CN101724007A - 齐墩果酸衍生物及其作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类齐墩果酸衍生物(I)及其作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途，该衍生物为齐墩果酸C3和C28位进行结构改造所获得的产物。本发明还公开了这些齐墩果酸衍生物的制备方法以及作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类齐墩果酸衍生物，该衍生物为齐墩果酸C3和C28位进行结构改造所获得的产物。本发明还公开了这些齐墩果酸衍生物的制备方法以及作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途。
背景技术
齐墩果酸(Oleanolic acid)为五环三萜类化合物，以游离体和配糖体的形式存在于多种植物中。主要提取来源木犀科植物齐墩果Olea europaea L.的叶；女贞Ligustrum lucidum Ait.果实；龙胆科植物青叶胆Swertia mileensis t.n.he et w.l.shi全草；川西獐牙菜S.mussotiiFranch.；伞形科植物大星芹Astrantia major L.的叶、根；五加科植物楤木Aralia chinensis L.的根皮及茎皮；葫芦科植物大籽雪胆Hemsleya macrosperma c.y.wu、可爱雪胆Hemsleyaamabilis Diels、中华雪胆Hemsleya chinensis Cogn.(金龟莲、罗锅底)的块根。齐墩果酸主要具有护肝降酶、促进肝细胞再生、抗炎、强心、利尿、抗肿瘤等作用，还具有降血糖、降血脂、镇静的作用，是开发治疗肝病和降血糖等药物有效成分。
糖尿病是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。糖尿病的基本特征是长期的高血糖，进而引起多脏器的长期损害、功能减退和衰竭，尤其是眼、肾脏、神经、心脏和血管。随着经济发展，人民生活水平不断提高，老龄化社会的到来，糖尿病在中老年人群中的发生率日益增高。世界卫生组织报告目前全世界至少有1.71亿患者，预测到2030年将增至3.66亿，且其发病率也将由目前的2.8％上升为4.4％。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0％，1989年2.02％迅速上升到1996年的3.21％，年增长率超过0.1％。目前全国糖尿病患者总数约4000万，糖尿病的防治变得异常艰巨。
世界卫生组织将糖尿病主要分为两种类型：I型糖尿病(胰岛素依赖型Insulin dependentdiabetes mellitus，IDDM)主要是由于胰岛β细胞破坏致使血浆中胰岛素水平低于正常引起的。II型糖尿病(非胰岛素依赖型Non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)是最常见的一类糖尿病，占糖尿病患者总数的90％以上，且发病年龄日趋年轻化。目前用于治疗糖尿病的各类药物有：磺脲类药物、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、快速胰岛素促分泌剂及其它类药物。其中α-葡萄糖苷酶抑制剂具有保护胰岛β细胞的功能和延缓糖尿病高危人群糖耐量低减向II型糖尿病转换的作用。英国前瞻性糖尿病研究所表明α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗II型糖尿病安全有效，并且具有预防糖尿病及并发症的作用，是一种有前景的治疗糖尿病药物。
发明内容
本发明公开了一类齐墩果酸衍生物，通过对齐墩果酸C3和C28位进行结构修饰和改造，得到通式I的齐墩果酸衍生物，是一类新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
其中X代表OH、CH3(CH2)mCOO或
其中m＝0-10；
Y代表-OBn或
R、R1各自独立地代表氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、甲砜基或者苯并丙烯酸基。
优选地，当X为
时，Y为-OBn或
还优选：当X为OH或CH3(CH2)mCOO时，Y为
m优选＝0。
本发明的部分化合物为：
3β-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-对氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-对甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯；
3α-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯；
3β-对甲砜肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对甲砜肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-对硝基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对硝基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3-乙酰基-28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-対氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-对氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-对甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-对甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(2，3-二氯肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(2，3-二氯肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-対甲砜肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-対甲砜肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-对硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-对硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-肉桂酰胺-28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-对氟肉桂酰胺-28-(4-対氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-对甲氧基肉桂酰胺-28-(4-对甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-(2，3-二氯-肉桂酰胺)-28-[4-(2，3-二氯-肉桂酰哌嗪)-1-羰]-齐墩果酸；
3-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰胺)-28-[4-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪)-1-羰]-齐墩果酸；
3-对硝基肉桂酰胺-28-(4-对硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸。
本发明的齐墩果酸衍生物可用下法制备得到(除了下面特别定义外，其他R和R1的定义如前所述)：
当X为
Y为-OBn时，制备步骤如下：
a、齐墩果酸溶于二氯甲烷，加入PCC，室温反应；
b、将步骤a产物溶于DMF中，加入氯化苄和有机碱，85℃搅拌反应；
c、将步骤b产物加入NH2OH·HCl，溶于吡啶，50℃搅拌反应；
d、将步骤c产物、CH3COONH4，溶于甲醇，室温反应，再加入NaBH3CN，0℃搅拌反应，再加入15％TiCl3，室温反应；
e、将步骤d产物溶于二氯甲烷，加入有机碱作缚酸剂，少量DMAP催化，加入肉桂酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应。
当X为OH或CH3COO且Y为
制备步骤如下：
a、齐墩果酸溶于吡啶，滴加乙酸酐，室温反应；
b、将步骤a产物溶于乙醚，加入草酰氯制备得酰氯；
c、将哌嗪溶于二氯甲烷，加入有机碱作缚酸剂，DMAP催化，加入将步骤b产物，室温反应；
d、将步骤c产物溶于二氯甲烷，加入有机碱作缚酸剂，少量DMAP催化，加入肉桂酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应；
e、将步骤d产物溶于甲醇/四氢呋喃(4∶3)混合溶剂，加入NaOH溶液，室温反应。
当X为
时，Y为制备步骤如下：
a、3-氧代齐墩果酸溶于乙醚，加入草酰氯制备得酰氯；
b、将哌嗪溶于二氯甲烷，加入有机碱作缚酸剂，DMAP催化，加入将步骤a产物，室温反应；
