CZ288002B6 - Piperazinové deriváty a farmaceutický prostředek s protinádorovou aktivitou je obsahující - Google Patents

Abstract

Deriváty obecného vzorce I a I', v nichž všechny substituenty mají specifický význam. Farmaceutický prostředek, který jako účinnou látku obsahuje tyto piperazinové deriváty má protinádorovou aktivitu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových piperazinových derivátů a farmaceutického prostředku s protinádorovou aktivitou, který obsahuje takové deriváty.

Dosavadní stav techniky

V oboru protinádorových léčiv se stále hledají účinné sloučeniny k potlačování zhoubných nádorů. Příspěvkem k této problematice je tento předkládaný vynález.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou piperazinové deriváty obecného vzorce I

v němž

Ri a R₂ jsou jednotlivě vodík nebo Ci-Cg-alkyl,

R₃, R4, R₅, R₆ a R₇ jsou jednotlivě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, -OCO-Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkyl, C]-C₄-alkoxyl, fenyl a NR^xR^y, kde R^x a R^y jsou jednotlivě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, fenyl a benzyl, je celé číslo 0 až 7, m a n jsou jednotlivě 0 nebo 1,

W je uhlík nebo dusík,

X je kyslík nebo síra,

Y je NH nebo kyslík a

Z je vybrán ze skupiny zahrnující Q-Cg-alkoxyl, fenoxyl, Ci-C₄-alkylamin a oxoskupinu, s tou výhradou, že je-li Z oxoskupina, piperazinové deriváty mají obecný vzorec Γ

v němž

Ri, R₂, R3, R4, R5, R«, R7,1, m,n, W,XaY mají shora uvedené významy, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Jednu výhodnou skupinu sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří piperazinové deriváty uvedeného obecného vzorce Γ, v němž R_b R₂, R₃, R4, R5, R«, R?, 1, m, n, W, X a Y jsou jako shora, a jejích farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Další výhodnou skupinou jsou piperazinové deriváty podle vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, v němž W je uhlík a ostatní substituenty jsou jako shora.

Ještě jinou výhodnou skupinou jsou piperazinové deriváty podle vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, v němž W je dusík a ostatní substituenty jsou jako shora.

Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek s protinádorovou aktivitou, který jako účinnou látku obsahuje účinné množství piperazinových derivátů podle vynálezu ve spojení s alespoň jedním adjuvantem.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje adjuvant vybraný ze skupiny zahrnující nosiče, pojivá, degradační činidla, lubrikanty, rozpouštědla, pomocné rozpouštěcí prostředky, stabilizátory, masťové základy, činidla pro úpravu pH a parfémy.

Autoři vynálezu hledali sloučeniny mající intenzivní a dlouhodobou protinádorovou aktivitu. Výsledkem jejich výzkumu bylo zjištění, že uvedené piperazinové deriváty podle tohoto vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami mají nejen vynikající protinádorovou aktivitu ale i také velmi malou toxicitu.

Piperazinové deriváty podle tohoto vynálezu se mohou smíchávat s farmaceuticky přijatelnými vehikuly známými postupy za získávání farmaceutických prostředků, které se mohou používat k prevenci nebo léčení různých typů tumorů u lidí a jiných savců.

Kyselinami, které mohou reagovat s piperazinovými deriváty podle tohoto vynálezu za vzniku adičních solí s nimi, jsou farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíkové, sírová, fosforečná, dusičná, mravenčí, octová, propionová, jantarová, citrónová, maleinová, malonová, glykolová nebo mléčná. Dále zde pro tvorbu adičních solí přichází v úvahu glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, cystein, cystin, kyselina asparagová a glutamová, lysin arginin, tyrosin, prolin, kyselina methansulfonová, benzensulfonová nebo toluensulfonová a podobně.

Jako vehikula, která se mohou používat pro přípravu farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu, lze uvést sladidla, pojivá, rozpouštědla, činidla napomáhající rozpouštění, smáčedla, emulgátory, isotonická činidla, adsorbenty, činidla napomáhající rozkladu, antioxidanty, antiseptika, lubrikanty, plniva a parfémy a podobně. Patří sem laktóza, dextróza, sacharóza, mannitol, sorbitol, celulóza, glycin, sodná karboxymethylcelulóza, agar, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý a vápenatý, křemičitan hořečnatohlinitý, škrob, želatina, tragantová pryskyřice, methylcelulóza, oxid křemičitý, kyselina alginová, alginát sodný, voda, ethanol, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, chlorid sodný a draselný, pomerančová esence, vanilkové aroma a podobně.

Denní dávky piperazinových derivátů podle tohoto vynálezu se mohou měnit podle věku, pohlaví pacienta a stupně choroby. Potřebná denní dávka je 1,0 až 5000 mg a může se podávat jednou až několikrát denně.

-2CZ 288002 B6

Piperazinové deriváty podle tohoto vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, lze připravovat podle následujícího schématu I.

Schéma I

XC^U («)

poskytuj ící činidlo

kde Ri, R₂, R₃, Rt, Rs, Re, R7, W, X, Y, Z, 1 a n mají výše uvedený význam a Liet je odštěpitelná skupina podobná vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (a) za přítomnosti -CX-skupinu poskytujícího činidla se sloučeninou obecného vzorce (b). Činidlo, poskytující-CX-skupinu zahrnuje 1,1-karbonyldiimidazol, 1,1-karbonylthiodiimidazol, fosgen, thiofosgen, karbonylfenoxid, chlorfenoxyformiát nebo podobně. Reakce může být provedena v běžném organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dichlormethan, acetonitril nebo podobně. A reakce se také výhodně provádí za přítomnosti pohlcovače jako je běžná anorganická nebo organická báze.

Reakce může být prováděna mezi 3 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodně při 50 až 100 °C po 5 až 48 hodin, výhodně 10 až 24 hodin. Množství činidla, poskytujícího skupinu -CXmůže být 1-1,5 ekviyalentu, výhodně 1-1,1 ekvivalent výchozí sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle schématu II.

-3CZ 288002 B6

Schéma II poskytující činidlo x

^w

kde Ri, R₂, R3, R4, R5, Ró, R7, W, X, Y, Z, 1, n a Liei mají výše uvedený význam a Lie₂ je halogen.

Sloučeniny obecného vzorce (c) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (a) za přítomnosti činidla, poskytujícího -CX-, s piperazinem v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo podobně za stejných reakčních podmínek jako ve schématu I. Sloučenina obecného vzorce I pak může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (c) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo podobně se sloučeninou obecného vzorce (d) při 25 až 80 °C po dobu 30 min až 20 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle schématu III.

Schéma III

-4CZ 288002 B6 kde R_b R₂, R₃, R4, R₅, Ré, R₇, W, X, Y, Z, L, n a Liei mají výše uvedený význam a Hal je halogen.

Sloučeniny obecného vzorce (f) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (a) se sloučeninou obecného vzorce (e) a halogenačním činidlem. Sloučenina obecného vzorce I pak může být připravena reakcí obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce (b).

Sloučenina obecného vzorce I' může být připravena podle schématu IV.

Schéma IV

kde Ri, R₂, R₃, R4, R₅, R₆, R₇,1, m, n, W, X, Y, Z a Liei mají výše uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce Γ může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (a') za přítomnosti činidla, poskytující -CX- v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo podobně, se sloučeninou obecného vzorce (b) při teplotě okolí po 30 min až 5 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle schématu V.

-5CZ 288002 B6

Schéma V

kde Ri, R₂, R₃, R4, R₅, R^, R₇, 1, m, n, W, X, Y, Z mají výše uvedený význam a R₈ je C1-C5alkylová nebo arylová skupina, Lie₃ je odštěpitelná skupina podobná vodíku. Sloučenina obecného vzorce (g) a sloučenina obecného vzorce (h) může být připravena s kondenzačním činidlem.

