CZ288063B6

CZ288063B6 - Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin

Info

Publication number: CZ288063B6
Application number: CZ19973237A
Authority: CZ
Inventors: James Berger Camden
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1995-04-12
Filing date: 1996-04-11
Publication date: 2001-04-11
Also published as: EP0820282A1; TW457089B; CN1181009A; CZ288382B6; PL322776A1; HUP9801534A3; ZA962881B; WO1996032103A1; AU714058B2; IL117876A0; AR003119A1; KR19980703805A; AU5449896A; JPH11503457A; SK282228B6; BR9604950A; NO974693L; NZ306270A; CA2217955A1; CZ323797A3

Abstract

Prostředek jako účinnou látku obsahuje směs složenou z a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu obecného vzorce I, v němž všechny symboly mají specifický význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, a z b) N-fosfonoglycinu obecného vzorce II, v němž všechny substituenty mají specifický význam nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým C.sub.1-7.n.uhlovodíkovým aminem, C.sub.1-7.n.alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.ŕ

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení rakovin, který zastavuje růst rakovin a nádorů u savců, zejména u lidí.

Dosavadní stav techniky

Rakoviny jsou jednou z hlavních příčin smrti zvířat i lidí. Přesná příčina vzniku rakoviny není známa, ale řada výzkumníků uvádí do souvislosti výskyt některých typů rakovin a nádorů s určitými aktivitami, jako je kouření nebo kontakt s karcinogeny.

Mnoho typů chemoterapeutik prokázalo svou účinnost proti rakovinám a nádorovým buňkám, ale ne všechny typy rakovin a nádorů na tyto látky reagují. Bohužel, mnohé z těchto látek také ničí normální buňky. Přesný mechanismus působení těchto chemoterapeutik není vždy znám.

Přes pokroky na poli léčby rakoviny zůstávají hlavními terapeutickými postupy operace, ozařování a chemoterapie. Chemoterapeutické přístupy se používají k boji s rakovinami ve stadiu metastáz nebo s těmi, které jsou obzvlášť agresivní. Takováto citocidní nebo cytostatická léčiva působí nejlépe na rakoviny s velkými růstovými faktory, tj. na ty, jejichž buňky se lychle dělí. Do skupiny terapeutik, které dnes mají onkologové k dispozici, patří hormony, zejména estrogen, progesteron a testosteron, některá antibiotika produkovaná rozmanitými mikroorganismy, alkylační činidla a antimetabolity. Ideální cytotoxické léčivo, mající specificitu vůči rakovinným a nádorovým buňkám a zároveň neovlivňující normální buňky, by bylo mimořádně žádoucí. Bohužel žádné takové nebylo objeveno a tak se používají prostředky, které přednostně napadají rychle se dělící buňky (jak nádorové, tak i normální).

Je jasné, že vyvinutí látek, které by ničily nádorové buňky díky tomu, že by měly vůči nim přísnou specificitu, by bylo průlomem. Žádoucí by případně byly i látky, které by byly cytotoxické vůči tumorovým buňkám a přitom vykazovaly jen mírné působení na buňky normální.

Předmětem předkládaného vynálezu je tudíž farmaceutický prostředek, který u savců účinně inhibuje růst nádorů a rakovin a zároveň má mírný nebo nulový vliv na normální buňky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení rakovin, kteiý jako účinnou látku obsahuje směs složenou z

a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu obecného vzorce I

Cl).

v němž n je 1 až 3,

Y je kyslík nebo síra a

R je vodík, Ci_7alkyl, C2_₇alkenyl, cyklohexyl nebo fenyl-Ci_2alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, a z

b) N-fosfonoglycinu obecného vzorce II ? Ϊ (i

X-C-CH2-N-CH2-P-OY ^CII)iz v němž

X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C₂_₇alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R' je vodík, Ci_₇alkyl, C2_₇alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_₂alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,

Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_₇alkyl a

R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým C]_₇uhlovodíkovým aminem, Ci_₇alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složek a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, s výhodou laktózu, sacharózu, želatinu a agar.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu jako soli obsahuje hydrochlorid, acetát, salicylát a jejich směsi.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu, v jednotkové dávce, obsahuje směs

a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu uvedeného obecného vzorce I, v němž n je 1 až 3,

X je kyslík nebo síra a

R je vodík, Ci_₇alkyl, C₂_₇alkenyl, cyklohexyl, nebo fenalkyl s až 8 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a

b) N-fosfonoglycinu uvedeného obecného vzorce II, v němž

X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C2_₇alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R'je vodík, Ci_₇alkyl, C₂_₇alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_₂alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,

-2CZ 288063 B6

Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_₇alkyl a

R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým C]_₇uhlovodíkovým aminem, Ci_₇alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 a 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu, v jednotné dávce, obsahuje s výhodou glyfosát a chloroprofam.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je s výhodou v kapalné formě v podobě vodných roztoků, emulzí, suspenzních roztoků a suspenzí znovu vytvořených z nešumivých nebo šumivých preparátů a je určen k podávání orálně, enterinálně, intravenózně, parenterálně nebo injekčně.

Předmětem vynálezu je dále použití farmaceutického prostředku podle vynálezu pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.

Jedno použití podle vynálezu se týká prostředku obsahujícího chloroprofam a glykosát pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.

Jiné použití podle tohoto vynálezu je určeno pro výrobu léčiva k léčení rakoviny prsu.

Další použití je pro výrobu léčiva k léčení rakoviny střeva.

Ještě jiné použití podle vynálezu je pro výrobu léčiva k léčení rakoviny plic.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou používat k inhibici růstu rakovin ajiných zhoubných nádorů u lidí nebo zvířat podáním jejich účinného množství, a to orálně, rektálně, topicky, parenterálně, intravenózně nebo přímou injekcí do nádoru či do místa v jeho blízkosti. Tyto prostředky jsou účinné pro likvidaci nádorů nebo pro zpomalení jejich růstu, přičemž jsou proti normálním, zdravým buňkám bezpečnější než adriamycin.

V popise používaný výraz „obsahující“ znamená, že ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu mohou být společně použity různé složky. Ve shodě s tím jsou výrazy „skládající se v podstatě z“ a „skládající se z“ zahrnuty ve výrazu „obsahující“.

Výraz „farmaceuticky přijatelná složka značí složku, která je vhodná pro použití u lidí a/nebo zvířat bez nadměrných nepříznivých vedlejších účinků, jako je toxicita, dráždění a alergická reakce, souměřitelných s rozumným poměrem prostředku a rizika.

Termín „bezpečné a účinné množství“ značí takové množství složky, které je dostačující pro dosažení žádoucí léčebné odezvy bez nadměrných nepříznivých vedlejších účinků, jako je toxicita, dráždění a alergická reakce, při použití složky s rozumným poměrem prospěchu a rizika. Konkrétní „bezpečné a účinné množství“ se bude samozřejmě měnit s takovými faktoiy, jako je typ léčené choroby, tělesný stav pacienta, druh léčeného savce, trvání léčby, typ souběžné terapie, konkrétní použité přípravky a struktura použitých sloučenin.

Výraz „farmaceuticky přijatelná adiční sůl“ značí farmaceuticky přijatelnou sůl protirakovinné sloučeniny. Mezi tyto soli patří jednak soli aminových skupin těchto sloučenin s některými kyselinami, jednak soli karboxylových skupin těchto sloučenin s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.

-3CZ 288063 B6

Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“ označuje farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, suspenzní činidlo nebo prostředek pro vnesení protirakovinného léčiva do organizmu člověka nebo zvířat. Nosičem může být kyselina nebo tuhá látka. Nosič se vybírá s ohledem na plánovaný způsob aplikace.

Výraz „rakovina“ značí všechny typy rakovin nebo novotvarů či nádorů u savců.

