RU2455002C2 - Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей - Google Patents
Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2455002C2 RU2455002C2 RU2008148833/15A RU2008148833A RU2455002C2 RU 2455002 C2 RU2455002 C2 RU 2455002C2 RU 2008148833/15 A RU2008148833/15 A RU 2008148833/15A RU 2008148833 A RU2008148833 A RU 2008148833A RU 2455002 C2 RU2455002 C2 RU 2455002C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- formula
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 27
- SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N oridonin Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@@]3(O)OC2 SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N 0.000 title abstract 2
- CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N oridonin Natural products CC1(C)C=CC(O)C23COC(O)(C(O)C12)C45C(O)C(CCC34)C(=C)C5=O CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 25
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims abstract description 21
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 camptothecan Chemical compound 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 8
- CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N (3z)-3-(3-oxo-1h-indol-2-ylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound N/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N 0.000 claims description 6
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 6
- FFDULTAFAQRACT-OVUSVGQASA-N Eleutheroside D Chemical compound COC1=CC(C2C3C(C(OC3)C=3C=C(OC)C(O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C(OC)C=3)CO2)=CC(OC)=C1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FFDULTAFAQRACT-OVUSVGQASA-N 0.000 claims description 6
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- WYUFTYLVLQZQNH-HNEXDWKRSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-ethoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WYUFTYLVLQZQNH-HNEXDWKRSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims description 3
- CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N Couroupitine B Natural products N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N 0.000 claims description 3
- FFDULTAFAQRACT-MWBGVTEFSA-N Eleutheroside E Natural products COc1cc(cc(OC)c1O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H]3OC[C@H]4[C@H]3CO[C@@H]4c5cc(OC)c(O[C@@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]6O)c(OC)c5 FFDULTAFAQRACT-MWBGVTEFSA-N 0.000 claims description 3
- FFDULTAFAQRACT-JSGUJALWSA-N Eleutheroside E Chemical compound COC1=CC([C@@H]2[C@@H]3[C@H]([C@@H](OC3)C=3C=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C(OC)C=3)CO2)=CC(OC)=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FFDULTAFAQRACT-JSGUJALWSA-N 0.000 claims description 3
- 240000008397 Ganoderma lucidum Species 0.000 claims description 3
- 235000001637 Ganoderma lucidum Nutrition 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 3
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 3
- 244000197580 Poria cocos Species 0.000 claims description 3
- 235000008599 Poria cocos Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000222355 Trametes versicolor Species 0.000 claims description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 3
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 3
- NPJICTMALKLTFW-OFUAXYCQSA-N daucosterol Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NPJICTMALKLTFW-OFUAXYCQSA-N 0.000 claims description 3
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKNVDVVWFWMIOY-IVCZRNNFSA-N eleutheroside A Natural products CC[C@H](CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@H](CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)O[C@@H]5O[C@H](CC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]5O)C(C)C ZKNVDVVWFWMIOY-IVCZRNNFSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 3
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 claims description 3
- 229940089161 ginsenoside Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182494 ginsenoside Natural products 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N isoindigotin Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 3
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 claims description 3
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 3
- QJVXKWHHAMZTBY-KSXIZUIISA-N syringin Natural products COc1cc(C=CCO)cc(OC)c1O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O QJVXKWHHAMZTBY-KSXIZUIISA-N 0.000 claims description 3
- QJVXKWHHAMZTBY-GCPOEHJPSA-N syringin Chemical compound COC1=CC(\C=C\CO)=CC(OC)=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QJVXKWHHAMZTBY-GCPOEHJPSA-N 0.000 claims description 3
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVPBINOPNYFXID-JARXUMMXSA-N 85u4c366qs Chemical compound C([C@@H]1CCC[N@+]2(CCC[C@H]3[C@@H]21)[O-])N1[C@@H]3CCCC1=O XVPBINOPNYFXID-JARXUMMXSA-N 0.000 claims 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 229930015582 oxymatrine Natural products 0.000 claims 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims 1
- ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N Isomatrine Natural products C1CCC2CN3C(=O)CCCC3C3C2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N Matrine Chemical compound C1CC[C@H]2CN3C(=O)CCC[C@@H]3[C@@H]3[C@H]2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N 0.000 claims 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims 1
- 229930014456 matrine Natural products 0.000 claims 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- VDYSHUXENHRSOO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1O VDYSHUXENHRSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DXDRHHKMWQZJHT-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract 1
- XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N wogonin Chemical compound COC1=C(O)C=C(O)C(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 0 *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1C(Oc1c2c(*)c(*)c(O)c1O*)=C(*)C2=O Chemical compound *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1C(Oc1c2c(*)c(*)c(O)c1O*)=C(*)C2=O 0.000 description 3
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 3
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 3
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 240000008917 Glycyrrhiza uralensis Species 0.000 description 1
- 235000000554 Glycyrrhiza uralensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N Robinobiose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N cropodine Natural products CC1C(=O)OC2CCN3CCC(COC(=O)C(C)(O)C1(C)O)C23 IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072008 glycyrrhiza glabra extract Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940041290 mannose Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N rutinose Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/121—Ketones acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложены: применение синергически эффективных количеств соединений формул I (оридонина), II (в частности, вогонина) и IV (в частности, 2,4,4'-тригидроксихалкона) для приготовления лекарственного средства для лечения неоплазии, резистентной к терапевтическому лекарственному средству, выбранной из группы, включающей рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы и рак кости; соответствующие композиция и способ лечения. Показано: сильный синергизм компонентов композиции согласно настоящему изобретению. Это позволяет применять их в относительно низких количествах для лечения рака IV стадии или рецидивирующего рака, который может обладать развитой резистентностью к традиционным химиотерапевтическим агентам. Соединения и способы согласно изобретению особенно применимы для лечения раковых заболеваний человека, резистентных к таксолу, в особенности, рака шейки матки и рака молочной железы. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению неоплазий, резистентных к терапевтическому лечению. В частности, хотя и не исключительно, настоящее изобретение относится к сочетанию активных ингредиентов и способу, применимому для лечения злокачественных опухолей человека, резистентных к таксолу.
Уровень техники
Рак является основной причиной страданий и смертности во всем мире, и ожидается возрастание его распространения, поскольку современные технологии увеличивают предполагаемую продолжительность жизни. Иногда в течение жизни клетки происходят незначительные альтернации ДНК, известные как мутации. Некоторые виды таких мутаций, которые известны как «молчащие мутации», не приводят к каким-либо физическим изменениям в функции клеток, однако другие могут изменять образ жизнедеятельности клеток.
Существует ряд механизмов для защиты клетки, в которой произошла мутация, от продолжения ее в клеточном цикле, и если генетическая ошибка не будет устранена, клетка «уничтожит себя» способом, известным как апотоптоз. Однако если мутация происходит в белке, задействованном в регулировании клеточного цикла, она может привести к быстрой неуправляемой пролиферации клеток, известной как неоплазия, которая, в свою очередь, может приводить к развитию рака.
