SK282252B6 - Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282252B6
SK282252B6 SK889-96A SK88996A SK282252B6 SK 282252 B6 SK282252 B6 SK 282252B6 SK 88996 A SK88996 A SK 88996A SK 282252 B6 SK282252 B6 SK 282252B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazine
methoxy
ethyl
methylpyridin
yield
Prior art date
Application number
SK889-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK88996A3 (en
Inventor
Eui-Hwan Cho
Sun-Gan Chung
Joong-Young Kim
Sun-Hwan Lee
Ho-Seok Kwon
Byung-Chul Kim
Jae-Myeong Kong
Jae-Eung Lee
Dong-Wook Kang
Original Assignee
Samjin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019950043607A external-priority patent/KR0162710B1/ko
Application filed by Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Samjin Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of SK88996A3 publication Critical patent/SK88996A3/sk
Publication of SK282252B6 publication Critical patent/SK282252B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Piperazínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 sú nezávisle vodík alebo C1-C8-alkyl, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, hydroxy, nitro, -OCOC1-4alkyl, C1-4alkyl, C1-4alkoxy, fenyl alebo skupina -NRxRy; l je celé číslo 0 až 7; m a n sú nezávisle celé čísla 0 až 1; W je uhlík alebo dusík; X je kyslík alebo síra; Y je NH alebo kyslík; a Z je C1-C8-alkoxy, fenoxy, C1-C4-alkylamino alebo oxoskupina a ich farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, farmaceutický prípravok s ich obsahom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú silnú protinádorovú aktivitu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález opisuje piperazinové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Piperazín je heterocyklická zlúčenina, ktorá môže byť základom pre tvorbu rôznych kondenzovaných zlúčenín. Z doterajšieho známeho stavu techniky nie sú známe piperazínové zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu. Na analogické riešenie bol udelený patent US 5,780,472, ktorý má rovnakú prioritu ako toto riešenie.
Podstata vynálezu
Podstatou predloženého vynálezu sú piperazinové deriváty všeobecného vzorca (I)
kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Cb8 alkyl;
R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxykupinu, nitroskupinu, skupinu -OCOCj.4 alkyl, Cb4 alkyl, Cb4 alkoxy, fenyl a skupinu -NRxRy, kde Rx a Ry sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Cb4 alkyl, C2_4 nenasýtený alkyl, fenyl a benzyl;
je celé číslo 0,1,2, 3, 4, 5,6 alebo 7; m a n sú nezávisle celé čísla 0 alebo 1; W je uhlík alebo dusík;
X je vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík a síru;
Y je skupina NH alebo kyslík; a
Z je vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkoxy, fenoxy, C|_4 alkylamino alebo oxoskupina s tým, že ak Z je oxoskupina, zlúčenina má všeobecný vzorec (ľ)
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 1, m, a, W, X a Y sú definované; alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Piperazinové deriváty výhodne môžu byť predstavované zlúčeninou všeobecného vzorca (ľ), v ktorom jednotlivé substituenty majú uvedený význam.
Výhodne je v zlúčenine všeobecného vzorca (I) substituentom W uhlík alebo dusík.
Podstatou vynálezu je aj farmaceutický prostriedok, ktorý ako účinnú zložku obsahuje farmaceutický účinné množstvo piperazínového derivátu podľa nároku 1 alebo 2 a jednu alebo viac farmaceutický prijateľných prísad. Tieto farmaceutický prijateľné prísady sú vybrané zo skupiny obsahujúcej vehikulá, spojivá, degradačné, lubrikačné, rozpúšťacie činidlá, pomocné prostriedky na rozklad, stabili začné činidlá, masťové základy, činidlá upravujúce pH, parfémy a podobne.
Cb8 alkyl predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu ako je metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, tercbutyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, 2-metyl-pentyl a podobne.
CrC4-nižši alkyl znamená metyl, propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, terc-butyl alebo podobne.
Pripadne substituovaný 3-6 členný cykloalkyl, obsahujúci C3-C8- znamená substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklopropyl, substituovaný cyklopentyl, substituovaný cyklohexyl a podobne.
CrC4- nižší ester znamená karboxylovú skupinu esterifikovanú nižšiu alkylovú skupinu.
CrC4- nižší alkoxy znamená metoxy, etoxy, propyloxy, izopropyloxy, butyloxy, izobutyloxy, terc.butyloxyskupinu alebo podobne.
Aryloxy znamená fenoxy, substituovaný fenoxy, naftyloxy alebo substituovaný naftyloxy alebo podobne.
Cykloamínová skupina, obsahujúca NrN5 znamená pyrolidinyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, piperazinyl a podobne.
Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I), kde Z je oxo má tautomérový všeobecný vzorec (ľ)
(ľ)
Autori predloženého vynálezu hľadali zlúčeniny, majúce intenzívnu protinádorovú dlhodobú aktivitu. Výsledkom výskumu bolo zistenie, že uvedené zlúčeniny, podľa všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami majú nielen vynikajúcu protinádorovú aktivitu ale aj nízku toxicitu. V súlade s tým je jedným objektom predloženého vynálezu poskytnúť nové zlúčeniny, podľa všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami, majúce nielen vynikajúcu protinádorovú aktivitu ale aj veľmi nízku toxicitu.
Ďalším objektom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy zlúčenín, podľa všeobecného vzorca (I) a ich adičných solí s kyselinami.
Zlúčeniny, podľa predloženého vynálezu, môžu byť zmiešané s farmaceutický prijateľnými vehikulami známymi metódami, na získanie farmaceutických kompozícií a farmaceutickej kompozície môžu byť použité na prevenciu alebo liečbu rôznych typov tumorov u ľudi alebo cicavcov.
Preto ďalším objektom predloženého vynálezu je poskytnutie farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami ako účinnými zložkami.
Kyseliny, ktoré môžu reagovať so zlúčeninami, podľa všeobecného vzorca (I), za vzniku adičných solí s kyselinou, sú farmaceutický prijateľné anorganické alebo organické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, serín, cysteín, cystín, kyselina asparágová, kyselina glutamová, lyzín, arginín, tyrozín, prolín, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová a podobne.
Vehikuly, ktoré môžu byť použité na prípravu farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), ako účinná zložka, sú sladiace činidlá, spojivové činidlá, rozpúšťacie činidlá, činidlá napomáhajúce dizolúcii, namáčacie činidlá, emulgačné činidlá, izotonické činidlá, adsorbenty, činidlá napomáhajúce rozpadu, antioxidanty, antiseptiká, lubrikačné činidlá, plnivá a parfémy alebo podobne ako je laktóza, dextróza, sacharóza, manitol, sorbitol, celulóza, glycín, sodná karboxymetylcelulóza, agar, talok, kyselina stearová, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kremičitan horečnatohlinitý, škrob, želatína, tragantová guma, metylcelulóza, glycín, oxid kremičitý, kyselina algínová, alginát sodný, voda, etanol, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, chlorid sodný, chlorid draselný, pomarančová esencia, vanilková aróma alebo podobne.
Denné dávky zlúčeniny, podľa všeobecného vzorca (I), sa môžu meniť v závislosti od veku, pohlavia pacienta a stupňa choroby. Denná dávka je 1,0 mg až 5000 mg a môže byť podávaná jeden až niekoľkokrát denne.
Zlúčeniny, podľa všeobecného vzorca (I), môžu byť pripravené podľa nasledujúcej schémy I.
Schéma I
0>) y poskytujúce -Í- činidlo
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, X, Y, Z, 1 a n majú uvedený význam a Lie1 je odštiepiteľná skupina podobná vodíku.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (a) za prítomnosti -CX-skupiny poskytujúcej činidlo so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca (b).
Činidlo, poskytujúce -CX-skupinu, zahŕňa 1,1-karbonyldimidazol, 1,1-karbonyltiodiimidazol, fosgén, tiofosgén, karbonylfenoxid, chlórfenoxyformiát alebo podobne. Reakcia môže byť vykonaná v bežnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dichlómetán, acetonitril alebo podobne. A reakcia sa tiež výhodne uskutočňuje za prítomnosti pohlcovača ako je bežná anorganická alebo organická báza.
Reakcia môže byť vykonaná medzi 3 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla, výhodne pri 50 °C - 100 °C počas 5 až 48 hodín, výhodne 10 až 24 hodín. Množstvo činidla poskytujúceho skupinu -CX- môže byť 1-1,5 ekvivalentu, výhodne 1-1,1 ekvivalent východiskovej zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené podľa schémy II.
Schéma II
<l>
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, X, Y, Z, 1, n a Lie, majú uvedený význam a Lie2je halogén.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (c) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (a) za prítomnosti činidla poskytujúceho -CX-, s piperazínom v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, acetonitril alebo podobne, za rovnakých podmienok ako je v schéme 1. Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I) potom môže byť pripravená reakciou zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (c), v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo podobne so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca (d) pri 25 - 80 °C počas 30 min. - 20 hodín.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené podľa schémy III.
Schéma III
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, X, Y, Z, 1, n a Lie, majú uvedený význam a Hal je halogén.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (f) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (a), so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca (e) a halogenačným činidlom. Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I) potom môže byť pripravená reakciou podľa všeobecného vzorca (I) so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca (b).
Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (ľ) môže byť pripravená podľa schémy IV.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) a (ľ) sa pripravia podľa nasledujúcich príkladov.
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,1, m, n, W, X, Y, Z a Liei majú uvedený význam.
Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (ľ) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (a1) za prítomnosti činidla poskytujúceho -CX- v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a podobne, so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca (b) pri teplote okolia počas 30 min. až 5 hodín.
Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I) môže byť pripravená podľa schémy V.
(ľ) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 1, m, n, W, X, Y, Z majú uvedený význam.
Me
Et
CMe
Mf (Mt
Et
Ml
CM»
Et
ONe
Schéma V
Ne
Me
Mt
Ne
Et
Et
Et
Et
CMe
We
CMe
CMe
Ml
CMe (Me
Ote
CMe
Ml
Oto
Ml (Me
Me Et DEt K H H K 0 Mi QMt C 0 C 0
Me Et OFh H H H K 0 Ml (Me C 0 Q 0
Me Et H OPh H H H OMlOHeCQOO
Mt Et F HH H H Ď Ml CMe C 0 0 0
Me Et N UF R N 0 Ni (Me C 0 0 0
MeEtHFRFHOWOHeCeOO
K MeEtHCF. HKKOMICMtCOOO
MeEtCIMHXHOMIOMtCOOO kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,1, m, n, W, X, Y, Z majú uvedený význam a R8 je C]-C5-alkylová alebo arylová skupina, Lie3 je odštiepiteľná skupina podobná vodíku. Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (g) a zlúčenina podľa všeobecného vzorca (h) môže byť pripravená s kondenzačným činidlom.
V uvedených reakciách, pokiaľ sa tvorí akýkoľvek kyslý materiál, je výhodné pridávať akýkoľvek bázický materiál ako pohlcovač, s cieľom odstrániť kyslý materiál z reakčnej fázy. Takým bázickým materiálom môže byť hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemín, oxid alkalického kovu, oxid kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu, uhličitan kovu alkalických zemín, hydrogénuhličitan alkalického kovu, hydrogénuhličitan kovu alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, oxid vápenatý, oxid horečnatý, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan vápenatý a podobne a organické amíny.
Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (a) je opísaná v stave techniky (J. -Med. Che., 1992, 35, 3784, 3792) alebo môže byť pripravená metódou podobnou metóde podľa stavu techniky.
Pr___—-----------------------1 i, » ŕ ť R4 R* B‘ ť X T 2 f I · «j ll.t.m ČÍ510
Me
Et
Cl
OMt
Me
El
Ci
Cl
CMe
Ifi
2!
2B
Et
Cl
Cl
Ml
CMe
Me
Me
Me
Me
Me
Mt
Me
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et ci
Cl
Br
Br
Br
Me
Br
Cl
Br
Br
Me
NH cwe
Br
Me
Cl
Ml
CMe
Me
Mi
Ml
Ml
Ml
Ml
Ml
Mi
Ml
Ml
Mi
CMe
CMe
CMe
CMe
CMe
OMe
CMe (Me
CMe
OMe
Fr,
I’ ť ŕ ŕ ť ťť Ϊ ŕ Ž Ť i . ____ *'··· Otsl® * Et K H I-Pr H H O Ml CMe C O O O * Et i-Pr K H H
133 Me Et H H n-8u H
Me Et H HH
Mt El Ph H «K
3® Me Et H R phH
Mt Et (H H RM
Mt El H OH HH
3? * El M H CHH * Et H R («cN
Me Et R 0*c HH
Me El H H Ň0>H
Mt Et NHCHí H H K
H O NI CMe C O O O
H O MÍ CMe C O O O
H O 41 CMe C O OO ti O 4Í CMe C O OO
H O W 04· C O OO
H O J* CMe C O O C
H O Mi O4e C O O O
N O M OH C O !> O H O Mi (Me C O DO
K O Mi Ste C O OO
H O Mi OMe C O OO
H O Mi OMe C O OO
Me Et N H « -benzď- o Mi CMr c O o o
4S Mt Et R h -nafte- o mi CMe c o o o
Pr. č. ť R* ť R' R’ R* i* x y Z t
16 Me Et (Me H Me 0 Ní CMe C 0 0 0
47 Ht El Ote N Me » 0 W CMe • 0 0
48 Me El Me H Git 0 Mi OMe C 0 0 0
49 Me Et Ofc M » a H 0 Ni OMe « • 0
50 Me Et Cl H H CMe H 0 W CMe 0 0
SI Me Et K Cl OMe H M Ni OMe 0 0
S2 Me Et N CH Ote N R Ní CMe 0
63 Me Et H OAe CHc N R Mi OMe c 0
U M Et (Me K H fh H Ni OMe c « c
« Me Et Me OH H R H m CMe c 0
$6 Me Et CH H « K Me m Cm c e
57 Mi Et Oi N Me > t Mi IM* c 0
$8 Me Et Ne H M Cl H 0 w (Me c 0 0
$9 Me Et H a F < R 0 Mi CMe c 0 0
W Me Et 0M< H R H 0 Ml CMe c 1 0
tislo
8?
