CZ288063B6 - Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288063B6 CZ288063B6 CZ19973237A CZ323797A CZ288063B6 CZ 288063 B6 CZ288063 B6 CZ 288063B6 CZ 19973237 A CZ19973237 A CZ 19973237A CZ 323797 A CZ323797 A CZ 323797A CZ 288063 B6 CZ288063 B6 CZ 288063B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- -1 aliphatic hydrocarbon amine Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- QUIQKYAAGXIAFF-UHFFFAOYSA-N 2-(phosphonoamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNP(O)(O)=O QUIQKYAAGXIAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- RWUXMHIMNURVMX-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)carbamothioic s-acid Chemical compound SC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 RWUXMHIMNURVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- CNFUKOAVELXSRS-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 CNFUKOAVELXSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005562 Glyphosate Substances 0.000 claims description 6
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940097068 glyphosate Drugs 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prostředek jako účinnou látku obsahuje směs složenou z a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu obecného vzorce I, v němž všechny symboly mají specifický význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, a z b) N-fosfonoglycinu obecného vzorce II, v němž všechny substituenty mají specifický význam nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým C.sub.1-7.n.uhlovodíkovým aminem, C.sub.1-7.n.alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.ŕ
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení rakovin, který zastavuje růst rakovin a nádorů u savců, zejména u lidí.
Dosavadní stav techniky
Rakoviny jsou jednou z hlavních příčin smrti zvířat i lidí. Přesná příčina vzniku rakoviny není známa, ale řada výzkumníků uvádí do souvislosti výskyt některých typů rakovin a nádorů s určitými aktivitami, jako je kouření nebo kontakt s karcinogeny.
Mnoho typů chemoterapeutik prokázalo svou účinnost proti rakovinám a nádorovým buňkám, ale ne všechny typy rakovin a nádorů na tyto látky reagují. Bohužel, mnohé z těchto látek také ničí normální buňky. Přesný mechanismus působení těchto chemoterapeutik není vždy znám.
Přes pokroky na poli léčby rakoviny zůstávají hlavními terapeutickými postupy operace, ozařování a chemoterapie. Chemoterapeutické přístupy se používají k boji s rakovinami ve stadiu metastáz nebo s těmi, které jsou obzvlášť agresivní. Takováto citocidní nebo cytostatická léčiva působí nejlépe na rakoviny s velkými růstovými faktory, tj. na ty, jejichž buňky se lychle dělí. Do skupiny terapeutik, které dnes mají onkologové k dispozici, patří hormony, zejména estrogen, progesteron a testosteron, některá antibiotika produkovaná rozmanitými mikroorganismy, alkylační činidla a antimetabolity. Ideální cytotoxické léčivo, mající specificitu vůči rakovinným a nádorovým buňkám a zároveň neovlivňující normální buňky, by bylo mimořádně žádoucí. Bohužel žádné takové nebylo objeveno a tak se používají prostředky, které přednostně napadají rychle se dělící buňky (jak nádorové, tak i normální).
Je jasné, že vyvinutí látek, které by ničily nádorové buňky díky tomu, že by měly vůči nim přísnou specificitu, by bylo průlomem. Žádoucí by případně byly i látky, které by byly cytotoxické vůči tumorovým buňkám a přitom vykazovaly jen mírné působení na buňky normální.
Předmětem předkládaného vynálezu je tudíž farmaceutický prostředek, který u savců účinně inhibuje růst nádorů a rakovin a zároveň má mírný nebo nulový vliv na normální buňky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení rakovin, kteiý jako účinnou látku obsahuje směs složenou z
a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu obecného vzorce I
Cl).
