JP2001527523A - ウイルス感染および癌の治療のためのベンゾイミダゾール−２−カーバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳類において腫瘍および癌の増殖を阻害し、ウイルス感染の治療に使用できる、殺真菌剤を含む医薬組成物を開示する。使用される特定の殺真菌剤は、式（Ｉ）を有するベンゾイミダゾール誘導体： (上式において、Ｒは、Ｈ、カルボキシル(−CO₂H)、ヒドロキシル、アミノまたはエステル(−CO₂R')から成る群から選択され、R'は、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、アルキル基は、１〜８個の炭素を有するかまたは、ｎが１〜３であるCH₃CH₂(OCH₂CH₂)n−またはCH₃CH₂CH₂(OCH₂CH₂CH₂)n−または(CH₃)₂CH−(OCH(CH₃)CH₂)n−である)、その薬剤学的に許容しうる塩、またはそれらの混合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 ウイルス感染および癌の治療のための ベンゾイミダゾール−２−カーバメート 技術分野 本発明は、HIVおよび他のウイルス感染の治療において有効であり、並びに、 哺乳類、特にヒトおよび温血動物で、癌および腫瘍の増殖を阻害する医薬組成物 である。本組成物は、ベンゾイミダゾール誘導体、それらの薬剤学的に許容しう る塩またはそれらと他のウイルスおよび癌の治療剤との混合物を含む。 発明の背景 HIVおよび他のウイルス感染は、死の主な原因の一つである。HIVは、ウイルス が体内で複製し、体の免疫機構を攻撃する疾病である。HIVウイルスは、簡単に は破壊されず、ウイルスの複製から宿主細胞を守る良い方法もない。単純ヘルペ スは、不可能とまではいかないが、治療の難しい別のウイルス感染である。これ らの疾病および別のウイルス感染の治療方法が、非常に望まれている。HIVウイ ルスを標的にして、ウイルスの複製を阻害する物質が、非常に望まれているのは 明らかである。 癌は、動物およびヒトの死の、主な原因である。癌の正確な原因は分かってい ない、しかし、喫煙または発癌物質への暴露などの特定の行動と、癌および腫瘍 の特定の型の発生率との関連が、多くの研究者によって示されている。 数多くの型の化学療法薬が、癌および腫瘍細胞に有効であることが示されてい る、しかし、全ての癌および腫瘍の型が、これらの薬剤に反応するわけではない 。残念ながら、これらの薬剤の多くが、正常な細胞も破壊する。これらの化学療 法薬の正確な作用機序が、必ずしも分かっているとは限らない。 癌治療の分野での進歩にもかかわらず、現在までの主な治療は、手術、放射線 および化学療法である。化学療法的アプローチは、転移した癌または特に攻撃的 な癌との戦いと言われている。そのような、細胞を殺すまたは細胞増殖抑制性の 薬剤は、高(large)増殖因子を持つ癌、すなわち、細胞の分裂が早い癌に、最も 良く作用する。今までのところ、ホルモン、特にエストロゲン、プロゲステロン およびテストステロン、並びに、様々な種類の微生物によって生産される抗生物 質、アルキル化薬、並びに代謝拮抗物質が、腫瘍遺伝子学者にとって利用可能な 治療の大半を構成している。正常な細胞に影響を与えない一方で癌および腫瘍細 胞に対する特異性を持つ、理想的な細胞毒性薬剤が、この上なく望まれるであろ う。残念ながら、そのようなものは見つかっておらず、その代わりに、特に早く 分裂する細胞（腫瘍および正常なものの両方）を攻撃する薬剤が、使用されてき た。 腫瘍細胞の何らかの特有な特異性に起因して腫瘍細胞を攻撃する物質の開発が 、飛躍的発展となるであろうことは、明らかである。あるいは、正常細胞には穏 やかに作用する一方、腫瘍細胞には細胞毒性である物質が望まれるであろう。し たがって、本発明の目的は、哺乳類において、正常細胞には穏やかに作用し、ま たは作用せず、腫瘍および癌の増殖を阻害するのに有効な医薬組成物を提供する ことである。 より具体的には本発明の目的は、本明細書中で明示する薬剤担体およびベンゾ イミダゾール誘導体を含む抗癌組成物を、そのような癌の治療方法と一緒に提供 することである。 