Раковые клетки, как правило, оказывают неблагоприятное воздействие на организм. Рак может распространяться посредством инвазии прилежащих тканей клетками злокачественных неопластических опухолей и посредством процесса, известного как метастазирование, при котором клетки злокачественного новообразования диссоциируют из опухоли и разносятся к удаленным сайтам. Сам по себе рак проявляется в различных формах, в различных типах тканей и может характеризоваться степенью инвазивности и агрессивностью.
Рак может лечиться различными способами, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию и химиотерапию. Правильный выбор используемой терапии может зависеть от одного или нескольких факторов, например, стадии развития, которой достиг рак, степени и области его распространенности и влияний на стиль жизни, которые могут иметь место.
Для достижения повышенного терапевтического действия могут совместно применяться различные способы лечения. Например, опухоль может удаляться хирургически и затем применяться химиотерапия или радиотерапия для целевого поражения оставшихся раковых клеток. Однако различные способы с хорошими результатами могут применяться и сами по себе.
Химиотерапия включает введение лекарственных средств, зачастую направленное на быстро делящиеся клетки. Большое количество химиотерапевтических лекарственных средств воздействуют на репликацию ДНК до деления клеток. Однако, несмотря на то, что достигнуты большие успехи в области разработки химиотерапевтических лекарственных средств, генетическая нестабильность раковых клеток, в особенности в случаях запущенного рака, приводит к высокой частоте появления раковых заболеваний, резистентных к лекарственному средству и даже полирезистентных к лекарственным средствам (MDR).
Для лечения рака IV стадии, наиболее запущенной стадии рака, а также рецидивирующего ракового заболевания используется сочетание двух разрешенных химиотерапевтических лекарственных средств - таксола и цисплатина. Очевидно, что неспособность реагировать на любое из этих лекарственных средств или даже на комбинированное применение обоих ограничивает выбор онкологов при подборе терапевтических лекарственных средств для продолжения лечения.
Было бы полезно предоставить в распоряжение терапевтическое лекарственное средство или сочетание терапевтических средств, применимое для лечения рака, резистентного к терапевтическим лекарственным средствам.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является предоставление лекарственных средств, применимых для лечения раковых заболеваний, резистентных к терапевтическим лекарственным средствам.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предоставляет применение соединения, имеющего структурную формулу I:
Формула I
или его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов, или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений с одним или несколькими соединениями, выбранными из:
соединения, имеющего структурную формулу II
Формула II
где R1 представляет собой водород, C1-C6 алкил; R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил или C2-C6 ацил; и R3-R10 независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-группу или C2-C6 ацил при условии, что, по меньшей мере, четыре заместителя из R3-R10 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов, или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений; и
соединения структурной формулы IV
где R11-R13 независимо представляют собой водород или C1-C6алкил; и R14-R20 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-С6алкокси или С2-С6ацил при условии, что, по меньшей мере, три заместителя из R14-R20 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов, или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений.
Неоплазия, подлежащая лечению, может быть злокачественной или доброкачественной и в предпочтительном варианте осуществления может быть выбрана из группы гормон-зависимых раковых заболеваний. В частности, предпочтительная неоплазия, подлежащая лечению лекарственными средствами согласно настоящему изобретению, может представлять собой одну или несколько неоплазий, выбранных из группы, включающей рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы или рак кости. Предпочтительно неоплазии, подлежащие лечению, представляют собой раковые заболевания человека.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственные средства согласно изобретению могут применяться для лечения резистентного к таксолу рака яичника или рака молочной железы.
Соединение, имеющее структурную формулу II, предпочтительно является замещенным таким образом, что R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород и R3-R10 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил при условии, что, по меньшей мере, пять заместителей из R3-R10 представляют собой водород.
Соединение, имеющее структурную формулу II, наиболее предпочтительно является замещенным таким образом, что оно имеет структурную формулу III
Формула III
Соединение, имеющее структурную формулу IV, предпочтительно является замещенным таким образом, что R11-R14 представляют собой водород и R15-R20 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил при условии, что, по меньшей мере, четыре из R15-R20 представляют собой водород.
Соединение, имеющее структурную формулу IV, наиболее предпочтительно является замещенным таким образом, что оно имеет структурную формулу V.
Резистентные раковые заболевания, подлежащие лечению лекарственными средствами согласно настоящему изобретению, могут представлять собой раковые заболевания, резистентные к таксолу или цисплантину.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения резистентные раковые заболевания, подлежащие лечению лекарственными средствами согласно настоящему изобретению, представляют собой раковые заболевания, резистентные к таксолу.
Настоящее изобретение предоставляет также композицию для лечения резистентного к лекарственным средствам ракового заболевания, включающую фармацевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле I, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов или сочетания одного или нескольких из перечисленных соединений с одним или несколькими соединениями, выбранными из:
соединения формулы II, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов, или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений; и
соединения формулы IV, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов, или сочетания одного или нескольких из перечисленных соединений.
Предпочтительно композиция содержит соединение формулы III.
Предпочтительно композиция содержит соединение формулы V.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно одновременно включать соединение формулы II и соединение формулы IV, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, их селективно замещенные аналоги или сочетание двух или большего количества из перечисленных соединений.
Лекарственные средства согласно изобретению могут включать соединения, имеющие формулу III и формулу V.
Лекарственные средства согласно изобретению могут дополнительно включать любое число дополнительных химиотерапевтических лекарственных средств или лекарственных средств, которые могут вводиться совместно с химиотерапевтическими средствами для повышения их действия, например факторами роста, такими как TNFα, ингибиторы каспасов или любое другое средство, способное повышать терапевтическое действие, которое должно быть получено в помощью лекарственного средства согласно настоящему изобретению.
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут принимать форму таблетки, капсулы, подлежащего введению раствора, имплантируемой матрицы или имплантируемого устройства с медленным высвобождением действующего вещества либо устройства или любой другой формы, известной в данной области техники.
Соединения для применения в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах согласно настоящему изобретению могут быть получены для обеспечения, например, сайт-направленного применения, стойкости к разложению в желудочно-кишечном тракте и/или улучшенных фармакокинетических свойств.
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению также могут принимать форму порошка для прямого вдыхания, свечи или раствора, который может подходить для чрезкожного введения. Например, одно лекарственное согласно изобретению может просто включать раствор активного ингредиента (S) в диметилсульфоксиде.