M
9?
Et
Et tfí
OEt
M<
OEt
Me
Mt
Ue
Mt
IM
Me
Me
Mt
Me
Me
Et
Et
Et
Et
Et £t
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Cl
Mi
OEt
Cti
OMe
OMe
Cl (Me tNe
Cl
OH
CH
CMe
04e
Mi at
Mi
OPh tie
OMe
Cl
OMe
Mi
Mi
Mi
Mi
Mi
Mi
Mi
Mi
Mi
OPh
OPh
OPh
OPh
OPh
OPh
CFti
OPh
Μ*Χ> C mati c
MeEtMCIH H H ONi MOfa C O O O
Me El OMe N H H R O Mi H C O O O
M El N OMe H (Ne R
Me El H Cl K H H
Me Et R Cl B H H
Mi Et OMe K K R ti
Me Et (Me K N M R
Me Et K Cl H H H
Me Et F N N R H
S Ml OMe C O O O
S Mi CM C O O O
108 Me Et « (Me H CMe H 5 Mi a* C C O O
JW Me Et B Cl H CJ B S Hl (M* C 6 O O
102 Me Et (Mt K K R R O O OMe >03 Me Et R C]
N O O CM· C C O 0
MeElHCNeNOMeKOOOMeCOOO
105 Me El 04e K H H K O O OMe C J O O
f Pr- R1 í* R* R* R* R1 «’ x T Z · 1 · I
í. ••’eísio
136
Me l-Pr
OMe
OMe
137
Me i-Pr
Cl
Ml
OMe
138
Me t-Pr
CMe
139
Ml
CMe
140
OWe
141
OMe
M!
OMe
142
Cl
Ml
OMe
143
Me
Et
OMe
144
Me
Et
MDWX
NR
OMe
145
Ne
Ml
146
Me
Et NfOtfhlt
NH
147 Me Ϊ-Pr MEtH
14B Me Et OMeH
149 Me Et HCl eO
U
O =6
M
H H H O Ml
H H H 0 NH
H N H O Ml
l 0 0
OMe 0 0 HCI 0 str
OMe O 0 HCI 0 1 sfil
Príklad 1 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát (0,29 g, 1,0 mmol) a l-(2-metoxyfenyl)piperazín (0,19 g, 1,0 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridá sa DBU (0,15 g, 1,0 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zahustí a chromatografiou sa získa 0,33 g titulnej zlúčeniny. Výťažok 89 %.
‘H-NMR(500MHZ, CDC13): δ 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,11 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,88 (1H, s), 3,98 (3H, s), 6,89 (1H, s), 6,94 (3H, m), 7,05 (1H, m), 8,21 (1H, s).
Elementárna analýza pre C21H28N4O3: vypočítané: 65,60 % C, 7,34 % H, 14,57 % N vynájdené: 66,10 % C, 7,25 % H, 14,57 % N
Príklad 2 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazín
F enyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a 1-fenylpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 86 %.
Príklad 3 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonylj-4-(4-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 78 %.
Príklad 4 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69%.
Príklad 5 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,4-dimctoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,4-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 77 %.
Príklad 6 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82 %.
Príklad 7 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl)-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,4,5-trinetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 52 %.
Príklad 8 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-etoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-etoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 78%.
Príklad 9 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fenoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-fenoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
Príklad 10 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 -fenoxyfenyljpiperazí n
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-fenoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72%.
Príklad 11
-[(5 -Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yljaminokarbonyl] -4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 67%.
Príklad 12 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 81 %.
Príklad 13 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-difluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
Príklad 14 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonylj-4-(a,a,a-trifluór-m-tolyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(a,a,a-trifluór-m-tolyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 67 %.
Príklad 15 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlórfenyl)piperazín
F enyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-y Ijkarbamát a l-(2-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82 %.
Príklad 16 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
F enyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yljkarbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 84 %.
Príklad 17 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,6-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,6-dichlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 80 %.
Príklad 18 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5 -dichlórfeny ljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dichlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
Príklad 19 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,4-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,4-dichlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 20 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,4,6-trichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,4,6-trichlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 54 %.
Príklad 21 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-brómfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-brómfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 58 %.
Príklad 22 l-((5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-brómfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-brómfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 65 %.
Príklad 23 l-((5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-brómfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-brómfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 64 %.
SK 282252 Β6
Príklad 24 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,4-dibrómfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,4-dibrómfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 68 %.
Príklad 25 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,5-dibrómfenyl)pipcrazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yl)karbamát a l-(2,5-dibrómfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 66 %.
Príklad 26 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-tolyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-tolyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 89 %.
Príklad 27 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 87 %.
Príklad 28 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridm-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,3-dimetylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82 %.
Príklad 29 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5 -dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 68 %.
Príklad 30 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,6-dimetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,6-dimetylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 80%.
Príklad 31 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridm-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-izopropylfenyl)piperazín
F enyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yljkarbamát a l-(4-izopropylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 68 %.
Príklad 32 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-izopropylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-izopropylfenyl)piperazin reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 65 %.
Príklad 33 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-n-butylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-n-butylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 57 %.
Príklad 34 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-acetylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-acetylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 67%.
Príklad 35
-[(5 -Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-bifenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-bifenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82%.
Príklad 36 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-bifenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-bifenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 81%.
Príklad 37 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxyfenyl)piperazín
F enyI-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yl)karbamát a l-(2-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 59%.
Príklad 38 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
F enyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yl)karbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 63%.
Príklad 39 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-hydroxyfenyl)piperazín
F enyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yljkarbamát a l-(4-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 58 %.
Príklad 40 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-acetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 89 %.
Príklad 41 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4--(3 -acetoxyfenyljpiperazín
F enyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yljkarbamát a l-(3-acetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 87%.
Príklad 42 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyI-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-nitrofenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 70 %.
Príklad 43 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-[(2-metylamino)fenyl]piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-[2-(metylamino)fenyl]piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 59%.
Príklad 44 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-( 1 -naftyljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(1-naftyljpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 63 %.
Príklad 45 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-( 1 -antryljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(l-antryl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 57 %.
Príklad 46 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxy-6-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-metoxy-6-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 67%.
Príklad 47 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxy-5-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-metoxy-5-fenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 62%.
Príklad 48 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín
Fcnyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(5-metoxy-2-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 66 %.
Príklad 49 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 69 %.
Príklad 50 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chl6r-5-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-chlór-5-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 70 %.
Príklad 51 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlór-4-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 62 %.
Príklad 56 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxy-6-metylfenyľ)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxy-6-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 57 %.
Príklad 57 l-[(5-Etyl-2-rnetoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxy-4-metylfenyI)piperazín
F enyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxy-4-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 52 %.
Príklad 58 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-chlór-2-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(5-chlór-2-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 63%.
Príklad 59 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlór-4-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 65 %.
Príklad 60 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridm-3-yl)karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
Príklad 61 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 62 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)metylaminokarbonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 63 %.
Príklad 63 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)metylaminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 68 %.
Príklad 64
- {[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yljetylaminokarbonyl} -4-(4-fluórfeny l)piperazín
Fenyl-N-[2-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)etyl]karbamát a l-(4-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 65 %.
Príklad 65 l-{[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)etyl]aminokarbonyl} -4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)etylkarbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 63%.
Príklad 66 l-{[3-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)propyl]aminokarbonyl} -4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-[3-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridm-3-yl)propyljkarbamát a 1 -(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 67 %.
Príklad 67 l-{[5-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)pentyl]aminokarbonyl}-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-[5-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)pentyljkarbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 52 %.
Príklad 68
- {[6-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)heptyl]aminokarbonyl} -4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-[6-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)heptyljkarbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 49 %.
Príklad 69 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]metyl-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
a) N-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)chlóracetamid:
Po rozpustení kyseliny chlorovodíkovej (1,35 g, 14,3 mmol) v 20 ml tetrahydrofuráne sa pridá 1,1-karbonyldiimidazol (2,32 g, 14,3 mmol), mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti a pridá sa 3-amino-5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridín (2,0 g, 13,0 mol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, zmes sa zahustí, čistí sa stĺpcovou chromatografiou a získa sa 2,20 g titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 73,3 %.
‘H-NMR (500 MHz, CDCIj); δ 1,17 (3H, t), 2,39 (5H, m), 3,99 (3H, s), 4,17 (2H, s), 8,62 (1H, s)
b) l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]metyl-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Po rozpustení N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)chlóracetamidu (0,10 g, 0,43 mmol) a l-(2-metoxyfenyl)piperazínu (0,0091 g, 0,47 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a prídavku DBU (0,060 g, 0,43 mmol) sa reakčná zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po zahustení produktu v reakčnej zmesi sa delením stĺpcovou chromatografiou získa 0,12 g titulnej zlúčeniny.
Výťažok 70 %.
Príklad 70 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]metyl-4-(3-chlórfenyl)piperazín
N-(5 -Etyl-2-metoxy-6-metylpirydin-3 -y Ijchlóracetam id a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 69 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 68%.
Príklad 71 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]metyl-4-(2-fluórfenyl)piperazín
N-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpirydin-3-yl)chlóracetamid a l-(3-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 69 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 68 %.
Príklad 72 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl-4-benzylpiperazín
a) 1 -[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpirydin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-metoxybenzyl)piperazín
Po rozpustení 3-amino-5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridínu (6,35 mmol) v 20 ml tetrahydrofuráne sa ku zmesi pridá 1,1-karbonyldiimidazol (1,08 g, 6,67 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pol hodiny a potom sa pridá benzylpiperazín (1,12 g, 6,35 mmol). Po 2 hodinách miešania reakčnej zmesi sa táto zahustí a chromatografiou sa získa 1,78 g olejovej fázy titulnej zlúčeniny.
Výťažok 76%.
’H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,16 (3H, t), 2,36 (3H, s),
2,48 (4H, t), 3,42 (4H, s), 3,54 (2H, t), 3,95 (H, s), 7,31 (5H,s), 8,19 (IH, s)
b) 1 -[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpírydín-3-yl)aminokarbonylpiperazín
Po pridaní l-[(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-benzylpiperazínu (1,71 g, 4,61 mmol) k roztoku 30 ml etanolu a 10 ml radovej kyseliny octovej za prítomnosti 5 % Pd/C sa reakčná zmes mieša pod plynným vodíkom (40 psi) 4 hodiny a extrahuje sa dichlórmetánom. Zmes sa suší bezvodným síranom horečnatým, filtruje, zahustí a chromatografiou sa získa 1,2 g bielej pevnej látky, ktorou je titulná zlúčenina.
Výťažok 93%.
’H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,16 (3H, s), 2,35 (3H, s),
2,48 (2H, q), 2,94 (4H, t), 3,52 (4H, t), 8,02 (IH, s)
c) 1 -[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpirydin-3-yl)aminokarbonyl-4-benzylpiperazín
Do prídavku l-[(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazínu (0,16 g, 0,57 mmol) a benzylchloridu (0,076 g, 0,60 mmol) do 5ml DMF za prítomnosti NaHCOj (0,114 g, 1,36 mmol) sa reakčná zmes mieša pri 90 °C 4 hodiny. Reakčný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa reakčná zmes extrahuje dichlórmetánom a chromatografiou sa získa 0,082 g titulnej zlúčeniny. Výťažok 39 %.
’H-NMR(500MHz, CDClj): δ 1,16 (3H, t), 2,36 (3H, s),
2,48 (4H, t), 3,42 (4H, t), 3,54 (2H, s), 3,95 (5H, s), 7,31 (5H, s), 8,19 (IH, s)
Príklad 73 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpirydin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-metoxybenzyl)piperazín l-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazín a 4 metoxybenzylchlorid reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 72 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 42 %.
Príklad 74
-[(5 -Etyl-2-metoxy-6-metylpirydin-3 -yl)aminokarbonyl] -4-(2-metoxybenzyl)piperazín l-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazín a 2 metoxybenzylchlorid reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 72 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 47 %.
Príklad 75 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpirydin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-fluórbenzyl)piperazín l-(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazín a 4-fluórbenzylchlorid reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 72 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 52 %.
Príklad 76 l-[(2-Etoxy-5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-etoxy-5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)karbamát l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82 %.
Príklad 77 l-[(2-Etoxy-5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-etoxy-5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)karbamát l-(2-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 87 %.
Príklad 78 l-[(2-Etoxy-5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-etoxy-5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)karbamát l-(3-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 83 %.
Príklad 79 l-[(2-Etoxy-5-etyl-6-metylpyridm-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-etoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-etoxy-5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)karbamát 1 -(2-etoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 79 %.
Príklad 80 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)arninokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 88 %.
Príklad 81 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 -chlórfenyljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 85 %.
Príklad 82 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 -acetoxyfeny l)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-acetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 83 %.
Príklad 83 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fcnyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(2-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 84 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5 -xylyljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3,5-xylyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 78 %.
Príklad 85 l-((5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5 -dimetoxyfenyljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 75 %.
Príklad 86 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5 -dichlórfeny l)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3,5-dichlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82 %.
Príklad 87 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 69%.
Príklad 88 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72%.
Príklad 89 l-[(5-Etyl-6-mctyl-2-metylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metylaminopyridin-3-yl)-karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 73 %.
Príklad 90 l-[(5-Etyl-6-metyl-2-metylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metylammopyridm-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 82 %.
Príklad 91 l-[(5-Etyl-6-mety1-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3 -chlórfeny 1) p i perazí n
Fenyl-N-(5-etyl-6-metyl-2-metylaminopyridin-3-y1)karbamát a 1-(3-chlórfeny l)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 79 %.