v němž n je 1 až 3,
Y je kyslík nebo síra a
R je vodík, Ci_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl nebo fenyl-Ci_2alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, a z
b) N-fosfonoglycinu obecného vzorce II ? Ϊ (i
X-C-CH2-N-CH2-P-OY CII)iz v němž
X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C2_7alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R' je vodík, Ci_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_2alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,
Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_7alkyl a
R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým C]_7uhlovodíkovým aminem, Ci_7alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složek a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, s výhodou laktózu, sacharózu, želatinu a agar.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu jako soli obsahuje hydrochlorid, acetát, salicylát a jejich směsi.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu, v jednotkové dávce, obsahuje směs
a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu uvedeného obecného vzorce I, v němž n je 1 až 3,
X je kyslík nebo síra a
R je vodík, Ci_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl, nebo fenalkyl s až 8 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a
b) N-fosfonoglycinu uvedeného obecného vzorce II, v němž
X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C2_7alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R'je vodík, Ci_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_2alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,
-2CZ 288063 B6
Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_7alkyl a
R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým C]_7uhlovodíkovým aminem, Ci_7alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 a 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu, v jednotné dávce, obsahuje s výhodou glyfosát a chloroprofam.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je s výhodou v kapalné formě v podobě vodných roztoků, emulzí, suspenzních roztoků a suspenzí znovu vytvořených z nešumivých nebo šumivých preparátů a je určen k podávání orálně, enterinálně, intravenózně, parenterálně nebo injekčně.
Předmětem vynálezu je dále použití farmaceutického prostředku podle vynálezu pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.
Jedno použití podle vynálezu se týká prostředku obsahujícího chloroprofam a glykosát pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.
Jiné použití podle tohoto vynálezu je určeno pro výrobu léčiva k léčení rakoviny prsu.
Další použití je pro výrobu léčiva k léčení rakoviny střeva.
Ještě jiné použití podle vynálezu je pro výrobu léčiva k léčení rakoviny plic.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou používat k inhibici růstu rakovin ajiných zhoubných nádorů u lidí nebo zvířat podáním jejich účinného množství, a to orálně, rektálně, topicky, parenterálně, intravenózně nebo přímou injekcí do nádoru či do místa v jeho blízkosti. Tyto prostředky jsou účinné pro likvidaci nádorů nebo pro zpomalení jejich růstu, přičemž jsou proti normálním, zdravým buňkám bezpečnější než adriamycin.
V popise používaný výraz „obsahující“ znamená, že ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu mohou být společně použity různé složky. Ve shodě s tím jsou výrazy „skládající se v podstatě z“ a „skládající se z“ zahrnuty ve výrazu „obsahující“.
Výraz „farmaceuticky přijatelná složka značí složku, která je vhodná pro použití u lidí a/nebo zvířat bez nadměrných nepříznivých vedlejších účinků, jako je toxicita, dráždění a alergická reakce, souměřitelných s rozumným poměrem prostředku a rizika.
Termín „bezpečné a účinné množství“ značí takové množství složky, které je dostačující pro dosažení žádoucí léčebné odezvy bez nadměrných nepříznivých vedlejších účinků, jako je toxicita, dráždění a alergická reakce, při použití složky s rozumným poměrem prospěchu a rizika. Konkrétní „bezpečné a účinné množství“ se bude samozřejmě měnit s takovými faktoiy, jako je typ léčené choroby, tělesný stav pacienta, druh léčeného savce, trvání léčby, typ souběžné terapie, konkrétní použité přípravky a struktura použitých sloučenin.
Výraz „farmaceuticky přijatelná adiční sůl“ značí farmaceuticky přijatelnou sůl protirakovinné sloučeniny. Mezi tyto soli patří jednak soli aminových skupin těchto sloučenin s některými kyselinami, jednak soli karboxylových skupin těchto sloučenin s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.
-3CZ 288063 B6
Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“ označuje farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, suspenzní činidlo nebo prostředek pro vnesení protirakovinného léčiva do organizmu člověka nebo zvířat. Nosičem může být kyselina nebo tuhá látka. Nosič se vybírá s ohledem na plánovaný způsob aplikace.
Výraz „rakovina“ značí všechny typy rakovin nebo novotvarů či nádorů u savců.
Výraz „protirakovinné sloučeniny“ označuje N-fosfonoglycin v kombinaci s N-chlorofenylkarbamátem a N-chlorofenylthiokarbamátem.
Protirakovinný prostředek podle tohoto vynálezu je kombinací N-fosfonoglycinu s N-chlorofenylkarbamátem a N-chlorofenylthiokarbamátem, které jsou známé tím, že mají herbicidní účinky. Jsou to systémové herbicidy, používané k zabránění růstu a ničení některých rostlin nebo plevelů nebo k regulaci růstu rostlin.
