JP2010516714A - ステアロイル−コエンザイムaデルタ−9デサチュラーゼのインヒビターとしてのアザシクロアルカン誘導体 - Google Patents

ステアロイル−コエンザイムaデルタ−9デサチュラーゼのインヒビターとしてのアザシクロアルカン誘導体 Download PDF

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Abstract

構造式Iのアザシクロアルカン誘導体は、他の既知のステアロイル−コエンザイムAデサチュラーゼと比べて、ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ(SCD1)に選択的なインヒビターである。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患;肥満;糖尿病;神経疾患;メタボリック症候群;インスリン抵抗性;及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状の予防及び治療に有用である。

Description

本発明は、ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)のインヒビターであるアザシクロアルカン誘導体、並びにSCD活性により仲介される症状又は疾患を制御、予防及び/又は治療するそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患;肥満;糖尿病;神経疾患;メタボリック症候群;インスリン抵抗性;癌;及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
少なくとも3種類の脂肪酸アシルコエンザイムA(CoA)デサチュラーゼ(デルタ−5、デルタ−6及びデルタ−9デサチュラーゼ)が、食物由来又は哺乳動物におけるデノボ合成由来の単及び多不飽和脂肪酸アシル−CoA中の二重結合の形成に関与する。デルタ−9特異的ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、単不飽和脂肪酸アシル−CoAのC9〜C10位でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−CoA及びパルミトイル−CoAであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びロウエステルの生合成で主要成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−CoAをもたらす(Dobrzyn and Natami,Obesity Reviews,6:169−174(2005))。
ラット肝ミクロソームSCDタンパク質が1974年に最初に単離され、特徴決定された(Strittmatter et al.,PNAS,71:4565−4569(1974))。それから多数の哺乳類SCD遺伝子が多様な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、2個の遺伝子がラットから同定され(SCD1及びSCD2、Thiede et al.,J.Biol.Chem.,261,13230−13235(1986)),Mihara,K.,J.Biochem.(Tokyo),108:1022−1029(1990));4個の遺伝子がマウスから同定され(SCD1、SCD2、SCD3及びSCD4)(Miyazaki et al.,J.Biol.Chem.,278:33904−33911(2003));並びに2個の遺伝子がヒトから同定されている(SCD1及びACOD4(SCD2))(Zhang, et al.,Biochem.J.,340:255−264(1991);Beiraghi,et al.,Gene,309:11−21(2003);Zhang et al.,Biochem.J.,388:135−142(2005))。脂肪酸代謝におけるSCDの関与が、1970年代からラット及びマウスで知られている(Oshino,N.,Arch.Biochem.Biophys.,149:378−387(1972))。このことは、a)SCD1遺伝子に天然の突然変異を有するAsebiaマウス(Zheng et al.,Nature Genetics,23:268−270(1999))、b)標的遺伝子欠失由来のSCD1ヌルマウス((Ntambi, et al.,PNAS,99:11482−11486(2002)、及びc)レプチン誘発体重減少の際のSCD1発現の抑制(Cohen et al.,Science,297:240−243(2002))の生物学的研究により更に支持されている。SCD活性の薬理学的阻害の潜在的な利益が、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター(ASO)により実証されている(Jiang, et al.,J.Clin.Invest.,115:1030−1038(2005))。SCD活性のASO阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。SCD−ASOによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコース濃度の低減、デノボ脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子の発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加をもたらした。したがって、SCD阻害は、肥満及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針を表す。
ヒトにおけるSCD活性の上昇がいくつかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する説得力のある証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する。(Diraison, et al.,Diabetes Metabolism,29:478−485(2003);Donnelly,et al.,J.Clin.Invest.,115:1343−1351(2005))。食後デノボ脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する(Marques−Lopes,et al.,American Journal of Clinical Nutrition,73:252−261(2001))。高いSCD活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高い肥満指数及び血漿HDLの低減を含む心血管危険性プロフィールの増加との間に有意な相関関係がある(Attie,et al.,J.Lipid Res.,43:1899−1907(2002))。SCD活性は、ヒト形質転換細胞の増殖及び生存の制御において主要な役割を果たす(Scaglia and Igal,J.Biol.Chem.,(2005))。
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドの他に、SCD活性のインヒビターには、非選択性チア脂肪酸基質類似体[B.Behrouzian and P.H.Buist,Prostaglandins,Leukotrienes,and Essential Fatty Acids,68:107−112(2003)]、シクロプロペノイド脂肪酸(Raju and Reiser,J.Biol.Chem.,242:379−384(1967))、特定の結合長鎖脂肪酸異性体(Park,et al.,Biochim.Biophys.Acta,1486:285−292(2000))、国際特許公開公報WO2005/011653、WO2005/011654、WO2005/011656、WO2005/011656及びWO2005/011657(全てXenon Pharmaceuticals,Inc.に譲渡)に開示されている一連のピリダジン誘導体、並びに国際特許公開公報WO2006/014168、WO2006/034279、WO2006/034312、WO2006/034315、WO2006/034338、WO2006/034341、WO2006/034440、WO2006/034441及びWO2006/034446(全てXenon Pharmaceuticals,Inc.に譲渡)に開示されている一連の複素環誘導体が挙げられる。
本発明は、非アルコール脂肪肝疾患で例示されている脂質レベルの上昇、心血管疾患、肥満、糖尿病、メタボリック症候群及びインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない、SCD活性により仲介される多様な症状及び疾患を治療及び/又は予防するのに有用である、ステアロイル−CoA デルタ−9デサチュラーゼのインヒビターとしての新規アザシクロアルカン誘導体に関する。
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムAデサチュラーゼの役割は、M.Miyazaki及びJ.M.Ntambiにより、Prostaglandins,Leukotrienes,and Essential Fatty Acids,68:113−121(2003)において記載されている。SCD活性の薬理学的処置による治療上の可能性は、A.Dobryzn及びJ.M.Ntambiにより“Stearoyl−CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment,”Obesity Reviews,6:169−174(2005)において記載されている。
本発明は、構造式I:
Figure 2010516714
で示されるアザシクロアルカン誘導体に関する。
これらのアザシクロアルカン誘導体は、SCDのインヒビターとして有効である。したがって、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリック症候群のような、SCDの阻害に応答する疾患の治療、制御又は予防に有用である。
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要性のある被験者において、SCDの阻害に応答する障害、疾患又は症状を治療、制御又は予防する方法に関する。
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリック症候群を治療、制御又は予防する方法に関する。
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、肥満を治療、制御又は予防する方法に関する。
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、2型糖尿病を治療、制御又は予防する方法に関する。
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療、制御又は予防する方法に関する。
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、脂質障害を治療、制御又は予防する方法に関する。
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、メタボリック症候群を治療する方法に関する。
本発明は、SCDのインヒビターとして有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式I:
Figure 2010516714
[式中、
mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
nは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり;
sは、それぞれ独立して、1〜3の整数であり;
tは、それぞれ独立して、1〜3の整数であり;
qは、0又は1であり;
rは、0又は1であり;
Zは、O、S又はNRであり;
X−Yは、N−CR、CR14−O、CR14−S(O)0−2又はCR13−CRであり;
Wは、
Figure 2010516714
からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
Arは、1〜5のR置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
及びRは、それぞれ独立して、水素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
は、
Figure 2010516714
からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
ここで、Rは、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり、(CH)メチレン基は、それぞれ、C1−4アルキル、フッ素、オキソ及びヒドロキシからなる群より選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく、前記Rヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1の置換基で置換されていてもよく;
は、それぞれ独立して、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ、
1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−4アルキルオキシカルボニル及び
1−4アルキルカルボニル
からなる群より選択され;
は、それぞれ独立して、
1−6アルキル、
2−6アルケニル、
(CH−フェニル、
(CH−ナフチル、
(CH−ヘテロアリール、
(CH−ヘテロシクリル、
(CH3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
(CHOR
(CHN(R
(CHC≡N、
(CHCO
(CHNRSO
(CHSON(R
(CHS(O)0−2
(CHNRC(O)N(R
(CHC(O)N(R
(CHNRC(O)R
(CHNRCO
(CHC(O)R
O(CHC(O)N(R
(CH−Z−(CH−フェニル、
(CH−Z−(CH−ナフチル、
(CH−Z−(CH−ヘテロアリール、
(CH−Z−(CH−ヘテロシクリル、
(CH−Z−(CH−C3−7シクロアルキル、
(CH−Z−(CH−OR
(CH−Z−(CH−N(R
(CH−Z−(CH−NRSO
(CH−Z−(CH−C≡N、
(CH−Z−(CH−CO
(CH−Z−(CH−SON(R
(CH−Z−(CH−S(O)0−2
(CH−Z−(CH−NRC(O)N(R
(CH−Z−(CH−C(O)N(R
(CH−Z−(CH−NRC(O)R
(CH−Z−(CH−NRCO
(CH−Z−(CH−C(O)R
CF
CHCF
OCF及び
OCHCF
からなる群より選択され;
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、Rの任意のメチレン(CH)炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2の基で置換されていてもよいか、又は2つの置換基が同じメチレン(CH)基上にある場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成していてもよく;
は、それぞれ独立して、
水素、
1−6アルキル、
(CH−フェニル、
(CH−ヘテロアリール、
(CH−ナフチル、及び
(CH3−7シクロアルキル
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3の基で置換されていてもよいか、又は2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4〜8員の単環式もしくは二環式の環系を形成し;
、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
13は、水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、そして
14は、それぞれ水素又はC1−3アルキルである]又はその薬学的に許容される塩、
により記載される。
本発明の化合物の第1の実施態様において、mは1又は2である。この実施態様のクラスにおいて、mは1である。
本発明の化合物の第2の実施態様において、q及びrは、共に1であって、6員ピペリジン環をもたらす。
本発明の化合物の第3の実施態様において、qは1であり、rは0であって、5員ピロリジン環をもたらす。
本発明の化合物の第4の実施態様において、q及びrは、共に0であって、4員アゼチジン環をもたらす。
本発明の化合物の第5の実施態様において、X−YはCH−Oである。この実施態様のクラスにおいて、Arは、上記で定義された1〜3のR置換基により置換されているフェニルである。
本発明の化合物の第6の実施態様において、X−YはCH−S(O)である。この実施態様のクラスにおいて、Arは、上記で定義された1〜3のR置換基により置換されているフェニルである。
本発明の化合物の第7の実施態様において、X−YはN−CRである。この実施態様のクラスにおいて、Arは、上記で定義された1〜3のR置換基により置換されているフェニルである。この実施例のさらに別のクラスにおいて、R及びRは、水素であり、Arは、1〜3のR置換基により置換されているフェニルである。
本発明の化合物の第8の実施態様において、X−YはCR13−CRである。この実施態様のクラスにおいて、Arは、上記で定義された1〜3のR置換基により置換されているフェニルである。この実施例のさらに別のクラスにおいて、R、R及びR13は、水素であり、Arは、1〜3のR置換基により置換されているフェニルである。