Príklad 92 l-[(5-Etyl-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-metoxyfenyljpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 80 %.
Príklad 93 l-[(5-Etyl-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimetoxyfenyljpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 85 %.
Príklad 94 l-{[(5-Etyl-6-metyl-2-(l-piperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3-chlórfenyl)piperazín
SK 282252 Β6
Fenyl-N - {(5 -etyl-6-metyl-2-piperazinyl)pyridin-3 -yl)] karbamát a 4-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 87 %.
Príklad 95 l-{[(5-Etyl-6-metyl-2-(4-bocpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl )-4-(3 -chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N- {[5-etyl-6-metyl-2-(4-boc-piperazinyl)pyridin-3-yl)]-karbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 92 %.
Príklad 96 l-{[(5-Etyl-6-metyl-2-(4-bocpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl} -4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-{[5-etyl-6-metyl-2-(4-boc-piperazinyl)pyridin-3-yl)]-karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 94 %.
Príklad 97 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 93%.
Príklad 98 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbony 1] -4-(3 -chlórfeny ljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 88 %.
Príklad 99 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(2-fluórfcnyljpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82%.
Príklad 100
-[5-Etyl-2-metoxy-6-mctylpyridin-3 -yljaminotiokarbonyl]-4-(3,5 -dimetoxyfenyljpiperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 85 %.
Príklad 101 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dichlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 84 %.
Príklad 102 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)oxykarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbonát a l-(2-metoxyfenyljpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 103 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)oxykarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbonát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 74 %.
Príklad 104 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)oxykarbonyl]-4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín
F enyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yljkarbonát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 77 %.
Príklad 105 l-[5-Etyl-2-mctoxy-6-metylpyridin-3-yl)metyloxykarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5 -etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yljmetylkarbonát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82 %.
Príklad 106 l-[5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)metyloxykarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)metylkarbonát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 79 %.
Príklad 107
1-((5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-karbamát a 1-fenylpiperazin reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 84 %.
Príklad 108
-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3 -yljaminokarbonyl] -4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazin reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 88 %.
Príklad 109 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-karbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 92%.
Príklad 110
-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3 -yljaminokarbonyl] -4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)-karbamát a l-(2-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 79 %.
Príklad 111
-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yljami nokarbonyl] -4-(3,5-difluórfenyl)piperazín
Feny1-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-difluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 87%.
Príklad 112
-[(5 >6-dimetyl-2-metoxypyridin-3 -yljaminotiokarbony1] -4-(2-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 85 %.
Príklad 113 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 78 %.
Príklad 114 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-hydroxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(4-hydroxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 115 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-acetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 92 %.
Príklad 116 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-acetoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(4-acetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 89 %.
Príklad 117 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aniinokarbonyl]-4-(3-acetoxy-4-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3 -yl)karbamát a l-(3-acetoxy-4-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
Príklad 118 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5 -dimctoxyfcnyljpipcrazin
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 88 %.
Príklad 119 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3 -xylyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2,3-xylyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 120 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-xy lyl)pi perazí n
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-xylyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 68 %.
Príklad 121 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,5-xylyljpipcrazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2,5-xylyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 122 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxy-4-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxy-4-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 77 %.
Príklad 123 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxy-4-metylfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-hydroxy-4-metylfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
SK 282252 Β6
Príklad 124 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(l-naftyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(l-naňyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 74 %.
Príklad 125 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(1 -antryl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(l-antryl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 62 %.
Príklad 126 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
Príklad 127 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dichlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 82%.
Príklad 128 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aininokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 70 %.
Príklad 129 l-[(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminotiokarbonyl]-4-(3,5 -dimetoxyfenyl)piperazín
Feny]-N-(5,6-dimetyl-2-metoxypyridin-3-yl)tiokarbamát a l-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69 %.
Príklad 130 l-[(2-metoxy-5,6)7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 64%.
Príklad 131 l-[(2-metoxy-5,6,7-trihydTO-l-pyrinden-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)karbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 63 %.
Príklad 132
-[(2-metoxy-5,6,7-trihydro-1 -pyrinden-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)karbamát a l-(2-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 59 %.
Príklad 133 l-[(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazm
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-yljkarbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 64 %.
Príklad 134 l-[(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-yl)karbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 69%.
Príklad 135 l-[(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxy-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-yl)karbamát a l-(2-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 70 %.
Príklad 136 l-[(5-Izopropyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-izopropyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 64 %.
Príklad 137
-[(5 -Izopropyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3 -yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-izopropyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 63 %.
Príklad 138 l-[(5-Izopropyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(5-izopropyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-fluórfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 59 %.
Príklad 139 l-[(2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazín
Fenyl-N-(2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-fenylpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 88 %.
Príklad 140 l-[(2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-metoxyfenyl)piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok86 %.
Príklad 141 l-[(2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl)-4-(4-netoxyfenyljpiperazín
Fenyl-N-(2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(4-metoxyfenyljpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 85 %.
Príklad 142 l-[(2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín
Fenyl-N-(2-metoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlórfenyljpiperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny. Výťažok 72 %.
Príklad 143 l-[(5-Etyl-2-metoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)karbamát a l-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 61 %.
Príklad 144 l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonylj-4-[(3-propargylammo)pyridin-2-yl]piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)metylkarbamát a l-[(3-propargylammo)pyridin-2-yl]piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 74 %.
Príklad 145
- {[5 -Etyl-6-metyl-2( 1 H)-pyridinon-3-yl]metylaminokarbonyl]-4-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazín
Fenyl-N-(5 -etyl-2-metyl-2( 1 H)-pyridinon-3-yl)metylkarbamát a l-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 77 %.
Príklad 146 l-{[5-Etyl-6-metyl-2(lH)-pyridinon-3-yl]metylaminokarbonyl]-4-[(3-dibenzylamino)pyridin-2-yl]piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metyl-2(lH)-pyridmon-3-yl)metylkarbamát a l-[(3-dibenzylamino)pyridin-2-yl]piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 65 %.
Príklad 147
- {[5-Izopropyl-6-metyl-2( 1 H)-pyridinon-3-yl]metylaminokarbonyl]-4-[(3-etylamino)pyridin-2-yl]piperazín
Fenyl-N-(5-etyl-2-metyl-2(lH)-pyridinón-3-yl)metylkarbamát a l-[(3-etylammo)pyridin-2-yl]piperazín reagujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za získania titulnej zlúčeniny.
Výťažok 62 %.
Príklad 148
Hydrochloridová soľ l-{[5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyI]-4-[(2-metoxyfenyl)piperazin-2-yl]piperazínu
Po rozpustení l-[(5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu (5,0 g, 13 mmol) v 400 ml dietyléteru sa zmes nasýti plynným chlórovodíkom pri 0 °C a mieša sa 30 minút a čistením sa získa titulná zlúčenina.
Výťažok 98%.
Príklad 149
Hydrochloridová soľ l-{[5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazínu l-[(5-Etyl-2-metoxy-6-metylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazín reaguje rovnakým spôsobom ako v príklade 148 a získa sa titulná zlúčenina.
Výťažok 98%.
Pr.č. elea.analýza 'tí N4R (SOOHfc. CDChJ t t.t.
1 CiilWúO): thra, :,es.6o,K,7.34.R 14. s? ‘«A C6.10.H. 7.25.N. 14. 57 1.17(3H. t, Js7.5Hí). 2.37(3«. í). 2.5L 5.69(4H, t, J=5.0Hz), 3.88(1«,s). 3.98 (3H.s). 6.89(1«,j). 6.94(3«.·). 7.05 tlH.a). í.21(18.s). 115- 118*C
2 1.17(3H.t.Js7.SHl). 2.37(3«,i). Z.S5 [2H.q,J=7.SHZ). 3.26(4H.t.JM.Stt), 3.98(3«,*), 6.91OH.*}. 5.95(4«.·). 7.28(ΙΗ.·1, 8.3S(í«.í|. 102-103*C
3 l.l7(3H.t,Js7.Sfe), 2.37(3H,s). 2.55 (2H.qJs8.0ta), 3.12(4«,t), 3.63 (4H.ll. 3.78(3H.*). 3,97(3«.s). 6.85 llH.s). 6.87<2H.·}. 6.97(2«,a). t. I9(1H. s). 84-85’C
4 1.17(3«.t,J=7.5Hz), 2.37{3H.S), 2.55 (2H.q.J:7.5Kzi. 3.04(4H.t|. 3.68 (4H,t), 3.79(3H,»1. 3 86(3H,s). 3.9? (3H.S1, 6.43(lH.d). 6 S0(lH.s), 6.8? tlH.d). 6.920«,s). 8.21(1«.*), 116-119Ϊ
$ . 17(3K,t,J:7.5Hz), 2.37(3«.s). 2 55 2H.q.Js7.5ta), 3.14(4«,t). 3.68 4H,t). 3 85(3F,s). J.88(3H. S J. 3.97 3H.s). 6.49(1«.d), «.60(1«.*}. 6.82 IH.d), 6 92(!H,s), 8.21(1«,s) 103-101*0
C laHaalUL ' theor, C,63.78. K,7.30,H, 13 52 C,63.8). H. 7.31.b. 13 32 . 17(2H,qJ=7.5Hz). 2.37(3«.»). 2.55 2H.qJs7.Ste), 3.27(4«. t}. 3.74 4H.t). 3.79(St,s). 3.98(3«.s). 6.09 1H.S). 6 J6(2H,s), 6.90( JH. s). .19(IK.s) 126-12?*C
7 . 16(3H. t, J-7.5Hz). 2.37(3«,s}. 2.55 2H.qJs7.Sta). 3.2O(4H.lJ«4.7ta), .69(4«.ll. 3.80(3H,s). 3.«6(6«.s). .98(3H.s|. 6,Σύ(2Κ.ε). t.lSdH.s!. i ol»j. fíä
8 2sHWiiO); thwr4 2.6«. 31.X. 7. 59. N. 14.06 .«.I3.W.7.72.N,13.78 .|7(3H,q J=7.5ta), 1.4Í(3H,t.3=6.95 z). 2.37(3H,s), 2.56(2M.Js?.Stal. . 14(4«, t, J=4. THi), 3.69(4H, t.J-4.6 z).3.98(3«.*). 4.10(2«,q). 6.87(1«, ).«.92(3«.·).7.0K1H.·). 8.21(1«.s) 96-97t
Pr.6.
elee.analýz· 'H Mt (HKMb, CICI») S
1.1.
l.l6(».t.7=7.Sta), 2.36(38.·). 1« (31 q. 7=7.5Η» J, 3.14«». t). 3. <S«H, ;}. 3.35(38,t). 6.830«.»), 6.S2ÍW. ). 2.034«.·). ’.15(lH.il. 7.31(28 ___ ll, (!((»,t|,______________________
1.17(38.1.1=7.5»), Z.39(3H.t). 25$ latq.7*». 5»), 3.22(48, l,J=4.ail), 1.70(48.1), 3.0(38.»). 6.MOH,d). < 5.67(3».í). 8.91(18,·). 7.02(28,d], 1.11(1»,·), 7.74(28.·). 7.34(28.·). 1,190».»).__________________________
1.19(39. t.J»7.Ste). 137(38.1), 2.55 [».«.3=7.5Hz). 3.14(48.41, 3.88(4)1.
.). 1,97(38,»), 6.920«.·). 6,94
M,»), 7,08(a.«), 8.20(18.«).
' 1.1713».t,M.Sh). 3.37(38,7). 2.« :».·>2 Μζ). 3.14Í4H.t,J=$.0Hi), Ltt(4H.t J>S.lHx), 3.91(38,·), 6.89 118.1). 6 51(28.·), 6.99(28,·), 8.19 . Ilk.i).
