AR064965A1 - Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil - coenzima a delta -9 desaturasa - Google Patents

Abstract

Son inhibidores selectivos de estearoil-coenzima A delta-9 desaturasa (SCD1) con respecto a otras estearoilcoenzima A desaturasas conocidas. Los compuestos de la presente son de utilidad para la prevencion y tratamiento de afecciones relacionadas con la síntesis y metabolismo anormales de lípidos, incluidas enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis; obesidad; diabetes; enfermedad neurologica; síndrome metabolico; resistencia a insulina; y esteatosis hepática. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula estructural 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en la que: cada m es independientemente un numero entero de 0 a 4; cada n es independientemente un numero entero de 0 a 2; cada s es independientemente un numero entero de 1 a 3; cada t es independientemente un numero entero de 1 a 3; q es 0 o 1; r es 0 o 1; Z es O, S, o NR4; X-Y es NCRaRb, CR14-O, CR14-S(O)0-2, o CR13-CRaRb; W es heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por las formulas (2); Ar es fenilo, naftilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes R3; Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-3, en los que el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de fluor e hidroxi; R1 es heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por el grupo de formulas (3) y en las que Rc es -(CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2alquilo C13, -(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H, o - (CH2)m-Z-(CH2)pCO2alquilo C1-3, en los que cada grupo metileno (CH2) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo constituido por alquilo C1-4 , fluor, oxo, e hidroxi; y en las que dicho anillo heteroarilo R1 está opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona independientemente del grupo constituido por ciano, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (alquil C1- 4)tio(alquil C1-4)sulfonilo y trifluorometilo; cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por: hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de fluor, alcoxi C1-4, opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de fluor, alquiltio C1-4, opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de fluor, alquil C1-4 sulfonilo carboxi, alquiloxi C1-4 carbonilo, y alquil C1-4 carbonilo; cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-naftilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)ncicloalquilo C3-7, halogeno, nitro, (CH2)nOR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC:::N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nC(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-fenilo, (CH2)s-Z-(CH2)t-naftilo, (CH2)s-Z-(CH2)t-heteroarilo, (CH2)s-Z-(CH2)t-heterociclilo, (CH2)s-Z-(CH2)t-cicloaiquilo C 3- 7, (CH2)s-Z-(CH2)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t- NR4SO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-C:::N, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t- NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4, CF3, CH2CF3, OCF3, y OCH2CF3; en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, trifluorometilo, y alcoxi C1-4; y en el que cualquier átomo de carbono tic un metileno (CH2) de R3 está opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos que se seleccionan independientemente a partir de fluor, hidroxi, y alquilo C1-4; o dos sustituyentes cuando están en el mismo grupo metileno (CH2) se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando un grupo ciclopropilo; cada R4 se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por hidrogeno, alquilo C1-6, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-naftilo, y (CH2)n-cicloalquilo C3-7, en el que alquilo, fenilo, heteroarilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente a partir de halogeno, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o dos grupos 4 junto con el átomo al que están unidos forman un sistema anular cíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de O, S, NH, y Nalquilo C1-4; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 son cada uno independientemente hidrogeno, fluor, o alquilo C1-3, en los que el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de fluor e hidroxi; R13 es hidrogeno, alquilo C1-3, fluor, o hidroxi; y cada R14 es hidrogeno o alquilo C1-3.