JP2009532418A - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性化合物 - Google Patents

１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性化合物 Download PDF

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Abstract

一般式（Ｉ）の新規の化合物群、治療におけるそれらの使用、前記化合物を含んでなる医薬組成物、並びに薬剤の製造におけるそれらの使用が記載される。本化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節することから、かかる調節が有益である疾病、例えば代謝症候群の処置に有用である。

Description

本発明は、新規な置換環状アミド及びその治療における使用に、前記化合物を含んでなる医薬組成物に、薬剤の製造における前記化合物の使用に、並びに、前記化合物の投与を含んでなる治療方法に関する。本化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節することから、かかる調節が有益な疾病（例えば代謝症候群）の処置に有用である。
代謝症候群（メタボリック・シンドローム）は世界的に主な健康問題である。米国では現在、成人人口における有病率が約２５％と見積もられており、米国でも世界規模でも増加し続けている。代謝症候群はインシュリン抵抗性、脂質異常症、肥満及び高血圧の併発を特徴とし、結果として心臓血管疾患による罹病率及び死亡率を上昇させている。代謝症候群の患者では、顕性（frank）２型糖尿病を発症する危険性が上昇し、その有病率も同様に高まる。
２型糖尿病では肥満及び脂質異常症の保有率も極めて高く、２型糖尿病患者の約７０％が更に高血圧を患っており、これもまた心臓血管疾患の死亡率を上昇させる原因となっている。
臨床設定では、代謝症候群及び２型糖尿病の主な特徴が、いずれも糖質コルチコイドによって誘発されることが、以前から知られている。
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）は、幾つかの組織及び器官において、活性な糖質コルチコイドの局所的な生成を触媒する。その大部分は肝臓及び脂肪組織であるが、骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織、及び中枢神経系の一部等も含まれる。すなわち、１１βＨＳＤ１は、糖質コルチコイドが発現される組織及び器官において、糖質コルチコイド作用の局所制御因子として機能する（Tannin et al., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Brem et al., Hypertensions, 31, 459 (1998); Rauz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)）。
代謝症候群及び２型糖尿病における１１βＨＳＤ１の役割は、幾つかの証拠によって指示されている。ヒトでは、非特異的１１βＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンでの処置により、痩せ型の健全志願者及び２型糖尿病患者の双方でインシュリン感受性が改善された。同様に、１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、肥満及びストレスにより誘発されるインシュリン抵抗性に対して耐性を有する。更に、このノックアウトマウスは、ＶＬＤＬトリグリセリドが減少し、ＨＤＬ−コレステロールが上昇した、抗動脈硬化性の脂質プロフィールを示す。逆に、含脂肪細胞で１１βＨＳＤ１を過剰発現するマウスは、インシュリン抵抗性、脂質異常症及び内臓型肥満を発症し、ヒト代謝症候群と似た表現型を示す（Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)）。
１１βＨＳＤ１調節のより作用機序的な側面と、それによる活性糖質コルチコイドの細胞内レベルの調節が、幾つかのげっ歯類モデルや様々な細胞系において検討されてきた。１１βＨＳＤ１は、糖新生における律速酵素（即ちホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ及びグルコース−６−ホスファターゼ）の肝発現を増加させ、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進して肥満を誘発し、直接又は間接的に肝臓ＶＬＤＬ分泌を刺激し、肝臓ＬＤＬ取り込みを減少させ、血管収縮性を増加させることにより、代謝症候群の特徴を促進する（Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002); Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991)）。
ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９２、ＷＯ０１／９００９３及びＷＯ０１／９００９４は、種々のチアゾール−スルホンアミドを、ヒト１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害剤として開示し、更に、前記化合物が糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、及び抑鬱の処置に有用である可能性を指摘している。ＷＯ０４/０８９４７０は、種々の置換アミドを、ヒト１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の調節剤として開示し、更にそれらの化合物が、活性糖質コルチコイドの細胞内濃度を低下させることが望まれる医学的障害の処置に有用である可能性を指摘している。ＷＯ２００４/０８９４１５及びＷＯ２００４/０８９４１６は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤を、それぞれ糖質コルチコイド受容体アゴニスト又は抗高血圧剤との組み合わせで用いた、種々の併用療法を開示している。
本発明者等は、１１βＨＳＤ１の活性を調節することにより、活性糖質コルチコイドの細胞内濃度を改変し得る、新規な置換環状アミドを見出した。より具体的には、本化合物は１１βＨＳＤ１の活性を阻害することにより、活性糖質コルチコイドの細胞内濃度を低減する。すなわち、本化合物は、活性細胞内糖質コルチコイドの濃度低減が望まれる障害の処置に使用できる。かかる障害としては、例えば、代謝症候群、２型糖尿病、耐糖能異常（impaired glucose tolerance：ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（impaired fasting glucose：ＩＦＧ）、脂質異常症、肥満、高血圧、糖尿病後期合併症、心臓血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、筋疾患、筋肉疲労、骨粗鬆症、神経変性及び精神系障害、並びに糖質コルチコイド受容体アゴニストによる処置又は治療の副作用が挙げられる。
本発明の目的は、１１βＨＳＤ１の活性を調節する化合物、医薬組成物、及び前記化合物の使用を提供することである。
以下の構造式において、また、本明細書を通じて、以下の用語は表示の意味を有する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味するものとする。
用語「スルファニル」は、基−Ｓ−を意味するものとする。
用語「スルホ」は、基ＨＯ3Ｓ−を意味するものとする。
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2−を意味するものとする。
用語「オキソ」は、基＝Ｏを意味するものとする。
用語「アミノ」は、基−ＮＨ2を意味するものとする。
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ2を意味するものとする。
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味するものとする。
用語「カルボキシ」は、基−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨを意味するものとする。
用語「パーハロメチル」としては、これらに制限されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
用語「トリハロメチル」としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、及びトリヨードメチルが挙げられる。
用語「トリハロメトキシ」としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、及びトリヨードメトキシが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、指示された数の炭素原子を有する、飽和の分岐鎖又は直鎖状の炭化水素基、例えばC1-2−アルキル、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキル、Ｃ3-6−アルキル、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-10−アルキル等を表わす。代表例としては、メチル、エチル、プロピル（例えばプロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソ−プロピル））、ブチル（例えば２−メチルプロパ−２−イル（又はtert−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）、ペンチル（例えばペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル）、２−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−１−イル、ヘキシル（例えばヘキサ−１−イル）、ヘプチル（例えばヘプタ−１−イル）、オクチル（例えばオクタ−１−イル）、ノニル（例えばノン−１−イル）等が挙げられる。本明細書で使用される用語「Ｃ1-6−アルキル」は、１から６の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖状の炭化水素基、例えばＣ1-2−アルキル、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキル、Ｃ3-6−アルキル等を表わす。代表例としては、メチル、エチル、プロピル（例えばプロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソ−プロピル））、ブチル（例えば２−メチルプロパ−２−イル（又はtert−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）、ペンチル（例えばペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル）、２−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−１−イル、ヘキシル（例えばヘキサ−１−イル）等が挙げられる。本明細書で使用される用語「Ｃ1-4−アルキル」は、１から４の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖状の炭化水素基、例えばＣ1-2−アルキル、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキル等を表わす。代表例としては、メチル、エチル、プロピル（例えばプロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソ−プロピル））、ブチル（例えば２−メチルプロパ−２−イル（又はtert−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）等が挙げられる。
用語「アルケニル」としては、所定数の炭素原子を有する、Ｃ2−Ｃ6の直鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基、並びに分岐鎖状のＣ3−Ｃ6の不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。例えば、この定義は、これらに制限されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニル、メチルブテニル等を含むものとする。
用語「アルキニル」としては、所定数の炭素原子を有する、Ｃ2−Ｃ6の直鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基、並びに分岐鎖状のＣ3−Ｃ6の不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。例えば、この定義は、これらに制限されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルブチニル等を含むものとする。
用語「飽和又は部分飽和の環式、二環式又は三環式の環系」とは、これらに制限されるものではないが、アゼパニル、アゾカニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、インドリニル、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［４．１．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、７−アザ−ビシクロ［４．１．１］オクタニル、９−アザ−ビシクロ［３．３．２］デカニル、４−アザ−トリシクロ［４.３．１．１3,8］ウンデカニル、９−アザ−トリシクロ［３．３．２．０3,7］デカニル、８−アザ−スピロ［４.５］デカンを表す。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、所定数の炭素原子を有する飽和の単環式炭素環、例えばＣ3-6−アルキル、Ｃ3-8−アルキル、Ｃ3-10−アルキル等を表す。代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。また、シクロアルキルは、４から１０の炭素原子を有する飽和の二環式炭素環を表す意もある。代表例としては、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル等が挙げられる。また、シクロアルキルは、３から１０の炭素原子を有し、１又は２の炭素架橋を有する、飽和の炭素環を表す意もある。代表例としては、アダマンチル、ノルボルナニル、ノルトリシクリル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、トリシクロ［５．２．１．０／２，６］デカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。また、シクロアルキルは、３から１０の炭素原子を有し、１又は２以上のスピロ原子を有する、飽和の炭素環を表す意もある。代表例としては、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４.５］デカニル等が挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」（例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、アダマンチルメチル等）は、上記定義のシクロアルキル基が、上記定義の指定数の炭素原子を有するアルキル基又は置換アルキル基を介して結合されたものを表す。
用語「シクロアルケニル」（例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル等）は、所定数の炭素原子を有する部分飽和の単環、二環、三環、又はスピロ炭素環式基を表す。
用語「シクロアルキルカルボニル」（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）は、指定数の炭素原子を有する上記定義のシクロアルキル基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「ヘテロシクロアルキルカルボニル」（例えば１−ピペリジン−４−イル−カルボニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）カルボニル）は、指定数の炭素原子を有する上記定義のヘテロシクロアルキル基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「ヘテロシクロアルキル」（例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジン、ピリダジン等）は、所定数の炭素原子を有し、窒素、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2から選択される１又は２の更なるヘテロ原子又は基を有する、飽和の単環、二環、三環、又はスピロ炭素環式基を表す。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」（例えばテトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロチオピラニルメチル等）は、上記定義のヘテロシクロアルキル基が、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基又は置換アルキル基を介して結合されたものを表す。
用語「アルキルオキシ」（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基が、酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「アルキルオキシアルキル」（例えばメチルオキシメチル等）は、上記定義のアルキルオキシ基が、「アルキル」基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールオキシ」（例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等）は、下記定義のアリール基が、酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールオキシ」（例えば２−ピリジルオキシ等）は、下記定義のヘタリール基が、酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「アリールオキシアルキル」（例えばフェノキシメチル、ナフチルオキシエチル等）は、上記定義のアリールオキシ基が、指定数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールアルキルオキシ」（例えばフェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等）は、下記定義のアリールアルキル基が、酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールアルキルオキシ」（例えば２−ピリジルメチルオキシ等）は、下記定義のヘタリールアルキル基が酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールオキシアルキル」（例えば２−ピリジルオキシメチル、２−キノリルオキシエチル等）は、上記定義のヘタリールオキシ基が、指定数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールアルキルオキシアルキル」（例えば４−メトキシメチル−ピリミジン、２−メトキシメチル−キノリン等）は、上記定義のヘタリールアルキルオキシ基が、指定数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールアルキルオキシアルキル」（例えばエトキシメチル−ベンゼン, ２−メトキシメチル−ナフタレン等）は、上記定義のアリールアルキルオキシ基が、指定数の炭素原子を有する「アルキル」基を介して結合されたものを表す。
用語「アルキルチオ」（例えばメチルチオ、エチルチオ等）は、上記定義のアルキル基が、硫黄架橋を介して結合されたものを表す。
用語「アルキルオキシカルボニル」（例えばメチルホルメート、エチルホルメート等）は、上記定義のアルキルオキシ基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールオキシカルボニル」（例えばフェニルホルメート、２−チアゾリルホルメート等）は、上記定義のアリールオキシ基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールアルキルオキシカルボニル」（例えばベンジルホルメート、フェニルエチルホルメート等）は、上記定義の「アリールアルキルオキシ」基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールアルキル」（例えばベンジル, フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル等）は、下記定義のアリール基が、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル又は置換アルキル基を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールアルキル」（例えば（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチル等）は、下記定義のヘタリール基が、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル又は置換アルキル基を介して結合されたものを表す。
本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」は、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基が、カルボニル基を介して結合されたものを指す。代表例としては、アセチル（メチルカルボニル）、プロピオニル（エチルカルボニル）、ブタノイル（プロパ−１−イルカルボニル、プロパ−２−イルカルボニル）、ペンチルカルボニル、３−ヘキセニルカルボニル、オクチルカルボニル等が挙げられる。
用語「アリールカルボニル」（例えばベンゾイル）は、下記定義のアリール基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールカルボニル」（例えば２−チオフェニルカルボニル、３−メトキシ−アントリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等）は、下記定義のヘタリール基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「アルキルカルボニルアルキル」（例えばプロパン−２−オン, ４，４−ジメチル−ペンタン−２−オン等）は、上記定義のアルキルカルボニル基が、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールカルボニルアルキル」（例えば１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン、１−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オン等）は、上記定義のヘタリールカルボニル基が、指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールアルキルカルボニル」（例えばフェニルプロピルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等）は、指定数の炭素原子を有する上記定義のアリールアルキル基が、カルボニル基を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールアルキルカルボニル」（例えばイミダゾリルペンチルカルボニル等）は、上記定義のヘタリールアルキル基のアルキル基が、更にカルボニルを介して結合されたものを表す。
用語「アルキルカルボキシ」（例えばヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、上記定義のアルキルカルボニル基のカルボニルが、更に酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「アリールカルボキシ」（例えば 安息香酸等）は、上記定義のアリールカルボニル基のカルボニルが、更に酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「アルキルカルボキシアルキル」（例えばヘプチルカルボキシメチル、プロピルカルボキシtert−ブチル、３−ペンチルカルボキシエチル等）は、上記定義のアルキルカルボキシ基のカルボキシ基が、更に指定数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基を介して結合されたものを表す。
用語「アリールアルキルカルボキシ」（例えばベンジルカルボキシ、フェニルプロピルカルボキシ等）は、上記定義のアリールアルキルカルボニル基のカルボニルが、更に酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「ヘタリールアルキルカルボキシ」（例えば（１−Ｈ−イミダゾール−２−イル）−酢酸、３−ピリミジン−２−イル−プロピオン酸等）は、上記定義のヘタリールアルキルカルボニル基のカルボニルが、更に酸素架橋を介して結合されたものを表す。
用語「アルキルＳ（Ｏ）n」（例えばエチルスルホニル、エチルスルフィニル等）は、上記定義のアルキル基が、更に硫黄架橋を介して結合されたものであって、硫黄がｎ個の酸素原子で置換されたものを表す。
用語「アリールＳ（Ｏ）n」（例えばフェニルスルフィニル, ナフチル−２−スルホニル等）は、上記定義のアリール基が、更に硫黄架橋を介して結合されたものであって、硫黄がｎ個の酸素原子で置換されたものを表す。
用語「アリールアルキルＳ（Ｏ）n」（例えばベンジルスルフィニル、フェネチル−２−スルホニル等）は、上記定義のアリールアルキル基が更に硫黄架橋を介して結合されたものであって、硫黄がｎ個の酸素原子で置換されたものを表す。
本明細書で使用される用語「架橋」は、飽和又は部分飽和の環における隣接しない２つの原子間の、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３の原子の鎖を介した結合を表す。かかる結合鎖の代表例としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−等が挙げられる。本発明に係る一実施形態によれば、結合鎖は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ2ＯＣＨ2−からなる群より選択される。
本明細書で使用される用語「スピロ原子」は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される３から７の原子の鎖の両端を連結する、飽和又は部分飽和環の炭素原子を表す。代表例としては、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−等が挙げられる。
本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式、二環式又は多環式の炭素環式芳香環を含む意である。代表例としては、フェニル、ナフチル（例えばナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル）、アントリル（例えばアントラ−１−イル、アントラ−９−イル）、フェナントリル（例えばフェナントラ−１−イル、フェナントラ−９−イル）等が挙げられる。また、アリールは、炭素環式芳香環で置換された単環式、二環式又は多環式炭素環式芳香環を含む意でもある。代表例としては、ビフェニル（例えばビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル）、フェニルナフチル（例えば１−フェニルナフタ−２−イル、２−フェニルナフタ−１−イル）等が挙げられる。また、アリールは、少なくとも１の不飽和部分（例えばベンゾ部分）を有する部分飽和の二環式又は多環式炭素環を含む意でもある。代表例としては、インダニル（例えばインダン−１−イル、インダン−５−イル）、インデニル（例えばインデン−１−イル、インデン−５−イル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−６−イル）、１，２−ジヒドロナフチル（例えば１，２−ジヒドロナフタ−１−イル、１，２−ジヒドロナフタ−４−イル、１，２−ジヒドロナフタ−６−イル）、フルオレニル（例えばフルオレン−１−イル、フルオレン−４−イル、フルオレン−９−イル）等が挙げられる。また、アリールは、１又は２の架橋を有する、部分飽和の二環式又は多環式炭素環式芳香環を含む意でもある。代表例としては、ベンゾノルボニル（例えばベンゾノルボルン−３−イル、ベンゾノルボルン−６−イル）、１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（例えば１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロ-ナフタ−２−イル、１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１０−イル）等が挙げられる。また、アリールは、１又は２以上のスピロ原子を有する、部分飽和の二環式又は多環式炭素環式芳香環を含む意でもある。代表例としては、スピロ［シクロペンタン−１，１’−インダン］−４−イル、スピロ［シクロペンタン−１，１’−インデン］−４−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−３，２’−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４,２’−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−インダン］−３’−イル、スピロ［ピロリジン−３，２’−インダン］−１−イル、スピロ［ピロリジン−３，１’−（３’，４’−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［ピペリジン−３，１’−（３’，４’−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−（３’，４’−ジヒドロナフタレン）］−１−イル、スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］−１−イル等が挙げられる。