c、将步骤b产物加入NH2OH·HCl，溶于吡啶，50℃搅拌反应；
d、将步骤c产物、CH3COONH4，溶于甲醇，室温反应，再加入NaBH3CN，0℃搅拌反应，再加入15％TiCl3，室温反应；
e、将步骤d产物溶于二氯甲烷，加入有机碱作缚酸剂，少量DMAP催化，加入肉桂酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应。
药理实验证明，本发明的齐墩果酸衍生物具有α-葡萄糖苷酶抑活性，其效果优于齐墩果酸，可以用于制备降血糖药物。本发明同时包含通式I的化合物的药学上可接受的盐，它们与这些化合物一样课作为的α-葡萄糖苷酶抑制剂
下面是本发明的部分化合物的药理学试验及数据，药理试验中化合物代号对应的结构见实施例。
α-葡萄糖苷酶抑制剂筛选方法
α-D-葡萄糖苷酶活性测定：
根据Pierre等的方法，以PNPG为底物，测定α-D-葡萄糖苷酶活性。反应系统为：20μL1U/mL α-D-葡萄糖苷酶(用缓冲液配置)，加入90μL缓冲液37℃温育10min，再加入90μL0.01mol/L PNGP 37℃温育20min，410nm酶标仪测定吸收。其中酶活力单位定义：在37℃，pH6.8条件下，1min内水解PNGP释放1μmol对硝基苯(PNP)所需的酶量。
抑制α-D-葡萄糖苷酶活性测定：
5μL不同浓度的试样，加入20μL 1U/ml α-D-葡萄糖苷酶(用缓冲液配置)，再加入85μL缓冲液37℃温育10min，最后加入90μL 0.01mol/L PNGP 37℃温育20min，410nm酶标仪测定吸收。抑制活力单位定义为：在相同条件下降低1个酶活力单位所需的抑制剂量。
阳性对照：阿卡波糖(acarbose)加入20μL 1U/mL α-D-葡萄糖苷酶(用缓冲液配置)，再加入85μL缓冲液37℃温育10min，最后加入90μL 0.01mol/L PNGP 37℃温育20min，410nm酶标仪测定吸收。
参照物：齐墩果酸加入20μL 1U/mL α-D-葡萄糖苷酶(用缓冲液配置)，再加入85μL缓冲液37℃温育10min，最后加入90μL 0.01mol/L PNGP 37℃温育20min，410nm酶标仪测定吸收。
空白对照：5μL不同浓度的试样，加入105μL缓冲液37℃温育10min，再加入90μL0.01mol/L PNGP 37℃温育20min，410nm酶标仪测定吸收。
缓冲液：0.067mol/L KH2PO4-Na2HPO4，pH6.8。
抑制率计算：(A酶-空白-A抑)×100/(A酶-空白)。
表1本发明部分化合物的α-葡萄糖苷酶抑制率(8.1μmol)
| 样品 | 抑制率％ |
| 齐墩果酸 | 50 |
| 3-OA-1 | 64 |
| 3-OA-2 | 61 |
| 3-OA-5 | 74 |
| 3-OA-7 | 83 |
| 3-OA-8 | 71 |
| 3-OA-9 | 81 |
| 3-OA-10 | 71 |
| 3-OA-11 | 63 |
| 3-OA-13 | 97 |
| 3-OA-14 | 60 |
| 28-OA-1 | 53 |
| 28-OA-2 | 51 |
| 28-OA-7 | 60 |
| 28-OA-8 | 60 |
| 28-OA-9 | 59 |
| 28-OA-10 | 55 |
| 28-OA-13 | 82 |
| 样品 | 抑制率％ |
| 3，28-OA-1 | 97 |
| 3，28-OA-2 | 90 |
| 3，28-OA-3 | 96 |
| 3，28-OA-4 | 99 |
| 3，28-OA-5 | 98 |
| 3，28-OA-6 | 97 |
从表1可见，本发明的化合物效果优于齐墩果酸。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％重量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式
实施例1
3-氧代齐墩果酸
PCC的制备：在搅拌下，将10g CrO3迅速加入到18.4mL 6mol/L的HCl中，5min后将均相体系冷却至0℃，在至少10min内小心加入7.91g吡啶。将反应体系重新冷却至0℃，得橙黄色固体，过滤，真空干燥1h。
齐墩果酸1g、1.4g PCC，溶于10mL CH2Cl2，室温搅拌4h，加水分散，CHCl3萃取三次，每次50mL，浓缩CHCl3层，以CHCl3进行硅胶柱层析，得白色固体0.98g，收率98％。
实施例2
3-氧代齐墩果酸苄酯
3-氧代齐墩果酸1g、无水K2CO30.76g，溶于10mL DMF中，加入0.26mL氯化苄，85℃下搅拌反应3h，冷却，加入大量冰水，析出白色固体，抽滤，得到白色固体1.16g，收率97％。
实施例3
3-酮肟齐墩果酸苄酯
3-氧代齐墩果酸苄酯1g、1.4gNH2OH·HCl，溶于20mL吡啶，50℃下搅拌反应3h，冷却，加入大量冰水，析出白色固体，加10％HCl调节至酸性，抽滤，得到白色固体0.92g，收率89％。
实施例4
3-氨基齐墩果酸苄酯
3-酮肟齐墩果酸苄酯1g、1.8g CH3COONH4，溶于66mL CH3OH中，室温搅拌，迅速加入NaBH3CN 1.4g，反应温度降为0℃，缓慢滴加15％TiCl32.3mL，室温反应12h，反应液用2NNaOH调节pH至10，CH2Cl2萃取，浓缩有机层，得到白色结晶，为3位α和β异构的混合物，该混合产物不需纯化，直接用于下一步反应。
实施例5
3-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-1，3-OA-2)
肉桂酸70mg，2mL乙醚溶解，滴加0.4mL草酰氯，加1d DMF催化反应，室温搅拌反应2h，减压回收溶剂及过量的草酰氯，加10mL环己烷减压回收带出过量的草酰氯，回收2次，得肉桂酰氯固体，备用。
3-氨基齐墩果酸苄酯200mg溶于5mL CH2Cl2，0.5mL三乙胺作缚酸剂，20mg DMAP作催化剂，缓慢加入新制肉桂酰氯的CH2Cl2溶液，室温反应5h，回收反应溶剂，残留固体水洗，干燥。以石油醚∶二氯甲烷(1∶2)进行硅胶柱层析，得白色粉末，3β-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-1)218.3mg，收率为88.1％；3α-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-2)11.4mg，收率为4.6％。
3-OA-1
IR(cm-1)：3382，3307，2947，2865，1726，1659，974，696
ESI-MS：710[M+Cl]-，676[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.77(3H，s)，0.78(3H，s)，0.86(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，1.12(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，d，J＝9.9Hz，H-18)，3.62(1H，m，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.77(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.40(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.68(2H，d，J＝9.6Hz，H-2′，6′)，7.55(2H，d，J＝6.9Hz，Ph-2″，6″)，7.34-7.43(6H，m，H-3′，4′，5′，Ph-3″，4″and 5″)。
3-OA-2
IR(cm-1)：3384，3303，2942，2860，1736，1669，971，693
ESI-MS：710[M+Cl]-，676[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.79(3H，s)，0.88(3H，s)，0.90(9H，s)，1.20(3H，s)(7×CH3)，2.84(1H，d，J＝9.9Hz，H-18)，3.79(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，5.21(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.89(1H，d，J＝15.9Hz，H-8′)，7.40(1H，d，J＝15.9Hz，H-7′)，7.88(2H，d，J＝9.3Hz，H-2′，6′)，7.57(2H，d，J＝6.9Hz，Ph-2″，6″)，7.34-7.43(6H，m，H-3′，4′，5′Ph-3″，4″and5″)。
实施例6
3-对氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-3，3-OA-4)
以对氟肉桂酸与3-氨基齐墩果酸苄酯为原料，操作同3-OA-1、3-OA-2，得白色粉末，3β-対氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-3)208.5g，收率为81.3％；3α-対氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-4)9.1mg，收率为3.5％。
3-OA-3
