KR20110088575A - 아다만틸 벤즈아미드 화합물 - Google Patents

아다만틸 벤즈아미드 화합물 Download PDF

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달마 라오 폴리세티
수파르나 굽타
소렌 에브드럽
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하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명의 구체예는 아다만틸 벤즈아미드 유도체 및 아다만틸 벤즈아미드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 피험자에서 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형 (11βHSD1)의 활성을 조절하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

아다만틸 벤즈아미드 화합물{ADAMANTYL BENZAMIDE COMPOUNDS}
관련출원의 언급
본 출원은 내용이 전체가 참고로써 여기에 포함된, 2008년 11월 21일 출원된 미국 가특허 출원 61/116,810호의 우선권의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 치환된 아다만틸계 억제제, 치료에서 그것의 사용, 본 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 약제의 제조에서 상기 화합물의 사용, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형(11βHSD1)의 활성을 조절하고 따라서 이러한 조절이 유리한 질병의 치료에서 유용하다.
대사 증후군은 주요한 세계적 건강 문제이다. 미국에서, 성인 인구에서 유병률은 현재 대략 25%로 추정되며, 미국과 전세계에서 계속해서 증가하고 있다. 대사 증후군은 심혈관질환의 증가된 질병률 및 사망률을 유발하는 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 비만 및 고혈압의 조합을 특징으로 한다. 대사 증후군을 가지는 사람들은 명백한 2형 당뇨병을 발병시키는 증가된 위험에 있으며, 이것의 유병률은 균등하게 단계적으로 상승된다.
2형 당뇨병에서, 비만과 이상지질혈증은 또한 매우 널리 퍼져있으며 2형 당뇨병을 가지는 약 70%의 사람들은 추가로 다시 한번 심혈관질환의 증가된 사망률을 이끄는 고혈압을 가진다.
임상적 설정에서, 글루코코르티코이드는 대사증후군과 2형 당뇨병의 모든 주요 특징을 유발할 수 있는 것으로 알려졌다.
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형(11βHSD1)은 우세하게 간과 지방조직뿐 아니라, 또한 예를 들어, 골격근, 뼈, 췌장, 내피, 안구조직 및 중추신경계의 특정 부분을 포함하는 다수의 조직과 기관에서 활성 글루코코르티코이드의 국부적 발생을 촉매한다. 따라서, 11βHSD1은 그것이 발현되는 조직과 기관에서 글루코코르티코이드 작용의 국부적 조절자로서 작용한다.
대사증후군과 2형 당뇨병에서 11βHSD1의 역할은 다수의 증거로써 지지된다. 인간에서, 비-특이적 11βHSD1 억제제 카르벤옥솔론에 의한 치료는 여윈 건강한 지원자와 2형 당뇨병을 가지는 사람들에서 인슐린 민감성을 개선시킨다. 마찬가지로, 11βHSD1 녹아웃 마우스는 비만과 스트레스에 의해 유발된 인슐린 저항성에 저항한다. 추가적으로, 녹아웃 마우스는 감소된 VLDL 트리글리세라이드와 증가된 HDL-콜레스테롤의 항-아테로제닉 지질 프로파일을 준다. 반대로, 지방세포에서 11βHSD1을 과발현하는 마우스는 인슐린 저항성, 고지혈증 및 복부비만, 인간 대사 증후군을 닮은 표현형을 나타낸다.
11βHSD1 조절 및 그것에 따른 활성 글루코코르티코이드의 세포 내 수준을 조절하는 보다 상세한 메커니즘이 다수의 설치류 모델과 다른 세포 시스템에서 조사되었다. 11βHSD1는 글루코네오제네시스에서 속도-제한 효소, 즉, 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제와 글루코오스-6-포스파타아제의 간 발현을 증가시키고, 지방세포로 전지방세포의 분화를 촉진하여 비만을 조장하고, 간 VLDL 분비를 직접 및 간접적으로 자극하고, 간 LDL 흡수를 감소시키고 혈관 수축성을 증가시킴으로써 대사 증후군의 특징을 촉진한다.
WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 및 WO 01/90094는 인간 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형 효소의 억제제로서 다양한 티아졸-술폰아미드를 개시하며, 또한 상기 화합물은 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지장애, 면역장애 및 우울장애를 치료하는데 유용할 수 있다고 언급한다. WO 2004/089470은 다양한 치환된 아미드 및 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형을 자극하기 위한 그것의 사용을 개시한다. WO 2004/089415 및 WO 2004/089416은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형 억제제와 각각 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 항고혈압제를 사용하는 다양한 조합 요법을 개시한다.
본 발명자들은 이제 활성 글루코코르티코이드의 변경된 세포내 농도를 이끄는 11βHSD1의 활성을 조절하는 치환된 벤즈아미드계 억제제를 발견하였다. 더 구체적으로, 본 화합물은 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도를 이끄는 11βHSD1의 활성을 억제한다. 이러한 화합물은 감소된 수준의 활성 세포내 글루코코르티코이드가 바람직한 장애, 예를 들어, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 당뇨병 말기 합병증, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 근질환, 근육소모, 골다공증, 신경퇴화증 및 정신과 질환, 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 치료 또는 요법의 부작용를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 본원에서 설명하는 바와 같은 아다만틸 벤즈아미드 유도체를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 아다만틸 벤즈아미드 유도체의 제조 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 구체예에 따르는 아다만틸 벤즈아미드 유도체를 포함하는, 화학적 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 히드록시아다만틸아민 유도체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 아다만틸 벤즈아미드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 아다만틸 벤즈아미드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 그것의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 아다만틸 벤즈아미드 유도체의 사용을 위한 방법 및 아다만틸 벤즈아미드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 인간 또는 동물 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 특징은 본원에서 이후에 설명될 것이다. 본 발명은 앞서 언급한 또는 하기의 상세한 설명으로 그것의 용도가 제한되는 것은 아니지만 다른 구체예가 가능하고 다양한 방법으로 실행 또는 수행될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
(화학식 I)
Figure pct00001
상기식에서
R1은 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C1-C6 알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 Ra이고;
U는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
V는 =N- 또는 =C(R4)-이고;
W는 =N- 또는 =C(R5)-이고;
Y는 =N- 또는 =C(R6)-이고;
Z는 =N- 또는 =C(R7)-이고;
단, U, V, W, Y 및 Z 중의 1 또는 2개는 =N-이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 Rb이고;
X는 -N(H)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O2)-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -COOR8 및 -R9-L-R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, -C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌옥시-C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 아릴 및 -C1-C6알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 아릴 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
R9는 직접 결합 또는 C1-C6 알킬렌, C3-C10시클로알킬렌 및 아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2가의 라디칼이며, 아릴렌 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, -C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 할로알킬, 트리할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
L은 직접 결합, -O- 또는 -S-이고;
R11은 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, -C3-C10시클로알킬, 및 -C3-C10헤트시클로알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제한되지 않는다면, 앞서 언급한 것은 본 발명의 특정 구체예를 나타낸다.
구체예 1: 제 1 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
(화학식 I)
Figure pct00002
상기식에서,
R1은 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C1-C6 알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 Ra이고;
U는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
V는 =N- 또는 =C(R4)-이고;
W는 =N- 또는 =C(R5)-이고;
Y는 =N- 또는 =C(R6)-이고;
Z는 =N- 또는 =C(R7)-이고;
단, U, V, W, Y 및 Z 중 1 또는 2개는 =N-이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 Rb이고;
X는 -N(H)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O2)-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -COOR8 및 -R9-L-R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, -C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌옥시-C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 아릴 및 -C1-C6알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 아릴 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
R9는 직접 결합 또는 C1-C6 알킬렌, C3-C10시클로알킬렌 및 아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2가의 라디칼이고, 아릴렌 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, -C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 할로알킬, 트리할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
L은 직접 결합, -O- 또는 -S-이고;
R11은 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, -C3-C10시클로알킬, 및 -C3-C10헤트시클로알킬이고;
p는 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
구체예 2: 구체예 1에 있어서, R1은 수소인 화합물.
구체예 3: 구체예 1 또는 2에 있어서, 각각의 R2는 수소인 화합물.
구체예 4: 구체예 1 내지 구체예 3 중 어느 하나에 있어서, X는 -N(H)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O2)-로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 5: 구체예 1 내지 구체예 3 중 어느 하나에 있어서, X는 -O-인 화합물.
