JP6130398B2 - 新規アゼチジン誘導体、その医薬組成物及び使用 - Google Patents
新規アゼチジン誘導体、その医薬組成物及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6130398B2 JP6130398B2 JP2014549478A JP2014549478A JP6130398B2 JP 6130398 B2 JP6130398 B2 JP 6130398B2 JP 2014549478 A JP2014549478 A JP 2014549478A JP 2014549478 A JP2014549478 A JP 2014549478A JP 6130398 B2 JP6130398 B2 JP 6130398B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- cycloalkyl
- heterocyclyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- -1 aryl-C 1-3 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 claims description 31
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 claims description 31
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 8
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006587 (C5-C10) heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 102100021641 Acetyl-CoA carboxylase 2 Human genes 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- DRRCKKJEBGEBGR-ZETCQYMHSA-N n-[(1s)-1-(4-bromophenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(Br)C=C1 DRRCKKJEBGEBGR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- FRGMVZKRIYVALK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylmethoxy)phenoxy]azetidine Chemical compound C1CC1COC(C=C1)=CC=C1OC1CNC1 FRGMVZKRIYVALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 5
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 5
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- JAIWLEPJYINXJE-VIFPVBQESA-N n-[(1s)-1-[4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(O)C1 JAIWLEPJYINXJE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- YYTXQWCFZFEKJK-AWEZNQCLSA-N (1s)-1-[4-[3-(4-ethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)N)C1 YYTXQWCFZFEKJK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 101710190443 Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 4
- 102100038752 Ghrelin O-acyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 101710205760 Ghrelin O-acyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 4
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N (1s)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 102100036506 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710186107 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 3
- XBHZTYDTXHWYKX-QMMMGPOBSA-N 2-acetamido-n-[(1s)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)C=1SC(NC(C)=O)=NC=1C XBHZTYDTXHWYKX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AQWZLONCOLHYON-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxy-2-fluorophenoxy)azetidine Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC=C1OC1CNC1 AQWZLONCOLHYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 3
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical group C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KECPRZHCNCDSET-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(4-bromophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(Br)C=C1 KECPRZHCNCDSET-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- HSNFPTDASKJNOA-HNNXBMFYSA-N (1s)-1-[4-[3-[4-(cyclopropylmethoxy)phenoxy]azetidin-1-yl]phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC([C@@H](N)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=CC(OCC3CC3)=CC=2)C1 HSNFPTDASKJNOA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJKTOFPXQRLIU-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-yloxy)-4-phenylmethoxypyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=1)=CC=NC=1OC1CNC1 ZSJKTOFPXQRLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBSSLYLOQNBRKS-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C(O)=O)=CO1 JBSSLYLOQNBRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVIYUKXRXPXMQM-BPXGDYAESA-N 221231-10-3 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C)C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GVIYUKXRXPXMQM-BPXGDYAESA-N 0.000 description 2
- URMKALKQDGNPQL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenoxy)azetidine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CNC1 URMKALKQDGNPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXHWXLZMGACDPW-QMMMGPOBSA-N 3-[(1s)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(Br)C=C1 RXHWXLZMGACDPW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LFHUDZQDUNCVOY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyethoxy)phenoxy]azetidine Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1OC1CNC1 LFHUDZQDUNCVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 101710159293 Acyl-CoA desaturase 1 Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940127552 Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Agonists Drugs 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000963424 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- GWMNQIHIUZOPHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(NC(C)=O)=N1 GWMNQIHIUZOPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 230000023266 generation of precursor metabolites and energy Effects 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- LWMLCZULIROZKD-QMMMGPOBSA-N n-[(1s)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)C=1C=NNC=1 LWMLCZULIROZKD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FDUQWUXMCOWUFV-QMMMGPOBSA-N n-[(1s)-1-(4-bromophenyl)ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)C1CC1 FDUQWUXMCOWUFV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IIDFPLADGHEKPZ-ZETCQYMHSA-N n-[(1s)-1-(4-iodophenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(I)C=C1 IIDFPLADGHEKPZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RNFXLXRGYJJQSZ-ZDUSSCGKSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(2,3-difluoro-4-methylphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2C(=C(F)C(C)=CC=2)F)C1 RNFXLXRGYJJQSZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ROGGXDXQOGDTCR-ZDUSSCGKSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(2-fluoropyridin-4-yl)oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)N1CC(C1)OC=1C=C(F)N=CC=1)C(=O)C1CC1 ROGGXDXQOGDTCR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QUGFXELUVVMQGI-ZDUSSCGKSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=CC(O)=CC=2)C1 QUGFXELUVVMQGI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- SWKXFGCSJQAACK-IBGZPJMESA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-phenylmethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1 SWKXFGCSJQAACK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GOTGLQYSKLKKDE-ZDUSSCGKSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(6-methoxypyridin-2-yl)oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC2CN(C2)C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(C)=O)=N1 GOTGLQYSKLKKDE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WERBTYNQQBCKIU-AWEZNQCLSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 WERBTYNQQBCKIU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- HCGCSGLDXBXHNI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6-bromopyridin-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)C1=CC=C(Br)N=C1 HCGCSGLDXBXHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 2
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYBHXVQYYQTROE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(cyclopropylmethoxy)phenoxy]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1OC(C=C1)=CC=C1OCC1CC1 KYBHXVQYYQTROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVLDQLNQKXAJNF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[3-[4-(cyclopropylmethoxy)phenoxy]azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=CC(OCC3CC3)=CC=2)C1 JVLDQLNQKXAJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N tesofensine Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C)[C@@H]2COCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- XOLSMTBBIZDHSG-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluorocyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1CC1(F)F XOLSMTBBIZDHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC1=CC=C(C[C@H](OCC(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PUTJFIQGLGDLIT-RNDOZLNUSA-N (2s,3s,3ar,5as,9as,9br)-3-[(2s)-2-(furan-3-yl)-2-hydroxyethyl]-2,3a,6,6,9a-pentamethyl-3,4,5,5a,7,8,9,9b-octahydro-1h-cyclopenta[a]naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C=1([C@@H](O)C[C@H]2[C@@]3(C)[C@@H]([C@]4(CCCC(C)(C)[C@@H]4CC3)C)C[C@]2(C)C=O)C=COC=1 PUTJFIQGLGDLIT-RNDOZLNUSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- COGGCXWSBTVYEV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromopyridin-3-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(Br)N=C1 COGGCXWSBTVYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJZIPYVFWDACO-KRWDZBQOSA-N 1-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-3-pyrimidin-4-ylurea Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)NC=2N=CN=CC=2)C1 