IR(cm-1)：3388，3301，2949，2866，1726，1659，1158，977，829，696
ESI-MS：728[M+Cl]-，694[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.77(3H，s)，0.78(3H，s)，0.86(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，1.12(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，br d，J＝9.0Hz，H-18)，3.61(1H，m，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.71(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.40(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.58-7.68(4H，m，H-2′，6′，Ph-2″，6″)，7.22-7.42(5H，m，H-3′，5′，Ph-3″，4″and 5″)。
3-OA-4
IR(cm-1)：3390，3310，2959，2860，1736，1669，1154，975，830，696
ESI-MS：728[M+Cl]-，694[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.78(3H，s)，0.88(3H，s)，0.90(9H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.84(1H，br d，J＝9.9Hz，H-18)，3.79(1H，d，J＝8.7Hz，H-3)，5.22(1H，br s，H-12)，5.05(2H，s，Ph-CH2-)，6.83(1H，d，J＝15.9Hz，H-8′)，7.40(1H，d，J＝15.9Hz，H-7′)，7.63(2H，m，H-2′，6′)，7.88(4H，d，J＝9.3Hz，Ph-2″，6″)，7.22-7.43(5H，m，H-3′，5′，Ph-3″，4″and 5″)。
实施例7
3-对甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-5，3-OA-6)
以对甲氧基肉桂酸与3-氨基齐墩果酸苄酯为原料，操作同3-OA-1、3-OA-2，得白色粉末，3β-対甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-5)214.7g，收率为83.0％；3α-対甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-6)10mg，收率为3.9％。
3-OA-5
IR(cm-1)：3303，2949，2865，1726，1658，1604，1502，1173，974，826，696
ESI-MS：740[M+Cl]-，706[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.77(3H，s)，0.78(3H，s)，0.84(3H，s)，0.86(3H，s)，0.88(3H，s)，1.12(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，br d，J＝10.5Hz，H-18)，3.60(1H，m，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.61(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，3.78(3H，s，OCH3)，7.29-7.37(5H，m，Ph-H)。
3-OA-6
IR(cm-1)：3301，2952，2863，1724，1657，1603，1501，1176，976，824，695
ESI-MS：740[M+Cl]-，706[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.78(3H，s)，0.88(6H，s)，0.90(6H，s)，1.20(3H，s)(7×CH3)，2.84(1H，br d，J＝10.8Hz，H-18)，3.78(1H，d，J＝8.7Hz，H-3)，5.22(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.61(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，3.78(3H，s，OCH3)，7.29-7.40(5H，m，Ph-H)。
实施例8
3-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-7，3-OA-8)
以2，3-二氯肉桂酸与3-氨基齐墩果酸苄酯为原料，操作同3-OA-1、3-OA-2，得白色粉末，3β-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-7)212.6g，收率为80.0％；3α-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-8)8.3mg，收率为3.0％。
3-OA-7
IR(cm-1)：3300，2948，2864，1730，1658，1612，1453，1157，974，696
ESI-MS：778[M+Cl]-，744[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.77(3H，s)，0.79(3H，s)，0.85(3H，s)，0.86(3H，s)，0.88(3H，s)，1.12(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，br d，J＝10.5Hz，H-18)，3.64(1H，m，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.71(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.83(1H，d，J＝9.6Hz，H-4′)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz，H-5′)，7.66(1H，dd，J＝9.0，1.2Hz，H-6′)，7.83(2H，d，J＝9.6Hz，Ph-2″，6″)，7.31-7.37(3H，m，Ph-3″，4″and 5″)。
3-OA-8
IR(cm-1)：3303，2946，2861，1733，1655，1614，1451，1156，975，696
ESI-MS：778[M+Cl]-，744[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.80(3H，s)，0.88(3H，s)，0.90(9H，s)，1.19(3H，s)(7×CH3)，2.84(1H，br d，J＝9.9Hz，H-18)，3.79(1H，d，J＝9.9Hz，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.97(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.71(1H，d，J＝15.3Hz，H-7′)，8.02(1H，d，J＝9.6Hz，H-4′)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz，H-5′)，7.65-7.71(1H，m，H-6′)，7.69(2H，m，Ph-2″，6″)，7.35(3H，m，Ph-3″，4″and 5″)。
实施例9
3-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯(3-OA-9，3-OA-10)
以(6-甲氧基)-2-萘丙烯酸与3-氨基齐墩果酸苄酯为原料，操作同3-OA-1、3-OA-2，得白色粉末，3β-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯(3-OA-9)207.8g，收率为75.0％；3α-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯(3-OA-10)8.0mg，收率为2.9％。
3-OA-9
IR(cm-1)：3298，2928，2864，1726，1658，1618，1602，1176，975，851，695
ESI-MS：790[M+Cl]-，756[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.56(3H，s)，0.79(3H，s)，0.80(6H，s)，0.88(6H，s)，0.89(3H，s)，0.92(3H，s)，1.12(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，br d，J＝13.2Hz，H-18)，3.64(1H，m，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz，H-10′)，7.51(1H，d，J＝15.6Hz，H-9′)，7.82-7.91(2H，m，H-4′and 8′)，7.19(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz，H-7′)，7.68(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz，H-3′)，7.97(1H，s，H-1′)，3.89(3H，s，6′-OCH3)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz，Ph-2″，6″)，7.29-7.37(4H，m，H-5′，Ph-3″，4″and 5″)。