本明細書で使用される用語「ヘタリール」又は「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳ（＝Ｏ）2から選択される１又は２以上のヘテロ原子を有する単環式ヘテロ環式芳香環を含む意である。代表例としては、ピロリル（例えばピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル）、フラニル（例えばフラン−２−イル、フラン−３−イル）、チエニル（例えばチエン−２−イル、チエン−３−イル）、オキサゾリル（例えばオキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル）、チアゾリル（例えばチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えばピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル）、イソキサゾリル（例えばイソキサゾル−３−イル、イソキサゾル−４−イル、イソキサゾル−５−イル）、イソチアゾリル（例えばイソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル）、１，２，３−トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル）、１，２，４−トリアゾリル（例えば１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル）、１，２，３−オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル）、１，２，４−オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、１，２，５−オキサジアゾリル（例えば１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）、１，３，４−オキサジアゾリル（例えば１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）、１，２，３−チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル）、１，２，４−チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、１，２，５−チアジアゾリル（例えば１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル）、１，３，４−チアジアゾリル（例えば１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル（例えばテトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、ピラニル（例えばピラン−２−イル）、ピリジニル（例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリダジニル（例えばピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル）、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル等が挙げられる。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）2から選択される１又は２以上のヘテロ原子を有する、二環式のヘテロ環式芳香環を含む意でもある。代表例としては、インドリル（例えばインドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル（例えばベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｃ］フラン−５−イル）、ベンゾチエニル（例えばベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−２−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−３−イル、ベンゾ［ｃ］チエン−５−イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール−１−イル、イミダゾール−３−イル、イミダゾール−５−イル）、インドリジニル（例えばインドリジン−１−イル、インドリジン−３−イル）、ベンゾピラニル（例えばベンゾ［ｂ］ピラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］ピラン−６−イル、ベンゾ［ｃ］ピラン−１−イル、ベンゾ［ｃ］ピラン−７−イル）、ベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル（例えば１，８−ナフチリジン−２−イル、１，７−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル）、フタラジニル（例えばフタラジン−１−イル、フタラジン−５−イル）、フテリジニル、プリニル（例えばプリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−７−イル、プリン−８−イル、プリン−９−イル）、キナゾリニル（例えばキナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−６−イル）、キノリニル、キノリニル（例えばキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル）、イソキノリニル（例えばイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル）、キノキサリニル（例えばキノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル）、ピロロピリジニル（例えばピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル, ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル, ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル）、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル）、チエノピリジニル（例えばチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル, イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル, イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル, イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル, イミダゾ［３，４−ａ］ピリミジニル）、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル）、チアゾロピリジニル（例えばチアゾロ［３，２−ｄ］ピリジニル）、チアゾロピリミジニル（例えばチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）、イミダゾチアゾリル（例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル）、トリアゾロピリジニル（例えばトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば８−アザプリニル）等が挙げられる。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）2から選択される１又は２以上のヘテロ原子を有する多環式ヘテロ環式芳香環を含む意でもある。代表例としては、カルバゾリル（例えばカルバゾール−２−イル、カルバゾール−３−イル、カルバゾール−９−イル）、フェノキサジニル（例えばフェノキサジン−１０−イル）、フェナジニル（例えばフェナジジン−５−イル）、アクリジニル（例えばアクリジン−９−イル、アクリジン−１０−イル）、フェノチアジニル（例えばフェノチアジン−１０−イル）、カルボリニル（例えばピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル、ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）、フェナジンスロリニル（例えばフェナジンスロリン−５−イル）等が挙げられる。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）2から選択される１又は２以上のヘテロ原子を有する部分飽和 単環式、二環式又は多環式ヘテロ環状環を含む意でもある。代表例としては、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル（例えば４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル）、インドリニル（例えば２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−４−イル）、ジヒドロベンゾチエニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、２，３−ジヒドロ-ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）、ジヒドロベンゾピラニル（例えば３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン−３−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン−６−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン−１−イル、ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン−７−イル）、オキサゾリニル（例えば４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）、イソキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロイミダゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾール−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾール−６−イル）、テトラヒドロベンズイミダゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−イル）、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリダ−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリダ−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリダ−６−イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル）、テトラヒドロキノキサリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル）等が挙げられる。ヘタリール又はヘテロアリールはまた、１又は２以上のスピロ原子を有する部分飽和の二環式又は多環式ヘテロ環状環を含む意でもある。代表例としては、スピロ［イソキノリン−３，１’−シクロヘキサン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−ベンゾ［ｃ］チオフェン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−ベンゾ［ｃ］フラン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，３’−ベンゾ［ｂ］フラン］−１−イル、スピロ［ピペリジン−４，３’−クマリン］−１−イル等が挙げられる。
本明細書で使用される用語「単環式ヘタリール」又は「単環式ヘテロアリール」は、上記定義の単環式ヘテロ環式芳香環を含む意である。
本明細書で使用される用語「二環式ヘタリール」又は「二環式ヘテロアリール」は、上記定義の二環式ヘテロ環式芳香環を含む意である。
本明細書で使用される用語「置換されていてもよい」は、対象の基が無置換でも、指定された置換基の１又は２以上で置換されていてもよいことを意味する。対象の基が２以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同じでも、異なっていてもよい。
上に定義された用語の一部は、構造式に複数存在していてもよい。かかる場合、各用語は互いに独立に定義されるものとする。
上に定義された用語の一部は、組み合わせで存在していてもよい。その場合、最初に記載される基は、それに続いて記載される基の置換基であって、その置換点、即ち分子の他の部位に結合する点は、その基の最後に記載される部位であるものと解すべきである。
用語「処置」は、疾病、状態又は障害を克服又は軽減することを目的とする、患者の管理及び治療と定義される。この語は、症状又は合併症の発症を予防するための、或いは症状又は合併症を軽減するための、或いは疾病、状態、又は障害を除去するための、活性化合物の投与を含む。
用語「医薬的に許容し得る」は、有害事象を伴わないヒトへの投与への適性と定義される。
用語「プロドラッグ」は、患者に投与された後に活性薬に変換される、活性薬の化学修飾形態と定義される。プロドラッグの開発技術は、本技術分野では周知である。
本発明は、後述の一般式（Ｉ）の化合物が、１１βＨＳＤ１の活性を調節又は阻害し得るという知見に基づく。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ
Figure 2009532418
 （式中、
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環は、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）mから選択される０から１の更なるヘテロ原子からなり、ここでｍは０、１又は２であり、前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから独立に選択される、０から３の基で置換されていてもよく、ここで各アルキル基は、０から１のＲ18で置換されていてもよく、又は、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒ2は、０から１のＲ18で置換されていてもよいアダマンチルであり；
Ｒ3は、−１，２−シクロペンチル−Ｒ9、−１，３−シクロペンチル−Ｒ9、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−３−ピロリジン−１−イル−Ｒ10、−ＣＨ2−３−ピロリジン−１−Ｒ10、４−テトラヒドロ−ピラン、４−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−Ｒ9、４−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−Ｒ9、−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ12、及び−ＣＨ2−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ12から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＲ5Ｒ6−、及び−ＮＲ7−から選択され；又は、
Ｒ3及びＲ7は、共有結合により連結されて、Ｒ3及びＲ7が連結されたＮを含んでなる二環式又は三環式のヘテロシクロアルキル環を形成し；前記ヘテロシクロアルキル環は更に、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択され、ここで各アルキル基は、０から１のＲ18で置換されていてもよく；
Ｒ5及びＲ6は独立に、水素、フッ素、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ7は、水素から選択されるか、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ19で置換されていてもよく；又は、
Ｒ7及びＲ8は、共有結合により連結されて、Ｒ7及びＲ8が連結されたＮを含んでなる環を形成していてもよく；前記環は更に、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ12は独立に、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＯＲ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＳ（Ｏ）mＲ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＳ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ＝Ｃ−Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ≡Ｃ−Ｒ16、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ14Ｒ15）nアリール、並びに、０から２のＲ19で置換されていてもよい−（ＣＲ14Ｒ15）nヘタリールから選択され；
Ｒ10及びＲ11は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘタリール基は、０から２のＲ19で置換されていてもよく；
ｍ及びｎは独立に、０、１又は２であり；
Ｒ13は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリール基は、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ14及びＲ15は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルから選択され、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルは各々、０から２のハロゲン、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ＣＲ14Ｒ15の炭素は、Ｒ14及び／又はＲ15基とともに、シクロアルキル環の一部をなしていてもよく；
Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、ここでＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリール基は、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ17は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ20、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は、１又は２以上のＲ21で置換されていてもよく；
Ｒ18は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ13であり；
Ｒ19は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）nＲ16、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ7Ｒ8、シクロプロピル、−ＯＲ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘタリール、−ＮＲ22Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ22Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8又は−ＮＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16から選択され；
Ｒ20は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択され；
Ｒ21は、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシである）、
医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型に関する。
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）において、ｎが０である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ14及びＲ15が何れも水素である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、ｎが１である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ7及びＲ8が共有結合により連結されて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、置換ピロリジン、置換ピペリジン、又は置換ピペラジンを形成する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ7及びＲ8が共有結合により連結されて、ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン又は置換ピペラジンを形成する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ4が水素である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環が、
Figure 2009532418
 からなる群より選択され、ここで各炭素は、０から２のＲ22で置換されていてもよく、Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立に選択される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｘが−ＮＲ7−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3及びＲ7が共有結合により連結されて、Ｒ3及びＲ7が結合するＮを含んでなる、二環式又は三環式のヘテロシクロアルキル環を形成する。このヘテロシクロアルキル環は更に、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3及びＲ7と、それらが結合するＮとの組み合わせは、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル 又は（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルを含んでなる。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9又は−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＲ9がＣ（Ｏ）Ｒ13である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＲ13がヒドロキシである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ9が、−ＣＨ2−Ｏ−アリール、−ＣＨ2−Ｏ−ヘタリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16から選択される。ここで、アリール、ヘタリール及びＣ1-6アルキル基は、置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ9が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択される。ここで、アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9又は−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ9又はＲ12がシス配位で結合される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ9又はＲ12がトランス配位で結合される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11又は−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ11が、アリール、ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択される。ここで、各アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11又は−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選択される１、２又は３以上の置換基で置換されたアダマンチルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを形成する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルをなす。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選択される１、２又は３以上の置換基で置換された８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを形成する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2009532418
 （式中、
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）mから選択される０から１の更なるヘテロ原子からなる、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、ここでｍは０、１又は２であり、前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ17、ＮＲ17Ｒ17、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから独立に選択される０から３の基で置換されていてもよく、ここで各アルキル基は、０から１のＲ21で置換されていてもよく、或いは、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒ2は、置換又は無置換のアダマンチルであり；
Ｒ21は水素、ヒドロキシ、オキソ又はＣＯＯＨであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択され、ここで各アルキル基は、０から１のＲ21で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ6−から選択され；
Ｒ5は、水素又はフッ素であり；
Ｒ6は、水素、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロ−プロピルであり；
Ｒ3は、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ7、−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ8、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ10、−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ12、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ13、−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ14、−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ15及び−ＣＨ2−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ16から選択され；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15及びＲ16は、ＣＯ2ＨＲ22Ｒ23）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＯＲ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＳＲ18、Ｃ（Ｏ）Ｒ19、ＯＨ、−（Ｃ、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｃ＝Ｃ−Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ22Ｒ23）n−アリール、並びに、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ22Ｒ23）n−ヘタリールから独立に選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ22及びＲ23は各々、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルは各々、０から２のハロゲン、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ＣＲ22Ｒ23の炭素は、Ｒ22及び／又はＲ23基とともに、シクロアルキル環の一部をなしていてもよく；
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）0-2ＮＲ19Ｒ19、シクロプロピル、−Ｏ−Ｒ19、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘタリール、ＮＲ19ＣＯＮＲ19Ｒ19；ＮＲ19ＳＯ2ＮＲ19Ｒ19又はＮＣＯＮＨＳＯ2Ｒ19から選択され；
Ｒ17は、水素から選択されるか、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ20で置換されていてもよく；
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ20で置換されていてもよく；
ここでＲ17及びＲ18は、共有結合によって連結され、Ｒ17及びＲ18が結合するＮを含んでなる環を形成していてもよく；
Ｒ19は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール又はヘタリールから選択され、ここでヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール又はヘタリールは、Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、０から２のＲ20で置換されていてもよいアリール、並びに、０から２のＲ20で置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される）、又は、
医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型である。
式（Ｉ）において、Ｒ3は、基
Figure 2009532418
 （式中、＊は、Ｘが結合する炭素を指すものと解する）から選択される。
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）において、ｎが０である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＲ22及びＲ23が何れも水素である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、ｎが１である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、ｎが１であり、Ｒ22及びＲ23が何れも水素である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ17及びR18が共有結合により連結されて、ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン又は置換ピペラジンを形成する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ17及びＲ18が共有結合により連結されて、ピペリジン又は置換ピペリジンを形成する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ4が水素である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）mから選択される０から１の更なるヘテロ原子（ここでｍは０、１又は２である）からなる、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環が、
Figure 2009532418
 からなる群より選択され、ここで各々が、０から２のＲ25で置換されていてもよく、Ｒ25が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立に選択される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環が、
Figure 2009532418
 からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｘが−Ｓ−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＸが−ＣＲ5Ｒ6−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｘが−ＮＨ−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｘが−ＮＲ6−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ5が水素である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ6が水素である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ2−である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ7又は−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ8である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ7及びＲ8が、Ｃ（Ｏ）Ｒ19である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＲ19がヒドロキシである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ7及びＲ8が、−ＣＨ2−Ｏ−アリール、−ＣＨ2−Ｏ−ヘタリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18から選択される。ここで、アリール、ヘタリール及びＣ1-6アルキル基は置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ7及びＲ8が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択される。ここで、アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9又は−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ10である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9又はＲ10がシス配位で結合する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9又はＲ10がトランス配位で結合する。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11又は−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ12である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ11及びＲ12が、アリール、ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択される。ここで、各アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ3が−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ13又は−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ14である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ20が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ又はシクロプロピルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ1が、水素、Ｃ1−C4アルキル又はシクロプロピルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ2が、１−アダマンチル及び２−アダマンチルから選択される無置換アダマンチルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ2が、置換アダマンチルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ2が、置換１−アダマンチル又は置換２−アダマンチルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ2が、水素、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立に選択される１、２又は３以上の置換基で置換されたアダマンチルである。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2009532418