KTJZIPYVFWDACO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- VGLHIXRXJGFXGC-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-bromopyridin-2-yl)-methylamino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)(C)CN(C)C1=CC=CC(Br)=N1 VGLHIXRXJGFXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical compound ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZGQVRHZLOCDD-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCC1 GCZGQVRHZLOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYIUITYVMVHJM-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(F)=C1F NVYIUITYVMVHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAKUAILRGATSL-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=NC(F)=C1 WLAKUAILRGATSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWORXZHVOUPMMM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=C(C)O1 RWORXZHVOUPMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDRRWPVYQGTBO-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-yloxy)-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CNC1 HGDRRWPVYQGTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBIYKNODXVOFV-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 QNBIYKNODXVOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNQKWIWZPMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O IRNQKWIWZPMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTBOVRLRXTWNC-HNNXBMFYSA-N 2-acetamido-n-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxy-2-fluorophenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2=C(N=C(NC(C)=O)S2)C)C1 KUTBOVRLRXTWNC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YIOUFQZUUKNZGU-KRWDZBQOSA-N 2-acetamido-n-[(1s)-1-[4-[3-[4-(2-methoxyethoxy)phenoxy]azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2=C(N=C(NC(C)=O)S2)C)C1 YIOUFQZUUKNZGU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QCQQJIKETBIWOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-[(2,2-difluorocyclopropyl)methoxy]pyridine Chemical compound FC1(F)CC1COC1=CC=CC(Br)=N1 QCQQJIKETBIWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC=CC(=O)N1 QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OECRATFGGJQGFV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyphenoxy)azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1OC1CNC1 OECRATFGGJQGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLYGJGLNQWBOP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenoxy)azetidine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1CNC1 UBLYGJGLNQWBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYMNGSRBRIJDG-HNNXBMFYSA-N 3-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxy-2-fluorophenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)N(C)C)C1 MSYMNGSRBRIJDG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DOFOGCRPGWAXDW-INIZCTEOSA-N 3-[[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]amino]-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC=2COC(=O)C=2)C1 DOFOGCRPGWAXDW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GQSKFTFPHAXZSA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-furan-5-one Chemical compound BrC1=CC(=O)OC1 GQSKFTFPHAXZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGIGWPNXVNZRK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)phenol Chemical compound COCCOC1=CC=C(O)C=C1 NIGIGWPNXVNZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORDJRAQJPQYLB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloropyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound ClC1=CC=NC(N2CCOCC2)=N1 JORDJRAQJPQYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFZFASAZLTLEU-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethoxy)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1CC1 QEFZFASAZLTLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINLHXGETKGJNE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound BrC1=CC=NC(N2CCCC2)=N1 XINLHXGETKGJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPELHKMQMUKRQX-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-fluorophenol Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C(F)=C1 UPELHKMQMUKRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVNUEPFPBWTSV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DOVNUEPFPBWTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XXRUAAOADAPPII-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 XXRUAAOADAPPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXSUIQBIMPSNG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(O)=N1 DEXSUIQBIMPSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150115324 ACC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010070305 AOD 9604 Proteins 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 1
- 101710127426 Agouti-related protein Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 229940096916 Apolipoprotein B inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 0 Bc1ccc([C@](C(C)=I)NC(C(CCI)C=*)=O)cc1 Chemical compound Bc1ccc([C@](C(C)=I)NC(C(CCI)C=*)=O)cc1 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BPQHHPWUMBPIEE-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1nc(-c2ccccc2)c(C(N=O)=O)[s]1)=O Chemical compound CC(Nc1nc(-c2ccccc2)c(C(N=O)=O)[s]1)=O BPQHHPWUMBPIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWFPUHUVLKQFK-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)ccc1N(C1)CC1Oc(cc1)ccc1OCC1CC1)(NC(Cl)=O)Cl Chemical compound CC(c(cc1)ccc1N(C1)CC1Oc(cc1)ccc1OCC1CC1)(NC(Cl)=O)Cl SNWFPUHUVLKQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZSKZYOBAOKNP-NRFANRHFSA-N CCOc(cc1)cc(F)c1OC(C1)CN1c1ccc([C@H](CI)NC(C2CC2)=O)cc1 Chemical compound CCOc(cc1)cc(F)c1OC(C1)CN1c1ccc([C@H](CI)NC(C2CC2)=O)cc1 XVZSKZYOBAOKNP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N COCc1ccccc1 Chemical compound COCc1ccccc1 GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N C[n]1cccc1 Chemical compound C[n]1cccc1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108700005858 Carnitine palmitoyl transferase 2 deficiency Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100036869 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050004099 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032541 Epidermal naevus Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940100607 GPR119 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000928179 Homo sapiens Agouti-related protein Proteins 0.000 description 1
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871088 Homo sapiens G-protein coupled receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 241001638944 Hydea Species 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001021 Hyperlipoproteinemia Type I Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710138999 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038813 Neuromedin-U Human genes 0.000 description 1
- 108010015847 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101100522284 Orgyia pseudotsugata multicapsid polyhedrosis virus PTP-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229930186167 Trestatin Natural products 0.000 description 1
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038286 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137651 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- IMIPDPVHGGHVNH-YWVHRCQQSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=CC=C3[C@H]21 IMIPDPVHGGHVNH-YWVHRCQQSA-N 0.000 description 1
- UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]-dicyclohexylphosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 210000003464 cuspid Anatomy 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- HSBUGVRZWGSASZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(NC(C)=O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC HSBUGVRZWGSASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBABLVASYFPOEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(N)=N1 NBABLVASYFPOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 description 1
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 244000000004 fungal plant pathogen Species 0.000 description 1
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 description 1
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000047784 human ACACB Human genes 0.000 description 1