本発明の化合物の更なる実施態様において、R、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ水素である。
なお更なる実施態様において、Wは、
Figure 2010516714
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでR及びRは、上記で定義されたとおりである。この実施態様のクラスにおいて、Rはそれぞれ水素である。
この実施態様の別のクラスにおいて、Wは、
Figure 2010516714
であり、ここでR及びRは、上記で定義されたとおりである。このクラスのサブクラスにおいて、Rはそれぞれ水素である。
なお更なる実施態様において、Rは、
Figure 2010516714
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでRは、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。この実施態様のクラスにおいて、Rは、
Figure 2010516714
である。
本発明の化合物のなお更なる実施態様において、q及びrは、共に1であり;X−Yは、CH−Oであり;Wは、
Figure 2010516714
からなる群より選択されるヘテロアリールであり;Rは、
Figure 2010516714
からなる群より選択されるヘテロアリールであり;Rは、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルであり、Rは、上記で定義されたとおりである。
この実施態様のクラスにおいて、Wは、
Figure 2010516714
である。
この実施態様の別のクラスにおいて、R、R、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ水素である。
SCDのインヒビターとして有用である本発明の化合物の例示的であるが、非限定的な例は、以下であり:
Figure 2010516714
Figure 2010516714
並びにその薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク(alk)」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、C1−6が意図される。
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケンを意味する。アルケニルの例には、ビニル、1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、特定の炭素原子数(例えば、C1−6アルコキシ)又はこの範囲内の任意の数[すなわち、メトキシ(MeO−)、エトキシ、イソプロポキシなど]の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
用語「アルキルチオ」は、特定の炭素原子数(例えば、C1−6アルキルチオ)又はこの範囲内の任意の数[すなわち、メチルチオ(MeS−)、エチルチオ、イソプロピルチオなど]の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
用語「アルキルアミノ」は、特定の炭素原子数(例えば、C1−6アルキルアミノ)又はこの範囲内の任意の数[すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、t−ブチルアミノなど]の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
用語「アルキルスルホニル」は、特定の炭素原子数(例えば、C1−6アルキルスルホニル)又はこの範囲内の任意の数[すなわち、メチルスルホニル(MeSO−)、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど]の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
用語「アルキルスルフィニル」は、特定の炭素原子数(例えば、C1−6アルキルスルフィニル)又はこの範囲内の任意の数[すなわち、メチルスルフィニル(MeSO−)、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど]の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する。
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の炭素原子数(例えば、C1−6アルキルオキシカルボニル)又はこの範囲内の任意の数[すなわち、メチルオキシカルボニル(MeOCO−)、エチルオキシカルボニルもしくはブチルオキシカルボニル]の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式6員〜10員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
「ヘテロシクリル」は、O、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちSO及びSOを更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル及び2−オキソアゼチジン−1−イルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、O、S及びNから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがってヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、(特に、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル及び1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、3〜15個の原子を含む環及び環系が含まれ、1〜3の環を形成する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基において置換されている場合、フッ素が最も好ましい(例えば、CFO及びCFCHO)。
構造式Iの化合物は、1つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式Iの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意図する。
構造式Iの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチル、又はこれらの混合物からの分別結晶化により、あるいは光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のX線結晶学により決定することができる。
あるいは、一般構造式Iの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発材料又は既知の絶対配置を有する試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
本明細書に記載されるいくつかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含み、それにはEとZの両方の幾何異性体が含まれることが意図される。
本明細書に記載されるいくつかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、1つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
本明細書で使用されるとき、構造式Iの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩もしくは他の合成的に操作されたものが含まれることが意図されることが理解される。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に含まれる塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ショウノウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
また、カルボン酸(−COOH)又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。これに含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術において知られているエステル及びアシル基である。
構造式Iの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物などの患者で行う方法において有用である。したがって本発明の化合物は、高い又は異常なSCD酵素活性により仲介される症状及び疾患を制御、予防及び/又は治療するのに有用である。
したがって、本発明の一つの態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、有効量の構造式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の第2の態様は、インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Iの化合物の抗糖尿病有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の第3の態様は、肥満を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、糖尿病の治療に有効な量で構造式Iの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の第4の態様は、メタボリック症候群及びその後遺症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、メタボリック症候群及びその後遺症の治療に有効な量で構造式Iの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。メタボリック症候群の後遺症には、高血圧、血中グルコース濃度の上昇、高トリグリセリド、及び低濃度のHDLコレステロールが挙げられる。
本発明の第5の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、脂質障害の治療に有効な量で構造式Iの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の第6の態様は、アテローム性動脈硬化症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で構造式Iの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の第7の態様は、癌を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、癌の治療に有効な量で構造式Iの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の更なる態様は、(1)高血糖症、(2)低糖耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDL濃度、(11)高LDL濃度、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)脂肪肝疾患、(21)多嚢胞性卵巣症候群、(22)睡眠呼吸障害、(23)メタボリック症候群、並びに(24)インスリン抵抗性が成因となっている症状及び疾患からなる群より選択される状態を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記状態の治療に有効な量で構造式Iの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明のなお更なる態様は、(1)高血糖症、(2)低糖耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDL濃度、(11)高LDL濃度、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)脂肪肝疾患、(21)多嚢胞性卵巣症候群、(22)睡眠呼吸障害、(23)メタボリック症候群、並びに(24)インスリン抵抗性が成因となっている症状及び疾患からなる群より選択される状態の発症を、その治療の必要な哺乳類患者において遅延する方法であって、前記状態の発症の遅延に有効な量で構造式Iの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明のなお更なる態様は、(1)高血糖症、(2)低糖耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDL濃度、(11)高LDL濃度、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)脂肪肝疾患、(21)多嚢胞性卵巣症候群、(22)睡眠呼吸障害、(23)メタボリック症候群、並びに(24)インスリン抵抗性が成因となっている症状及び疾患からなる群より選択される状態が進行する危険性を、その治療の必要な哺乳類患者において低減する方法であって、前記状態が進行する危険性の低減に有効な量で構造式Iの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウスなどの齧歯類の種が挙げられるが、これらに限定されない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類(例えば、ニワトリ)のような他の種で実施することもできる。
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Iの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される。
本発明の方法で治療される対象は、一般に、ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の2つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集、又は1つ以上の成分の解離、又は1つ以上の成分の他の種類の反応、もしくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して製造されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
化合物の「投与」及び/又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、以下のミクロソーム及び全細胞系アッセイに従って、実証することができる。
I.SCD誘発ラット肝ミクロソームアッセイ:
SCD酵素に対する式Iの化合物の活性は、SCD1誘発ラット肝ミクロソーム及び以前に発表された手順(Joshi,et al.,J.Lipid Res.,18:32−36(1977))にいくらかの変更を加えたものを使用して、放射線標識ステアロイル−CoAのオレオイル−CoAへの変換の後で決定される。ウイスターラットに高炭水化物/脂肪無含有齧歯類食餌(LabDiet #5803,Purina)を3日間与えた後、SCD誘発肝臓を、250mMのスクロース、1mMのEDTA、5mMのDTT及び50mMのトリスHCl(pH7.5)中で均質化した(1:10w/v)。20分間遠心分離(1,8000×g/4℃)して組織及び細胞片を除去した後、ミクロソームを、100,000×gの遠心分離(60分間)で調製し、得られたペレットを、100mMのリン酸ナトリウム、20%グリセロール及び2mMのDTTに懸濁した。2μLのDMSO中の試験化合物を、180μLのミクロソームと共に(典型的には、トリスHCl緩衝剤(100mM、pH7.5)、ATP(5mM)、コエンザイムA(0.1mM)、トリトンX−100(0.5mM)及びNADH(2mM)中約100μg/mL)、室温で15分間インキュベートした。反応は、20μLの[H]−ステアロイル−CoA(放射能濃度1μCi/mLで最終濃度2μM)の添加により開始し、150μLの1N水酸化ナトリウムの添加により終了させた。オレオイル−CoA及びステアロイル−CoAを室温で60分間加水分解した後、溶液を、0.5mg/mLのステアリン酸と0.5mg/mLのオレイン酸を補充したエタノール中の15%リン酸(v/v)150μLの添加により酸性化した。次に[H]−オレイン酸及び[H]−ステアリン酸を、C−18逆相カラム及びPackard Flow Scintillation Analyzerを備えたHPLCで定量化した。あるいは、反応混合物(80μL)を、塩化カルシウム/炭水性懸濁液(100μLの15%(w/v)炭+20μLの2N CaCl)と混合した。得られた混合物を遠心分離して沈殿させて、放射性脂肪酸種を安定したペレットにした。9,10−[H]−ステアロイル−CoAのSCD触媒脱飽和によるトリチウム水を、シンチレーションカウンターで50μLの上澄みを計測することにより定量化した。
II.全細胞系SCD(デルタ−9)、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼアッセイ:
