JP2019533022A - 化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、Bが、不在であるか、または以下の構造を有し、
Hetが、−C(O)NH−または任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
p、p’、r、及びr’が独立して、0または1であり、
X1及びX2がそれぞれ独立して、NまたはCR6であり、
L1が、−O−、−SO2−、NR2、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6アルケニレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、任意に置換されたC6−C10アリール、または任意に置換されたC2−C9複素環であり、
L2が、不在であるか、−O−、−SO2−、NR2、または−CR2R3−であり、
R1が、水素、アミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC6−C10アリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC3−C7シクロアルキルC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9複素環、または任意に置換されたC2−C9複素環C1−C6アルキルであり、
R2及びR3がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルまたは任意に置換されたC3−C7シクロアルキルを形成し、
各R4が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたC3−C7シクロアルキルを形成し、
R5が、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、任意に置換されたC2−C9複素環、任意に置換されたC6−C10アリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9複素環C1−C6アルキル、または任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキルであり、
各R6が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、または任意に置換されたC1−C6アルキルである。
式中、X3は、OまたはSである。
式中、R5aは、水素または任意に置換されたC1−C6アルキル(例えばメチル)であり、R5bは、任意に置換されたC1−C6アルキル(例えば、メチルもしくはイソ−プロピル)、任意に置換されたC2−C9ヘテロシクリル(例えば、オキセタン)、または任意に置換されたC3−C7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。
式中、R5aは、水素または任意に置換されたC1−C6アルキル(例えばメチル)であり、R5bは、任意に置換されたC1−C6アルキル(例えば、メチルもしくはイソ−プロピル)、任意に置換されたC2−C9ヘテロシクリル(例えば、オキセタン)、または任意に置換されたC3−C7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、Bは、以下の構造を有し、
mは0であり、nは1であり、L1は−O−であり、L2は−C(O)−であり、mは0であり、nは0であり、L2は−C(O)−であり、mは0であり、nは1であり、L1は
oが、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
X2が、NまたはCR6であり、
R1が、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC6−C10アリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC3−C7シクロアルキルC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9複素環、または任意に置換されたC2−C9複素環C1−C6アルキルであり、
各R4が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたC3−C7シクロアルキルを形成し、
R5が、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、任意に置換されたC2−C9複素環、任意に置換されたC6−C10アリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9複素環C1−C6アルキル、または任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキルであり、
各R6が独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、または任意に置換されたC1−C6アルキルである。
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
X1及びX2がそれぞれ独立して、NまたはCR6であり、
L1が、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6アルケニレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、または任意に置換されたC2−C9複素環であり、
R1が、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、または任意に置換されたC2−C9複素環であり、
R2及びR3がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
各R4が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
R5が、任意に置換されたC6−C10アリールまたは任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールであり、
各R6が独立して、水素または任意に置換されたC1−C6アルキルである。
式中、X3は、OまたはSである。
各R7が独立して、ハロゲン、ニトリル、OR8、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
各R8が独立して、水素または任意に置換されたC1−C6アルキルである。
R9が、ハロゲンまたは任意に置換されたC1−C6アルキルである。
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、限定であることを意図されないことが理解されるべきである。
本発明の方法の実施において、「有効量」の、本発明の任意の1つの化合物、または本発明の任意の化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩が、当該技術分野で公知の通例の及び許容される方法のいずれかを介して、単独でまたは組み合わせて投与される。
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されないが、細胞におけるタンパク質凝集、例えば、α−シヌクレイン凝集によって引き起こされる毒性を阻害するそれらの能力を経てそれらの望ましい硬化を発揮すると考えられている。
本発明の化合物は、1つ以上の治療剤と組み合わせることができる。具体的には、治療剤は、本明細書に記載されるいかなる神経学的障害を治療する、または予防的に治療するものであり得る。
本発明の化合物は、単独でまたはそれと関連する神経学的障害もしくは症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはいかなる神経学的障害を治療する、予防する、及び/もしくはそのリスクを軽減するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療において、治療的化合物のうちの1つ以上の投薬量は、単独で投与するとき、標準投薬量から減少させてもよい。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び置換から実験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィック分析によって推定され得る(例えば、Black et al.,Neurology 65:S3−S6,2005)。この場合は、組み合わせたときの化合物の投薬量は、治療効果を提供すべきである。
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に適している生物学的に適合した形態でヒト対象への投与のための薬学的組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和して本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物、及び/または本発明の化合物を含む組成物の投薬量は、化合物の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康、及び体重、症状の性質及び程度、治療の頻度及び存在する場合は同時治療の種類、ならびに治療される動物における化合物のクリアランス速度などの多くの要素に応じて異なり得る。当業者であれば、上記の要素に基づいて、適当な投薬量を決定することができる。本発明の化合物は、必要であれば臨床反応に応じて調整され得る好適な投薬量で最初に投与してよい。全般に、本発明の化合物が、例えば、0.05mg〜3000mgの1日投与量(固形として測定される)でヒトに投与されるとき場合、満足のいく結果を得ることができる。用量範囲には、例えば、10〜1000mg(例えば、50〜800mg)が含まれる。いくつかの実施形態において、化合物の50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1000mgは、投与される。好ましい用量範囲には、例えば、0.05〜15mg/kgまたは0.5〜15mg/kgが含まれる。