Лекарственные средства согласно изобретению могут быть произведены с использованием любых способов, известных в данной области техники. Например, композиции могут подвергаться измельчению сухим способом и смешиваться перед таблетированием, поэтому композиция может обязательно содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как добавка, повышающая скольжение, выбранная из группы, включающей стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк и их смеси, связующий агент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу и поливинилпирролидон (PVP).
Лекарственные средства согласно изобретению могут содержать любые фармацевтически приемлемые наполнители, такие как связующие вещества, разбавители, пигменты, дезинтегрирующие вещества, добавки, повышающие скольжение, смачивающие агенты, буферы и другие наполнители, традиционно используемые в фармацевтической и химической областях техники. Некоторые примеры наполнителей для применения в лекарственных средствах согласно настоящему изобретению включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, крахмал, коллоидный диоксид кремния, тальк, сложные эфиры глицерина, стеарилфумарат натрия и диоксид титана.
Способы
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение предоставляет также способ лечения человека, нуждающегося в лечении неоплазии, резистентной к терапевтическому лечению, способ включает введение композиции, содержащей примерно 0,05% (мас./мас.) или большее количество соединения, имеющего структурную формулу I:
или его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений с одним или несколькими соединениями, выбранными из:
соединения, имеющего структурную формулу II
где R1 представляет собой водород, C1-C6алкил; R2 представляет собой водород, C1-C6алкил или С2-С6ацил; и R3-R10 независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, C1-C6алкил, C1-С6 алкокси-группу или C2-C6ацил при условии, что, по меньшей мере, четыре заместителя из R3-R10 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов или сочетания одного или нескольких их перечисленных выше соединений; и соединения, имеющего структурную формулу IV
где R11-R13 независимо представляют собой водород или C1-C6алкил; и R14-R20 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6алкокси или C2-C6ацил при условии, что, по меньшей мере, три заместителя из R14-R20 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов или сочетания одного или нескольких из перечисленных соединений.
Неоплазия, подлежащая лечению способом согласно настоящему изобретению, может быть злокачественной или доброкачественной и в предпочтительных вариантах осуществления изобретения может быть выбрана из группы гормон-зависимых раковых заболеваний. В частности, предпочтительная неоплазия, подлежащая лечению способом согласно настоящему изобретению, может быть одной неоплазией или несколькими неоплазиями, выбранными из группы, включающей рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы рак или рак кости. Предпочтительно неоплазии, подлежащие лечению, представляют собой раковые заболевания человека. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственные средства согласно изобретению могут применяться для лечения резистентного к таксолу рака яичника или рака молочной железы. Соединение, имеющее структурную формулу II, предпочтительно является замещенным таким образом, что R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород и R3-R10 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил при условии, что, по меньшей мере, пять из R3-R10 представляют собой водород.
Соединение, имеющее структурную формулу II, наиболее предпочтительно является замещенным таким образом, что оно имеет структурную формулу III
Формула III
Соединение, имеющее структурную формулу IV, предпочтительно является замещенным таким образом, что R11-R14 представляют собой водород и R15-R20 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил при условии, что, по меньшей мере, четыре из R15-R20 представляют собой водород.
Соединение, имеющее структурную формулу IV, наиболее предпочтительно является замещенным таким образом, что оно имеет структурную формулу V.
Формула V
Резистентные к терапевтическим лекарственным средствам раковые заболевания, подлежащие лечению способом согласно настоящему изобретению, могут представлять собой раковые заболевания, резистентные к таксолу или цисплантину. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения способ согласно изобретению может применяться для лечения резистентного к таксолу рака яичника.
Способ согласно настоящему изобретению предпочтительно включает в себя введение соединений формул I, II и V.
Композиции
Настоящее изобретение предоставляет также композицию, включающую примерно 0,5% (мас./мас.) из расчета на общую массу композиции или более соединения, имеющего структурную формулу I:
Формула I
его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов или сочетания одного или нескольких из перечисленных соединений с одним или несколькими соединениями, выбранными из:
примерно 0,5% (мас./мас.) из расчета на общую массу композиции или более соединения, имеющего структурную формулу II
где R1 представляет собой водород, C1-C6алкил; R2 представляет собой водород, C1-C6алкил или C2-C6ацил; и R3-R10 независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, C1-C6алкил, C1-C6 алкокси-группу или C2-C6ацил при условии, что, по меньшей мере, четыре заместителя из R3-R10 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов или сочетания одного или нескольких их перечисленных соединений; и примерно 0,5% (мас./мас.) или более из расчета на общую массу композиции соединения, имеющего структурную формулу IV
где R11-R13 независимо представляют собой водород или C1-C6алкил; и R14-R20 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6 алкокси-группу или C2-C6ацил при условии, что, по меньшей мере, три заместителя из R14-R20 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, селективно замещенных аналогов или сочетания одного или нескольких из перечисленных соединений. Соединение, имеющее структурную формулу II, предпочтительно является замещенным таким образом, что R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород и R3-R10 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил при условии, что, по меньшей мере, пять из R3-R10 представляют собой водород.
Соединение, имеющее структурную формулу II, наиболее предпочтительно является замещенным таким образом, что оно имеет структурную формулу III
Соединение, имеющее структурную формулу IV, предпочтительно является замещенным таким образом, что R11-R13 представляют собой водород и R14-R20 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил при условии, что, по меньшей мере, четыре заместителя из R14-R20 представляют собой водород.
Соединение, имеющее структурную формулу IV, наиболее предпочтительно является замещенным таким образом, что оно имеет структурную формулу V.
Формула V
Композиции согласно настоящему изобретению могут преимущественно использоваться для лечения гормон-зависимых раковых заболеваний. В частности, раковые заболевания, подлежащие лечению лекарственными средствами и композициями согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из рака предстательной железы, рака молочной железы, эндометриального рака, рака ободочной кишки, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака яичка, рака яичника, рака щитовидной железы или рака кости.
Композиции согласно изобретению предпочтительно содержат соединения формул I, III и V.
При применении способа и композиций согласно изобретению соединения предпочтительно присутствуют в синергически эффективных количествах. В таких бинарных сочетаниях два ингредиента присутствуют в синергически эффективных количествах относительно друг друга. В таких сочетаниях трех или большего числа активных ингредиентов активные ингредиенты могут присутствовать в синергически эффективных количествах относительно друг друга и/или композиция может быть синергической в целом.
Композиции и лекарственные средства согласно изобретению могут дополнительно включать известные противораковые лекарственные средства и иммуностимуляторы. Предпочтительно противораковые лекарственные средства для применения в способе, композициях и лекарственных средствах согласно изобретению могут быть выбраны из индирубина, таксола, цисплатина, камптотекана, винкристина, монокроталина, майтансина, гомогаррингтонина, колхицина, ирисквинона А, инисквинона В, ирисквинона С, кроницина, матрина, оксиматрина, куркумина, парицина, парифиллина или сочетания, включающего одно или несколько из указанных лекарственных средств и другие известные противораковые лекарственные средства.