 （式中、
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）mから選択される０から１の更なるヘテロ原子からなる、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、ここでｍは０、１又は２であり、前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ17、ＮＲ17Ｒ17、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから独立に選択される、０から３の基で置換されていてもよく、ここで各アルキル基は、０から１のＲ21で置換されていてもよく、或いは、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒ2は、置換又は無置換のアダマンチルであり；
Ｒ21は水素、ヒドロキシ、オキソ又はＣＯＯＨであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択され、ここで各アルキル基は、０から１のＲ21で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ6−から選択され；
Ｒ5は、水素又はフッ素であり；
Ｒ6は、水素、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロ−プロピルであり；
Ｒ3は、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ7、−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ8、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ10、−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ12、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ13、−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ14、−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ15及び−ＣＨ2−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ16から選択され；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15及びＲ16は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ19、ＯＨ、−（ＣＲ22-Ｒ23）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＯＲ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＳＲ18、−（ＣＲ22-Ｒ23）n−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｃ＝Ｃ−Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ22Ｒ23）n−アリール、及び０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ22Ｒ23）n−ヘタリールから独立に選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ22及びＲ23は各々、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルは各々、０から２のハロゲン、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ＣＲ22Ｒ23の炭素は、Ｒ22及び／又はＲ23基と共に、シクロアルキル環の一部をなしていてもよく；
Ｒ20は水素、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）0-2ＮＲ19Ｒ19、シクロプロピル、−Ｏ−Ｒ19又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
R17は水素であるか、或いはC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々０から２のＲ20で置換されていてもよく；
Ｒ18はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールであり、これらは各々、０から２のＲ20で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ17及びＲ18は、共有結合により連結されて、Ｒ17及びＲ18が結合されたＮを含んでなる環を形成していてもよく；
R19は、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−C6アルキルオキシ、アリール又はヘタリールから選択され、ここでヒドロキシ、C1−C6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−C6アルキルオキシ、アリール又はヘタリールは、R20で置換されていてもよく、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、０から２のＲ20で置換されていてもよいアリール、及び、０から２のＲ20で置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される）、又は、
医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2009532418
 （式中、
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）mから選択される０から１の更なるヘテロ原子からなる、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、ここでｍは０、１又は２であり、前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから独立に選択される０から３の基で置換されていてもよく、ここで各アルキル基は、０から１のＲ21で置換されていてもよく、或いは、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒ2は置換又は無置換のアダマンチルであり；
Ｒ21は水素、ヒドロキシ、オキソ又はＣＯＯＨであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択され、ここで各アルキル基は、０から１のＲ21で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ6−から選択され；
Ｒ5は、水素又はフッ素であり；
Ｒ6は、水素、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロ−プロピルであり；
Ｒ3は、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ7、−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ8、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ10、−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ12、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ13、−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ14、−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ15、及び−ＣＨ2−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ16から選択され；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15及びＲ16は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ19、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＯＲ18、−ＳＲ18、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＣＨ2ＳＲ18、−ＣＨ2ＮＨＲ18、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ19、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよいアリール、並びに、０から２のＲ20で置換されていてもよいヘタリールから独立に選択され；
Ｒ20はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ17は、水素であるか、或いは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ20で置換されていてもよく；
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールであり、これらは各々、０から２のＲ20で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ17及びＲ18は、共有結合により連結されて、Ｒ17及びＲ18が結合されたＮを含んでなる環を形成していてもよく；
Ｒ19は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール又はヘタリールから選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、０から２のＲ20で置換されていてもよいアリール、及び０から２のＲ20で置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される）、又は、
医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型である。
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される。
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 （３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
Figure 2009532418
 ４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 １−｛４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
Figure 2009532418
 （６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
Figure 2009532418
 １−｛４−［４−（６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
Figure 2009532418
 ４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 シス／トランス−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−１−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス／トランス−４−［４−（シクロプロパン−カルボニル−アミノ）−シクロ−ヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス／トランス ４−［４−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピラゾール−１−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピラゾール−１−イル−オキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−メトキシ）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（アダマンタン−２−イル−カルバモイル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキシルメトキシ｝−安息香酸、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（アダマンタン−２−イル−カルバモイル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキシルメトキシ｝−安息香酸アリルエステル、
Figure 2009532418
 シス−４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 トランス−４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 シス−Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス−ピリジン−２−スルホン酸｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 シス−Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス−シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 ３−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオン酸、
Figure 2009532418
 ３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
Figure 2009532418
 ｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン、
Figure 2009532418
 Ｎ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Figure 2009532418
 ３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−シクロペンタンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロペンタンカルボン酸、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−オキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−オキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキサンカルボン酸 ジメチルアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキサンカルボン酸アミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボニトリル、
Figure 2009532418
 シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（Ｚ）−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（Ｅ）−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−メタノン、
Figure 2009532418
 ｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−フェニル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
Figure 2009532418
 ［４−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル−メトキシ）−フェニル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ３−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸、
Figure 2009532418
 ４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 （１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェニル］−２,５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、
Figure 2009532418
 （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタノン、
Figure 2009532418
 ４−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド；又は、
医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、前記化合物の極性表面積（polar surface area：ＰＳＡ）は、４０Å2から１３０Å2の範囲であり、好ましくは５０Å2から１３０Å2の範囲であり、より好ましくは６０Å2から１２０Å2の範囲であり、より好ましくは７０Å2から１２０Å2の範囲であり、最も好ましくは７０Å2から１１０Å2の範囲である。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、前記化合物の分子量は、３５０Ｄから６５０Ｄの範囲、好ましくは４００Ｄから６００Ｄの範囲である。
本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、並びに、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体の何れで存在していてもよい。全ての異性形態、並びにその混合物が、本発明に含まれる。
また、本発明は、医薬的に許容し得る本化合物の塩を包含する。かかる塩としては、医薬的に許容し得る酸付加塩、医薬的に許容し得る塩基付加塩、医薬的に許容し得る金属塩、アンモニウム及びアルキル化 アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸並びに有機酸の塩が挙げられる。好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等が挙げられる。医薬的に許容し得る無機又は有機酸付加塩の更なる例としては、J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977) に列記された医薬的に許容し得る塩が挙げられる。本文献は援用により本明細書に組み込まれる。金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウム塩等が挙げられる。アミン及び有機アミンの例としては、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、グアニジン等が挙げられる。カチオン性アミノ酸の例としては、リジン、アルギニン、ヒスチジン等が挙げられる。
更に、本発明の化合物の中には、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得るものもある。かかる溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
医薬的に許容し得る塩は、本発明の化合物を、１から４等量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等と、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、tert−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中でと反応させることにより、調製することができる。溶媒の混合物を用いてもよい。有機塩基、例えばリジン、アルギニン、ジエタノールアミン、クロリン、グアンジン、及びそれらの誘導体等も用いることができる。或いは、酸付加塩が適用可能な場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等の酸によって、酢酸エチル、エーテル、アルコール類、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中で処理することにより調製される。溶媒の混合物を用いてもよい。
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能であれば製造時に反応物としてその鏡像異性形態の１つを用いることにより、或いは、試薬又は触媒の鏡像異性形態の一つの存在下で反応を行うことにより、或いは立体異性体の混合物を従来法で分解することにより、調製することができる。好ましい方法の例としては、微生物分解、酵素分解の使用、適用可能な場合には、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸、又はブルシン、（Ｒ）−又は（Ｓ）−フェニルエチルアミン、キナ・アルカロイド、及びそれらの誘導体等のキラル塩基とともに形成されるジアステレオ異性塩の分解等が挙げられる。通常使用される方法は、Jaques等が“Enantiomers, Racemates and Resolution”（Wiley Interscience, 1981）にまとめた通りである。より具体的には 本発明の化合物を、アミノ酸から誘導されるキラルアミン、アミノ酸、アミノアルコール類で処理することにより、ジアステレオ異性アミドの１：１の混合物に変換し得る。従来の反応条件を用いて、酸をアミドに変換し得る。ジアステレオ異性体を、分別結晶化又はクロマトグラフィーで分離し得る。純粋なジアステレオ異性アミドを加水分解することにより、式Ｉの化合物の立体異性体を調製し得る。
本発明の一部を形成する化合物の種々の多形体は、前記化合物を様々な条件下で結晶化させることにより調製することができる。例えば、再結晶化に一般に使用される溶媒又はその混合物の中から異なるものを用いる手法、異なる温度で結晶化させる手法、或いは、結晶化の際に超高速冷却から超低速冷却まで、種々の方法で冷却する手法等が挙げられる。また、多形体は、化合物を加熱又は溶解し、続いて緩除冷却又は急速冷却することによっても、得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、又は他の同様の手法によって決定することができる。
また、本発明は、投与されると代謝過程で化学変換されて活性医薬成分となる、本化合物のプロドラッグも包含する。通常、かかるプロドラッグは、本化合物の官能誘導体であって、インビボ（in vivo）で所望の本発明の化合物に変換され得るものである。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来の手順は、例えば, in “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 に記載されている。
薬物送達における周知の課題の一つとして、酵素阻害剤等の化合物には、生化学アッセイでは高活性及び高選択性であっても、インビボでは不活性のものがあるという点が挙げられる。このいわゆる生体利用能の欠落は、例えば内臓吸収の欠落又は不足、肝臓での初回通過代謝及び／又は細胞取り込み不足等、異なる幾つかの要因によるものと考えられる。生体利用能を決定する因子は完全に解明されている訳ではないが、生化学アッセイでは活性及び選択性であっても、インビボでは活性が低く、又は活性を示さない化合物を、生物学的に活性な薬剤へと修飾する方法については、多数の例が科学文献に記載されており、当業者に周知である。
細胞又は哺乳類への取り込みが容易となるように、前記化合物の生体利用能を改善する化学基を結合させることにより、本発明の化合物（「原化合物」と称する）を修飾することは、本発明の範囲内に存する。
前記修飾の例としては、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、１又は２以上のカルボキシ基のエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、tert−ブチル、アセトオキシメチル、ピバロイルオキシメチルエステル、又は他のアシルオキシメチルエステル等）への変換が挙げられる。このように、原化合物に対して化学基を結合させる修飾を加えた本発明の化合物を「修飾化合物」と称する。
また、本発明は、本化合物の活性代謝産物も包含する。
本発明に係る化合物は、活性細胞内糖質コルチコイドのレベルを改変し、より具体的には低減する。従って、かかる調節又は低減が有益な障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防に有用である。
従って、本化合物s may be applicable for the 処置、防除及び／又は予防 of the 代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（ＩＦＧ）、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、１型糖尿病、糖尿病後期合併症、例えば心臓血管疾患、心臓血管障害、脂質代謝の障害、神経変性及び精神系障害、眼圧の調節異常、例えば緑内障、免疫障害、不適切な免疫応答、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、発毛低減、或いは細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける他の疾病、障害、又は状態、活性内因性又は外因性糖質コルチコイドの血中濃度上昇の副作用、並びにこれらの任意の組み合わせ、内因性活性糖質コルチコイドの血漿中濃度上昇の副作用、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫疾病の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、炎症性疾患の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、炎症性要素を有する疾病の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、癌化学療法の一部としての糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、手術／手術後又は他の外傷のための糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、器官又は組織の移植に関連する治療としての糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、或いは、糖質コルチコイド受容体アゴニストが臨床上有益な効果を与える他の疾病、障害、又は状態の処置における糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用が挙げられる。また、本化合物は内臓脂肪蓄積や、ＨＡＡＲＴ（抗レトロウイルス薬：highly active antiretroviral treatment）処置患者におけるインシュリン抵抗性の処置にも有用である。
より具体的には、本化合物は、代謝症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖、摂食性高血糖、過剰インシュリン血、不適切なほど低いインシュリン分泌、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（ＩＦＧ）、肝臓グルコース産生増加、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、小児性糖尿病、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、脂質異常症、過剰トリグリセリド血、過剰リポタンパク質血、過剰コレステロール血、ＨＤＬコレステロール低下、ＬＤＬ／ＨＤＬ比異常、他の脂質代謝障害、肥満、内臓型肥満、糖尿病の結果としての肥満、食物摂取過剰、高血圧、糖尿病後期合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿、腎症、網膜症、神経病、糖尿病性潰瘍、心臓血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾病、心肥大、心筋虚血、心不全、欝血性心不全、卒中、心筋梗塞、不整脈、血流低下、性的不能（男性又は女性）、筋疾患、筋組織消失、筋肉疲労、筋異化、骨粗鬆症、線形成長低下、神経変性及び精神系障害、アルツハイマー病、神経細胞死、認知機能障害、抑鬱、不安神経症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、癲癇、化学物質乱用、眼圧障害、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、不適切な免疫応答、不適切なＴヘルパー−１／Ｔヘルパー−２分極、細菌感染、マイコバクテリア感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫化に対する応答不全、免疫機能不全、部分的又は完全な脱毛症の処置、防除及び／又は予防、或いは、細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける疾病、障害、又は状態、並びにそれらの任意の組み合わせ、喘息やアトピー性皮膚炎等のアレルギー炎症性疾患の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、喘息等の呼吸器系障害の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、間質性肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症、クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用処置；免疫系、結合組織及び関節の障害、例えば反応性関節炎、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、血管炎、類肉腫症、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天疱瘡等の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用処置；内分泌疾患、例えば甲状腺機能亢進、低アルドステロン症、下垂体機能低下等の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用処置；血液学的疾患、例えば溶血性貧血、血小板減少、発作性夜間ヘモグロビン尿症等の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用処置；癌、例えば脊髄系疾患、脊髄の腫瘍圧迫、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法誘発性嘔気等の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用処置、筋及び神経筋関節部における疾病、例えば重症筋無力症、及び遺伝性ミオパシー（例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー等）等の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用、手術及び移植に関連する糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用処置、例えば外傷、手術後ストレス、外科的ストレス、腎移植、肝移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成、眼内レンズ挿入、並びに、糖質コルチコイド受容体アゴニストによる免疫抑制が有益な他の手順； の糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用処置 脳膿瘍、嘔気／嘔吐、感染、高カルシウム血症、先天性副腎過形成、自己免疫肝炎、脊髄系疾患、嚢状動脈瘤、或いは、糖質コルチコイド受容体アゴニストが臨床上有益な効果を与える他の疾病、障害及び状態における糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用に適用可能である。