本発明の化合物は、以下の手順に従って合成することができる。
移動相:A:H2O中の10mMのNH4OAc;B:アセトニトリル
カラム:Waters Xbridge 150×2.5mmの寸法、5μm粒子サイズ
流量:25mL/分
モニター波長:220及び254nm
勾配:
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ=7.77(d,J=7.5 Hz,2H),7.66(d,J=8.2 Hz,1H),7.59(s,1H),7.29(d,J=7.7 Hz,2H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),4.47(d,J=12.8 Hz,1H),4.29(m,J=6.0 Hz,2H),4.05(d,J=14.1 Hz,1H),3.89(s,6H),3.50−3.34(m,3H),3.06(t,J=12.0 Hz,1H),2.40(s,3H),2.32−2.13(t,2H),2.07−1.79(m,3H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=465.3。
ステップ1:4−(4−(3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン−2−オンの調製。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.63(br dd,J=7.3,16.1 Hz,1H),7.88(br d,J=7.5 Hz,2H),7.62−7.41(m,5H),7.11(br d,J=8.2 Hz,1H),4.97(br d,J=6.4 Hz,1H),4.43−4.24(m,1H),4.10−3.95(m,1H),3.82(s,6H),3.42(br t,J=10.8 Hz,1H),3.30−3.21(m,1H),2.99−2.83(m,1H),2.09(br d,J=11.9 Hz,2H),1.83−1.60(m,2H),1.30(br s,3H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=465.3。鏡像体過剰率=100%。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.65(br dd,J=7.6,16.1 Hz,1H),7.98−7.86(m,2H),7.70−7.41(m,5H),7.13(br d,J=8.2 Hz,1H),5.00(br d,J=5.5 Hz,1H),4.49−4.24(m,1H),4.12−3.96(m,1H),3.85(s,6H),3.45(br t,J=10.7 Hz,1H),3.27(br s,1H),3.05−2.83(m,1H),2.12(br d,J=12.5 Hz,2H),1.89−1.61(m,2H),1.32(br s,3H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=465.3。鏡像体過剰率=99.6
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.91(br d,J=6.9 Hz,2H),7.43(br s,1H),7.38(br d,J=8.0 Hz,3H),7.12(br d,J=6.3 Hz,1H),4.35(br s,1H),4.09−3.98(m,2H),3.92(td,J=5.0,10.0 Hz,1H),3.80−3.63(m,1H),3.45(br t,J=10.8 Hz,1H),3.36(br s,1H),3.00−2.90(m,1H),2.82−2.65(m,2H),2.39(s,3H),2.27−2.10(m,8H),1.91−1.61(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=459.3;鏡像体過剰率=98.6
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.91(br d,J=6.9 Hz,2H),7.43(br s,1H),7.38(br d,J=8.0 Hz,3H),7.12(br d,J=6.4 Hz,1H),4.35(br s,1H),4.11−3.97(m,2H),3.92(td,J=5.0,9.9 Hz,1H),3.81−3.68(m,1H),3.53−3.37(m,1H),3.36(br s,1H),3.02−2.90(m,1H),2.82−2.65(m,2H),2.39(s,3H),2.25−2.09(m,8H),1.89−1.62(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=459.3;鏡像体過剰率=99%。
1H NMR(400 MHz,メタノール−d4)δ 7.98(dd,J=2.2,8.8 Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(d,J=7.9 Hz,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),7.04(d,J=7.1 Hz,2H),4.53−4.43(m,1H),4.18−3.99(m,3H),3.95−3.73(m,4H),3.49−3.36(m,2H),3.14−3.01(m,1H),2.93−2.77(m,2H),2.47−2.04(m,8H),2.01−1.80(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=475.3;鏡像体過剰率=100%。
1H NMR(400 MHz,メタノール−d4)δ 7.98(dd,J=2.4,9.0 Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),7.04(d,J=7.1 Hz,2H),4.48(d,J=7.5 Hz,1H),4.16−4.00(m,3H),3.92−3.74(m,4H),3.49−3.37(m,2H),3.13−3.03(m,1H),2.91−2.80(m,2H),2.34−2.11(m,8H),1.98−1.83(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=475.3;鏡像体過剰率=100%。
ステップ1:4−(4−(3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン−2−オンの調製
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.63−7.57(m,1H),7.55−7.50(m,1H),7.31(d,J=12.3 Hz,2H),7.22−7.19(m,1H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.00(d,J=1.8 Hz,1H),4.53−4.37(m,1H),4.21(dd,J=7.3,9.6 Hz,1H),3.95−3.77(m,5H),3.49(td,J=8.6,16.9 Hz,1H),3.36−3.20(m,2H),3.12−2.96(m,1H),2.89(td,J=8.3,16.9 Hz,1H),2.79−2.70(m,1H),2.18(d,J=13.1 Hz,8H),1.99−1.83(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=475.1。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.63−7.57(m,1H),7.53(s,1H),7.36−7.27(m,2H),7.21(d,J=2.0 Hz,1H),7.05(d,J=8.0 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H),4.53−4.37(m,1H),4.21(dd,J=7.3,9.5 Hz,1H),3.96−3.77(m,5H),3.55−3.44(m,1H),3.37−3.19(m,2H),3.12−2.82(m,2H),2.76(d,J=9.4 Hz,1H),2.18(d,J=13.1 Hz,8H),1.92(br.s.,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=475.1。
