CN102499934A - 3-甲氧基氧杂蒽酮化合物在制备防治高尿酸血症药物中的应用 - Google Patents

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杨兆祥
普俊学
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本发明公开了高芒果苷及其苷元在制备防治高尿酸血症药物中的用途，具体为在制备防治高尿酸血症及其引起的痛风、尿路结石的药物中的用途，以及用药方式。本发明提供的高芒果苷及其苷元，能显著降低实验动物血清尿酸浓度，具有与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌醇相似的抑制血清尿酸的作用，同时，又能明显提高尿中尿酸浓度，具有与促尿酸排泄药丙磺舒相似的促尿酸排泄功能。本发明提供的高芒果苷及其苷元，高效、低毒、安全性高，因此，有广阔的应用前景。

Description

3-甲氧基氧杂蒽酮化合物在制备防治高尿酸血症药物中的应用
技术领域
本发明属药物应用领域，涉及3-甲氧基氧杂蒽酮化合物在制备防治高尿酸血症药物中的应用，具体涉及高芒果苷及其苷元在制备防治高尿酸血症及其并发症药物中的应用。
背景技术
尿酸是人体中嘌呤代谢的最终产物。高尿酸血症是人体内嘌呤代谢紊乱导致体内尿酸产生过多和/或尿酸排泄减少所致的一种代谢性疾病，主要表现为血液中尿酸过多。当人体血浆中尿酸浓度大于417μmol/L时，容易成结晶析出，沉积在体温较低的远端肢体和酸度较高的组织，如经常运动的肌肉，关节腔、关节滑囊膜和关节软骨，肾脏与结缔组织等，从而引起痛风及尿路结石等病症。
目前，治疗高尿酸血症的药物主要有两类：一类是抑制尿酸生成的药物如别嘌呤醇，另一类是促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯溴马龙等。但上述药物毒副作用大，如别嘌呤醇有致变态反应(发生率10-15％)、超敏综合症(可导致27.5％出现斑丘疹患者死亡)、骨髓抑制等严重毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆具有胃肠道反应、肾绞痛及激发痛风急性发作等副作用，因此，开发一种安全、低毒的治疗高尿酸血症的药物具有重要意义。
高芒果苷及其苷元系3-甲氧基氧杂蒽酮化合物，结构如下所示：
Figure BDA0000112046760000011
其中，R1为OCH3，当R2为
Figure BDA0000112046760000021
时，该结构式为高芒果苷，英文名homomangiferin；当R2为H时，该结构式为高芒果苷元，英文名1，6，7-trihydroxy-3-methoxyxanthon。
高芒果苷为C-苷类氧杂蒽酮化合物，全称1，6，7-三羟基-3-甲氧基-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷，英文名homomangiferin，又称1，6，7-trihydroxy-3-methoxy-2-C-β-D-glucosyle-xanthone，存在于漆树科植物芒果(Mangifera indica L.)、扁桃(Mangifera persiciformis C.)等植物中。经文献检索，到目前为止，未见有文献报道高芒果苷及其苷元在高尿酸血症中的应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题为针对目前治疗高尿酸血症的药物毒副作用大的缺点，提供了高芒果苷及其苷元在制备防治高尿酸血症药物中的用途，具体为在制备防治高尿酸血症及其引起的痛风、尿路结石的药物中的用途，以及用药方式。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种如式I所示化合物在制备防治高尿酸血症药物中的应用
Figure BDA0000112046760000022
其中，R1为OCH3，R2为H或
Figure BDA0000112046760000023
中的一种。具体地包括式I所示化合物在制备防治高尿酸血症及其引起的痛风药物中的应用；式I所示化合物在制备防治高尿酸血症及其引起的尿路结石药物中的应用。
本发明提供的式I所示化合物，其R1为OCH3，当R2为
Figure BDA0000112046760000031
时，该结构式为高芒果苷，英文名homomangiferin；当R2为H时，该结构式为高芒果苷元，英文名1，6，7-trihydroxy-3-methoxyxanthon。
本发明提供了一种治疗或预防高尿酸血症的药物组合物，该药物组合物含有有效治疗量的式I所示化合物和药学上可以接受的载体。该药物组合物，还可含有其它抑制尿酸形成的药物，如别嘌呤醇，也可含有其它促进尿酸排泄的药物，如丙磺舒、苯溴马龙等。该药物组合物可以采用常规的制备方法制成口服制剂或注射制剂。
作为优选，口服制剂为片剂、胶囊剂、口服液剂、散剂、滴丸剂或颗粒剂中的任意一种。
在本发明的一个实施例中，发明人对高芒果苷及其苷元对小鼠高尿酸血症的影响进行了研究。实验结果表明，高芒果苷及其苷元能降低血清尿酸浓度，具有与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌醇相似的抑制血清尿酸的作用，同时，又能明显提高尿中尿酸浓度，具有与促尿酸排泄药丙磺舒相似的促尿酸排泄功能。
在本发明的另一个实施例中，发明人对高芒果苷及其苷元对尿酸钠结晶(MSU)所致大鼠痛风性关节炎的影响进行了研究。实验结果表明，高芒果苷及其苷元能明显抑制MSU所致大鼠痛风性关节肿胀。
在本发明的另一个实施例中，发明人对高芒果苷及其苷元的毒理安全性进行了研究。实验结果表明，高芒果苷小鼠灌胃给药的最大耐受量大于22g/kg，高芒果苷元小鼠灌胃给药的最大耐受量大于18g/kg，二者毒性均明显小于别嘌醇(LD50＝700mg/kg)，具有安全、低毒的特点。
在本发明的另一个实施例中，发明人对高芒果苷及其苷元对尿路结石的影响进行了研究。实验结果表明，高芒果苷及其苷元能明显增加尿路结石大鼠的存活率，降低肾乳头钙化，减少肾盂、输尿管结石及肾内结石的发生。
可见，本发明提供的高芒果苷及其苷元，与现有防治高尿酸血症的药物相比，具有高效、低毒、安全性高的特点，尤其适合于高尿酸血症引起的痛风、尿路结石的预防和治疗，效果显著，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
本发明公开了高芒果苷及其苷元在制备防治高尿酸血症药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：高芒果苷及其苷元对小鼠高尿酸血症的影响
实验动物：健康雄性昆明种小鼠，体重20-24g，由昆明医学院实验动物中心提供[实验动物生产许可证号SCXK(2009-2012)]。饲养条件：室温22±2℃，相对湿度60-70％。
分组、造模与给药：60只昆明种小鼠随机分为6组，每组10只，雌雄各半：正常对照组、高尿酸血症模型组、高芒果苷组、高芒果苷苷元组、别嘌醇对照组、丙磺舒对照组。正常对照组小鼠腹腔注射0.5％CMC-Na溶液，其余各组小鼠腹腔注射氧嗪酸钾盐380mg/kg，1小时后正常对照组和高尿酸血症模型组小鼠腹腔注射0.5％CMC-Na溶液10ml/kg，其余各组小鼠腹腔注射受试药物。2小时后眼眶取血，并采集尿样。采用酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司试剂盒)测定血清尿酸和尿液尿酸水平。实验结果见表1。
表1高芒果苷及其苷元对高尿酸血症小鼠的影响(x±s，n＝10)
Figure BDA0000112046760000051
上述实验表明，高芒果苷及其苷元能降低血清尿酸浓度，具有与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌醇相似的抑制血清尿酸的作用，同时，又能明显提高尿中尿酸浓度，具有与促尿酸排泄药丙磺舒相似的促尿酸排泄功能。
实施例2：高芒果苷及其苷元对尿酸钠结晶(MSU)所致大鼠痛风性关节炎的影响
实验动物；健康雄性SD大鼠，体重220-270g，由昆明医学院实验动物中心提供[实验动物生产许可证号SCXK(2009-2012)]。饲养条件：室温22±2℃，相对湿度60-70％。
分组、造模与给药：雄性SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只，雌雄各半：正常对照组、模型组、高芒果苷组(100mg/kg)、高芒果苷苷元组(100mg/kg)、吲哚美辛对照组(10mg/kg)。腹腔注射给药后1小时，正常对照组大鼠右膝关节腔内注射无菌PBS 50μl，其余各组大鼠右膝关节腔内注射无菌的2％MSU 50μl。1小时后正常对照组和高尿酸血症模型组小鼠腹腔注射0.5％CMC-Na溶液10ml/kg，其余各组小鼠腹腔注射受试药物。24小时后以皮尺测量右膝关节周长，以其与给药前的差值表示关节肿胀度。实验结果见表2。
表2高芒果苷及其苷元对尿酸钠结晶(MSU)所致
大鼠痛风性关节炎的影响(x±s，n＝10)
上述实验表明，高芒果苷及其苷元以100mg/kg腹腔注射给药，能明显抑制MSU所致大鼠痛风性关节肿胀。
实施例3：高芒果苷及其苷元的毒理安全性实验
选择健康的ICR小鼠，给药前禁食12小时，于上午9时和下午4时分别灌胃一次，给药后连续观察14天，记录动物中毒和死亡情况。连续观察14天后，处死动物后尸检，检查各脏器病理变化情况，测定小鼠灌胃给药的最大耐受量，实验结果见表3。
表3高芒果苷及其苷元小鼠灌胃给药的最大耐受量实验
Figure BDA0000112046760000062
上述实验表明，高芒果苷小鼠灌胃给药的最大耐受量大于22g/kg，高芒果苷元小鼠灌胃给药的最大耐受量大于18g/kg，二者毒性均明显小于别嘌醇(LD50＝700mg/kg)，具有安全、低毒的特点。
实施例4：高芒果苷及其苷元对尿路结石的影响作用实验
尿路结石造模药物∶乙二醇+氯化铵(m/m＝1∶1)。称取相同质量份数的氯化铵与乙二醇，搅拌均匀，作为尿路结石造模药物备用。
分组、造模与给药：成年Wister大鼠40只，体重200-250g，雌雄各半，随机平均分成4组：正常对照组、模型组、高芒果苷组(150mg/kg)、高芒果苷苷元组(150mg/kg)。正常对照组每日饲喂普通饲料；模型组于每日饲喂饲料中拌喂1.0g/kg体重的尿路结石造模药物；高芒果苷组于每日饲喂饲料中拌喂1.0g/kg体重的尿路结石造模药物和150mg/kg体重的高芒果苷；高芒果苷苷元组于每日饲喂饲料中拌喂1.0g/kg体重的尿路结石造模药物和150mg/kg体重的高芒果苷苷元。动物饲喂4周后，统计动物存活率；处死动物，观察肾乳头钙化、肾盂、输尿管结石形成情况；取肾脏制石蜡切片，显微镜下观察肾内成石情况。
实验结果：实验结果见表4。
表4高芒果苷及其苷元对尿路结石的影响作用(x±s，n＝10)
Figure BDA0000112046760000071
上述实验表明，高芒果苷及其苷元能明显增加尿路结石大鼠的存活率，降低肾乳头钙化，减少肾盂、输尿管结石及肾内结石的发生。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种如式I所示化合物在制备防治高尿酸血症及其相关疾病药物中的应用
Figure FDA0000112046750000011
其中，R1为OCH3，R2为H或
Figure FDA0000112046750000012
中的一种。
2.根据权利要求1所述的药物中的应用，其特征在于，所述相关疾病为高尿酸血症引起的痛风。
3.根据权利要求1所述的药物中的应用，其特征在于，所述相关疾病为高尿酸血症引起的尿路结石。
4.根据权利要求1所述的药物中的应用，其特征在于，所述药物包含式I所示化合物和药学上可以接受的载体。
5.根据权利要求1所述的药物中的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂。
6.根据权利要求5所述的药物中的应用，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、口服液剂、散剂、滴丸剂或颗粒剂中的任意一种。
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