従って、さらなる態様によれば、本発明は、本発明に係る化合物の医薬組成物としての使用に関する。
また、本発明は、活性成分として、少なくとも１の本発明に係る化合物を、１又は２以上の医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とともに含んでなる医薬組成物にも関する。
医薬組成物は、本発明に係る化合物を約０.０５ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日の量で含んでなる単位投薬形態であることが好ましい。
別の実施形態によれば、患者は少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２か月、又は少なくとも約４か月にわたって、本発明に係る化合物による処置を受ける。
さらに別の実施形態によれば、医薬組成物は、経口、鼻腔内、経皮、肺内、又は非経口投与に供される。
更に、本発明は、１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
また、本発明は、１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防のための方法であって、有効量の本発明に係る化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法に関する。
本発明の好ましい実施形態によれば、本化合物は、上述したような細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける任意の疾病及び状態の処置、防除及び／又は予防用の薬剤の調製のために用いられる。
即ち、本発明の好ましい実施形態によれば、本化合物は、活性細胞内糖質コルチコイド濃度の低減が望ましい状態及び障害、例えば上述した状態及び疾病の処置、防除及び／又は予防用の薬剤の調製のために用いられる。
本発明の更なる好ましい実施形態によれば、本化合物は、インシュリン抵抗症、脂質異常症、高血圧、及び肥満等の代謝症候群の処置、防除及び／又は予防用の薬剤の調製のために用いられる。
本発明の更に別の好ましい実施形態によれば、本化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（ＩＦＧ）の処置、防除及び／又は予防用の薬剤の調製のために用いられる。
本発明の更に別の好ましい実施形態によれば、本化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延化又は防除用の医薬組成物の調製のために用いられる。
本発明の更に別の好ましい実施形態によれば、本化合物は、代謝症候群から２型糖尿病への進行の遅延化又は防除用の医薬組成物の調製のために用いられる。
本発明の更に別の好ましい実施形態によれば、本化合物は、心臓血管疾患；動脈硬化；アテローム性動脈硬化等の糖尿病後期合併症の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製のために用いられる。
本発明の更に好ましい実施形態によれば、本化合物は、神経変性及び精神系障害の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製のために用いられる。
本発明の更に好ましい実施形態によれば、本化合物は、糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置の副作用のの処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製のために用いられる。
本発明の更なる別の実施形態によれば、投与経路は、例えば経口、鼻腔内、口腔内、経皮、肺内、又は非経口等、本発明に係る化合物を適切な又は所望の作用部位に有効に輸送し得る任意の経路とすることができる。
本発明の更なる別の実施形態によれば、本化合物は、１又は２以上の更なる活性物質との組み合わせで、任意の好適な比率で投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗肥満剤、抗糖尿病剤、脂質代謝修飾剤、抗高血圧剤、糖質コルチコイド受容体アゴニスト、糖尿病に起因又は関連する合併症の処置及び／又は防除用の剤、並びに、肥満に起因又は関連する合併症及び障害の処置及び／又は防除用の剤から選択し得る。
即ち、本発明のさらなる態様によれば、本化合物は、１又は２以上の抗肥満剤又は食欲制御剤との組み合わせで投与することができる。
かかる剤は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン制御転写）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、複合セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベジンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チレオトロピン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）調節剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン−４、ＧＬＰ−１、及び毛様体神経栄養因子からなる群より選択することができる。
本発明の一実施形態によれば、抗肥満剤は、レプチン；デキサンフェタミン又はアンフェタミン；フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミン；シブトラミン；又はリスタット（listat）；マジンドール又はフェンテルミンである。
好適な抗糖尿病性剤としては、インシュリン、インシュリン類似体及び誘導体、例えばＥＰ７９２ ２９０（Novo Nordisk A/S）に開示のもの、例えばＮεB29−テトラデカノイルデス（Ｂ３０）ヒトインシュリン、ＥＰ２１４ ８２６及びＥＰ７０５ ２７５（Novo Nordisk A/S）に開示のもの、例えばＡｓｐB28ヒトインシュリン、ＵＳ５，５０４，１８８（Eli Lilly）に開示のもの、例えばＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインシュリン、ＥＰ３６８ １８７（Aventis）に開示のもの、例えばLantus（これらはいずれも援用により本明細書に組み込まれる）、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）及びＧＬＰ−１誘導体、例えばＷＯ９８／０８８７１（Novo Nordisk A/S）に開示のもの（これは援用により本明細書に組み込まれる）、並びに経口活性血糖降下剤が挙げられる。
経口活性血糖降下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、例えばＷＯ９９／０１４２３（Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示のもの、GLP−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１（Novo Nordisk A/S）に開示のもの（これらは援用により本明細書に組み込まれる）、ＤＰＰ−IV（dipeptidyl peptidase−IV）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、脂質代謝を調節する化合物、例えば抗高脂血症剤及び抗脂血剤、例えばＰＰＡＲα調節剤、ＰＰＡＲδ調節剤、コレステロール吸収阻害剤、ＨＳＬ（ホルモン感受性リパーゼ）阻害剤、及びＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン類）、ニコチン酸、フィブレート類、アニオン交換剤、摂食抑制性化合物、胆汁酸樹脂、ＲＸＲアゴニスト、及び、β−細胞のＡＴＰ依存カリウムチャネルに作用する剤を含んでなる。
一実施形態によれば、本化合物は、インシュリン又はインシュリン類似体又は誘導体との組み合わせで投与される。例としては、ＮεB29−テトラデカノイルデス（Ｂ３０）ヒトインシュリン、ＡｓｐB28ヒトインシュリン、ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインシュリン、Lantus（登録商標）、又はこれらの１又は２以上を含んでなる混合調製物が挙げられる。
更なる実施形態によれば、本化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリカジドとの組み合わせで投与される。
別の実施形態によれば、本化合物はビグアニド、例えばメトホルミンとの組み合わせで投与される。
更に別の実施形態によれば、本化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニドとの組み合わせで投与される。
更に別の実施形態によれば、本化合物はチアゾリジンジオンとの組み合わせで投与される。例としては、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又はＷＯ９７／４１０９７に開示の化合物、例えば５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン又は医薬的に許容し得るその塩、好ましくはカリウム塩が挙げられる。
更に別の実施形態によれば、本化合物は、ＷＯ９９／１９３１３に開示のインシュリン増感剤、例えば（−）３−［４−［２−フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸又は医薬的に許容し得るその塩、好ましくはアルギニン塩との組み合わせで投与することができる。
更なる実施形態によれば、本化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースとの組み合わせで投与される。
別の実施形態によれば、本化合物はβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド又はレパグリニドとの組み合わせで投与される。
更に、本化合物は、ナテグリニドとの組み合わせで投与することができる。
更に別の実施形態によれば、本化合物は、抗高脂血症剤又は抗脂血剤との組み合わせで投与される。例としては、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、テサグリタザル、ＥＭＬ−４１５６、ＬＹ−８１８、ＭＫ−７６７、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミブ、又はデキストロチロキシンが挙げられる。
更なる実施形態によれば、本化合物は、上述の化合物の二以上との組み合わせで投与される。例としては、スルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インシュリン及びスルホニル尿素、インシュリン及びメトホルミン、インシュリン、インシュリン及びスタチン等との組み合わせが挙げられる。
更に、本化合物は、１又は２以上の抗高血圧剤との組み合わせで投与することができる。抗高血圧剤の例としては、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、フマル酸ビソプロロール、エスモロール、アセブトロール、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オクスプレノロール、アムソサロール、カルベジロール、ラベタロール、β２受容体遮断薬、例えばＳ−アテノロール、ＯＰＣ−１０８５、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばキナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、Ｓ−５５９０、ファシドトリル、Hoechst-Marion Roussel：１００２４０（ＥＰ００４８１５２２）、オマパトリラト、ゲモパトリラト、及びＧＷ−６６０５１１、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン、レルカニジピン、アラニジピン、シルニジピン、クレビジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、エホニジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、アラニジピン、フルニジピン、α遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシン、及びＯＰＣ−２８３２６、利尿剤、例えばチアジド／スルホンアミド（例えばベンドロフルメタジド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアジド及びクロパミド）、ループ利尿剤（例えばブメタニド、フロセミド及びトラセミド）、及びカリウム保持性利尿剤（例えばアミロライド、スピロノラクトン）、エンドセリンＥＴ−Ａアンタゴニスト、例えばＡＢＴ−５４６、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＳＢ−２３４５５１、Ｃｌ−１０３４、Ｓ−０１３９及びＹＭ−５９８、エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン及びJ−１０４１３３、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、バソプレッシンＶ１アンタゴニスト、例えばＯＰＣ−２１２６８、バソプレッシンＶ２アンタゴニスト、例えばトルバプタン、ＳＲ−１２１４６３及びＯＰＣ−３１２６０、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドアゴニスト、例えばネシリチド、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばイルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、ＣＬ−３２９１６７、エプロサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、ＴＡ−６０６、及びＹＭ−３５８、５−ＨＴ２アゴニスト、例えばフェノルドパム及びケタンセリン、アデノシンＡ１アンタゴニスト、例えばナフトピジル、Ｎ−０８６１及びＦＫ−３５２、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、例えばＫＴ２−９６２、エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばエカドトリル、一酸化窒素アゴニスト、例えばＬＰ−８０５、ドーパミンＤ１アンタゴニスト、例えばＭＹＤ−３７、ドーパミンＤ２アゴニスト、例えばノロミロール、ｎ−３脂肪酸、例えばオマコール、プロスタサイクリンアゴニスト、例えばトレプロスチニル、ベラプロスト、ＰＧＥ１アゴニスト、例えばエクラプロスト、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ調節剤、例えばＰＳＴ−２２３８、カリウムチャネル活性化剤、例えばＫＲ−３０４５０、ワクチン類、例えばＰＭＤ−３１１７、インダパミド、ＣＧＲＰ−ユニジーン、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ヒドララジン、メチルドーパ、ドカルパミン、モキソニジン、コアプロヴェル、Mondo Biotech-811が挙げられる。
更には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 を参照してもよい。
更に、本化合物は、１又は２以上の糖質コルチコイド受容体アゴニストとの組み合わせで投与することができる。かかる糖質コルチコイド受容体アゴニストの例としては、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコート、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチソン（及び類似体）、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、ＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１２、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８、及びＴ−２５シリーズが挙げられる。
本発明に係る化合物と、１又は２以上の上述の化合物と、任意により更なる１又は２以上の薬理活性物質との好適な組み合わせは、何れも本発明の範囲内に含まれるものと解すべきである。
医薬組成物
本発明の化合物は単独で投与しても、或いは医薬的に許容し得る担体又は賦形剤との組み合わせで投与してもよく、単回用量又は多回用量の何れで投与してもよい。本発明に係る医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤、並びに任意の他の公知のアジュバント及び賦形剤とともに、従来の手法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 に開示の手法に従って、製剤することができる。
医薬組成物は特に、いかなる好適な経路による投与用に製剤してもよい。例としては、経口、直腸内、鼻腔内、肺内、局所（例えば口腔内及び舌下）、経皮、大槽内、腹腔内、膣内、及び非経口（例えば皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、及び皮内）経路が挙げられるが、経口経路が好ましい。当然ながら、好ましい経路は、処置対象となる患者の全体症状や年齢、処置対象となる症状、及び、選択される活性成分によって異なる。
経口投与用の医薬組成物としては、固体の投薬形態、例えば硬質又は軟質カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェ、ピル、ロゼンジ、粉末、及び顆粒が挙げられる。適切な場合には、腸溶性コーティング等のコーティングを設けて調製してもよく、或いは、本技術分野で周知の方法に従って、活性成分の制御放出、例えば持続又は緩徐放出が可能となるように調製してもよい。
経口投与用の液体投薬形態としては、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌水性及び非水性注射用溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに滅菌粉末であって、使用前に滅菌注射用溶液又は分散液に再構成されるものが挙げられる。また、蓄積注射用製剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
他の好適な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等が挙げられる。
典型的な経口投薬量としては、１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ体重を、１又は２回以上の投薬、例えば１から３回の投薬で投与する。正確な投薬量は、投与頻度及び投与方式、処置対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療対象の症状の性質及び重症度、治療対象となる合併症、並びに当業者には明らかな他の因子に応じて異なる。
製剤は便宜上、当業者に公知の方法によって、単位投薬形態として供するのがよい。典型的な経口投与用の単位投薬形態は、１日当たり１回又は２回以上、例えば１日当たり１回から３回の投与用であって、０．０５から約２０００ｍｇ、例えば約０．１から約１０００ｍｇ、約０．５ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約２００ｍｇ、例えば約１００ｍｇを含んでいればよい。
非経口経路、例えば静脈内、髄腔内、筋肉内、及び同様の投与では、その用量は通常、経口投与に用いられる量の約半分の量である。
本発明の化合物は通常、遊離物質として、又は医薬的に許容し得るその塩として用いられる。例としては、化合物の酸付加塩であって、遊離塩基の有用性を有するもの、及び、化合物の塩基付加塩であって、遊離酸の有用性を有するものが挙げられる。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明に係る使用のための化合物の非毒性塩を指す。これらは通常、遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させることにより、或いは酸を好適な有機又は無機塩基と反応させることにより調製される。本発明に係る使用のための化合物が遊離塩基を含有する場合、かかる塩は従来法で、化合物の溶液又は懸濁液を、化学等量の医薬的に許容し得る酸で処理することにより調製される。本発明に係る使用のための化合物が遊離酸を含有する場合、かかる塩は従来法で、化合物の溶液又は懸濁液を、化学等量の医薬的に許容し得る塩基で処理することにより調製される。水酸基を有する化合物の生理学的に許容し得る塩としては、前記化合物のアニオンと、好適なカチオン、例えばナトリウム又はアンモニウムイオンとの組み合わせが挙げられる。医薬的に許容し得ない他の塩も、本発明に係る使用のための化合物の調製においては有用である場合があり、本発明の更なる態様を形成する。
非経口投与の場合、本化合物の溶液としては、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、或いはゴマ又はピーナッツ油等を用いることができる。かかる水溶液は必要に応じて適切に緩衝化すべきであり、希釈液をまず、十分量の食塩水又はグルコースで等張とする。水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に適している。使用される滅菌水性媒体はいずれも、当業者に公知の標準法によって、容易に使用可能である。
好適な医薬担体としては、不活性の固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び種々の有機溶媒が挙げられる。好適な担体の例としては、水、塩溶液、アルコール類、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。同様に、担体又は希釈剤は、本技術分野で公知の任意の持続放出材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はワックスとの混合等で含有していてもよい。また、製剤は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存料、甘味料又は香味料等を含有していてもよい。
本発明の化合物と、医薬的に許容し得る担体とを組み合わせて形成された医薬組成物は、開示の投与経路に適した種々の投薬形態で、容易に投与することができる。製剤は簡便のため、薬剤分野で公知の方法によって、単位投薬形態で供してもよい。
経口投与に適した本発明の製剤を、独立した単位、例えばカプセル又は錠剤として形成し、各々が所定量の活性成分と、任意により好適な賦形剤を含有するようにしてもよい。これらの製剤は、例えば粉末又は顆粒の形態、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態、或いは油中水又は水中油の乳濁液の形態とすることができる。
経口用途を目的とした組成物は、任意の公知の方法で調製することができる。かかる組成物は、医薬的に上品で味の良い調製を提供するために、甘味料、香味料、着色料、及び保存料からなる群より選択される１又は２以上の剤を含有していてもよい。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤とともに有していてもよい。これらの賦形剤としては、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクが挙げられる。錠剤は被覆しないものでもよく、或いは公知の手法で被覆することにより、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、より長時間の持続作用を可能にしたものでもよい。例えばモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤が使用できる。また、これらを米国特許番号第４，３５６，１０８号；第４，１６６,４５２号；及び第４,２６５，８７４号（これらは援用により本明細書に組み込まれる）に記載の手法によって被覆し、制御放出用の浸透圧治療錠剤としてもよい。
経口用途のための製剤は、硬ゼラチンカプセルとして提供してもよい。この場合、活性成分を不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合する。あるいは、軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。この場合、活性成分を水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油等と混合する。
水性懸濁液は、活性化合物を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有し得る。かかる賦形剤としては、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴム及びアカシア・ゴム；分散又は湿潤剤、例えば天然リン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルボトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば ポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。また、水性懸濁液は、１又は２以上の着色料、１又は２以上の香味料、及び、１又は２以上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含有していてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油に、又は鉱油、例えば流動パラフィンに、懸濁させることにより調製できる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィン、又はセチルアルコール等を含有していてもよい。例えば上述した甘味料や香味料を加えて、経口調製物の味を整えてもよい。これらの組成物に抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えて、保存性を高めてもよい。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散用粉末及び顆粒は、活性化合物を分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１又は２以上の保存料と混合することにより提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記例示の通りである。更なる賦形剤、例えば甘味料、風味剤、及び着色料を含めてもよい。
本発明に係る使用のための化合物を含んでなる医薬組成物は、油中水乳濁液の形態としてもよい。油相としては植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はそれらの混合物が挙げられる。適切な乳化剤としては、天然ゴム、例えばアカシア・ゴム又はトラガカント・ゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、及び、脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。また、乳濁液は、甘味料及び香味剤を含んでいてもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤することができる。かかる製剤は、鎮痛薬、保存料、香味剤、及び着色料を含んでいてもよい。医薬組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は公知の方法により、上述の好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射用調製液は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液等であってもよい。使用してもよい許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらには滅菌の固定油も、溶媒又は懸濁媒として便宜よく用いることができる。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを用い、任意のブランドの固定油を用いることができる。加えて、例えばオレイン酸等の脂肪酸も、注射用調製液に使用することができる。
また、組成物は、本発明の化合物を直腸内投与するための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬剤を、好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製される。 かかる賦形剤としては、常温では固体であるが直腸内温度では液体であり、直腸内で溶解して薬剤を放出するようなものが用いられる。かかる材料としては、ココアバターやポリエチレングリコール等が挙げられる。
局所投与には、クリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液等であって、本発明の化合物を含有するものが考えられる。本用途の目的において、局所投与は、洗口液やうがい薬を含むものとする。
本発明に係る使用のための化合物は、リポゾーム送達系の形態で投与することもできる。例としては、小型単ラメラ（unilamellar）ベシクル、大型単ラメラベシクル、及び多重ラメラ（multilamellar）ベシクルが挙げられる。リポゾームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルクロリンから調製することができる。
加えて、本発明に係る使用のための化合物の一部は、水又は通常の有機溶媒と、溶媒和物を形成していてもよい。かかる溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
即ち、更なる実施形態によれば、本発明に係る使用のための化合物、又は医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、又はそのプロドラッグを、１又は２以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤と含んでなる医薬組成物が提供される。
固体担体を経口投与に用いる場合には、調製物を硬ゼラチンカプセル内に粉末又はペレットの形態として錠剤化してもよく、或いはトローチ又はロゼンジの形態としてもよい。固体担体の量は大幅に変わり得るが、通常は約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合には、調製物はシロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射用液体、例えば水性又は非水性液体の懸濁液又は溶液の形態とすることができる。
従来の錠剤化法によって調製し得る通常の錠剤は、以下を含有し得る。
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として） ５．０ｍｇ
Lactosum Ph. Eur. ６７．８ｍｇ
微結晶セルロース（Avicel） ３１．４ｍｇ
Amberlite（登録商標）IRP88* １．０ｍｇ
Magnesil stearas Ph. Eur. ｑ．ｓ．
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約９ ｍｇ
Mywacett 9-40 T** 約０．９ｍｇ
*ポラクリリンカリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas.