Výraz „protirakovinné sloučeniny“ označuje N-fosfonoglycin v kombinaci s N-chlorofenylkarbamátem a N-chlorofenylthiokarbamátem.

Protirakovinný prostředek podle tohoto vynálezu je kombinací N-fosfonoglycinu s N-chlorofenylkarbamátem a N-chlorofenylthiokarbamátem, které jsou známé tím, že mají herbicidní účinky. Jsou to systémové herbicidy, používané k zabránění růstu a ničení některých rostlin nebo plevelů nebo k regulaci růstu rostlin.

Karbamáty mají strukturu danou shora uvedeným obecným vzorcem I. S výhodou se používají sloučeniny, v nichž R je alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, zejména isopropyl, a X je kyslík.

Tyto sloučeniny se připravují postupy popsanými v patentu US 2 695 225, uděleném Witmanovi (1954), a v US 2 734 911, uděleném Strainovi (1956).

N-fosfonoglyciny mají strukturu podle shora uvedeného obecného vzorce II. Připravují se způsobem popsaným v US patentu 3 799 758, uděleném Franzovi (1974).

Ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu je fosfonoglycin přítomný ve směsi s Nchlorofenylkarbamátem a N-chlorofenylthiokarbamátem vmolámím poměru 10:1 až 1:10, s výhodou 5:1 až 1:5, nejvýhodněji pak 1:1.

Typ sloučeniny a nosiče, jakož i jejich množství, se bude měnit podle toho, zda jde o léčení lidí nebo některého druhu teplokrevných zvířat, podle tělesné hmotnosti savce a podle typu léčeného nádoru. Obvykle se dávkování pohybuje v rozmezí 2 až 400 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, s výhodou pak 15 až 150 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávkování u člověka je povětšinou menší než u malých teplokrevných savců, jako jsou myši. Jednotková dávka může obsahovat směs s jinými sloučeninami nebo jiné rakovinu inhibující sloučeniny. Jednotková dávka může obsahovat ředidla, pomocné látky, nosiče apod. a může být v tuhé nebo gelové formě typu pilulek, tablet, kapslí apod., anebo v kapalném stavu vhodném pro podávání orální, rektální, topické nebo parenterální, nebo pro podávání intravenózními injekcemi či injekcemi do místa nádoru nebo jeho okolí.

Obvykle se protirakovinné sloučeniny smíchají s farmaceuticky přijatelným nosičem, kterým může být tuhá látka nebo kapalina. Nosič se vybírá podle používaného způsobu aplikace farmaceutického prostředku. Aktivní složka se může společně aplikovat ve formě tablety nebo kapsle, jako slisovaný prášek nebo jako kapalina.

Jako příklady vhodných tuhých nosičů lze uvést laktózu, sacharózu, želatinu a agar.

Kapsle nebo tablety lze snadno vytvářet a upravovat pro snadné polykání nebo žvýkání.

Jinými tuhými formami jsou granule a volně sypané prášky.

V tabletách mohou být obsažena vhodná pojivá, lubrikanty, ředidla, desintegrující činidla, barviva, ochucovadla, činidla povzbuzující tvorbu šťáv a rozpouštěcí činidla.

-4CZ 288063 B6

Příklady vhodných kapalných dávkovačích forem jsou vhodné roztoky, suspenze ve vodě, farmaceuticky přijatelné tuky nebo oleje, alkoholy nebo jiná organická rozpouštědla včetně esterů, tinktury, sirupy, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze znovu vytvořené z nešumivých granulí a šumivé přípravky znovu vytvořené z šumivých granulí. Takovéto kapalné dávkovači formy mohou obsahovat například vhodná rozpouštědla, konzervační činidla, emulgátory, suspenzní činidla, zřeďovadla, sladidla a rozpouštěcí činidla. Orální dávkovači formy mohou obsahovat ochucovadla a barviva. Parenterální a intravenózní formy mohou také obsahovat minerály a jiné látky pro dosažení kompatibility se zvoleným typem injekce nebo aplikační formy.

Konkrétní příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a excipientů (pomocných látek), které se mohou používat k přípravě orálních dávkovačích forem podle předloženého vynálezu, jsou popsány v US patentu 3 903 297, uděleném Robertovi (1975). Techniky a prostředky pro výrobu dávkovačích forem, vhodné pro předložený vynález, jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (vydavatel Bankéř a Rhodes, 1979); Lieberman a spol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976).

Léčení rakovin se může provádět libovolným vhodným a účinným způsobem. Aplikace účinného množství farmaceutického prostředku se také mění v závislosti na typu léčeného nádoru. Parenterální léčení, při němž se intravenózně, subkutánně nebo intramuskulámě aplikuje prostředek obsahující také vhodný nosič, přídavnou sloučeninu inhibující rakovinu či zřeďovadlo pro usnadnění aplikace, se pokládá za nej vhodnější metodu podávání prostředku teplokrevným živočichům.

Při léčení se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu aplikuje v množství 2 až 400 mg na 1 kg tělesné hmotnosti savce.

Následující příklad má pouze ilustrativní povahu, aniž by vynález omezovat jakýmkoliv způsobem.

Příklad provedení vynálezu

Test s nádorovými buňkami střeva, prsu a plic

Následující testy s buněčnými kulturami byly provedeny za účelem zjištění toxicity Nchlorofenylkarbamátů a N-chlorofenylthiokarbamátů pro lidské nádorové buňky střeva, prsu a plic. Životaschopnost buněk byla testována podle redukce látky ΜΤΤ [3-(4,5-dimethylthiazol2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu]. MTT test je době známou mírou buněčné životaschopnosti.

Nádorové buňky střeva (ΗΤ29 z Amerického souboru typů kultur, v originále Američan Type Culture Collection, ATCC) a prsu (MC1 z buněčných linií z ATCC) byly kultivovány na živném médiu Eagle's Minerál Essential Medium s 10% fetálním bovinním sérem. Nádorové buňky plic (A549 z buněčných linií z ATCC) byly kultivovány na živném médiu Ham's F12 Medium s 10% fetálním bovinním sérem.

Nádorové buňky byly pasážovány a naředěny do kultivačních nádob na žádaný buněčný počet. Živné médium bylo dekantováno a buněčný povlak byl dvakrát promyt fosfátovým pufrem (PBS). Před nasazením do nádob byly buňky ošetřeny trypsinem a triturovány. Pokud není uvedeno jinak, byly kultury inkubovány při 37 ± 1 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Kultury byly inkubovány do souvislé (konfluentní) vrstvy zaujímající 50 až 80 % povrchu.

-5CZ 288063 B6

Buňky byly subkultivovány, když nádoby byly subkonfluentní. Živné médium bylo z nádob slito a buněčné vrstvy dvakrát promyty PBS. Pak byl do každé nádoby přidán roztok trypsinu tak, aby pokryl buněčnou vrstvu. Roztok trypsinu byl odstraněn po 30 až 60 s a nádoby byly inkubovány při laboratorní teplotě po dobu dvou až šesti minut. Když se buňky rozrostly o 90 %, bylo přidáno růstové médium. Buňky byly odstraněny trituračním pufrem a přelity do sterilní centrifúgační kyvety. Byla stanovena koncentrace buněk v suspenzi a tato suspenze pak byla vhodně zředěna tak, aby bylo dosaženo hustoty 5000 buněk a 1 ml. Buňky byly rozpipetovány do označených jamek v devadesátišestijamkové biotestové desce (200 mikrolitrů buněčné suspenze na 1 jamku). Do zbývajících jamek byl přidán PBS pro zachování vlhkosti. Desky pak byly inkubovány přes noc před tím, než byly podrobeny působení testované látky.