ヒトHepG2細胞を、24ウエルプレートにおいて、10%熱不活性化ウシ胎児血清を補充したMEM培地(Gibco cat#11095−072)の中で、加湿インキュベーターにより37℃、5%COで増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、亜集密細胞と共に、37℃で15分間インキュベートした。[1−14C]−ステアリン酸を各ウエルに加えて、最終濃度0.05μCi/mLとし、SCD触媒[14C]−オレイン酸形成を検出した。0.05μCi/mLの[1−14C]−エイコサトリエン酸又は[1−14C]−リノレン酸+10μMの2−アミノ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド(デルタ−5デサチュラーゼインヒビター)を使用して、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼ活性それぞれに指数を付けた。37℃で4時間のインキュベーションの後、培養培地を取り出し、標識細胞をPBS(3×1mL)により室温で洗浄した。標識細胞脂質を、400μLの2N水酸化ナトリウム+50μLのL−α−ホスファチジルコリン(イソプロパノール中2mg/mL、Sigma #P−3556)を使用して、65℃で1時間、窒素下で加水分解した。リン酸(60μL)で酸性化した後、放射性種を、300μLのアセトニトリルで抽出し、C−18逆相カラム及びPackard Flow Scintillation Analyzerを備えたHPLCで定量化した。[14C]−ステアリン酸に対する[14C]−オレイン酸、[14C]−エイコサトリエン酸に対する[14C]−アラキドン酸、及び[14C]−リノレイン酸に対する[14C]−エイコサテトラエン酸(8,11,14,17)のレベルを、SCD、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼそれぞれの対応する活性指数として使用した。
式IのSCDインヒビター、特に実施例1〜23のインヒビターは、1μM未満、より典型的には0.1μM未満の阻害定数IC50を示す。一般に、式Iの化合物、特に実施例1〜23に対するデルタ−5又はデルタ−6デサチュラーゼとSCDのIC50比は、少なくとも約10以上、好ましくは約100以上である。
本発明の化合物のインビボ効力:
式Iのインビボ効力は、以下で例示されるように、動物における[1−14C]−ステアリン酸の[1−14C]−オレイン酸への変換の後で決定した。マウスに式Iの化合物を投与し、1時間後、放射能トレーサー[1−14C]−ステアリン酸を20μCi/kgで静脈内投与した。化合物投与の3時間後、肝臓を採取し、次に10N水酸化ナトリウム中、80℃で24時間加水分解して、肝臓の総脂肪酸のプールを得た。抽出物をリン酸で酸化した後、[1−14C]−ステアリン酸及び[1−14C]−オレイン酸の量を、C−18逆相カラム及びPackard Flow Scintillation Analyzerを備えたHPLCで定量化した。
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
本発明の化合物は、式Iの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Iの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Iの化合物が1つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Iの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Iの化合物及び1つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。1つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
本発明の化合物は、式Iの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Iの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Iの化合物が1つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Iの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Iの化合物及び1つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。1つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
式Iの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない:
(a)ジベプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)インヒビター;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)のようなPPARγアゴニスト、及びKRP−297、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Galida、TAK−559のようなPPARα/γデュアルアゴニストを含む他のPPARリガンド、フェノフィブリック酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されているような選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM);(ii)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)インヒビターを含むインスリン増感剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣剤;
(d)スルホニル尿素、及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド、
(e)αグルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース及びミグリトール);
(f)WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088及びWO00/69810に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣体、並びにエキセンジン4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO00/42026とWO00/59887に記載されているGLP−1レセプターアゴニスト;
(h)WO00/58360に開示されているGIP及びGIP模倣体、並びにGIPレセプターアゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣体、及びWO01/23420に開示されているPACAPレセプターアゴニスト;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン)、(ii)捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)フェノフィブリック酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(vi)βシトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、(vii)アバシミベのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)WO97/28149に開示されているPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY又はYアンタゴニスト、CB1レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、βアドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン4レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト(例えばボンベシンレセプターサブタイプ3アゴニスト)及びメラニン凝集ホルモン(MCH)レセプターアンタゴニストのような抗肥満化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター;
(n)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤;
(o)ACEインヒビター(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−IIレセプターブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001に開示されているグルコキナーゼ活性化物質(GKA);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741に開示されている11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型のインヒビター;
(r)トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)のインヒビター;
(s)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;及び同第6,489,476号に開示されているフルクトース1,6−ビスホスファターゼのインヒビター;
(t)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1及び/又は−2インヒビター;
(u)AMPK活性化物質;及び
(v)GPR−119のアゴニスト。
構造式Iの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターには、米国特許第6,699,871号;WO02/076450(2002年10月3日);WO03/004498(2003年1月16日);WO03/004496(2003年1月16日);EP1258476(2002年11月20日);WO02/083128(2002年10月24日);WO02/062764(2002年8月15日);WO03/000250(2003年1月3日);WO03/002530(2003年1月9日);WO03/002531(2003年1月9日);WO03/002553(2003年1月9日);WO03/002593(2003年1月9日);WO03/000180(2003年1月3日);WO03/082817(2003年10月9日);WO03/000181(2003年1月3日);WO04/007468(2004年1月22日);WO04/032836(2004年4月24日);WO04/037169(2004年5月6日);及びWO04/043940(2004年5月27日)に開示されているものが挙げられる。特定のDPP−IVインヒビター化合物には、シタグリプチン(MK−0431);ビルダグリプチン(LAF237);デナグリプチン;P93/01;サクサグリプチン(BMS477118);RO0730699;MP513;SYR−322:ABT−279;PHX1149;GRC−8200;及びTS021が挙げられる。
構造式Iの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY又はYアンタゴニスト、カンナビノイドCB1レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン4レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン(MCH)レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Iの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、S.Chaki et al.,“Recent advances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,”Expert Opin.Ther.Patents,11:1677−1692(2001);D.Spanswick and K.Lee,“Emerging antiobesity drugs,”Expert Opin.Emerging Drugs,8:217−237(2003);及びJ.A.Fernandez−Lopez,et al.,“Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity,”Drugs,62:915−944(2002)を参照すること。
構造式Iの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドYアンタゴニストには、米国特許第6,335,345号(2002年1月1日)及びWO01/14376(2001年3月1日)に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、GW59884A;GW569180A;LY366377;及びCGP−71683Aとして同定されている。
式Iの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドCB1レセプターアンタゴニストには、PCT公開公報WO03/007887;米国特許第5,624,941号(例えば、リモナバント);PCT公開公報WO02/076949(例えば、SLV−319);米国特許第6,028,084号;PCT公開公報WO98/41519;PCT公開公報WO00/10968;PCT公開公報WO99/02499;米国特許第5,532,237号;米国特許第5,292,736号;PCT公開公報WO03/086288;PCT公開公報WO03/087037;PCT公開公報WO04/048317;PCT公開公報WO03/007887;PCT公開公報WO03/063781;PCT公開公報WO03/075660;PCT公開公報WO03/077847;PCT公開公報WO03/082190;PCT公開公報WO03/082191;PCT公開公報WO03/087037;PCT公開公報WO03/086288;PCT公開公報WO04/012671;PCT公開公報WO04/029204;PCT公開公報WO04/040040;PCT公開公報WO01/64632;PCT公開公報WO01/64633;及びPCT公開公報WO01/64634に開示されているものが挙げられる。
本発明に有用なメラノコルチン4レセプター(MC4R)アゴニストには、米国特許第6,294,534号、同第6,350,760号、同第6,376,509号、同第6,410,548号、同第6,458,790号、同第6,472,398号、同第5,837,521号、同第6,699,873号(これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる);米国特許出願公開第2002/0004512号、同第2002/0019523号、同第2002/0137664号、同第2003/0236262号、同第2003/0225060号、同第2003/0092732号、同第2003/109556号、同第2002/0177151号、同第2002/187932号、同第2003/0113263号(これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる);並びにWO99/64002、WO00/74679、WO02/15909、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/068387、 WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949、WO2004/024720、WO2004/089307、WO2004/078716、WO 2004/078717、WO2004/037797、WO01/58891、WO02/070511、WO02/079146、WO03/009847、WO03/057671、WO03/068738、WO03/092690、WO02/059095、 WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/085925、WO03/004480、WO03/009850、WO03/013571、WO03/031410、WO03/053927、WO03/061660、 WO03/066597、WO03/094918、WO03/099818、WO04/037797、WO04/048345、WO02/018327、WO02/080896、WO02/081443、WO03/066587、WO03/066597、 WO03/099818、WO02/062766、WO03/000663、WO03/000666、WO03/003977、WO03/040107、WO03/040117、WO03/040118、WO03/013509、WO03/057671、 WO02/079753、WO02//092566、WO03/−093234、WO 03/095474、及びWO03/104761に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
併用療法の一つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL濃度、高LDL濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、治療有効量の構造式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼインヒビターを患者に投与することを含む方法に関する。
より詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL濃度、高LDL濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
本発明の別の態様において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL濃度、高LDL濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状、並びにそのような症状の後遺症の進行の危険性を低減する方法が開示され、その治療が必要な哺乳類患者に、治療有効量の構造式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、前記患者に、有効量の構造式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
より詳細には、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、HMG−CoAレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、HMG−CoAレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターを投与することが更に含まれる。
より詳細には、本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、HMG−CoAレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターはエゼチミブである。
本発明の別の態様において、以下を含む医薬組成物が開示される:
(1)構造式Iの化合物;
(2)
(a)ジベプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビター;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)のようなPPARγアゴニスト、及びKRP−297、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Galida、TAK−559のようなPPARα/γデュアルアゴニストを含む他のPPARリガンド、フェノフィブリック酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されているような選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM);(ii)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)インヒビターを含むインスリン増感剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣剤;
(d)スルホニル尿素、及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド;
(e)αグルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース及びミグリトール);
(f)WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088及びWO00/69810に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣体、並びにエキセンジン4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO00/42026とWO00/59887に記載されているようなGLP−1レセプターアゴニスト;
(h)WO00/58360に開示されているGIP及びGIP模倣体、並びにGIPレセプターアゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣体、及びWO01/23420に開示されているPACAPレセプターアゴニスト;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン)、(ii)捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)フェノフィブリック酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(vi)βシトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、(vii)アバシミベのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)WO97/28149に開示されているPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY又はYアンタゴニスト、CB1レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、βアドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン4レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト(例えばボンベシンレセプターサブタイプ3アゴニスト)及びメラニン凝集ホルモン(MCH)レセプターアンタゴニストのような抗肥満化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター;
(n)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤;
(o)ACEインヒビター(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−IIレセプターブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001に開示されているグルコキナーゼ活性化物質(GKA);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741で開示されている11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型のインヒビター;
(r)トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)のインヒビター;
(s)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;及び同第6,489,476号に開示されているフルクトース1,6−ビスホスファターゼのインヒビター;
(t)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1及び/又は−2インヒビター;
(u)AMPK活性化物質;及び
(v)GPR−119のアゴニスト
からなる群より選択される化合物;並びに
(3)薬学的に許容される担体。
本発明の組成物が1つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
本発明の化合物と第2の活性成分の重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬剤を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時に、又は後であることができる。
本発明の化合物を、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射もしくは移植)、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、1つ以上の補助成分を構成する担体とを結合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に結合させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤もしくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される1つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号及び同第4,265,874号に記載されている技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水もしくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシフェニレンソルビトールモノオレエート、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、1種以上の防腐剤、例えば、エチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着色剤、1種以上の風味剤、及び1種以上の、ショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有することもできる。
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、又は流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記において既に記載されているものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤も存在することができる。
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記に記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば1,3−ブタンジオール中の液剤であることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として通常用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。(本出願の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。)
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理状態の治療において通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
ステアロイル−CoAデルタ−9デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な用量レベルは、一般に、1日あたり患者の体重1kgで約0.01〜500mgであり、単回又は複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、1日あたり約0.1〜約250mg/kg、より好ましくは1日あたり約0.5〜約100mg/kgである。適切な用量レベルは、1日あたり約0.01〜250mg/kg、1日あたり約0.05〜100mg/kg、又は1日あたり約0.1〜50mg/kgであることができる。この範囲内で、用量は、1日あたり0.05〜0.5、0.5〜5、又は5〜50mg/kgであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、1.0g〜1000mgの活性成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0mgの活性成分を治療される患者の症状に応じて調整して含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、1日あたり1〜4回、好ましくは1日あたり1回又は2回のレジメンで投与することができる。
糖尿病及び/又は、高血糖症もしくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が適応となる他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回1日投与で、又は1日に2〜6回の分割投与で、又は持続放出の形態で、動物の体重1kgあたり約0.1mg〜約100mgの1日用量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総1日用量は、約1.0mg〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約50mgである。70kgの成人の場合は、総1日用量は、一般に約7mg〜約350mgである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変えることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
略語のリスト:
Alk=アルキル
APCI=大気圧化学イオン化
Ar=アリール
Boc=tert−ブトキシカルボニル
br=広帯域
d=二重項
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DAST=ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
Deoxofluor(登録商標)=ビス(2−メトキシエチル)アミノスルファートリフルオリド
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
DMSO=ジメチルスルホキシド
ESMS=エレクトロスプレーイオン質量分析法
EtOAc=酢酸エチル
m=多重項
m−CPBA=3−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH=メチルアルコール
MS=質量分析
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
MMR=核磁気共鳴分光法
PG=保護基
rt=室温
s=一重項
t=三重項
TFAA=トリフルオロ酢酸無水物
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TsOH=トルエン−4−スルホン酸
本発明の化合物の調製:
構造式Iの化合物は、適切な原料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって例示される。しかし実施例において説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると考えられるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。全ての温度は、特に記載のない限り摂氏である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン質量分析法(ESMS)により測定した。
方法A:
トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸tert−ブチルの存在下で、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル及び2−ブロモ−5−フルオロフェノールを使用するミツノブ反応によって、結合生成物を得る。
Figure 2010516714
方法B:
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル及び2−ブロモ−1,5−ジフルオロベンゼンを、ジオキサン中のカリウムtert−ブトキシドで処理して、結合生成物を得る。
Figure 2010516714
方法C:
次に中間体を、ジオキサン中のHClで処理して、遊離アミンに変換することができる。
Figure 2010516714
方法D:
アミン、5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル及び炭酸カリウムを含有する混合物をジオキサン中で、100℃で2時間加熱して、エステルを得る。封管中でMeOH中のエステルの懸濁液に、アンモニアガスを0℃で泡立て、混合物を55℃で数日加熱して、アミドを得て、次にそれをTHF中のトリフルオロ酢酸無水物及びトリエチルアミンで処理して、ニトリルを得る。
Figure 2010516714
方法E:
ニトリルを、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムで処理して、テトラゾールに変換することができる。あるいは、トリメチルシリルアジド及びトリブチルスズアジドを使用することもできる。
Figure 2010516714
方法F:
テトラゾールを、DMF中でブロモ酢酸エチル及び水素化ナトリウムによる処理、続くエステルの加水分解により、2つのテトラゾール酢酸位置異性体10及び11に変換することができる。2つの位置異性体を、エステル段階でカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
Figure 2010516714
方法G:
方法A及びBを、12のような他の環状アミンに適用して、アミン13を得て、それを、方法C〜Fを使用して、テトラゾール14及び15に変換することができる。
Figure 2010516714
方法H:
方法F及びGを広げ、適切なエステル又はアクリレートを使用することによって、より長いアルカン酸側鎖をテトラゾール上にもたらすことができる。加えて、鎖延長は、エステルを還元し、得られたアルコールを臭素化し、続いてシアニド置換し、加水分解して酸にすることによって、11から直接行うことができる。このプロセスを繰り返して、伸長アルカン酸11bを得ることができる。