これらの組成物は、ウイルスに対しても有効であり、ウイルス感染の治療に使 用することができる。したがって、本発明の更なる目的は、HIV、インフルエン ザおよびライノウイルスなどのウイルス感染の治療方法を提供することである。 これらのおよび他の目的は、以下の本発明の詳細な説明から明らかにされる。 哺乳類、特に、温血動物およびヒトにおける、ウイルス感染および癌の治療の ための医薬組成物は、薬剤担体および有効な量の以下の式を有する化合物であっ て： 上式において、Ｒは、Ｈ、カルボキシル(−CO₂H)、ヒドロキシル、アミノまたは エステル(−CO₂R')から成る群から選択され、R'は、アルコキシ、ハロアルキ ル、アルケニル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、アル キル基は、１〜８個の炭素を有するか、または、ｎが１〜３であるCH₃CH₂(OCH₂C H₂)n−またはCH₃CH₂CH₂(OCH₂CH₂CH₂)n−または(CH₃)₂CH−および および(OCH(CH₃)CH₂)n−である化合物、またはその薬剤学的に許容しうる無機ま たは有機酸塩、またはそれらの混合物を含む。好ましいアルキル基は、直鎖であ る。ハロゲンは、末端の炭素で置換され、かつそのハロゲンは塩素であることが 好ましい。好ましいシクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロ アルキル基はまた、アルキル鎖において置換されているもの、２−シクロプロピ ルエチル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルプロピルまたは２−シク ロプロピルプロピルまたはシクロヘキシルメチルも含む。好ましい化合物は、以 下の式を有するものである： および およびおよび これらの組成物は、経口、経直腸、局所的または非経口、静脈内へ、有効量を 投与することにより、または腫瘍への注射により、ヒトまたは動物において、癌 および他の腫瘍の増殖を阻害するために使用することができる。 発明の詳細な説明 Ａ．定義： ここで用いられる「〜を含む(ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ)」という用語は、本発明 の医薬組成物中で、様々な成分が共同で使用されることができることを指称する 。したがって、「本質的に〜から成る(ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａ ｌｌｙ）」および「〜から成る(ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ)」という用語は、 「〜を含む(ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ)」という用語の具体例である。 ここで用いられる「薬剤学的に許容しうる」成分は、納得のいく利益／危険比 に相応して、過度の有害な副作用（毒性、炎症、およびアレルギー反応など）を 伴わない、ヒトおよび／または動物への使用に適した成分である。 ここで用いられる「安全で有効な量」という用語は、本発明の方法で使用する 場合の、納得のいく利益／危険比に相応して、過度の有害な副作用（毒性、炎症 、およびアレルギー反応など）を伴わずに、所望する治療の反応を得るのに十分 な、成分の量を指す。具体的な「安全で有効な量」は、治療を受ける特定の条件 、患者の体調、治療を受ける哺乳類の型、治療の持続時間、（もしあれば）併存 治療 の性質、および使用される特定の調合物および化合物またはその誘導体の化学構 造などの因子によって、明らかに変化する。 ここで用いられる「薬剤付加塩」は、抗癌化合物と有機酸または無機酸との塩 である。これらの好ましい酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン 酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸 塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、およびこれらに類するもの である。 