구체예 6: 구체예 1 내지 구체예 3 중 어느 하나에 있어서, X는 -S-인 화합물.
구체예 7: 구체예 1 내지 구체예 3 중 어느 하나에 있어서, X는 -N(H)-인 화합물.
구체예 8: 구체예 1 내지 구체예 3 중 어느 하나에 있어서, X는 -S(O)-인 화합물.
구체예 9: 구체예 1 내지 구체예 3 중 어느 하나에 있어서, X는 -S(O2)-인 화합물.
구체예 10: 구체예 1 내지 구체예 9 중 어느 하나에 있어서, V는 =N-인 화합물.
구체예 11: 구체예 10에 있어서, U는 =N-인 화합물.
구체예 12: 구체예 10에 있어서, W는 =N-인 화합물.
구체예 13: 구체예 1 내지 구체예 12 중 어느 하나에 있어서, Z는 =C(R7)-인 화합물.
구체예 14: 구체예 13에 있어서, R7은 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, 트리할로메틸 및 -C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 15: 구체예 14에 있어서, R7은 할로겐인 화합물.
구체예 16: 구체예 14에 있어서, R7은 클로로인 화합물.
구체예 17: 구체예 14에 있어서, R7은 트리플루오로메틸인 화합물.
구체예 18: 구체예 14에 있어서, R7은 수소인 화합물.
구체예 19: 구체예 14에 있어서, R7은 메틸인 화합물.
구체예 20: 구체예 10 내지 18 중 어느 하나에 있어서, Y는 =C(R6)-인 화합물.
구체예 21: 구체예 20에 있어서, R6은 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, 트리할로메틸 및 -C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 22: 구체예 21에 있어서, R6은 할로겐인 화합물.
구체예 23: 구체예 21에 있어서, R6은 클로로인 화합물.
구체예 24: 구체예 21에 있어서, R6은 트리플루오로메틸인 화합물.
구체예 25: 구체예 21에 있어서, R6은 수소인 화합물.
구체예 26: 구체예 21에 있어서, R6은 메틸인 화합물.
구체예 27: 구체예 26에 있어서, R3은 메틸인 화합물.
구체예 28: 구체예 10에 있어서, W는 =C(R5)-인 화합물.
구체예 29: 구체예 28에 있어서, R5는 할로겐, -C1-C6알킬, 트리할로메틸 및 -C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 30: 구체예 29에 있어서, R5는 할로겐인 화합물.
구체예 31: 구체예 29에 있어서, R5는 클로로인 화합물.
구체예 32: 구체예 29에 있어서, R7은 할로겐인 화합물.
구체예 33: 구체예 29에 있어서, R7은 클로로인 화합물.
구체예 34: 구체예 29에 있어서, R5는 트리플루오로메틸인 화합물.
구체예 35: 구체예 29에 있어서, R5는 수소인 화합물.
구체예 36: 구체예 29에 있어서, R5는 메틸인 화합물.
구체예 37: 구체예 10에 있어서, U는 =C(R3)-인 화합물.
구체예 38: 구체예 37에 있어서, R3은 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, 트리할로메틸 및 -C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 39: 구체예 38에 있어서, R3은 할로겐인 화합물.
구체예 40: 구체예 38에 있어서, R3은 클로로인 화합물.
구체예 41: 구체예 38에 있어서, R3은 트리플루오로메틸인 화합물.
구체예 42: 구체예 38에 있어서, R3은 수소인 화합물.
구체예 43: 구체예 10에 있어서, Z는 =C(R7)-이고, Y는=C(R6)-이고, W는 =C(R5)-이고 U는 =C(R3)-인 화합물.
구체예 44: 구체예 43에 있어서, R3, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, 트리할로메틸 및 -C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 45: 구체예 44에 있어서, 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, 트리할로메틸 및 -C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 46: 구체예 44에 있어서, R7은 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 47: 구체예 1에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 할로겐인 화합물.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 예는 표 1 및 실시예 섹션에 나타낸다. 하기에 구체적으로 예시되는 화합물은 ISIS Draw에 대한 Autonom 2000(Version 4.1, SPl, Elsevier MDL) 플러그-인을 사용하여 그것의 화학적 구조를 기초로 명명되었다.
Figure pct00003
달리 언급되지 않는다면, 산소 및 질소와 같은 헤테로원자에 대해 비어있는 연결성을 갖는 실시예의 구조식은 그것에 부착된 수소 원자를 갖는 것으로 추정된다.
본 발명의 다른 구체예에 따라서, 히드록시아다만틸아민 유도체, 또는 그것의 염의 제조 방법이 설명된다. 이들 화합물은 상기 구체예 1 내지 47에 따르는 아다만틸 벤즈아미드 유도체를 포함하는 화학적 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 방법에 따라서 제조되는 히드록시아다만틸아민 유도체는 E-이성질체가 풍부하다. 이 E-이성질체 풍부함은, 예를 들어, 적어도 60% E-이성질체, 전형적으로 적어도 90% E-이성질체, 더 전형적으로 적어도 95% E-이성질체, 및 종종, 적어도 98% E-이성질체일 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 이 E-풍부 이성질체는 E-풍부 4-아미노-아다만탄-1-올이다.
본 발명에 따르는 방법은 E-풍부 4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염을 만드는 방법을 포함할 수 있다. 본 방법은 알코올 용매에서 E-4-아미노-아다만탄-1-올 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올의 혼합물의 현탁액을 교반하는 단계를 포함하며, 현탁액은 20℃ 이상의 온도이다. E-4-아미노-아다만탄-1-올 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올 화합물은 그것의 염산염일 수 있다. 알코올 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등일 수 있다. 한 구체예에서, 알코올은 메탄올이다. 현탁액의 온도는 E-4-아미노-아다만탄-1-올이 Z-4-아미노-아다만탄-1-올보다 알코올 용매에서 덜 가용성인 온도로서 선택될 수 있다. 예를 들어, 현탁액의 온도는 약 60℃일 수 있고, 50℃ 이상일 수 있고, 알코올 용매의 비등점 이하일 수 있고, 또는 50℃ 내지 65℃일 수 있다. 다른 구체예에서, 알코올 용매는 메탄올일 수 있고 현탁액의 온도는 약 60℃일 수 있고 또는 50℃ 이상 일 수 있다. 알코올 용매 중의 E- 및 Z-이성질체의 혼합물의 현탁액은 E-이성질체 이상으로 Z-이성질체를 선택적으로 용해시키는데 충분한 시간 동안 상승된 온도에서 교반될 수 있다. 예를 들어, 이 충분한 시간은 약 15분 내지 약 2시간, 전형적으로 약 30분일 수 있다.
E-풍부 4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염을 만드는 방법은 충분한 시간 동안 상승된 온도에서 현탁액을 교반한 후 현탁액 중의 고체를 분리시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 고체를 분리시키는 단계는 충분한 시간 동안 상승된 온도에서 현탁액을 교반시킨 후 현탁액으로부터 고체를 여과함으로써 수행될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 고체는 현탁액의 어떤 실질적인 냉각없이 여과될 수 있다. 어구 "어떤 실질적인 냉각없이"는 열이 현탁액으로부터 제거될 때로부터 고체가 여과될 때의 사이에 현탁액의 약간의 냉각을 포함할 수 있지만, 냉각을 위해 허용하는 어떤 의도적인 지연이 의도되지는 않는다.
여과된 고체는 알코올 용매로 선택적으로 세정될 수 있으며, 알코올 용매는 20℃ 이상의 온도에 있다. 구체예에서, 여과된 고체를 세정하기 위해 사용된 알코올 용매는 여과될 때 현탁액의 온도와 유사하거나, 동일하거나, 또는 그 이상의 온도에 있다. 다른 구체예에서, 여과된 고체를 세정하기 위해 사용된 알코올 용매는 50℃ 이상의 온도에 있다. 어떤 이전의 구체예에서, 여과된 고체를 세정하기 위해 사용된 알코올 용매는 E-4-아미노-아다만탄-1-올 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올을 선택적으로 용해시키기 위해 사용되는 동일한 알코올 용매일 수 있다. 구체예에서, 여과된 고체를 세정하기 위해 사용된 알코올 용매는 메탄올이다. 여과된 고체는 그 다음에 건조되어 E-풍부 4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염을 제공할 수 있다.