3-OA-10
IR(cm-1)：3301，2926，2865，1724，1656，1617，1601，1174，976，852，696
ESI-MS：790[M+Cl]-，756[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.56(3H，s)，0.81(3H，s)，0.88(9H，s)，0.91(3H，s)，1.22(3H，s)(7×CH3)，2.85(1H，br d，J＝10.2Hz，H-18)，3.81(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，5.23(1H，br s，H-12)，5.05(2H，s，Ph-CH2-)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz，H-10′)，7.52(1H，d，J＝15.6Hz，H-9′)，7.83-7.89(2H，m，H-4′and 8′)，7.19(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz，H-7′)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz，H-3′)，7.99(1H，s，H-1′)，3.89(3H，s，6′-OCH3)，7.83-7.89(2H，m，Ph-2″，6″)，7.30-7.40(4H，m，H-5′，Ph-3″，4″and 5″)。
实施例10
3-对甲砜肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-11，3-OA-12)
以对甲砜肉桂酸与3-氨基齐墩果酸苄酯为原料，操作同3-OA-1、3-OA-2，得白色粉末，3β-对甲砜肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-11)191.5g，收率为69.3％；3α-对甲砜肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-12)6.6mg，收率为2.4％。
3-OA-11
IR(cm-1)：3379，2928，2865，1725，1661，1306，1150，972，828，696
ESI-MS：788[M+Cl]-，754[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.78(3H，s)，0.79(3H，s)，0.87(6H，s)，0.88(3H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，br d，J＝9.6Hz，H-18)，3.63(1H，m，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.94(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.48(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.94(2H，br s，H-2′，6′)，7.97(2H，br s，H-3′，5′)，3.31(3H，s，-SO2CH3)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz，Ph-2″，6″)，7.31-7.40(3H，m，Ph-3″，4″and 5″)。
3-OA-12
IR(cm-1)：3380，2926，2863，1727，1662，1307，1153，975，826，695
ESI-MS：788[M+Cl]-，754[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.80(6H，s)，0.88(9H，s)，1.20(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，br d，J＝11.7Hz，H-18)，3.81(1H，d，J＝9.3Hz，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.03(2H，s，Ph-CH2-)，6.94(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.48(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.93(2H，br s，J＝8.4Hz，H-2′，6′)，7.98(2H，d，J＝7.2Hz，H-3′，5′)，3.27(3H，s，-SO2CH3)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz，Ph-2″，6″)，7.31-7.40(3H，m，Ph-3″，4″and 5″)。
实施例11
3-对硝基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-13，3-OA-14)
以对硝基肉桂酸与3-氨基齐墩果酸苄酯为原料，操作同3-OA-1、3-OA-2，得白色粉末，3β-对硝基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-13)228.0g，收率为86.3％；3α-对硝基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯(3-OA-14)10.0mg，收率为3.8％。
3-OA-13
IR(cm-1)：3297，2929，1725，1662，1630，1518，1344，1154，979，698
ESI-MS：721[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.78(3H，s)，0.79(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(6H，s)，0.89(3H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.83(1H，br d，J＝11.1Hz，H-18)，3.65(1H，m，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，6.97(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.52(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，8.27(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，7.80-7.85(3H，m，H-2′，6′，Ph-2″，6″)，7.30-7.40(3H，m，Ph-3″，4″and 5″)。
3-OA-14
IR(cm-1)：3300，2926，1728，1665，1632，1516，1345，1153，976，696
ESI-MS：721[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.55(3H，s)，0.80(3H，s)，0.88(3H，s)，0.91(6H，s)，0.89(3H，s)，1.20(s，3H)(7×CH3)，2.84(1H，br d，J＝13.8Hz，H-18)，3.80(1H，d，J＝9.6Hz，H-3)，5.20(1H，br s，H-12)，5.04(2H，s，Ph-CH2-)，7.09(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.52(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，8.27(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，8.00(2H，m，Ph-2″，6″)，7.27-7.40(3H，m，Ph-3″，4″and 5″)。
实施例12
3-乙酰齐墩果酸
齐墩果酸1g，溶于7.56mL吡啶，滴加乙酸酐4mL，室温搅拌6小时，加入大量冰水，析出白色固体，并用10％HCl调节pH至酸性，抽滤，得白色固体1g，收率98％。
实施例13
3-乙酰齐墩果酰氯
3-乙酰齐墩果酸100mg，2mL乙醚溶解，滴加0.1mL草酰氯，室温搅拌反应24h，减压回收溶剂及过量的草酰氯，加10mL环己烷减压回收带出过量的草酰氯，回收2次，得3-乙酰齐墩果酰氯固体，备用。
实施例14
3-乙酰齐墩果酰哌嗪(28-OA-M)
