃~70℃。在一些具体实施例中,所述反应温度为40℃;在一些具体实施例中,所述反应温度为50℃;在另一些具体实施例中,所述反应温度为60℃。
本发明所述制备方法的反应时间通常为2h~5h。在一些实施方案中,所述反应时间为3h~5h。在一些具体实施例中,所述反应时间为5h;在一些具体实施例中,所述反应时间为4h;在另一些具体实施例中,所述反应时间为3h。
进一步的,本发明所述制备方法反应结束后需要对反应液进行纯化,分离得到式I所示化合物。所述纯化方法具体方法为加水20mL搅拌均匀,用石油醚萃取反应液2次(2×50mL),收集石油醚萃取液,真空回收石油醚,结晶即得。
经质谱、核磁共振谱测定,确定制备的得到的氧杂蒽酮类化合物为1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷。
MTT比色法是抗肿瘤药物体外筛选常用的方法,具有简单、快速、精确、不涉及使用放射性元素且结果与同位素掺入法一致等优点,广泛使用作为抗肿瘤药物体外筛选的常用方法。在一个具体实施方案中,本发明以对数生长期的Hela、A-549、Bel-7402和HL-60肿瘤细胞为研究对象,通过MTT法进行抗肿瘤活性实验,发现本发明所述式I所示化合物对Hela、A-549、Bel-7402和HL-60肿瘤细胞生长具有明显的抑制作用,表明本发明所述式I所示化合物具有明显的抗肿瘤活性。因此本发明提供了式I所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在一个具体实施方案中,通过对四氧嘧啶性高血糖小鼠血糖影响试验,发现本发明所述式I所示化合物对四氧嘧啶性高血糖小鼠具有明显的降血糖作用。因此本发明提供了式I所示化合物在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。
在另一个具体实施方案中,本发明通过对氧嗪酸钾诱导的急性高尿酸血症小鼠尿酸的影响试验,证明本发明所述式I所示化合物可显著降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平。因此本发明还提供了式I所示化合物在制备具有调节血尿酸功能药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物,包括治疗有效量的本发明所述式I所示化合物。
本发明还提供了一种药物制剂,包括治疗有效量的本发明所述式I所示化合物和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述式I所示化合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料,如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等,以常规药物制剂方法,制成常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂和滴丸剂等。其中,填充剂如淀粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露醇和硅酸;崩解剂如琼脂,碳酸钙,土豆淀粉或木薯淀粉,海藻酸,某些硅酸盐和碳酸钠,低取代羟丙基纤维素;润滑剂如滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,固体聚乙二醇,月桂硫酸钠;粘合剂如羧甲基纤维素,藻酸盐,明胶,聚乙烯吡咯酮,蔗糖和阿拉伯胶。
在一些实施方案中,本发明所述药物制剂为片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。
本发明所述式I所示化合物是新的氧杂蒽酮类化合物,具有明显的抗肿瘤活性、降血糖作用和降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平的作用,可用于制备抗肿瘤药物、预防或治疗糖尿病药物或具有调节血尿酸功能药物。本发明式I所示化合物的制备方法,操作简单,原料易得,反应条件温和,可用于式I所示化合物的大量制备。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷的制备
在1000mL反应瓶中,加入43.6g(0.1mol)1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷、158.2g(0.7mol)苯甲酸酐、49.2g(0.6mol)乙酸钠、84.0g(1.4mol)冰醋酸,于40℃搅拌反应5h,加水200mL,用石油醚萃取2次(2×300mL),收集石油醚萃取液,真空回收石油醚,结晶,即得1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基山酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷86.5g,收率81.6%。波谱数据:1HNMR(CDCl3)δ:13.15(1H,-OH),8.14(12H,Ar-H),7.67(1H,Ar-H),7.51(6H,Ar-H),7.42(12H,Ar-H),6.93(1H,Ar-H),6.77(1H,Ar-H),3.95(3H,-OCH3),5.55-3.91(7H,glc-H);PositiveFABMS:m/z1061[M+H]+;PositiveHRFABMSm/z1061.2718[M+H]+,Calcd.forC62H45O17,1061.2715.