Figure 2010516714
方法I:
ジハロゲノピラジン、ピリミジン又はトリアジン16を、ジオキサン中の炭酸カリウム又は2−プロパノール中のDBUのような塩基の存在下でアミン13により処理して、ヘテロアリール中間体17を得ることができ、次にそれをアジ化ナトリウム及びヨウ化銅によりアジド18に変換することができる。続いて、アジドを、3−ブチン−1−オール、CuI及びアスコルビン酸ナトリウムを使用してトリアゾール19に変換することができる。アルコールを、Swern条件を使用して酸化してアルデヒドにし、続いてリン酸バッファー中でNaClOを使用して酸化して酸20にする。
Figure 2010516714
方法J:
DMFのような溶媒中、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、パラジウム源を使用して、ピラゾール21をボロン酸塩22とカップリングし、塩基性加水分解の後、化合物23を得る。
Figure 2010516714
方法K:
方法Dを他の種類の環状アミンに広げて、エステル25を得ることができ、それを前記方法に記載されたようにヘテロアリールアルカン酸に変換することができる。
Figure 2010516714
方法L:
5−ブロモ−2−クロロピリミジン26を、トリエチルアミンのような塩基の存在下及びエタノールのような溶媒中で、適切に置換された環状アミン27と反応させて、ブロモ付加物28を得る。DMFのような溶媒中の臭素28とシアン化銅(I)との還流条件下での反応によって、シアノ化合物29を得る。DMFのような溶媒中、塩化アンモニウムの存在下でシアノ化合物29とアジ化ナトリウムとの還流条件下での反応によって、テトラゾール誘導体30を得る。THFのような溶媒中、トリエチルアミン及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下でのテトラゾール30とブロモ酢酸エチルのようなハロアルキルカルボン酸エステルとのアルキル化によって、酢酸テトラゾール位置異性体31及び32を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶により分離することができる。エステル基を、THF及びMeOHのような溶媒中でNaOH水溶液により、約室温から約還流温度の範囲で加水分解し、続いて抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶により精製して、ヘテロアリールテトラゾール酢酸34を得る。
Figure 2010516714
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例1
Figure 2010516714
工程1:4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
方法(i):
THF(350mL)中の4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(50.6g、251mmol)及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(71g、308mmol)の溶液に、2−ブロモ−5−フルオロフェノール(36mL、324mmol)を加えた。混合物を−78℃に冷却し、ジクロロメタン(130mL)中のトリフェニルホスフィン(81.5g、311mmol)の溶液をカニューレにより加えた。室温で18時間後、溶媒を真空下で除去して標記化合物を油状物として得て、それを更に精製することなく工程2に使用した。
方法(ii)
ジオキサン(800mL)中のカリウムtert−ブトキシド(109g、974mmol)に、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(200g、994mmol)、続いて1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(182g、994mmol)を加えた。60℃で10時間後、反応混合物を水とtert−ブチルメチルエーテルに分配した。有機溶媒を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、残渣を得て、それを更に精製することなく工程2に使用した。
工程2:4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン
工程1、方法(i)の4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、エタノール(200mL)に溶解し、−78℃に冷却し、ジオキサン(450mL)中の4N HClで処理した。反応を温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を1N NaOH(750mL)とエーテル−ヘキサン1:1混合物に分配した。数回抽出した後、有機層を合わせ、蒸発乾固した。粗物質をヘプタン(1L)に溶解し、白色の沈殿物を濾過し、廃棄した。ヘプタン層をエーテルで希釈し、ジオキサン(100mL)中の4N HClで処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エーテル−ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。塩を1N NaOH(500mL)とエーテル−ヘキサン1:1混合物に再び分配した。数回の抽出の後、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質をヘプタン(2L)に溶解し、1N NaOH(250mL)で4回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
あるいは、工程1、方法(ii)の4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、ギ酸(600mL)に溶解し、温めて還流温度にした。45分後、反応混合物を濃縮し、残渣をNaOH水溶液とtert−ブチルメチルエーテルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次に濾液をエーテル(550mL)中の2N HClで処理した。10時間後、混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、真空オーブンにより50℃で2時間乾燥して、標記化合物をHCl塩として得た。次に塩(1.00g、3.22mmol)を酢酸エチルと1N NaOHに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。
工程3:5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル
ジオキサン(30mL)中の工程2の4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン(1.90g、6.95mmol)、5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(1.00g、5.79mmol)及び炭酸カリウム(1.60g、11.59mmol)の混合物を100℃で加熱した。2時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。溶媒を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を得た。
工程4:5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
封管中の工程3の5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(2.00g、4.87mmol)のメタノール(30mL)懸濁液を、アンモニアガスにより0℃で飽和した。次に混合物を油浴中、55℃で2日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。白色の固体残渣にエーテルを加え、続いて濾過することによって、標記化合物を得た。
工程5:5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル
THF(50mL)中の工程4の5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド(1.65g、4,17mmol)の懸濁液に、0℃で、トリエチルアミン(1.45mL、10.5mmol)、続いてトリフルオロ酢酸無水物(0.885mL、6.26mmol)を加えた。0℃で10分後、反応混合物を徐々に室温まで上昇させた。次に混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中35%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を得た。
工程6:2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピラジン
DMF(2mL)中の工程5の5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル(0.200g、0.530mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.070g、1.06mmol)及び塩化アンモニウム(0.284g、5.30mmol)を加えた。130℃で3時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと食塩水に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物に、エーテル−ヘキサン(1:1)混合物を加えた。得られた固体を濾過して、標記化合物を得た。
工程6の代替手順:
DMF(100mL)中の工程5の5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル(11.1g、29.4mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(3.83g、58.9mmol)及び塩化アンモニウム(1.73g、32.4mmol)を加えた。130℃で4時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと1M HClに分配した。沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。濾液を再び濾過し、固体を水及びエーテルで洗浄した。固体を合わせ、トルエンを加えた。トルエンを減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
工程7:(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸エチル(異性体A)及び(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル(異性体B)
DMF(2mL)中の工程6の2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピラジン(0.100g、0.238mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(油中60%)(0.015g、0.38mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(0.040mL、0.359mmol)を加えた。100℃で2時間後、反応混合物を酢酸エチルと1N HClに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%〜50%の酢酸エチル)により分離して、より移動性のある異性体A及びあまり移動性のない異性体Bを得た。
異性体A:HNMR(400MHz,アセトン−d):δ9.00(s,1H),8.45(s,1H),7.65(m,1H),7.15(dd,1H),6.75(dt,1H),5.75(s,2H),5.00(m,1H),4.25(q,2H),4.10−3.90(m,4H),2.20(m,2H),1.95(m,2H),1.20(t,3H)。
異性体B:HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.85(s,1H),8.45(s,1H),7.65(m,1H),7.15(dd,1H),6.75(dt,1H),5.75(s,2H),4.95(m,1H),4.20(q,2H),4.10−3.90(m,4H),2.20(m,2H),1.95(m,2H),1.20(t,3H)。
工程7Bの代替手順:
THF(50mL)中の工程6の2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピラジン(5.00g、11.9mmol)及びトリエチルアミン(3.32mL、23.8mmol)の混合物に、60℃で、ブロモ酢酸tert−ブチル(3.48g、17.9mmol)を加えた。60℃で1時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体に50mLのアセトンを加え、続いて100mLのヘキサンをゆっくりと加えた。得られた固体を濾過して、(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸tert−ブチルを得た。
工程8:(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸
THF(2mL)及びMeOH(2mL)中の工程7の(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸エチル(異性体A)(0.067g、0.132mmol)の溶液に、1N NaOH(2mL)を加えた。およそ2時間後、酢酸エチル及び1N HClを反応混合物に加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
HNMR(400MHz,アセトン−d):δ9.00(s,1H),8.45(s,1H),7.65(m,1H),7.15(dd,1H),6.75(dt,1H),5.75(s,2H),5.00(m,1H),4.10−3.90(m,4H),2.20(m,2H),1.95(m,2H);MS(−ESI)476(M−1)。
実施例2
Figure 2010516714
(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
標記化合物は、実施例1の工程7の(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル(異性体B)から、実施例1の工程8に記載されたものと同じ条件を使用して得られた。
HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.85(s,1H),8.55(s,1H),7.65(m,1H),7.15(dd,1H),6.75(dt,1H),5.75(s,2H),4.95(m,1H),4.10−3.90(m,4H),2.20(m,2H),1.95(m,2H);MS(+ESI)478(M+1)。
代替的手順:
(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸tert−ブチル(2.50g、4.68mmol)を、TFA(11.3mL)及び水(1.3mL)の混合物に溶解した。室温で18時間後、反応混合物を蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させた。黄色の油状物を酢酸エチル(12.5mL)に溶解し、次にヘキサン(37.5mL)をゆっくりと加えた。得られた固体を濾過して、(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸を得た。
実施例3
Figure 2010516714
(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール
EtOH(51.7mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(5g、25.8mmol)、ピペリジン−4−オール(2.88g、28.4mmol)及びトリエチルアミン(5.40mL、38.8mmol)の混合物を90℃で0.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を1N HCl(20mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分をNaSOで乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をCHCl/ヘキサンから再結晶させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して、標記生成物を得た。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ8.36(s,2H),4.29(dt,2H),3.94−3.87(m,1H),3.38(ddd,2H),1.91−1.85(m,2H),1.51−1.42(m,2H)ppm。MS:m/z258,260(MH)。
工程2:2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