40mg哌嗪，溶于5mL二氯甲烷，加0.5mL三乙胺作缚酸剂，20mg DMAP作催化剂，缓慢加入上步新制3-乙酰齐墩果酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应5h，回收反应溶剂，残留固体水洗，干燥。以氯仿∶甲醇(50∶1)进行硅胶柱层析，得白色粉末80mg，收率70.4％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.81(6H，s)，0.88(9H，s)，1.04(3H，s)(7×CH3)，2.95(1H，br d，J＝10.8Hz，H-18)，4.40(1H，br d，J＝10.8Hz，H-3)，5.08(1H，br s，H-12)，2.00(3H，s，3-OAc)，3.51(4H，m，piperazine-H-2，6)，2.73(4H，m，piperazine-H-3，5)。
实施例15
3-乙酰基-28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-1)
肉桂酸60mg，2mL乙醚溶解，滴加0.4mL草酰氯，加1d DMF催化反应，室温搅拌反应2h，减压回收溶剂及过量的草酰氯，加10mL环己烷减压回收带出过量的草酰氯，回收2次，得肉桂酰氯固体，备用。
3-乙酰齐墩果酰哌嗪100mg溶于5mL CH2Cl2，0.5mL三乙胺作缚酸剂，20mg DMAP作催化剂，缓慢加入新制肉桂酰氯的CH2Cl2溶液，室温反应5h，回收反应溶剂，残留固体水洗，干燥。以二氯甲烷∶乙酸乙酯(50∶1)进行硅胶柱层析，得白色粉末(28-OA-1)102mg，收率82.9％。
IR(cm-1)：3457，2946，1732，1649，1618，1247，1005，763
ESI-MS：697[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.80(6H，s)，0.88(9H，s)，1.10(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，br d，J＝12.3Hz，H-18)，4.38(1H，dd，J＝10.8，3.9Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，2.00(3H，s，3-OAc)，3.48-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.24(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.50(d1H，，J＝15.3Hz，H-7′)，7.71(2H，m，H-2′，6′)，7.40(3H，m，H-3′，4′and 5′)。
实施例16
28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-2)
28-OA-150mg，加入甲醇/四氢呋喃(4∶3)混合溶剂3mL溶解，加入4N NaOH溶液0.5mL，室温搅拌24h，加10％HCl溶液调节至酸性，析出固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色粉末(28-OA-2)46.5mg，收率99％。
IR(cm-1)：3435，2943，1646，1619，1202，1003，764
ESI-MS：655[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.65(3H，s)，0.66(3H，s)，0.84(3H，s)，0.88(9H，s)，1.11(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，d，J＝11.7Hz，H-18)，4.28(1H，dd，J＝10.8，3.9Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，3.48-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.24(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.50(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.72(2H，m，H-2′，6′)，7.41(3H，m，H-3′，4′and 5′)。
实施例17
3-乙酰基-28-(4-对氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-3)
以对氟肉桂酸与28-OA-M为原料，操作同28-OA-1，得白色粉末(28-OA-3)107.2mg，收率84.9％。
IR(cm-1)：3450，2947，1733，1650，1247，1006，827
ESI-MS：715[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.80(6H，s)，0.88(9H，s)，1.11(3H，s)(7×CH3)，2.97(1H，d，J＝11.7Hz，H-18)，4.38(1H，dd，J＝10.8，3.9Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，2.00(3H，s，3-OAc)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.16(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.50(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.76(2H，m，H-2′，6′)，7.25(2H，m，H-3′，5′)。
实施例18
28-(4-対氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-4)
以28-OA-3为原料，操作同28-OA-2，得白色粉末(28-OA-4)45.3mg，收率95.7％。
IR(cm-1)：3451，2944，2865，1649，1225，1003，827
ESI-MS：673[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.65(3H，s)，0.66(3H，s)，0.84(3H，s)，0.88(9H，s)，1.09(3H，s)(7×CH3)，2.97(d，1H，J＝9Hz，H-18)，4.29(t，1H，J＝4.8Hz，H-3)，5.10(br s，H-12)，3.50-3.70(m，8H，piperazine-H)，7.21(d，1H，J＝15.3Hz，H-8′)，7.50(d，1H，J＝15.Hz，H-7′)，7.79(m，2H，H-2′，6′)，7.25(m，2H，H-3′，5′)。
实施例19
3-乙酰基-28-(4-対甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-5)
以对甲氧基肉桂酸与28-OA-M为原料，操作同28-OA-1，得白色粉末(28-OA-5)102.4mg，收率80.0％。
IR(cm-1)：3450，2947，1734，1650，1605，1515，1247，1175
ESI-MS：727[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.80(6H，s)，0.88(9H，s)，1.10(3H，s)(7×CH3)，2.97(1H，d，J＝12.0Hz，H-18)，4.38(1H，dd，J＝10.8Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，2.00(3H，s，3-OAc)，3.40-3.70(8H，m，piperazine-H)，7.09(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.46(1H，d，J＝15.3Hz，H-7′)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，3.79(3H，s，OCH3)。
实施例20
28-(4-対甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-6)
以28-OA-5原料，操作同28-OA-2，得白色粉末(28-OA-6)42.4mg，收率90.2％。
IR(cm-1)：3442，2941，1644，1604，1513，1254，1173
ESI-MS：685[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.65(3H，s)，0.66(3H，s)，0.84(3H，s)，0.88(9H，s)，1.09(s，3H)(7×CH3)，2.97(1H，d，J＝9.3Hz，H-18)，4.28(1H，dd，J＝5.1Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.09(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.46(1H，d，J＝15.3Hz，H-7′)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，3.79(3H，s，OCH3)。