- 102000055839 human AGRP Human genes 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- PUTJFIQGLGDLIT-UHFFFAOYSA-N hyrtiosal Natural products O=CC1(C)CC(C2(CCCC(C)(C)C2CC2)C)C2(C)C1CC(O)C=1C=COC=1 PUTJFIQGLGDLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 229940126403 monoamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009753 muscle formation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPIIZCLHFIEOP-JTQLQIEISA-N n-[(1s)-1-[4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl]ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)N1CC(O)C1)C(=O)C1CC1 HJPIIZCLHFIEOP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OFRSGOHEMIVJIY-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(2-fluoropyridin-4-yl)oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=C(F)N=CC=2)C1 OFRSGOHEMIVJIY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HZSKQCGFSKCFQH-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(2-methylpyrimidin-4-yl)oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2N=C(C)N=CC=2)C1 HZSKQCGFSKCFQH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DYUQJWLITBTHAK-HNNXBMFYSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2N=C(N=CC=2)N2CCOCC2)C1 DYUQJWLITBTHAK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VRPHRMJOWQPTNG-HNNXBMFYSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2N=C(N=CC=2)N2CCCC2)C1 VRPHRMJOWQPTNG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZJDOWHCOHSPKPG-HNNXBMFYSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxy-2-fluorophenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2=CNN=C2)C1 ZJDOWHCOHSPKPG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IBIAZCIKLMMFKH-AWEZNQCLSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxy-2-fluorophenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(C)=O)C1 IBIAZCIKLMMFKH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MMHYGHFAEIKUHB-HNNXBMFYSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxy-2-fluorophenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2CC2)C1 MMHYGHFAEIKUHB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QVJMIZFSFYBUTD-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-1-methylcyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2(C)CCC2)C1 QVJMIZFSFYBUTD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QDXKLRHUIUQZDO-AWEZNQCLSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)C1 QDXKLRHUIUQZDO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CZHLMSHMBGWCOU-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-ethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]-2,5-dimethylfuran-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2=C(OC(C)=C2)C)C1 CZHLMSHMBGWCOU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MYZSKFLNCVBDCH-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-phenylmethoxypyridin-2-yl)oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2N=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=2)C1 MYZSKFLNCVBDCH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BXMYQMOIYQUNMJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-propan-2-yloxyphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1OC1CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@H](C)NC(C)=O)C1 BXMYQMOIYQUNMJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CWYXQIWGIUDPFY-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-(4-tert-butylphenoxy)azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C1 CWYXQIWGIUDPFY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YUSMHUQZPDNDMN-HNNXBMFYSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-[2-(cyclopropylmethoxy)pyridin-4-yl]oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=C(OCC3CC3)N=CC=2)C1 YUSMHUQZPDNDMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UINWGIPCXPMWPJ-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C1 UINWGIPCXPMWPJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DNVWMYWJOFGQLB-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-[6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)-methylamino]pyridin-2-yl]oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(C)=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2N=C(C=CC=2)N(C)CC(C)(C)O)C1 DNVWMYWJOFGQLB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GDGYNVFQBCOHKM-HNNXBMFYSA-N n-[(1s)-1-[4-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyazetidin-1-yl]phenyl]ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)N1CC(C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C1CC1 GDGYNVFQBCOHKM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WGBTXIDHJYDXSB-UHFFFAOYSA-N n-[1-[6-[3-(4-ethoxyphenoxy)azetidin-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1OC1CN(C=2N=CC(=CC=2)C(C)NC(C)=O)C1 WGBTXIDHJYDXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDKTWCZTVHHFA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromophenyl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 LBDKTWCZTVHHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRZYMXOCLKJEJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-[4-(cyclopropylmethoxy)phenoxy]azetidin-1-yl]phenyl]propan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=CC(OCC3CC3)=CC=2)C1 SGRZYMXOCLKJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 108010021512 neuromedin U Proteins 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- LDUARVOCMXITCM-ILMFCTMOSA-N obinepitide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 LDUARVOCMXITCM-ILMFCTMOSA-N 0.000 description 1
- 229950003861 obinepitide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006861 primary carbon metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940121377 sodium-glucose co-transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940099093 symlin Drugs 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000021918 systemic acquired resistance Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950001790 tendamistat Drugs 0.000 description 1
- 108010037401 tendamistate Proteins 0.000 description 1
- XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylsulfonyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OS(C)(=O)=O)C1 XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLDQLNQKXAJNF-SFHVURJKSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-[4-[3-[4-(cyclopropylmethoxy)phenoxy]azetidin-1-yl]phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C)=CC=C1N1CC(OC=2C=CC(OCC3CC3)=CC=2)C1 JVLDQLNQKXAJNF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229950009970 tesofensine Drugs 0.000 description 1
- 125000002673 tetrahydropyranonyl group Chemical group O1C(C(CCC1)*)=O 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- WUJVPODXELZABP-FWJXURDUSA-N trodusquemine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCNCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 WUJVPODXELZABP-FWJXURDUSA-N 0.000 description 1
- 229950004499 trodusquemine Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Description
本発明は、新規化合物、特にピペリジン誘導体、該化合物の調製方法、それらのアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害薬としての使用、特にアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態のそれらの治療的使用方法、並びにそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
肥満症は、EU、USA、日本のみならず、世界全体にとって主要な公衆衛生問題である。肥満症は、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心血管及び脳血管疾患を含めたいくつかの重篤な疾患と関連する。発症機序は未だに完全には理解されていないが、一般に過剰脂質の蓄積による標的組織におけるインスリン作用障害が肥満症を二次病理に結び付ける重要な機序とみなされている(G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。従って、肥満と関連する疾患の発症を明らかにするためにはインスリン標的組織における細胞の脂質代謝の理解が重要である。
脂質代謝の中心的事象は、2つの哺乳動物ACCイソ型ACC1(ACCα、ACCAとも呼ばれる)及びACC2(ACCβ、ACCBとも称する)によるアセチルCoAのカルボキシル化経由のマロニルCoAの生成である(Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。生成されたマロニルCoAはde novo脂肪酸合成に用いられ、CPT-1のインヒビターとして作用し、それによってミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは食物摂取を制御するために中心的に作用するとも記載され、膵臓からのインスリン分泌を制御し(GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節をコーディネートする際に重要な役割を果たし得る。
従ってACC1及びACC2は脂肪酸代謝の主要な調節因子であることが分かっており、現在は肥満症、糖尿病及び心血管合併症というヒト疾患を調節するための魅力的な標的と考えられている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。
さらに最近のデータは、脂質によって媒介される細胞毒性(脂肪毒性)が糖尿病関連腎症への感受性に関与すると示している(精査のためにはM Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい)。日本の患者の大規模な全ゲノム関連研究は、9つの独立コホートで複製された糖尿病性腎症のリスクと関連するACC2遺伝子(ACACB)の単一のヌクレオチド多型を同定した。腎臓では、脂肪酸レベルの上昇につながる脂肪酸代謝の調節不全が糸球体及び尿細管機能障害をもたらすと考えられている(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。従って脂質酸化に関与する重要な分子としてACCを標的にする阻害薬は、糖尿病性腎症に良い影響を与えるのに有利である可能性がある。
さらに、インスリン抵抗性、調節が解除された脂質代謝、脂肪毒性及び筋肉内脂肪増加も1型糖尿病に関与すると記載されている(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown,JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。従ってACC阻害薬も1型糖尿病の治療にとって興味深い薬物と考えられる。
さらに、限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかんを含めた中枢神経系障害では、ニューロンエネルギー代謝の障害が記載されている(Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的にする治療介入が患者に有益なのが分かる。従って1つの有望な治療介入は、グルコースが低下したニューロン大脳性(neuronscerebral)脳ニューロンに代替基質としてケトン体を与えることである(ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9)。それによって、脂肪酸酸化の増加につながるACC阻害がケトン体の血中レベルの増加をもたらし、その結果、脳に代替エネルギー基質を与える。
前臨床及び臨床証拠は、ケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素、虚血、筋萎縮性側索硬化症及び神経膠腫のモデルに神経保護効果を与え(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16)、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることを示している(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。ケトンレベル上昇の最終結果は、ミトコンドリア効率の改善及び反応性酸素種生成の減少である(精査のためにはLC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい)。