DMF(48.4mL)中の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール(5g、19.37mmol)及びシアン化銅(I)(6.94g、77mmol)の混合物を140℃で18時間加熱した。混合物を水(100mL)及びEtOAc(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機画分を、1N HCl(20ml)で洗浄し、次にNaSOで乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をCHCl/ヘキサンから再結晶させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ8.64(s,2H),4.35(dt,2H),3.98(t,1H),3.60(ddd,2H),1.95−1.89(m,2H),1.57−1.48(m,2H)。MS:m/z205MH)。
工程3:1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−オール
DMF(24.48mL)中の2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(2g、9.79mmol)、アジ化ナトリウム(0.955g、14.69mmol)及び塩化アンモニウム(1.048g、19.59mmol)の混合物を130℃で1時間加熱した。混合物をRTに冷却し、1N NaOH(5mL)で希釈し、EtO(2×10mL)で洗浄した。水層を2N HClで約1のpHに酸性化し、冷蔵庫の中に約1時間置いた。固体を濾過し、水、続いてEtOで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ8.98−8.93(m,2H),4.43(dt,2H),3.99−3.94(m,1H),3.59−3.52(m,2H),1.97−1.90(m,2H),1.57−1.48(m,2H)。MS:m/z248(MH)。
工程3:{5−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチル
THF(77.4mL)中の1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−オール(550mg、2.224mmol)、トリエチルアミン(0.62mL、4.45mmol)、ブロモ酢酸エチル(371μL、3.34mmol)の混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水(5mL)で希釈し、EtO(5mL)でスラリーにした。混合物を濾過し、水、続いてEtOで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ8.96(s,2H),5.73(s,2H),4.48−4.40(m,2H),4.30(q,2H),3.96(d,1H),1.96−1.89(m,2H),1.56−1.48(m,2H),1.30(t,3H)。MS:m/z334(MH)。
工程4:(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
THF(660μL)中の{5−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチル(44mg、0.132mmol)、5−ブロモ−2−クロロフェノール(32.9mg、0.158mmol)及びトリフェニルホスフィン(45mg、0.172mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(27.2μL、0.172mmol)を加えた。混合物を50℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、Combiflashクロマトグラフィー(SiO−12g、10〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出を30分間以上)により精製して、標記化合物を固体として得た。MS:m/z=422,424(MH)。
工程5:(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
THF(319μL)及びMeOH(159μL)中の(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル(50mg、0.096mmol)の溶液に、2N NaOH(96μL、0.191mmol)を加え、混合物をRTで10分間撹拌した。THF及びMeOHを蒸発させ、水層をEtO(2×2mL)で洗浄した。水層を2N HClでpH1に酸性化し、5分間撹拌した。混合物を濾過し、水、続いて1:1のEtO/ヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ9.00(s,2H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.18(dd,1H),5.73(s,2H),5.00−4.95(m,1H),4.28−4.21(m,2H),4.03−3.96(m,2H),2.17−2.09(m,2H),1.95−1.85(m,2H)。MS:m/z494,496(MH)。
実施例4
Figure 2010516714
(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
標記化合物は、{5−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチル、2−クロロ−5−フルオロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルから、実施例3(工程4)に記載されているものと同様の方法により調製した。
MS:m/z=462(MH)。
工程2:(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
標記化合物は、(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル及びNaOH水溶液から、実施例3(工程5)に記載されているものと同様の方法により調製した。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ9.00(s,2H),7.46(dd,1H),7.17(dd,1H),6.80(td,1H),5.74(s,2H),4.96−4.91(m,1H),4.27−4.20(m,2H),4.03−3.96(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.93−1.85(m,2H)。MS:m/z434(MH)。
実施例5
Figure 2010516714
(5−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:(5−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
標記化合物は、{5−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチル、2−ブロモ−5−フルオロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから、実施例3(工程4)に記載されているものと同様の方法により調製した。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ9.01−8.97(m,2H),7.63(dd,1H),7.14(dd,1H),6.76(td,1H),5.74(s,2H),4.99−4.94(m,1H),4.30(q,2H),4.22−4.15(m,2H),4.11−4.04(m,2H),2.11(dd,2H),1.95−1.87(m,2H),1.31(t,3H)。MS:m/z506,508(MH)。
工程2:(5−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
標記化合物は、(5−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル及びNaOH水溶液から、実施例3(工程5)に記載されているものと同様の方法により調製した。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ9.00(s,2H),7.63(t,1H),7.14(d,1H),6.75(d,1H),5.71(s,2H),4.96(s,1H),4.21−4.14(m,2H),4.11−4.05(m,2H),2.14−2.08(m,2H),1.96−1.87(m,2H)。MS:m/z478,480(MH)。
実施例6
Figure 2010516714
(5−{2−[4−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:(5−{2−[4−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
標記化合物は、{5−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチル、2,5−ジクロロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから、実施例3(工程4)に記載されているものと同様の方法により調製した。
MS:m/z=478,480(MH)。
工程2:(5−{2−[4−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
標記化合物は、(5−{2−[4−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル及びNaOH水溶液から、実施例3(工程5)に記載されているものと同様の方法により調製した。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ9.00(s,2H),7.46(d,1H),7.36(s,1H),7.04(d,1H),5.74(s,2H),4.98(s,1H),4.28−4.21(m,2H),4.03−3.96(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.92−1.86(m,2H)。MS:m/z450,452(MH)。
実施例7
Figure 2010516714
(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
標記化合物は、{5−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチル、5−ブロモ−2−フルオロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルから、実施例3(工程4)に記載されているものと同様の方法により調製した。
MS:m/z=506,508(MH)。
工程2:(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
標記化合物は、(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル及びNaOH水溶液から、実施例3(工程5)に記載されているものと同様の方法により調製した。
HNMR(500MHz,アセトン−d):δ8.99(s,2H),7.49(d,1H),7.17(d,2H),5.72(s,2H),4.92−4.83(m,1H),4.41−4.33(m,2H),4.87−4.79(m,2H),2.18−2.11(m,2H),1.88−1.78(m,2H)。MS:m/z478,480(MH)。
実施例8
Figure 2010516714
工程1:5−ブロモ−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン
マグネティック撹拌子を備えた100mLのフラスコに、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(3.80g、19.5mmol)、4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(6.90g、24.5mmol)及び2−プロパノール(25mL)を加えた。懸濁液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.6mL、49mmol)で処理し、室温で10分間撹拌し、次に16時間かけて100℃に加熱した。この時間の後、混合物を室温に冷却し、飽和NHCl水溶液(125mL)を含有する250mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体をジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI,Q)m/z 403,405(35Br及び37BrのM+1)。
工程2:5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン
マグネティック撹拌子を備え、窒素下にある、火力乾燥した250mLの丸底フラスコに、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.89g、7.5mmol)、5−ブロモ−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン(2.0g、5.0mmol)、PdCl(dppf)(0.20g、0.25mmol)及び酢酸カリウム(1.95g、20.0mmol)を加えた。固体を含有するフラスコを真空下で排気し、窒素を充填し戻した(3回繰り返した)。DMF(50mL)をフラスコに添加し、懸濁液を窒素で20分間脱気してから、85℃で1時間加熱した。暗黒反応混合物を室温に冷却し、DMFを減圧下でのロータリー蒸発により除去した。固体をジエチルエーテル/酢酸エチルの1:1混合物に懸濁した。混合物を冷却し、水(150mL)を含有する250mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥した。溶液をシリカゲルのショートプラグで濾過し、1:1のジエチルエーテル:酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体をヘプタン(50mL)に再懸濁し、5分間超音波処理した。懸濁液を、焼結ガラス漏斗でセライトのプラグを通して濾過した。得られた濾液を15分かけて−78℃まで冷却した。得られた懸濁液をHirsch漏斗でWhatman #1濾紙を通して濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、得られた明褐色の固体を収集した。MS(ESI,Q)m/z450(M+1)。
工程3:[4−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル
マグネティック撹拌子及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン(311mg、1.35mmol)、(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(400mg、0.89mmol)、PdCl(dppf)(36mg、0.05mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.89mL、1.8mmol)及びDMF(4mL)を加えた。得られた懸濁液を窒素下で20分間脱気し、次にマイクロ波により20分かけて120℃まで加熱した。混合物を、飽和KHPO溶液(50mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中30%EtOAcからヘキサン中70%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z476(M+1)。
工程4:[4−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
マグネティック撹拌子を備えた10mLのフラスコに、[4−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル(50mg、0.10mmol)、メタノール(2mL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.52mL、0.53mmol)を加えた。懸濁液を2時間かけて80℃まで加熱した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、残渣を、飽和KHPO水溶液(75mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
HNMR(400MHz,d−MeOH):δ8.55(s,2H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.61−7.55(m,2H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.89−4.86(m,1H),4.03−3.91(m,4H),2.06−2.00(m,2H),1.90−1.84(m,2H);MS(ESI,Q)m/z448(M+1)。
実施例9
Figure 2010516714
工程1:2−[1−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エタノール