实施例21
3-乙酰基-28-(2，3-二氯肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-7)
以2，3-二氯肉桂酸与28-OA-M为原料，操作同28-OA-1，得白色粉末(28-OA-7)116.1mg，收率86.0％。
IR(cm-1)：3443，2946，1731，1648，1248
ESI-MS：765[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.64(3H，s)，0.79(6H，s)，0.87(9H，s)，1.09(3H，s)(7×CH3)，2.97(1H，d，J＝11.4Hz，H-18)，4.37(1H，dd，J＝10.8，4.5Hz，H-3)，5.09(1H，br s，H-12)，1.99(3H，s，3-OAc)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.33(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.82(1H，d，J＝15.3Hz，H-7′)，7.98(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz，H-4′)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz，H-5′)，7.67(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz，H-6′)。
实施例22
28-(2，3-二氯肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-8)
以28-OA-7原料，操作同28-OA-2，得白色粉末(28-OA-8)43.9mg，收率92.8％。
IR(cm-1)：3451，2944，2864，1647，1249
ESI-MS：723[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.65(6H，s)，0.83(3H，s)，0.88(9H，s)，1.09(3H，s)(7×CH3)，2.99(1H，m，H-18)，4.28(1H，d，J＝4.5Hz，H-3)，5.09(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.33(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.82(1H，d，J＝15.3Hz，H-7′)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz，H-4′)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz，H-5′)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz，H-6′)。
实施例23
3-乙酰基-28-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-9)
以6-甲氧基-2-丙烯酸与28-OA-M为原料，操作同28-OA-1，得白色粉末(28-OA-9)106.9mg，收率78.0％。
IR(cm-1)：3452，2947，1734，1632，1249，1030，849
ESI-MS：777[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.67(3H，s)，0.79(6H，s)，0.88(9H，s)，1.10(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，d，J＝12.9Hz，H-18)，4.38(1H，dd，J＝11.4，3.6Hz，H-3)，5.09(1H，br s，H-12)，1.99(3H，s，3-OAc)，3.50-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.30(1H，d，J＝15.3Hz，H-10′)，7.63(1H，d，J＝15.3Hz，H-9′)，7.82-7.91(3H，m，H-3′，4′and 8′)，7.19(1H，d，J＝9.0Hz，H-7′)，7.35(1H，s，H-5′)，8.08(1H，s，H-1′)，3.89(3H，s，6′-OCH3)。
实施例24
28-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-10)
以28-OA-9原料，操作同28-OA-2，得白色粉末(28-OA-10)41.4mg，收率88.1％。
IR(cm-1)：3426，2942，2863，1628，1260
ESI-MS：735[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.65(6H，s)，0.83(3H，s)，0.88(9H，s)，1.09(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，d，J＝10.2Hz，H-18)，4.28(1H，d，J＝4.8Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.30(1H，d，J＝15.3Hz，H-10′)，7.63(1H，d，J＝15.3Hz，H-9′)，7.82-7.92(3H，m，H-3′，4′and 8′)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz，H-7′)，7.35(1H，s，H-5′)，8.08(1H，s，H-1′)，3.89(3H，s，6′-OCH3)。
实施例25
3-乙酰基-28-(4-对甲砜肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-11)
以对甲砜肉桂酸与28-OA-M为原料，操作同28-OA-1，得白色粉末(28-OA-11)115.8mg，收率85.8％。
IR(cm-1)：3487，2946，1732，1651，1247，1150，827
ESI-MS：775[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.80(6H，s)，0.88(9H，s)，1.11(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，d，J＝11.1Hz，H-18)，4.38(1H，dd，J＝12.0，4.5Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，2.00(3H，s，3-OAc)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.44(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.57(1H，d，J＝15.3Hz，H-7′)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz，H-2′，6′)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，3.35(3H，s，-SO2CH3)。
实施例26
28-(4-对甲砜肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-12)
以28-OA-11原料，操作同28-OA-2，得白色粉末(28-OA-12)44.4mg，收率94.5％。
IR(cm-1)：3443，2946，1647，1306，1150
ESI-MS：733[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(6H，s)，0.84(3H，s)，0.88(9H，s)，1.09(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，d，J＝10.5Hz，H-18)，4.28(1H，d，J＝4.8Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.44(1H，d，J＝15.3Hz，H-8′)，7.57(1H，d，J＝15.3Hz，H-7′)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz，H-2′，6′)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，3.25(3H，s，-SO2CH3)。
实施例27
3-乙酰基-28-(4-硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-13)
以4-硝基肉桂酸与28-OA-M为原料，操作同28-OA-1，得白色粉末(28-OA-13)119.1mg，收率90.9％。
IR(cm-1)：3450，2946，1732，1651，1344，1247