本発明の目的は、アセチルCoAカルボキシラーゼに対して活性な新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ACC2に対して活性な新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び/又はin vivoでアセチルCoAカルボキシラーゼへの阻害効果を有し、薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び/又はin vivoでACC2への阻害効果を有し、薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば肥満症及び/又は糖尿病の治療に有効なACC阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と、1種以上の追加治療薬との組合せ医薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にアゼチジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成に適した出発化合物及び/又は中間化合物を提供することである。
前述及び下記記述並びに実施例によって当業者には本発明のさらなる目的が明らかになる。
本発明の範囲内において、今や驚くべきことに、後述するように一般式(I)の新規化合物はアセチルCoAカルボキシラーゼに対して阻害活性を示すことが分かった。
本発明の別の態様によれば、後述するように一般式(I)の新規化合物はACC2に対して阻害活性を示すことが分かった。
第1態様では、本発明は、下記一般式(I)
Ar1は下記:
6〜10員アリーレン及び5〜10員ヘテロアリーレン(その全てが任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、ここで、Ar1の隣接C原子に結合しているR1とRAが互いに結び付いて一緒にC3-5-アルキレン架橋基を形成していてもよく、この架橋基中、1、2又は3個の-CH2-基はO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、このアルキレン架橋は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)から成る群Ar1-G1より選択され;
RAは下記:
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル
(ここで、各NH2基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく;
各アルキル及びシクロアルキルは任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい)
から成る群RA-G1より選択され;
H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-NH-、(C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル)-N(C1-4-アルキル)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及びC1-4-アルキル-O-から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよい)
から成る群R1-G1より選択され;
Ar2は下記:
フェニレン及びN、O、又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロアリール
(ここで、前記全ての基は任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい)
から成る群Ar2-G1より選択され;
R2a及びR2bはそれぞれ独立に下記:
H及びC1-3-アルキル
から成る群R2-G1より選択され;
から成る群R3-G1より選択され;
R4は下記:
H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
(ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、基R5から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
から成る群R4-G1より選択され;さらに
RN1は下記:
H及びC1-4-アルキル
(ここで、各アルキル基は任意に1個のR5で置換されていてもよい)
から成る群RN1-G1より選択され;
RN2は下記:
H、C1-4-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
(ここで、各アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-4-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル-又はF原子で置換されていてもよく、かつ
但し、アルケニル及びアルキニル基のいずれもの二重結合又は三重結合と、アルケニル及びアルキニル基が付着している窒素原子との間に少なくとも1個の-CH2-基が存在することを条件とする)
から成る群RN2-G1より選択され;
R5は下記:
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-(C=O)-NH-、ヘテロシクリル及びアリール
(ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに/又はOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
アリール又はヘテロアリール基に付着している2個の置換基R5が互いに結び付いてC2-5-アルキレン架橋基を形成してもよく、この架橋基中、1又は2個の-CH2-基は互いに独立にO、S、NH及びN(C1-4-アルキル)-から選択される基と置き換わっていてもよく、C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基又はF原子で置換されていてもよい)
から成る群R5-G1より選択される)
の化合物(そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて)
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
を提供する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特に一般式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の代謝疾患又は障害の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の心血管疾患又は障害の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の神経変性疾患若しくは障害の治療又は中枢神経系の疾患若しくは障害の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の癌、悪性障害又は腫瘍の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の1種以上の追加治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には前述及び後述の明細及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にAr1、Ar2、RA、R1、R2a、R2b、R3、R4は上記及び後記定義どおりである。例えばRA、RN1、RN2又はR5のように化合物中に残基、置換基、又は基が数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
Ar 1 :
Ar1-G1:
基Ar1は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar1-G1から選択される。
Ar1-G2:
一実施形態では、基Ar1は下記:
フェニレン、ナフチレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、キノリニレン、インダニレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチオフェニレン、ベンゾ[1,3]ジオキソリレン、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニレン及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニレン
(ここで、前記二環式基は好ましくは式(I)のコア構造の環に該二環式基の芳香族又はヘテロ芳香族環によって結合しており、かつ
前記全ての基は任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい)
から成る群Ar1-G2より選択される。
Ar1-G3:
別の実施形態では、基Ar1は、下記:
フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ベンゾフラニレン及びベンゾ[1,3]ジオキソリレン
(ここで、前記各基は1又は2個の置換基RAで置換されていてもよい)
から成る群Ar1-G3より選択される。
Ar1-G3a:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
1又は2個のRAで置換されていてもよいフェニレン及びピリジニレン
から成る群Ar1-G3aより選択される。
Ar1-G3b:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
1又は2個のRAで置換されていてもよいフェニレン
から成る群Ar1-G3bより選択される。
Ar1-G4:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
から成る群Ar1-G4より選択される。
Ar1-G4a:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
から成る群Ar1-G4aより選択される。
Ar1-G5:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
から成る群Ar1-G5aより選択される。
Ar1-G6:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
から成る群Ar1-G7より選択される。
Ar1-G8:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
から成る群Ar1-G8より選択される。
Ar1-G9:
別の実施形態では、基Ar1は下記:
から成る群Ar1-G9より選択される。
R A :
RA-G1:
基RAは好ましくは前述及び後述の定義どおりの群RA-G1から選択される。
RA-G2:
H、F、Cl、Br、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、H2N-、C1-6-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-CH2-
(ここで、各NH2-基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよい)
から成る群RA-G2より選択される。
RA-G3:
別の実施形態では、基RAは下記:
H、F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-
から成る群RA-G3より選択される。
RA-G4:
別の実施形態では、基RAは下記:
H、F、Cl、CN、-CH3及び-OCH3
から成る群RA-G4より選択される。
RA-G5:
別の実施形態では、基RAは下記:
F及びCl
から成る群RA-G5より選択される。
R 1
R1-G1:
基R1は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R1-G1から選択される。
R1-G2:
H、OH、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-C1-3-アルキル-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及びC1-4-アルキル-O-から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1又は2個のC1-3-アルキルで置換されていてもよい)
から成る群R1-G2より選択される。
R1-G3:
別の実施形態では、基R1は下記:
H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及び-O-CH3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1又は2個のCH3で置換されていてもよい)
から成る群R1-G3より選択される。
R1-G4:
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい)
から成る群R1-G4より選択される。
R1-G4a:
別の実施形態では、基R1は下記:
C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい)
から成る群R1-G4aより選択される。
R1-G4b:
別の実施形態では、基R1は下記:
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、シクロプロピル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルフォリニル
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい)
から成る群R1-G4bより選択される。
R1-G4c:
別の実施形態では、基R1は下記:
C1-4-アルキル-O-、シクロプロピル-CH2-O-及びテトラヒドロフラニル-O-
(ここで、各アルキル及びシクロプロピル基は任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい)
から成る群R1-G4cより選択される。
R1-G5:
別の実施形態では、基R1は下記:
R1-G5b:
別の実施形態では、基R1は下記:
-N(CH3)2、-CHF2及び-C(CH3)3
から成る群R1-G5bより選択される。
R1-G5c:
別の実施形態では、基R1は下記:
R1-G6:
別の実施形態では、基R1は下記:
CH3CH2-O-及びシクロプロピル-CH2-O-
(ここで、エチル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい)
から成る群R1-G6より選択される。
R1-G6a:
別の実施形態では、基R1は下記:
CH3CH2-O-及びシクロプロピル-CH2-O-
から成る群R1-G6aより選択される。
R1-G6b:
から成る群R1-G6bより選択される。
Ar 2 :
Ar2-G1:
基Ar2は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar2-G1から選択される。
Ar2-G2:
別の実施形態では、基Ar2は下記:
任意に1又は2個の置換基RAで置換されていてもよいフェニレン及びピリジニレン
から成る群Ar2-G2より選択される。
Ar2-G2a:
別の実施形態では、基Ar2は下記:フェニレン
から成る群Ar2-G2aより選択される。
Ar2-G3:
別の実施形態では、基Ar2は下記:
R 2a 及びR 2b
R2-G1:
基R2a及びR2bはそれぞれ好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R2-G1から選択される。
R2-G2:
別の実施形態では、基R2a及びR2bはそれぞれ独立に下記:H及びCH3
から成る群R2-G2より選択される。
R2-G3:
別の実施形態では、基R2a及びR2bは下記:
HであるR2a、及びCH3であるR2b
から成る群R2-G3より選択される。
R 3
R3-G1:
基R3は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R3-G1から選択される。
R3-G2:
別の実施形態では、基R3は下記:H及びCH3
から成る群R3-G2より選択される。
R3-G3:
から成る群R3-G3より選択される。
R 4 :
R4-G1:
基R4は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R4-G1から選択される。
R4-G2:
一実施形態では、基R4は下記:
H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C4-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
(ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、基R5から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
から成る群R4-G2より選択される。
R4-G3:
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-
(ここで、RN1は下記:H及びC1-3-アルキルから成る群より選択され;
RN2は下記:H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びヘテロアリールから成る群より選択され;
各シクロアルキル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、下記:F、Cl、CN、OH、CF3、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)及び-NH-(C=O)-C1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
各ヘテロシクリルは下記:アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルフォリニル及び3H-ピリミジン-4-オニル(onyl)から成る群より選択され;かつ
各ヘテロアリールは下記:ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから成る群より選択される)
から成る群R4-G3より選択される。
一実施形態では基R4は下記:
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、シクロペンテニル、C3-5-シクロアルキル-CH2-、C3-5-アルケニル、C3-6-アルキニル、C1-4-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-
(ここで、RN1は下記:H及びCH3から成る群より選択され;