Предпочтительно иммуностимулятор для применения в способе, композициях и лекарственных средствах согласно изобретению может быть выбран из гинсеносида, феруловой кислоты, маннана, синантрина, элеутеросида А, элеутеросида В, элеутеросида С, элеутеросида D, элеутеросида Е, гиносида, бета-пахимана, инулина, гликопротеинов, интерферонов, γ-глобулина, экстракта Ganoderma lucidum, экстракта Coriolus versicolor, экстракта Poria cocos или сочетания, включающего один или нескольких из них и другие известные иммуностимуляторы.
Композиции или лекарственные средства согласно изобретению для перорального введения могут вводиться с любым инертным разбавителем или любым съедобным носителем. Они могут вводиться непосредственно в пищу или напитки, составляющие часть рациона питания пациента. Композиции или лекарственные средства согласно изобретению могут вводиться в препарат с наполнителями и применяться в форме съедобных таблеток, таблеток для трансбуккального введения, лепешек, капсул, эликсиров, суспензионных сиропов, вафель и т.п.
Таблетки, лепешки, пилюли, капсулы и т.п. могут содержать указанные выше наполнители и в некоторых случаях могут также содержать подслащивающие вещества, такие как сахароза, глюкоза, аспартам или сахарин, вкусовые добавки, такие как эфирные масла мяты, мяты перечной, мяты курчавой или любые другие походящие вкусовые добавки. Когда лекарственная форма стандартной дозы представляет собой капсулу, она может дополнительно содержать жидкий носитель в виде масла или буферного водного раствора.
Лекарственные средства и композиции согласно изобретению могут вводиться в рецептуру с фосфолипидами или жирными кислотами или другими синтетическими наночастицами в качестве носителей.
Лекарственные средства и композиции согласно изобретению могут принимать форму препаратов для парентерального введения и могут включать стерильные водные растворы или дисперсии или принимать форму стерильных порошков для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Растворы или дисперсии могут также содержать буферы, разбавители и другие подходящие добавки, которые могут разрабатываться для способствования клеточному поглощению активных ингредиентов композиций, например липосомы.
Фармацевтические препараты для местного введения могут быть особенно полезны для локализованного лечения. Препараты для местного применения включают мази, спреи, гели, суспензии, лосьоны, кремы и т.п. Препараты для местного введения могут включать известные носители, такие как изопропанол, глицерин, парафин, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль и т.п. Фармацевтически приемлемый носитель может также включать известный химический промотор абсорбции, или препарат может конкретно разрабатываться для облегчения чрезкожного применения. Промоторы абсорбции включают, например, трихлорэтанол, трифторэтанол и некоторые спирты и их смеси согласно GB 1001949 (Meyer) и GB 1464975 (AstraLakemedel).
Лекарственные средства и композиции согласно изобретению, подходящие для ректального или вагинального введения, могут быть представлены в виде свечи, которая может включать один или несколько подходящих наполнителей или носителей, не оказывающих раздражающего действия, в том числе, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для свечей или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, будут плавиться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активное соединение.
Препараты согласно настоящему изобретению, которые подходят для вагинального введения, включают также пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые, как известно в данной области техники, являются подходящими.
В данном изобретении патентуются лекарственные средства, композиции и способы лечения неоплазии и рака у человека, нуждающегося в таком лечении. Термин «пациент, нуждающийся в лечении», когда используется в настоящем описании, означает пациента с диагностированным раком или пациента, желающего предотвратить или замедлить начало развития рака, например пациента с раком в семейном анамнезе. Рак может представлять собой гормон-связанный рак, такой как, например, рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы или рак кости.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения неоплазия, подлежащая лечению, может представлять собой рак яичника или рак молочной железы, резистентный к таксолу.
При этерификации сложный эфир соединения формулы IV или V предпочтительно представляет собой гликозид. Нет никакого ограничения выбора моносахарида или полисахарида, используемого для образования гликозида, и подходящие моносахариды включают, например, глюкозу, глюкуроновую кислоту, маннозу, фруктозу, галактозу, арабинозу, галактуроновую кислоту, ксилозу, рутинозу, рамнозу и т.п. и сочетания, включающие один или нескольких из перечисленных выше моносахаридов.
Аналоги соединений формул IV и V могут представлять собой флоретин, 4,2,4'-тригидроксихалкон и т.п. или сочетание, включающее одно или несколько таких соединений.
Экстракт Glycyrrhiza uralensis или Glycyrrhiza glabra может использоваться в качестве источника соединений формул IV и V.
Способы синтеза или выделения соединений формулы IV и V, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры и их селективно замещенные аналоги известны в данной области техники (см., например, S. K. Srivastava et al., Indian J. Chem., Sect. B (1981), 2OB (4): 347-8; F. A. Macias et al., Phytochemistry (1998), 50(1) : 35-46).
Термин «лечение», когда используется в настоящем описании, относится к снижению тяжести и/или частоты симптом, устранению симптомов и/или основной причины, профилактику проявления симптом и/или их основной причины и положительную динамику или коррекцию нарушения здоровья. Таким образом, например, термин «лечение», когда используется в выражении «способ лечения согласно настоящему изобретению», включает профилактику расстройства и лечение расстройства у клинически симптоматического пациента.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает материал, который не является биологически или иначе нежелательным. Вместе с выбранным активным ингредиентом может вводиться большое количество материала, не вызывающего каких бы то ни было нежелательных эффектов или неблагоприятного взаимодействия с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой они содержатся.
Некоторые аспекты настоящего изобретения далее будут пояснены с помощью примеров. Эксперименты, подробно описанные ниже, приведены только в качестве примеров и не предназначены для ограничения области настоящего изобретения, которая определена в прилагаемой формуле изобретения.
Примеры
В настоящем исследовании используют два типа раковых клеток: А2780 и РТХ-10. А2780 является типичным видом из большинства видов раковых заболеваний яичника человека и, как известно, не является резистентным к лекарственным средствам. РТХ-10 является разновидностью А2780, резистентной к таксолу. Эти два типа клеток предоставляют модель для сравнения эффективности композиций согласно настоящему изобретению в отношении типичного рака яичника человека, для лечения которого применим таксол, и в отношении линии клеток опухоли, для лечения которой таксол не применим.
Условия эксперимента едины для всех трех опытов и описаны ниже:
Клеточные линии: А2780 и РТХ от Национального института здоровья (Bethsda, MD).
Культура клеток: обе клеточные линии выращивают в RPMI 1640, снабженном 10% фетальной телячьей сывороткой, L-глютамином и антибиотиками, в соответствии с методом Halicka et al. (Int. J. Oncology 1:437-48, 1997). Все среды, добавки и антибиотики получают от Life Technologies (Grand Island, NY). Культуры периодически проверяют на зараженность микоплазмой.