Karbamáty mají strukturu danou shora uvedeným obecným vzorcem I. S výhodou se používají sloučeniny, v nichž R je alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, zejména isopropyl, a X je kyslík.
Tyto sloučeniny se připravují postupy popsanými v patentu US 2 695 225, uděleném Witmanovi (1954), a v US 2 734 911, uděleném Strainovi (1956).
N-fosfonoglyciny mají strukturu podle shora uvedeného obecného vzorce II. Připravují se způsobem popsaným v US patentu 3 799 758, uděleném Franzovi (1974).
Ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu je fosfonoglycin přítomný ve směsi s Nchlorofenylkarbamátem a N-chlorofenylthiokarbamátem vmolámím poměru 10:1 až 1:10, s výhodou 5:1 až 1:5, nejvýhodněji pak 1:1.
Typ sloučeniny a nosiče, jakož i jejich množství, se bude měnit podle toho, zda jde o léčení lidí nebo některého druhu teplokrevných zvířat, podle tělesné hmotnosti savce a podle typu léčeného nádoru. Obvykle se dávkování pohybuje v rozmezí 2 až 400 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, s výhodou pak 15 až 150 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávkování u člověka je povětšinou menší než u malých teplokrevných savců, jako jsou myši. Jednotková dávka může obsahovat směs s jinými sloučeninami nebo jiné rakovinu inhibující sloučeniny. Jednotková dávka může obsahovat ředidla, pomocné látky, nosiče apod. a může být v tuhé nebo gelové formě typu pilulek, tablet, kapslí apod., anebo v kapalném stavu vhodném pro podávání orální, rektální, topické nebo parenterální, nebo pro podávání intravenózními injekcemi či injekcemi do místa nádoru nebo jeho okolí.
Obvykle se protirakovinné sloučeniny smíchají s farmaceuticky přijatelným nosičem, kterým může být tuhá látka nebo kapalina. Nosič se vybírá podle používaného způsobu aplikace farmaceutického prostředku. Aktivní složka se může společně aplikovat ve formě tablety nebo kapsle, jako slisovaný prášek nebo jako kapalina.
Jako příklady vhodných tuhých nosičů lze uvést laktózu, sacharózu, želatinu a agar.
Kapsle nebo tablety lze snadno vytvářet a upravovat pro snadné polykání nebo žvýkání.
Jinými tuhými formami jsou granule a volně sypané prášky.
V tabletách mohou být obsažena vhodná pojivá, lubrikanty, ředidla, desintegrující činidla, barviva, ochucovadla, činidla povzbuzující tvorbu šťáv a rozpouštěcí činidla.
-4CZ 288063 B6
Příklady vhodných kapalných dávkovačích forem jsou vhodné roztoky, suspenze ve vodě, farmaceuticky přijatelné tuky nebo oleje, alkoholy nebo jiná organická rozpouštědla včetně esterů, tinktury, sirupy, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze znovu vytvořené z nešumivých granulí a šumivé přípravky znovu vytvořené z šumivých granulí. Takovéto kapalné dávkovači formy mohou obsahovat například vhodná rozpouštědla, konzervační činidla, emulgátory, suspenzní činidla, zřeďovadla, sladidla a rozpouštěcí činidla. Orální dávkovači formy mohou obsahovat ochucovadla a barviva. Parenterální a intravenózní formy mohou také obsahovat minerály a jiné látky pro dosažení kompatibility se zvoleným typem injekce nebo aplikační formy.
Konkrétní příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a excipientů (pomocných látek), které se mohou používat k přípravě orálních dávkovačích forem podle předloženého vynálezu, jsou popsány v US patentu 3 903 297, uděleném Robertovi (1975). Techniky a prostředky pro výrobu dávkovačích forem, vhodné pro předložený vynález, jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (vydavatel Bankéř a Rhodes, 1979); Lieberman a spol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976).
Léčení rakovin se může provádět libovolným vhodným a účinným způsobem. Aplikace účinného množství farmaceutického prostředku se také mění v závislosti na typu léčeného nádoru. Parenterální léčení, při němž se intravenózně, subkutánně nebo intramuskulámě aplikuje prostředek obsahující také vhodný nosič, přídavnou sloučeninu inhibující rakovinu či zřeďovadlo pro usnadnění aplikace, se pokládá za nej vhodnější metodu podávání prostředku teplokrevným živočichům.