ラセミ体1−(3,4−ジメチルフェニル)−4−(4−(5−(p−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン(80mg)を、SFC分離(カラム:AD(250×30mm、5μm);移動相:[CO2塩基−イソプロパノール];B%:50%〜50%、min)によって精製して、初めに、1−(3,4−ジメチルフェニル)−4−(4−(5−(p−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン、光学異性体1(26mg、59μmol、7%)を白色固体として得、第2に、1−(3,4−ジメチルフェニル)−4−(4−(5−(p−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン、光学異性体2(23mg、52μmol、6%)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.06−8.00(m,2H),7.41−7.33(m,3H),7.32−7.29(m,1H),7.15(d,J=8.3 Hz,1H),4.66−4.54(m,1H),4.30(dd,J=7.4,9.5 Hz,1H),4.05−3.88(m,2H),3.65−3.55(m,1H),3.43−3.30(m,1H),3.20(d,J=3.4 Hz,1H),3.12−2.94(m,2H),2.85(d,J=9.7 Hz,1H),2.47(s,3H),2.32−2.14(m,8H),1.94(br.s.,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=459.3。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.96−7.90(m,2H),7.32−7.24(m,3H),7.22−7.19(m,1H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),4.58−4.43(m,1H),4.20(s,1H),3.94−3.79(m,2H),3.50(五重項,J=8.5 Hz,1H),3.28(br.s.,1H),3.10(d,J=3.9 Hz,1H),3.02−2.84(m,2H),2.78−2.68(m,1H),2.38(s,3H),2.23−2.03(m,8H),1.83(d,J=10.8 Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=459.3
ラセミ体1−(3,4−ジメチルフェニル)−4−(4−(5−(m−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン(120mg)を、SFC分離(カラム:OJ(250mm×30mm、5mm);移動相:[CO2塩基−エタノール];B%:30%〜30%、min)によって精製して、初めに、1−(3,4−ジメチルフェニル)−4−(4−(5−(m−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン、光学異性体1(39mg、86.7μmol、11%)をピンク色固体として得、第2に、1−(3,4−ジメチルフェニル)−4−(4−(5−(m−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン、光学異性体2(36mg、77.9μmol、10%)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.94(br.s.,2H),7.39(d,J=15.0 Hz,3H),7.29(br.s.,1H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),4.58(t,J=13.9 Hz,1H),4.28(t,J=8.6 Hz,1H),4.01−3.87(m,2H),3.62−3.53(m,1H),3.35(br.s.,1H),3.19(br.s.,1H),3.08−2.93(m,2H),2.86−2.76(m,1H),2.45(s,3H),2.32−2.11(m,8H),1.90(d,J=13.7 Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=459.3。
1H NMR(400 MHz,メタノール−d4)δ8.00−7.90(m,2H),7.53−7.45(m,2H),7.41−7.37(m,1H),7.32−7.27(m,1H),7.19−7.13(m,1H),4.53(dd,J=3.5,13.2 Hz,1H),4.19−4.03(m,3H),3.90−3.80(m,1H),3.49−3.39(m,1H),3.30−3.20(m,1H),3.12−3.00(m,1H),2.94−2.82(m,2H),2.47(s,3H),2.35−2.11(m,8H),1.99−1.77(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=459.3。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.68(d,J=8.0 Hz,2H),7.62−7.56(m,1H),7.48(s,1H),7.39(t,J=6.7 Hz,2H),7.19−7.09(m,2H),4.38(d,J=13.8 Hz,1H),4.14−3.93(m,5H),3.85(s,3H),3.80−3.71(m,1H),3.51−3.40(m,1H),3.30(br.s.,1H),3.00−2.89(m,1H),2.83−2.73(m,2H),2.22−2.09(m,2H),1.90−1.64(m,2H),1.37(t,J=7.0 Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=491.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.68(d,J=7.9 Hz,2H),7.62−7.56(m,1H),7.51−7.46(m,1H),7.39(t,J=6.7 Hz,2H),7.19−7.09(m,2H),4.38(d,J=13.4 Hz,1H),4.13−3.95(m,5H),3.85(s,3H),3.80−3.71(m,1H),3.44(d,J=10.0 Hz,2H),2.94(br.s.,1H),2.81−2.74(m,2H),2.16(t,J=13.6 Hz,2H),1.91−1.64(m,2H),1.37(t,J=6.9 Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=491.1。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.66(d,J=6.6 Hz,2H),7.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.46(s,1H),7.41−7.33(m,2H),7.17−7.07(m,2H),4.37(d,J=12.8 Hz,1H),4.12−3.92(m,5H),3.83(s,3H),3.78−3.69(m,1H),3.43(t,J=10.6 Hz,1H),3.28(br.s.,1H),2.92(t,J=13.0 Hz,1H),2.81−2.70(m,2H),2.14(t,J=13.5 Hz,2H),1.88−1.78(m,1H),1.74−1.64(m,1H),1.35(t,J=7.1 Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:C27H30N4O5[M+H]+=491.1
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.13−8.07(m,1H),7.83(s,1H),7.78−7.72(m,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(t,J=7.9 Hz,2H),7.18(s,1H),4.65−4.50(m,1H),4.34(t,J=7.3 Hz,1H),4.09(d,J=3.3 Hz,3H),4.05−3.92(m,2H),3.60(五重項,J=8.4 Hz,1H),3.46−3.32(m,2H),2.98(d,J=6.7 Hz,2H),2.91−2.81(m,1H),2.61(s,3H),2.35−2.22(m,2H),2.02(d,J=6.1 Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=485.2。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=4.1 Hz,1H),7.86(br d,J=8.5 Hz,1H),7.80−7.74(m,1H),7.63(d,J=7.9 Hz,2H),7.41(t,J=8.0 Hz,2H),7.23−7.18(m,1H),4.67−4.52(m,1H),4.36(br t,J=7.0 Hz,1H),4.11(d,J=3.4 Hz,3H),4.07−3.94(m,2H),3.62(五重項,J=8.5 Hz,1H),3.49−3.35(m,2H),3.22−2.96(m,2H),2.93−2.81(m,1H),2.63(s,3H),2.37−2.25(m,2H),2.11−1.97(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=485.3。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=3.9 Hz,1H),7.86(d,J=8.4 Hz,1H),7.80−7.74(m,1H),7.63(d,J=8.3 Hz,2H),7.41(t,J=8.0 Hz,2H),7.24−7.18(m,1H),4.66−4.53(m,1H),4.36(br t,J=7.3 Hz,1H),4.11(d,J=3.5 Hz,3H),4.07−3.94(m,2H),3.62(五重項,J=8.5 Hz,1H),3.48−3.36(m,2H),3.21−2.96(m,2H),2.93−2.81(m,1H),2.63(s,3H),2.36−2.26(m,2H),2.06(br d,J=13.4 Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=485.3。