정의
하기 정의는 정의되는 용어를 명확하게 하는 의미이지만, 제한하지 않는다. 본원에 사용되는 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않는다면, 이러한 용어가 명확하지 않은 것으로 고려되어서는 안 된다. 오히려, 용어는 그것의 보통의 의미 내에서 사용된다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬"은 다양한 정도의 치환이 허용되는, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 및 n-펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬렌"은 다양한 정도의 치환이 허용되는, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 및 n-부틸렌을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같은, 알킬기의 탄소 원자와 같은 원자의 수는 어구 "Cx-Cy 알킬" 또는 "Cx -y 알킬"로써 나타날 것이며, 포함하는 탄소 원자 x 내지 y개를 함유하는 것으로 본원에서 정의되는 알킬기를 말한다. 유사한 전문용어들은 다른 용어 및 범위에서도 적용될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의되는 알킬기를 말한다. 본원에서 사용되는 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬"기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 말한다. 용어 "할로알킬"은 -CF3, -CH2-CF3, 및 -CF2Cl과 같은 기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 RxO- 기를 말하며, Rx는 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌옥시"는 -RxO-기를 말하며, Rx는 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 선택적으로 하나 이상의 불포화도를 함유하며, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 비-방향족, 3- 내지 12-원의 고리형 탄화수소 환을 말하며, 이는 다양한 정도의 치환이 허용되는 정도로 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 예시적인 "시클로알킬"은, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸뿐 아니라 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐과 같은 하나 이상의 불포화도를 함유하지만 짧은 방향족 환을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2가의, 비-방향족, 3 내지 12원의, 고리 탄화수소 환을 말하며, 이는 다양한 치환이 허용되는 정도로 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 "시클로알킬렌" 기는, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 및 그것의 치환된 버전을 포함한다. 용어는 다른 부착지점뿐만 아니라 공통의 부착지점을 갖는 2가의 환을 포함하는 것으로 의도되며, 연결원자는 또한 "스피로원자"로서 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤트사이클릭", "헤테로사이클릭", "헤트사이클", "헤테로사이클", "헤트고리" 및 "헤테로고리"는 다양한 정도의 치환이 허용되는, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 산화를 포함하여 선택적으로 치환될 수 있는, 선택적으로 치환된 1가의 비-방향족 모노- 또는 다고리 환 시스템을 말하며, 선택적으로 하나 이상의 불포화도를 함유하고 또한 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 전형적으로, 환은 3 내지 12-원이고 완전히 불포화되거나 또는 하나 이상의 불포화도를 가진다. 이러한 환은 하나 이상의 다른 헤테로고리 환(들), 시클로알킬 환(들), 아릴기(하기 정의됨) 또는 헤테로아릴기(하기 정의됨)에 선택적으로 융합될 수 있다. 본원에서 사용되는 "헤테로고리" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 및 테트라히드로티오펜을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 선택적으로 치환되고 다양한 치환의 정도가 허용되는, 벤젠 환 또는 1 내지 3개의 벤젠 환에 융합된 벤젠 환을 말한다. 아릴의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 1-안트라세닐, 비페닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "아릴렌"은 다양한 치환의 정도가 허용되는, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 환 또는 다고리 융합 환 시스템(3개 이하의 환)을 함유하는 2가의 방향족 탄소를 말하며, 각 환은 3 내지 7개의 원자를 함유한다. "아릴렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 벤젠-1,4-디일, 나프탈렌-1,8-디일을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"은 다양한 치환의 정도가 허용되는, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 산화를 포함하여 선택적으로 치환될 수 있는, 1고리의 5 내지 7원 방향족 환, 또는 이러한 방향족 환 중 2개를 포함하는 융합된 2고리 방향족 환 시스템을 말한다. 이들 헤테로아릴 환은 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 함유하며, N-옥사이드, 산화황, 및 이산화물은 허용되는 헤테로원자 치환이다. 본원에 사용되는 "헤테로아릴" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥솔릴, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미디졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "치환된"은 달리 언급되지 않는다면 다양한 정도의 치환이 허용되는, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소의 명명된 치환기 또는 치환기들로의 치환을 말하며, 단, 치환은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 초래한다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에서, 적어도 일주일 동안, 약 -80℃ 내지 약 +40℃의 온도에서 유지될 때 화학적 구조가 실질적으로 변하지 않는 것, 또는 피험자에게 치료적 투여를 위해 유용하게 되기에 충분히 길게 그것의 온전함을 유지하는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체", "약제학적으로 허용가능한 희석제" 및 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 담체, 희석제 또는 부형제가 조제물의 다른 성분과 양립가능하고 그것의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효한 양"은 조직, 시스템, 동물, 인간, 또는 연구원, 수의사, 의사, 환자 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 피험자에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 약제의 양을 의미하며, 이는 치료되어야 하는 질병 또는 질환의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)이 염으로서 투여될 때, 활성 성분의 양에 대한 기준은 화합물의 자유산 또는 자유 염기 형태이다.
본원에서 사용되는 "피험자"는, 예를 들어, 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 개, 고양이, 영장류, 예컨대, 침팬지, 고릴라, 레서스 원숭이, 및 인간을 포함한다. 구체예에서, 피험자는 인간이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서 본 발명의 화합물은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향받는 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복혈당장애 (IFG)의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 저지에 유용한 약제이다.
한 구체예에서 본 발명의 화합물은 대사 증후군에서 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 저지에 유용한 약제이다.
한 구체예에서 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 1일 당 2000 mg/일 미만, 1000 mg/일 미만, 500 mg/일 미만 또는 0.5 mg 내지 500 mg을 포함하는 단위 투약 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 하기 시험되는 바와 같이 300OnM 미만의 IC50 값을 가지고, 본 발명의 추가 양태에서, 일부 화합물은 50OnM 이하의 IC50 값을 가지며, 또한 추가 양태에서, 일부 화합물은 300 nM 이하의 IC50 값을 가지고, 또한 추가 양태에서, 200 nM 이하일 수 있다.
비대칭 중심을 가지는 본 발명의 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 본 발명에 포함되는 모든 이성질체 형태뿐 아니라 그것의 혼합물과 함께 생길 수 있다.
시스-트랜스 및/또는 E/Z 이성질체를 갖는 본 발명의 화합물은 이성질체 중 하나 또는 이성질체 둘다의 혼합물로서 생길 수 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염, 약제학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산뿐 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적당한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모인산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p=톨루엔술폰산, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록실나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가 염의 추가 예는 J. Pharm. Sci, 66, 2 (1977)에서 열거되는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 칼슘 염 등을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 구아니딘 등을 포함한다. 양이온성 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 에테르, THF, 메탄올, tert-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매 중에서 본 발명의 화합물을 수산화나트륨, 메톡사이드나트륨, 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등과 같은 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 그것의 유도체 등과 같은 유기 염기가 또한 사용될 수 있다. 또 다르게는, 어디에나 적용가능한 산 부가 염은 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등과 같은 용매 중에서 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프톨산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등과 같은 산으로 처리에 의해 제조된다. 용매의 혼합물이 또한 사용된다.
본 발명에 따르는 화합물은 변형되고, 더 구체적으로, 활성인 세포내 글루코코르티코이드의 수준을 감소시키고 따라서 이러한 조절 또는 감소가 유리한 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 화합물은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 성인에서 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 1형 당뇨병, 심혈관질환, 심장혈관 장애, 지질대사의 장애, 신경퇴화증 및 정신과 질환을 포함하는 당뇨병 후기 합병증, 녹내장을 포함하는 안압의 조절장애, 면역 장애, 부적절한 면역 반응, 근골격 장애, 위장장애, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 감소된 모발 성장 또는 다른 질병, 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 장애 또는 질환, 활성 내인성 또는 외인성 글루코코르티코이드의 증가된 혈액 수준의 부작용, 및 그것의 어떤 조합, 내인성 활성 글루코코르티코이드의 증가된 혈장 수준의 부작용, 쿠싱병, 쿠싱증후군, 자가면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 염증 성분을 가지는 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 암 화학요법의 일부로서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 수술/수술후 또는 다른 외상에 대한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 기관 또는 조직 이식에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유리한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 또는 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 적용될 수 있다.