167-164%
120-121% olej. fíia
1$
MMfctto·. I. J713H.TJ«».»z), 238(31.·). 2 5« 7
1.61.53,».(.«,f(2K»). 3 23(48.1.JsS.SHl). 3.6814H.' !
k, J.-SSU), 3 93((8,1). 6.28(18,·).' Π$ ^61.31.8.6.27.8,14. M ksžlW.d). 6·Μ(1Μ.ι), 6.18(11,s) |1.1743M. t. J=7. SHz). 2.37(38.·). 2.3í' KMq.3s7.5Hz). 3.31(48.1,3^.081). B,6S(«,4,J=5.Mz). 3.98(38.·), (6 9)(18.8). 7.09(18.4). 7.12(28,·). ____________17.3908.»). 119(18.1).______________
p.K(38ä.Js?.5Hz). 2.38(38.·). 2.56 ka.4.J=7.md. 3.10(48.i,4=i qe.1. 0.0«t, 74.0Ht). 3.39(3».í) 6.12(1»,d), 6.91(18.·). 7.04(78·:. k«XiH.»). (.22(18,»).____________
l. 17(3».t.J«7.SHz). 2.31I3H,»). 2.5$ (M.qJ=?.5ta). 12M«, t, JsS.Otzl, 3.66(«L I.J=5. Ota). 3 M(»'«). 8.73 (1H.d). ( KOKd). 6.99(28.4). 7.19 [j»,»). (.13(18,·),
1.61.0,8,6.54.«. M.2í
Ργ·0. e 1».analýza
113-IJSt
Pr.í. elte.analýza
’H M (500MU. OCI>) <
33 1.9l(Xl.3=t Sta). 1.1T(3K. 1.1=7.58» 1.35(2».·). 1.59(2«,i), 2 37(3». ·) i.5$(4H.4,J‘4.0ta), 3.20 («.t, 4*6b), 3.«(<K.t.J4.C8z), 3.971». ·) !.82(».·). 6.81(18,·). ?. 11(28, a) 1.19(18.»). 72-7Λ
34 1.17(38. 4. J=7.$fb). 2.37(3»,«), L$6( M.·). 2.57(M,q.J=7.Mi). 3.0(68.4) 1.89(48.4). 3,M(3H,l), 6.88(38.·) í.91 (28.11. Í.U(IH.l). 149-ISOt
3$ 1.1543H.l.J«7.58z). 2.37(38.«). 254 (Mq,7=7.516). 2.99(48,4.J=4.Kt). 138(414.4,.1=4.am). 3.75(38.»). 0 78 18.11. 7.03(1»,d), 7.12418.·). 7 31 (M,·). 7.41(28,1) 7.6»».·}. 8 17(18,·). olaj. f
36 l((W.t.J=7.9&). 2.3((38.11. 2.S6 2K,q.7=7.96). 3.32(48,1), 1.72(4«. ). 3.WO.I). 8.92(18.·). 7,04(28. ). 7.44X»,·). 7.$7(SH,). .20(1«.») 160-I61Y
37 -t«Ml,7=7.5»), 2.38(38,»:. 2.9? 4H.4). 3.70(48.t). 3.98(18,»), 6.92 M.·). 7.UÍ2H.·). 119(18.·). Olej, f
n CUWA: «-«r C,«4.85,8.7,07,8, )$, 12 1 $9.0,8.7.17,H, 14.73 1 .l((».l.J=7.tl6). 239(38.»). 3.Z3 4H.t,J=tOHt). 10«H.t). 3.9MM ). 6.0O8.6). 6.45(18,·), 6.51(1». ), 6.90(18.1). 7.1MIK,·). 17(1»,1). J48-14ťC
3! p. 18(314.3=1. Sta). 2.37(38,0. 2.55 l(?H.q,J«T.Bta). 3.l«(4H.t). 3.73(4». k). 3,M(3H.i). 6.MX»,i) 6 910, I·), 8.17(18. ») 1O3-1O4X
4C ll.l?(».l.3=7.5Hz). 2.2S(3H.«) 2.31 KMi). 2.$6(a.q.3=7.$Kz). 3.24(48. It). 3,72f4V.). 3.M(3H.|>: 6.30(18. b). ?.03(4H.a), (.21(18.·). I6|-162t
Pf.ť. elee.analýza
1.1.
» Ml <50086. <XCIj) t
17 k.JKMt.J«7.5ft), 2.38(3».!), 2.51 (»,3.48(4». t.J=S.(Mta). ).7«4M,J*Í.DHl). J.99(38. i), CM (W.·). (.3soa.t). 74-75Ϊ
18 l.l7(M.4.J«7.$Hz). 2.37(38.1). 154 )2K,4,M.SHz), 3.26(48.1.7=6.®»). 1.77(4«. t.JH.Ob). 1.9((38,(). 0.(5 111.«), 6.97(28,·). 7.31(18,·), !-19(18.1). (s-irt
19 I. 17(38.t.J=7.Sb)_ 2.37(38»!. 2 55 0,4,3=7,56), 3.26(48,4). 3.69(48. II. 3.«t3K.il, 6.44'18.»), 4.91 (88.s). 198(28,·), 7.29(18.·). ( .19 (JH«l. olej, f l·.·
20 ,.15(38 1,7=7.5»), 239(38,1). 2.66 (W,q.J«7.0Rz). 3.a(4M.l.J=4.SHz), 9.6$(4H.t.7=4.5ta). 3.99(38, i), 6.90 (Hit). 7.26(28.·). (.2308.»). 162-Ι63Ϊ
21 . |7(3H. t. J»7.5fal, 2.37(38.11. 2.5$ 2M.q.J=7.Sta). 3.2?(4H,t), 3.69(48. t). 3.94(38.·). 6.84(18.·), 6.96(38. J. 7.39(IH.). 8.35OH.I) 94-M%
22 .17(38.1,3=7.96). 2.37(38.·), 2. $6 Z8.eJi7.5ta). 3.27(48.1). 3.74(48. ). 3.36(38.1), 6.9)118,»), 6.96(». ). 7.46(18.·). 1.19(1».·). «101%
23 .17ÍM.lJ»7.Ste). Z.37(».»). 2.55 2H,q.7*?.9te), 3.25(41.t.J-S.OHz). .67(48,1,J»5.Mz). 3.98(38.9). (.94 28,1) 7.3(28.·), (.21(18.·). 9?-9ä‘C
24 : _ .)7(38.t.3=7.581). 239(38,·). 2.SS a.q.J=?.8b). 3.48(48.4. J=S (ta). 75(411. 1.3=4.06), 3.56(38,1), 6 54 ZH.1). 1.8(18.3). 1,16(18, s). olej, fl za
'8 Mi (SOCHU, axb) i
41 UWW<: IhMTt :. M. 06,8.6. (4.K13.M :,64.31,8,13.50,K 7.00 [,17138,4.7=7.86), 2.29(311. í). 2.3 (384. tl. 2.56(ffi.q.J:7.SHz). 3.27(48,4 )=5.046). 3.69(48.1), J.WCM.il, 6.6 (».·). 6.64(18,d). 6.(9(18.(). 7.31 (IM,.), 119(18.·). 90-91 *C
42 1)7(38.4,J»7.5ta). 2.37(38.5). 2.S. (ZM,q,7=7,5»), 3.16(48.1), 3.6((48.1) 199(38 í>. 6.99(a.·), « »<».·) I.I9OH1). olej f
<3 IJÍÍM. 1.7*7. Ste). 2.37(38,3), 2.54 (2H.q.J«7.SHz). 2.17«U. 3.65(4W.t). 3.96(W,s). 6.77(».a), 5.94(1«.·). 7.03(18,dl, 7.13(18.·). 10(-109%
44 1.17(38, t,J=7.SKz). 2.26(38.·), 2.57 |2H.q}. 3,)7(4H.t). 3.79(18,d). (.00 IW.a), 6.91 (1K.S), 7,09(lK,d). 7.(2 (18.·). 7.50(38.·). 7.59(18dl. 7.(4 (18. d). 159-160%
4$ I. 171X4.7=7.5»). 2.47(38,1). 2.56 ÍŽH.q) J 04(48.4), 4.0$(M.s|. 6 97 II. l), 7.49(48,·), 9.01(28,·). (.27 2«.·). (.43(18.·). Ol·). f
1 46 .18i3K.\J=7.516), 2.26(38.·), J.39 38.·). 2.56(28,<,J;?. SHz), 2.82(a.ek . 20(28,·), 3.46(a.·), 3.7»(3H.i>. .»«(). 4,H(Mi), 6,7KlH.d). ,(2(18.d), 6.91(18.·), 7.04(18.·). 9.25(18.·). si-isrc
n -oHaJUlf 4heor( ,66.31.8.7 S9.N.14.06 «X», ,66.46. H, 7.7$,N. 13.71 17(38.4.7*7.516). 2.37(».t), 2.49 3H.·). 2.55(28.q.7=7.Sta). 3.11(48.1), ,77(48.4). 3.86(38.·). 3.9B(3H.j), 77(38 »), 9.3708.»). 90-9l‘C
4( «ΚχΝΑ' Ο««· ,66.31,8.7.59,8,14.06 65.24.H.7.49.H.I3.91 .!?(»,t,7=7.Sta). 2.23«.·). 2.37 38.·). 2 38(38,»), 2-S3(2H.q. J=7. 5Hz). .95(4H,t.J=4.9ta), 3.65«(.J*4.6Hz), .96(38.9), 3.93OH.1). 6»<2M.«). 64(18,9), 7.03(18.»). 9.20(18.9». 94-(5%
ela».analýza *1 M« (SHHU. COCIj) I
a B.I?(3H.t.J=?.SHa). Z. «<»,»), 1« »28.4.3=7. Sta). 3.49(48.1.7=$. OHx b.7$(4».t.J=4.96). 3.96(38.1). (. 1 joH.»), 5.84(28.·), 7.220H.·) 1.18(1»,«). 1 olaj. fiia I
a !.19«l.J*?.SItt). 2.34(38,s), 2.3? ;»,«), 2.57(28.4.3=7.56). 2.96(48. .,3=5.0)6), 3.65(48, 4. J=4 5taJ. 3.97 («.S). 6.92(18,1). 7.02(28,·). 7 1 (2K.·). 121(18.·). 129-130%
23 1.17(38.4,3=7.SHzl, I SÍKjI, 2J7 [».·). XW(a.q.7«7.Sfc). 3.18(4». t.J=S.OHz|, 3.66(48.4.3=5.06). 3.97 >,«), 6.87(28,·). 6.91(18,1). 7.11 IM.·), 8.16(18.·). olej, f 14 ί 1
a :,(9.08.8.7.91.8,14.65 1.68.48. H. 8. M. M. 14 04 I.18«t.7=7.5ta). 2.25(3»,|), {.{9 3H.il. 2.37«·). 2.56«q.J»7.S U). 2.95(48.1). 165(48.4). 3 97(38 j). 4.0(28.·). 7.0?(lHal, 8.21 (IN.·). 99-100% 1
a &ΛΓΑ' Umr. C. 65.08,8.7.91.8.14.65 C.69.31. H. 7.82. M. 14.14 17(38.t.3=7.5Hz), 2.29(68.»). 2.44 Ma). 2$$(2H,ql, 3.22(48.4.3=4 5 6). J.73(48.t.3=4.96). 3 9β(3Η»Ι. 5.42 (38.·), 6,90(18,»). 13S(lH.c) 83-(4*C
a .ll(3H.4.í*t.OHz), 2.33(68,·), 2.39 X»), {.$3(28.0.3=7.516). 3 15(48. .3=6.08»), 3.60(48.4.3=5.06), 4.00 38.91 6.91(18.1). 6.99(38,·). .24(18. í). 122-123*C
n . 17(38,1.3=7.5Hz). 1.22(38 «), 123 Mt), 2.37(38.»). Z,S5(2H.q, 3^7.5 W. 2.47(1».·), 3.21(48.4). 3.6? 48, l). 9.97(38.1). 6.90(38.·). 7 17 28,4), 6.3508.·). «•wc
n 15(38.1.3=7,Sta). 122(38,s:. 1.23 »,«), 2 39(38,1), 2.94(48.ll. 3.0? Kej. 3.16(48,t). 4.00(38.91. 6.34 8.1). ?. 16(38.). 7.3008.·), 22(18.·). 137-139%
Pi. e. ale·.analýza 'r μβ (MXMtt. acij) í r I _ t.t.
57 i. 11(3.t.j=1.SHz}. 2,29(3»,·). 2.31 (»,«). 156(34.Js7.SHíJ. 2.97(44. í). 3.71141.1), 3.98(1*4.«}. 6.«9(1«. 1). β.ΧΚΙΚ.·}. «.«(IH.·). 7.45OK. 1). l.llílH.l). 192-193¾
st l,l3(».t.J«?.5»UI. 2.74(3.·), 7 SS :n.q.J=1.SHz). 3.46(4». l.J»5.«l). 1.71(4».3.97(3H.i). 5.89 !».·). 1.M1H.C). I JSKil ifrtt
S) 1.17(3,t.J»7,Stt). 2.37(3.·). 2.S5 |2N.«.J*1.9U). l.OCHH.t.M.Wi). l.6M«LI.J*5.0b). 3.98(3.0. C.94C3H.·!. 6.MGH,·). 8.19(1»,·}. 85-86¾
« ZrfWiAŕ·)· :.66.31.H.7.59, H.14.06 e> XeS.M,H.r.«S.M.I3 71 l.lMUt.ntStt). 2.MÍ3H,»). 2.M t9Ll.n7.9b). 8.0S(4K.l.J*S.UU), 1.UK4.JM Í%1. 3.M1W.J). 3.95 l3K.il. 4,11(3,dl. 6.86(l».d). 6.91 ».·!, r.oííw,·). r.ísltn.ti. olej, f* _
G.HnWV.Uww C.65.27.K.7.Í4.N.14.» ceser.H. r. js.H.H.a . |4[ 3H. 1. Je7.5H1). Z.*O(».s). 2.51 W.1,J=7.Sta). 3.04(4». t.Jsí.Uft). 1.57(4*.!.J=$.Mx). 3.96(354.3). .33(3.d). 6.92(2».·). 1.08(2»,·). .32(1«.·). olej, fíl* __________________1
«2 .16(»,t,J;?.Sta), 2.40(3.l). 2 54 ZH.I.JsT.Sítt), 3.β7(<Η. 1.J«».04l). .16) 4» t,JsS.OHa). 3.85(3.·). <34 2H.d). 6.15(3.·), 6.97(2«.·). .JtUM. I ol«j. fixa
«1 . 1MMl.J-J.OHí), 6.30(3.»). 2.54 2H.U»1. SHx). Ϊ. 16(4*. !.J=5.0(te). L49Í4K.t.J«5.0%J. 3.96(3.0, 4.32 2H.d), 6.75(1»,·). 6.85(3,·), 7.JS IH. ·). 746(2».«) olaj. fit*
64 .1MB.t.M.MU). 2.4OÍ3X0. 2.53 3Ι.ι.7·?.Μχ). 2.76Í2K.I.JU.SH0, .0M4H.t.J«4.se). 3.4?(6*.0. 3.93 3.0. 681(3,·). 6.57(7»·). .26(1X1), • U}. U»· __1
Pr.O.
