JPH11506732A - 白血病治療薬の製造に関するベンゾイミダゾール類の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳類における白血病治療に関する医薬組成物を開示する。利用した特定の殺菌剤は、一般式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体であり、式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数７未満のアルキルまたは炭素数７未満のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であり、Ｙは水素、塩素、ニトロ、メチルまたはエチルでありＲは水素または１から８の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ₂は４−チアゾリルまたはＮＨＣＯＯＲ₁（式中Ｒ₁は炭素数７未満の脂肪族炭化水素である）またはそれらの薬剤学的に許容可能な無機または有機酸の酸付加塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 白血病治療薬の製造に関するベンゾイミダゾール類の使用 発明の分野 本発明は、特に人間および温血動物における白血病の治療に有用な医薬組成物 である。その組成物は、ベンゾイミダゾール誘導体を含有している。 発明の背景 白血病を含む癌は、動物および人間の主要なる死因である。白血病の正確な原 因は不明であるが、喫煙や発癌性物質へさらされるような特定な活動および特定 種類の白血病および腫瘍の発生との関連が多くの研究者によって指摘されている 。多くのタイプの化学療法剤が、白血病に対して有効であることが示されている が、全てのタイプの白血病および腫瘍細胞がこれらの療法剤に反応するわけでは ない。残念ながら、これらの療養剤の多くは、正常細胞も破壊してしまう。これ らの化学療法剤の作用に関する正確なメカニズムは、必ずしも知られていない。 癌および白血病治療の分野における進歩にもかかわらず、現在までの主要な治 療法は、放射線治療、化学療法および骨髄移植である。化学療法的アプローチは 、攻撃的な癌に効くといわれている。そのような殺細胞剤または細胞増殖抑制剤 は、大きな成長要因を伴う癌、すなわち細胞が急速に分裂しているものに最も良 く効く。現在までホルモン、特にエストロゲン、プロゲステロンおよびテストス テロンと、種々の微生物によって生産されるある種の抗生物質と、アルキル化剤 と、代謝拮抗剤は、腫瘍遺伝子学者に対して有効な多くの治療法を与えている。 理想的には、白血病、癌および腫瘍細胞に特異性を示す一方、正常細胞には影響 を及ぼさない細胞毒性療法剤がきわめて望ましい。残念ながら、そのようなもの は発見されておらず、かわりに、特に急速に分裂している細胞（腫瘍細胞お よび正常細胞の両方）を標的とする療法剤が使用されている。 明らかに白血病細胞に対するある独特な特異性を示し、それらを標的とする物 質の開発は、大きな飛躍となり得る。代わりに、白血病細胞には細胞毒性を示す 一方、正常細胞には穏やかな影響を及ぼす物質が望ましい。それ故、白血病治療 に効果的で正常血球には穏やかな影響を及ぼすかまたは影響を及ぼさない、医薬 組成物を提供することが本発明の目的である。 より詳しくは、本発明の目的は白血病の治療法と共にここで定義されたような 薬剤学的担体およびベンゾイミダゾール誘導体を含有する組成物を提供すること である。 発明の概要 白血病におかされた哺乳類、および特に温血動物および人間の治療のための医 薬組成物であって、この組成物は、薬剤学的担体および下記の式に示す群から選 ばれる化合物の有効量を含有する。 ここでＸは水素、ハロゲン、炭素数７未満のアルキルまたは炭素数７未満のアル コキシであり、ｎは４未満の正の整数であり、Ｙは水素、塩素、ニトロ、メチル またはエチルであり、Ｒは水素または炭素数１から８のアルキル基であり、Ｒ₂ は４−チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ₁であり、式中Ｒ₁は炭素数７未満の脂肪族炭化 水素であり、好ましくは炭素原子７未満のアルキル基が請求されている。好まし くは、成分は下記の式で表わされる化合物である。 ここでＲは炭素数１から８のアルキルであり、Ｒ₂は４−チアゾリル、ＮＨＣＯ ＯＲ₁（式中Ｒ₁はメチル、エチルまたはイソプロピルである）、および非毒性で あり薬剤学的に許容可能な有機および無機の両方の酸との酸付加塩からなる群か ら選ばれる。最も好ましい化合物は、２−（４−チアゾリル）ベンゾイミダゾー ル、メチル−（ブチルカルバモイル）−２−ベンゾイミダゾールカルバメートお よび２−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾールであり、それら式中の Ｙは塩素である。 