또한 본 화합물은 HAART (매우 활성인 항레트로바이러스 처리)-처리 환자에서 내장 지방 축적 및 인슐린 저항성의 치료를 위해 적용가능할 수 있다. 추가로, 본 화합물은 수두증의 치료뿐만 아니라 뇌실 내 유체의 축적과 관련된 장애의 치료 또는 예방을 위해 적용될 수 있다.
더 구체적으로 본 발명의 화합물은 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만의 결과로서 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 식사 고혈당증, 고인슐린혈증, 부적절한 저인슐린 분비, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 증가된 간 글루코오스 생산, 1형 당뇨병, LADA, 소아 당뇨병, 이상지질혈증, 당뇨 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 HDL 콜레스테롤, 손상된 LDL/HDL 비, 지질 대사의 다른 장애, 비만, 복부 비만, 당뇨의 결과로서 비만, 증가된 음식 섭취량, 고혈압, 당뇨병 후기 합병증, 미세-/거대알부민뇨증, 신장해, 망막증, 신경 장애, 당뇨성 족부궤양, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 심비대, 심근허혈, 심장 기능부족, 울혈성 심부전증, 뇌경색, 심근경색, 부정맥, 감소된 혈류, 발기부전(남성 또는 여성), 근질환, 근조직 손실, 근육소모, 근육 이화작용, 골다공증, 감소된 선형적 성장, 신경퇴화증 및 정신과 질환, 알츠하이머병, 뉴런 사멸, 손상된 인지 기능, 우울장애, 불안, 식사 장애, 식욕 조절, 편두통, 간질, 화학 물질에 대한 중독, 안압 장애, 녹내장, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 부적절한 면역 반응, 부적절한 T 헬퍼-1/T 헬퍼-2 분극화, 박테리아 감염, 마이코박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 예방 접종에 대한 차선 반응, 면역기능의 이상, 부분적 또는 완전한 탈모, 또는 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 다른 질병, 장애 또는 질환 및 그것의 어떤 조합, 천식 및 아토피피부염과 같은 알레르기성 염증 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 호흡계 장애, 예를 들어 천식, 낭포성 섬유증, 기종, 기관지염, 과민증, 간질성 폐렴, 호산구성 폐렴, 폐섬유증의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용; 면역계, 결합조직 및 관절 장애, 예를 들어, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 쇼그렌증후군, 전신성 홍반성 낭창, 루푸스신염, 헤노호-쉔라인 자반증, 베게너육아종증, 측두 동맥염, 전신 경화증, 맥관염, 유육종증, 피부근염-다발성근염, 심상성 천포창의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 갑상선기능항진증, 저알도스테론증, 뇌하수체기능저하증과 같은 내분비적 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 혈액질환, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 발작야간혈색뇨증의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용; 척수질병, 척수의 종양압박, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 화학요법 유발 구역과 같은 암의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 근육 질병 및 신경-근육 관절, 예를 들어, 중증 근무력증 및 유전성 근병증(예를 들어, 듀셴형 근이영양증)의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 수술 및 이식, 예를 들어, 외상, 수술후 스트레스, 수술 스트레스, 신이식, 간이식, 폐이식, 췌장섬 이식, 혈액 줄기 세포 이식, 골수 이식, 심장 이식, 부신이식, 기관 이식, 장 이식, 각막 이식, 피부이식, 각막 형성술, 렌즈 이식 및 기타 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 면역억제가 유리한 과정과 관련하여 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 뇌종양, 오심/구토, 감염, 고칼슘혈증, 부신피질 과형성, 자가면역간염, 척수질병, 낭상 동맥류의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유리한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 및 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제에 대한 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 적용가능할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태는 약제학적 조성물로서 사용을 위한 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 본 발명에 따르는 화합물의 약 0.05 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 바람직하게는 약 1mg/일 내지 약 500 mg/일을 포함하는 단위 투약 형태일 수 있다.
다른 구체예에서, 피험자는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주,적어도 2개월 또는 적어도 4개월 동안 본 발명에 따르는 화합물로 처리된다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 경구, 비강, 경피, 폐, 또는 비경구 투여를 위한 것이다.
추가로, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이며, 본 방법은 본 발명에 따르는 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 상기 언급한 바와 같이 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질병 및 질환의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 상기 언급한 질병 및 질환과 같이 활성 세포 내 글루코코르티코이드의 감소된 수준이 바람직한 질환 및 장애의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만을 포함하는 대사 증후군의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 화합물은 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복혈당장애 (IFG)의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 본 화합물은 IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대사증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 화합물은 심혈관질환; 동맥경화증; 죽상동맥경화증을 포함하는 당뇨병 후기 합병증의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신경퇴화증 및 정신과 질환의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
또한 본 발명의 추가 구체예에서, 본 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 투여 경로는 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 또는 비경구와 같은 적절한 또는 요망되는 부위에 본 발명에 따르는 화합물을 효과적으로 전달하는 어떤 경로일 수 있다.
또한 본 발명의 추가 구체예에서, 본 화합물은 어떤 적당한 비율로 하나 이상의 추가 활성 물질과 조합하여 투여된다. 이러한 추가 활성 물질은 예를 들어, 항비만제, 항당뇨제, 지질 대사를 변형시키는 약제, 항고혈압제, 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 당뇨병으로부터 초래되는 또는 관련되는 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 및 비만으로부터 초래되는 또는 관련되는 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 당뇨병 및 약제로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수 있다.
이러한 약제는 CART (코카인 암페타민 조절 전사) 작용제, NPY (신경펩티드 Y) 길항제, MC4 (멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF (종양괴사인자) 작용제, CRF (부신피질 호르몬 유리인자) 작용제, CRF BP (부신피질 호르몬 유리인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH (멜라닌세포자극호르몬) 작용제, MCH (멜라닌세포-농축호르몬)길항제, CCK (콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린에 의해 활성화된 화합물, 5HT (세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3 (결합저지 단백질 2 또는 3) 조절자, 렙틴 작용제, DA 작용제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR (페록시솜 증강제 활성화 수용체) 조절자, RXR (레티노이드 X 수용체) 조절자, TRβ 작용제, AGRP(아구티 관련 단백질) 억제제, H3 히스타민 길항제, 오피오이드 길항제 (예로써, 날트렉손), 엑센딘-4, GLP-1 및 섬모 향신경성 인자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 렙틴; 덱스암페타민 또는 암페타민; 펜플루아민 또는 덱스펜플루아민; 시부트라민; 오르리스타트; 마진돌 또는 펜테르민이다.
적당한 항당뇨제는 모두 본원에 참고로써 포함되는 EP 792 290 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들, 예를 들어, NεB29-테트라데칸오일 데스(B30) 인간 인슐린, EP 214 826 및 EP 705 275 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들, 예를 들어, AspB28 인간 인슐린, US 5,504,188 (Eli Lilly)에 개시된 것들, 예를 들어, LysB28 ProB29 인간 인슐린, EP 368 187 (Aventis)에 개시된 것들, 예를 들어, Lantus와 같은 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 본원에 참고로써 포함되는 Novo Nordisk A/S의 WO 98/08871에 기술되는 GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1) 그리고 GLP-1 유도체 및 경구적으로 활성인 저혈당제를 포함한다.
경구적으로 활성인 저혈당제는 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, 예로써 Novo Nordisk A/S 및 Pharmaceuticals, Inc.의 WO 99/01423에 개시된 것, GLP-1 작용제, 칼륨 채널 개시자, 예로써 본원에 참고로써 포함된 Novo Nordisk A/S 의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 것, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, 글루코네오제네시스 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함된 간 효소의 억제제, 글루코오스 흡수 조절자, PPARα 조절자, PPARδ 조절자, 콜레스테롤 흡수 억제제, HSL (호르몬-민감 리파아제) 억제제 및 HMG CoA 억제제 (스타틴)로서 고지혈증 약제 및 항지질증 약제와 같은 지질 대사를 변형시키는 화합물, 니코틴산, 피브레이트, 음이온 교환체, 음식 섭취를 저하시키는 화합물, 담즙산 수지, RXR 작용제 및 β-세포의 ATP-의존 칼슘 채널에서 작용하는 약제를 포함한다.
한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 유도체, 예로써, NεB29-테트라데칸오일 데스 (B30) 인간 인슐린, AspB28 인간 인슐린, LysB28 ProB29 인간 인슐린, Lantus®, 또는 이것의 하나 이상을 포함하는 혼합-제제와 조합하여 투여된다.
추가 구체예에서, 본 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드 또는 글리카지드와 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서, 본 화합물은 비구아니드, 예를 들어, 메트포르민과 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 예를 들어, 레파글리니드 또는 세나글리니드와 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]-메톡시]페닐-메틸]티아졸리딘-2,4-디온과 같은 WO 97/41097에 개시된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 칼륨 염과 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 (-) 3-[4-[2-페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로판산과 같은 WO 99/19313에 개시된 인슐린 증감제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 아르기닌 염과 조합하여 투여될 수 있다.
추가 구체예에서, 본 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서, 본 화합물은 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상에 작용하는 약제, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리파지드, 글리카지드 또는 레파글리니드와 조합하여 투여된다.
추가로, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 항고지혈증 약제 또는 항지질 약제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 제미피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 테사그리타잘, EML-4156, LY-818, MK-767, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아시피목스, 프로부콜, 에제티마이브 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
추가 구체예에서, 본 화합물은 하나 이상의 상기-언급된 화합물과 조합하여, 예를 들어, 술포닐우레아와 메트포르민, 술포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 술포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린, 인슐린과 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.
추가로, 본 화합물은 하나 이상의 항고혈압 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압 약제의 예는, β-차단제, 예로써, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤로푸메레이트, 에스몰롤, 아세부테롤, 메토프롤롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 네비볼롤, 테트라톨롤, 옥스프레놀롤, 아무솔라울, 카르베딜롤, 라베탈롤, β2-수용체 차단제, 예를 들어, S-아테놀롤, OPC-1085, ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예로써, 퀴나프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴, 라피프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, S-5590, 파시도트릴, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), 오마파트릴라트, 게포파트릴라트 및 GW-660511, 칼슘 채널 차단제, 예로써, 니페디핀, 페롤디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 암로디핀, 니트레디핀, 베라파밀, 라시디핀, 레르카니디핀, 아라니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 에포노디핀, 이아시디핀, 이에밀디핀, 이에르카니디핀, 마니디핀, 니발디핀, 프란니디핀, 푸르니디핀, α-차단제, 예로써, 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신, 부나조신 및 OPC-28326, 이뇨제, 예로써, 티아지드/술폰아미드(예를 들어, 벤드로플루메타지드, 클로로탈리돈, 히드로클로로티아지드 및 클로파미드), 루프이뇨제(예를 들어, 부메타미드, 푸로세미드 및 토라세미드) 및 칼륨 저류성 이뇨제(예를 들어, 아밀로라이드, 스피로노락톤), 엔도텔린 ET-A 길항제, 예로써, ABT-546, 암브리센탄, 아트라센탄, SB-234551, Cl-1034, S-0139 및 YM-598, 엔도텔린 길항제 예를 들어, 보센탄 및 J-104133, 레닌 억제제, 예로써, 알리스키렌, 바소프레신 V1 길항제 예를 들어, OPC-21268, 바소프레신 V2 길항제 예로써, 톨밥탄, SR-121463 및 OPC-31260, B-형 나트륨 이뇨 펩티드 작용제, 예를 들어, 네시리타이드, 앤지오텐신 II 길항제, 예로써, 이베사탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, CL-329167, 에프로사르탄, 이소사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, TA-606, 및 YM-358, 5-HT2 작용제 예를 들어, 페놀도팜 및 케탄세린, 아데노신 A1 길항제, 예로써, 나프토피딜, N-0861 및 FK-352, 트롬복산 A2 길항제 예로써, KT2-962, 엔도펩티다아제 억제제, 예를 들어, 에카도트릴, 산화질소 작용제, 예로써, LP-805, 도파민 D1 길항제 예를 들어, MYD-37, 도파민 D2 작용제, 예로써, 놀로미롤, n-3 지방산, 예를 들어, 오마코르, 프로스타사이클린 작용제, 예로써, 트레프로스티닐, 베라프로스트, PGE1 작용제 예를 들어, 에크라프로스트, Na+/K+ ATPase 조절자, 예를 들어, PST-2238, 칼륨 채널 활성제, 예를 들어, KR-30450, 백신, 예로써, PMD-3117, 인다파미드, CGRP-유니젠, 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 히드랄라진, 메틸도파, 도카르파민, 목소니딘, CoAprovel, MondoBiotech-811이다.
추가 참고문헌으로 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995를 언급할 수 있다.
추가로, 본 화합물은 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 예는 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 부티시코르트, 클로베타졸, 플루니솔라이드, 플루카티손(및 유사체), 모메타손, 트리암시놀론아세토나이드, 트리암시놀론헥사아세토나이드 GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 및 T-25 시리즈이다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐 아니라 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 기술되는 것과 같은 통상적인 기술에 따르는 어떤 다른 알려진 보조제 및 부형제와 함께 조제물로 될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(구강 및 혀 밑을 포함), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내 및 피내) 경로와 같은 어떤 적당한 경로로써 투여를 위해 구체적으로 조제될 수 있다. 바람직한 경로는 일반적 조건 및 치료되어야 하는 환자의 연령, 치료되어야 하는 질환의 특성 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 트로키, 드라제, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적당하다면, 그것들은 장용 코팅과 같은 코팅으로 제조될 수 있고, 또는 그것들은 당업계에 공지된 방법에 따르는 지속된 또는 연장된 방출과 같은 활성 성분의 조절된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐 아니라 사용전 멸균 주사 용액 또는 분산액에서 복원되는 멸균 분말을 포함한다. 주사가능한 데포 조제물은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 생각된다.
다른 적당한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치, 이식물 등을 포함한다.
전형적인 경구 투약은 하루 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 하루 당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 및 더 바람직하게는 하루 당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위에서 1 내지 3회의 투약과 같이 한 번 이상의 투약으로 투여된다. 정확한 투약은 빈도 및 투여 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료되는 피험자의 일반적 상태, 치료되는 질환의 특성 및 중증도 및 치료되어야 하는 어떤 부수적 질병 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 의존할 것이다.
조제물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 하루 당 1 내지 3회의 투약과 같이 한 번 이상의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투약 형태는 2000 mg 미만, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어, 약 100 mg을 함유할 수 있다.
정맥주사, 경막내, 근육 내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대해, 전형적으로 용량은 경구 투여에 대해 사용되는 용량의 약 절반이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 기질이 없는 것으로서 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 예를 들어 자유 염기의 이용성을 가지는 화합물의 산 부가 염 및 자유 산의 이용성을 가지는 화합물의 염기 부가 염이 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 자유 염기를 일반적으로 적당한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 또는 산을 적당한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조되는 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물의 비독성 염을 말한다. 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물이 자유 염기를 함유할 때, 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물이 자유 산을 함유할 때, 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 염기의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 히드록시기를 가지는 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적당한 양이온과 조합하여 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약제학적으로 허용가능하지 않은 다른 염은 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물의 제조에 유용할 수 있으며, 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 본 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적당하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장이 되게 한다. 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 내 및 복강 내 투여에 특히 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
적당한 약제학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 적당한 담체의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡시화된 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 시럽, 인지질, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 알려진 어떤 지속된 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 조제물은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 보존제, 당미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 형성된 약학 조성물은 이후에 개시된 투여 경로에 적당한 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 조제물은 통상적으로 약학계에서 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 존재될 수 있다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 조제물은 각각 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서 존재할 수 있으며, 이는 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 이들 조제물은 분말 또는 과립의 형태, 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 될 수 있다.
경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 어떤 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 우수하며 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 당미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예로써, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 미코팅일 수도 있고 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅되어 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 그것들은 또한 미국 특허 번호 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 설명된 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구 사용을 위한 조제물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합하여 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무이며; 분산 또는 습윤제는 레시틴과 같은 자연적 발생 인지질, 또는 산화 에틸렌의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화 에틸렌의 장쇄 지방산 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시에탄올, 또는 산화에틸렌의 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예로써, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 산화 에틸렌의 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 당미제, 예로써 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에서 또는 미네랄 오일, 예로써 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁함으로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 설명한 바와 같은 당미제, 및 향미제가 첨가되어 입에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 화합물을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 당미제, 향미제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성층은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 그것의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀젼화제는 자연적으로 발생하는 고무, 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산과 무수헥시톨로부터 유도되는 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적 에스테르의 산화 에틸렌과의 축합생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 당미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 조제될 수 있다. 이러한 조제물은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 기술한 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라서 조제될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액처럼, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클과 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이런 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 사용하는 어떤 자극성이 적은 고정유도 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사 제제에서 사용을 발견한다.