RN2は下記:H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択され;
各ヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は任意に、1〜3個のF原子並びに/又は下記:Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各ヘテロシクリルは下記:アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され;かつ
各ヘテロアリールは下記:ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択される)
から成る群R4-G3aより選択される。
R4-G4:
別の実施形態では、基R4は下記:
-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(OH)(CH3)、-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2(OH)、-CH2-CH=CH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CN、-CHF-CH3、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CF(CH3)2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(CH3)(C2H5)、-N(CH3)(iPr)、-O-C(CH3)3、
R4-G5:
別の実施形態では、基R4は下記:
-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH=CH2、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-N(CH3)2、
から成る群よR4-G6より選択される。
R 5 :
R5-G1:
基R5は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R5-G1から選択される。
R5-G2:
別の実施形態では、基R5は下記:
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-及びC1-4-アルキル-(C=O)-NH-
(ここで、各アルキルは任意に1〜3個のF原子で置換されていてもよい)
から成る群R5-G2より選択される。
R5-G3:
別の実施形態では、基R5は下記:
F、Cl、CN、OH、CF3、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)及び-NH-(C=O)-C1-3-アルキル
から成る群R5-G3より選択される。
R5-G4:
別の実施形態では、基R5は下記:
F、Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3
から成る群R5-G4より選択される。
R5-G5:
別の実施形態では、基R5は下記:F及びCH3
から成る群R5-G5より選択される。
RN1-G1:
基RN1は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群RN1-G1から選択される。
RN1-G2:
別の実施形態では、基RN1は下記:
H及びC1-3-アルキル(ここで、各アルキル基は任意に1個のCNで置換されていてもよい)
から成る群RN1-G2より選択される。
RN1-G3:
別の実施形態では、基RN1は下記:H、CH3及び-CH2CN
から成る群RN1-G3より選択される。
RN1-G4:
別の実施形態では、基RN1は下記:H及びCH3
から成る群RN1-G4より選択される。
R N2 :
RN2-G1:
基RN2は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群RN2-G1から選択される。
RN2-G2:
別の実施形態では、基RN2は下記:
H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びヘテロアリール
から成る群RN2-G2より選択される。
RN2-G3:
別の実施形態では、基RN2は下記:
H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニル
から成る群RN2-G3より選択される。
RN2-G3a:
別の実施形態では、基RN2は下記:
C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニル
から成る群RN2-G3aより選択される。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基群は前述した定義に従って規定され、式(I)の他の全ての置換基は前述した定義に従って規定される。
本発明の上式(I.1)〜(I.5)の好ましい実施形態を下表に示す。ここで、各実施形態の各基Ar1、R1及びR4は前述した定義に従って規定され、(I)の他の全ての置換基が前述した定義に従って規定される。好ましい実施形態として以下のものが挙げられる。
本発明の好ましい実施形態は、式中、
Ar1は下記:
から成る群Ar1-G4aより選択され;
R1は下記:
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい)
から成る群R1-G4より選択され;
Ar2は下記:
R2aはHであり;
R2bはCH3であり;
R3はHであり;かつ
R4は下記:
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、シクロペンテニル、C3-5-シクロアルキル-CH2-、C3-5-アルケニル、C3-6-アルキニル、C1-4-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-
(ここで、RN1は下記:H及びCH3から成る群より選択され;
RN2は下記:H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択され;
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は任意に、1〜3個のF原子並びに/又は下記:Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは下記:アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され;かつ
各ヘテロアリールは下記:ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択される)
から成る群R4-G3aより選択される、
一般式(I)の化合物
(そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて)、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
に関する。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式中、
Ar1は下記:
R2aはHであり;
R2bはCH3であり;
R3はHであり;かつ
R4は下記:
-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH=CH2、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-N(CH3)2、
一般式(I)の化合物
(そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて)、
その塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
に関する。
特に好ましい化合物をそれらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物を含めて下記実験セクションで記述する。
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている方法を利用して得ることができる。以下にさらに完全に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションで述べるように本発明の化合物を得るのが好ましい。
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、それと反対の定めがない限り、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物(それらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特にその医薬的に許容できる塩を含めて)、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物(該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて)を意味する。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的、すなわち予防的、又は治療的、すなわち根治的及び/又は対症的の両治療を包含する。従って用語「治療」及び「治療する」は、特に顕性形の既に発症した前記状態を有する患者の治療処置を含む。治療処置は、特有の適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転若しくは一部逆転させるか又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法を例えば、ある期間にわたる治療処置としてのみならず慢性療法のために使用し得る。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち前述の状態を発症するリスクのある患者の治療を含み、これにより前記リスクを軽減する。
本発明が、治療を必要とする患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)ここに記載の特定の疾患又は状態を治療又は予防するか、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、又は排除するか、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を阻止するか又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物によるアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害を指す。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上の任意の1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、原子の通常の原子価を超えず、その置換が許容できる安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数が特定されることが多く、例えば、C1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含んでなる基では、最後の命名サブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」はC1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、この置換基が付着しているコア又は基にC1-3-アルキル基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形で、また式としても描写する場合、矛盾が生じた場合には式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、該置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基:
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
基の定義において、「式中、各X、Y及びZ基は任意に〜で置換されていてもよい」等の用語は、各基X、各基Y及び各基Zがそれぞれ別々の基として又はそれぞれ合成基の一部として定義どおりに置換されていてもよいことを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は任意に1個以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前記各基中、すなわち基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-中、アルキル部分は定義どおりのLexで置換されていてもよいことを意味する。
以下、用語二環式にはスピロ環式が含まれる。
本明細書では「医薬的に許容できる」という句を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ合理的な利益/危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。
本発明の医薬的に許容できる塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法で合成可能である。一般的に、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、又はその混合物中でこれらの化合物の遊離酸又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができる。
上述したもの以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、数素及びヨウ素を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」(nは整数1〜nである)は、1〜n個のC原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルケニル」を使用する。例えば用語C2-3-アルケニルには-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルケニレン」を使用する。例えば用語C2-3-アルケニレンには-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-が含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルキニル」を使用する。例えば用語C2-3-アルキニルには-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが含まれる。
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合、用語「C2-n-アルキニレン」を使用する。例えば用語C2-3-アルキニレンには-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」(nは整数4〜nである)は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルケニル」(nは整数3〜nである)は、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している、環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルケニルとしては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ炭素環式、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味し、さらにカルボニル基を有してもよい。さらに好ましくは単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和、なおさらに好ましくは飽和の単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味し、さらにカルボニル基を有してもよい。用語「ヘテロシクリル」は全ての可能な異性形を含むように意図される。該基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルフォリノニルが挙げられる。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。
上記用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
薬理活性
本発明の化合物の活性は下記ACC2アッセイを利用して実証可能である。
分光光度的384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラーゼによるマロニルCoA形成は、ATPの消費量に化学量論的に関連づけられる。ACC2活性は、ACC反応中に生成されるADPを共役乳酸デヒドロゲナーゼ/ピルビン酸キナーゼ反応を利用して測定するNADH連鎖速度論的方法で測定される。
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして10mMの濃度にする。
次に384ウェルプレート内で、適切な希釈度のhACC2を用いて、最終アッセイ濃度(f.c.)100mMのトリス(pH7.5)、10mMのクエン酸三ナトリウム、25mMのKHCO3、10mMのMgCl2、0.5mg/mlのBSA、3.75mMの還元型L-グルタチオン、15U/mlの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.5mMのホスホエノールピルビン酸、15U/mlのピルビン酸キナーゼ、最終DMSO濃度1%の異なる濃度の化合物でアッセイ反応を行なう。
次にNADH、アセチル補酵素A(両方とも200μM f.c.)とATP(500uM f.c.)の混合物を添加して酵素反応を開始する。次に分光光度リーダーで25℃にて340nmの波長で15分かけて光学密度の減少(勾配S)を決定する。
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用コントロール(100%CTL;'HIGH')として化合物の代わりにビヒクルを含むウェル及び非特異的NADH分解用コントロールとしてアセチルCoAを含まないウェル(0%CTL;'LOW’)を含有する。
勾配Sは、%CTL=(S(化合物)-S(‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))*100の計算に使用する。化合物は100%CTL(非阻害)と0%CTL(完全阻害)の間の値を与えるであろう。
IC50値決定のためには、低コントロール減算後の試験化合物存在下のサンプル勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))を使用する。
IC50値は、低コントロール減算後の種々の用量の化合物勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))から非線形回帰曲線フィッティング(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))によって導かれる。