Для поддержания асинхронного экспоненциального роста клетки равномерно высевают в количестве 3×105 в Т-75 колбе, инкубируют при 37°С в 5% СО2 в течение 5-6 дней и затем разбавляют в соотношении 1:10 трипсинацией (0,25% трипсина/1 мМ EDTA). Морфологические изменения и количество контрольных и обработанных раковых клеток определяют с помощью микроскопа. Во всех экспериментах используют только экспоненциально и асинхронно растущие клетки.
Система определения ингибирования роста и оценки жизнеспособности клеток AssASYS: МТТ набор реагентов для определения количества жизнеспособных клеток получают от Boehringer Mannheim (Roche Diagnosis Corp., Indiapolis, Indiana). Татразолониевый краситель (МТТ) расщепляется метаболически активными клетками с образованием формазана и дает четкую красную абсорбционную полосу в области 550-618 нм. Методика опыта определения жизнеспособности клеток предоставлена изготовителем и модифицирована в лаборатории заявителя, как описано ниже.
Клетки рака яичника высевают в 96-луночные микропланшеты в концентрации 6×103 клеток на лунку в 100 мкл клеточной культуральной среды. Спустя 24 часа 20 мкл аликвоты соединений различных концентраций добавляют к прикрепленным клеткам. Каждую концентрацию добавляют в три лунки для получения средних значений. Для устранения любого влияния растворителя к контрольным клеткам в каждую лунку добавляют 20 мкл растворителя, используемого для получения наивысшей концентрации соединений (максимум 0,5% об. ДМСО).
Микропланшеты инкубируют при 37°С в СО2 в течение 72 часов. В конце третьего дня культуральную среду осторожно удаляют, не тревожа клетки, и заменяют ее 100 мкл свежей клеточной среды. В каждую лунку добавляют 10 мкл МТТ реагента и микропланшеты снова инкубируют в инкубационной камере с СО2 при 37°С в течение 4 часов. В каждую лунку добавляют 100 мкл SDS-солюбилизирующего реагента (от Boechringer Mannheim). Микропланшет оставляют в течение ночи в инкубационной камере с СО2 и затем считывают с помощью ELISA Reader (EL800, Bio-Tek Instruments, Inc.) при длине волны 570 нм. Жизнеспособность клеток, выраженную в процентах, вычисляют в соответствии с уравнением, представленным ниже:
100% (абсорбция контрольных клеток - абсорбция обработанных клеток)/абсорбция контрольных клеток.
По определению, жизнеспособность контрольных клеток из необработанных культур принимается равной 100%.
Для обработки клеток двух типов используют три различные композиции, и результаты этих экспериментов подробно описаны ниже.
Эксперимент 1
Антипролиферативную активность соединения согласно формулы I исследуют в отношении двух линий клеток рака яичника человека - одной чувствительной (А2780) и другой резистентной (РТХ-10) к таксолу. Кривые «доза-эффект» показывают, что клеточная линия А2780 является более чувствительной к соединению согласно формуле I, чем клеточная линия РХТ-10.
Эксперимент 2
Антипролиферативную активность соединения формулы V исследуют на клетках рака яичника человека двух линий - одной чувствительной (А2780) и другой резистентной (РТХ-10) к таксолу. Кривые «доза-эффект» показывают, что клеточная линия РХТ-10 является более чувствительной к соединению согласно формуле V, чем клеточная линия А2780.
Эксперимент 3
Антипролиферативную активность соединения формулы III исследуют на клетках рака яичника человека двух линий - одной чувствительной (А2780) и другой резистентной (РТХ-10) к таксолу. Кривые «доза-эффект» показывают, что клеточная линия РХТ-10 является немного более чувствительной к соединению согласно формуле III, чем клеточная линия А2780.
Эксперимент 4
Вторую серию экспериментов проводят для выявления синергического действия соединений в препаратах согласно изобретению. Результаты экспериментов немного отличаются от результатов, представленных выше, поскольку экспериментальное исследование проводились в разных лабораториях и несколько различающихся условиях. Во второй серии экспериментов набор МТТ реагентов получают от Sigma-Aldridge и ввиду ограничения по времи клетки инкубируют только в течение ночи перед взаимодействием с лекарственными средствами. Клеточные линии также получают из другого источника (вторая серия получена непосредственно от Dr Marianne Poruch NIH, Bethesda Marylend, USA), и они могли подвергаться воздействию других условий при хранении.
В таблице 1 представлены значения IC50, выраженные в микромолях, которые получены при испытании в новой системе в условиях второй серии экспериментов.
Таблица 1 | ||
Соединение | А2780 | РТХ10 |
Соединение формулы I | 0,81±0,13 | 4,72±3,7 |
Соединение формулы V | 2,4±0,42 | 0,30±0,13 |
Соединение формулы III | 0,67±0,23 | 0,59±0,38 |
Соединения показывают синергизм, который определяют с использованием для вычисления программного обеспечения CalcuSyn' software for dose effect analysis' Biosoft© 2005.
Метод комбинированных индексов основан на методе, описанном Chou и Talalay и компьютерном программном обеспечении Chou и Chou и CalcuSyn™. Интервалы значений комбинированного индекса (CI) и символы уточняют с использованием значений, описанных ранее Chou. Значения CI<1, =1 и >1 показывают синергизм, суммарное действие и антагонизм, соответственно.
В таблицах ниже представлены значения CI при ED90 для клеточных линий А2780 и РТХ-10 при обработке их различными сочетаниями соединений согласно настоящему изобретению.
Таблица 2 | ||
Соединение | А2780 | РТХ10 |
I+V | 1,01 | 0,31 |
I+III | 0,14 | 0,38 |
V+III | 1,67 | 0,45 |
Таблица 3 | |
Интервал значений CI | A2780 РТХ10 |
<0,1 | Очень сильный синергизм |
0,1-0,3 | Сильный синергизм |
0,3-0,7 | Синергизм |
0,7-0,85 | Умеренный синергизм |
0,85-0,90 | Слабый синергизм |
0,90=1,10 | Почти аддитивное действие |
Анализ данных, представленных в таблице 2, относительно интервалов значений показателей комбинирования, представленных в таблице 3, показывает, что множество значений, близких к 0,3, находится на границе между 'синергизмом' и 'сильным синергизмом'. Смеси соединений I+V, I+III и III+V проявляют 'сильный синергизм' или 'синергизм' при применении в отношении линии PTX-10, указывая на то, что все сочетания лекарственных средств проявят синергетические эффекты в отношении клеток, резистентных к таксолу.