マグネティック撹拌子を備えた5mLのバイアルに、4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(100mg、0.25mmol)、ヨウ化銅(I)(48mg、0.25mmol)、アジ化ナトリウム(33mg、0.5mmol)及びラセミ体トランス−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(53mg、0.37mmol)を加えた。固体をエタノール(1.4mL)及び水(0.6mL)に取り、次に密閉したフラスコを油浴中5分かけて75℃まで加熱した。1mLのEtOH:水(7:3)に溶解したL−アスコルビン酸ナトリウム(49mg、0.25mmol)の溶液を、懸濁液に、加熱しながら、2時間かけて滴下した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、焼結ガラス漏斗でシリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、次の工程に直接使用した。
マグネティック撹拌子を備えた50mLのフラスコに、上記の粗反応混合物(91mg、0.25mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(3mg、0.01mmol)、ヨウ化銅(I)(3mg、0.01mmol)、エタノール(3.5mL)及び水(1.5mL)を加えた。懸濁液を3−ブチン−1−オール(52mg、0.75mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。混合物を、水(75mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中75%EtOAcからヘキサン中100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を黄色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z435(M+1)。
工程2:[1−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセトアルデヒド
マグネティック撹拌子を備えた25mLのフラスコに、2−[1−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エタノール(50mg、0.12mmol)及びジクロロメタン(5mL)を加えた。この溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(59mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、60:40のヘキサン/EtOAcから40:60のヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z433(M+1)。
工程3:[1−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]酢酸
マグネティック撹拌子を備えた10mLの丸底フラスコに、水(1.0mL)中の亜塩素酸ナトリウム(28mg、0.31mmol)、2−メチル−2−ブテン(32μL、0.31mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(37mg、0.31mmol)を加えた。この溶液に、アセトン(1.0mL)に溶解した[1−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセトアルデヒド(22mg、0.05mmol)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応を濃縮し、飽和KHPO水溶液(30mL)を含有する50mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
HNMR(400MHz,d−MeOH)δ8.73(s,2H),8.33(s,1H),7.61−7.56(m,2H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),4.93−4.90(m,1H),4.12−4.02(m,4H),3.87(s,2H),2.08−2.02(m,2H),1.94−1.88(m,2H);MS(ESI,Q)m/z449(M+1)。
実施例10
Figure 2010516714
工程1:5−ブロモ−2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン
マグネティック撹拌子を備えた100mLの密閉式加圧フラスコに、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(2.50g、12.9mmol)、4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(4.00g、12.9mmol)、2−プロパノール(30mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.50mL、25.8mmol)を加えた。バイアルを密閉し、3時間かけて120℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、水(250mL)を含有する500mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油状物をジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶させ、−40℃に冷却して沈殿させ、次にWhatman #1濾紙で濾過してベージュ色の固体を得て、それを真空ポンプで一晩乾燥した。MS(ESI,Q)m/z432,434,437(2×35Br及び37BrのM+1)。
工程2:4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルブタ−3−イン−2−オール
マグネティック撹拌子を備え、窒素下にある、火力乾燥した25mLの密閉式加圧フラスコに、5−ブロモ−2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン(500mg、1.16mmol)、ヨウ化銅(I)(44mg、0.23mmol)、Pd(PPh(100mg、0.09mmol)及び炭酸カリウム(400mg、2.90mmol)を加えた。フラスコを真空下(1mmHg)で排気し、窒素を充填し戻した(3回繰り返した)。固体をジメトキシエタン(4mL)及び水(4mL)に取り、窒素流で10分間脱気した。次にフラスコの内容物を90℃に加熱し、2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.135mL、1.39mmol)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、水(125mL)を含有する250mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中10%EtOAcからヘキサン中50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。
MS(ESI,Q)m/z434,436(35Br及び37BrのM+1)。
工程3:2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−エチニルピリミジン
マグネティック撹拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(300mg、0.69mmol)及びトルエン(10mL)を加えた。反応混合物を水素化ナトリウム(3mg、0.07mmol、鉱油中60重量%)で処理し、フラスコの内容物を、脱保護段階で形成されるアセトンを除去するために還流冷却器を取り付けることなく、110℃に加熱した。2.5時間後、出発原料の完全な変換がTLC分析により観察された。反応混合物を室温に冷却し、次に飽和NHCl水溶液(10mL)の滴下により停止させた。混合物を、水(50mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中0%EtOAcからヘキサン中20%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を透明な油状物として得た。
MS(ESI,Q)m/z376,378(35Br及び37BrのM+1)。
工程4:(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸エチル
マグネティック撹拌子を備えた25mLの丸底フラスコに、2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−エチニルピリミジン(160mg、0.43mmol)、イソプロパノール(2mL)、水(2mL)、硫酸銅(II)(7mg、0.04mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(17mg、0.09mmol)を加えた。得られた懸濁液を、アジド酢酸エチルエステル(320mg、0.85mmol)の滴下により処理し、室温で16時間(一晩)撹拌した。混合物を、水(75mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中20%EtOAcからヘキサン中60%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を白色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z505,507(35Br及び37BrのM+1)。
工程5:(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
テトラヒドロフラン(2mL)中の(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸エチル(125mg、0.25mmol)の溶液に、1N水酸化リチウム水溶液(1.3mL、1.25mmol)を加え、懸濁液を1時間加熱還流した。冷却した反応混合物を、飽和KHPO水溶液(75mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体にした。固体を高温ジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1、3mL)で粉砕し、濾過して、白色の固体を得た。
HNMR(400MHz,d−アセトン)δ8.85(s,2H),8.41(s,1H),7.64−7.61(m,1H),7.25−7.21(m,1H),6.80−6.75(m,1H),5.06(s,2H),4.94−4.92(m,1H),4.15−4.09(m,2H),3.94−3.89(m,2H),2.06−2.02(m,2H),1.84−1.78(m,2H)。MS(ESI,Q)m/z477,479(35Br及び37BrのM+1)。
実施例11
Figure 2010516714
[4−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
MS(ESI,Q)m/z449(M+1)。
実施例12
Figure 2010516714
(4−{2−[4−(2−ブチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
MS(ESI,Q)m/z437(M+1)。
実施例13
Figure 2010516714
(4−{2−[4−(2−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
MS(ESI,Q)m/z507(M+1)。
実施例14
Figure 2010516714
(4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
MS(ESI,Q)m/z449(M+1)。
実施例15
Figure 2010516714
(4−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
MS(−APCI,Q−)m/z491,493(35Br及び37BrのM−1)。
実施例16
Figure 2010516714
(4−{2−[4−(5−フルオロ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
MS(+APCI,Q+)m/z433,435(M+1)。
実施例17
Figure 2010516714
{4−[2−(4−{2−ブロモ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
MS(APCI,Q+)m/z619,621(35Br及び37BrのM+1)。
実施例18
Figure 2010516714
(5−{5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸
工程1:3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DMF(9.1mL)中のBoc−3−ヒドロキシアゼチジン(1.50g、8.67mmol)の溶液に、THF(9.96mL、9.96mmol)中の1Mカリウムtert−ブトキシド、続いて1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(2.50g、13.0mmol)を加えた。50℃で1時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
工程2:3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン塩酸塩
ジオキサン(40mL)中の3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.28g、6.59mmol)に、ジオキサン(4.49mL、19.8mmol)中の4M HClを加えた。18時間後、白色の固体を濾過し、冷ジオキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
工程3:5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル
ジオキサン(13mL)中の5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(0.47g、2.7mmol)、3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン塩酸塩(0.80g、3.2mmol)及び炭酸カリウム(0.75g、5.42mmol)の混合物を100℃で加熱した。4時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテルに取り、濾過して、標記化合物を得た。
工程4:5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
MeOH中の5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(0.080g、2.1mmol)に、アンモニアを泡立て、混合物を50℃で加熱した。2日後、メタノールを蒸発させ、続いてエーテルを加えた。固体を濾過して、標記化合物を白色の固体として得た。
工程5:5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル
THF(30mL)中の5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−カルボキサミド(0.66g、1.8mmol)に、0℃で、トリエチルアミン(0.46g、4.5mmol)、続いてTFAA(0.57g、2.7mmol)を加えた。室温で15分後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
工程6:2−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピラジン
DMF(4mL)中の5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル(0.48g、1.36mmol)、アジ化ナトリウム(0.18g、2.7mmol)及び塩化アンモニウム(0.73g、1.36mmol)の混合物を130℃で加熱した。4時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。得られた固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。固体をトルエンに取り、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
工程7:(5−{5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸エチル(異性体A)及び(5−{5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル(異性体B)
標記化合物は、2−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピラジンから、実施例1、工程7に記載されたように調製した。
異性体A:HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.99(s,1H),8.10(s,1H),7.65(m,1H),6.95(dd,1H),6.85(dt,1H),5.75(s,2H),5.50(m,1H),4.85(m,2H),4.30(m,2H),4.20(q,2H),1.20(t,3H)。