4−[4−[3−(1,3−ジメチルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−1−フェニル−ピロリジン−2−オン(4.06mg、8.36μmol、収率3.43%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.15−8.17(d,J=8.4 Hz,1H),7.96−7.93(dd,J=3.2,8.2 Hz,1H),7.61−7.63(d,J=7.7 Hz,2H),7.42−7.40(t,J=8.0 Hz,2H),7.23−7.17(m,1H),4.65−4.62(br t,J=14.0 Hz,1H),4.36−4.32(dd,J=7.3,9.6 Hz,1H),4.21(s,3H),4.07−3.94(m,2H),3.69−3.58(m,1H),3.50−3.37(m,2H),3.16−2.96(m,2H),2.91−2.84(m,1H),2.64(s,3H),2.33(br t,J=13.9 Hz,2H),2.13−1.97(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=486.3。
ステップ1:tert−ブチル4−(3−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製。
次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(2.00mL)中のN’−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミジン(81.85mg、396.94μmol、1.20当量)、1−[2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)アセチル]ピペリジン−4−カルボン酸(100.00mg、330.78μmol、1.00当量)、(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)(188.16mg、496.16μmol、1.50当量)、N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(128.25mg、992.33μmol、173.31μL、3.00当量)の混合物を、混合物を20℃で15時間撹拌し、次いで、混合物を、110℃で1時間撹拌した。生成物を、カラム:Waters Xbridge 150×25 5μm;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)−アセトニトリル];B%:20%〜45%、12分によって精製して、化合物3−メチル−5−[5−[1−[2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)アセチル]−4−ピペリジル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−オン(53.58mg、113.40μmol、34.28%)をピンク色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=9.60(br s,1H),7.79(t,J=9.0 Hz,2H),7.61(s,1H),7.51−7.46(m,1H),7.42−7.37(m,2H),7.10(d,J=8.2 Hz,1H),4.52(s,2H),4.45−4.37(m,3H),4.02(br d,J=13.6 Hz,1H),3.42(s,3H),3.37−3.19(m,2H),3.00(br t,J=11.0 Hz,1H),2.21−2.10(m,2H),1.99−1.85(m,2H);LCMS(ESI)m/z[M+H]+=473.3。
実施例134は、実施例133の調製のために報告された合成手順に従って合成した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=9.82(br s,1H),7.79(br d,J=8.2 Hz,1H),7.62(br s,1H),7.52(d,J=8.2 Hz,2H),7.34−7.29(m,2H),7.14−7.08(m,2H),4.57−4.40(m,1H),4.26(br t,J=7.3 Hz,1H),3.97−3.84(m,2H),3.52(五重項,J=8.4 Hz,1H),3.42(d,J=1.6 Hz,3H),3.37−3.23(m,2H),3.13−2.86(m,2H),2.83−2.76(m,1H),2.19(br t,J=12.5 Hz,2H),2.00−1.82(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=487.3。
実施例142は、実施例147の調製のために報告された合成手順に従って合成した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=7.87(d,J=7.5 Hz,1H),7.67(d,J=8.3 Hz,1H),7.58−7.53(m,1H),7.47(t,J=6.8 Hz,2H),7.10(d,J=7.9 Hz,1H),4.58(d,J=5.7 Hz,2H),4.52(s,1H),4.48−4.41(m,2H),4.19−4.12(m,5H),4.04(s,1H),3.44−3.26(m,2H),3.05(br t,J=11.0 Hz,1H),2.26−2.13(m,2H),1.96(br dd,J=10.1,19.7 Hz,2H),1.52(t,J=7.0 Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:478.1。
実施例146は、実施例147の調製のために報告された合成手順に従って合成した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.11(d,J=8.4 Hz,1H),7.89(d,J=8.2 Hz,1H),7.85(d,J=8.2 Hz,1H),7.56−7.50(m,1H),7.47−7.41(m,2H),4.60−4.41(m,5H),4.16(s,3H),4.12−4.05(m,1H),3.41−3.31(m,2H),3.06−2.98(m,1H),2.62−2.57(m,3H),2.25(br t,J=14.6 Hz,2H),2.05−1.94(m,2H);LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:472.3。
以下の化合物を、上述の方法と同様の方法によって合成した。
国際特許公開第WO2016/040794号ならびに米国特許第7,452,670号及び同第7,045,290号(これらのそのような株の生成のための手順は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、α−シヌクレイン及びApoE4酵母株を、予め遺伝子操作して、酵母ガラクトース調節プロモータGAL1の制御下で、ヒトα−シヌクレインまたはApoE4遺伝子を発現した。α−シヌクレイン及びApoE4の誘導性発現は、細胞毒性を与え、それ故に、細胞生存を復元し得る化合物の同定を可能にする。α−シヌクレイン及びApoE4のこの即時/同時誘導は、以下の発現制御により達成され得る。グルコース含有培地内で、GAL1プロモータからの遺伝子発現は、「オフ」であり、さらなるエピジェネティック因子によって能動的に抑制される。ラフィノースにおいて、発現は、「オフ」であるが、プロモータは、能動的に抑制されない。ガラクトース含有培地への移行の際に、プロモータは、α−シヌクレインまたはApoE4発現のロバストな同時誘導を達成する。この高度に調節された誘導は、細胞保護化合物の有効性(保護効果の振幅)及び効力(保護効果の濃度)の両方の判定のためにロバストなウィンドウを提供する。
新たに合成された化合物の未使用の粉末(約5mg)を、Janus(Perkin Elmer)のロボットワークステーションを用いて、100%のDMSO中の10mMに溶解した。再懸濁した化合物ストックを、続いて、自動化ピペットを用いて、384ウェル化合物プレートに配置した。ストック化合物を受けていないすべての他のウェルを、自動化プレート充填剤(Multidrop Combi)を用いて、10μLの100%のDMSOで充填した。次いで、11ポイントの2倍連続希釈を、ロボットプラットフォームを用いて行った。化合物アッセイプレートを、アルミ箔で覆い、使用するまで−20℃で保存した。
表3:本発明の化合物が、ヒトタンパク質α−シヌクレイン及び/またはApoE4を発現する酵母株における毒性を低減することができたことを示す、実施例1〜155における酵母レスキューデータ
U2OS(Sigma−Aldrich)、ヒト骨肉腫上皮細胞を、11〜21継代間で10%のFBS(ThermoFisher)を補充したMcCoyの5A培地(ATCC)中で定期的に維持し、このアッセイについては週2回継代培養した。