élw.an.lýz. -----------------'» m (SOCHU, CDClj) S
1.16(3.1,Js7.5Hz). 2.36(3H,s}. Z.52 [«,·), 3.S3(6H,·), 3.81(3».·). 3.95 (S.s). 6.84(lH.s). 6.M(2H.·!. 7.27 (ŽH, ). 8,}6(1H.«).__ ’l.17(3.1.,J*7.SHx), 2.37(3,s). 2.S2
13.q), 2.65(4«.t). 3.61(01.·). 3.63 |3H,x). 3.35(3.s), 6.83(lH.x). 6.90
7$ 1.16(3K,t./s7.9ft). 2.37(3Ff,«). 2.M 169,1), 3.53[6H.·}. 3.97(31.1), 6.65 [H.»), 7.02(3,1). 7.32(2«,i), l.l7(1H.s). 74-75¾
76 !.17(3,1,JsT.SKa). 1.39(8H,t> '.«Kal. 2.35(3».s), Z.55<ZH.q,J= í.OHr), 3.13(4H.t.J=4.SHa),3.68(4». L.JM.Sta). 3.89(3».«). 4.42(2»,4.J* ).»). 6.90(lH.d), 5.96(2».·}. 7-M (IK.·). 8.21(1».·]. 114-115¾
77 1.17(36. t.J·?. Stt), 1.40(3», t. J= 1.0%). 2.38(3»,í), 2. 55Í2H. q. J« I.SHx). J. 14(4». t.JU.5Ha}. 3.58 •<t.J«4.«tt). <.<3(2K.4.J-7.0K>, 5.96(2».·). 7.08(2)1,·). 8.19(1»,·) 126-127¾
7« 1.17(3. t. J«7. Sttz). 1.40(3». t.J = ’.St). 2.35(3».i). Z.55(2H.»J-7,$ U). 3.2?(4H.t,J=S.0Hz), 3.65(4».t. JU.OHz), 4.43(2».q.J*7.0tte}, 6.79 IR.d). 6.81(1».d). 6.86(1H.$). 6.94 lK.s), 7.)808.a), 8.18(1»,x). ιοι·ιο27:
79 . 17(3.1.J0.SH2). 1.40(3.1,J: . 0Hz), 1.49(3». t.2.3S13H. s) . 2 SS(2H.g). J.14(4H.l), 3.68(4». t) . 4.10(2X4), 4.«(3.4), 6,57(1», d). 6.92(2M.a). 6«(l».j). 7.00(1 H. i. 8.21X1 S.s). olej, fΛ
80 .22(3H,l.J»7.SHa). 2.31(3».s). 2.58 2K,4.Js7. 5Hž). 3.08(4».l), 3.6614». ). 3,88(3»,«), 6.96(38,8), 7.13(2». ). 7.23(2».e). 7.36(2».·), .36(1«.*). 104-105¾
Pr.č. elea.analýz· '» Wt (MOttt, ach) 3
11 .22Í3H.t.J*7.SHzJ. 2.31Í3K.sj. 2.61 (TXq.Jrf Sta). 3 22(4», l). 3.66(4» 1), 3.88(3»,f), 6.93(1X0, 6.96(3» l). 7.13(2», 0, 7.3(3,·). 7.36(2» i). 8 36(1H.(J. 120-121¾
12 1.22(3.t.nr.SUx). 2.29(3». 1). 2.34 (3.0. 2.60(84.4.2'7-5%). 3.21(4», l.J=5 0ta), 3.63(44.1,J=4.9tt), 6.62 (28,·). 6.00(1»,»). 6.93(1X«). 7.10 ľa,·). 7.17(1«.·). 7.27(1».·). 2« [»,·). 6.34(1». x). £2-S3*C
«3 l.2Z(3Lt.J*7.5HZ). LiKXs), 2.«O (2M.4), 3.)l(4H.t.JM.Mfa). 3.65(411, l.JM.ÍIU). 6.99(38,1), 7.09(4»,al. 166-167¾
84 l.23(3R.t.J*7.5Hz), 7.Μ(3Η.1), 2.31 (JH.i). 2,60(84.4.JU.SBI, 3.19(4». :.J=5.®ta). 3.95(4».«). 6.55(3.·). 5,94(1»,«). 7.09(2»,·), 7.20(1».·). 7.36(2».·). 8.35(l».i). olaj.
8$ .25(3.1,J»7.ZHt). 2.30(3».S). 2.60 2H,q.J=7.5Hz). 3.21 (4H. t. J=5.2Ha). 3.6214H.t). 3.77(6*.·), Í M(3H,·). 7.13(2».·), 6.93(1».·). 7.16(1».·). 3C(2H,0. 8.34((8.1). 94-95¾
86 .19(3H.t.Js?.&tz). 2.37(3H.«). 2.55 a.4.J=7.9U). 3.2M4Kt.J*5.0Hz). .78(41.1,JH.UU). 1.313K.I). 6.91 !».·>. 6.9713.·). 7.SOK.·). .5)(lH,jj. )56-)57¾
67 .22(3.1.J*8.<NU). 231(3«.·). 2.60 IH.q.J'7.5Kz), J.J<H4Ht), 3.66(4». ). 199(3.·). 6.79OK·). 6.91(1». ). 6.93(2»,·). 7.10(3.·). 7.16(1». ). 7.38(3.·). 1.3408.1). Ι17·)16*ε
«6 .23(3.1,nr.Sfe). 2.18(3»,í), 2.60 2H.q.J=7 Sft), 3.22(4»t.Jsd.Sfc). .95(-04.1), 6.40(1X1). 6.52(2».·). 13(3.8). 7.37(28.·). 8.32()».s). 92-93¾
*H ISdOHtt. aci,) t
89 I.Z4(M.t.J>7.5Mt) 2.52Í3H.S). 2.66 (M.4.J*8.<R4t). 8.7)14».!). 3 45(3, i), 3.82(4K.l). 4.1213.1). 7 07(4». 1 T.dJÍMx). 185-)66¾
90 ,25(3H.t.J=7.SHal 2.52(3.1). 2-65 [M.ql. 3.45(3.·). 3.89(6».·), «.95 13.·). 7.43(14,J) 102-)03¾
9) 1.22(3.4.Js7.HU), 2.53(34,·), 2.6« ľ».4.J=7.5%i, 3.3SÍ1H.I). J.(7(M, >1, 3.11(4X1). 4.23(1X1, JsS.TKx), 5.68(3,·). 0.94(114.·), 7.22(2».·). L7KlXs). Olaj. f
92 1.22(3.4.J=7.5Hz>, 2.49(3,·). 2.63 2«,q. JU. HU) 3.11(4» t. ns.Mt). 3.70(<H,t,J=5.(IHz}. 3.72(3,x). 6.61 (IH.·). 6.16(2».i), 7.OS(1H,·). 7.85 IH.·). 8.23(1»,·). )61-162¾
.2X3.1.J«7.5KZ). 2.42(3»,·). 2.63 3.q.Js7.SK), J.24(m.t,J=6.0fcl. 3.67(4H.t.J*5.Mt). 3.78(W,sl. 6.05 1H.6). 6.09(2H.j). 7.19(l»»l. 8.76(1».·). )79-180¾
94 .2W3.1.Js7.Hfe). i. 40(3. J). 2.57 ».q.J=7.54ti) 2.02(4X1), 3.01(4». ). 3.28(4». t). 1.68(4».·}. 6 80(3. ). 6.82(lH.d). 6.90(1»·). 7.22(1». »). 6 22(1».·). •11 |M«
95 .20(3.t.J«T.HfcJ. 1.48(3,61. 2.3! 3.5). 7.58(3.4). 2.95(4»,t). 3.2» 4H.I). 3.Sr(4H.t), 3.C7I4H, t). 6.79 IH.dd). 6.67(IH.dd>, 7.21(1»,··. ,26(lH.t). 8.24(1».·). 186-169¾
96 .20(3, l.JU.Sttt), 1.48(3.·). 7.19 3.·). 2,58(3.4). l.J5(4»t). 3.12 4H.t). 3.57(4H.t). J.70(4»t). 3.91 3Η.·1. 6.94(3.·). 7.06(1»·). .M(W.s), B.2S£lH.i>. 152-153¾
I *H>*« (SOCHU, CDClj) i
9? ^IWLOiS.: ·%<·.- C.62.97.H.7 M »13 99, S.«. 0O «7 C.62.61.H.6.» H. 14.08.S. 7.7? l. 19(3H.t.J«7.5Hz). 2.39(3».·). 2-5' [2H.1.Jsí.att). 3.1«(4H. 1.J*5.«l). 1.89(3«,jl. 3.96(3«.·}. <.10(4».LJ= l.$ttz}. 6.·9(1Η.·1. 6.93(7».·}. ?-<H IH.·), 8.11(1«.·). 133-134¾
96 I.17(n,t). 2.47(3«,s). 2,»(2»4.J‘ tS4U). 3.3M4H, t.JrS Ita), 1.96(3» s), 4.16(3.1). 6790».·). 6.90(3 i). 7J9(JH.·). 8.11(1».·}. 90-91¾
99 1.19(3.4.3*7.6%). 2.39(3,1), 2.51 (3,4,Js?.SM), 3.19(4»t.J<0%). ).15(Xll 4.09(4K,l,J*S.«ta}. 6.95 12»·). 7.00(3.·). 8.11(1»«). 132-133¾
10« WldXS.- ' C,61,J?.»7.02. X 13.01. S. 7.4$ ·» C.6Í.47A7.». K. 13.21.S.7.47 J9(Mt.J«7.5%}, 2.40(3. f). 2 » [3.4.j«7.5M), 3.36(4».t.JM.6W1. 1.75(3.·). 3.96(3.·). 4.13(4»ll. 5.09(3.·). 8.13(1».·). )66-157¾
101 lí.WMl.ni.SHi), 2.40(3.·}, 2.56 3.1.J4.0HX). 1.17(4». <1. 195(3. ·). 4.1Í(4H.t). 6.98(3.·}. 7.46Í1H. s). 1 130». i) )63-154¾
107 18(3.1,Jsl.OHz) 2.40(3.·). 2.5! a.4,J--7.M). 3.ll(ÍH.tL !»(». ), 3.07(3.1). 3.89(3.1). 3.91(3. ). 6.86<lK.d), 6.94(2X1). 7.W1H. ). 7.26(1».«)- 09-99¾
103 26(».lJs7.$Mz). 2.40(3.·). 2.» 2H.4). 3.2*(4H.t). 3.7«2H.l|, ÍÍ4 2H.4). 3 93(3.1). 6.82ON.d). « Μ IH.d). 6.92()H.l). 7.04(1«.«}. 7.22 IH.·). 7.461)».·) 119-170¾
.17(3.1.1=7.5%). 2.39(3»·). 2.53 3.4.J:7.5Ht). 3.23(4«. t.Js5.«7). .64(3.·}. ).79{6H.t). 3.79(3.1). .96(IH.*). S. 12(3,t). 1.»(lH.t). olej, fíl
Pr.í.
*K N4 (SOOrtlz. OCh) t
105 olej, fáza
106
107
KM hdWWr theor ľ, M. 85,H, 7.07, N, 15,12 ’ 1.15(3,1, J=7.5Hz), 2.42(3.s). 2.54 (2H,q). 3.15(4K, t), 3.64(4«, t). 3.93 [3K,sJ. 3,96(3, í), 4.59(3,s). 6.55 13K,·), 7.15(1«,·), 7.33(1«,a).
'2.19(31.3). 2.34(3«,s). 3.26(4«.t).
1.69(4«, l). 3.97(3H.s), 6.82(1«.$). S.94(3K,«), 7.30(2«.»)· 8,14(101.
' l.$S(3H.S). 2,19(30). 2.33(3H,s). 1.12(4«.t). 3.69(4«. t), 3.85(3,$), 1.97(3H.s), 6.89(2«,·). 6.90(1«·), 24.N.I5.M 704(2«.»), 8,16(10).;
1(0-141¾
13S-136*C
110
).65.13,H,_______________ :,ΑΛ0Γ1|.· tíwor
:.60.88. H. 6.18.N. 14.3 . ľ, 60.87, H, 6.28, N, H, g__________________ |2.19(3H.s), 2.34(3$). 3.L4?4H.lJ· M.9HZ). 3.68(4H.t.JM.8Mz). 3.98(3«. L). 6.68(jH,s), 6.98(2«,·). 7.C942H.
M, 8.1SQQ)
Í. 19(3«.s). 2.34(3.»). □.Z7(4H.t.J- >
E. 2Hz), 3.66(4«.t.J=5.OHz) 3.98
30). S.ecCH.d). 5.86(3.·). 6.90
IH,«). 7.21(1«,·), 8 141IH,·)
9S-9£*C
164-167¾
112
131
134
111
2.20(30). 2.39(3.$). 3.29(4H.t.J= 5.0Hz), 3.67«K.I.J4.0HZ), 4.04(31. s). 6.30(1«.·), 6.38(3,d). 6.86(18.
s), 8.18(10).____________________
ί.19(3.$|. 2.35(3.»). 2.93(40).
S.7K4K.U. 3.98(3.»). 6.90(20).
7.18(3,a), 8,14(1«.»)·
133-134Ϊ
Ul-ITS't
135
136 'H M« (50O41Z. CDCh) í
1.21(3.$). 2.36(3,$). 3.37(40),
3.79(6«,s). 3.96(3«,$). 4.10(40).
6.10(3.·), 7.46(1«.»), 8.10(10) LÍM».·). 2.87(4«.·). 3.12(40.
1.9SH2). 3.7O(4H.t.JM.SRz), 3.89 (30), 4.00(W.s). 6.B9(2H,a). 7.05 (2H.·). 8.26(1«,s). _________________ ' 2.12(2«,·), 2.87(4H,·), 3.27(4«.t.J« 5.0Hz), 3.67(4«, t.J«5.0HZ). 4.00(3, i). 6.80(1«.·). 6.90(2«.·). 7,21(1«.
l), 8.23(1«.$).__________________________
2.12(2«.·). 2.87Í4H,·), 3.27(4«,t. J1 5.0Hz), 3.68(4H.t.J-5.«z). 4.00(3«.
i). 6.97(3.·). 7.07(1«.·). 9.24(1«,»)·_______________________________
1.76(2«.·), I.83(ZH.·). 2.58(2H,l.J» >.7Rz), 2.72(3. t.J»5.*b), 3.13(4«.
t). 3.71(40). 3.89(3«.»), 3.97(3«.
s), 6.9S14H,·), 8.09(1«.$),____________|i
l.75(2«.·λ 1.83(2«,·). 2.6Μ».t.j«l|
5.1Hz). t 7S(2H,t.J=6.OHzJ. 3.27(4«, |i
L.Ja$. 1SH»). 3.6?(4OJ«4.*tt). 4-00 °1·3· (3H,s). Í.IKIH.d). 6.90(2«.»), 7.20 (IH,>), 8.08(10).___________________ *1.76(2«.·). 1.84(3,·). 2.68(20). 2.72(2«.t). 3.14(4H.t,J=5.0Hz). 3.68 14«.t,Js5.0Hz). 3.97(1«,e). 6.99(1«.
f], 7.00(3,·), 7.09(29,·). 8.08(1«.
.a
142-146¾ |52-153*C olej, fáza
134-135¾ >.9O(3H.s). 0.91(3.$). 2.07(20). L48(3H.d). 3.22(40). 3.60(401. 3.88(10). 3.99(30). 6.67(10). 5.94(IK,«). 6.98Í3QÍ. 8.24(10).
Pr,e· elen.analýza Ή Ml (SOTMHz. CDCh) í ’ · t -
113 2.1t(3H.s). 2.33(3«,s). 3 25(4«, t. J5.01a). 3.67(4«. t.JM.3Hzl. 3.97(38.·) S.MÍiH.d). 6.46ilH.sk 6.SKIM) 5.87(1«,í), 7 13(18.1). 8.13(1«.$). 176-178¾
114 L 18(3H.$1. 2.33(3«.»). 3.12(4«,t), 1.68(4«.t). 3.97(3.s). 6 80(3,·). 5.»!(».·). 8.J3(JH,s). 168-169¾
IIS 2.09(3.»). 2.29(3«.»). 2.34(3«,s). 3.37(4«. l.J-5.0fa). 3. 67(4K.t.J*S.0Hz). 3.98(3.í), 6.44(2«.·). 6.81(1«,·). 5.88(1«,»), 8.14(1«.$). 108-109¾
1)6 L 19(3.»). 2.26(3«,s). 2.34(3«,s). 3.22(4«. d. 3.68(4«. t). 3.98(3.$}. 5.87(3.»). 7.01(4«.·). 8.14(IH,«). 1S9-I6O*C
117 2.04(3«.»). 2.3K3H.S). 2.34(3«,$). 3.20(4«.t). 3.76(4«.tl. 3.81(31,$}. 3.91(3«,s). 6.86(1«.$). 7.01(3.·). B.15ílH.í). 139-140¾
na CoHaH.Oôuw'r :.62. M.«. 7.05.N.13.99 W 3.63.21. K. 7.19.«. 13.96 7.18(3,s). 2.33(3«.$). 3.25(0.1.2» 5.0Hz). 3.67(4«. t). 3.80(6H.s). 3.97 3K.s). 6.07(3«.·). 6.86(1«,$). 8.14 IM,s). 150-ISIf
119 jiHWíiOrttar .68.45, H. 7.66, N. 15.20 w .68.26, H, 7.97, N, 14.99 .19(344. e). 2.26(3«.í). 2.28(3«.s). .34(3.·), 2.94(4«. l). 3.66(4«. l). .97(3H.s). 6.89(3«,·). 8.33OH.»). 134-135¾
120 I6(3M.s). 2.29(6«.»). 2.33(3«.»). 23Í4H.t). 3.66(4«. t), 3.97(3«,s). 53(3«.·). 6.8?(JH.s). B.14Í1H.»). 125-)26¾
Pr.č.
elen.analýza 'h im (waatz, aci,j t
137 i.W(3H.í). 0 91(».f), I.O7(1H,·). 1.49(3«.d), J.Z913K. l.M.Offc), 3.74 (4N. t.JM.fc). 4.00(3«.»). 0.69(1«,·). 1. M(».·). 7.21(18.·), e.24(lH.). ol«j·
130 L9K3H.í). 0.92(3«.»), 2.08(1«.·). 2.54(35,4), 3.32(48.t). 3.95(4«.t). 4 2O(».i). O.ra(lH.d); t 93(IH.t). Μ4(Μ·). 8.26OM.1). Ί olej.
139 ),0J(4K,t), 3.β9(4Κ.Ι). 3.78(3«.»), 1.02(91.$). 6.89(45,1). 7.0408.»). 7.7?(lK,dd). L40(lH.dd). 168-169¾
140 1.13(4«.t). 3.71Í4H.I), 109(35.*), i.02(3K,»l, 6.84(4«,·}. 6.91(15,»), 7.05(1«,·). 7.78(1«,·). 8.42(15.·), 173-174¾
141 1.27(3«,I.J-5.0H»). 3.69(0,4), 4.03 («,»), 6.89(154,»). 7.04(1«,$). 7.32 (».·). 7.73(JH,dd), 0.40(1«.dd). )33-135¾
142 3.28(4«.t,J=S.aU). 3.69(4«.lj· 5.0«z). 4.03(».s). 683(1«,·). 6.90 3H,·). 7,20()H.·), 7.79(;η’·Ι, .40(lH,a). 95-96¾
143 .l7(3H.t.Js7.5Hz). 2 37(3«,·). 2.54 ŽM.q). 3.17(4«. t.J«3.2Mzl. 3.6«(4H, ). J.WÍ3H.»), 4.50(IH.t). 6.93(1«. ). 7.00(3,·), 8.19(1«.»). 225-227¾
144 . 16{3H, l.J-7.5Hz). 2.40(».s). 2.54 a.».Jsr.SHz), 3.07(0.t). 3.49(0.1). .95(3K.1). 4.34(a.d), 4.S3(1H, í). .97(211.·). 7.32(1«.í). 7.79(1«.$). 43-)45¾
elen.analýza --------------------*H na (50041Z. tSCh) t
Pf.í.
elen,analýza '« IM (500MHz. CCCI>) 3
.... I
121
122
123
124
12$
J. 19(30), 2.26(3«,$), 2.34(3«,s), 2.95(4«. t. JM.«te), 3.64(4«, t,j= 1.8Hz). 3.74(30). 3.97(3, s), ¢.57 ;iH.d), 6,58(10), 7.11(iH,d), L 32(10),_____________________ “ 2.19(3.*). 2.30(38.1). 2.42(3«, 1), 194(48.1). 3.69(4«. t). 3.97(3«,s), 5.69(1«,d). 6.82(1«,*), 6.88(10). 7,04(15.8}, 8.14(1«,»).______________
2.04(3,·), 2.33(3H,«), 3.15(4«.t).
□.67(0, t), 3.89(3,»). 3.97(3.$). E.EStlH.d), S,81(1«,d), 8,14(10). 12.20(30). 2.48(30). 3.17(4«,t), 3.76(4X1). 4.00(3,$). 6.94(1«,s), 7,ll(JH,d). 7.4C(JH.·). 7.50(10), 7.61(1K,8), 8.19(1«,s). 1.21(3,(), 2.44(3«,s). 3.04(40). 1.77(40). 4.05(3«,s), 6.97(1H.·). U9(4H.·). 8.01(2«.·). 8.27Í1H.·).
127-130¾ O1’J· fáza
172-176¾
202-204'C
103-104*0
14S 1.11 (3H. t.*7.$Hz). 2.30(35.s). 2. <2 Í2«.<1). 3.«(4H.tl. 3.4B(4K.l>. 4.06 [3.d). 4.1(JH,d). 4 36(1«.»). 6.97 í».·). 7.31(1«,$), 7.84()H.s|. olej, fáia I
146 1.22(3«.t). 2.29Í3H.SI. 2.37(25.«). ).13(4H,t). 3.41(4«,t), 3.55(25,d), 1.27(0.$). 6.90(3«.·).. 7.04(5H.»L r.25(SH,·}. 1 olej, fíza
147 >.91(3«, s), 1.02(3,11, 1.21(3«, l), 1.48(3.$). 3.04(4H.C). 3.54(1«, t). 1,36(2«.·). 5.98(3.8). 6.90(3H,·). 7.68(1«,s). -----------------------------1 olej, fia·
148 I.14(3H,C,>7.5Hz), 2.35(3H.s). 2.43 (a.«. 3=7.9te), 3.6I(4H. t. J<4.6Hz). L9O(4H4t.>4.CHz). 3.92(3«,·), 6.19 (IX.d). 1.1(28.88). 7.65(1«.·). 7.78 IH.S). 158-159¾ { !
149 .O9(3H,t.>7.SHz). 2.31(3.$). 2.54 2«,<;,.’=7.fc), 3.3lt4H.t.J>5.Mz). 3.63(0,1.Γ5.0ΗΖ), 3.92(3.»). 6.84 IH.d). C.«(a.dd), 21(1X0), 7.69 !H.$). 198-)99¾
126
127
128 _ Ι.43(1Η.·Ι._______________________________ *!.22(3H,s), 2.43(3.5). 3.39(4«, t.Js 5.OHz), 4.02(3«, í). 4.17(40), 6.87 HH.d). 6.91(1«.d). 6.96(10), 7.24 lat,·), 6.12(1«,s)._____________________ '121(31.$). 2.42(3.$), 3.38(0, t, l=í. OHz), 4.02(3«.s). 4.)7<4H.l),
5.87(1«,s). 5.91(3,d). 6.9611H. s}
L 12(111.$1.
*·* C. 62.15. H 6.78. 117(30). 2.36(3«.s). 3.3OGH.0. «.14.50.S,8.29 B. 19(3«.s). 3.96(30). 4.21(40). *«· C.62.60.H.7 19,B.9S(4H.·). 8.03(10).
Q4.7Q.S.O8 I
168-169¾ ί olej, fáta
160-161*0
Protinádorové aktivity zlúčenín boli testované podľa predloženého vynálezu. Protinádorové aktivity zlúčenín, podľa predloženého vynálezu, boli testované in vitro oproti 5 typom ľudských nádorových bunkových línií a 2 typom leukemických nádorových bunkových línii. Metóda testu in vitro je nasledujúca.
Príklad 1)
In vitro protinádorová účinnosť na ľudské nádorové bunkové línie
A. Nádorová bunková línia: A549 (ľudská nemalá pľúcna bunka)
SKOV (ľudský vaječník) HCT-15 (ľudský kolón) XT 498 (ľudský CNS) SKMEL 2 (ľudský melanóm)
B. Metóda testu (SRB esejová metóda)
a. Bunkové línie ľudského pevného nádoru, A594 (nemalej pľúcnej bunky), SKMEL-2 (Melanóm), HCT-15 (kolón), SKOV-3-(vaječník), XF-498 (CNS) boli kultivované pri 37 °C v 5 % CO2 inkubátora, s použitím RPMI 1640 média, obsahujúceho 10 % FBS, pričom boli prenosom kultivované raz alebo dvakrát za týždeň. Bunkové kultúry boli rozpustené do roztoku 0,25 % trypsínu a 3 mM CDTA PBS(-) a potom boli bunky oddelené z média, kde boli bunky nalepené.
b. 5 x 103 - 2 x 104 buniek bolo pridaných do každej jamky 96-jamkovej doštičky a kultivovaných v 5 % CO2 inkubátore pri 37 °C počas 24 hodín.
c. Každá vzorka liečiva bola rozpustená v malom množstve DMSO a zriedená na koncentráciu predpísanú v pokuse s médiom a potom bola konečná koncentrácia DMSO udržiavaná pod 0,5 %.
d. Médium každej jamky kultivovanej počas 24 hodín ako v bode b), bolo odstránené odsatím, 200 μΐ vzorky liečiva pripravené v bode c) bolo pridaných do každej jamky a jamky boli kultivované 48 hodín. V Tz (doba nula) boli dosky zhromaždené a v časovom bode boli pridané liečivá.
e. Po Tz dosky a dosky boli ošetrené na fixáciu buniek pomocou TCA SRB esejovou metódou, vyfarbené 0,4 % SRB roztokom, premyté 1 % kyselinou octovou, boli zmerané hodnoty OD pri 529 nm, po elúcii farbiva s 10 mM Tris roztokom.
C. Výpočet výsledku
a. Doba nula (Tz) hodnota bola stanovená získaním SRB proteínovej hodnoty v časovom bode pridaním liečiv.
b. Kontrolná hodnota (C) bola stanovená s OD hodnotou jamky, kde nebolo pridané liečivo.
c. Liečivom ošetrená testová hodnota (T) bola stanovená s OD hodnotou jamky ošetrenej liečivom.
d. Vplyvy liečiva na stimuláciu rastu, čistú inhibíciu rastu, čisté usmrcovanie atď. boli stanovené s Tz, C a T.
e. Ak je T Tz, bola funkcia bunkovej odozvy vypočítaná so 100 x (T-Tz)/(C-TZ) a ak je T < Tz, so lOOx (T-Tz)/Tz.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
♦Odkazy
1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd:
Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, R. D. Paull, R. M. Šimon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks a M. R. Boyd:
J. Natl.Cancer Inst. 82, 113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Memahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd:
J. Natl. Cancer Ins„ 82,1107 (1990)
D. Výsledky
Bolo zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú vynikajúce protinádorové aktivity v porovnaní s kontrolnou cisplatinou oproti 5 typom bunkových línií ľudskej pevnej rakoviny. Menovite zlúčeniny z príkladu 1, 6, 13, 16, 28, 29, 38, 41, 48, 50, 61, 97, 98, 100, 108, 109, 111, 113,115,118, 119,120, 121, 126, 128, 129, 144, 148, 149 majú vynikajúce protinádorové aktivity v porovnaní s cisplatinou.
pr.é. tlstý rast ako X kontroly (kone.