**フィルムコーティング用可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
本発明の化合物を投与し得る患者は、哺乳類、特にそれを必要とするヒトである。かかる哺乳類には動物も含まれる。動物は飼育動物、例えば家庭のペットでも、非飼育動物動物、例えば野生動物でもよい。
本明細書に記載の新規の特徴又はそれらの組み合わせは、いずれも本発明にとって重要である。
また、本発明は、本発明の化合物を得るための後述の方法にも関する。
本発明をさらに、以下の代表的な実施例を用いて説明するが、これらはいかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の一般的な手順では、明細書及び合成スキームにおいて同定される一般式（Ｉ）の中間化合物及び最終生成物について言及する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製法を、以下の記載を用いて詳細に説明する。本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して、上記の反応を記載のままでは適用できない場合もあり得る。このような場合に該当する化合物は、当業者であれば容易に認識できよう。かかる場合は、当業者に公知の従来の修飾法によって、反応を首尾よく行うことができる。かかる修飾法としては、干渉基による適切な保護、他の従来の試薬への変更、又は、常法による反応条件の変更が挙げられる。或いは、本明細書開示の他の反応、さもなくば従来の方法を、対応する本発明の化合物の調製に適用できるかもしれない。いずれの調製法においても、出発原料は全て公知であり、又は公知の出発原料から容易に調製し得る。化合物の構造は、元素分析又は核磁気共鳴法（nuclear magnetic resonance：ＮＭＲ）のいずれかにおいて、表題化合物の特徴的なプロトンに相当するピークが適切な位置に存在することによって確認できる。１Ｈ ＮＭＲシフト（δＨ）は、テトラメチルシランを内部参照標準として、下方場からの百万分率（ｐｐｍ）で表わされる。ｍ．ｐ．は融点であり、℃で表わされ、補正されない。カラムクロマトグラフィーは、W.C. Still et al., J. Org. Chem. 43: 2923(1978) に記載の技術により、Merck シリカゲル 60 (Art. 9385) を用いて行った。
ＨＰＬＣ系：
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＲＰ−分析は、Agilent ＨＰＬＣ系（1100 デガッサー、1100 ポンプ、1100 インジェクター、及び 1100 DAD）に、Agilent MS 検出器系 Model VL（MW 0-1000）及びS.E.D.E.R.E Model Sedex 55 ELS 検出器系を装着し、Waters X-terra MS C18 カラム（５μｍ、３．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いて、溶媒Ａ（水中０．０５％ ＴＦＡ）中溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ）を５％から９５％まで、３分間で２．７ｍＬ／分で勾配溶出することにより行った。
本明細書では以下の略称を以下の意味で使用する。
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＣＭ：Ｄｉクロロメタン
ＤＩＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＡＣ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＰＯＬ：ポリスチレン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＡＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸
ｍｉｎ：分
ｈｒｓ：時間
以下の化合物は、合成スキーム１、スキーム２又はスキーム３のいずれかに従って、当業者であれば容易に認識し得る標準的な反応を用いて調製することができる。
合成スキーム１：
Figure 2009532418
合成スキーム２：
Figure 2009532418
合成スキーム３：
Figure 2009532418
 ＲはＣ1−Ｃ6アルキル又はアリールＣ1−Ｃ6アルキルである。
一般実施例Ａ
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸
４−（４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルオキシ）−安息香酸ベンジルエステル
ベンジル４−ヒドロキシベンゾエート（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６３．２ｇ、０．２４１ｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３５.３ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴上で冷却し、温度を０℃に維持しながら、ＤＥＡＤ（３８ｍｌ、０．２４１ｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物をゆっくり室温まで回復させ、この温度で１６ｈｒｓ攪拌した。蒸発させて体積を約２５０ｍＬに低減し、得られた混合物に水（５００ｍＬ）を加え、続いてＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発分を真空下で蒸発させた。粗製物~８０ｇをカラムクロマトグラフィー（Flash 75）で精製した。最初はヘプタン（７.５Ｌ）、続いてＥｔＯＡｃ−ヘプタン混合物（１：１０）（５Ｌ）、最後にＥｔＯＡｃ−ヘプタン混合物（１：６）（８Ｌ）を用いた。集めた画分を真空下で乾燥させ、１８.１ｇ（２２％）の４−（４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルオキシ）−安息香酸ベンジルエステルを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.２６（ｔ、３Ｈ）、１.４２ − １.８３（ｍ、４Ｈ）、１.８５ − ２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２７ − ２．４８（ｍ、１Ｈ）、４.１４（ｑ、２Ｈ）、４.２２ − ４.３８（ｍ、０．５Ｈ）、４.５５（ｂｒ．ｓ．、０．５Ｈ）、５.３３（ｓ、２Ｈ）、６.８９（ｄｄ、２Ｈ）、７.２７ − ７.４９（ｍ、５Ｈ）、８.０１（ｄ、２Ｈ）.
４−（４−エトキシ−カルボニル−シクロヘキシルオキシ）−安息香酸
上記のベンジルエステル（３６.４ｇ；９５.２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を加え、得られた混合物を１．０ａｔｍで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させ、２６.６ｇ（９６％）の４−（４−エトキシ−カルボニル−シクロヘキシルオキシ）−安息香酸を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.２７（ｔ、３Ｈ）、１.４５ − １.８６（ｍ、４Ｈ）、１.８８ − ２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．３０ − ２．５０（ｍ、１Ｈ）、４.０９ − ４.２１（ｍ、２Ｈ）、４.２５ − ４.４０（ｍ、０．５Ｈ）、４.６０（ｂｒ．ｓ．、０．５Ｈ）、６.９３（ｔ、２Ｈ）、８.０４（ｄ、２Ｈ）.
上記の安息香酸（２２ｇ、７５.２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１２．２ｇ、９０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＡＣ（１７.３ｇ、９０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０ｍｉｎ．攪拌した。その時点で１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン，ＨＣｌ（１７.１ｇ、７５.２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４８ｈｒｓ攪拌し、揮発分を蒸発させ、残留物に水（１５０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解させ、この混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。攪拌を室温で１６ｈｒｓ継続し、その時点で揮発分を真空下で乾燥させ、続いて水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相を濃ＨＣｌでｐＨ~１に酸性化し、続いてジエチルエステル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、室温で２ｈｒｓ放置した。沈澱を濾別し、真空下５０℃で乾燥し、１０．６ｇ（３５％）の表題化合物を固体として得た。
濾液を蒸発させて体積を１／２とし、種晶を加えた。１６ｈｒｓ後、二次産物を濾別し、乾燥させて、更に１３．８ｇ（４６％）の表題化合物を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ０．９４（ｄ、３Ｈ）、１.０３（ｄ、３Ｈ）、１.１２（ｄ、３Ｈ）、１.１７ − １.８３（ｍ、１０Ｈ）、１.８７ − ２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．３１ − ２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、０．５Ｈ）、３．２６ − ３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、０．５Ｈ）、３．９９ − ４.１１（ｍ、０．５Ｈ）、４.１７ − ４.３１（ｍ、０．５Ｈ）、４.５０（ｂｒ．ｓ．、０．５Ｈ）、４.５６ − ４.６７（ｍ、０．５Ｈ）、６.８２ − ６.９４（ｍ、２Ｈ）、７.３５ − ７.４８（ｍ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）+；
上記一般実施例Ａの記載と同様にして、以下の化合物９ａ〜４０ａを作製した。
Figure 2009532418
Figure 2009532418
Figure 2009532418
実施例１１ａ
Figure 2009532418
４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸アミド
４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸（４ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１.５ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６ｈｒｓ攪拌し、揮発分を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、濃アンモニア水（１５０ｍＬ）及びＴＥＡ（７ｍＬ）の氷冷溶液に滴下により加え、１ｈｒ攪拌した。相分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、３．５ｇ（８８％）の表題化合物を固体として得た。
ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）+； Ｒｔ ＝ １.３９ｍｉｎ．
実施例１４ａ
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボニトリル
上記アミド（２ｇ、５.０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５７０μＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合液中溶液を、乾燥氷アセトン槽で−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（５２０μＬ、６.０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を滴下により加えた。混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ．攪拌し、続いて滴下によりＴＥＡ（２．１ｍＬ）を加え、更に１５ｍｉｎ．攪拌を継続し、その時点で反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。反応系を室温まで戻し、相分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、集めた全有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、１.５ｇ（７９％）の粗表題化合物を得た。
基本検査後、調製ＬＣ／ＭＳ精製により、４００ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ０．９１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１.１０（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）、１.２２ − １.３３（ｍ、２Ｈ）、１.４１（ｄ、１Ｈ）、１.５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１.６９ − １.９０（ｍ、４Ｈ）、１.９４ − ２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．６２ − ２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｓ．、１ Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４.４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６.８９（ｔ、２Ｈ）、７.２６（ｔ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）+； Ｒｔ ＝ １，６５ｍｉｎ．
実施例１２ａは、例えば１１ａの記載と同様にして作製した。
一般実施例Ｂ
Figure 2009532418
 （３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（１−シクロプロパン−カルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン
４−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５.０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．９３ｇ、４９.２９ｍｍｏｌ）及び１−t−ブトキシ−カルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（６.６１ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（７.７６ｍＬ、４９.２９ｍｍｏｌ）を滴下により１ｈかけて加えた。反応を徐々に室温にし、攪拌を１６ｈｒｓ継続した。溶媒を真空下で除去し、エーテル（１００ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。形成された固体を濾別し、清明な濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した（１００％ヘプタンからヘプタン中３５％ＡｃＯＥｔへの勾配）。所望の画分を貯留し、溶媒を真空下で蒸発させ、６.１４ｇ（５６％）の４−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.４７（ｓ、９Ｈ）、１.７０ − １.８４（ｍ、２Ｈ）、１.８７ − ２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３０ − ３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６４ − ３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４.５１ − ４.６２（ｍ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、２Ｈ）、７.９９（ｄ、２Ｈ）.
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
４−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６ｇ、１７.８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加え、攪拌を室温で１.５ｈｒｓ継続した。揮発分を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過及び乾燥後、５.９２ｇ（９５％）の４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステルを、固体ＴＦＡ塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．０６ − ２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１５ − ３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２９ − ３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４.７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６.９３（ｄ、２Ｈ）、８.０１（ｄ、２Ｈ）、９.４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９.７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：２３６.２（Ｍ＋１）+；
４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
シクロプロパンカルボン酸（２４６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（６５８ｍｇ、４.２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（５４９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１ｈｒ攪拌し、その時点で４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル、ＴＦＡ塩（１０００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４９μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６ｈｒｓ攪拌した後、揮発分を真空下で乾燥させ、残留物をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）に溶解させた。有機相を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させ、７７０ｍｇ（８８％）の４−（１−シクロ−プロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステルを固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ０．７３ − ０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．９５ − １.０４（ｍ、２Ｈ）、１.７２ − ２．１０（ｍ、５Ｈ）、３．６０ − ３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４.６１ − ４.７２（ｍ、１Ｈ）、６.９２（ｄ、２Ｈ）、７.９９（ｄ、２Ｈ）.
４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（０，７５ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１６ｈｒｓ攪拌した。揮発分を真空下で乾燥させ、残留物を水（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ~１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、０，６ｇ ８４％）の４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ０．７３ − ０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．９７ − １.０７（ｍ、２Ｈ）、１.７２ − ２．１１（ｍ、５Ｈ）、３．６３ − ３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７５ − ４.００（ｍ、２Ｈ）、４.６４ − ４.７５（ｍ、１Ｈ）、６.９６（ｄ、２Ｈ）、８.０６（ｄ、２Ｈ）.
４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（６７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１ｈｒ攪拌し、その時点で３−アザビシクロ−［３．２．２］ノナン（５２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６ｈｒｓ攪拌後、揮発分を真空下で乾燥させ、残留物を調製ＨＰＬＣ（Gilson）で精製した。純粋な画分を集め、揮発分を蒸発させ、１２５ｍｇ（９１％）の表題化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ０．７１ − ０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．９４ − １.０５（ｍ、２Ｈ）、１.５９ − ２．３２（ｍ、１６Ｈ）、３．４９ − ３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．７４ − ３．９９（ｍ、４Ｈ）、４.５４ − ４.６６（ｍ、１Ｈ）、６.９２（ｄ、２Ｈ）、７.３５（ｄ、２Ｈ）.
上記の一般実施例Ｂの記載と同様にして、以下の化合物１ｂ〜５ｂを作製した。
Figure 2009532418
一般実施例Ｃ
Figure 2009532418
 シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド
２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン
Ｋ2ＣＯ3（１９.４ｇ、１４０．６ｍｍｏｌ）を、塩酸トランス−４−アミノシクロヘキサノール（９.０ｇ、５９.３５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液に加え、次いでＮ−カルブエトキシフタリミド（１８.８ｇ、８５.９６ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに白色沈澱が形成された。攪拌をＲＴで１ｈ継続した。沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、１２ｇ（８４％）の２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d6）δ １.１８ − １.４０（ｍ、３Ｈ）、１.６０ − １.７６（ｍ、２Ｈ）、１.８０ − ２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０４ − ２．２３（ｄｑ、２Ｈ）、３．４０ − ３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８９ − ４.０３（ｔｔ、１Ｈ）、４.６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、）、７.１５ − ７.３９（ｍ、１Ｈ）、７.８０（ｍ、３Ｈ）.
ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋１）+
４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドール−１，３−ジオン（８.０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．８ｇ、４８.８ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５.４４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（９.６ｇ、４７.４ｍｍｏｌ）を添加漏斗により３ｈかけて滴下により加えた。反応を徐々に室温にし、攪拌を３ｈ継続した。溶媒を真空下で除去し、エーテル（１００ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。形成された固体を濾過し、清明な濾液を濃縮し、中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％ＡｃＯＥｔ）で精製し、５.１３ｇ（４２％）の４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）； δ １.２４ − １.３６（ｍ、２Ｈ）、１.４０（ｔ、３Ｈ）、１.６３ − １.７７（ｍ、３Ｈ）、２．１９ − ２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６２ − ２．７９（ｄｑ、２Ｈ）、４.１５ − ４.７２（ｍ、１Ｈ）、４.３５（ｑ、２Ｈ）、７.０１（ｄ、２Ｈ）、７.７１（ｍ、２Ｈ）、７.８２（ｍ、２Ｈ）、８.０（ｄ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：３９４.１（Ｍ＋１）+
４−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）安息香酸エチルエステル
４−［４−（１，３−ジオキソ−１， ３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸エチルエステル（６.３ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）及びエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、水素化ヒドラジン（１６.０ｇ、３２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で２日間攪拌を継続した。続いて、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、白色沈澱を濾別した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、４.１５ｇ（９８％）の４−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−安息香酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d6）； δ １.３０（ｔ、３Ｈ）、１.３９ − １.５０（ｍ、２Ｈ）、１.５２ − １.７０（ｍ、４Ｈ）、１.８４− １.９８（ｍ、２Ｈ）、２．７０ − ２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２０ − ３．４５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４.２５（２Ｈ、ｑ）、４.５８（ｍ、１Ｈ）、７.０（ｄ、２Ｈ）、７.９（ｄ、２Ｈ）.
４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸エチルエステル
４−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）安息香酸エチルエステル（４.１５ｇ、１５.７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１.６ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化シクロプロパンカルボニル（１.９８ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）を１ｈｒかけて加えた。攪拌を０〜５℃で２ｈ継続した。次に水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水溶液で洗浄した。真空下で乾燥、濃縮し、４.７５ｇ（９１％）の４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸エチルエステルを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）； δ ０．７ − ０．８（ｍ、２Ｈ）、０．９４ − １.０２（ｍ、２Ｈ）、１.２６ − １.３５（ｍ、１Ｈ）、１.３８（ｔ、３Ｈ）、１.５８ − １.６４（ｍ、２Ｈ）、１.６８ − １.８６（ｍ、４Ｈ）、２．００ − ２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４.３８（ｑ、２Ｈ）、４.６０（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｄ、２Ｈ）、８.００（ｄ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）+
４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸
４−［４−（シクロプロパンカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシ］安息香酸エチルエステル（４.７５ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２．２９ｇ、５７.３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ水溶液を加えた。攪拌を環境下で１７ｈｒｓ継続した。真空下で溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ~２に酸性化し、得られた白色沈澱を濾別し、ヘキサンで洗浄し、４.０ｇ（９２％）の４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d6）； δ ０．８２（ｍ、４Ｈ）、１.５０ − １.７８（ｍ、７Ｈ）、１.８３ − ２．００（ｍ、２Ｈ）、３．６４ − ３．８０（ｍ、１Ｈ）、４.５８ − ４.６５（ｍ、１Ｈ）、７.０（ｄ、２Ｈ）、７.８６（ｄ、２Ｈ）、８.０２（ｄ、１Ｈ）、１２．６（ｓ、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）+
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド
４−［４−（シクロプロパンカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシ］安息香酸（１５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を０℃で１０ｍｉｎ継続した後、反応混合物にＥＤＣＩ（１０７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を徐々に室温にし、１６ｈｒｓ攪拌した。真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、そして最後に塩水で洗浄し、真空下で濃縮し、粗アミドを得た。ＥｔＯＡｃ−ペンタンから再結晶化させ、１７０ｍｇ（８２％）の表題化合物を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d6）δ ０．８０（ｍ、４Ｈ）、１.５０ − ２．２４（ｍ、１７Ｈ）、３．６０− ３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４.２０（ｍ、２Ｈ）、４.４０ − ４.６０（ｍ、２Ｈ）、６.９５（ｄ、２Ｈ）、７.４０（ｄ、２Ｈ）、８.００（ｄ、１Ｈ）
ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）+
上記一般実施例Ｃの記載と同様にして、以下の化合物１ｃ〜１１ｃを作製した。
Figure 2009532418
Figure 2009532418
一般実施例Ｄ
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド
４−（t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シス／トランス−シクロヘキサノール
１，４−シクロヘキサンジオール（２０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）及びイミダゾール（１１.７２ｇ、０．１７２ｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ２：１混合液（６００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ブチル−クロロジフェニルシラン（４７.３３ｇ、０．１７２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で１６ｈｒｓ攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×１００ｍＬ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）水溶液、及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させ、５０．８ｇ（８３％）の４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シス／トランス−シクロヘキサノールを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.０１（ｓ、１Ｈ）、１.０３ − １.１０（ｍ、９Ｈ）、１.１０ − １.２３（ｍ、１Ｈ）、１.２８ − １.４９（ｍ、２Ｈ）、１.５６ − １.６７（ｍ、１Ｈ）、１.６７ − １.８３（ｍ、３Ｈ）、１.８３ − １.９４（ｍ、１Ｈ）、３．５９ − ３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８１ − ３．８９（ｍ、１Ｈ）、４.１２（ｑ、１Ｈ）、７.３０ − ７.４７（ｍ、６Ｈ）、７.５９ − ７.７４（ｍ、４Ｈ）,
ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋１）+；
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（４ｇ、１４.７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５.８ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）及び４−（t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール（６.２７ｇ、１７.６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（３．４８ｍＬ、２２．１１ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下により３０ｍｉｎかけて加えた。反応を徐々に室温にし、攪拌を１６ｈｒｓ継続した。溶媒を真空下で除去し、エーテル（１００ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。形成された個体を濾別し、清明な濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりＤＣＭを溶媒として精製し、４.７３ｇ（５３％）のＮ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミドを油状物として得た。
ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋１）+；
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド（４，７３ｇ、７.７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３１，１２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で４８ｈｒｓ攪拌した。揮発分を真空下で乾燥させ、残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に再溶解させ、５％クエン酸水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をCombi Flash Sq16xにより、開始時ＡｃＯＥｔ／ヘプタン（２０：８０）から（８５：１５）までの溶媒勾配で精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させ、７８０ｍｇ（２７％）のＮ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミドを固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ０．７８ − １.０１（ｍ、１Ｈ）、１.１１ − １.４２（ｍ、４Ｈ）、１.４３ − ２．１７（ｍ、１８Ｈ）、３．７３ − ３．９０（ｍ、１Ｈ）、４.２０ − ４.２９（ｍ、１Ｈ）、４.４１ − ４.５４（ｍ、１Ｈ）、６.３４（ｄ、１Ｈ）、６.９３（ｄ、２Ｈ）、７.７３（ｄ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）+；
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシピリジン（３８.６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（９６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を徐々に室温にし、攪拌を１６ｈｒｓ継続した。溶媒を真空下で除去し、調製ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を貯留し、溶媒を真空下で蒸発させ、３０ｍｇ（１７％）の表題化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.６３ − １.８１（ｍ、８Ｈ）、１.８１ − １.９５（ｍ、８Ｈ）、２．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．１７（ｔ、４Ｈ）、４.１５ − ４.３１（ｍ、１Ｈ）、４.４０ − ４.５３（ｍ、１Ｈ）、５.０８ − ５.２１（ｍ、１Ｈ）、６.３６（ｄ、１Ｈ）、６.７４（ｄ、１Ｈ）、６.８２ − ６.９１（ｍ、１Ｈ）、６.９５（ｄ、２Ｈ）、７.５６ − ７.６５（ｍ、１Ｈ）、７.７３（ｄ、２Ｈ）、８.１７（ｄ、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）+；
上記一般実施例Ｄの記載と同様にして、以下の化合物１ｄ〜４ｄを作製した。
Figure 2009532418
一般実施例E
Figure 2009532418
４−［４−（ピリジン−２−イル−オキシ−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド
４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８.７ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４.５７ｇ、２６.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（５.２２ｍＬ、３３．１７ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下により３０ｍｉｎかけて加えた。反応を徐々に室温にし、攪拌を４８ｈｒｓ継続した。溶媒を真空下で除去し、エーテル（１００ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。形成された個体を濾別し、清明な濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Gyan-flash）で精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させ、濾別し、３ｇ（３２％）の４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.２７（ｔ、３Ｈ）、１.４１ − ２．２５（ｍ、２２Ｈ）、２．３０ − ２．４７（ｍ、１Ｈ）、４.１０ − ４.２０（ｍ、２Ｈ）、４.２１ − ４.３０（ｍ、１Ｈ）、４.５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６.３４（ｄ、１Ｈ）、６.９２（ｔ、２Ｈ）、７.７３（ｄ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１ ）+
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド
炎乾燥フラスコ中、４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２ｇ、４.７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、−３５℃に冷却した。この溶液に、トルエン（１４ｍＬ、１４.１ｍｍｏｌ）中１Ｍ ＤＩＢＡＬを加え、混合物を−３５℃で３ｈｒｓ攪拌し、冷凍庫中−１８℃で１６ｈｒｓ冷却した。反応が不十分だったため、更に少量の１Ｍ ＤＩＢＡＬ（５ｍＬ）を加え、混合物を−１８℃で１ｈｒ攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を緩やかにクエンチし、体積１／４まで蒸発させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（Isco、１２０グラムカラム）を用いて、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの０から１００％の溶媒勾配で残留物を精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させ、１ｇ（６０％）のＮ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミドを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.０５ − １.２０（ｍ、１Ｈ）、１.２９ − １.６６（ｍ、７Ｈ）、１.６６ − １.８５（ｍ、５Ｈ）、１.８５ − １.９６（ｍ、６Ｈ）、１.９９ − ２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、４.１９ − ４.２８（ｍ、２Ｈ）、４.６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６.３４（ｄ、１Ｈ）、６.９２（ｔ、２Ｈ）、７.７２（ｄ、２Ｈ）.
Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−ヒドロキシピリジン（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチルホスフィン（１４４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却し、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させたアゾジカルボキシルジピペリジド（１４９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６ｈｒｓ室温で攪拌し、濾過し、揮発分を真空下で蒸発させた。残留物を調製ＨＰＬＣで精製し、所望の画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させ、８７ｍｇ（４８％）の表題化合物を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.２７（ｑ、１Ｈ）、１.４４ − １.８１（ｍ、９Ｈ）、１.８１ − １.９７（ｍ、９Ｈ）、１.９９ − ２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．１７ − ２．２６（ｍ、１Ｈ）、４.１７（ｄｄ、２Ｈ）、４.２１ − ４.３２（ｍ、１Ｈ）、４.６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６.３５（ｄ、１Ｈ）、６.７７（ｄｄ、１Ｈ）、６.８７ − ６.９７（ｍ、３Ｈ）、７.５７ − ７.６６（ｍ、１Ｈ）、７.７２（ｄ、２Ｈ）、８.１５ − ８.２１（ｍ、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１）+；
上記一般実施例Ｅの記載に従って、以下の化合物１ｅ〜４ｅを作製した。
Figure 2009532418
一般実施例Ｆ
Figure 2009532418
 （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−メタノン
４−（４−メトキシカルボニル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１０ｇ、４６.４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、トリブチルホスフィン（１８.７７ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１０．６ｇ、６９.６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＡＤＤＰ（２３．４１ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下により１ｈｒかけて加えた。反応を徐々に室温にし、攪拌を１ｈｒ継続した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。形成された固体を濾過し、清明な濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ISCO）を用いて、ヘプタンから開始してＥｔＯＡｃ１００％までの段階勾配で精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させ、５.９ｇ（３６％）の４−（４−メトキシカルボニル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.２８（ｑ、２Ｈ）、１.３９ − １.５４（ｍ、９Ｈ）、１.８１（ｄ、２Ｈ）、１.９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７９ − ３．９４（ｍ、６Ｈ）、４.１７（ｄ、２Ｈ）、６.８９（ｄ、２Ｈ）、７.９９（ｄ、２Ｈ）.
４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル
４−（４−メトキシカルボニル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８.５ｇ、２４.６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２ｈｒｓ攪拌した。揮発分を真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルを加えて残留物を結晶化させた。固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、８.８ｇ（９９％）の４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステルを、ＴＦＡ塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.７５（ｑ、２Ｈ）、１.９８ − ２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、２Ｈ）、３．４２ − ３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．８４ − ３．９８（ｍ、４Ｈ）、６.９０（ｄ、２Ｈ）、７.９８（ｄ、２Ｈ）、９.１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９.７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋１）+；
４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−安息香酸
４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル、ＴＦＡ塩（１.６ｇ、４.４０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化２−ピリジンスルホニル、ＨＣｌ塩（１.８９ｇ、８.８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６ｈｒｓ攪拌し、５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発分を真空下で蒸発させた。粗エステルを更に精製することなく、次段の加水分解に供した。
粗エステルを、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液に溶解させ、この混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、続いて室温で１６ｈｒｓ攪拌した。体積を１／４まで低減し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ~１にした。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。固体残留物を水とジエチルエーテルとの混合液で洗浄し、濾過し、乾燥させることにより、１.４５ｇ（８７％）の４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−安息香酸を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.３９ − １.６１（ｍ、２Ｈ）、１.９０（ｄ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、２Ｈ）、４.０４（ｄ、２Ｈ）、６.９０（ｄ、２Ｈ）、７.４５ − ７.５７（ｍ、１Ｈ）、７.８７ − ８.００（ｍ、２Ｈ）、８.０５（ｄ、２Ｈ）、８.７４（ｄ、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋１）+；
４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−安息香酸（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（１，５ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ）、ＥＤＡＣ（５８ｍｇ）を加え、得られた混合物を１ｈｒ攪拌した。シス−トランス−デカヒドロキノリン（４２ｍｇ）を加え、攪拌を環境温度で１６ｈｒｓ継続した。粗反応混合物を調製ＬＣ／ＭＳでで精製し、所望の画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させ、１３２ｍｇ（８８％）の表題化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.００ − １.１７（ｍ、１Ｈ）、１.２４ − １.９９（ｍ、１４Ｈ）、２．２８（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２７ − ３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７ − ３．８６（ｍ、２Ｈ）、４.０２（ｄ、２Ｈ）、４.５２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４.７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６.７７ − ６.９３（ｍ、２Ｈ）、７.２８ − ７.３７（ｍ、２Ｈ）、７.４５ − ７.５５（ｍ、１Ｈ）、７.８６ − ８.０５（ｍ、２Ｈ）、８.７３（ｄ、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋１）+；
上記一般実施例Ｆの記載と同様にして、以下の化合物１ｆ〜９ｆを作製した。
Figure 2009532418
Figure 2009532418
一般実施例Ｇ
Figure 2009532418
 ｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
３−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ｇ、１６.０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニル ホスフィン（４.６２ｇ、１７.６２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステル（４.０２ｇ、１７.６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（２．７８ｍＬ、１７.６２ｍｍｏｌ）を滴下により３０ｍｉｎかけて加えた。反応を徐々に室温にし、攪拌を１６ｈｒｓ継続した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Flash 40）で、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：２０から開始して１：５までの勾配を用いて精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、混合物を１６ｈｒｓ水素化した。混合物を濾過し、揮発分を真空下で乾燥させ、３．４ｇ（６９％）の３−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d6）δ １.４０（ｄ、９Ｈ）、２．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２３ − ３．５０（ｍ、３Ｈ）３．５１ − ３．６６（ｍ、１Ｈ）、５.１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６.８１（ｄ、１Ｈ）、７.０３（ｄ、１Ｈ）、７.７８（ｄ、１Ｈ）、７.９０（ｄ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）.
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン
３−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（１.１ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（１.５ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０ｍｉｎ攪拌した。３−アザ−ビシクロ−［３．２．２］ノナン（１ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１.４ｍＬ）を加え、攪拌を環境温度で１６ｈｒｓ継続した。揮発分を真空下で乾燥させ、残留物に水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。沈澱が形成されたので、濾別し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解させ、続いてＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６ｈｒｓ攪拌し、揮発分を真空下で蒸発させた。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。３２％ ＮａＯＨを加えて水相のｐＨを~１１に調節し、続いてジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残留物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて攪拌し、形成された沈澱を濾別した。濾液を蒸発乾個させ、粗１.１ｇ（５５％）of（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノンを得た。これは更に精製することなく使用した。
ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋１）+；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（１３０μＬ）を加え、続いて６−クロロ−ニコチノイルクロリド（１２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６ｈｒｓ攪拌し、続いて溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を調製ＨＰＬＣで精製し、５０℃で乾燥後、１１５ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １.６７（ｂｒ．ｓ．、７Ｈ）、１.９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．０８ − ２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２８ − ２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４２ − ３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．７５ − ４.０４（ｍ、４Ｈ）、５.０２（ｄ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、１Ｈ）、６.９２（ｄ、１Ｈ）、７.３０ − ７.４８（ｍ、３Ｈ）、７.８１ − ７.９７（ｍ、１Ｈ）、８.６０（ｄｄ、１Ｈ）.
ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋１）+；
上記一般実施例Ｇの記載と同様にして、以下の化合物１ｇ〜３ｇを作製した。
Figure 2009532418
一般実施例Ｈ
Figure 2009532418
 ４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド
４−フルオロ安息香酸（１５,０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液にＨＯＢｔ（２４，５９ｇ、０．１６ｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（２０，５３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１ｈｒ攪拌し、その時点で２−アミノ−アダマンタン、ＨＣｌ（２０，１ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０，５２ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下により加えた。混合物を室温で１６ｈｒｓ攪拌し、揮発分 真空下で蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔに溶解させ、ＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、２８，６６ｇ（９８％）の ４−フルオロ−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミドを固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １.６４ − ２．００（ｍ、１２Ｈ）、２．０４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４.１８ − ４.３２（ｍ、１Ｈ）、６.３８（ｄ、１Ｈ）、７.１１（ｔ、２Ｈ）、７.７８（ｄｄ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：２７４.１（Ｍ＋Ｈ）+
４−フルオロ−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド（０．５ｇ、１.８３ｍｍｏｌ）、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．４７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波オーブンで３ｈｒｓ、２００℃に加熱した。冷却した反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、ＡｃＯＥｔ（２× ３０ｍＬ）で抽出した。揮発分を真空下で乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（Flash 40）で、最初はＡｃＯＥｔ−ヘプタン１：４で、次いでＡｃＯＥｔ−ヘプタン１：１を溶離剤として用いて精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。固体残留物をジエチルエーテルで研和し、濾別し、真空下５０℃で乾燥して、２６０ｍｇ（４６％）の表題化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １.５８ − １.６７（ｍ、２Ｈ）、１.７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１.７４ − １.８８（ｍ、９Ｈ）、１.８９ − ２．００（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４.１３ − ４.２２（ｍ、１Ｈ）、４.４１（ｓ、１Ｈ）、４.６２（ｓ、１Ｈ）、６.２４（ｄ、１Ｈ）、６.５０（ｄｄ、２Ｈ）、７.６１（ｄ、２Ｈ）.
ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１）+
上記一般実施例Ｈの記載と同様にして、以下の化合物１ｇ〜３ｇを作製した。
Figure 2009532418
薬理学的方法
１１βＨＳＤ１酵素アッセイ
材料
3Ｈ−コルチゾン及び抗ウサギＩｇ被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズはAmersham Pharmacia Biotech から、β−ＮＡＤＰＨ は Sigma から、ウサギ抗コルチゾル抗体は Fitzgerald から購入した。ｈ−１１βＨＳＤ１で形質転換した酵母抽出物（Hult et al., FEBS Lett, 441, 25(1998)）を酵素源として用いた。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解させた。希釈はすべて、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（Sigma Chemical Co）、４ｍＭ EDTA（Sigma Chemical Co）、０．１％ ＢＳＡ（Sigma Chemical Co）、０．０１％ Tween-20（Sigma Chemical Co）、及び０．００５％バシトラシン（Novo Nordisk A／Ｓ）を含有する、ｐＨ＝７.４のバッファーを用いて行った。オプチプレート９６ウェルプレートはPackardから入手した。ＳＰＡに結合した3Ｈ−コルチゾルビーズの量は TopCount NXT、Packard を用いて測定した。
方法
ｈ−１１βＨＳＤ１、１２０ｎＭ 3Ｈ−コルチゾン、４ｍＭ β−ＮＡＤＰＨ、抗体（１：２００）、試験化合物の段階希釈液、及びＳＰＡ粒子（２ｍｇ／ウェル）をウェルに加えた。これら種々の成分を混合して反応を開始し、振盪下、３０℃で６０ｍｉｎ反応を継続させた。５００μＭカルベノキソロン及び１μＭコルチゾンを含有する、１０倍過剰量の停止バッファーを加えて反応を停止した。データ分析は GraphPad Prism ソフトウェアを用いて行った。
表１
本発明の化合物による１１βＨＳＤ１の阻害
Figure 2009532418
Figure 2009532418
本発明をその特定の好ましい実施形態に即して説明してきたが、当業者であれば当然分かるように、本発明の精神及び範囲を逸脱しない範囲で種々の変更、改変、及び置換を加えることが可能である。例えば、疾病治療対象哺乳類の応答性の変動の結果として、本明細書で記載の好ましい投薬量以外の有効投薬量を適用することも可能である。同様に、観察される具体的な薬理反応は、選択される具体的な活性化合物、又は医薬担体の有無、並びに製剤の種類、使用する投与形式に従って、又はそれらに従って変動し得る。本発明の目的及び実施によっては、これらの予想可能な変化の変動や相違が考えられる。従って、本発明は添付の特許請求の範囲に限定されるべきではない。
以上の記載及び／又は特許請求の範囲に開示される特徴は、個々独立で、更には任意の組み合わせで、本発明をその種々の形態で実施するための材料となる。
本発明の好ましい特徴は以下の通りである。
１．一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2009532418
 （式中、
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択される、０から１の更なるヘテロ原子からなる、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ17、ＮＲ17Ｒ17、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから独立に選択される、０から３の基で置換されていてもよく、ここで各アルキル基は０から１のＲ21で置換されていてもよく
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒ2は置換又は無置換のアダマンチルであり；
Ｒ21は水素、ヒドロキシ、オキソ又はＣＯＯＨであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択され、ここで各アルキル基は、０から１のＲ21で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ6−から選択され；
Ｒ5は水素又はフッ素であり；
Ｒ6は水素、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロ−プロピルであり；
Ｒ3は、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ7、−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ8、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ10、−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ12、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ13、−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ14、−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ15、及び−ＣＨ2−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ16から選択され；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、及びＲ16は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ19、ＯＨ、−（ＣＲ22-Ｒ23）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＯＲ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＳＲ18、−（ＣＲ22-Ｒ23）n−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｃ＝Ｃ−Ｒ18、−（ＣＲ22Ｒ23）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ22Ｒ23）n−アリール、及び、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ22Ｒ23）n−ヘタリールから独立に選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
各Ｒ22及びＲ23は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルは各々、０から２のハロゲン、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ＣＲ22Ｒ23中の炭素は、Ｒ22及び／又はＲ23基と一緒に、シクロアルキル環の一部を形成していてもよく；
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）0-2ＮＲ19Ｒ19、シクロプロピル、−Ｏ−Ｒ19、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘタリール、ＮＲ19ＣＯＮＲ19Ｒ19；ＮＲ19ＳＯ2ＮＲ19Ｒ19又はＮＣＯＮＨＳＯ2Ｒ19から選択され；
Ｒ17は、水素から選択されるか、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ20で置換されていてもよく；
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ20で置換されていてもよく；
Ｒ17及びＲ18は、共有結合により連結されて、Ｒ17及びＲ18が連結されたＮを含んでなる環を形成していてもよく；
Ｒ19は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール又はヘタリールから選択され、ここでヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール又はヘタリールは、Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−ＮＲ17Ｒ18、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17Ｒ18、０から２のＲ20で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、０から２のＲ20で置換されていてもよいアリール、及び、０から２のＲ20で置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される）又は、
医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型。
２．ｎが０である、１項記載の化合物。
３．Ｒ22及びＲ23が何れも水素である、１項記載の化合物。
４．ｎが１である、３項記載の化合物。
５．Ｒ17及びＲ18が、共有結合により連結されて、ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、又は置換ピペラジンを形成する、先行する項のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ4が水素である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
７．Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環が、
Figure 2009532418
 （ここで各炭素は、０から２のＲ25で置換されていてもよく、Ｒ25は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立に選択される）
からなる群より選択される、先行する項のいずれかに記載の化合物。
８．Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環が、
Figure 2009532418
 からなる群より選択される、７項記載の化合物。
９．Ｘが−Ｏ−である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
１０．Ｒ3が、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ7又は−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ8である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
１１．Ｒ7及びＲ8がＣ（Ｏ）Ｒ19である、１０項記載の化合物。
１２．Ｒ19がヒドロキシである、１１項記載の化合物。
１３．Ｒ7及びＲ8が、−ＣＨ2−Ｏ−アリール、−ＣＨ2−Ｏ−ヘタリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18から選択され、ここでアリール、ヘタリール及びＣ1-6アルキル基は置換されていてもよい、１０項記載の化合物。
１４．Ｒ7及びＲ8が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択され、アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい、１０項記載の化合物。
１５．Ｒ3が、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9又は−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ10である、１〜９項のいずれかに記載の化合物。
１６．Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9又はＲ10がシス配位で結合してなる、先行する項のいずれかに記載の化合物。
１７．Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9又はＲ10がトランス配位で結合してなる、１〜１５項のいずれかに記載の化合物。
１８．Ｒ3が−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11又は−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ12である、１〜９項のいずれかに記載の化合物。
１９．Ｒ11及びＲ12が、アリール、ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択され、各アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい、１８項記載の化合物。
２０．Ｒ3が、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ13又は−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ14である、１〜９項のいずれかに記載の化合物。
２１．Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルである、１〜６項のいずれかに記載の化合物。
２２．Ｒ2が、１−アダマンチル及び２−アダマンチルから選択される無置換アダマンチルである、２１項記載の化合物。
２３．Ｒ2が置換アダマンチルである、２１項記載の化合物。
２４．Ｒ2が、置換１−アダマンチル又は置換２−アダマンチルである、２３項記載の化合物。
２５．Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ1−C6アルキル及びＣ1−C6アルキルオキシから独立に選択される１、２又は３以上の置換基で置換されたアダマンチルである、２３〜２４項のいずれかに記載の化合物。
２６．
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 （３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
Figure 2009532418
 ４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 １−｛４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
Figure 2009532418
 （６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
Figure 2009532418
 １−｛４−［４−（６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
Figure 2009532418
 ４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 シス／トランス−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−１−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス／トランス−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス／トランス ４−［４−（トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピラゾール−１−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピラゾール−１−イルオキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキシルメトキシ｝−安息香酸、及び、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（トリシクロ［３．３．１．１.３．７］デカン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキシルメトキシ｝−安息香酸アリルエステル
からなる群より選択される、先行する項のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグ、医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型。
２７．前記化合物の極性表面積（ＰＳＡ）が、４０Å2から１３０Å2、好ましくは５０Å2から１３０Å2、より好ましくは６０Å2から１２０Å2、より好ましくは７０Å2から１２０Å2、最も好ましくは７０Å2から１１０Å2の範囲である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
２８．前記化合物の分子量が、３５０Ｄから６５０Ｄ、好ましくは４００Ｄから６００Ｄの範囲である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
２９．１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
３０．細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２８項のいずれかに記載の化合物。
３１．代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される状態、障害又は疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２８項のいずれかに記載の化合物。
３２．２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（ＩＦＧ）の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２８項のいずれかに記載の化合物。
３３．ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延化又は防除に有用な剤である、１〜２８項のいずれかに記載の化合物。
３４．代謝症候群から２型糖尿病への進行の遅延化又は防除に有用な剤である、１〜２８項のいずれかに記載の化合物。
３５．糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置又は治療による副作用の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２８項のいずれかに記載の化合物。
３６．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の少なくとも１を活性成分として、１又は２以上の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
３７．経口、鼻腔内、口腔内、経皮、肺内又は非経口投与用である、３６項記載の医薬組成物。
３８．１〜２８項のいずれかに記載の化合物を、１日当たり０．０５ｍｇから２０００ｍｇ、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、又は０．５ｍｇから５００ｍｇ含んでなる単位投薬形態である、３６又は３７項に記載の医薬組成物。
３９．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の使用であって、１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４０．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の使用であって、細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４１．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の使用であって、代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される状態、障害又は疾病の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４２．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の使用であって、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（ＩＦＧ）の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４３．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の使用であって、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延化又は防除用の医薬組成物の調製における使用。
４４．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の使用であって、代謝症候群から２型糖尿病への進行の遅延化又は防除用の医薬組成物の調製における使用。
４５．１〜２８項のいずれかに記載の化合物の使用であって、糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置又は治療による副作用の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４６．１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の状態、障害又は疾病を処置、防除及び／又は予防する方法であって、有効量の本発明に係る化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法。
４７．前記の状態、障害又は疾病が、代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される、４６項記載の方法。
本発明の他の好ましい特徴は以下の通りである。
１．一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2009532418
 （式中、
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）m（ここでｍは０、１又は２である）から選択される０から１の更なるヘテロ原子からなる、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから独立に選択される０から３の基で置換されていてもよく、ここで各アルキル基は、０から１のＲ18で置換されていてもよく、或いは、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒ2は、０から１のＲ18で置換されていてもよいアダマンチルであり；
Ｒ3は、−１，２−シクロペンチル−Ｒ9、−１，３−シクロペンチル−Ｒ9、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−３−ピロリジン−１−イル−Ｒ10、−ＣＨ2−３−ピロリジン−１−Ｒ10、４−テトラヒドロ−ピラン、４−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−Ｒ9、４−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−Ｒ9、−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ12、及び−ＣＨ2−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ12から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＲ5Ｒ6−、及び−ＮＲ7−から選択され；又は
Ｒ3及びＲ7は、共有結合により連結されて、Ｒ3及びＲ7が連結されたＮを含んでなる二環式又は三環式のヘテロシクロアルキル環を形成し；前記ヘテロシクロアルキル環は更に、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択され、ここで各アルキル基は、０から１のＲ18で置換されていてもよく；
Ｒ5及びＲ6は独立に、水素、フッ素、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ7は、水素から選択されるか、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ19で置換されていてもよく；又は、
Ｒ7及びＲ8は、共有結合により連結されて、Ｒ7及びＲ8が連結されたＮを含んでなる環を形成していてもよく；前記環は更に、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ12は独立に、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＯＲ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＳ（Ｏ）mＲ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＳ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ＝Ｃ−Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ≡Ｃ−Ｒ16、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ14Ｒ15）nアリール、及び、０から２のＲ19で置換されていてもよい−（ＣＲ14Ｒ15）nヘタリールから選択され；
Ｒ10及びＲ11は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8から選択され、ここでアルキル、アリール及びヘタリール基は、０から２のＲ19で置換されていてもよく；
ｍ及びｎは独立に、０、１又は２であり；
Ｒ13は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択され、ここでＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリール基は、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ14及びＲ15は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルから選択され、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルは各々、０から２のハロゲン、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ＣＲ14Ｒ15中の炭素は、Ｒ14及び／又はＲ15基とともに、シクロアルキル環の一部を形成していてもよく；
Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、ここでＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリール基は、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
Ｒ17は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ20、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は、１又は２以上のＲ21で置換されていてもよく；
Ｒ18はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ13であり；
Ｒ19は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）nＲ16、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ7Ｒ8、シクロプロピル、−ＯＲ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘタリール、−ＮＲ22Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ22Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8又は−ＮＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16から選択され；
Ｒ20は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択され；
Ｒ21はハロゲン、シアノ又はヒドロキシである）、又は、
医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型。
２．ｎが０である、１項記載の化合物。
３．Ｒ14及びＲ15が何れも水素である、１項記載の化合物。
４．ｎが１である、１項記載の化合物。
５．Ｒ7及びＲ8が、共有結合により連結されて、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、置換ピロリジン、置換ピペリジン、又は置換ピペラジンを形成する、先行する項のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ7及びＲ8が、共有結合により連結されて、ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン又は置換ピペラジンを形成する、先行する項のいずれかに記載の化合物。
７．Ｒ4が水素である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
８．Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環が、
Figure 2009532418
 （式中、各炭素は、０から２のＲ22で置換されていてもよく、Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立に選択される）