本発明の一般式(I)の化合物は、例えば10000nM未満、好ましくは1000nM、好ましくは300nM未満のIC50値を有する。
下表には、前述したようにACC2アッセイでIC50値が決まる本発明の化合物のIC50(μM)として表した活性を示してある。用語「Ex.」は、下記実験セクションの実施例番号を表す。
従って、本発明は、薬物としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトのアセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び/又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態は、代謝及び/若しくは心血管及び/若しくは神経変性疾患又は状態を包含する。
ある態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、並びに糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性(大血管及び微小血管障害(血栓症、凝固性亢進及び血栓形成促進状態(動脈及び静脈)、高血圧、冠動脈疾患及び心不全を含めて)、腹囲増大、過凝固状態、高尿酸血症、微量アルブミン尿症等の合併症を含めて)等の治療に特に適している。
別の態様によれば、本発明の化合物は、過体重、肥満(内臓(腹部)肥満を含めて)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び例えば体重増加又は体重維持等の肥満関連障害の治療に特に適している。
肥満及び過体重は、一般的に肥満度指数(BMI)により定義され、これは総体脂肪と相関性があり、疾患の相対的リスクを推定する。BMIは、キログラムの体重をメートルの身長の二乗で除して計算される(kg/m2)。過体重は典型的に25〜29.9kg/m2のBMIと定義され、肥満は典型的に30kg/m2以上のBMIと定義される。
さらに本発明の化合物は、一般的には脂質異常症、さらに詳しくは血液及び組織中の脂質濃度上昇、LDL、HDL及びVLDLの調節不全、特に高血漿中トリグリセリド濃度、高食後血漿中トリグリセリド濃度、低HDLコレステロール濃度、低アポリポタンパク質A濃度、高LDLコレステロール濃度、高アポリポタンパク質B濃度(アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満症、インスリン抵抗性及び/又は心血管障害を含めて)の治療に特に適している。
ACC阻害は、食物摂取への中心的刺激効果をもたらすことができる。従って本発明の化合物は、神経性食欲不振症等の摂食障害の治療に適し得る。
さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素、虚血、筋萎縮性側索硬化症又は神経膠腫の患者に神経保護効果を与えることができ、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善することができる。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介されるさらなる疾患及び状態は、限定するものではないが、以下のものを包含する:
A. 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害;インスリン抵抗性が関与する障害;
B. 肝障害及びそれに関連する状態、例えば下記:
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス性肝炎;
C. 皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸と関連する皮膚障害及び状態、例えば
- 湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は予防、粘膜脂肪酸組成に関係がある他の疾患;
D. 一次高トリグリセリド血症又は家族性組織球性細網症、リポタンパクリパーゼ欠損症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠損症(例えばアポリポタンパク質Cll又はアポリポタンパク質E欠損症)後の二次高トリグリセリド血症;
F. 神経、精神又は免疫障害又は状態に関係がある疾患又は状態;
G. 例えば炎症反応、細胞増殖及び/又は他のACC媒介態様が関与し得る他の疾患又は状態:
- アテローム性動脈硬化症、例えば(限定するものではないが)、冠動脈硬化症(狭心症又は心筋梗塞、脳卒中、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作(TIA)を含めて)、
- 末梢閉塞性疾患、
- 血管再狭窄又は再閉塞、
- 慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等、
- 膵炎、
- 副鼻腔炎、
- 網膜症、虚血性網膜症、
- 脂肪細胞腫瘍、
- 脂肪腫癌、例えば、脂肪肉腫等、
- 固形腫瘍及び新生物、例えば(限定するものではないが)、胃腸管、肝臓、胆道及び膵臓の癌、内分泌腫瘍、肺、腎臓及び尿路、生殖器の癌、前立腺癌、乳癌(特にBRCA1変異による乳癌)等、
- ACCが上方制御される腫瘍、
- 急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫、血管新生、
- 神経変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかん等、
- 紅斑性扁平上皮皮膚疾患、例えば、乾癬等、
- 尋常性ざ瘡、
- PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態、
- 湿疹及び神経皮膚炎、
- 皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は紫外皮膚炎等、
- 角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線角化症、光誘導性角化症又は毛包性角化症、
- 細菌感染症、
- 真菌感染症、
- 疣贅、例えばコンジローマ又は尖圭コンジローマ等、
- ウイルス感染症、例えば、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルス及びワクシニアウイルス(VV)、HCMV、A型インフルエンザウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、性病パピローマ等、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白板症等、
- 丘疹性皮膚炎、例えば、扁平苔癬等、
- 皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫等、
- 限局性良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑等、
- 凍瘡;
- 高血圧、
- 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
- 喘息、
- 嚢胞性線維症、
- 変形性関節症、
- エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ等、
- 血管炎、
- 消耗性疾患(悪液質)、
- 痛風、
- 虚血/再灌流症候群、
- 急性呼吸促迫症候群(ARDS)、
- ウイルス性疾患及びウイルス感染症、
- リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態、薬物有害作用の治療のためにも;
- ミオパチー及び脂質ミオパチー(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠損症等);
H. 筋肉の形成及び除脂肪体重又は筋肉量形成。
実際の治療的に有効な量又は治療用量は当然に患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に周知の要因によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて送達すべき治療的に有効な量を可能にする用量及び様式で化合物を投与する。
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明らかであろう。これには例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤(inhalative)及び散剤等がある。医薬的に活性な化合物の含量は有利には、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲内である。
適切な錠剤は、例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。
本発明の化合物をさらに1種以上、好ましくは1種の追加治療薬と併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態の治療に有用な治療薬の群から選択される。
従って本発明の化合物は、抗肥満薬(食欲抑制薬を含めて)、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症治療薬(例えば脂質低下薬)、降圧薬、抗アテローム硬化薬、抗炎症活性成分、悪性腫瘍治療薬、抗血栓薬、心不全治療薬及び糖尿病に起因するか又は糖尿病と関連する合併症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用してよい。
好適な抗肥満薬としては、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD-1)阻害薬、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、食欲低下薬、ニューロペプチドY拮抗薬(例えば、NPY Y5拮抗薬)、PYY3-36(その類似体を含めて)、チロミメチック(thyromimetic)薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド作動薬又は拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、ヒスタミン3拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンU作動薬、MTP/アポリポタンパク質B阻害薬(例えば、腸選択的MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬等が挙げられる。
本発明の併用態様で用いるのに好ましい抗肥満薬としては、腸選択的MTP阻害薬、CCKa作動薬、5HT2c作動薬、MCR4作動薬、リパーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オレオイル-エストロン、オビネピチド(obinepitide)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(tesofensine)(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド(Byetta(登録商標))、AOD-9604(CAS No. 221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、ナトリウム・グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬及びDPP-IV阻害薬(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサクサグリプチン)である。
従って、別の態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療又は予防のための本発明の化合物の、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせたて投与する工程を含む方法に関する。
本発明の化合物の追加治療薬と組み合わせた使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物と1種以上の追加治療薬は両方とも一緒に1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に、例えばいわゆるキットのパーツとして別々に存在してもよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
序文:
原則として、調製した化合物については1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。Rf値は、Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmのUV光を用いて決定する。
実験パート
上記及び後記では下記略語を使用する。
実施例I
実施例I.1
(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H12BrNO(M=242.1g/mol), ESI-MS: 242/244 [M+H]+
Rt (HPLC):1.03分(方法A1)
実施例I.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例I.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
C12H14BrNO(M=268.2g/mol), ESI-MS: 268/270 [M+H]+
Rt (HPLC):2.76分(方法B1)
実施例I.3
(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
C13H18BrNO2(M=300.2g/mol), ESI-MS: 300/302 [M+H]+
Rf (TLC):0.56 (シリカゲル, DCM:メタノール 98:2)
実施例I.4
N-[1-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド
C9H11BrN2O(M=243.1g/mol), ESI-MS: 243/245 [M+H]+
Rt (HPLC):1.94分(方法D1)
実施例I.5
(S)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
C12H12BrN3O(M=294.1g/mol), ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC):1.23分(方法E1)
実施例I.5に類似して下記化合物を調製する。
実施例I.6
(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
C15H16BrN3O2S(M=382.3g/mol), ESI-MS: 382/384 [M+H]+
Rt (HPLC):0.97分(方法F1)
実施例II
実施例II.1
(S)-3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1,1-ジメチル-尿素
C11H15BrN2O(M=271.2g/mol), ESI-MS: 271/273 [M+H]+
Rt (HPLC):1.68分(方法C1)
実施例III
実施例III.1
(S)-N-[1-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H12INO(M=289.1g/mol), ESI-MS: 290 [M+H]+
Rf (TLC):0.57 (シリカゲル, DCM:メタノール 9:1)
実施例IV
実施例IV.1
(S)-N-(1-{4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H32N2O2Si(M=348.6g/mol), ESI-MS: 349 [M+H]+
Rt (HPLC):0.88分(方法G1)
実施例IV.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例IV.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C21H34N2O2Si(M=374.6g/mol), ESI-MS: 375 [M+H]+
Rt (HPLC):1.34分(方法F1)
実施例V
実施例V.1
(S)-N-{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C13H18N2O2(M=234.3g/mol), ESI-MS: 235 [M+H]+
Rt (HPLC):1.12分(方法H1)
実施例V.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例V.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アミド
C15H20N2O2(M=260.3g/mol), ESI-MS: 261 [M+H]+
Rt (HPLC):1.33分(方法H1)
実施例VI
実施例VI.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H22N2O3(M=326.4g/mol), ESI-MS: 327 [M+H]+
Rt (HPLC):0.96分(方法I1)
実施例VII
実施例VII.1
2-アセチルアミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸
C12H10N2O3S(M=262.3g/mol), ESI-MS: 263 [M+H]+
実施例VIII
実施例VIII.1
2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸
1.0g(6.40mmol)の2-アミノ-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル及び9.1mL(96.3mmol)の無水酢酸を室温で2日間撹拌する。混合物を真空中で濃縮して所望生成物を得、さらに精製せずに使用する。
b) 2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸
1.3g(6.60mmol)の2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステルを33mLのエタノールに加える。0.55g(13.2mmol)のLiOH一水和物を加えて混合物を室温で12時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、HCl水溶液を用いて酸性にし、沈殿物を収集し、冷却水で洗浄して所望生成物を得る。
C6H6N2O4(M=170.1g/mol), ESI-MS: 171 [M+H]+
実施例XI
実施例IX.1
3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン
60mLのDMF中2.6g(10.4mmol)の3-メタンスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1.7g(10.4mmol)の4-シクロプロピルメトキシ-フェノール及び6.7g(20.7mmol)のCs2CO3の混合物を80℃で12時間撹拌する。水を加えて混合物を酢酸エチル(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;PE/酢酸エチル;勾配9:1→8:2)で精製して所望生成物を得る。