Результаты показывают, что такие сочетания соединений являются более эффективными для лечения неоплазий, резистентных к таксолу, чем для лечения раковых заболеваний, чувствительных к лечению таксолом. Фактически некоторые сочетания на клеточной линии раковых клеток, чувствительных к таксолу, показывают скорее антагонистическое, чем синергическое действие.
Большое количество исследований проводят таким образом, что соединения присутствуют в соотношении примерно 1:1 относительно IC50. Результаты, полученные при использовании соединений в соотношении 1:1, показывают сильный синергизм, и поэтому предпочтительная композиция содержит соединения формул I, V и III в соотношениях примерно 1:1:1. Во время эксперимента отмечено, что некоторые другие относительные количества компонентов являются особенно эффективными. Сочетания соединений формул I, V и III в соотношениях 4:4:1 и 9:1:2 являются особенно преимущественными.
Предпочтительные композиции согласно изобретению содержат компоненты в соотношениях, указанных выше. В способах лечения активные соединения предпочтительно вводятся пациентам, нуждающимся в таком лечении, в количествах, соответствующих этим соотношениям. Компоненты композиции согласно изобретению могут вводиться одновременно или последовательно таким образом, чтобы относительное содержание компонентов в плазме приблизительно соответствовало соотношениям, представленным выше.
Примеры композиций
Сироп для перорального введения
25 мг соединения формулы I, 2,5 мг соединения формулы III и 25 мг соединения формулы V смешивают с моногидратом лимонной кислоты (105 мг), гидроксидом натрия (18 мг), вкусовой добавкой перечной мяты и к полученной смеси добавляют дистиллированную воду, доводя общий объем до 100 мл, с получением сиропа, подходящего для перорального введения.
Препарат для инъекций
25 мг соединения формулы I, 2,5 мг соединения формулы III и 25 мг соединения формулы V смешивают с моногидратом декстрозы (q.s.) для придания раствору изотоничности, моногидратом лимонной кислоты (10,5 мг), гидроксидом натрия (1,8 мг), к полученной смеси добавляют воду для инъекций (q.s.), доводя общий объем до 10,0 мл, с получением препарата, подходящего для инъекций.
Таблетка А
25 мг соединения формулы I, 2,5 мг соединения формулы III и 25 мг соединения формулы V смешивают с лактозой (55 мг), кукурузным крахмалом (30 мг), микрокристаллической целлюлозой (35 мг) и поливинилпирролидоном (PVP) (15 мг). Смесь просеивают, обрабатывают дополнительным количеством кукурузного крахмала (60 мг) и водой с получением гранулята, который сушат и просеивают. Добавляют натрий-карбоксиметиловый крахмал (23 мг) и стеарат магния (2 мг), смешивают и полученную смесь прессуют с получением таблеток.
Таблетки В
25 мг соединения формулы I и 25 мг соединения формулы V смешивают с лактозой (52,5 мг), кукурузным крахмалом (30 мг), микрокристаллической целлюлозой (35 мг) и поливинилпирролидоном (PVP) (15 мг). Смесь просеивают, обрабатывают дополнительным количеством кукурузного крахмала (60 мг) и водой с образованием гранулята, который сушат и просеивают. Добавляют натрий-карбоксиметиловый крахмал (23 мг) и стеарат магния (2 мг), смешивают и полученную смесь прессуют с получением таблеток.
Таблетки С
25 мг соединения формулы I и 2,5 мг соединения формулы III смешивают с лактозой (40 мг), кукурузным крахмалом (20 мг), микрокристаллической целлюлозой (35 мг) и поливинилпирролидоном (PVP) (15 мг). Смесь просеивают, обрабатывают дополнительным количеством кукурузного крахмала (60 мг) и водой с получением гранулята, который сушат и просеивают. Добавляют натрий-карбоксиметиловый крахмал (23 мг) и стеарат магния (2 мг), полученную смесь прессуют с получением таблеток.
Подразумеваются также и другие препараты, применимые для имплантирования, например, в полость, остающуюся после хирургического удаления опухоли яичника или опухоли молочной железы. Квалифицированный специалист данной области техники смог бы изготовить такой препарат, используя знания, которыми он уже располагает, без внесения собственного изобретательского вклада.
Выражение благодарности
Изобретатель и заявитель хотели бы выразить благодарность доктору Marianne Poruch (Национальный институт здоровья, Мериленд) за предоставление некоторых клеточных линий, использованных в экспериментальной части.
Claims (20)
1. Применение синергически эффективных количеств соединения, имеющего структурную формулу I
его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений, и
одного или нескольких соединений, выбранных из соединения, имеющего структурную формулу II
где R1 представляет собой водород, C1-С6алкил; R2 представляет собой водород, C1-С6алкил или C1-С6ацил; и R3-R10 независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, C1-С6алкил, C1-С6алкокси или C2-С6ацил, при условии, что, по меньшей мере, четыре заместителя из R3-R10 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений; и
соединения, имеющего структурную формулу IV
где R11-R13 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил; и R14-R20 независимо представляют собой водород, C1-С6алкил, C1-С6алкокси или C2-С6ацил, при условии, что, по меньшей мере, три заместителя из R14-R20 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений,
для приготовления лекарственного средства для лечения неоплазии, резистентной к терапевтическому лекарственному средству, выбранной из группы, включающей рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы и рак кости.
его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений, и
одного или нескольких соединений, выбранных из соединения, имеющего структурную формулу II
где R1 представляет собой водород, C1-С6алкил; R2 представляет собой водород, C1-С6алкил или C1-С6ацил; и R3-R10 независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, C1-С6алкил, C1-С6алкокси или C2-С6ацил, при условии, что, по меньшей мере, четыре заместителя из R3-R10 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений; и
соединения, имеющего структурную формулу IV
где R11-R13 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил; и R14-R20 независимо представляют собой водород, C1-С6алкил, C1-С6алкокси или C2-С6ацил, при условии, что, по меньшей мере, три заместителя из R14-R20 представляют собой водород, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений,
для приготовления лекарственного средства для лечения неоплазии, резистентной к терапевтическому лекарственному средству, выбранной из группы, включающей рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы и рак кости.
2. Применение по п.1, где неоплазия, подлежащая лечению, является раком яичника или молочной железы, резистентным к таксолу.
3. Применение по п.1 или 2, где соединение, имеющее структурную формулу II, является замещенным таким образом, что R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород и R3-R10 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил, при условии, что, по меньшей мере, пять заместителей из R3-R10 представляют собой водород.
5. Применение по п.1, где соединение, имеющее структуру формулы IV, является замещенным таким образом, что R11-R13 представляют собой водород и R14-R20 независимо представляют собой водород, метил, этил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил или пропионил, при условии, что, по меньшей мере, четыре заместителя из R14-R20 представляют собой водород.
7. Применение по п.1, где соединения, соответствующие формулам III и V, оба присутствуют в лекарственном средстве.