ここで用いられる「薬剤担体」は、動物またはヒトへ抗癌剤を送達するための 、薬剤学的に許容しうる溶媒、懸濁化剤または賦形剤である。担体は、液体また は固体であってよく、考えられている投与方法計画により選択される。 ここで用いられる「癌」は、白血病を含む、哺乳類で確認される癌または新生 物または悪性腫瘍のすべての型を指す。 ここで用いられる「抗癌化合物」は、ベンゾイミダゾール誘導体、およびそれ らの塩である。正確なベンゾイミダゾール誘導体は、以下に詳細に述べられてい る。 ここで用いられる「化学療法薬」には、ＤＮＡ作用薬、代謝拮抗物質、チュー ブリン作用薬、ホルモン薬およびその他のものが含まれ、例えば、アスパラギナ ーゼまたはヒドロキシ尿素が含まれる。 ここで用いられる「ウイルス」には、HIVウイルス、ヘルペス、インフルエン ザおよびライノウイルスなどの、ヒトおよび他の温血動物において、疾病（ウイ ルス感染）の原因となるウイルスが含まれる。 ここで用いられる「増強剤」は、化学療法薬および除草または殺真菌の薬剤と 組み合わせて使われる、トリプロリジンおよびそのシス異性体およびプロコダゾ ール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ）などの物質である。 ここで用いられる「有意に縮小する」は、意味のある量だけ腫瘍の大きさを縮 小することを指す。これは普通、最初の大きさの５０％未満になることであり、 好ましくは、検出できない量まで大きさを縮小することである。 Ｂ．抗癌および抗ウイルス化合物 抗癌化合物は、ベンゾイミダゾール誘導体である。これらの誘導体は、以下の 式を有し： 上式で、Ｒは、水素、カルボキシル(−CO₂H)、ヒドロキシル、アミノまたはエス テル(−CO₂R')から成る群から選択され、R'は、アルコキシ、ハロアルキル、ア ルケニル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、アルキル基 は、１〜８個の炭素を有するか、または、ｎが１〜３であるCH₃CH₂(OCH₂CH₂)n− またはCH₃CH₂CH₂(OCH₂CH₂CH₂)n−または(CH₃)₂CH−(OCH(CH₃)CH₂)n−である化合 物およびその薬剤学的に許容しうる有機または無機付加塩、またはそれらの混合 物。 および および および Ｃ．HIV治療薬 HIVは、２つの一般的な種類の薬、逆転写酵素阻害薬およびタンパク質分解酵 素阻害薬により、治療される。AZTは、急性HIVの治療のために広く使われている 。除草および殺真菌の薬剤およびそれらの誘導体は、急性HIV治療のために、AZT と併せて使用できる。それらは、AZTの活性に干渉しない。 本発明が提供する治療法と一緒に、他のHIVおよび抗ウイルス薬剤が使用でき る。これらには、逆転写酵素阻害薬およびタンパク質分解酵素阻害薬が含まれる 。これらの薬は、除草または殺真菌薬剤と同時に使用することができ、または、 連続して与えることができる。 Ｄ．化学療法薬 殺真菌剤および除草剤は、化学療法薬と共に投与することができる。化学療法 薬を使用して腫瘍を小さくし、次いで殺真菌剤または除草剤での治療を開始する という順序で、または２つの物質を一緒に投与することができる。 化学療法薬は、一般に、ＤＮＡ作用薬(ＤＮＡ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ａ ｇｅｎｔｓ)、代謝拮抗物質、チューブリン作用薬(Ｔｕｂｕｌｉｎ−ｉｎｔｅｒ ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ)、ホルモン薬およびその他として分類され、例え ばアスパラギナーゼまたはヒドロキシ尿素がある。化学療法薬の分類のそれぞれ は、作用または化合物の型によって、更に分類することができる。除草または殺 真菌剤と組み合わせて、連続的方法で使用される化学療法薬は、主に、ＤＮＡ作 用薬、代謝拮抗物質、チューブリン作用薬群のメンバーを含む。化学療法薬およ びその投与方法についての詳しい考察は、参照により本明細書に組み入れられて いる、Ｄｏｒｒ他，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏ ｋ，第２版、１５〜３４ページ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ（Ｃｏｎｎｅｃ ｔｉｃｕｔ、１９９４年）を参照のこと。 