A594 SK-OV-3 SK-Ma-2 XF-498 HCT-15
l 0.1372 0.0269 0.0172 0.1149 0.0479
5 0.0091 0.0072 0.0092 0. 0156 0.01«
8 1.1428 0.3930 C. 8302 1.2938 1.0499
13 0.2483 0.0697 0.1771 0.2769 0.0829
16 0.4491 0.0263 0.0182 0.1662 0.1160
18 1.0813 0.7207 0.8138 0.8275 0.8850
21 1.9952 1.0423 1.7609 2.8475 0.6684
22 2.2OB6 1.2588 1.8210 2.3352 0.6764
Z3 1.9836 0.5929 0.8665 2.2896 1.0053
28 0 S9S8 0.3192 0.6495 0.7663 0.3756
29 0 0002453 0 0001310 0.00077« 0.0001901 0.0007707
38 0.4266 0.0709 0.0833 0.2830 0.0652
41 0 4464 0.0136 0.0981 0.38JB 0.0878
47 0.3693 0.2094 0.4384 0.4998 0.2975
48 0.0913 0.0883 0.09S4 0.1430 0.0498
49 0.0917 0.0223 0.0723 O.O9SS 0.0946
50 0.0984 0.0732 0.0954 0.0736 0.0828
55 0,5074 0 1088 0.2812 0.4094 0.1577
60 2.8176 1.7486 0.6468 2.1798 ú 3410
61 0.8539 0.1710 0.1594 0.4343 0.0910
Cl«tý raat ako * kontroly (kone, us/el)
AÍ9< St-OV-3 sx-ta-2 XF-49Í HCT-15
62 3.5875 C. 2431 0. 2B94 1.HS7 0.2950
91 0.8284 0.9156 0 5562 0 9176 0.5979
97 0.3518 C.0536 0.01778 0 2965 0 1489
98 0.3489 0.0645 0.1822 0 2229 0 IMI
100 0. 0016111 0.0016197 0.0032233 0.0020713 0.0065666
KM 0.1158 0.079? 0.12» 0.1352 0.0741
109 0.J088 0.0832 0,107» 0.1494 0.0561
111 0.1611 0.0661 0.1258 0.0949 0.0749
113 0.4371 0.1660 0.3366 0.6967 0.0973
11í 0.6166 0.2201 0.3672 1.4025 0.2081
na 0.0036 0.001) 0.0046 0.0042 0.0024 j
119 0.3824 O1I29 0.2414 0.5133 0.2026
120 0 0001299 0 0000226 0.0902677 0,0001)93 0.000)26$
12) O.O1J6O39 0.002089$ 0.0177227 0.0087927 9.0070086 ;
126 0.006171 0.000522$ 0.0110493 0.0048476 0.0055752 j
127 1.5462 0.4162 0.4776 1.3486 0.5366 í
0.0069411 0.00139S3 0.0127665 0.0039702 0.0665951 ;
129 0.0000119 0.0000033 0.0000389 0.0000117 0.0000384 ·
144 1.0350 0.6289 0.6060 4.4550 9.4738 ;
148 0.6767 0.3129 0.1582 0,7615 0.3203 ;
149 0.3883 0.1819 0.1731 0.425$ 0.0471 i
latina 0.6104 0.7134 0.7147 0.7771 3.0381 l
Príklad 2 *In vitro protinádorové účinky oproti bunkám zvieracej leukémie
A. Pokusný materiál
Tumorové bunkové línie: L1210 (bunka myšej leukémie) P388 (bunka myšej lymfoidnej neoplazmy)
SK 282252 Β6
B. Pokusná metóda (farebne vylučovacia esej)
1) L1210 a P388 bunky, ktoré boli kultivované v RPMI 1640 médiu, obsahujúcom 10 % FBS, boli upravené na koncentráciu buniek 1 x 106buniek/ml.
2) Vzorky liečiv riedenej log dávkou boli pridané k bunkám a boli kultivované pri 37 °C počas 48 hodín v 50 % CO2 inkubátore a potom bol meraný viditeľný počet buniek, Viditeľný počet buniek bol meraný testom farebného vylučovania pri použití trypánovej modrej.
3) Koncentrácia vzoriek zlúčenín s 50 % inhibíciou bunkového rastu v porovnaní so štandardnou skupinou, bola určená ako IC50·
Výsledky sú určené v nasledujúcej tabuľke.
‘Odkazy
1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd:
Prac. Am. Assoc. Cancer Res., 30,612 (1989)
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Šimon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks a M. R. Boyd:
J. Natl. Cancer Inst. 82, 1113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcmanhan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd:
J. Natl. Cancer Ins., 82,1107 (1990)
C. Výsledky
Ako výsledok merania protinádorových aktivít zlúčenín, podľa predloženého vynálezu, oproti L1210 a P388 myším rakovinovým bunkám bolo zistené, že zlúčeniny z príkladu 1, 6, 13, 16, 29, 38, 41, 47, 48, 49, 108, 118, 120, 128,148, 149 mali rovnaké alebo omnoho lepšie protinádorové aktivity v porovnaní s kontrolným liečivom mytomycínom C.
Príklad číslo EDm («Λ·1>
L1210 P388
1 . 1.6 0.6
í 1 6 0.6 0.3 J—j
í i 13 1.7 1.6
16 1.6 1.6
29 0.4 0.5
33 1.4 1.»
41 1.4 2.0 ΐ
47 0.3 0.3 !
4« 1.9 1.8 j
49 1.3 0.6
50 2.0 1.5
9? 2.0 1.6
98 2.0 2.1
Príklad EDw ( Ag/nL)
číslo L1210 P388
108 0.8 0 9
i 18 0.06 O.06 j
119 2.2 2.0 ;
1M 0.3 OJ '
r í 128 0.5 0.2 j
148 l.S 1.3
149 0.9 1.6
itoayein C 1.6 1.1
Test in vivo protinádorovej aktivity bol vykonaný na myši so vzorkami významnými v in vitro teste.
Príklad 3 ♦In vivo protinádorové účinky proti bunkám P388 myšej leukémie.
A. Pokusný materiál
Boli použité BDFI myši.
B. Pokusná metóda
1) Bunky leukémie P3888 prenosom kultivované úspešne v DBA/2 myši, boli transplantované i. p. do každej myši zo skupiny, zahŕňajúcej 8 myší, 6 týždňov staré BDFI myši v dávke 1 x 106 buniek/0,1 ml.
2) Vzorky liečiva boli rozpustené v PBS alebo suspendované v 0,5 % Tweenu 80 a potom injektované do abdominálnej kavity myši v každej vopred určenej koncentrácii 1., 5., 9. deň.
3) Merané boli časy prežitia myši, sledovanie bolo vykonávané každý deň. Protinádorové aktivity boli určené tak, že bol vypočítaný pomer zvýšenia (T/C %) priemerných dní prežitia skupín ošetrených liečivom, v porovnaní s kontrolnou skupinou s použitím priemerných dôb prežitia pre každú testovanú skupinu.
Výsledky sú uvedené v tabuľke.
‘Odkazy
A. Goldin, J. M. Venditti, J. S. Mcdonald. F. M. Muggia, J.
E. Henney a V. T. DeVita: Euro. J. Cancer, 17,129 (1981) ‘Pokusné podmienky pre myš P388 zviera: BDFI myš (8 myší/skupina) nádor: myš P388 veľkosť inokuly: 106buniek/myš miesto inokuly: i. p.
miesto ošetrenia: i. p.
čas ošetrenia :1., 5., 9. deň parameter: priemerný čas prežitia kritérium: T/C %
C. Výsledky
Pri in vivo experimente s použitím P388 myších rakovinových buniek bol pozorovaný významný protinádorový účinok zlúčenín z príkladu 1, 6, 16, 29.
Friklad e. dávks (mg/kg) T/C(%) etc.
100 134.6
1 50 109.1
100 183.3
6 50 1333
100 131.8
16 50 113.6
100 190.9
29 50 136.4 f
Príklad 4 ‘In vivo protinádorovej aktivity proti myšiemu pevnému nádoru, B16 melanómu
A. Pokusný materiál
BDFI myš bola použitá v pokuse, keď bola transfer-kultivovaná v C57BL/myši s. c.
Ako je opísané, bolo zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú omnoho bezpečnejšie a majú vynikajúce protinádorové aktivity, vzhľadom k cisplatíne a preto vyriešili problém liečiv podľa známeho stavu techniky ako je obmedzenie dávkovania, toxicita atď.
Príklady farmaceutických prípravkov Tabletky (príklady 1 - 4)
Bežnou metódou na výrobu tabletiek bola vyrobená tabletka (250 mg), obsahujúca zložky:
Príklady zložky (mg)
B. Metódy
1) Po pridaní 1 g nádoru do studeného roztoku soli sa tento upraví na 10 ml, homogenizuje sa (10 :1, brei).
2) 0,5 ml Brei z 1) sa transplantuje do každej BDFI myši i. P-
3) Meria sa priemerný čas prežitia a aktivita sa určí tak, že ak T/C bol nad 125 %, je prítomná mierna aktivita, ak je nad 150 % má významnú aktivitu.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. ♦Odkazy
A. Goldin, J. H. Venditti, J. S. Hacdonald, F. G. Muggia, J. E. Henney a V. T. DeVita, Euro. J. Cancer, 7,129 (1981).
♦Experimentálne podmienky pre myši B16 melanóm zviera : BDFI myš (8 myší/skupina) inokulačné miesto: 105 bunky/myš inkulačné miesto: i. p.
miesto ošetrenia: i. p. čas ošetrenia: dni 1, 5, 9 parameter: priemerný čas prežitia kritérium T/C %
C. Výsledky
V in vivo pokuse s použitím B16 myšieho melanómového pevného nádoru bolo pozorované, že zlúčeniny z príkladu 6, 16 atď. majú významné protinádorová aktivity.
Fr.e. dávka T/C(%) Etc.
200 139.4
6 100 124.2
50 127.3
200 118.2
16 100 127.3 j
50 115.2 j
Príklad 5 ♦Test akútnej toxicity (LD5o): Lichtfield-Wilcoxonova metóda 6 týždňov starej ICR myši (samce 30 ±2,0) boli kŕmené a napájané vodou pri teplote miestnosti 23 ±1 °C a pri vlhkosti 60 ±5 %. Vzorky liekov boli injektované do abdominálnych kavit myší, každá skupina zahŕňa 6 myší.
Pozorovanie sa uskutočňovalo 14 dní, bol zaznamenávaný vonkajší vzhľad a život alebo úmrtie a potom boli skúmané viditeľné patologické zmeny pitvou zvierat. Lichtfield-Wilcoxonovou metódou bola vypočítaná LD50 hodnota.
Výsledky sú uvedené v tabuľke.
zlúčenina z príkladu 120 laktóza120 mikrokryštalická celulóza 30 kukuričný škrob40 povidóny30 sodný škrobglykolát8 stearát horečnatý2 zlúčenina z príkladu 14820 laktóza110 mikrokryštalická celulóza40 kukuričný škrob45 povidóny25 sodný škrobglykolát8 stearát horečnatý2 zlúčenina z príkladu 1620 laktóza120 mikrokryštalická celulóza 35 kukuričný škrob35 povidóny30 sodný škrobglykolát8 stearát horečnatý2 zlúčenina z príkladu 14920 laktóza100 mikrokryštalická celulóza 45 kukuričný škrob50 povidóny25 sodný škrobglykolát8 stearát horečnatý2
Tobolky (príklad 5 - 8)
Bežnou metódou na výrobu toboliek sa pripravia tobolky (250 mg), obsahujúce nasledujúce zložky.
Príklad zložky (mg)
Príklad ¢.
i-P· 24Ä5 >1.800 >1,687
1,100 >1,800 >2,000
2,000
182.8
425.3
410.5
21.4
108
109
118
148
149
LDstxmg/rnl)
P-o >622 >2,000 >2,000 >3,110 >2,073
571Ä zlúčenina z príkladu 110 laktóza100 kukuričný škrob100 povidóny30 sodný škrobglykolát7 stearát horečnatý3 zlúčenina z príkladu 14810 laktóza105 kukuričný škrob100 povidóny25 sodný škrobglykolátΊ stearát horečnatý3
7 zlúčenina z príkladu 16 laktóza 10 90 Príklad zložky (mg)
kukuričný škrob 110 17 zlúčenina z príkladu 1 6
povidóny 30 polyoxy 40 hydrogénovaný
sodný škrobglykolát 7 ricínový olej 350
stearát horečnatý 3 absolútny etanol 100
p-oxybenzoát sodný 1,5
8 zlúčenina z príkladu 149 10 NaH2PO4 1,06
laktóza 95 kyselina citrónová 1,48
kukuričný škrob 110 propylénglykol 200
povidóny 25 glycerín 150
sodný škrobglykolát 7 cetostearylalkohol 50
stearát horečnatý 3 cetiol H. E. 130
čistená voda q. s.
Injektovateľné prípravky (príklady 9 - 16)
Bežnými metódami na výrobu injekcií sa pripravia in- 18 zlúčenina z príkladu 148 6
jektovateľné prípravky (5 ml ampulka alebo fľaštička), na- polyoxy 40 hydrogénovaný
sledujúceho zloženia. ricínový olej 300
absolútny etanol 100
Príklad (ampulka) zložky p-oxybenzoát sodný 1,5
NaH2PO4 1,06
9 zlúčenina z príkladu 1 30 mg kyselina citrónová 1,48
polyoxy 35 ricínový olej 4000 mg propylénglykol 200
absolútny etanol 1,17 ml glycerín 150
destilovaná voda na inj. q. s. cetostearylalkohol 5
cetiol H. E. 145
10 zlúčenina z príkladu 148 30 mg čistená voda q. s.
polyoxy 35 ricínový olej 3200 mg
absolútny etanol 1,97 mi 19 zlúčenina z príkladu 16 6
destilovaná voda na inj. q. s. polyoxy 40 hydrogénovaný ricínový olej 350
11 zlúčenina z príkladu 16 30 mg absolútny etanol 150
polyoxy 35 ricínový olej 3500 mg p-oxybenzoát sodný 1,5
absolútny etanol 1,68 ml NaH2PO4 1,06
destilovaná voda na inj. q. s. kyselina citrónová 1,48
propylénglykol 150
12 zlúčenina z príkladu 149 30 mg glycerín 150
polyoxy 35 ricínový olej 3000 mg cetostearylalkohol 100
absolútny etanol 2,16 ml cetiol H. E. 135
destilovaná voda na inj. q. s. čistená voda q. s.