実験日に、細胞は、約80%のコンフルエンスであり、0.25%のトリプシン−EDTA(ThermoFisher Inc.)を用いて37cで5分間トリプシン化する。2ugのDNA/2e5細胞の比率に基づいて、必要な細胞は、800rpmで、室温で5分間スピンダウンする。次いで、細胞を、2e4細胞/μlの密度でSE溶液(Lonza Inc.)中で再懸濁する。ヌクレオフェクションは、プログラムコードCM130下で、4D−Nucleofector(商標)システム(Lonza Inc.)を用いて行った。細胞は、さらに処理する前に、室温で10〜15分間キュベット中で回復させる。事前に温めた媒体を添加し、細胞懸濁液は、播種する前に、完全であるが穏やかに混合する。細胞は、専用Viaflowプログラム(Integra Biosciences)を用いて96ウェルのPLDでコーティングした白色プレート(Corning)に、2e4細胞/100μl/ウェルで播種する。薬物の連続希釈は、DMSO中で実行される。薬物溶液は、6倍の倍率で調製し、この20ulを、トランスフェクションから4時間後に、細胞に添加する。最終DMSO濃度は、0.3%である。蒸発及び変動を低減させるために、Microclimate蓋(Labcyte)を、強く推奨する。トランスフェクションから72時間後、細胞は、CellTiter−Glow(Promega)を用いて溶解し、ATP含量は、発光プレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて判定した。各濃度での最大倍率のレスキュー(%)は、以下のとおりに計算する。
レスキューの割合(%)(FK506の最大倍率レスキューによって正規化)=(薬物の倍率αSyn(%)−100)*100/(FK506の最大倍率αSyn(%)−100)。
表4に示されるように、本発明の化合物は、毒性アルファ−シヌクレインタンパク質を一時的に過剰発現したヒト骨肉腫上皮U2OS細胞をレスキューすることができ、誘導した細胞毒性のレベルを減少させた。
A.材料及び方法
株構築、及びSCD1またはSCD5によるOLE1の置き換え
株GMYFを、Suzuki et al.Nat.Methods 8(2):159−164,2011に記載される、ABC16/Greenモンスター株から構築した。この株において、YAP1を、HIS3−MX6カセットを用いて欠失させ、FLR1を、標準方法を用いた、NAT−MX6カセットを用いて欠失させた。ノックアウトカセットを、プラスミドテンプレートからPCR増幅し(例えば、Bahler et al.Yeast 14(10):943−951,1998、Longtine et al.Yeast 14(10):953−961,1998を参照のこと)、酢酸リチウムに基づいた形質転換を用いて酵母に形質転換した(Gietz et al.Methods Mol.Biol.1205:1−12,2014)。yap1::his3欠失株を、ヒスチジンを欠く培地上に選択し、プレート上のflr1::NATが100μg/mLのノウルセオスリシンを含有した。すべての株を、診断用PCRによって確認した。株W303 pdr1Δpdr3Δは、MATa及びMATα W303a単離物においてkan−MX6カセットを用いてPDR1及びPDR3を別々に欠失させることと、交配させることと、胞子形成することと、非親型2型四分子の四分子の解離及び同定によって同定することと、によって、W303−1A(American Type Culture Collection(ATCC)208352)から構築した。株W−erg3は、NAT−MX6を用いてSNQ2を欠失させ、HIS3−MX6を用いてYAP1を欠失させ、BleMXを用いてERG3を欠失させることによって、W303 pdr1Δpdr3Δから誘導した。
すべての化学プロファイリング実験は、同じ基本プロトコルを用いて行った。異なる遺伝的バックグラウンド(例えば、遺伝子欠失)または条件(例えば、オレイン酸及びパルミトレイン酸の添加)を、以下に示されるように置き換えた。
化合物は、以下のとおりに供給された:シクロヘキシミド(Sigma Aldrich)、A939572(Abcam)、CAY10566(Abcam)、MF−438(Calbiochem)、MK−8245(Selleckchem)、オレイン酸(Sigma Aldrich)、パルミトレイン酸(Acros organics)、ミコフェノール酸(Sigma Aldrich)、及びツニカマイシン(Cayman Chemical)。
株GMYF及びW−erg3を、CSM−グルコース中で飽和になるまで増殖し、遠心分離し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で再懸濁し、2%のガラクトース(w/v)、2%(w/v)の寒天、及び10μMの化合物155を含むCSMを含有する固体15cmのペトリ皿上に107細胞/プレートの密度で播種し、30℃でインキュベートした。耐性コロニーを、5〜7日後に単離し、同じ培地上に再条痕し、耐性を再確認した。次いで、有効な株の培地を、YeaStar(商標)酵母ゲノムDNAキット(Zymo Research)を用いて、ゲノムDNA単離のために植菌した。
酵母株W303 pdr1Δpdr3Δの一晩培養物を、2%(w/v)のラフィノースを含み、OD600が0.25であるCSM培地に希釈し、2%(w/v)のガラクトースを含むCSM培地中の0.2のOD600で再懸濁し、示された濃度で化合物95またはDMSOを添加する前に、4時間増殖させた。細胞を、遠心分離し、PBS中で一度洗浄し、ペレットを冷凍する前に、示された時点において増殖させた。脂質を、600μLのメタノール、300μLの水、及び400μLのクロロホルム中でペレットを再懸濁することによって、ペレットから抽出し、続いて、ガラスビーズで1分間ボルテックスすることによって細胞溶解した。次いで、試料を、10,000xgで10分間遠心分離し、形成された底層(有機/脂質)を、新しい管に移動させ、蒸発させた。次いで、試料を、Tafesse et al.PLoS Pathog.11(10):e1005188,2015に記載される方法に従って、Dionex UltiMate(登録商標)3000超高速液体クロマトグラフィーシステムに連結されるThermo Scientific Q Exactive(商標)Orbitrap(商標)を用いて、LC/MS/MSによって分析した。
細胞増殖における1,2,4−オキサジアゾールの効果を、対照条件下、ApoE4毒性のために酵母モデルにおいて評価した(国際特許出願公開第WO2016/040794号を参照のこと)。対照条件は、炭素源としてラフィノースを用いた非誘導条件下で、ApoE4株の増殖であった。1,2,4−オキサジアゾールは、ApoE4モデルにおいて釣鐘用量反応曲線を示した(図1A、上パネル)。より高い濃度で、これらの化合物は、対照条件下で増殖を阻害した(図1B、下パネル)。モデルレスキューの効力は、試験した全シリーズの1,2,4−オキサジアゾールにわたって増殖阻害の効力とよく相関していた(図1B)。これらの関係は、増殖阻害が、低増殖をもたらす標的物の「オンターゲット」活性、すなわち、過剰活性化または阻害に起因することを示す。
MPTSGTTIELIDDQFPKDDSASSGIVDEVDLTEANILATGLNKKAPRIVNGFGSLMGSKE
MVSVEFDKKGNEKKSNLDRLLEKDNQEKEEAKTKIHISEQPWTLNNWHQHLNWLNMVLVC
GMPMIGWYFALSGKVPLHLNVFLFSVFYYAVGGVSITAGYHRLWSHRSYSAHWPLRLFYA
IFGCASVEGSAKWWGHSHRIHHRYTDTLRDPYDARRGLWYSHMGWMLLKPNPKYKARADI
TDMTDDWTIRFQHRHYILLMLLTAFVIPTLICGYFFNDYMGGLIYAGFIRVFVIQQATFC
INSLAHYIGTQPFDDRRTPRDNWITAIVTFGEGYHNFHHEFPTDYRNAIKWYQYDPTKVI
IYLTSLVGLAYDLKKFSQNAIEEALIQQEQKKINKKKAKINWGPVLTDLPMWDKQTFLAK
SKENKGLVIISGIVHDVSGYISEHPGGETLIKTALGKDATKAFSGGVYRHSNAAQNVLAD
MRVAVIKESKNSAIRMASKRGEIYETGKFF(配列番号1)
これらのデータは、Ole1が1,2,4−オキサジアゾールの標的であることを強く示唆する。さらに、外因性オレイン酸の添加は、アルファ−シヌクレイン毒性の酵母疾患モデルにおいて、野生型細胞の増殖阻害及び毒性のレスキューの両方を覆した(それぞれ、図2A及び2B)。同様に、これらの効果は、1,2,4−オキサジアゾールに対して特異的であったが、他の毒性化合物に対して特異的ではなかった。
上述の方法を用いて、Ole1、SCD1、及びSCD5の阻害を、本発明の化合物について試験した。その結果を表5に示す。
本発明は、現在、好ましい実施例であると考えられるものに関して記載されているが、本発明が開示されている実施例に制限されないことを理解されたい。反対に、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれるさまざまな修正物及び均等の構成を網羅するように意図されている。
Claims (165)
- 式Iaの構造:
式中、Bが、不在であるか、または以下の構造を有し、
Hetが、−C(O)NH−または任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
p及びrが独立して、0または1であり、
X1及びX2がそれぞれ独立して、NまたはCR6であり、
L1が、−O−、−SO2−、NR2、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6アルケニレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、または任意に置換されたC2−C9複素環であり、
L2が、不在であるか、−O−、−SO2−、NR2、または−CR2R3−であり、
R1が、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC6−C10アリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC3−C7シクロアルキルC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C9複素環、または任意に置換されたC2−C9複素環C1−C6アルキルであり、