腫瘍の大きさを縮小するため、または癌細胞の増殖を止めるためには、化学療 法薬は、細胞が複製するのを妨げ、また、細胞が細胞自身を維持する能力へ干渉 しなくてはならない。この働きをする薬剤は、主に、シスプラチンなどのＤＮＡ 作用薬、およびチューブリン作用薬である。 ＤＮＡ作用薬には、アルキル化薬、例えばシスプラチン、シクロフォスファミ ド、アルトレタミン(Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ)；ブレオマイシンなどのＤＮＡ鎖 切断薬；インターカレーティング（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）トポイソメラ ーゼII型阻害薬、例えば、ダクチノマイシンおよびドキソルビシン；エトポシド およびテニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）などの非インターカレーテイング（ ｎｏｎｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）トポイソメラーゼII型阻害薬；並びに、Ｄ ＮＡの小溝の結合剤であるプルカミジン（Ｐｌｃａｍｙｄｉｎ）が、含まれる。 アルキル化薬は、細胞DNA、RNA、およびタンパク質分子および小アミノ酸、グ ルタチオンおよび類似の化学物質と伴に、共有結合化学付加物を形成する。一般 に、これらのアルキル化薬は、核酸、タンパク質、アミノ酸、またはグルタチオ ン中のアミノ、カルボキシル、リン酸塩、SH基などの、細胞の構成成分の中 の求核性の原子と反応する。これらのアルキル化薬の、癌治療における機序と役 割は、完全には理解されていない。典型的なアルキル化薬は、以下のものを含む ： クロラムブシル、シクロフォスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メ ルファラン、ウラシルマスタードなどの、窒素マスタード； チオテパなどのアジリジン； ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル； カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシンなどの、ニトロウレア； シスプラチン、カルボプラチンなどの、プラチナ複合物； マイトマイシン、およびプロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミン （Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）などの、生物還元アルキル化薬； ＤＮＡ鎖切断薬はブレオマイシンを含む； ＤＮＡトポイソメラーゼII型阻害薬は以下のものを含む： アムサクリン(Ａｍｓａｃｒｉｎｅ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン 、ドキソルビシン、イダルビシン(Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ)、およびミトザ ントロンなどのインターカレーター(ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ)；エトポ シドおよびテニポシドなどの、非インターカレーター(ｎｏｎｉｎｔｅｒ ｃａｌａｔｏｒ)。 ＤＮＡの小溝の結合剤は、プリカマイシン(Ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）である。 代謝拮抗物質は、２つの主要な機序のうち一方、またはもう一方により、核酸 の生産に干渉する。医薬品の中には、ＤＮＡ合成の直接の前駆体であるデオキシ リボヌクレオシド３リン酸の生産を阻害して、ＤＮＡ複製を阻害するものがある 。化合物の中には、同化ヌクレオチド経路においてプリンまたはピリミジンへの 置換が可能になるほど、それらに十分似ているものがある。