Při léčení se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu aplikuje v množství 2 až 400 mg na 1 kg tělesné hmotnosti savce.
Následující příklad má pouze ilustrativní povahu, aniž by vynález omezovat jakýmkoliv způsobem.
Příklad provedení vynálezu
Test s nádorovými buňkami střeva, prsu a plic
Následující testy s buněčnými kulturami byly provedeny za účelem zjištění toxicity Nchlorofenylkarbamátů a N-chlorofenylthiokarbamátů pro lidské nádorové buňky střeva, prsu a plic. Životaschopnost buněk byla testována podle redukce látky ΜΤΤ [3-(4,5-dimethylthiazol2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu]. MTT test je době známou mírou buněčné životaschopnosti.
Nádorové buňky střeva (ΗΤ29 z Amerického souboru typů kultur, v originále Američan Type Culture Collection, ATCC) a prsu (MC1 z buněčných linií z ATCC) byly kultivovány na živném médiu Eagle's Minerál Essential Medium s 10% fetálním bovinním sérem. Nádorové buňky plic (A549 z buněčných linií z ATCC) byly kultivovány na živném médiu Ham's F12 Medium s 10% fetálním bovinním sérem.
Nádorové buňky byly pasážovány a naředěny do kultivačních nádob na žádaný buněčný počet. Živné médium bylo dekantováno a buněčný povlak byl dvakrát promyt fosfátovým pufrem (PBS). Před nasazením do nádob byly buňky ošetřeny trypsinem a triturovány. Pokud není uvedeno jinak, byly kultury inkubovány při 37 ± 1 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Kultury byly inkubovány do souvislé (konfluentní) vrstvy zaujímající 50 až 80 % povrchu.
-5CZ 288063 B6
Buňky byly subkultivovány, když nádoby byly subkonfluentní. Živné médium bylo z nádob slito a buněčné vrstvy dvakrát promyty PBS. Pak byl do každé nádoby přidán roztok trypsinu tak, aby pokryl buněčnou vrstvu. Roztok trypsinu byl odstraněn po 30 až 60 s a nádoby byly inkubovány při laboratorní teplotě po dobu dvou až šesti minut. Když se buňky rozrostly o 90 %, bylo přidáno růstové médium. Buňky byly odstraněny trituračním pufrem a přelity do sterilní centrifúgační kyvety. Byla stanovena koncentrace buněk v suspenzi a tato suspenze pak byla vhodně zředěna tak, aby bylo dosaženo hustoty 5000 buněk a 1 ml. Buňky byly rozpipetovány do označených jamek v devadesátišestijamkové biotestové desce (200 mikrolitrů buněčné suspenze na 1 jamku). Do zbývajících jamek byl přidán PBS pro zachování vlhkosti. Desky pak byly inkubovány přes noc před tím, než byly podrobeny působení testované látky.
Každá dávka testované látky byla testována ve čtveřicí jamek, které obsahovaly vždy 100 mikrolitrů testované látky v jednotlivých ředěních. Do jamek, označených jako kontrolní jamky s rozpouštědlem, bylo navíc přidáno 100 mikrolitrů methanolické kontroly; do negativních kontrolních jamek bylo navíc přidáno 100 mikrolitrů pracovního média (média, ve kterém probíhalo testování látky). Do zbývajících jamek, které neobsahovaly ani testovanou látku, ani pracovní médium, byl přidán PBS. Desky pak byly inkubovány po dobu asi 5 dnů.
Na konci pětidenní inkubace byla každá dávková skupina mikroskopicky prozkoumána pro určení toxicity. Byl připraven zředěný roztok 0,5 mg MTT v 1 ml pracovního média a tento roztok byl přefiltrován přes filtr o hustotě 0,45 mikrometrů, aby byly odstraněny nerozpuštěné krystaly. Médium bylo dekantováno z jamek biotestovací desky. Bezprostředně poté bylo do každé testovací jamky přidáno 2000 mikrolitrů filtrovaného roztoku MTT, s výjimkou dvou nezpracovaných jamek pro slepý pokus. Do těchto dvou jamek bylo přidáno 200 mikrolitrů pracovního média. Desky byly vráceny zpět do inkubátoru na asi dvě hodiny. Po této inkubaci bylo médium, obsahující MTT, dekantováno. Do každé jamky byl přidán nadbytek média a desky byly třepány při laboratorní teplotě po dobu asi dvou hodin.