조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 보통의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 융해되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국부적 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 고려된다. 이 용도의 목적을 위해, 국부 용도는 마우스 워시 및 가글액을 포함한다.
따라서, 추가 구체예에서, 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 또는 프로드러그, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용된다면, 제제는 정제로 될 수 있고, 분말또는 펠렛 형태에서 경질 젤라틴 캡슐로 될 수 있고 또는 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이지만 보통 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균의 주사가능한 액체의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물인 환자, 특히 그것을 필요로 하는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물은 또한 동물, 가축, 예를 들어, 애완동물과 야생과 같은 비-가축 동물 둘 다를 포함한다.
앞서 언급한 기술에서 개시된 특성은, 개별적으로 그리고 그것의 어떤 조합일 수 있으며, 그것의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 재료일 수 있다.
모든 가능한 변형에서 상기 기술한 요소의 어떤 조합도 본원에서 달리 표시되지 않고 문맥에 의해 달리 명확히 모순되지 않는다면 본 발명에 포함된다.
본 발명을 기술하는 문맥에서 사용되는 단수의 용어 및 유사한 지시 대상은, 본원에 달리 표시되거나 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는다면 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석된다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 달리 명확히 모순되지 않는다면 어떤 적당한 순서로도 수행될 수 있다.
본 발명은 하기 대표적인 실시예에서 추가로 예시되지만, 어떤 방법으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 따라서 제조될 수 있다. 이들 실시예에서, 당업자에게 알려진 변형의 사용이 가능하지만, 더욱 상세하게 언급하지는 않는다.
실시예
LC-MS 데이터를 4개의 워터스 1525 바이너리 HPLC 펌프를 작동시키고, Mux-UV 2488 다채널 UV-Vis 검출기(215 및 254 nM에서 기록) 및 Waters Xterra MS C18 4.6x50 mm 컬럼을 사용하는 Leap Technologies HTS PAL Auto 샘플러를 장착한, 평행 MUXTM 시스템 상의 기울기 용리를 사용하여 얻었다. 3분 기울기를 25% B (97.5% 아세토니트릴, 2.5% 물, 0.05% TFA) 및 75% A (97.5% 물, 2.5% 아세토니트릴, 0.05% TFA) 내지 100% B로부터 실행하였다. 시스템을 전자분무이온화를 사용하는 Waters Micromass ZQ 질량 분석계와 접속시킨다. 모든 MS 데이터를 달리 언급되지 않는다면 포지티브 모드에서 얻었다. 1H NMR 데이터를 Varian 400 MHz 스펙트로미터에서 얻었다.
실시예에서 사용될 수 있는 약어는 하기와 같다:
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
DMF = N,N-디메틸포름아미드
ELISA= 효소-결합면역흡착측정법
g = 그램
h = 시간
HBTU= O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
M = 몰농도
m/z = 질량 대 전하 비
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
mM = 밀리몰농도
mmol = 밀리몰
mol = 몰
MS = 질량분석법
N = 노르말
NaOH = 수산화나트륨
NMR = 핵자기공명 분광법
rt = 실온
THF = 테트라히드로푸란
제조 A: E-풍부 4-아미노-아다만탄-1-올
Figure pct00004
5-히드록시-아다만탄-2-온(Lachema, 673 g, 4몰)을 메톤올 중의 7M 암모니아에 용해시켰고 몰레큘러 시브 4A 분말(175 g)을 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 내용물을 그 다음에 Parr 수소화 용기로 옮겼고 차콜(40 g) 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 내용물을 100 PSI에서 수소를 받게 하였다. 반응이 완료되었을 때, 내용물을 셀라이트의 6-인치 두께 패드를 통해 여과시켰고 절반의 부피로 농축시켰다. 내용물을 물-욕에서 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 디옥산 중의 4N HCl(1.1 L)의 연구 스트림을 격렬한 교반과 함께 첨가 깔대기를 사용하여 주의깊게 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였고 5L 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 메탄올(750mL)을 첨가하였고 내용물을 30분 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 고체를 여과하였고, 공기-건조시키고 감압하에서 건조시켜 1H NMR 분석에 의해 나타나는 바와 같이 < 2%의 Z-이성질체를 함유하는 E-4-아미노-아다만탄-1-올을 얻었다(450 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.40-1.50 (2 brs, 2H), 1.60-1.70 (m, 8H), 2.00-2.10 (2 br s, 3H), 3.24 (m, 0.02 H,Z-이성질체), 3.34 (m, 0.98 H,E-이성질체). NH 3 및 OH는 이들 양성자가 중수소로 교환가능하기 때문에 검출되지 않았다.
실시예 1 : 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일] -벤즈아미드
Figure pct00005
3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(3.5 g, 23 mmol)의 디메틸포름아미드(100mL) 용액에 칼륨 t-부톡시드 (3.2 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 반응을 교반 시, 2-브로모-5-클로로-피리딘을 첨가하였다. 반응을 130℃로 15시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 덩어리를 물에 첨가하였고, 디에틸 에테르로 추출하여 가수분해되지 않은 메틸 에스테르, 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르(2.5 g)를 제거하였다. 수층을 pH 4.0으로 산성화하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산 (2.0 g)을 제공하였다. 메탄올:THF:물(1:1:1, 60 mL) 중에서 NaOH (1.0 g, 25 mmol)를 사용하여 메틸 에스테르(2.5 g, 9.4 mmol)의 비누화는 추가적인 2.0 g의 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산을 제공하였다.
DMF (3.0 mL) 중에서 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산 (249 mg, 1.0 mmol), E- 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올의 3:1 혼합물(183 mg, 1.1 mmol), HBTU (417 mg, 1.1 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.35 ml, 2.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 프리팩트 실리카 컬럼을 사용하여 에틸 아세테이트 중에서 20% 헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (150 mg)를 얻었다.
LC-MS (m/z): 399.96 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.48 (t, 1H) 7.24-7.31(m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.30 (br d, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 6H), 1.54-1.67 (m, 4H) ppm.
실시예 2 : N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure pct00006
3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(183 mg, 1.2 mmol)의 디메틸포름아미드(1.0 mL) 용액에 칼륨 t-부톡시드(147 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 반응을 교반 시, 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘(300 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15시간 동안 교반하였다.
미정제 반응 덩어리를 물에 첨가하였고, 수층을 pH 4.0으로 산성화하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르(285 mg)를 제공하였다.
메탄올:THF:물(1:1:1, 3 mL) 중에서 3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물(285 g, 0.95 mmol) 및 NaOH (200 mg, 4 mmol)를 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 덩어리에 물(20mL)을 흡수시켰고, pH 4.0으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산을 제공하였다(215 mg).
DMF (1.0 mL) 중에서 3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산 (100 mg, 0.35 mmol), E- 및 Z- 4-아미노-아다만탄-1-올의 3:1 혼합물(78 mg, 0.385 mmol), HBTU (146 mg, 0.385 mmol), 디이소프로필에틸 아민(0.20 ml, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중의 20% 헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 프리팩트 실리카 컬럼을 사용하여 정제하여 N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (75 mg)를 얻었다.
LC-MS (m/z): 434.0 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H) 7.94 (dd, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 2.17-2.30 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 6 H), 1.55-1.65 (m, 4H) ppm.
실시예 3: 3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드
Figure pct00007
3-머캅토-벤조산 메틸 에스테르(600 mg, 3.5 mmol)의 디메틸포름아미드(7.0 mL) 용액에 칼륨 t-부톡시드(500 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 반응을 교반 시, 2-브로모-5-클로로-피리딘 (700 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 덩어리를 물에 첨가하였고, 수층을 pH 4.0으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-벤조산 메틸 에스테르(780 mg)를 제공하였다.