これらの類似体は、 それらの正常な対応物の代わりに、ＤＮＡおよびＲＮＡの中に置換されることが できる。本明細書中で有効な代謝拮抗物質は、以下のものを含む： メトトレキセートおよびトリメトレキセートなどの葉酸アンタゴニスト フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン (Ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ)、シタラビン、およびフロクスウリジンなどの、ピ リミジンアンタゴニスト プリンアンタゴニストはメルカプトプリン、６‐チオグアニン、フルダラビン (Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ)、ペントスタチンを含む； 糖変性類似体はシクラビン(Ｃｙｃｔｒａｂｉｎｅ)、フルダラビン（Ｆｌｕｄ ａｒａｂｉｎｅ）を含む； リボヌクレオチド還元酵素阻害薬はヒドロキシ尿素を含む。 チューブリン作用薬は、重合して細胞微小管を形成するタンパク質であるチュ ーブリンの特定部位に結合することにより、作用する。微小管は、欠くことので きない細胞構造単位である。作用薬がタンパク質に結合すると、細胞は微小管を 形成することができない。チューブリン作用薬には、共にアルカロイドであるビ ンクリスチンおよびビンブラスチンとパクリタキセルを含む。 副腎コルチコステロイドは、天然の副腎コルチソルまたはヒドロコルチゾンか ら得られる。それらは、有糸分裂を阻害する能力およびＤＮＡ合成を停止させる 能力とともに、抗炎症の利益のために、使用される。これらの化合物には、プレ ドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロンが含 まれる。 ヒドロキシ尿素は、リボヌクレオチド還元酵素の阻害を通して、主に作用して いるように見える。 アスパラギナーゼは、アスパラギンを無機能のアスパラギン酸へ転化して、腫 瘍中のタンパク質合成をブロックする酵素である。 ホルモン薬および黄体形成ホルモンは、腫瘍の大きさを大幅に小さくするため には、通常使用されない。しかしながら、それらは、化学療法薬または除草剤ま たは殺真菌剤と、併せて使用することができる。 ホルモン遮断薬はまた、癌および腫瘍の治療にも有効である。それらは、ホル モンの作用を受けやすい腫瘍に使用され、それらは一般に、天然物質から得られ る。これらのものは、以下のものを含む： エストロゲン、抱合卵胞ホルモンおよびエチニルエストラジオールおよびジエ チルスチルベステロール、クロロトリアニセンおよびイデンエストロール(Ｉｄ ｅｎｅｓｔｒｏｌ)； ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、および メゲストロールなどのプロゲスチン； テストステロン、プロピオン酸テストステロン；フルオキシメステロン、メチ ルテストステロンなどのアンドロゲン。 黄体形成ホルモン放出ホルモン薬またはゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴ ニストは、主に、前立腺癌の治療に使われる。これらには、酢酸ロイプロリドお よび酢酸ゴセレリンが含まれる。それらは、皐丸中のステロイドの生合成を予防 する。 抗ホルモン剤には、以下のものが含まれる： タモシフェン（Ｔａｍｏｓｉｆｅｎ）などの抗エストロゲン薬、 フルタミドなどの抗アンドロゲン薬；並びに ミトーテンおよびアミノグルテチミドなどの抗副腎薬。 Ｅ．増強剤 「増強剤」は、医薬組成物の効力を改善または増強する、および／または、免 疫機構において作用する何らかの物質であり得る。そのような増強剤の１つが、 トリプロリジンおよびそのシス異性体であり、それらは、化学療法薬および殺真 菌剤または除草剤との組み合わせて使われる。トリプロリジンは、米国特許第５ ，１１４，９５１号(１９９２年)中に記述されている。別の増強剤が、プロコダ ゾール(Ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ)、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−プロピオン 酸；[β−(２−ベンゾイミダゾール)プロピオン酸；２‐(２‐カルボキシエチル )ベンゾイミダゾール；プロパゾル（ｐｒｏｐａｚｏｌ）]である。