Pro každou jamku byla zředěna absorbance při 550 nm (optická hustota OD55o) na odečítacím zařízení typu VMax plate reader firmy Molecular Devices (Menlo Park, CA).
Byly vypočteny průměry OD55o v kontrolních jamkách s rozpouštědlem, s jednotlivými ředěními testovaných látek, se slepými kontrolami a s pozitivními kontrolami. Odečtením průměru OD550 v jamkách se slepými pokusy jak od průměru v kontrolních jamkách s rozpouštědlem, tak i od průměru v jamkách s testovanými látkami byly získány příslušné korigované průměrné hodnoty OD550.
% kontroly = 100 M/N kde M je korigovaný průměr OD550 z jamek s daným zředěním testované látky a N je korigovaný průměr OD550 z kontrolních jamek obsahujících rozpouštědlo.
Křivky dávkové odezvy byly konstruovány jako semilogaritmické výnosy s % kontroly na lineární ose pořadnic a koncentraci testované látky na logaritmické ose úseček. Pro každou testovanou látku byla interpolací v příslušném výnosu získána hodnota EC50.
Pro testované látky podávané v methanolu byly konstruovány zvláštní dávkové odezvy pro korekci na methanolická data.
Jako pozitivní kontrola byl použit Adriamycin. Ve všech případech byl o jeden až dva řády toxičtější, než kterýkoliv z testovaných materiálů. Adriamycin patří k silnějším běžně užívaným látkám a má významné vedlejší účinky. U ostatních, velmi účinných chemoterapeutických prostředků může být jejich maximální plasmová koncentrace desetkrát až padesátkrát vyšší než u Adriamycinu. EC-50 je koncentrace, při které je polovina buněk usmrcena.
-6CZ 288063 B6
I
Tabulka 1
| Testovaný materiál | Výsledek EC-50 (ppm) | |||||
| HT29 | HT29 | MX1 | MX1 | A549 | A549 | |
| Adriamycin | 0,003 | 0,006 | 0,002 | 0,001 | 0,03 | 0,009 |
| chloroprofam(R) | 13,3 | 11,4 | 91,8 | 108 | 12,6 | 92,5 |
| glyphosat | 5,41 | 3,73 | 36,5 | 14,6 | 25,9 | 22,3 |
| směs 1:1* | 1,96 | 1,61 | 9,70 | 8,78 | 10,8 | 10,1 |
* směs chloroprofamu(R) a glyphosatu(R)
Pro normální, zdravé buňky byly získány následující výsledky:
Tabulka 2
| Testovaný materiál | EC-50 | |||||
| bronchiální buňky | kerotinoylové buňky | fibroblasty | ||||
| chloroprofam(R) | 0,002 | >15,2 | 3,9 | 13,0 | >152 | 64,2 |
| glyphosat(R) | 1,59 | 3,54 | 3,09 | 3,21 | 86,1 | 35,8 |
| směs 1:1* | 0,001 | 0,497 | 0,242 | 0,286 | 129 | 5,95 |
| Adriamycin | 0,015 | 0,0020 | 0,0035 | 0,0093 | 0,065 | 0,10 |
* směs chloroprofamu^ a glyphosatu<R>.
Tyto experimenty ukazují, že prostředky podle vynálezu účinně usmrcují nádorové buňky, aniž by významně ovlivňovaly buňky zdravé.
Lze předpokládat, že mnoho systémových herbicidů vykazuje - ať již samostatně nebo v kombinaci s jinými herbicidy či fungicidy - tento příznivý protinádorový efekt.
Směsi N-fosfonoglycinů s N-chlorofenylkarbamáty a N-chlorofenylthiokarbamáty jsou účinné i proti virům, včetně rhinoviru, HIV, viru oparu a chřipky.