C18H25NO4(M=319.4g/mol), ESI-MS: 320 [M+H]+
Rt (HPLC):2.46分(方法H1)
b) 3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン
15mLの1,4-ジオキサン中1.7g(5.32mmol)の3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに12.8mL(16.0mmol)のHCl(ジオキサン中)(1.25mol/L)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。混合物がわずかに塩基性になるまで1N NaOH溶液を加えた後、DCMで抽出する(2×)。混ぜ合わせた有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ (シリカゲル; DCM/MeOH;勾配9:1→7:3)で精製して所望生成物を得る。
C13H17NO2(M=219.3g/mol), ESI-MS: 220 [M+H]+
Rt (HPLC):1.79分(方法H1)
実施例IX.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例IX.2
3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン
工程bではカラムクロマトグラフィーを行なわず、所望生成物をHCl塩として得た。
C11H14FNO2(M=211.2g/mol), ESI-MS: 212 [M+H]+
Rt (HPLC):0.85分(方法F1)
実施例IX.3
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-ベンジルオキシ-ピリジン
工程bではカラムクロマトグラフィーを行なわず、所望生成物をHCl塩として得た。
C15H16N2O2(M=256.3g/mol), ESI-MS: 257 [M+H]+
Rt (HPLC):1.01分(方法F1)
実施例IX.4
3-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-アゼチジン
工程b)では、脱保護にメタノール中のHClを用い、カラムクロマトグラフィーを行なわなった。所望生成物をHCl塩として得た。
C12H17NO3(M=223.3g/mol), ESI-MS: 224 [M+H]+
Rt (HPLC):0.65分(S1)
実施例X
実施例X.1
(S)-1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン
C19H24N2O2(M=312.4g/mol), ESI-MS: 296 [M+H-NH3]+
Rt (HPLC):1.19分(方法J1)
実施例X.2
(S)-1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン
0.9g(4.1mmol)の3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン(IX.1)、1.2g(4.1mmol)の(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(I.3)、1.6g(16.4mmol)のNaOtBu、0.49g(1.64mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び0.38g(0.41mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)にアルゴン雰囲気下で25mLの1,4-ジオキサンを加える。混合物を45℃で12時間撹拌する。混合物をろ過し、MeOHで洗浄して濃縮する。残渣をHPLC(シリカゲル;PE/酢酸エチル;勾配9:1→1:1)で精製して所望生成物を得る。
C26H34N2O4(M=438.6g/mol), ESI-MS: 439 [M+H]+
Rt (HPLC):1.62分(方法K1)
b) (S)-1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン
130mg(0.30mmol)の(1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを2mLのDCMに加えて混合物を0℃に冷却する。0.03mLのTFAを加えて0℃で1時間撹拌を続ける。溶液をそのまま直接次の反応に用いる。
C21H26N2O2(M=338.4g/mol), ESI-MS: 339 [M+H]+
Rt (HPLC):2.19分(方法H1)
実施例XI
実施例XI.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C18H20FN3O2(M=329.4g/mol), ESI-MS: 330 [M+H]+
Rt (HPLC):0.89分(U3)
実施例XI.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XI.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C20H22FN3O2(M=355.4g/mol), ESI-MS: 356 [M+H]+
Rt (HPLC):0.95分(U3)
実施例XII
実施例XII.1
2-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-ピリジン
C9H8BrF2NO(M=264.1g/mol), ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):0.97分(U2)
実施例1
実施例1.1
(S)-1-メチル-シクロブタンカルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C25H32N2O3(M=408.5g/mol), ESI-MS: 409 [M+H]+
Rt (HPLC):1.93分(方法L1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例1.1に類似して調製される。HPLCを用いる精製の代わりに、反応混合物にK2CO3溶液(3mol/L)を添加した後、塩基性酸化アルミニウムを通すろ過、次いでDMF/MeOH(9:1)で洗浄し、真空中で濃縮することによって生成物を得ることもできる。
実施例2.1
(S)-2,5-ジメチル-フラン-3-カルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C26H30N2O4(M=434.5g/mol), ESI-MS: 435[M+H]+
Rt (HPLC):1.90分(方法M1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例2.1に類似して調製される。
実施例3.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
C21H23 F3 N2O3(M=408.4g/mol), ESI-MS: 409[M+H]+
Rt (HPLC):0.87分(方法J1)
実施例4
実施例4.1
(S)-1-(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-3-ピリミジン-4-イル-尿素
C24H27N5O3(M=433.5g/mol), ESI-MS: 434[M+H]+
Rt (HPLC):1.79分(方法L1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例4.1に類似して調製される。試薬として非芳香族アミンを用いる場合、添加順序を逆にし、従ってアミン「E-1」の添加前にX.1をCDTと反応させる。或いはジオキサン及びDBUの代わりに溶媒としてDCMを使用し、塩基としてTEAを使用することができる。
実施例5.1
(S)-4-(1-{4-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミノ)-5H-フラン-2-オン
C23H26N2O4(M=394.5g/mol), ESI-MS: 395[M+H]+
Rt (HPLC):1.11分(方法F1)
実施例6
実施例6.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C23H30N2O2(M=366.5g/mol), ESI-MS: 367[M+H]+
Rt (HPLC):2.28分(方法H1)
実施例7
実施例7.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C21H25FN2O3(M=372.4g/mol), ESI-MS: 373[M+H]+
Rt (HPLC):1.11分(方法F1)
実施例7.2
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C23H27FN2O3(M=398.5g/mol), ESI-MS: 399[M+H]+
Rt (HPLC):1.15分(方法F1)
実施例8
実施例8.1
(S)-3-(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-1,1-ジメチル-尿素
C22H28FN3O3(M=401.5g/mol), ESI-MS: 402[M+H]+
Rt (HPLC):1.65分(方法Q1)
実施例8.2
(S)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C23H25FN4O3(M=424.5g/mol), ESI-MS: 425[M+H]+
Rt (HPLC):1.62分(方法Q1)
実施例8.3
(S)-(1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
C26H34N2O4(M=438.6.4g/mol), ESI-MS: 439[M+H]+
Rt (HPLC):2.53分(方法H1)
実施例8.4
(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1-{4-[3-(4-エトキシ-2-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C26H29FN4O4S(M=512.6g/mol), ESI-MS: 513[M+H]+
Rt (HPLC):1.16分(方法F1)
実施例8.5
(S)-N-(1-{4-[3-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C26H28N2O3(M=416.5g/mol), ESI-MS: 417[M+H]+
Rt (HPLC):2.17分(方法H1)
実施例8.6
N-(1-{6-[3-(4-エトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-エチル)-アセトアミド
C20H25N3O3(M=355.4g/mol), ESI-MS: 356[M+H]+
Rt (HPLC):1.47分(方法Q1)
実施例8.7
(S)-N-(1-{4-[3-(4-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C25H27N3O3(M=417.5g/mol), ESI-MS: 418[M+H]+
Rt (HPLC):1.20分(方法F1)
実施例8.8
(S)-N-(1-{4-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H20F3N3O2(M=379.4g/mol), ESI-MS: 380[M+H]+
Rt (HPLC):1.14分(方法F1)
実施例9
実施例9.1
(S)-N-(1-{4-[3-(4-イソプロポキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C22H28N2O3(M=368.5g/mol), ESI-MS: 369[M+H]+
Rt (HPLC):2.04分(方法H1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例9.1に類似して調製される。
実施例10.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C20H22F2N2O2(M=360.4g/mol), ESI-MS: 361[M+H]+
Rt (HPLC):1.96分(方法L1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例10.1に類似して調製される。
実施例11.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C22H27N3O3(M=381.5g/mol), ESI-MS: 382[M+H]+
Rt (HPLC):0.85分(U3)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例11.1に類似して調製される。
実施例12.1
(S)-N-{1-[4-(3-{6-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルオキシ}-アゼチジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C23H32N4O3(M=412.5g/mol), ESI-MS: 413[M+H]+
Rt (HPLC):0.90分(T1)
一般式(1-1)の下記化合物は、表題「E 1」及び「E 2」の列に示す遊離体を用いて、実施例12.1に類似して調製される。
実施例13.1
(S)-N-(1-{4-[3-(2-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C21H27N5O3(M=397.5g/mol), ESI-MS: 398[M+H]+
Rt (HPLC):0.66 (T1)
実施例13.2
(S)-N-(1-{4-[3-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C21H27N5O2(M=381.5g/mol), ESI-MS: 382[M+H]+
Rt (HPLC):0.69分(T1)
実施例14
実施例14.1
(S)-N-(1-{4-[3-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H23N3O3(M=341.4g/mol), ESI-MS: 342[M+H]+
Rt (HPLC):1.05 (T1)
実施例14.2
(S)-N-(1-{4-[3-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H20F3N3O2(M=379.4g/mol), ESI-MS: 380[M+H]+
Rt (HPLC):1.18分(T1)
実施例14.3
(S)-N-(1-{4-[3-(2-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C18H22N4O2(M=326.4g/mol), ESI-MS: 327[M+H]+
Rt (HPLC):0.61分(T1)
実施例15
実施例15.1
N-(1-{4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド
C24H30N2O3(M=394.5g/mol), ESI-MS: 395[M+H]+
Rt (HPLC):2.38 (H1)
実施例16
実施例16.1
(S)-2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸[1-(4-{3-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-アゼチジン-1-イル}-フェニル)-エチル]-アミド
C27H32N4O5S(M=524.6g/mol), ESI-MS: 525[M+H]+
Rt (HPLC):1.24 (S1)
Claims (15)
- 下記式(I)の化合物(そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて)又はその塩。
(式中
Ar1は下記:
6〜10員アリーレン及び5〜10員ヘテロアリーレン(その全てが任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、ここで、Ar1の隣接C原子に結合しているR1とRAが互いに結び付いて一緒にC3-5-アルキレン架橋基を形成していてもよく、この架橋基中、1、2又は3個の-CH2-基はO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、このアルキレン架橋は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)から成る群より選択され;
RAは下記:
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル
(ここで、各NH2-基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく;
各アルキル及びシクロアルキルは任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい)
から成る群より選択され;
R1は下記:
H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-NH-、(C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル)-N(C1-4-アルキル)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及びC1-4-アルキル-O-から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよい)
から成る群より選択され;
Ar2は下記:
フェニレン及びN、O、又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロアリール
(ここで、前記全ての基は任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい)
から成る群より選択され;
R2a及びR2bはそれぞれ独立に下記:
H及びC1-3-アルキル
から成る群より選択され;
R3は下記:H及びC1-4-アルキル
から成る群より選択され;
R4は下記:
H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
(ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、基R5から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
から成る群より選択され;さらに
RN1は下記:
H及びC1-4-アルキル
(ここで、各アルキル基は任意に1個のR5で置換されていてもよい)
から成る群より選択され;
RN2は下記:
H、C1-4-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル
(ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル-で置換されていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく;
但し、前記アルケニル及びアルキニル基のいずれもの二重結合又は三重結合と、前記アルケニル及びアルキニル基が結合している窒素原子との間に少なくとも1個の-CH2-基が存在することを条件とする)
から成る群より選択され;
R5は下記:
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-(C=O)-NH-、ヘテロシクリル及びアリール
(ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに/又はOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
アリール又はヘテロアリール基に結合している2個の置換基R5が互いに結び付いてC2-5-アルキレン架橋基を形成してもよく、この架橋基中、1又は2個の-CH2-基は互いに独立にO、S、NH及びN(C1-4-アルキル)-から選択される基と置き換わっていてもよく、前記C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基又はF原子で置換されていてもよい)
から成る群より選択される) - R2aがHであり;
R2bがCH3であり、かつ
R3がHである、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が下記:
フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ベンゾフラニレン及びベンゾ[1,3]ジオキソリレン(ここで、前記各基は1又は2個の置換基RAで置換されていてもよい)から成る群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - RAがF又はClである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が下記:
H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、OH及び-O-CH3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1又は2個のCH3で置換されていてもよい)
から成る群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R4が下記:
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-
(ここで、RN1は下記:H及びC1-3-アルキルから成る群より選択され;
RN2は下記:H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びヘテロアリールから成る群より選択され;
各シクロアルキル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は任意に、下記:F、Cl、CN、OH、CF3、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)及び-NH-(C=O)-C1-3-アルキル基から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
各ヘテロシクリルは下記:アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルフォリニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され;かつ
各ヘテロアリールは下記:ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから成る群より選択される)
から成る群より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - Ar1が下記:
から成る群より選択され;
R1が下記:
C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、C3-5-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)2N-、フェニル、ベンジル、フェニル-CH2-O-、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル及びピロリル
(ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に1〜3個のF原子又は1個のOH若しくは-O-CH3で置換されていてもよく、かつ
ピペリジニルは任意に1個のCH3で置換されていてもよい)
から成る群より選択され;
Ar2が下記
R2aがHであり;
R2bがCH3であり;
R3がHであり;かつ
R4が下記:
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、シクロペンテニル、C3-5-シクロアルキル-CH2-、C3-5-アルケニル、C3-6-アルキニル、C1-4-アルキル-O-、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-
(ここで、RN1は下記:H及びCH3から成る群より選択され;
RN2は下記:H、C1-3-アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択され;
各ヘテロシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は任意に、1〜3個のF原子並びに/又は下記:Cl、CN、OH、CF3、CH3、-O-CH3及び-NH-(C=O)-CH3から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく;
各ヘテロシクリルは下記:アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及び3H-ピリミジン-4-オニルから成る群より選択され;かつ
各ヘテロアリールは下記:ピロリル、フラニル、フラザニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから成る群より選択される)
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物
又はその塩。 - R1が-OCH2CH3である、請求項8又は9に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の1種以上の化合物を含有する肥満症又は2型糖尿病の治療用医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
- 治療が必要な患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療用医薬組成物であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを、含んでなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11196046.4 | 2011-12-29 | ||
EP11196046 | 2011-12-29 | ||
PCT/EP2012/077025 WO2013098373A1 (en) | 2011-12-29 | 2012-12-28 | New azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015503540A JP2015503540A (ja) | 2015-02-02 |
JP2015503540A5 JP2015503540A5 (ja) | 2016-02-18 |
JP6130398B2 true JP6130398B2 (ja) | 2017-05-17 |
Family
ID=47557123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014549478A Active JP6130398B2 (ja) | 2011-12-29 | 2012-12-28 | 新規アゼチジン誘導体、その医薬組成物及び使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8530461B2 (ja) |
EP (1) | EP2797885B1 (ja) |
JP (1) | JP6130398B2 (ja) |
WO (1) | WO2013098373A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014061693A1 (ja) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | 塩野義製薬株式会社 | 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体 |
WO2015036892A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Pfizer Inc. | Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris |
JPWO2015056782A1 (ja) | 2013-10-17 | 2017-03-09 | 塩野義製薬株式会社 | 新規アルキレン誘導体 |
WO2015096651A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors |
EP3225618B1 (en) * | 2014-11-26 | 2020-05-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Bicyclic compound |
CN107257793A (zh) * | 2015-01-20 | 2017-10-17 | 梅里亚股份有限公司 | 抗蠕虫化合物、组合物及其使用方法 |
WO2016145614A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
EP3285581B1 (en) | 2015-03-26 | 2021-08-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
EP3291817B1 (en) | 2015-05-05 | 2019-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016183741A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors |
WO2016191935A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016192083A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016209749A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000277A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors |
WO2017000276A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
JP2019533022A (ja) | 2016-10-24 | 2019-11-14 | ユマニティ セラピューティクス,インコーポレーテッド | 化合物及びその使用 |
US11873298B2 (en) | 2017-10-24 | 2024-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
CN111662283B (zh) * | 2019-03-07 | 2021-11-16 | 湖南化工研究院有限公司 | 咪唑并吡啶类化合物及其中间体、制备方法与应用 |
WO2020198026A1 (en) * | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof |
WO2023154480A1 (en) * | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Epicentrx, Inc. | Compositions and methods for treatment of nafld and nash and related dyslipidemias |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1478437B1 (en) | 2002-02-27 | 2005-08-31 | Pfizer Products Inc. | Acc inhibitors |
JP4584990B2 (ja) * | 2004-05-18 | 2010-11-24 | シェーリング コーポレイション | Pde4インヒビターとして有用な置換2−キノリル−オキサゾール |
EP1924578B1 (en) | 2005-09-01 | 2013-11-06 | Eli Lilly And Company | 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS |
DE102005055726A1 (de) * | 2005-11-23 | 2007-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
WO2007075629A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists |
CA2641734A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Abbott Laboratories | Acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
WO2007119833A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 含窒素複素環化合物 |
CA2654792A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
AR064965A1 (es) * | 2007-01-26 | 2009-05-06 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil - coenzima a delta -9 desaturasa |
US8188098B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | GPR119 receptor agonists |
AU2009304508A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
US20100280067A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Pakala Kumara Savithru Sarma | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
SG185759A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-12-28 | Takeda Pharmaceutical | Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors. |
-
2012
- 2012-12-14 US US13/714,519 patent/US8530461B2/en active Active
- 2012-12-28 JP JP2014549478A patent/JP6130398B2/ja active Active
- 2012-12-28 WO PCT/EP2012/077025 patent/WO2013098373A1/en active Application Filing
- 2012-12-28 EP EP12813885.6A patent/EP2797885B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130172312A1 (en) | 2013-07-04 |
JP2015503540A (ja) | 2015-02-02 |
US8530461B2 (en) | 2013-09-10 |
EP2797885A1 (en) | 2014-11-05 |
EP2797885B1 (en) | 2016-08-10 |
WO2013098373A1 (en) | 2013-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6130398B2 (ja) | 新規アゼチジン誘導体、その医薬組成物及び使用 | |
JP6130399B2 (ja) | 新規アゼチジン誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 | |
JP5654675B2 (ja) | ピペリジン誘導体及び代謝障害の治療のためのそれらの使用 | |
JP6048406B2 (ja) | 新規化合物、医薬組成物及びこれらの使用 | |
JP5928737B2 (ja) | エチン誘導体、医薬組成物及びその使用 | |
JP6047825B2 (ja) | ピロリジン誘導体、その医薬組成物及び使用 | |
JP6244591B2 (ja) | 新規ピロリジン誘導体及びそれらのアセチルcoaカルボキシラーゼ阻害薬としての使用 | |
JP6559228B2 (ja) | 肥満症及び糖尿病の治療に有用なテトラヒドロイソキノリン誘導体及び医薬組成物 | |
JP6098001B2 (ja) | 新規ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用 | |
JP6129199B2 (ja) | ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151224 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160818 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160824 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170315 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170413 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6130398 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |