CN112386600B - 湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途，所述湖贝甲素用式(I)所示；

Description

湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途
技术领域
本发明属医药产品研究开发领域，具体涉及一种湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途。
背景技术
顺铂属于细胞周期非特异性药物，可抑制癌细胞的DNA复制过程，具有广谱抗肿瘤作用，在临床中常用于多种实体瘤的化学治疗或手术及放射治疗后的辅助用药。但由于组织的非特异选择性，副作用相对较大，其中肾脏毒性是最常见的严重毒性反应。据报道，20％-30％的病人在使用顺铂化疗后会出现不同程度的肾功能下降，且随着用药的积累，可能会导致肾小管损伤甚至肾衰竭。
目前关于保护顺铂诱导的急性肾毒性方面的研究越来越多，但至今没有一个既能保护顺铂诱导的急性肾毒性又不影响其抗癌疗效的药物被批准用于临床。
湖贝甲素是湖北贝母主要活性成分之一。湖北贝母俗称“板贝”或“窑贝”，现已收载于《中华人民共和国药典》2015版，具有祛痰、镇咳、平喘、降血压、耐缺氧、抗菌、扩瞳等作用。目前关于湖贝甲素在预防急性肾损伤，特别是保护顺铂诱导的急性肾毒性方面的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途。
本发明的第二个目的是提供含湖贝甲素的制剂在制备预防急性肾损伤药物中的用途。
本发明的技术方案概述如下：
湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途，所述湖贝甲素用式(I)所示；
Figure BDA0002815541540000011
所述急性肾损伤为顺铂所致外源性药物急性肾损伤。
含湖贝甲素的制剂在制备预防急性肾损伤药物中的用途，所述制剂的剂型为片剂，胶囊剂，注射剂，丸剂，颗粒剂或贴剂。
所述急性肾损伤为顺铂所致外源性药物急性肾损伤。
本发明的优点：给药剂量低：在大鼠实验中，尾静脉单次注射3mg/kg湖贝甲素就可保护顺铂导致的肾损伤。细胞实验证明湖贝甲素在保护顺铂诱导的急性肾毒性的同时不影响顺铂的抗癌疗效。
附图说明
图1A表示不同给药条件下人胚胎肾细胞HEK293的显微镜下细胞状态；图1B表示顺铂在不同给药条件下对人胚胎肾细胞HEK293细胞活性的影响；
图2表示湖贝甲素在不同癌细胞系对顺铂的抗癌疗效的影响实验。
图3A表示大鼠血清中尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)指标测定；图3B表示大鼠肾脏组织病理结果。
具体实施方式
湖贝甲素市售，CAS号98243-57-3；
本发明的实施例中所涉及的人细胞系均购自中国科学院上海细胞库；本发明的实施例中所涉及细胞高糖DMEM培养基、胎牛血清以及青霉素-链霉素双抗均购自中奥天元公司；
顺铂注射液购自江苏豪森药业集团有限公司；
阿尔玛蓝，购自索莱宝公司，该试剂的货号规格为A7631-5ml(500T)；
尿素氮测试盒(C013-2-1)，肌酐测定试剂盒(C011-2-1)均购自南京建成生物工程研究所；
下面结合实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
湖贝甲素在人胚胎肾细胞HEK293中保护顺铂诱导的细胞毒性。
取处于对数生长期的人胚胎肾细胞HEK293种于96孔板中(细胞浓度为5000个/孔，100μL/孔)(培养基：含10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素双抗的细胞高糖DMEM培养基，下面简称完全培养基)，放入37℃细胞培养箱(CO2含量为5％)中培养24小时使细胞贴壁，去除上清，再加入100μL含有不同浓度顺铂(0μM、0.0137μM、0.041μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM)的新鲜完全培养基(每个浓度设置3个重复孔)，继续培养48小时后，在显微镜下观察细胞状态，拍照，然后每孔加入10μL阿尔玛蓝，放入37℃细胞培养箱中培养4小时，用酶标仪测定各孔荧光值，激发光和发射光波长分别设置为540nm和590nm。
同时，取处于对数生长期的人胚胎肾细胞HEK293种于96孔板中(细胞浓度为5000个/孔，100μL/孔)(培养基：含10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素双抗的细胞高糖DMEM培养基，下面简称完全培养基)，放入37℃细胞培养箱(CO2含量为5％)中培养24小时使细胞贴壁，去除上清，加入100μL混合有0.5μM湖贝甲素的含有不同浓度顺铂(0μM、0.0137μM、0.041μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM)的新鲜完全培养基(湖贝甲素事先溶解于DMSO中，当测试时用完全培养基稀释成所需浓度，注意DMSO浓度不能超过0.1％，每个浓度设置3个重复孔)，继续培养48小时后，在显微镜下观察细胞状态，拍照，然后每孔加入10μL阿尔玛蓝，放入37℃细胞培养箱中培养4小时，用酶标仪测定各孔荧光值，激发光和发射光波长分别设置为540nm和590nm。
结果如图1A所示，在顺铂浓度为3.33μM的条件下，与对照组(即未加任何药物处理的细胞)相比，胚胎肾细胞HEK293经顺铂处理后，其细胞形态发生改变，且数量减少，而加入湖贝甲素后可预防细胞形态发生改变，降低细胞死亡数量。如图1B所示，单独用顺铂处理时，随着顺铂的给药浓度不断增加，胚胎肾细胞HEK293的细胞活性不断降低，而当湖贝甲素和顺铂同时给药时，湖贝甲素可显著降低顺铂导致的细胞毒性，将顺铂的IC50值从2.274μM提高到8.821μM，显著提高胚胎肾细胞HEK293的细胞活性。
实施例2
湖贝甲素在不同癌细胞系中对顺铂的抗癌疗效没有明显影响。
分别取处于对数生长期的人结肠癌细胞HCT106、人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞HT29种于96孔板中(细胞浓度为5000个/孔，100μL/孔)，放入37℃细胞培养箱(CO2含量为5％)中培养24小时使细胞贴壁，去除上清后，再入100μL含有不同浓度顺铂(0μM、2.5μM、10μM、20μM、30μM、40μM、60μM)的新鲜完全培养基(每个浓度设置3个重复孔)，继续培养48小时后，每孔加入10μL阿尔玛蓝，放入37℃细胞培养箱中培养4小时，用酶标仪测定各孔荧光值，激发光和发射光波长分别设置为540nm和590nm。
同时再分别取处于对数生长期的人结肠癌细胞HCT106、人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞HT29种于96孔板中(细胞浓度为5000个/孔，100μL/孔)，放入37℃细胞培养箱(CO2含量为5％)中培养24小时使细胞贴壁，去除上清后，加入100μL混合有湖贝甲素(0.5μM、1μM)的含有不同浓度顺铂(0μM、2.5μM、10μM、20μM、30μM、40μM、60μM)的新鲜完全培养基(湖贝甲素事先溶解于DMSO中，当测试时用完全培养基稀释成所需浓度，注意DMSO浓度不能超过0.1％。每个浓度设置3个重复孔)，继续培养48小时后，每孔加入10μL阿尔玛蓝，放入37℃细胞培养箱中培养4小时，用酶标仪测定各孔荧光值，激发光和发射光波长分别设置为540nm和590nm。
结果如图2所示，随着顺铂浓度不断增加，各癌细胞系的细胞生存率不断降低，当湖贝甲素和顺铂混合给药时，湖贝甲素对顺铂的癌细胞毒性没有明显影响。
实施例3
湖贝甲素在大鼠中对顺铂致急性肾损伤的保护作用。
健康雄性成年SD大鼠30只，体重200-220g,由北京维通利华公司提供。随机将大鼠分成3组，盐水对照组(对照)，顺铂模型组(顺铂)，及湖贝甲素干预组(顺铂+湖贝甲素)。盐水对照组为先尾静脉单次注射生理盐水(5ml/kg)再腹腔单次注射生理盐水(5ml/kg)；顺铂模型组为先尾静脉单次注射生理盐水(5ml/kg)再腹腔单次注射顺铂10mg/kg；湖贝甲素干预组为先尾静脉单次注射3mg/kg湖贝甲素再腹腔单次注射顺铂10mg/kg。注射顺铂96小时后，麻醉大鼠，心脏取血，取肾脏组织。用尿素氮测试盒和肌酐测定试剂盒检测血清中尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)水平，对肾脏组织进行病理学检查。
结果如图3所示，顺铂导致大鼠的血清尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)水平显著上升(图3A)，并且导致肾小球收缩，肾髓质充血(图3B)，而湖贝甲素明显降低顺铂组的血清尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)水平，同时改善了肾脏组织病理变化。
将湖贝甲素作为有效组分，与药学可接受的辅料按常规的方法制成片剂，胶囊剂，注射剂，丸剂，颗粒剂或贴剂。
实验证明，含湖贝甲素的制剂如片剂，胶囊剂，注射剂，丸剂，颗粒剂或贴剂可以用于顺铂所致外源性药物急性肾损伤的预防。

Claims (2)

1.湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途，其特征在于所述湖贝甲素用式（I）所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（I）；
所述急性肾损伤为顺铂所致外源性药物急性肾损伤。
2.由湖贝甲素制成的制剂在制备预防急性肾损伤药物中的用途，所述制剂的剂型为片剂，胶囊剂，注射剂，丸剂，颗粒剂或贴剂；所述急性肾损伤为顺铂所致外源性药物急性肾损伤。
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