Každá dávka testované látky byla testována ve čtveřicí jamek, které obsahovaly vždy 100 mikrolitrů testované látky v jednotlivých ředěních. Do jamek, označených jako kontrolní jamky s rozpouštědlem, bylo navíc přidáno 100 mikrolitrů methanolické kontroly; do negativních kontrolních jamek bylo navíc přidáno 100 mikrolitrů pracovního média (média, ve kterém probíhalo testování látky). Do zbývajících jamek, které neobsahovaly ani testovanou látku, ani pracovní médium, byl přidán PBS. Desky pak byly inkubovány po dobu asi 5 dnů.

Na konci pětidenní inkubace byla každá dávková skupina mikroskopicky prozkoumána pro určení toxicity. Byl připraven zředěný roztok 0,5 mg MTT v 1 ml pracovního média a tento roztok byl přefiltrován přes filtr o hustotě 0,45 mikrometrů, aby byly odstraněny nerozpuštěné krystaly. Médium bylo dekantováno z jamek biotestovací desky. Bezprostředně poté bylo do každé testovací jamky přidáno 2000 mikrolitrů filtrovaného roztoku MTT, s výjimkou dvou nezpracovaných jamek pro slepý pokus. Do těchto dvou jamek bylo přidáno 200 mikrolitrů pracovního média. Desky byly vráceny zpět do inkubátoru na asi dvě hodiny. Po této inkubaci bylo médium, obsahující MTT, dekantováno. Do každé jamky byl přidán nadbytek média a desky byly třepány při laboratorní teplotě po dobu asi dvou hodin.

Pro každou jamku byla zředěna absorbance při 550 nm (optická hustota OD₅₅o) na odečítacím zařízení typu VMax plate reader firmy Molecular Devices (Menlo Park, CA).

Byly vypočteny průměry OD₅₅o v kontrolních jamkách s rozpouštědlem, s jednotlivými ředěními testovaných látek, se slepými kontrolami a s pozitivními kontrolami. Odečtením průměru OD550 v jamkách se slepými pokusy jak od průměru v kontrolních jamkách s rozpouštědlem, tak i od průměru v jamkách s testovanými látkami byly získány příslušné korigované průměrné hodnoty OD550.

% kontroly = 100 M/N kde M je korigovaný průměr OD₅₅₀ z jamek s daným zředěním testované látky a N je korigovaný průměr OD550 z kontrolních jamek obsahujících rozpouštědlo.

Křivky dávkové odezvy byly konstruovány jako semilogaritmické výnosy s % kontroly na lineární ose pořadnic a koncentraci testované látky na logaritmické ose úseček. Pro každou testovanou látku byla interpolací v příslušném výnosu získána hodnota EC₅₀.

Pro testované látky podávané v methanolu byly konstruovány zvláštní dávkové odezvy pro korekci na methanolická data.

Jako pozitivní kontrola byl použit Adriamycin. Ve všech případech byl o jeden až dva řády toxičtější, než kterýkoliv z testovaných materiálů. Adriamycin patří k silnějším běžně užívaným látkám a má významné vedlejší účinky. U ostatních, velmi účinných chemoterapeutických prostředků může být jejich maximální plasmová koncentrace desetkrát až padesátkrát vyšší než u Adriamycinu. EC-50 je koncentrace, při které je polovina buněk usmrcena.

-6CZ 288063 B6

I

Tabulka 1

Testovaný materiál	Výsledek EC-50 (ppm)
HT29	HT29	MX1	MX1	A549	A549
Adriamycin	0,003	0,006	0,002	0,001	0,03	0,009
chloroprofam^(R)	13,3	11,4	91,8	108	12,6	92,5
glyphosat	5,41	3,73	36,5	14,6	25,9	22,3
směs 1:1*	1,96	1,61	9,70	8,78	10,8	10,1

* směs chloroprofamu^(R) a glyphosatu^(R)

Pro normální, zdravé buňky byly získány následující výsledky:

Tabulka 2

Testovaný materiál	EC-50
bronchiální buňky	kerotinoylové buňky	fibroblasty
chloroprofam^(R)	0,002	>15,2	3,9	13,0	>152	64,2
glyphosat^(R)	1,59	3,54	3,09	3,21	86,1	35,8
směs 1:1*	0,001	0,497	0,242	0,286	129	5,95
Adriamycin	0,015	0,0020	0,0035	0,0093	0,065	0,10

* směs chloroprofamu^ a glyphosatu^<R>.