8. Композиция для лечения неоплазии, резистентной к терапевтическому лекарственному средству, выбранной из группы, включающей рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы и рак кости, включающая более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле I, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений, и одного или нескольких соединений, выбранных из:
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле II, с заместителями, которые определены выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений; и
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле IV, с заместителями, которые определены выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений,
где соединения присутствуют в синергически эффективных количествах.
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле II, с заместителями, которые определены выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений; и
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле IV, с заместителями, которые определены выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений,
где соединения присутствуют в синергически эффективных количествах.
9. Композиция по п.8, где соединение, соответствующее формуле II, представляет собой соединение, соответствующее формуле III, его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений.
10. Композиция по п.8 или 9, где соединение, соответствующее формуле IV, представляет собой соединение, соответствующее формуле V, его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры или сочетание одного или нескольких из перечисленных выше соединений.
11. Композиция по п.8, где соединения, соответствующие формулам III и V, оба присутствуют в лекарственном средстве.
12. Способ лечения человека, нуждающегося в лечении неоплазии, резистентной к терапевтическому лекарственному средству, выбранной из группы, включающей рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ободочной кишки, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичника, рак щитовидной железы и рак кости, включающий введение композиции, включающей около 0,5% (масс./масс.) или более соединения, имеющего структурную формулу I, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений, и одно или несколько соединений, выбранных из:
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле II, с заместителями, определенными выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений, и
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле IV, с заместителями, определенными выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений,
где соединения вводятся в синергически эффективных количествах.
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле II, с заместителями, определенными выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений, и
более 0,5% (масс./масс.) соединения, соответствующего формуле IV, с заместителями, определенными выше, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров или сочетания одного или нескольких из перечисленных выше соединений,
где соединения вводятся в синергически эффективных количествах.
13. Способ по п.12, где неоплазия, подлежащая лечению, представляет собой рак яичника, резистентный к таксолу.
14. Способ по п.12 или 13, где соединение, соответствующее формуле II, представляет собой соединение, соответствующее формуле III, его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры или сочетание одного или нескольких из перечисленных выше соединений.
15. Способ по п.12, где соединение, соответствующее формуле IV, представляет собой соединение, соответствующее формуле V, его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры или сочетание одного или нескольких из перечисленных выше соединений.
16. Способ по п.12, где композиция дополнительно включает одно или несколько противораковых лекарственных средств, выбранных из индирубина, таксола, цисплатина, камптотекана, винкристина, монокроталина, майтансина, гомогаррингтонина, колхицина, ирисквинона А, ирисквинона В, ирисквинона С, кроницина, матрина, оксиматрина, куркумина, парицина, париффиллина.
17. Способ по п.12, где композиция дополнительно включает один или несколько иммуностимуляторов, выбранных из гинсеносида, феруловой кислоты, маннана, синантрина, элеутеросида А, элеутеросида В, элеутеросида С, элеутеросида D, элеутеросида Е, гиносида, бета-пахимана, инулина, глико-протеинов, интерферонов, γ-глобулина, экстракта Ganoderma lucidum, экстракта Coriolus versicolor, экстракта Poria cocos.
18. Композиция по п.8, где композиция представлена в препарате в форме пессария, свечи или чрезкожного пластыря.
19. Применение по п.1, где лекарственное средство дополнительно включает одно или несколько противораковых лекарственных средств, выбранных из индирубина, таксола, цисплатина, камптотекана, винкристина, монокроталина, майтансина, гомогаррингтонина, колхицина, ирисквинона А, ирисквинона В, ирисквинона С, кроницина, матрина, оксиматрина, куркумина, парицина, париффиллина.
20. Применение по п.1, где лекарственное средство дополнительно включает один или несколько иммуностимуляторов, выбранных из гинсеносида, феруловой кислоты, маннана, синантрина, элеутеросида А, элеутеросида В, элеутеросида С, элеутеросида D, элеутеросида Е, гиносида, бета-пахимана, инулина, гликопротеинов, интерферонов, γ-глобулина, экстракта Ganoderma lucidum, экстракта Coriolus versicolor, экстракта Poria cocos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0609386.8 | 2006-05-11 | ||
GBGB0609386.8A GB0609386D0 (en) | 2006-05-11 | 2006-05-11 | Treating drug resistant cancers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008148833A RU2008148833A (ru) | 2010-06-20 |
RU2455002C2 true RU2455002C2 (ru) | 2012-07-10 |
Family
ID=36637342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008148833/15A RU2455002C2 (ru) | 2006-05-11 | 2007-05-10 | Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9089546B2 (ru) |
EP (1) | EP2026780A1 (ru) |
JP (1) | JP2009536635A (ru) |
KR (1) | KR20090037395A (ru) |
CN (1) | CN101495108B (ru) |
AU (1) | AU2007251374A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0712788A2 (ru) |
CA (1) | CA2651795A1 (ru) |
GB (1) | GB0609386D0 (ru) |
IL (1) | IL195039A0 (ru) |
MX (1) | MX2008014395A (ru) |
NO (1) | NO20085147L (ru) |
RU (1) | RU2455002C2 (ru) |
SG (1) | SG171583A1 (ru) |
WO (1) | WO2007132190A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019005829A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Wayne State University | METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO CANCER DEPENDENT ON HORMONE RECEPTORS |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1994293A (zh) * | 2006-08-18 | 2007-07-11 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 冬凌草甲素在制药中的应用 |
FR2944435B1 (fr) * | 2009-04-17 | 2011-05-27 | Sederma Sa | Composition cosmetique comprenant de l'oridonine |
US9421180B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-08-23 | Perio Sciences, Llc | Antioxidant compositions for treatment of inflammation or oxidative damage |