からなる群より選択される、先行する項のいずれかに記載の化合物。
９．Ｘが−Ｏ−である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
１０．Ｒ3が−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9又は−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
１１．Ｒ9がＣ（Ｏ）Ｒ13である、１０項記載の化合物。
１２．Ｒ13がヒドロキシである、１１項記載の化合物。
１３．Ｒ9が、−ＣＨ2−Ｏ−アリール、−ＣＨ2−Ｏ−ヘタリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘタリール、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16から選択され、アリール、ヘタリール及びＣ1-6アルキル基は置換されていてもよい、１０項記載の化合物。
１４．Ｒ9が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択され、アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい、１０項記載の化合物。
１５．Ｒ3が、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9又は−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9である、１〜９項のいずれかに記載の化合物。
１６．Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ9又はＲ12がシス配位で結合される、先行する項のいずれかに記載の化合物。
１７．Ｒ3がシクロヘキシル環を含んでなり、Ｒ9又はＲ12がトランス配位で結合される、１〜１５項のいずれかに記載の化合物。
１８．Ｒ3が−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11又は−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11である、１〜９項のいずれかに記載の化合物。
１９．Ｒ11が、アリール、ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）2−アリール及び−Ｓ（Ｏ）2−ヘタリールから選択され、各アリール及びヘタリール基は置換されていてもよい、１８項記載の化合物。
２０．Ｒ3が−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11又は−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11である、１〜９項のいずれかに記載の化合物。
２１．Ｒ1が、水素、Ｃ1−C4アルキル又はシクロプロピルである、１〜６項のいずれかに記載の化合物。
２２．Ｒ2が、１−アダマンチル及び２−アダマンチルから選択される無置換アダマンチルである、２１項記載の化合物。
２３．Ｒ2が置換アダマンチルである、２１項記載の化合物。
２４．Ｒ2が置換１−アダマンチル又は置換２−アダマンチルである２３項記載の化合物。
２５．Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選択される１、２又は３以上の置換基で置換されたアダマンチルである、２３〜２４項のいずれかに記載の化合物。
２６．Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを形成する、１〜６項のいずれかに記載の化合物。
２７．置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである、２６項記載の化合物。
２８．置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8及び−Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ4アルキルから独立に選択される１、２又は３以上の置換基で置換される、２６〜２７項のいずれかに記載の化合物。
２９．
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 （３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
Figure 2009532418
 ４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 １−｛４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
Figure 2009532418
 （６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
Figure 2009532418
 １−｛４−［４−（６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
Figure 2009532418
 ４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 シス／トランス−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−１−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス／トランス−４−［４−（シクロプロパン−カルボニル−アミノ）−シクロ−ヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス／トランス ４−［４−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピラゾール−１−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピラゾール−１−イル−オキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−メトキシ）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（アダマンタン−２−イル−カルバモイル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキシルメトキシ｝−安息香酸、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（アダマンタン−２−イル−カルバモイル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキシルメトキシ｝−安息香酸アリルエステル、
Figure 2009532418
 シス−４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 トランス−４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 シス−Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス−ピリジン−２−スルホン酸｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 シス−Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 シス−シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 ３−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオン酸、
Figure 2009532418
 ３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
Figure 2009532418
 ｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン、
Figure 2009532418
 Ｎ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Figure 2009532418
 ３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−シクロペンタンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロペンタンカルボン酸、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−オキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−オキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキサンカルボン酸 ジメチルアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキサンカルボン酸アミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボニトリル、
Figure 2009532418
 シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（Ｚ）−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（Ｅ）−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−メタノン、
Figure 2009532418
 ｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−フェニル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
Figure 2009532418
 ［４−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル−メトキシ）−フェニル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
Figure 2009532418
 Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ４−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 ３−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸、
Figure 2009532418
 ４−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸、
Figure 2009532418
 ４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
Figure 2009532418
 （１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、
Figure 2009532418
 （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタノン、
Figure 2009532418
 ４−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド
からなる群より選択される、先行する項のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグ、医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型。
３０．前記化合物の極性表面積（ＰＳＡ）が、４０Å2から１３０Å2、好ましくは５０Å2から１３０Å2、より好ましくは６０Å2から１２０Å2、より好ましくは７０Å2から１２０Å2、最も好ましくは７０Å2から１１０Å2の範囲である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
３１．前記化合物の分子量が、３５０Ｄから６５０Ｄ、好ましくは４００Ｄから６００Ｄの範囲である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
３２．１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、先行する項のいずれかに記載の化合物。
３３．細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２９項のいずれかに記載の化合物。
３４．代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される状態、障害又は疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２９項のいずれかに記載の化合物。
３５．２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（ＩＦＧ）の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２９項のいずれかに記載の化合物。
３６．ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延化又は防除に有用な剤である、１〜２９項のいずれかに記載の化合物。
３７．代謝症候群から２型糖尿病への進行の遅延化又は防除に有用な剤である、１〜２９項のいずれかに記載の化合物。
３８．糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置又は治療による副作用の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、１〜２９項のいずれかに記載の化合物。
３９．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種を活性成分として、１又は２以上の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
４０．経口、鼻腔内、口腔内、経皮、肺内又は非経口投与用である、３９項記載の医薬組成物。
４１．１〜２９項のいずれかに記載の化合物を１日当たり０．０５ｍｇから２０００ｍｇ、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、又は０．５ｍｇから５００ｍｇ含んでなる単位投薬形態である、３９又は４０項記載の医薬組成物。
４２．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の使用であって、１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４３．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の使用であって、細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４４．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の使用であって、代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される状態、障害又は疾病の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４５．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の使用であって、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖能異常（ＩＦＧ）の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４６．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の使用であって、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延化又は防除用の医薬組成物の調製における使用。
４７．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の使用であって、代謝症候群から２型糖尿病への進行の遅延化又は防除用の医薬組成物の調製における使用。
４８．１〜２９項のいずれかに記載の化合物の使用であって、糖質コルチコイド受容体アゴニスト処置又は治療による副作用の処置、防除及び／又は予防用の医薬組成物の調製における使用。
４９．１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の状態、障害又は疾病を処置、防除及び／又は予防する方法であって、有効量の本発明に係る化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法。
５０．前記の状態、障害又は疾病が、代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される、４９項記載の方法。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物
    Figure 2009532418
     （式中、
    Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環は、前記窒素、５〜１０の炭素原子、並びに、窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）mから選択される０から１の更なるヘテロ原子からなり、ここでｍは０、１又は２であり、前記環は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから独立に選択される、０から３の基で置換されていてもよく、ここで各アルキル基は、０から１のＲ18で置換されていてもよく、又は、
    Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルであり、Ｒ2は、０から１のＲ18で置換されていてもよいアダマンチルであり；
    Ｒ3は、−１，２−シクロペンチル−Ｒ9、−１，３−シクロペンチル−Ｒ9、−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，４−シクロヘキシル−Ｒ9、−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−ＣＨ2−１，３−シクロヘキシル−Ｒ9、−３−ピロリジン−１−イル−Ｒ10、−ＣＨ2−３−ピロリジン−１−Ｒ10、４−テトラヒドロ−ピラン、４−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−Ｒ9、４−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−Ｒ9、−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−４−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−ＣＨ2−３−ピペリジン−１−イル−Ｒ11、−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ12、及び−ＣＨ2−４−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル−Ｒ12から選択され；
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＲ5Ｒ6−、及び−ＮＲ7−から選択され；又は、
    Ｒ3及びＲ7は、共有結合により連結されて、Ｒ3及びＲ7が連結されたＮを含んでなる二環式又は三環式のヘテロシクロアルキル環を形成し；前記ヘテロシクロアルキル環は更に、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルから選択され、ここで各アルキル基は、０から１のＲ18で置換されていてもよく；
    Ｒ5及びＲ6は独立に、水素、フッ素、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロプロピルから選択され；
    Ｒ7は、水素から選択されるか、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ19で置換されていてもよく；
    Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、これらは各々、０から２のＲ19で置換されていてもよく；又は、
    Ｒ7及びＲ8は、共有結合により連結されて、Ｒ7及びＲ8が連結されたＮを含んでなる環を形成していてもよく；前記環は更に、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
    Ｒ9及びＲ12は独立に、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＯＲ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＳ（Ｏ）mＲ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＳ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ＝Ｃ−Ｒ16、−（ＣＲ14Ｒ15）nＣ≡Ｃ−Ｒ16、０から２のＲ20で置換されていてもよい−（ＣＲ14Ｒ15）nアリール、並びに、０から２のＲ19で置換されていてもよい−（ＣＲ14Ｒ15）nヘタリールから選択され；
    Ｒ10及びＲ11は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘタリール基は、０から２のＲ19で置換されていてもよく；
    ｍ及びｎは独立に、０、１又は２であり；
    Ｒ13は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択され、ここで前記Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリール基は、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
    Ｒ14及びＲ15は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルから選択され、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びシクロアルキルは各々、０から２のハロゲン、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ＣＲ14Ｒ15の炭素は、Ｒ14及び／又はＲ15基とともに、シクロアルキル環の一部をなしていてもよく；
    Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、ここでＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘタリール基は、１又は２以上のＲ19で置換されていてもよく；
    Ｒ17は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ20、−（ＣＲ14Ｒ15）nＮＲ17Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘタリールから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘタリール基は、１又は２以上のＲ21で置換されていてもよく；
    Ｒ18は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ13であり；
    Ｒ19は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）nＲ16、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ7Ｒ8、シクロプロピル、−ＯＲ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘタリール、−ＮＲ22Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ22Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8又は−ＮＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16から選択され；
    Ｒ20は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ又はヘタリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシから選択され；
    Ｒ21は、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシである）、
    又は、医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型。
  2. ｎが０である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ4が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、８〜１１員の飽和又は部分飽和の二環式又は三環式の環を形成し、前記環が、
    Figure 2009532418
     からなる群より選択され、ここで各炭素は、０から２のＲ22で置換されていてもよく、Ｒ22は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＣ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシから独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する窒素とともに、置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Figure 2009532418
     ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     （３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
    Figure 2009532418
     ４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     １−｛４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
    Figure 2009532418
     （６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン、
    Figure 2009532418
     １−｛４−［４−（６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     シス／トランス−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−１−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     シス／トランス−４−［４−（シクロプロパン−カルボニル−アミノ）−シクロ−ヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     シス／トランス ４−［４−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（ピラゾール−１−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（ピラゾール−１−イル−オキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−メトキシ）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−｛４−［４−（アダマンタン−２−イル−カルバモイル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキシルメトキシ｝−安息香酸
    Figure 2009532418
     ４−｛４−［４−（アダマンタン−２−イル−カルバモイル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキシルメトキシ｝−安息香酸アリルエステル
    Figure 2009532418
     シス−４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸
    Figure 2009532418
     トランス−４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     シス−Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     シス−ピリジン−２−スルホン酸｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
    Figure 2009532418
     シス−Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     シス−シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
    Figure 2009532418
     ３−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオン酸、
    Figure 2009532418
     ３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
    Figure 2009532418
     ｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン、
    Figure 2009532418
     Ｎ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    Figure 2009532418
     ３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェノキシ］−シクロペンタンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     ３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロペンタンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−オキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−オキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     ４−｛４−［（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキサンカルボン酸 ジメチルアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−シクロ−ヘキサンカルボン酸アミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボニトリル、
    Figure 2009532418
     シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
    Figure 2009532418
     シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−アミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（Ｚ）−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（Ｅ）−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−メタノン、
    Figure 2009532418
     ｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−フェニル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    Figure 2009532418
     ［４−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル−メトキシ）−フェニル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    Figure 2009532418
     Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−｛４−［（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
    Figure 2009532418
     Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ４−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     ３−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸、
    Figure 2009532418
     ４−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸、
    Figure 2009532418
     ４−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド、
    Figure 2009532418
     （１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−フェニル］−２,５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    Figure 2009532418
     （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタノン、
    Figure 2009532418
     ４−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−Ｎ−アダマンタン−２−イル−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又は、そのプロドラッグ、医薬的に許容し得るその酸又は塩基との塩、又は任意の光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は任意の互変異性型。
  8. １１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  10. 代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される状態、障害又は疾病の処置、防除及び／又は予防に有用な剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  11. 請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１の化合物を活性成分として、１又は２以上の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
  12. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用であって、１１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益な任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防のための医薬組成物の調製における使用。
  13. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用であって、細胞内糖質コルチコイドレベルの影響を受ける任意の状態、障害及び疾病の処置、防除及び／又は予防のための医薬組成物の調製における使用。
  14. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用であって、代謝症候群、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群より選択される状態、障害又は疾病の処置、防除及び／又は予防のための医薬組成物の調製における使用。
  15. １１βＨＳＤ１の活性の調節又は阻害が有益である任意の状態、障害又は疾病を処置、防除及び／又は予防する方法であって、有効量の本発明に係る化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法。
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