プロコダゾー ルは、ウイルスおよび細菌感染に対して非特異的に作用する免疫保護薬であり、 本明細書中で請求している組成物と一緒に、使用できる。 増強剤は、除草または殺真菌の化合物の効力を改善することができ、安全で有 効な量において使用できる。これらの組合せた物は、経口、直腸、局所または非 経口投与によって、患者または動物に投与することができる。 アスコルビン酸、β−カロチン、ビタミンＡおよびビタミンＥなどの、酸化防 止剤ビタミンは、本発明組成物と一緒に、投与することができる。 Ｆ．投与量 いかなる適切な投与量も、本発明の方法において与えられる。化合物の型およ び担体およびその量は、温血動物またはヒトの種、体重、および治療する腫瘍に よって、大きく変化するであろう。一般に投与量は、少なくて、約２ミリグラム （ｍｇ）／体重キログラム（ｋｇ）から、多くて、約４０００ｍｇ／体重ｋｇが 、適当である。１５ｍｇから、多くて約１５００ｍｇ／体重ｋｇで使用されるの が、好ましい。化学療法薬については、低い投与量、すなわち、約０．０１ｍｇ ／体重ｋｇから約４００ｍｇ／体重ｋｇが適当であろう、とはいえ、１５００ｍ ｇ／ｋｇの量までなら使用できる。いかなる適切な投与量も、HIVを治療するた めの本発明の方法において与えられる。化合物の型および担体およびその量は、 温血動物またはヒトの種、体重によって、大きく変化するであろう。殺真菌また は除草の薬剤およびそれらの誘導体および使われるHIV治療薬の範囲と比率は、 薬剤の型によって決まるであろう。一般に、除草または殺真菌の薬剤およびそれ らの誘導体では、投与量は、少なくて約２ミリグラム（ｍｇ）／体重キログラム （ｋｇ）から、多くて、約４０００ｍｇ／体重kgが、適当である。より高い投与 量では、６０００ｍｇ／ｋｇの量までなら使用できる。除草または殺真菌の薬剤 では、１５ｍｇから、高いレベルでは約３０００ｍｇ／体重ｋｇで使用されるの が、好ましい。一般に、ヒトの投与量は、マウスなどの小温血哺乳類よりも低い 。投薬単位は、１つの化合物または、それと別の化合物若しくは別の癌阻害化合 物との混合物を含む。HIV薬剤では、約０．０１ｍｇ／ｋｇから、多くて、１５ ００ｍｇ／ｋｇまで使用できる。一般に、ヒトの投与量は、マウスなどの小温血 哺乳類よりも低い。投薬単位は、１つの化合物または別の化合物若しくは別の癌 阻害化合物との混合物を含む。投薬単位は、また、希釈剤、増量剤、担体および それらに類するものを含むこともできる。単位は、丸剤、錠剤、カプセル若しく はそれらに類するものなどの固体若しくはジェルの形態、または、経口投与、経 直腸、局所投与、静脈注射若しくは非経口投与若しくは腫瘍の内部、周辺への注 射に適している液体の形態であることもある。 Ｇ．デリバリー剤形 抗癌化合物は、典型的に、薬剤学的に許容しうる担体と混合されている。この 担体は、固体または液体でありえ、その型は、一般に、使用される投与の型を基 本に選択される。活性薬剤は、錠剤またはカプセル（凝集した散剤のように）の 形態で、または液体の形態で、一緒に投与することができる。適した固体の担体 の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセル または錠剤は、製剤が簡単にでき、飲みやすくまたは咀嚼しやすく作ることがで きる；別の固体の形態には、顆粒剤、およびバルク（ｂｕｌｋ）散剤が含まれる 。錠剤には、適した結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香味料、流動誘 導剤、および融解剤が含まれる。適した液体の剤形の例には、溶媒が水、薬剤学 的に許容しうる脂肪および油、アルコールまたは他の有機溶媒（エステルを含む ）である液剤または懸濁剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤、非発泡性の 顆粒剤から再形成された懸濁剤、液剤および／または懸濁剤ならびに発泡性の顆 粒剤から再形成された発泡性の製剤が含まれる。