異性体B:HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.85(s,1H),8.10(s,1H),7.65(m,1H),6.95(dd,1H),6.80(dt,1H),5.70(s,2H),5.45(m,1H),4.80(m,2H),4.20−4.30(m,4H),1.20(t,3H)。
工程8:(5−{5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸
標記化合物は、(5−{5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸エチル(異性体A)から、実施例1、工程8に記載されたように調製した。
HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.90(s,1H),8.15(s,1H),7.70(m,1H),6.95(dd,1H),6.85(dt,1H),5.50(s,2H),5.40(m,1H),4.80(m,2H),4.30(m,2H)。
実施例19
Figure 2010516714
(5−{5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
標記化合物は、実施例3、工程7の(5−{5−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル(異性体B)から、実施例1、工程8に記載された条件を使用して調製した。
HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.85(s,1H),8.15(s,1H),7.70(m,1H),6.95(dd,1H),6.85(dt,1H),5.45(m,1H),5.40(s,2H),4.80(m,2H),4.30(m,2H);MS(−ESI)450(M+1)。
実施例20
Figure 2010516714
(5−{2−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸
標記化合物は、工程3の4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジンを3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジンに代え、5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチルを2−(メトキシスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸メチルに代えて、実施例1に記載されたものと同様の方法によって調製した。
MS(APCI,Q−)m/z448,450(35Br及び37BrのM−1)。
実施例21
Figure 2010516714
(5−{2−[3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
標記化合物は、工程3の4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジンを3−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)アゼチジンに代え、5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチルを2−(メトキシスルホニル)ピリミジン−5−カルボン酸メチルに代えて、実施例2に記載されたものと同様の方法によって調製した。
MS(APCI,Q+)m/z450,452(35Br及び37BrのM+1)。
実施例22
Figure 2010516714
2−(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸
工程1:2−(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸エチル
標記化合物は、実施例10、工程4に記載されたものと同様の方法で調製した。マグネティック撹拌子を備えた25mLの丸底フラスコに、2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−エチニルピリミジン(130mg、0.35mmol)、アジ化ナトリウム(23mg、0.35mmol)、tert−ブタノール(1.5mL)、水(0.7mL)、ヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(9mg、0.04mmol)を加えた。得られた懸濁液を、2−ブロモプロピオン酸エチル(45μL、0.35mmol)の滴下により処理し、室温で16時間(一晩)撹拌した。混合物を、水(75mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中5%EtOAcからヘキサン中55%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。
MS(ESI,Q)m/z519,521(35Br及び37BrのM+1)。
工程2:2−(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸
マグネティック撹拌子を備えた25mLの丸底フラスコに、2−(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸エチル(55mg、0.11mmol)、1mLのTHF及び0.5mLのMeOHを加えた。水(0.53mL、0.53mmol)中の1.0M水酸化リチウム水溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、飽和KHPO水溶液(75mL)を含有する125mLの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、ベージュ色の結晶質固体を得た。
HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.80(s,2H),8.41(s,1H),7.56(dd,1H),7.06(dd,1H),6.73−6.64(td,1H),5.58(q,1H),4.90−4.83(m,1H),4.15−4.08(m,2H),3.96−3.89(m,2H),2.04−2.00(m,2H),1.88(d,3H),1.85−1.78(m,2H)。
MS(ESI,Q)m/z491,493(35Br及び37BrのM+1)。
実施例23
Figure 2010516714
2−(4−{2−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)(フルオロ)酢酸
標記化合物は、工程1において2−ブロモプロピオン酸エチルの代わりにブロモフルオロ酢酸エチルを使用し、実施例22に記載されたものと同様の方法により調製した。標記合物を黄色の油状物として得た。
HNMR(400MHz,アセトン−d):δ8.89(s,2H),8.64(s,1H),7.60(dd,1H),7.11(dd,1H),7.10(d,1H),6.75−6.71(m,1H),4.95−4.88(m,1H),4.19−4.10(m,2H),4.01−3.95(m,2H),2.11−2.04(m,2H),1.90−1.82(m,2H)。
MS(ESI,Q)m/z495,497(35Br及び37BrのM+1)。
医薬製剤の例
本発明の経口医薬組成物の特定の実施態様として、力価100mgの錠剤を、いずれか一つの実施例の100mg、微晶質セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成される。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、圧縮して錠剤にする。
本発明は特定の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された好ましい用量以外の有効用量を、特定の症状が治療されるヒトの反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。

Claims (21)

  1. 構造式I:
    Figure 2010516714
    [式中、
    mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
    nは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり;
    sは、それぞれ独立して、1〜3の整数であり;
    tは、それぞれ独立して、1〜3の整数であり;
    qは、0又は1であり;
    rは、0又は1であり;
    Zは、O、S又はNRであり;
    X−Yは、N−CR、CR14−O、CR14−S(O)0−2又はCR13−CRであり;
    Wは、
    Figure 2010516714
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
    Arは、1〜5のR置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり;
    及びRは、それぞれ独立して、水素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
    は、
    Figure 2010516714
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
    ここで、Rは、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり、(CH)メチレン基は、それぞれ、C1−4アルキル、フッ素、オキソ及びヒドロキシからなる群より選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく、前記Rヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1の置換基で置換されていてもよく;
    は、それぞれ独立して、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    シアノ、
    アミノ、
    ニトロ、
    1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
    1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、
    1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ、
    1−4アルキルスルホニル、
    カルボキシ、
    1−4アルキルオキシカルボニル及び
    1−4アルキルカルボニル
    からなる群より選択され;
    は、それぞれ独立して、
    1−6アルキル、
    2−6アルケニル、
    (CH−フェニル、
    (CH−ナフチル、
    (CH−ヘテロアリール、
    (CH−ヘテロシクリル、
    (CH3−7シクロアルキル、
    ハロゲン、
    ニトロ、
    (CHOR
    (CHN(R
    (CHC≡N、
    (CHCO
    (CHNRSO
    (CHSON(R
    (CHS(O)0−2
    (CHNRC(O)N(R
    (CHC(O)N(R
    (CHNRC(O)R
    (CHNRCO
    (CHC(O)R
    O(CHC(O)N(R
    (CH−Z−(CH−フェニル、
    (CH−Z−(CH−ナフチル、
    (CH−Z−(CH−ヘテロアリール、
    (CH−Z−(CH−ヘテロシクリル、
    (CH−Z−(CH−C3−7シクロアルキル、
    (CH−Z−(CH−OR
    (CH−Z−(CH−N(R
    (CH−Z−(CH−NRSO
    (CH−Z−(CH−C≡N、
    (CH−Z−(CH−CO
    (CH−Z−(CH−SON(R
    (CH−Z−(CH−S(O)0−2
    (CH−Z−(CH−NRC(O)N(R
    (CH−Z−(CH−C(O)N(R
    (CH−Z−(CH−NRC(O)R
    (CH−Z−(CH−NRCO
    (CH−Z−(CH−C(O)R
    CF
    CHCF
    OCF及び
    OCHCF
    からなる群より選択され;
    ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、Rの任意のメチレン(CH)炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立して選択される1〜2の基で置換されていてもよいか、又は2つの置換基が同じメチレン(CH)基上にある場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成していてもよく;
    は、それぞれ独立して、
    水素、
    1−6アルキル、
    (CH−フェニル、
    (CH−ヘテロアリール、
    (CH−ナフチル、及び
    (CH3−7シクロアルキル
    からなる群より選択され;
    ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3の基で置換されていてもよいか、又は2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、NH及びNC1−4アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4〜8員の単環式もしくは二環式の環系を形成し;
    、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
    13は、水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;
    14は、それぞれ水素又はC1−3アルキルである]
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. mが1又は2である、請求項1記載の化合物。
  3. q及びrが共に1である、請求項1記載の化合物。
  4. X−YがCH−Oである、請求項1記載の化合物。
  5. Arが、1〜3のR置換基で置換されているフェニルである、請求項4記載の化合物。
  6. 、R、R、R、R、R10、R11及びR12が、それぞれ水素である、請求項1記載の化合物。
  7. Wが、
    Figure 2010516714
    からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  8. がそれぞれ水素である、請求項7記載の化合物。
  9. Wが、
    Figure 2010516714
    である、請求項7記載の化合物。
  10. がそれぞれ水素である、請求項9記載の化合物。
  11. が、
    Figure 2010516714
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでRが、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである、請求項1記載の化合物。
  12. が、
    Figure 2010516714
    である、請求項11記載の化合物。
  13. q及びrが、共に1であり;X−Yが、CH−Oであり;Wが、
    Figure 2010516714
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり;Rが、
    Figure 2010516714
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり;ここでRが、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである、請求項1記載の化合物。
  14. Wが、
    Figure 2010516714
    であり、R、R、R、R、R、R、R10、R11及びR12が、それぞれ水素である、請求項13記載の化合物。
  15. Figure 2010516714
    Figure 2010516714
    からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項1記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物。
  17. ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患を有する哺乳動物の治療における、請求項1記載の化合物の使用。
  18. 前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項17記載の使用。
  19. 前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項18記載の使用。
  20. 哺乳動物において2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
  21. 前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項20記載の使用。
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