これらの組成物は、人間または動物における白血病細胞の成長阻害のために経 口、直腸経由、局所的または非経口的、または静注のいずれかによる有効量の投 与によって、用いることができる。これらの組成物は、健康な細胞に著しい影響 を与えない。 発明の詳細な説明 Ａ．定義 ここに用いられるように「〜を含む(comprising)」という用語は、種々の成分 が、本発明の医薬組成物中に共同して用いられることを意味する。従って、「本 質的に〜からなる(consisting essentially of)」および「〜からなる(consisti ng of)」という用語は、comprisingという用語に包含される。 ここに用いられるように、「薬学的に許容可能な」成分とは、人間および／ま たは動物への使用に適したもので、（毒性、刺激、およびアレルギー性反応など の）過度の不都合な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合ったものであ る。ここに用いられるように、「安全で有効な量」とは、望みの治療効果を十分 に得られる化合物の量であり、本発明法の使用の際に（毒性、刺激、またはアレ ルギー性反応などの）過度な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合った ものである。特定の「安全で有効な量」とは、明らかに、処理に用いられる個々 の条件、患者の身体状態、処理を受ける哺乳類の種類、処置の期間、併用療法（ もしあれば）の性質、および、化合物またはその誘導体に用いた特定の処方およ び構造といった要因とともに変化する。 ここに用いられるように、「薬剤学的付加塩」とは有機または無機酸と抗白血 病化合物の塩である。これら好ましい酸の付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、 硝酸塩、燐酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩 、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。 ここに用いられるように、「薬剤学的担体」とは、動物または人間に抗白血病 薬剤を運ぶ薬剤学的に許容可能な溶剤、懸濁剤または賦形剤をさす。この担体は 、液体または固体であってもよく、計画した投与方法を考慮して選択される。 ここで用いられるように、「癌」または「白血病」は、哺乳類にみられる全て のタイプの癌または新生物または正常で健康な血球または血球を作り出す骨髄を 攻撃する悪性疾患をさす。 ここで用いられるように、「抗白血病化合物(anti-leukemia compounds)」と はベンゾイミダゾール類およびそれらの塩である。正確なベンゾイミダゾール類 を以下に記載する。好ましい物質は、BASFおよびHoechst、DuPontおよびMSD-AgV etによって「thiabendazole(登録商標)」、「benomyl(登録商標)」および「carb endazim(登録商標)」の名称のもとに販売されている製品である。 Ｂ．抗白血病化合物 抗白血病化合物は、抗菌活性で知られているベンゾイミダゾール誘導体である 。それらは浸透殺菌剤であり、菌を防止および根絶させるために用いられる。こ の化合物は以下の構造を有している。 ここでＸは、水素、ハロゲン、炭素数７未満のアルキルまたは炭素原子数７未満 のアルコキシであり、ｎは４未満の正の整数であり、Ｙは水素、塩素、ニトロ、 メチルまたはエチルであり、Ｒは水素または炭素数１から８を有するアルキル基 であり、Ｒ₂は４−チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ₁であり、式中Ｒ₁は炭素数７未満 の脂肪族炭化水素であり、好ましくは炭素数７未満のアルキル基である。好まし い組成は下記の構造で示される。 ここでＲは炭素数１から８のアルキルであり、Ｒ₂は、４−チアゾリル、ＮＨＣ ＯＯＲ₁（式中Ｒ₁はメチル、エチルまたはイソプロピル）および非毒性であり薬 剤学的に許容可能である有機または無機の両方の酸との酸付加塩からなる群から 選ばれる。 最も好ましい化合物は２−（４−チアゾリル）ベンゾイミダゾール、メチル− （ブチルカルバモイル）−２−ベンゾイミダゾールカルバメートおよび２−メト キシカルボニルアミノベンゾイミダゾールおよびＹが塩素で、Ｘが水素である化 合物である。 これらの化合物は、１９７３年６月１２日に開示されたAdams らの米国特許第 3,738,995 号に記載の方法に従って合成される。チアゾリル誘導体はBrown らのJ. Am. Chem. Soc., 83. 1764(1961)およびGrendaらのJ. Org. Chem., 30,259(1 965)に記載の方法に従って合成される。 Ｃ．用量 本発明の方法では、いかなる適切な用量でも与えることができる。化合物およ び担体のタイプおよび量は、温血動物または人間の種、体重、および処置される 白血病のタイプによって広く変化する。一般的に体重１キログラム（ｋｇ）あた り約２ミリグラム（ｍｇ）〜体重１ｋｇあたり約４００ｍｇの間の用量が適切で ある。好ましくは、体重１ｋｇあたり１５ｍｇから約１５０ｍｇが用いられる。 一般的に、人間における用量は、マウスのような小温血動物用よりも少ない。用 量ユニットには、単独の化合物またはそれと他の化合物または他の癌阻止化合物 との混合物を含むことができる。用量ユニットは、希釈剤（賦形剤）、増量剤、 担体等も含むことができる。そのユニットは、丸剤、錠剤、カプセル等の固体ま たはゲル状、または、経口、直腸経由、局所的、静注または非経口的投与、また は骨髄内部または付近へ注射するのに適した液状でもよい。 Ｄ．剤形 抗白血病化合物は、通常、薬剤学的に許容可能な担体と混合することができる 。担体は固体または液体であり、タイプは用いられる投薬法のタイプに基づいて 一般的に選ばれる。活性剤は、錠剤またはカプセルの剤形において、凝塊形成し た粉末(agglomerated powder)または液剤として共に投薬することができる。適 切な固体担体の例は、ラクトース、ショ糖、ゼラチンおよび寒天を含む。カプセ ルまたは錠剤は、容易に処方され、飲み込みまたは咀嚼を容易にすることができ る；他の固体剤形は、顆粒およびバルク散剤を含む。錠剤は、適切な結合剤、潤 性沢剤、賦形剤、崩壊剤、着色料、着香料、流動化剤(flow-inducing agent)お よび溶解剤を含むことができる。適切な液体剤形の例は、水、薬剤学的に許容可 能な脂肪、またはオイル、アルコールまたは他の有機溶媒（エステルを含む）中 に溶解または懸濁した溶液または懸濁液を含み、エリキシル、シロップ、エマル ション、懸濁液、非沸騰顆粒から再編成された溶液および／または懸濁液、およ び沸騰顆粒から再編成された沸騰製剤を含む。そのような液体剤形は、例えば、 適当な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈液、甘味料、濃縮剤および溶解剤 を含むことができる。経口剤形は着香料および着色料を含むことができる。 非経口および静注剤形は、ミネラルおよび他の物質も含み、選ばれた注射または デリバリーシステムのタイプに適合させることができる。 薬剤学的に許容可能な担体および賦形剤の特定な例で、本発明の経口剤形を処 理するのに用いることのできるものが、Robertにより、１９７５年９月２日に公 開された米国特許第3,903,297 号に開示されている。本発明での剤形を有用なも のとする技術および配合は、以下に示す参考文献に記述されている：7 Modern P harmaceutics 第９章および第１０章（Banker & Rhodes，Editors，1979）；Lie berman らによるPharmaceutical Dosage Forms ：Tablets 1981）；およびAnsel らによるIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)。 Ｅ．治療方法 治療方法は、治療されようとする特定の白血病のタイプの治療において有効な いかなる方法でもよい。処置は、経口、直腸経由、局所的、非経口的、静注、ま たは骨髄への直接注射などによることができる。有効量の適用方法は、治療され る白血病によっても変化する。適当な担体、付加的癌阻止化合物または適用を促 進する化合物または希釈剤とともに処方されたベンゾイミダゾール化合物を静脈 内、皮下、または筋肉内注射により非経口治療することは、温血動物に化合物を 投与する好適な方法であると考えられている。以下の実施例は、例示であり、本 発明の制限を意味するものではない。 マウスを任意に選出し、治療のためにそれぞれ群へ分離した。５つの群を白血 病に感染させた。疾患した動物に５日間にわたって投与し２日間やめ、そして新 たに５日間投与し３日間やめ、さらに５日間投与し２日間やめた。この不規則な パターンでの投与の有無は理想的な養生法(ideal regimien)ではないが、その結 果はCarbendazim(登録商標)に関してポジティヴな利点(positive benefit)を示 した。１つのマウスの群をCytoxan(登録商標)、２−［ビス（２−クロロエチル ）−アミノ］−１−オキソ−２−アザ−５−オキソホスホリジンで治療し、対照 実験にはキャノラオイルを投与し、および３つの群をさまざまなレベルのCarben dazim(登録商標)、メチル−（ブチルカルバモイル）−２−ベン ゾイミダゾール−カルバメートで治療した。