实施例2:1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷的制备
在1000mL反应瓶中,加入43.6g(0.1mol)1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷、203.4g(0.9mol)苯甲酸酐、41.0g(0.5mol)乙酸钠、66.0g(1.1mol)冰醋酸,于50℃搅拌反应4h,加水200mL,用石油醚萃取2次(2×300mL),收集石油醚萃取液,真空回收石油醚,结晶,即得1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基山酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷89.3g,收率84.2%。波谱数据同实施例1。
实施例3:1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷的制备
在1000mL反应瓶中,加入43.6g(0.1mol)1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷、135.6g(0.6mol)苯甲酸酐、39.2g(0.4mol)乙酸钾、78.0g(1.3mol)冰醋酸,于60℃搅拌反应3h,加水200mL,用石油醚萃取2次(2×300mL),收集石油醚萃取液,真空回收石油醚,结晶,即得1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基山酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷84.4g,收率79.6%。波谱数据同实施例1。
实施例4:抗肿瘤活性实验
采用MTT法,按不同肿瘤生成速率,将处于对数生长期的Hela,A-549,Bel-7402,HL-60肿瘤细胞分别接种于96孔培养板内,每孔90μL,培养24h后分别加入式I所示化合物(实施例1制备)、对照品(1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷),每孔10μL,每个细胞株每个浓度均设三个重复孔。然后在37℃、5%CO2条件下培养48h,加入5mg/LMTT液,每孔20μL,继续培养4h后,加入三联液(10%SDS-5%异丁醇-0.01mol/LHCl)每孔50μL于CO2培养箱中过夜,然后用酶标仪在570nm下测定OD值。计算被测物对肿瘤细胞生长的抑制率,采用Logit法计算半数抑制量IC50值,结果见表1。
表1抗肿瘤活性实验结果
由表1可见,本发明所述式I所示化合物对Hela、A-549、Bel-7402和HL-60肿瘤细胞生长具有明显抑制效果,表明本发明所述式I所示化合物具有明显的抗肿瘤活性。
实施例5:降血糖作用实验
取正常小鼠,尾静脉注射四氧嘧啶(80mg/kg),72h后测定血清葡萄糖水平,选血糖值在16mmol/L以上小鼠作为供试小鼠,分为正常组、四氧嘧啶组、药物对照组(1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷)、式I所示化合物组(实施例1制备)。每天灌胃给药1次,正常对照组、四氧嘧啶组给予等体积蒸馏水,连续7天。于末次给药后1h,从小鼠眼眶静脉丛取血,离心取血清后用试剂盒测定血糖水平。结果见表2。
表2对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的影响(x±s,n=10)
组别 | 剂量 | 动物数 | 血糖(mmol/L) |
(g/kg) | (只) | 给药前 | 给药后 | |
正常对照组 | - | 10 | 6.79d±0.48 | 6.99±1.92 |
四氧嘧啶组 | - | 10 | 42.35±5.82 | 44.12±2.45 |
药物对照组 | 0.1 | 10 | 43.15±3.98 | 26.87±4.19 |
式I所示化合物组 | 0.1 | 10 | 41.57±4.79 | 21.84±6.32 |
由表2结果可见,在给予本发明所述式I所示化合物后四氧嘧啶性高血糖小鼠血糖明显降低,表明本发明实施例1制备的式I化合物具有明显的降血糖作用。
实施例6:对高尿酸血症小鼠的影响实验
取40只昆明种小鼠随机分为4组:正常对照组、高尿酸血症模型组、药物对照组(1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷)、式I所示化合物组(实施例1制备)。受试化合物用0.5%羧甲基纤维素钠(0.5%CMC-Na)配制成混悬液,灌胃给予,每天2次,连续5次。小鼠在取血样前2h腹腔注射400mg/kg氧嗪酸钾盐,抑制尿酸酶活性,造成高尿酸血症小鼠(PathogenesisofGout.AnnalsofInternalMedicine.2005,143(7):499-516.),正常对照组则注射等体积0.5%CMC-Na溶液,注射1h后灌胃进行末次给药,2h后摘除眼球取血,3000rpm离心5min,取血清,采用酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司试剂盒)测定血清尿酸水平,结果见表3。
表3对高尿酸血症小鼠的影响(x±s,n=10)
由表3结果可见,腹腔注射氧嗪酸钾后动物血清尿酸水平显著升高,提示模型成功。灌胃给药5次后,所述式I所示化合物组血清尿酸水平明显低于高尿酸血症模型组,表明本发明所述式I所示化合物能降低氧嗪酸钾诱导的急性高尿酸血症小鼠血清尿酸水平,具有明显的抑制高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用。
实施例7:含式I所示化合物的片剂
每片含30mg实施例1制备的化合物(1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷)的片剂配方组成:
制备方法:将实施例1制备的化合物、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合后于压片机上压片,得每片含30mg实施例4制备的化合物的片剂,每片重300mg。
实施例8:含式I所示化合物的胶囊
每囊含30mg实施例1制备的化合物(1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷)的胶囊配方组成:
制备方法:将实施例1制备的化合物、干淀粉和硬脂酸镁混合,以30mg的量填充入硬明胶胶囊中,即得。
实施例9:含式I所示化合物的注射液
每支含15mg实施例1制备的化合物(1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷)的注射液配方组成:
制备方法:将实施例1制备的化合物加乙醇搅拌溶解,加氯化钠及适量注射用水,搅拌均匀,加入0.1%针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤,按1mL/支灌封,100℃湿热灭菌20分钟,经灯检合格,即得。
实施例10:含式I所示化合物的冻干粉针剂
每支含15mg实施例1制备的化合物(1-羟基-3-甲氧基-6,7-二苯甲酰氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-四苯甲酰基吡喃葡萄糖苷)的冻干粉针剂配方组成:
制备方法:在100级以上车间里,将实施例1制备的化合物加乙醇搅拌溶解,加甘露醇及适量注射用水,搅拌均匀,加入0.1%针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤,按4mL/支分装,冷冻干燥,封装,经检验合格,即得。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (12)
1.一种式I所示化合物,
其中,Bz为苯甲酰基。
2.一种如权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法,其特征在于,在催化剂作用下,1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐在溶剂中反应制得。
3.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述1,6,7-三羟基-3-甲氧基氧杂蒽酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷与苯甲酸酐的摩尔比为1.0:5.0~1.0:10.0。
4.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述催化剂为乙酸盐。
5.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于,所述乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
6.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述溶剂为冰醋酸。
7.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述反应温度为40℃~70℃。
8.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述反应时间为2h~5h。
9.权利要求1所述式I所示化合物在制备抗肿瘤药物、预防或治疗糖尿病药物或具有调节血尿酸功能药物中的应用。
10.一种药物组合物,其特征在于,包括治疗有效量的权利要求1所述式I所示化合物。
11.一种药物制剂,其特征在于,包括治疗有效量的权利要求1所述式I所示化合物和药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述药物制剂,其特征在于,其为片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant after: KPC PHARMACEUTICALS, Inc. Address before: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant before: KUNMING PHARMACEUTICAL Corp. |
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COR | Change of bibliographic data | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20160316 Termination date: 20220129 |