そのような液体の剤形は、例え ば、適した溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤および融 解剤を含む。経口投与の剤形は、任意で、香味料および着色料を含む。非経口お よび静脈内投与のための剤形はまた、剤形を選択される注射またはデリバリーシ ステムの型に適合させるため、無機質および他の物質を含む。 本発明にかかる経口投与剤形の製剤のために使用される、薬剤学的に許容しう る担体および賦形剤の具体的な例は、１９７５年９月２日発行のＲｏｂｅｒｔの 米国特許第３，９０３，２９７号中に記述されている。本発明にかかる、剤形を 有効にするための技術および組成物は、以下の参考文献中に記述されている：７ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ 、９，１０章(Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏ ｄｅｓ、編集、１９７９年)；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ (１９８１年)；およびＡｎ ｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄ ｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ (１９７６年)。 Ｈ．治療方法 本治療方法は、治療する特定のウイルス、癌または腫瘍の型の治療において有 効ないずれかの適した方法でよい。治療は、経口投与、直腸投与、局所投与、非 経口投与または静脈内適用または腫瘍への注射およびそれらに類するものであっ てよい。有効な投与量の適用または投与の方法もまた、治療する腫瘍またはウイ ルスによって変化する。適した担体と配合されたベンゾイミダゾール誘導体の、 静脈内、皮下、または筋肉内の適用による、非経口の治療が信じられている。癌 治療において、付加的な癌阻害化合物が併用できるのと同様、付加的な抗ウイル ス物質は、ベンゾイミダゾール誘導体と一緒に使用することができる。希釈剤は 適用と投与を容易にするために使用でき、それは化合物を温血動物に投与するの に好ましい方法である。 ウイルス感染の治療のため、ベンゾイミダゾール誘導体は、７から約２１日、 または、増殖を阻害するため若しくはウイルスを殺すために必要であればもっと 長く、投与される。慢性感染の場合は、これらの薬剤は、数年に至る長期間の投 与が必要とされることがある。 急性ウイルス感染またはHIVの治療のため、ベンゾイミダゾール誘導体は、AZT 治療後、または別のHIV治療薬と併せて使用できる。これらの薬物はまた、最初 に体内でHIVウイルスを減少させ、その後すぐに、ベンゾイミダゾール誘導体を 投与して、ウイルスに複製を続けさせないようにする、順次的な投薬計画におい て、投与することができる。AZT治療は、ベンゾイミダゾール誘導体での治療の 間も、続けることができる。もし疾病が初期段階であれば、ベンゾイミダゾール 誘導体を投与して、ウイルスに複製または増殖をさせないようにし、疾病の進行 を遅らせることができる。 癌治療では、癌または腫瘍の大きさのサイズを有意に縮小するため、ベンゾイ ミダゾール誘導体は、最初に投与されるのが好ましい。これには普通、３から約 １４日かかる。腫瘍の縮小率すなわち癌細胞のレベルは、最初のレベルの５０％ 未満になるであろう。放射線治療は、ベンゾイミダゾール誘導体薬剤治療と併せ て使われることがある。 一度腫瘍が縮小すれば、ベンゾイミダゾール誘導体が投与される。この物質の 相対的な安全性により、癌の再増殖の低下での物質の効果を維持するために必要 であれば、物質を１４日から３６５日間投与することができる。 以下の実施例は説明的なものであり、本発明を制限するものではない。 実施例１ 以下の化合物のそれぞれを、溶解度、ＩＣ₅₀(μM)として報告するＢ１６（ネズ ミ黒色腫）およびＨＴ２９に対するＭＴＴ Ａｓｓａｙでの増殖阻害、チューブ リン重合阻害およびメチルブルー置換を利用したウシ胸腺ＤＮＡとの間接結合に ついて試験を行った。以下の結果が得られた： 試験化合物： 推定ｌｏｇＰ溶解度 １．４６±０．６０ 増殖阻害活性 細胞株 ＩＣ₅₀(μM) （ＭＴＴ Ａｓｓａｙ） Ｂ１６（ネズミ黒色腫） ４．