Claims (11)
1. Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin, vyznačující se t í ni, že jako účinnou látku obsahuje směs složenou z
a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu obecného vzorce I
C|n
X (I>,
N—C—X-R
I
H v němž n je 1 až 3,
X je kyslík nebo síra a
R je vodík, Ci_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl nebo fenyl-C]_2alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, a z
b) N-fosfonoglycinu obecného vzorce II ? ? s
X-C-CHz -N-CH2 -P-OY (II>, íz v němž
X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C2_7alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R' je vodík, C]_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_2alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,
Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_7alkyl a
R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým Ci_7uhlovodíkovým aminem, C]_7alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, s výhodou laktózu, sacharózu, želatinu a agar.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako sůl obsahuje hydrochlorid, acetát, salicylát a jejich směsi.
-8CZ 288063 B6
I
4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, v jednotkové dávce, pro léčení rakovin nebo nádorů, vyznačující se tím, že obsahuje směs
a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu uvedeného obecného vzorce I, v němž n je 1 až 3,
X je kyslík nebo síra a
R je vodík, Ci_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl, nebo fenyl-Ci_2alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a
b) N-fosfonoglycinu uvedeného obecného vzorce II, v němž
X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C2_7alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R' je vodík, Ci_7alkyl, C2_7alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_2alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,
Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_7alkyl a
R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým Ci_7uhlovodíkovým aminem, Ci_7alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v jednotné dávce, vyznačující se tím, že obsahuje glyfosát a chloroprofam.
6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž 5, vyznačující se tím, že je v kapalné formě v podobě vodných roztoků, emulzí, suspenzních roztoků a suspenzí znovu vytvořených z nešumivých nebo šumivých preparátů a je určen k podávání orálně, enterálně, intravenózně, parenterálně nebo injekčně.
7. Použití farmaceutického prostředku podle nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.
8. Použití podle nároku 7 prostředku obsahujícího chloroprofam a glykosát pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.
9. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny prsu.
10. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny střeva.
11. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny plic.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/420,935 US5656615A (en) | 1995-04-12 | 1995-04-12 | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ323797A3 CZ323797A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ288063B6 true CZ288063B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=23668465
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973237A CZ288063B6 (cs) | 1995-04-12 | 1996-04-11 | Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin |
| CZ20003649A CZ288382B6 (en) | 1995-04-12 | 2000-10-04 | Pharmaceutical preparation for treating viral infections |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003649A CZ288382B6 (en) | 1995-04-12 | 2000-10-04 | Pharmaceutical preparation for treating viral infections |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5656615A (cs) |
| EP (1) | EP0820282A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11503457A (cs) |
| KR (1) | KR19980703805A (cs) |
| CN (1) | CN1181009A (cs) |
| AR (1) | AR003119A1 (cs) |
| AU (1) | AU714058B2 (cs) |
| BR (1) | BR9604950A (cs) |
| CA (1) | CA2217955A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ288063B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9801534A3 (cs) |
| IL (1) | IL117876A (cs) |
| NO (1) | NO974693L (cs) |
| NZ (1) | NZ306270A (cs) |
| PL (1) | PL322776A1 (cs) |
| RU (1) | RU2170578C2 (cs) |
| SK (1) | SK282228B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701150T1 (cs) |
| TW (1) | TW457089B (cs) |