R2及びR3がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたC3−C7シクロアルキルを形成し、
各R4が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルもしくは任意に置換されたC3−C7シクロアルキルを形成し、
R5が、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、任意に置換されたC2−C9複素環、または任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキルであり、
各R6が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、または任意に置換されたC1−C6アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Bが、不在である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、式Ibの構造:
- X1がNであり、X2がCR6である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、0、1、または2である、請求項3または4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、ハロゲン、任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項3〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンが、フルオロである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチルである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が水素である、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6がハロゲンである、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンがフルオロである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチルである、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 破線が、二重結合を表す、請求項4〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 破線が、単結合を表す、請求項4〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが1である、請求項4〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが0である、請求項4〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが0であり、rが0である、請求項4〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、以下の構造:
- X1がCR6であり、X2がNである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、0、1、または2である、請求項20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、ハロゲン、任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項20または21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンがフルオロである、請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチルである、請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が水素である、請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6がハロゲンである、請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンがフルオロである、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチルである、請求項28に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 破線が、二重結合を表す、請求項20〜29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 破線が、単結合を表す、請求項20〜29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが1である、請求項20〜31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが0である、請求項20〜31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが0であり、rが0である、請求項20〜31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、以下の構造:
- X1がNであり、X2がNである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、0、1、または2である、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、ハロゲン、任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項36または37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンがフルオロである、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチルである、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが1である、請求項36〜40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが0である、請求項36〜40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが2である、請求項36〜40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、以下の構造:
- X1がCR6であり、X2がCR6である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが、0、1、または2である、請求項45に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、ハロゲン、任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項45または46に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンがフルオロである、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチルである、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が水素である、請求項45〜49のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6がハロゲンである、請求項45〜49のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンがフルオロである、請求項51に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項45〜49のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチルである、請求項53に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 破線が、二重結合を表す、請求項45〜54のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 破線が、単結合を表す、請求項45〜54のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが1である、請求項45〜56のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが1であり、rが0である、請求項45〜56のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pが0であり、rが0である、請求項45〜56のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、以下の構造:
- Bが、式Icの構造:
- X1がNであり、X2がNである、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが0である、請求項61または62に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、以下の構造:
- Bが、式Idの構造:
- X1がNであり、X2がNである、請求項65に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが0である、請求項65または66に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、以下の構造:
- Bが、式Ieの構造:
- X1がNである、請求項69に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- oが0である、請求項69または70に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、以下の構造:
- Bが、式Ifの構造:
- Hetが、−C(O)NH−、または
X3が、OまたはSである、請求項1〜73のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Hetが−C(O)NH−である、請求項74に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Hetが、
- Hetが、
- Hetが、
- Hetが、
- L2が、不在である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L2が−NR2−である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、水素、メチル、またはエチルである、請求項81に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L2が−O−である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L2が−SO2−である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L2が−CR2R3−である、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項85に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3が、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたC3−C7シクロアルキルを形成する、請求項85に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC3−C7シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項87に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3はともに、水素である、請求項85に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が水素であり、R3が任意に置換されたC1−C6アルキレンである、請求項85に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキレンがメチレンである、請求項90に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが0である、請求項1〜91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが1である、請求項1〜91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が−NR2−である、請求項1〜91または93のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、水素または任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項94に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6が、メチルまたはエチルである、請求項95に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が−O−である、請求項1〜91または93のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が−SO2−である、請求項1〜91または93のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が任意に置換されたC1−C6アルキレンである、請求項1〜91または93のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキレンがメチレンである、請求項99に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレンである、請求項1〜91または93のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレンが、−NH−CH2−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−O−、
- L1が任意に置換されたC2−C9複素環である、請求項1〜91または93のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC2−C9複素環が、
- R1が任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC1−C6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、2−クロロ−エチル、1−クロロ−3−ヒドロキシ−イソプロピル、2−メトキシ−エチル、またはヘキサフルオロ−イソプロピルである、請求項105に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が任意に置換されたC6−C10アリールである、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC6−C10アリールが、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2−シアノ−フェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、3−イソプロピル−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−ジフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−クロロ−5−フルオロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−5−フルオロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−5−クロロ−フェニル、
- R1が任意に置換されたC6−C10アリールC1−C6アルキルである、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC6−C10アリールC1−C6アルキルがナフチルメチルである、請求項109に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が任意に置換されたC3−C7シクロアルキルである、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC3−C7シクロアルキルが、シクロプロピル、1−エチル−シクロプロピル、1−フルオロ−シクロプロピル、1−メトキシ−シクロプロピル、1−ヒドロキシ−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロプロピル、2,2−ジフルオロ−シクロプロピル、シクロブチル、1−メチル−シクロプロピル、
- R1が任意に置換されたC3−C7シクロアルキルC1−C6アルキルである、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC3−C7シクロアルキルC1−C6アルキルがシクロプロピルメチルである、請求項113に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールである、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールが、
- R1が任意に置換されたC2−C9複素環である、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC2−C9複素環が、
- R1が任意に置換されたC2−C9複素環C1−C6アルキルである、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC2−C9複素環C1−C6アルキルが
- R5が任意に置換されたC6−C10アリールである、請求項1〜120のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC6−C10アリールが、フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3−メトキシ−4−エトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、3−メトキシ−4−シクロプロポキシ−フェニル、3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル、