９２５ ＨＴ２９（ヒト結腸癌） ３．２９７ 試験化合物： 推定ｌｏｇＰ溶解度 １．９９±０．８９ 増殖阻害活性 細胞株 ＩＣ₅₀(μM) （ＭＴＴ Ａｓｓａｙ） Ｂ１６（ネズミ黒色腫） ０．０８４４ ＨＴ２９（ヒト結腸癌） ０．２６６ 試験化合物： 推定ｌｏｇＰ溶解度 ２．９３±０．８６ 増殖阻害活性 細胞株 ＩＣ₅₀(μM) （ＭＴＴ Ａｓｓａｙ） Ｂ１６（ネズミ黒色腫） ０．１１２ ＨＴ２９（ヒト結腸癌） ０．１０２ 試験化合物： 推定ｌｏｇＰ溶解度 ２．７２±０．８６ 増殖阻害活性 細胞株 ＩＣ₅₀(μM) （ＭＴＴ Ａｓｓａｙ） Ｂ１６（ネズミ黒色腫） ０．０４４０ ＨＴ２９（ヒト結腸癌） ０．００７８６ 試験化合物： 推定ｌｏｇＰ溶解度 ５．５４±０．８７ 増殖阻害活性 細胞株 ＩＣ₅₀(μM) （ＭＴＴ Ａｓｓａｙ） Ｂ１６（ネズミ黒色腫） ０．０７６９ 試験化合物： 推定ｌｏｇＰ溶解度 ４．６１±０．８６ 増殖阻害活性 細胞株 ＩＣ₅₀(μM) （ＭＴＴ Ａｓｓａｙ） Ｂ１６（ネズミ黒色腫） ０．００４６ 試験化合物： 推定ｌｏｇＰ溶解度 ２．６９±０．８５ 増殖阻害活性 細胞株 ＩＣ₅₀(μM) （ＭＴＴ Ａｓｓａｙ） Ｂ１６（ネズミ黒色腫） ０．０６２１ 試験化合物：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．癌、腫瘍またはウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、安全で 有効な量の以下の式を有するベンゾイミダゾール誘導体： （上式で、Ｒは、水素、カルボキシル(−CO₂H)、ヒドロキシル、アミノまたはエ ステル(−CO₂R')から成る群から選択され、R'は、アルコキシ、ハロアルキル、 アルケニル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、アルキル 基は、１〜８個の炭素を有するかまたは、ｎが１〜３であるCH₃CH₂(OCH₂CH₂)n− またはCH₃CH₂CH₂(OCH₂CH₂CH₂)n−または(CH₃)₂CH−(OCH(CH₂)CH₂)n−である)、 またはその薬剤学的に有効な有機または無機塩、またはそれらの混合物、 を含むことを特徴とする医薬組成物。 ２．薬剤学的に許容しうる担体および安全で有効な量のベンゾイミダゾール誘導 体を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。 ３．前記ベンゾイミダゾール誘導体が以下の式を有することを特徴とする請求項 ２に記載の医薬組成物。 ４．前記ベンゾイミダゾール誘導体が以下のものであることを特徴とする請求項 ２に記載の医薬組成物。 ５．前記ベンゾイミダゾール誘導体が以下のものであることを特徴とする請求項 ２に記載の医薬組成物。 ６．前記ベンゾイミダゾール誘導体が以下のものであることを特徴とする請求項 ２に記載の医薬組成物。 ７．前記ベンゾイミダゾール誘導体が以下のものであることを特徴とする請求項 ２に記載の医薬組成物。 ８．前記ベンゾイミダゾール誘導体が以下のものであることを特徴とする請求項 ２に記載の医薬組成物。 ９．前記薬剤学的に許容しうる酸付加塩が、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエ ン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩およびそれらの混合物か ら成る群から選択されることを特徴とする請求項１，２，３，４，５，６，７ま たは８に記載の医薬組成物。 １０．安全で有効な量の、請求項１，２，３，４，５，６，７，８または９に記 載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする温血哺乳類におけるウイ ルス感染を治療する方法。 １１．安全で有効な量の、請求項１，２，３，４，５，６，７，８または９に記 載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする癌または腫瘍を治療する 方法。 １２．化学療法薬を医薬組成物と一緒に投与することを特徴とする請求項１１に 記載の方法。