Príklad (fľaštička)
13 zlúčenina z príkladu 1 polyoxy 35 ricínový olej absolútny etanol destilovaná voda na inj. 30 mg 4000 mg 1,17mi q. s.
14 zlúčenina z príkladu 148 polyoxy 35 ricínový olej absolútny etanol destilovaná voda na inj. 30 mg 3200 mg 1,97 ml q. s.
15 zlúčenina z príkladu 16 polyoxy 35 ricínový olej absolútny etanol destilovaná voda na inj. 30 mg 3500 mg 1,68 ml q. s.
16 zlúčenina z príkladu 149 polyoxy 35 ricínový olej absolútny etanol destilovaná voda na inj. 30 mg 3000 mg 2,16 ml q. s.
Masť (príklady 17-20)
Bežnou metódou na výrobu masti sa pripraví masť (1 g), obsahujúca nasledujúce zložky.
zlúčenina z príkladu 1496 polyoxy 40 hydrogénovaný ricínový olej300 absolútny etanol100 p-oxybenzoát sodný1,5
NaH2PO41,06 kyselina citrónová1,48 propylénglykol200 glycerín100 cetostearylalkahol100 cetiol H. E.147 čistená voda q.s.
Čipky (príklady 21-24)
Bežnou metódou na prípravu čípkov sa pripravia čipky (1 g), obsahujúce nasledujúce zložky.
Príklad zložky (mg) zlúčenina z príkladu 16 polyoxy 35 ricínový olej250 glycerín80 propylénglykol50 stearylalkohol50 kyselina steárová50
WitepsolR364 glycerylaonostearát150
zlúčenina z príkladu 148 6
polyoxy 35 ricínový olej 230
glycerín 80
propylénglykol 70
stearylalkohol 50
kyselina stearová 50
WitepsolR 414
glycerylmonostearát 100
zlúčenina z príkladu 16 6
polyoxy 35 ricínový olej 245
glycerín 80
propylénglykol 65
stearylalkohol 70
kyselina stearová 60
WitepsolR 394
glycerylmonostearát 80
zlúčenina z príkladu 149 6
polyoxy 35 ricínový olej 225
glycerín 70
propylénglykol 60
stearylalkohol 55
kyselina stearová 50
WitepsolR 459
glycerylmonostearát 75
zlúčenina z príkladu 149 30 mg
polyoxy 35 ricínový olej 30 g
absolútny etanol 2ml
propylénglykol 17g
polyetylénglykol 400 12g
Tween 80 10g
metyl-p-oxybenzoát 0,1 g
čistený cukor 13g
bylinný parfum 0,15 ml
čistená voda q. s.
Trochej (príklady 29 - 32)
Bežnou metódou na výrobu trocheja sa pripraví trochej (500 mg), obsahujúci nasledujúce zložky.
Orálny roztok (príklady 25 - 28)
Bežnou metódou na výrobu orálneho roztoku sa vyrobí orálny roztok (100 ml), obsahujúci nasledujúce zložky.
Príklad zložky
25 zlúčenina z príkladu 1 polyoxy 40 hydrogénovaný 30 mg
ricínový olej 30 g
absolútny etanol 2 ml
propylénglykol 15 g
polyetylénglykol 400 10 g
Tween 80 5g
metyl-p-oxybenzoát 0,1 g
čistený cukor 12 g
bylinný parfum 0,1 ml
čistená voda q. s.
26 zlúčenina z príkladu 148 30 mg
polyoxy 35 ricínový olej 30 g
absolútny etanol 2 ml
propylénglykol 12g
polyetylénglykol 400 15 g
Tween 80 10g
metyl-p-oxybenzoát 0,1 g
čistený cukor 12g
bylinný parfum 0,1 ml
čistená voda q. s.
27 zlúčenina z príkladu 16 30 mg
polyoxy 35 ricínový olej 25 g
absolútny etanol 2 ml
propylénglykol 20 g
polyetylénglykol 400 15 g
Tween 80 7g
metyl-p-oxybenzoát 0,1 g
čistený cukor 15 g
bylinný parfum 0,15 ml
čistená voda q. s.
Príklad 1 zložky (mg)
29 zlúčenina z príkladu 1 20
mannitol 300
cukor 100
kukuričný škrob 40
povidóny 30
sodný škrobglykolát 8
stearát horečnatý 2
30 zlúčenina z príkladu 148 20
mannitol 280
cukor 120
kukuričný škrob 45
povidóny 25
sodný škrobglykolát 8
stearát horečnatý 2
31 zlúčenina z príkladu 16 20
mannitol 320
cukor 100
kukuričný škrob 20
povidóny 30
sodný škrobglykolát 8
stearát horečnatý 2
32 zlúčenina z príkladu 149 20
mannitol 300
cukor 110
kukuričný škrob 50
povidóny 10
sodný škrobglykolát 8
stearát horečnatý 2

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperazínové deriváty všeobecného vzorca (I) kde R* a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C,.8 alkyl;
    RJ, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxykupinu, nitroskupinu, skupinu -OCOCj.4 alkyl, CH alkyl, CM alkoxy, fenyl a skupinu -NR’R5', kde Rx a Ry sú nezávisle vybrané zo skupiny
    SK 282252 Β6 obsahujúcej vodík, CM alkyl, C2.4 nenasýtený alkyl, fenyl a benzyl;
    1 je celé číslo 0,1, 2,3,4, 5, 6 alebo 7;
    m a n sú nezávisle celé čísla 0 alebo 1; W je uhlík alebo dusík;
    X je vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík a síru;
    Y je skupina NH alebo kyslík; a
    Z je vybrané zo skupiny obsahujúcej C|.ä alkoxy, fenoxy, CM alkylamino alebo oxoskupina, s tým, že ak Z je oxoskupina, zlúčenina má všeobecný vzorec (ľ)
    ď) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,1, m, a, W, X a Y sú definované; alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  2. 2. Piperazínové deriváty, podľa nároku 1, ktorými je zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) (ľ), v ktorom jednotlivé substituenty majú uvedený význam.
  3. 3. Piperidínové deriváty, podľa nároku 1, kde substituentom W je uhlík.
  4. 4. Piperidínové deriváty, podľa nároku 1, kde substituentom Wje dusík.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje ľarmaceuticky účinné množstvo piperazínového derivátu, podľa nároku 1 alebo 2 a jednu alebo viac ľarmaceuticky prijateľných prísad.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, podľa nároku 5, v y z n a ŕ u j ú c i sa tým, že farmaceutický prijateľné prísady sú vybrané zo skupiny obsahujúcej vehikulá, spojivá, degradačné, lubrikačné, rozpúšťacie činidlá, pomocné prostriedky na rozklad, stabilizačné činidlá, masťové základy, činidlá upravujúce pH, parfémy a podobne.
SK889-96A 1995-01-11 1996-01-10 Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK282252B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19950000399 1995-01-11
KR1019950043607A KR0162710B1 (ko) 1995-01-10 1995-11-24 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
PCT/KR1996/000005 WO1996021648A1 (en) 1995-01-11 1996-01-10 New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK88996A3 SK88996A3 (en) 1997-05-07
SK282252B6 true SK282252B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=26630862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK889-96A SK282252B6 (sk) 1995-01-11 1996-01-10 Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5780472A (sk)
EP (1) EP0749425A1 (sk)
JP (1) JP2978967B2 (sk)
CN (1) CN1128139C (sk)
AU (1) AU699619B2 (sk)
BR (1) BR9605309A (sk)
CA (1) CA2184919C (sk)
CZ (1) CZ288002B6 (sk)
FI (1) FI963566A (sk)
HU (1) HUP9602489A3 (sk)
NO (1) NO307459B1 (sk)
NZ (1) NZ298499A (sk)
PL (1) PL183865B1 (sk)
RO (1) RO115159B1 (sk)
SK (1) SK282252B6 (sk)
WO (1) WO1996021648A1 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048876A (en) * 1995-01-23 2000-04-11 Suntory Limited Medicament for the alleviation or treatment of symptom derived from ischemic disease and compound useful therefor
RU2146254C1 (ru) * 1996-06-29 2000-03-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиперазина и способ их получения
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US6794392B1 (en) 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
KR100420616B1 (ko) * 1996-12-26 2004-05-17 동화약품공업주식회사 신규테레프탈산아미드유도체
ES2300151T3 (es) 1998-09-22 2008-06-01 Astellas Pharma Inc. Derivados de cianofenilo.
EP1075469B1 (en) * 1999-03-03 2004-05-26 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
AU8066701A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
AU2002344951A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
IL160974A0 (en) * 2001-10-22 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
JP2005518377A (ja) * 2001-12-14 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ホルモン感受性リパーゼの活性を低下させるための化合物の使用
EP2033951A3 (en) 2002-02-01 2009-12-23 Euro-Celtique S.A. 2-Piperazine-pyridines useful for treating pain
DK1556354T3 (da) 2002-06-28 2008-06-02 Euro Celtique Sa Terapeutiske piperazinderivater, der er egnede til behandling af smerter
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004083235A2 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
KR101287955B1 (ko) * 2004-12-30 2013-07-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 지방산 아미드 하이드롤라제의 조정자로서 피페라지닐 및피페리디닐 우레아
KR101065979B1 (ko) 2005-02-17 2011-09-19 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실산에스테르 유도체
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1923388A4 (en) 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS
CA2663984C (en) 2006-10-18 2012-02-21 Pfizer Products Inc. Biaryl ether urea compounds
BRPI0813331A2 (pt) * 2007-06-08 2014-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina/piperazina
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
ES2483898T3 (es) 2007-06-08 2014-08-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
ES2558152T3 (es) 2007-06-08 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
TW200924778A (en) * 2007-10-10 2009-06-16 Takeda Pharmaceutical Amide compound
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
WO2011060026A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Jansen Pharmaceutica Nv Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
EP3373935B1 (en) * 2015-11-12 2021-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
MA46589A (fr) * 2016-10-24 2019-08-28 Yumanity Therapeutics Inc Composés et utilisations de ces derniers
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
EP3914593A4 (en) 2019-01-24 2022-11-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND THEIR USES
JPWO2022118966A1 (sk) * 2020-12-04 2022-06-09

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.
AU7580187A (en) * 1986-06-23 1988-01-12 Upjohn Company, The Androstane-type and cortical aminoesters
US4960776A (en) * 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
JPH02142770A (ja) * 1988-11-25 1990-05-31 Shigeki Shin ピペラジン系誘導体
JPH03141258A (ja) * 1989-10-25 1991-06-17 Kowa Co 新規なピペラジン誘導体
DE4216364A1 (de) * 1991-12-14 1993-11-25 Thomae Gmbh Dr K Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas

Also Published As

Publication number Publication date
CA2184919C (en) 2000-03-14
FI963566A0 (fi) 1996-09-10
AU4400796A (en) 1996-07-31
AU699619B2 (en) 1998-12-10
CZ288002B6 (cs) 2001-03-14
CN1145620A (zh) 1997-03-19
HUP9602489A2 (en) 1997-08-28
SK88996A3 (en) 1997-05-07
EP0749425A1 (en) 1996-12-27
RO115159B1 (ro) 1999-11-30
PL183865B1 (pl) 2002-07-31
FI963566A (fi) 1996-09-10
HU9602489D0 (en) 1996-11-28
WO1996021648A1 (en) 1996-07-18
CA2184919A1 (en) 1996-07-18
NO963792D0 (no) 1996-09-10
PL316613A1 (en) 1997-01-20
NO963792L (no) 1996-11-11
JP2978967B2 (ja) 1999-11-15
NO307459B1 (no) 2000-04-10
NZ298499A (en) 1998-01-26
CN1128139C (zh) 2003-11-19
JPH09511764A (ja) 1997-11-25
US5780472A (en) 1998-07-14
CZ296096A3 (en) 1997-02-12
BR9605309A (pt) 1997-10-14
HUP9602489A3 (en) 1998-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282252B6 (sk) Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US6608052B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
US7235664B2 (en) Anthranilamides with heteroarylsulfonyl side chain, process of preparation, and use
DE60316686T2 (de) Bisarylsulfonamid-derivate und ihre verwendung für krebs therapie
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
KR100396738B1 (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
US6743788B2 (en) Carbamate and oxamide compounds
EP1229010A1 (en) Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
AU2005219689B2 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
SK6532003A3 (en) Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
EP0900789A2 (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
KR20160116009A (ko) 암 및 증식성 장애들의 치료를 위한 유사분열억제성 아마이드들
JP4626353B2 (ja) 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
WO2003051866A1 (de) 2-guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
KR100916160B1 (ko) 약제학적 항암 조성물
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JP2010526133A (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
RU2126001C1 (ru) Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
KR20120056684A (ko) 항암활성을 지닌 카르보아졸계 화합물
KR100197111B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
US20120094986A1 (en) Anticancer deriviatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
KR20230163654A (ko) 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 옥심 유도체 및 이의 용도
TWI426903B (zh) ２－芳基－４－喹唑啉酮化合物及其醫藥組合物