治療なしの対照実験もまた利用した 。Carbendazim(登録商標)は、４０００ｍｇ／ｋｇ、２５００ｍｇ／ｋｇ、１０ ００ｍｇ／ｋｇの３つのレベルで投与した。Cytoxan(登録商標)は、１２５ｍｇ ／ｋｇで投与した。８日後、治療なしの群では１匹のマウスが死亡し、１０日後 までに、８匹のマウスが死亡し、１１日目で全１０匹のマウスが死亡した。Cyto xan(登録商標)の群におけるマウスは、２１日を超えて生存した。より多く投与 したCarbendazim(登録商標)の群では、一匹のマウスが１４日目に死亡し、１５ 、１６、１７日目にそれぞれ２匹が死亡し、２０、２１、２２日目にそれぞれ１ 匹死亡した。この群に関する平均寿命は１７．３日であった。中間の投与をした 群において、１４日目に２匹のマウスが死亡し、１５日目に４匹、１６日目に１ 匹、１９日目に２匹そして２１日目に１匹死亡した。この群に関する平均寿命は １６．５０日であった。少ない投与をした群では、１２、１３、１４、および１ ５日目にそれぞれで２匹のマウスが死亡し、１６、１７日目にそれぞれ１匹ずつ 死亡した。この群に関する平均寿命は１４．１であった。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式で表わされる化合物を安全で有効な量で含有することを特徴と する白血病治療のための医薬組成物、 ここでＸは水素、ハロゲン、炭素数７未満のアルキルまたは炭素数７未満のアル コキシであり、ｎは４未満の正の整数であり、Ｙは水素、塩素、ニトロ、メチル またはエチルであり、Ｒは水素または１から８の炭素原子を有するアルキル基で あり、Ｒ₂は４−チアゾリルまたはＮＨＣＯＯＲ₁（式中Ｒ₁は炭素数７未満の脂 肪族炭化水素である）またはそれらの薬剤学的に許容可能な無機または有機酸の 酸付加塩である。 ２．薬剤学的に許容可能な担体および以下の構造式で表わされる化合物から成る 群から選ばれた安全で有効な量のベンゾイミダゾールを含有することを特徴とす る請求項１に記載の医薬組成物、 ここでＲは水素または１から８の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ₂は４− チアゾリル、ＮＨＣＯＯＲ₁（式中Ｒ₁はメチル、エチルまたはイソプロピルであ る）およびそれらの薬剤学的に許容可能な無機または有機酸の酸付加塩からなる 群から選ばれる。 ３．前記ベンゾイミダゾールは２−（４−チアゾリル）ベンゾイミダゾール、メ チル−（ブチルカルバモイル）−２−ベンゾイミダゾールカルバメートおよび２ −メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾールから成る群から選ばれること を特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。 ４．前記薬剤学的に許容可能な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、 燐酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン 酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩およびそれらの混合物から 成る群から選ばれることを特徴とする請求項１、２または３に記載の医薬組成物 。 ５．請求項１、２、３または４に記載のベンゾイミダゾールを含む医薬組成物を 体重１ｋｇあたり２ｍｇから４００ｍｇ投与することを特徴とする温血動物の白 血病治療法。 ６．前記ベンゾイミダゾールを経口または腸管経由、静脈経由、非経口、または 骨髄への注射により投与することを特徴とする請求項５に記載の方法。 ７．前記ベンゾイミダゾールは液体剤形で投与し、前記液体剤形が水溶液、アル コール溶液、エマルション、懸濁液、および非沸騰の顆粒および沸騰製剤から再 構成された懸濁液および薬剤学的に許容可能な脂肪またはオイルの懸濁液である ことを特徴とする請求項５または６に記載の方法。 ８．請求項１、２、３または４に記載のベンゾイミダゾールを包含することを特 徴とする動物または人間における白血病疾患治療のための単位用量組成物。 ９．前記ベンゾイミダゾールは固体剤形で投与し、前記固体剤形がラクトース、 ショ糖、ゼラチン、または寒天からなる群から選ばれる担体を包含することを特 徴とする請求項８に記載の単位用量組成物。 １０．前記ベンゾイミダゾールは液体剤形で投与し、前記液体剤形が水溶液、エ マルション、懸濁溶液、および非沸騰顆粒および沸騰製剤から再構成された懸濁 液からなることを特徴とする請求項９に記載の単位用量組成物。