Tyto experimenty ukazují, že prostředky podle vynálezu účinně usmrcují nádorové buňky, aniž by významně ovlivňovaly buňky zdravé.

Lze předpokládat, že mnoho systémových herbicidů vykazuje - ať již samostatně nebo v kombinaci s jinými herbicidy či fungicidy - tento příznivý protinádorový efekt.

Směsi N-fosfonoglycinů s N-chlorofenylkarbamáty a N-chlorofenylthiokarbamáty jsou účinné i proti virům, včetně rhinoviru, HIV, viru oparu a chřipky.

Claims

1. Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin, vyznačující se t í ni, že jako účinnou látku obsahuje směs složenou z

a) N-chlorfenylkarbamátu nebo N-chlorfenylthiokarbamátu obecného vzorce I

C|n

X (I>,

N—C—X-R

I

H v němž n je 1 až 3,

X je kyslík nebo síra a

R je vodík, Ci_₇alkyl, C₂_₇alkenyl, cyklohexyl nebo fenyl-C]_₂alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, a z

b) N-fosfonoglycinu obecného vzorce II ? ? s

X-C-CHz -N-CH2 -P-OY (II>, íz v němž

X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C₂_₇alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R' je vodík, C]_₇alkyl, C₂_₇alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_₂alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,

Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_₇alkyl a

R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým Ci_₇uhlovodíkovým aminem, C]_₇alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, s výhodou laktózu, sacharózu, želatinu a agar.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako sůl obsahuje hydrochlorid, acetát, salicylát a jejich směsi.

-8CZ 288063 B6

I

4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, v jednotkové dávce, pro léčení rakovin nebo nádorů, vyznačující se tím, že obsahuje směs

X je kyslík nebo síra a

R je vodík, Ci_₇alkyl, C₂_₇alkenyl, cyklohexyl, nebo fenyl-Ci_₂alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a

b) N-fosfonoglycinu uvedeného obecného vzorce II, v němž

X je hydroxyl, alkoxyl nebo chloralkoxyl s až 12 atomy uhlíku, C₂_₇alkenyloxyl, cyklohexyloxyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo NHR', kde R' je vodík, Ci_₇alkyl, C₂_₇alkenyl, cyklohexyl, fenyl-Ci_₂alkyl, fenyl, chlorovaný fenyl a anisyl,

Y a Z značí jednotlivě vodík nebo Ci_₇alkyl a

R je vodík, formyl, acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl nebo chlorovaný benzoyl, nebo jeho soli vybrané ze skupiny zahrnující: soli kovů I. a II. skupiny periodické soustavy prvků s atomovým číslem do 30, a dále soli tvořené hydrochloridem, acetátem, salicylátem, pyridinem, amoniem, alifatickým Ci_₇uhlovodíkovým aminem, Ci_₇alkanolaminem a anilinem, přičemž poměr složky a) ke složce b) je 10:1 až 1:10 vztaženo na molekulový hmotnostní základ.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v jednotné dávce, vyznačující se tím, že obsahuje glyfosát a chloroprofam.

6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž 5, vyznačující se tím, že je v kapalné formě v podobě vodných roztoků, emulzí, suspenzních roztoků a suspenzí znovu vytvořených z nešumivých nebo šumivých preparátů a je určen k podávání orálně, enterálně, intravenózně, parenterálně nebo injekčně.

7. Použití farmaceutického prostředku podle nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.

8. Použití podle nároku 7 prostředku obsahujícího chloroprofam a glykosát pro výrobu léčiva k léčení rakoviny.

9. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny prsu.

10. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny střeva.

11. Použití podle nároku 7 pro výrobu léčiva k léčení rakoviny plic.

Konec dokumentu