| WO (1) | WO1996032103A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962881B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177460B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-01-23 | The Procter & Gamble Company | Method of treatment for cancer or viral infections |
| CN1181701A (zh) * | 1995-04-12 | 1998-05-13 | 普罗克特和甘保尔公司 | 抑制病毒和癌症生长的、含n－氯苯基甲氨酸化合物和n－氯苯基硫代甲氨酸化合物的药物组合物 |
| ZA962879B (en) * | 1995-04-12 | 1997-03-17 | Procter & Gamble | A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers |
| AU730920B2 (en) * | 1995-04-12 | 2001-03-22 | Uaf Technologies And Research Llc | A pharmaceutical composition containing N-chlorophenylcarbamates and N-chlorophenylthiocarbamates for inhibiting the growth of viruses and cancers |
| US6262093B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-07-17 | The Proctor & Gamble Company | Methods of treating cancer with benzimidazoles |
| US6479526B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-11-12 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers |
| US6265427B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| US5770616A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| US6686391B2 (en) * | 1995-08-04 | 2004-02-03 | University Of Arizona Foundation | N-chlorophenylcarbamate and N-chlorophenylthiocarbamate compositions |
| CN1915016B (zh) * | 1995-11-08 | 2010-12-22 | 默沙东公司 | 农药制剂 |
| US5900429A (en) | 1997-01-28 | 1999-05-04 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting the growth of cancers |
| US6506783B1 (en) * | 1997-05-16 | 2003-01-14 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor |
| PE11499A1 (es) * | 1997-05-16 | 1999-03-01 | Procter & Gamble | Tratamiento del hiv y cancer |
| US6245789B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-06-12 | The Procter & Gamble Company | HIV and viral treatment |
| TR200100618T2 (tr) | 1998-08-13 | 2001-10-22 | Aventis Cropscience Gmbh | Toleranslı ve dayanıklı mısır kültürleri için herbisitler |
| US6423734B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-07-23 | The Procter & Gamble Company | Method of preventing cancer |
| CA2422524A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Motoyuki Yamashita | Pei: dna vector formulations for in vitro and in vivo gene delivery |
| US6462062B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-10-08 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6608096B1 (en) * | 2000-09-26 | 2003-08-19 | University Of Arizona Foundation | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6407105B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-06-18 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6380232B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof |
| US6515074B2 (en) * | 2001-01-22 | 2003-02-04 | Delphi Technologies, Inc. | Thermoplastic polymer alloy compositions and process for manufacture thereof |
| US7441043B1 (en) * | 2002-12-31 | 2008-10-21 | At&T Corp. | System and method to support networking functions for mobile hosts that access multiple networks |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734911A (en) * | 1956-02-14 | Reaction of chloroaniline and isopropyl | ||
| US2695225A (en) * | 1954-05-21 | 1954-11-23 | Columbia Southern Chem Corp | Herbicidal compositions |
| US3853530A (en) * | 1971-03-10 | 1974-12-10 | Monsanto Co | Regulating plants with n-phosphonomethylglycine and derivatives thereof |
| US3799758A (en) * | 1971-08-09 | 1974-03-26 | Monsanto Co | N-phosphonomethyl-glycine phytotoxicant compositions |
| US3903297A (en) * | 1973-11-01 | 1975-09-02 | Upjohn Co | Method of treatment and prophylaxis of gastric hypersecretion and gastric and duodenal ulcers using prostaglandin analogs |
| US4408052A (en) * | 1980-02-27 | 1983-10-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phospholipid carbamates |
| JPS5772914A (en) * | 1980-10-22 | 1982-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Antitumor agent |
| EP0061872B1 (en) * | 1981-03-30 | 1985-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ethyleneglycol derivatives, their production and use |
| JPS6081193A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質 |
| JPS6081194A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Takeda Chem Ind Ltd | ケトアルキルリン脂質 |
| US4866059A (en) * | 1988-04-04 | 1989-09-12 | Warner-Lambert Company | '(2S)-(5-amino-1,2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido(3,4-b)pyrazin-7-yl)-carbamic acid, ethyl ester |