메탄올:THF:물(1:1:1, 6 mL) 중에서 3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-벤조산 메틸 에스테르(780 g, 2.8 mmol) 및 NaOH (500 mg, 12 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 덩어리에 물(40mL)을 흡수시켰고, pH 4.0으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트의 증발은 3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-벤조산 (580 mg)을 제공하였다.
DMF (1.0 mL) 중에서 3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-벤조산 (130 mg, 0.48 mmol), (E)-4-아미노-아다만탄-1-올.염산염(109 mg, 0.53 mmol), HBTU (200 mg, 0.53 mmol), 디이소프로필에틸 아민(0.20 ml, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 20% 헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 프리팩트 실리카 컬럼을 사용하여 정제하여 3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (100 mg)를 얻었다.
LC-MS (m/z): 415.86 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.39 (d, 1H), 7.03-8.02 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 6H), 1.60 (m, 4H) ppm.
실시예 4: 3-(5-클로로-피리딘-2-술피닐)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일] -벤즈아미드
Figure pct00008
3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (40 mg, 0.09 mmol), 아세트산(0.5 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중의 50% 과산화수소의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 덩어리를 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 헥산:에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔의 베드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 3-(5-클로로-피리딘-2-술피닐)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (10 mg)를 수득하였다.
LC-MS (m/z): 431.9 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.59 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 8.00-8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 4.07 (br t., 1H), 2.24 (br s., 2H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.88 (br m., 2H), 1.76-1.82 (m, 5H), 1.54 (br d., 2H) ppm.
실시예 5: 3-(5-클로로-피리딘-2-술포닐)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드
Figure pct00009
3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드 (60 mg, 0.14 mmol), 아세트산(0.5 mL) 및 아세트산(1.0 mL) 중의 30% 과산화수소의 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 덩어리를 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 헥산:에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔의 베드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 3-(5-클로로-피리딘-2-술포닐)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일](20 mg)을 제공하였다.
LC-MS (m/z): 447.87 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 8.08-8.18 (m, 3H), 7.70 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.97-2.05 (m, 3H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 4H), 1.52 (d, 2H) ppm (아미드 NH는 검출되지 않음).
실시예 6: 3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드
Figure pct00010
3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(928 mg, 6.1 mmol)의 디메틸포름아미드(8.0 mL)용액에 칼륨 t-부톡시드(750 mg, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 반응을 교반 시, 3,6-디클로로-피리다진(1.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 물에 첨가하였고, 수층을 pH 4.0으로 산성화하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르(950 mg)를 제공하였다.
메탄올:THF:물(1:1:1, 6 mL) 중에서 3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르(950 g, 3.6 mmol) 및 NaOH (700 mg, 16 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였고, 용매를 증발시켰다. 미정제 덩어리에 물(40 mL)을 흡수시켰고, pH 4.0으로 산성화하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트의 증발로 3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-벤조산 (580 mg)을 제공하였다.
DMF (1.0 mL) 중에서 3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-벤조산 (140 mg, 0.56 mmol), (E)-4-아미노-아다만탄-1-올.염산염(125 mg, 0.61 mmol), HBTU (230 mg, 0.61 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.30 ml, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중의 20% 헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 프리팩트 실리카 컬럼을 사용하여 정제하여 3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (20 mg)를 얻었다.
LC-MS (m/z): 400.86 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.71-7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.24-7.42 (m, 2H), 4.07 (br t, 1H), 2.24 (br s, 2H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.87 (br m, 2H), 1.73-1.82 (m, 5H), 1.53 (br m, 2H) ppm (아미드 NH는 검출되지 않음).
실시예 7: 3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일옥시)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드
Figure pct00011
3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(760 mg, 5.0 mmol)의 디메틸포름아미드(5.0 mL) 용액에 칼륨 t-부톡시드(613 mg, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 15분 동안 교반 시, 2,3,5-트리클로로-피리딘 (1.0 g, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 덩어리를 물에 첨가하였고, 수층을 pH 4.0으로 산성화하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르(1100 mg)를 제공하였다.
메탄올:THF:물(1 :1 :1, 6 mL) 중에서 3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르(1100 mg, 4.0 mmol) 및 NaOH (700 mg, 16mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 덩어리에 물(40mL)을 흡수시켰고, pH 4.0으로 산성화하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트의 증발로 3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산 (908 mg)을 수득하였다.
DMF (1.0 mL) 중의 3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-벤조산 (100 mg, 0.35 mmol), E- 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올 (65 mg, 0.38 mmol)의 3:1 혼합물, HBTU (144 mg, 0.38 mmol), 디이소프로필에틸 아민(0.12 ml, 0.7 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중의 20% 헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 프리팩트 실리카 컬럼을 사용하여 3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일옥시)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (50 mg)를 얻었다.
LC-MS (m/z): 433.93 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.06 (br m., 1H), 2.23 (br s., 2H), 2.11 (br m., 1H), 1.99 (br d, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.50 (br d, 2H) ppm (아미드 NH 및 알코올 OH는 검출되지 않음).
실시예 8 : 3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드
Figure pct00012
3-아미노-벤조산 메틸 에스테르(330 mg, 2.2 mmol)의 톨루엔(10.0 mL) 용액에 팔라듐 아세테이트(200 μL의 0.001 mmol 저장용액), BINAP (200 μL의 0.001 mmol 저장용액), 나트륨 t-부톡시드(2.2 mmol) 및 2,5-디클로로-피리딘(296 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 수집한 미정제 반응 덩어리를 물에 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켰고 미정제 덩어리를 프리팩트 실리카 컬럼 상에서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(315 mg)를 제공하였다. 메탄올:THF:물(1:1:1, 3 mL) 중에서 3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(315 mg, 1.2 mmol) 및 NaOH (200 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 덩어리에 물(40mL)을 흡수시켰고, pH 4.0으로 산성화하였고 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-벤조산 (238 mg)을 얻었다. DMF (2.0 mL) 중에서 3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-벤조산 (120 mg, 0.50 mmol), E- 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올의 3:1 혼합물(100 mg, 0.55 mmol), HBTU (200 mg, 0.55 mmol), 디이소프로필에틸 아민(0.17 ml, 1.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트 중의 20% 헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 프리팩트 실리카 컬럼을 사용하여 정제하여 3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (90 mg)를 얻었다.
LC-MS (m/z): 398.99 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00-8.09 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 2.24 (br s., 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.88 (br m., 2H), 1.75-1.82 (m, 4H), 1.50-1.57 (m, 2H) ppm (아미드 NH, 알코올 OH 및 피리딜아민 NH는 검출되지 않음).
실시예 9: 3-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드
Figure pct00013
DMF (1.0 mL) 중에서 3-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 (100 mg, 0.41 mmol), (E)-4-아미노-아다만탄-1-올.염산염(90 mg, 0.45 mmol), HBTU (170 mg, 0.45 mmol), 디이소프로필에틸 아민(0.14 ml, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중의 20% 헥산을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 프리팩트 실리카 컬럼을 사용하여 정제하여 3-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-[(E)-5-히드록시-아다만탄-2-일]-벤즈아미드 (55 mg)를 얻었다.
LC-MS (m/z): 394.04 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.24 (br s., 2H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.75-1.83 (m, 4H), 1.49-1.57 (m, 2H) ppm (아미드 NH, 알코올 OH 및 피리미디닐 아민 NH은 검출되지 않음).
생물학적 분석
시험관내 11β-HSD 분석을 위한 프로토콜
필요한 재료:
96 웰 1/2 영역 웰 플레이트 (Fisher # 07-200-329)
CISBIO 코르티솔 키트 # 62CO2PEB
완충제:
분석 완충제: (물을 기반으로) 효소, 화합물 및 마이크로솜을 사용하였다:
2OmM 트리스, 5mM EDTA, 및 pH 6.0.
효소 완충제: 333μM NADPH (FAC 200μM) 및 266 nM 코르티손(FAC 16OnM).
프로토콜:
1) 시험 화합물(100% DMSO 중의 10mM 저장)을 1% DMSO FAC와 함께 분석 완충제(하기 참조) 중에서 희석하였고 96-웰 플레이트에 두었다. 시험 화합물을 전형적으로 10 농도에 걸쳐(30 μM-0.3 nM) 시험하였다.
2) 30μL 효소 완충제, 10 μL 시험 화합물, 1OμL 인간 마이크로솜을 시험 화합물에 첨가하였고 플레이트를 태핑함으로써 부드럼게 혼합하였다.