- R5が任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールである、請求項1〜120のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールが、
- R5が、任意に置換されたC2−C9複素環である、請求項1〜120のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC2−C9複素環が、
- R5が、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキルである、請求項1〜120のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールC1−C6アルキルが、
- 式Iの構造:
式中、Hetが、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
X1及びX2がそれぞれ独立して、NまたはCR4であり、
Lが、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6アルケニレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、または任意に置換されたC2−C9複素環であり、
R1が、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC6−C10アリール、任意に置換されたC3−C7シクロアルキル、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリール、または任意に置換されたC2−C9複素環であり、
R2及びR3がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
各R4が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキルであるか、または2つのR4が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
R5が、任意に置換されたC6−C10アリールまたは任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールであり、
各R6が独立して、水素または任意に置換されたC1−C6アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2及びR3が、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、請求項129に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IIまたはIIaの構造を有し、
- X3がOである、請求項131に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X1がNである、請求項129〜132のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X2がCR6である、請求項129〜133のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が水素である、請求項134に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、任意に置換されたC6−C10アリールである、請求項129〜135のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、式IIIまたはIIIaの構造を有し、
各R7が独立して、ハロゲン、ニトリル、OR8、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
各R8が独立して、水素または任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項136に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式IVまたはIVaの構造:
- R7a及びR7bの各々が、OR8である、請求項137または138に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R8が、任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項137〜139のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールである、請求項129〜135のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリールである、請求項141に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記二環式ヘテロアリールが、
- 前記二環式ヘテロアリールが、
- R1が、任意に置換されたC6−C10アリールまたは任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールである、請求項129〜144のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、任意に置換されたC6−C10アリールである、請求項145に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、式VまたはVaの構造を有し、
R9が、ハロゲンまたは任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項146に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式VIまたはVIaの構造:
- 前記R1が、任意に置換されたC2−C9ヘテロアリールである、請求項135に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが1である、請求項129〜149のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレンである、請求項129〜150のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が−NH−(CR10R11)r−であり、式中、rが、1、2、3、4、5、または6であり、各R10及びR11が独立して、水素または任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項151に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が、−NH−CH2−、−NH−CR10R11−であり、R10及びR11の各々が、メチルまたは−NH−CHR11−であり、R11がメチルである、請求項152に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- mが1である、請求項129〜153のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が、任意に置換されたC2−C9複素環である、請求項129〜153のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- L1が、
- mが0である、請求項154または155に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 表1中の化合物1〜966のいずれか1つの構造を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜158のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 治療を必要とする対象における神経学的障害を治療する方法であって、有効量の、請求項1〜158のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項159に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- タンパク質に関連する細胞中の毒性を阻害する方法であって、有効量の、請求項1〜158のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記毒性が、α−シヌクレイン関連毒性である、請求項161に記載の方法。
- 前記毒性が、ApoE4関連毒性である、請求項161に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物神経系細胞である、請求項161〜163のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする対象におけるステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)関連障害を治療する方法であって、有効量の、請求項1〜158のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項159に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
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