| US5114951A (en) * | 1989-04-11 | 1992-05-19 | Burroughs Wellcome Company | Agents for combating multiple drug resistance |
-
1995
- 1995-04-12 US US08/420,935 patent/US5656615A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-11 ZA ZA962881A patent/ZA962881B/xx unknown
- 1996-04-11 AU AU54498/96A patent/AU714058B2/en not_active Ceased
- 1996-04-11 HU HU9801534A patent/HUP9801534A3/hu unknown
- 1996-04-11 JP JP8531150A patent/JPH11503457A/ja active Pending
- 1996-04-11 CN CN96193248A patent/CN1181009A/zh active Pending
- 1996-04-11 KR KR1019970707205A patent/KR19980703805A/ko not_active Abandoned
- 1996-04-11 EP EP96911695A patent/EP0820282A1/en not_active Ceased
- 1996-04-11 SK SK1385-97A patent/SK282228B6/sk unknown
- 1996-04-11 CZ CZ19973237A patent/CZ288063B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 NZ NZ306270A patent/NZ306270A/en unknown
- 1996-04-11 BR BR9604950A patent/BR9604950A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-11 CA CA002217955A patent/CA2217955A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-11 PL PL96322776A patent/PL322776A1/xx unknown
- 1996-04-11 WO PCT/US1996/004953 patent/WO1996032103A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-04-11 IL IL11787696A patent/IL117876A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 RU RU97118433/14A patent/RU2170578C2/ru active
- 1996-04-11 TR TR97/01150T patent/TR199701150T1/xx unknown
- 1996-04-12 AR ARP960102169A patent/AR003119A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 TW TW085105604A patent/TW457089B/zh active
-
1997
- 1997-10-10 NO NO974693A patent/NO974693L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-04 CZ CZ20003649A patent/CZ288382B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU714058B2 (en) | 1999-12-16 |
| AU5449896A (en) | 1996-10-30 |
| WO1996032103A1 (en) | 1996-10-17 |
| CN1181009A (zh) | 1998-05-06 |
| US5656615A (en) | 1997-08-12 |
| SK282228B6 (sk) | 2001-12-03 |
| HUP9801534A2 (hu) | 1998-12-28 |
| PL322776A1 (en) | 1998-02-16 |
| NO974693D0 (no) | 1997-10-10 |
| AR003119A1 (es) | 1998-07-08 |
| HUP9801534A3 (en) | 1999-03-01 |
| NO974693L (no) | 1997-12-08 |
| NZ306270A (en) | 2001-06-29 |
| CZ323797A3 (cs) | 1998-03-18 |
| KR19980703805A (ko) | 1998-12-05 |
| IL117876A (en) | 2000-08-13 |
| CA2217955A1 (en) | 1996-10-17 |
| EP0820282A1 (en) | 1998-01-28 |
| BR9604950A (pt) | 1998-06-09 |
| TW457089B (en) | 2001-10-01 |
| ZA962881B (en) | 1996-10-15 |
| TR199701150T1 (xx) | 1998-03-21 |
| IL117876A0 (en) | 1996-08-04 |
| SK138597A3 (en) | 1998-05-06 |
| CZ288382B6 (en) | 2001-06-13 |
| RU2170578C2 (ru) | 2001-07-20 |
| JPH11503457A (ja) | 1999-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288063B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin | |
| US5665713A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers | |
| JPH0349893B2 (cs) | ||
| US5629341A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers | |
| KR19980703828A (ko) | 암 성장 억제용, 벤즈이미다졸 함유 약학 조성물 | |
| JP2000510156A (ja) | Ｈｉｖおよび癌の治療法 | |
| EP0774255B1 (en) | Use of ursolic acid for the manufacture of a medicament for suppressing metastasis | |
| DE69634074T2 (de) | Thiole zur Förderung des Wachstums von Hömatopoietischen Vorläuferzellen | |
| KR20110028454A (ko) | 다발성 골수종 치료법 | |
| US5902804A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers | |
| CZ323597A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující N-chlorfenylkarbamáty a N-chlorfenylthiocarbamaty pro inhibici růstu virů a karcinom | |
| KR19990036137A (ko) | 암 성장을 억제하기 위한 그리세오풀빈의 용도 | |
| JPH11506732A (ja) | 白血病治療薬の製造に関するベンゾイミダゾール類の使用 | |
| CA2356447A1 (en) | Use of adenosine agonists in cancer therapy | |
| WO2021023291A1 (zh) | 原黄素在肺癌治疗中的应用 | |
| US12037309B2 (en) | Compound, agent and composition for the suppression of cancer growth | |
| CN112386600B (zh) | 湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途 | |
| US6362169B1 (en) | Antibacterial compositions with synergistic effect, drugs and remedies for digestive diseases containing the same, process for the production thereof and preparations associated therewith | |
| CN120131655A (zh) | 一种双活性成分抗急性髓系白血病药物及其应用 | |
| RU2038083C1 (ru) | Противовирусное средство | |
| Albert | Differences in distribution: the first principle of selectivity | |
| WO2013064672A2 (de) | Einmalig dosierte oxazaphosphorine zur therapie von krankheiten | |
| JPH05201876A (ja) | Ｆｋ５６５の副作用軽減剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020411 |