ESI-MS：742[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.80(6H，s)，0.88(9H，s)，1.11(3H，s)(7×CH3)，2.97(1H，d，J＝14.4Hz，H-18)，4.38(1H，d，J＝10.8Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，2.00(3H，s，3-OAc)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.48(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.60(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，8.01(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，8.26(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)。
实施例28
28-(4-硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(28-OA-14)
以28-OA-13原料，操作同28-OA-2，得白色粉末(28-OA-14)45.3mg，收率96.0％。
IR(cm-1)：3445，2944，1620，1521，1344
ESI-MS：700[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(6H，s)，0.84(3H，s)，0.88(9H，s)，1.09(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，d，J＝8.4Hz，H-18)，4.28(1H，d，J＝5.1Hz，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，7.48(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.60(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，8.01(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，8.25(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)。
实施例29
3-氧代齐墩果酰氯
3-氧代齐墩果酸100mg，2mL乙醚溶解，滴加0.1mL草酰氯，室温搅拌反应24h，减压回收溶剂及过量的草酰氯，加10mL环己烷减压回收带出过量的草酰氯，回收2次，得3-氧代齐墩果酰氯固体，备用。
实施例30
3-氧代齐墩果酰哌嗪(28-OA-M-2)
40mg哌嗪，溶于5mL二氯甲烷，加0.5mL三乙胺作缚酸剂，20mg DMAP作催化剂，缓慢加入上步新制3-氧代齐墩果酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应5h，回收反应溶剂，残留固体水洗，干燥。以氯仿∶甲醇(50∶1)进行硅胶柱层析，得白色粉末80mg，收率70.4％。
实施例31
3-酮肟齐墩果酰哌嗪
3-氧代齐墩果酰哌嗪1g、1.4gNH2OH·HCl，溶于20ml吡啶，50℃下搅拌反应3h，冷却，加入大量冰水，析出白色固体，加10％HCl调节至酸性，抽滤，得到白色固体0.92g，收率89％。
实施例32
3-氨基齐墩果酰哌嗪
3-酮肟齐墩果酰哌嗪1g、1.8g CH3COONH4，溶于66mLCH3OH中，室温搅拌，迅速加入NaBH3CN，反应温度降为0℃，缓慢滴加15％TiCl32.3mL，室温反应12h，反应液用2NNaOH调节pH至10，CH2Cl2萃取，浓缩有机层，得到白色结晶，产物不需纯化，直接用于下一步反应。
实施例33
3-肉桂酰胺-28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(3，28-OA-1)
肉桂酸120mg，2mL乙醚溶解，滴加0.4mL草酰氯，加1d DMF催化反应，室温搅拌反应2h，减压回收溶剂及过量的草酰氯，加10mL环己烷减压回收带出过量的草酰氯，回收2次，得肉桂酰氯固体，备用。
3-氨基齐墩果酰哌嗪100mg溶于5mLCH2Cl2，0.5mL三乙胺作缚酸剂，20mg DMAP作催化剂，缓慢加入新制肉桂酰氯的CH2Cl2溶液，室温反应5h，回收反应溶剂，残留固体水洗，干燥。以二氯甲烷∶乙酸乙酯(50∶1)进行硅胶柱层析，得白色粉末(3，28-OA-1)109.3mg，收率73.0％。
IR(cm-1)：3441，3360，2944，2863，1648，1620，989，975，706，685
ESI-MS：784[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.68(3H，s)，0.77(3H，s)，0.78(3H，s)，0.89(9H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.99(1H，br d，J＝12.0Hz，H-18)，3.76(1H，m，H-3)，5.10(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，6.76(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.24(1H，d，J＝15.3Hz，H-8″)，7.50(1H，d，J＝15.3Hz，H-7″)，7.30-7.72(11H，m，H-7′，and Ph-H)。
实施例34
3-对氟肉桂酰胺-28-(4-対氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(3，28-OA-2)
以对氟肉桂酸与3-氨基齐墩果酰哌嗪为原料，操作同3，28-OA-1，得白色粉末(3，28-OA-2)111.2mg，收率71.0％。
IR(cm-1)：3442，2945，2864，1650，1626，1601，1510，1226，980，828
ESI-MS：820[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.67(3H，s)，0.77(3H，s)，0.78(3H，s)，0.89(9H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.97(1H，br d，J＝10.7Hz，H-18)，3.59(1H，m，H-3)，5.12(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，6.71(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.39(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.50(1H，d，J＝15.3Hz，H-7″)，7.18-7.28，7.58-7.95(9H，m，H-8″and Ph-H)。
实施例35
3-对甲氧基肉桂酰胺-28-(4-对甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(3，28-OA-3)
以对甲氧基肉桂酸与3-氨基齐墩果酰哌嗪为原料，操作同3，28-OA-1，得白色粉末(3，28-OA-3)109.6mg，收率68.0％。
IR(cm-1)：3442，2943，1645，1603，1512，1254，1173，826
ESI-MS：844[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.67(3H，s)，0.76(3H，s)，0.78(3H，s)，0.89(9H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.99(1H，br d，J＝11.7Hz，H-18)，3.59(1H，m，H-3)，5.12(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，6.61(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，6.61(1H，d，J＝15.6Hz，H-8″)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，5′)，3.78，3.79(3H，s，-OCH3)。
实施例36
3-(2，3-二氯-肉桂酰胺)-28-[4-(2，3-二氯-肉桂酰哌嗪)-1-羰]-齐墩果酸(3，28-OA-4)
以2，3-二氯肉桂酸与3-氨基齐墩果酰哌嗪为原料，操作同3，28-OA-1，得白色粉末(3，28-OA-4)108.9mg，收率62.3％。
IR(cm-1)：3440，2945，1650，1613，1453，1409，1183