3) 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다.
4) 25 μL 항 코르티솔-K 및 25 μL 코르티솔 d2를 플레이트에 첨가하였고 플레이트를 테핑함으로써 부드럽게 혼합하였다.
5) 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이팅하였다.
6) 플레이트를 방출 필터 #205 및 #217를 사용하여 Envision model 2120 Perkin-Elmer에서 판독하였다. 데이터를 델타 F의 변화로서 계산하였다. 결과를 하기 표2에서 요약한다.
Figure pct00014
인간 지방세포 기반 분석
세포를 사전 플레이팅한(96 웰) ZenBio, RTP, NC (www.zen-bio.com (OA-1096-3))로부터 정리하였다. 세포 배지를 ZenBio (Omental Adipocyte Medium #0M-AM)로써 공급하였다.
시험 화합물을 10농도(1OuM-0.1 nM)에서 제조하였다. 세포 배지에서 희석시켰다. 플레이트로부터 세포 배지를 흡입하고 97 μL를 웰에 첨가하였다.
플레이트를 15분 동안 배양하였다(37℃).
100 μL의 전체 웰 부피에 대해 3 μL의 10 mM 코르티손(Sigma #C2755) (300 nM FAC)을 첨가하였다.
플레이트를 24시간 동안 배양하였다(37℃).
배지를 세포로부터 수확하였다.
샘플을 그 다음에 Cortisol ELISA Kits (R & D Systems #SKGE008)를 사용하여 분석하였다. 샘플을 5배로 희석시켰다. 구체적 지시사항은 키트에 포함하여 ELISA 분석을 통해 샘플 내 코르티솔의 존재를 수량화하였다.
플레이트를 450nm OD에서 Spectramax 상에서 판독하였다.
선택 시험 화합물에 대한 IC50 값은 <300 nm이었다.
본 발명을 그것의 특정 구체예에 대해 설명하고 예시하는 동안, 당업자는 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나지 않고 다양한 변화, 변형 및 치환이 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본원에 설명된 바와 같은 바람직한 투약량 이외의 효과적인 투약량은 치료되는 포유동물의 반응에서 다양한 결과로서 적용될 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 구체적 약리학적 반응은 선택되는 특정의 활성 화합물 또는 존재하는 약제학적 담체 뿐 아니라 사용된 조제물 및 투여 방식의 형태에 따라서 및 의존하여 다양할 수 있고, 결과에서 이러한 기대된 변형 또는 차이점은 본 발명의 목적 및 실행에 따라 생각된다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    Figure pct00015

    상기식에서
    R1은 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C1-C6 알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 Ra이고;
    U는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
    V는 =N- 또는 =C(R4)-이고;
    W는 =N- 또는 =C(R5)-이고;
    Y는 =N- 또는 =C(R6)-이고;
    Z는 =N- 또는 =C(R7)-이고;
    단, U, V, W, Y 및 Z 중의 1 또는 2개는 =N-이고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 Rb이고;
    X는 -N(H)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O2)-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -COOR8 및 -R9-L-R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, -C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌옥시-C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 아릴 및 -C1-C6알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 아릴 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R9는 직접 결합 또는 C1-C6 알킬렌, C3-C10시클로알킬렌 및 아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2가의 라디칼이며, 아릴렌 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, -C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 트리할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    L은 직접 결합, -O- 또는 -S-이고;
    R11은 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, -C3-C10시클로알킬, 및 -C3-C10헤트시클로알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, V는 =N(H)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, U는 =N(H)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, W는 =N(H)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7은 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 아다만탄 환에 부착되는 질소 원자와 아다만탄 환에 부착되는 산소 원자 사이의 상대적 기하학은 E 또는 Z 중 하나 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상대적 기하학은 E인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드;
    N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
    3-(5-클로로-피리딘-2-일술파닐)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드;
    3-(5-클로로-피리딘-2-술피닐)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드;
    3-(5-클로로-피리딘-2-술포닐)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드;
    3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드;
    3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일옥시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드;
    3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드; 및
    3-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그것의 약제학적 염.
  15. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
    (화학식 I)
    Figure pct00016

    상기식에서
    R1은 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C1-C6 알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 Ra이고;
    U는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
    V는 =N- 또는 =C(R4)-이고;
    W는 =N- 또는 =C(R5)-이고;
    Y는 =N- 또는 =C(R6)-이고;
    Z는 =N- 또는 =C(R7)-이고;
    단, U, V, W, Y 및 Z 중의 1 또는 2개는 =N-이고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 Rb이고;
    X는 -N(H)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O2)-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -COOR8 및 -R9-L-R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, -C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌옥시-C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 아릴 및 -C1-C6알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 아릴 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R9는 직접 결합 또는 C1-C6 알킬렌, C3-C10시클로알킬렌 및 아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2가의 라디칼이며, 아릴렌 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, -C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 트리할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    L은 직접 결합, -O- 또는 -S-이고;
    R11은 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, -C3-C10시클로알킬, 및 -C3-C10헤트시클로알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  16. 제15항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, X는 -O-인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, V는 =N(H)-인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제15항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 할로겐인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제15항에 있어서, Z는 =C(R7)이고 R7은 클로로인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형(11βHSD1)의 활성을 조절하는 방법.
    (화학식 I)
    Figure pct00017

    상기식에서,
    R1은 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C1-C6 알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 Ra이고;
    U는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
    V는 =N- 또는 =C(R4)-이고;
    W는 =N- 또는 =C(R5)-이고;
    Y는 =N- 또는 =C(R6)-이고;
    Z는 =N- 또는 =C(R7)-이고;
    단, U, V, W, Y 및 Z 중의 1 또는 2개는 =N-이고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 Rb이고;
    X는 -N(H)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O2)-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -COOR8 및 -R9-L-R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, -C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌옥시-C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 아릴 및 -C1-C6알킬렌아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 아릴 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R9는 직접 결합 또는 C1-C6 알킬렌, C3-C10시클로알킬렌 및 아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 2가의 라디칼이며, 아릴렌 기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, -C1-C6알킬, -C3-C10시클로알킬, 트리할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴기는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;
    L은 직접 결합, -O- 또는 -S-이고;
    R11은 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, -C3-C10시클로알킬, 및 -C3-C10헤트시클로알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  22. 제21항에 있어서, 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형(11βHSD1)의 활성에 의해 조절되는 질병을 치료하는 것을 더 포함하며, 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 성인에서 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 1형 당뇨병, 심혈관질환, 심장혈관 장애, 지질대사의 장애, 신경퇴화증 및 정신과 질환을 포함하는 당뇨병 후기 합병증, 녹내장을 포함하는 안압의 조절장애, 면역 장애, 부적절한 면역 반응, 근골격 장애, 위장장애, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 감소된 모발 성장 또는 다른 질병, 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 장애 또는 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 질병은 대사 증후군, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 당뇨병 말기 합병증, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 근질환, 근육소모, 골다공증, 신경퇴화증 및 정신과 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 질병, 장애 또는 질환의 치료와 관련된 부작용을 치료하는 것을 더 포함하며, 부작용은 활성 내인성 또는 외인성 글루코코르티코이드의 증가된 혈액 수준의 부작용, 및 그것의 어떤 조합, 내인성 활성 글루코코르티코이드의 증가된 혈장 수준의 부작용, 쿠싱병, 쿠싱증후군, 자가면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 염증 성분을 가지는 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 암 화학요법의 일부로서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 수술/수술후 또는 다른 외상에 대한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 기관 또는 조직 이식에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유리한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 또는 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 부작용은 글루코코르티코이드 수용체 작용제에 의한 치료 또는 요법의 부작용인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 알코올 용매 중에서 E-4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염, 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염의 혼합물의 현탁액을 20℃이상의 온도에서 충분한 시간 동안 교반하여 E-4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염 이상으로 Z-4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염을 선택적으로 용해시키는 단계; 및
    현탁액으로부터 고체를 분리하여 E-풍부 4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    알코올 용매는 메탄올이며,
    현탁액의 온도는 50℃ 이상이고,
    E-4-아미노-아다만탄-1-올 및 Z-4-아미노-아다만탄-1-올은 각각 그것의 염산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, E-풍부 4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염은 적어도 95%가 E-4-아미노-아다만탄-1-올, 또는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
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