CN102648956A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-08-29 | 漳州市中草药研究所 | 一种治疗乳腺癌的中草药制剂及其制备方法 |
WO2014047780A1 (zh) * | 2012-09-25 | 2014-04-03 | 鼎泓国际投资(香港)有限公司 | 含有芹菜素及芹菜素类衍生物和冬凌草甲素及冬凌草甲素类衍生物的药物组合物及其应用 |
CN104434939B (zh) * | 2014-11-14 | 2017-05-03 | 深圳大学 | 三七皂苷r7和冬凌草甲素减毒增效抗肿瘤药物组合物及其应用 |
KR101948247B1 (ko) * | 2017-07-14 | 2019-02-14 | 한국생명공학연구원 | Oct4 저해용 조성물 및 이의 용도 |
AU2019379706A1 (en) * | 2018-11-16 | 2021-06-17 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising PARP inhibitors |
KR102263396B1 (ko) * | 2019-11-01 | 2021-06-10 | 가톨릭관동대학교산학협력단 | 이소리퀴리티제닌 유도체를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN111467367B (zh) * | 2020-05-22 | 2021-08-17 | 陈炯 | 一种用于抑制肿瘤细胞生长的植物单体组合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1476016A (en) * | 1975-07-31 | 1977-06-10 | Nippon Shinyako Co Ltd | Pharmaceutical compositions having anti-tumour activity |
RU2181284C2 (ru) * | 1994-12-20 | 2002-04-20 | Индена С.П.А. | Хальконы и их сложные эфиры с антипролиферативной активностью в отношении опухолей матки, яичника и молочной железы |
WO2004080474A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-23 | The Medical Research And Education Trust | Botanical extract compositions with anti-cancer or phytoestrogenic activity comprising prenyl flavonoids |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030035851A1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-02-20 | Sophie Chen | Anti-cancer agents and method of use thereof |
US20050032882A1 (en) * | 2002-03-06 | 2005-02-10 | Sophie Chen | Botanical extract compositions and methods of use |
CN1220519C (zh) * | 2002-08-26 | 2005-09-28 | 上海中耀生物科技有限公司 | 治疗前列腺癌的中药组合物及其制备方法和制药应用 |
-
2006
- 2006-05-11 GB GBGB0609386.8A patent/GB0609386D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-05-10 JP JP2009508491A patent/JP2009536635A/ja active Pending
- 2007-05-10 WO PCT/GB2007/001720 patent/WO2007132190A1/en active Application Filing
- 2007-05-10 EP EP07732746A patent/EP2026780A1/en not_active Withdrawn
- 2007-05-10 CN CN200780017079.7A patent/CN101495108B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-10 US US12/300,350 patent/US9089546B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-10 KR KR1020087030274A patent/KR20090037395A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-05-10 RU RU2008148833/15A patent/RU2455002C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-10 AU AU2007251374A patent/AU2007251374A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-10 BR BRPI0712788-0A patent/BRPI0712788A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-10 MX MX2008014395A patent/MX2008014395A/es unknown
- 2007-05-10 CA CA002651795A patent/CA2651795A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-10 SG SG201102764-6A patent/SG171583A1/en unknown
-
2008
- 2008-11-02 IL IL195039A patent/IL195039A0/en unknown
- 2008-12-10 NO NO20085147A patent/NO20085147L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1476016A (en) * | 1975-07-31 | 1977-06-10 | Nippon Shinyako Co Ltd | Pharmaceutical compositions having anti-tumour activity |
RU2181284C2 (ru) * | 1994-12-20 | 2002-04-20 | Индена С.П.А. | Хальконы и их сложные эфиры с антипролиферативной активностью в отношении опухолей матки, яичника и молочной железы |
WO2004080474A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-23 | The Medical Research And Education Trust | Botanical extract compositions with anti-cancer or phytoestrogenic activity comprising prenyl flavonoids |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия в двух частях. Общая фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, с.43-47. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, в 2-х томах, т.1, с.11. * |
ГРЭХАМ-СМИТ Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. - М.: Медицина, 2000, с.532, 533. * |
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.41, 42. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019005829A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Wayne State University | METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO CANCER DEPENDENT ON HORMONE RECEPTORS |
US11185527B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-11-30 | Wayne State University | Methods and compositions relating to steroid hormone receptor-dependent cancers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007132190A1 (en) | 2007-11-22 |
US9089546B2 (en) | 2015-07-28 |
MX2008014395A (es) | 2009-04-23 |
KR20090037395A (ko) | 2009-04-15 |
IL195039A0 (en) | 2009-08-03 |
CA2651795A1 (en) | 2007-11-22 |
CN101495108A (zh) | 2009-07-29 |
EP2026780A1 (en) | 2009-02-25 |
US20100016420A1 (en) | 2010-01-21 |
BRPI0712788A2 (pt) | 2012-09-11 |
NO20085147L (no) | 2009-02-09 |
JP2009536635A (ja) | 2009-10-15 |
RU2008148833A (ru) | 2010-06-20 |
AU2007251374A1 (en) | 2007-11-22 |
GB0609386D0 (en) | 2006-06-21 |
CN101495108B (zh) | 2014-10-15 |
SG171583A1 (en) | 2011-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2455002C2 (ru) | Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей | |
US6200568B1 (en) | Composition and method of treating cancer with tannic acid and tannin complexes | |
US9486525B2 (en) | Anti-neoplastic compositions comprising extracts of black cohosh | |
US9358247B2 (en) | Methods and compositions for promoting activity of anti-cancer therapies | |
US20100279976A1 (en) | Use of artemisinin and its derivatives in cancer therapy | |
CN102552908B (zh) | 含青蒿素及青蒿素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 | |
WO2023092943A1 (zh) | 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
RU2592230C2 (ru) | Апоптоз раковой клетки | |
Peng et al. | Dehydrocostus lactone inhibits the proliferation of esophageal cancer cells in vivo and in vitro through ROS-mediated apoptosis and autophagy | |
AU2020248270B2 (en) | Chiauranib for treatment of small cell lung cancer | |
AU2018348892B2 (en) | Formulation containing A-decarbonized-5a androstane compound for increasing white blood cell and use thereof | |
CN108295085B (zh) | 原薯蓣皂苷在制备抗耐药性骨肉瘤药物中的应用 | |
BR112021006091A2 (pt) | combinação, composto e formulação farmacêutica para uso na terapia do câncer | |
US11364286B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of diseases involving mucin | |
Jabber et al. | Synergistic effect of oxytetracycline as a combination treatment with Carboplatin on MCF-7 breast cancer cell line | |
KR20220169108A (ko) | 인삼 유래 균주 및 블랙커민 추출물을 이용한 금 나노입자의 제조방법 및 상기 금 나노입자를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 | |
CN109731019B (zh) | 一种具有化疗增效作用的组合物,包括组成、制备及应用 | |
CN112618569A (zh) | 一种用于治疗尿路上皮癌的药物 | |
CN113304141A (zh) | 银杏双黄酮在制备抗肿瘤药物及肿瘤化疗增敏剂中的应用 | |
CN110856718A (zh) | 苯并异硒唑衍生物与铂类药物联合用于制备治疗肿瘤药物与术后肿瘤复发药物中的应用 | |
RU2784869C1 (ru) | Чиаураниб для лечения мелкоклеточного рака легкого | |
CN111773388A (zh) | A-失碳-5α雄甾烷化合物类药物与抗癌药物的联合应用 | |
WO2013169390A1 (en) | Zeaxanthin for tumor treatment | |
TWI735658B (zh) | 用於減少代謝症候群之組合物及其應用 | |
TWI607752B (zh) | 含4-乙醯基-安卓奎諾-b之組合物用於製備抑制卵巢癌細胞生長之藥物的用 途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130511 |