ESI-MS：920[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.77(3H，s)，0.78(3H，s)，0.89(9H，s)，1.12(3H，s)(7×CH3)，2.98(1H，br d，J＝10.2Hz，H-18)，3.76(1H，m，H-3)，5.11(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，6.85(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.71(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.33(1H，d，J＝15.3Hz，H-8″)，7.82(1H，d，J＝15.3Hz，H-7″)，7.98(2H，d，J＝7.8Hz，H-4′，4″)，7.43(2H，t，J＝8.1Hz，H-5′，5″)，7.67(1H，t，J＝6.3Hz，H-6′，6″)。
实施例37
3-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰胺)-28-[4-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪)-1-羰]-齐墩果酸(3，28-OA-5)
以6-甲氧基-2-丙烯酸与3-氨基齐墩果酰哌嗪为原料，操作同3，28-OA-1，得白色粉末(3，28-OA-5)106.4mg，收率59.1％。
IR(cm-1)：3435，2941，1625，1601，1390，1261，1175，847
ESI-MS：944[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.77(3H，s)，0.79(3H，s)，0.89(9H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.99(1H，br d，J＝12.9Hz，H-18)，3.77(1H，m，H-3)，5.12(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，6.83(1H，d，J＝15.6Hz，H-10′)，7.51(1H，d，J＝15.6Hz，H-9′)，7.31(1H，d，J＝15.3Hz，H-10″)，7.64(1H，d，J＝15.3Hz，H-9″)，7.82-7.91(6H，m，H-4′，8′，3′，4″，8″and 3″)，7.20(2H，dd，J＝2.4，9.0Hz，H-7′，7″)，7.68(1H，s，H-3′)，7.33(1H，s，H-5′)，7.97(1H，s，H-1′)，8.08(1H，s，H-1′)，3.93，3.89(6H，s，-OCH3)。
实施例38
3-对硝基肉桂酰胺-28-(4-对硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸(3，28-OA-6)
以对硝基肉桂酸与3-氨基齐墩果酰哌嗪为原料，操作同3，28-OA-1，得白色粉末(3，28-OA-6)126.8mg，收率76.3％。
IR(cm-1)：3431，2943，1618，1520，1343
ESI-MS：874[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.66(3H，s)，0.77(3H，s)，0.78(3H，s)，0.89(9H，s)，1.13(3H，s)(7×CH3)，2.99(1H，br d，J＝10.8Hz，H-18)，3.74(1H，m，H-3)，5.12(1H，br s，H-12)，3.40-3.80(8H，m，piperazine-H)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz，H-8′)，7.51(1H，d，J＝15.6Hz，H-7′)，7.48(1H，d，J＝15.3Hz，H-8″)，8.24-8.28(4H，m，H-3′，5′，3″，5″)，7.81(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，6′)，8.01(2H，t，J＝8.7Hz，H-2″，6″)。
Claims (8)
1.一种通式(I)的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐：
其中X代表OH、CH3(CH2)mCOO或
其中m＝0-10；
Y代表-OBn或
R、R1各自独立地代表氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、甲砜基或者苯并丙烯酸基。
2.权利要求1的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中当X为
时，Y为-OBn或R、R1的定义同权利要求1。
3.权利要求1的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中当X为OH或CH3(CH2)mCOO时，Y为
R、R1、m的定义同权利要求1。
4.权利要求1的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐，是具有下列结构的化合物或这些化合物的药学上可接受的盐：
3β-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-对氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对氟肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-对甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对甲氧基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-(2，3-二氯)肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯；
3α-[(6-甲氧基)-2-萘丙烯酰胺]齐墩果酸苄酯；
3β-对甲砜肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对甲砜肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3β-对硝基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3α-对硝基肉桂酰胺齐墩果酸苄酯；
3-乙酰基-28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-対氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-对氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-对甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-对甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(2，3-二氯肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(2，3-二氯肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-対甲砜肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-対甲砜肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-乙酰基-28-(4-对硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
28-(4-对硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-肉桂酰胺-28-(4-肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-对氟肉桂酰胺-28-(4-対氟肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-对甲氧基肉桂酰胺-28-(4-对甲氧基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸；
3-(2，3-二氯-肉桂酰胺)-28-[4-(2，3-二氯-肉桂酰哌嗪)-1-羰]-齐墩果酸；
3-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰胺)-28-[4-(6-甲氧基-2-萘丙烯酰哌嗪)-1-羰]-齐墩果酸；
3-对硝基肉桂酰胺-28-(4-对硝基肉桂酰哌嗪-1-羰)-齐墩果酸。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项的通式(I)的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与α-葡萄糖苷酶有关的疾病的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中与α-葡萄糖苷酶有关的疾病是糖尿病。
8.权利要求6的用途，其中与α-葡萄糖苷酶有关的疾病是艾滋病、乙肝或肿瘤。
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2009
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