Ve výše uvedených reakcích, pokus se tvoří jakýkoliv kyselý materiál je výhodné přidávat jakýkoliv bazický materiál jako pohlcovač za účelem odstranění kyselého materiálu z reakční fáze. Takovým bazickým materiálem může být hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemin, oxid alkalického kovu, oxid kovu alkalických zemin, uhličitan alkalického kovu, uhličitan kovu alkalických zemin, hydrogenuhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan kovu alkalických zemin jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, oxid vápenatý, oxid hořečnatý, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan vápenatý a podobně a organické aminy.

Sloučenina obecného vzorce (a) je popsána ve stavu techniky (J.-Med. Che., 1992, 35, 3784, 3792) nebo může být připravena metodou podobnou metodě podle stavu techniky.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny obecného vzorce I a Γ se připraví následující příklady.

-6CZ 288002 B6

CI->,

kde R_b R₂, R₃, R4, R5, Ró, R7,1, m, n, W, X, Y, Z mají výše uvedený význam.

Př. č.

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

X

Y

Z

W 1

m (1, m, n

n = Číslo)

1

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

2

Me

Et

H

H

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

3

Me

Et

H

H

OMe

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

4

Me

Et

H

OMe

OMe

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

5

Me

Et

OMe

H

OMe

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

6

Me

Et

H

OMe

H

OMe

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

7

Me

Et

H

OMe

OMe

OMe

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

8

Me

Et

OEt

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

9

Me

Et

OPh

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

10

Me

Et

H

OPh

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

11

Me

Et

F

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

12

Me

Et

H

H

F

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

13

Me

Et

H

F

H

F

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

14

Me

Et

H

cf3

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

15

Me

Et

Cl

H

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

16

Me

Et

H

Cl

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

17

Me

Et

Cl

H

H

H

Cl

O

NH

OMe

c

0

0

0

18

Me

Et

H

Cl

H

Cl

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

19

Me

Et

Cl

H

Cl

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

20

Me

Et

Cl

H

Cl

H

Cl

O

NH

OMe

c

0

0

0

21

Me

Et

Br

H

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

22

Me

Et

H

Br

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

23

Me

Et

H

H

Br

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

24

Me

Et

Br

H

Br

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

25

Me

Et

Br

H

H

Br

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

26

Me

Et

Me

H

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

27

Me

Et

H

H

Me

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

28

Me

Et

Me

Me

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

29

Me

Et

H

Me

H

Me

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

30

Me

Et

Me

H

H

H

Me

O

NH

OMe

c

0

0

0

31

Me

Et

H

H

i-Pr

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

32

Me

Et

i-Pr

H

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

33

Me

Et

H

H

n-Bu

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

34

Me

Et

H

H

Ac

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

35

Me

Et

Ph

H

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

36

Me

Et

H

H

Ph

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

37

Me

Et

OH

H

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

38

Me

Et

H

OH

H

H

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

Př. č.

R1

R2

R3

R5

R6

R7

X

Y

Z

W

1 (1.

m m, n

n 88 číslo)

39

Me

Et

H

H

OH

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

40

Me

Et

H

H

OAc

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

41

Me

Et

H

OAc

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

42

Me

Et

H

H

no2

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

43

Me

Et

NHCH,

H

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

44

Me

Et

H

H

H

-benzo-

0

NH

OMe

C

0

0

0

45

Me

Et

H

H

H

-nafto-

O

NH

OMe

C

0

0

0

46

Me

Et

OMe

H

H

H

Me

0

NH

OMe

C

0

0

0

47

Me

Et

OMe

H

H

Me

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

48

Me

Et

Me

H

H

OMe

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

49

Me

Et

OMe

H

H

Cl

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

50

Me

Et

Cl

H

H

OMe

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

51

Me

Et

H

Cl

OMe

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

52

Me

Et

H

OH

OMe

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

53

Me

Et

H

OAc

OMe

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

54

Me

Et

OMe

H

H

Ph

H

O

NH

OMe

c

0

0

0

55

Me

Et

Me

OH

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

56

Me

Et

OH

H

H

H

Me

0

NH

OMe

c

0

0

0

57

Me

Et

OH

H

Me

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

58

Me

Et

Me

H

H

Cl

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

59

Me

Et

H

Cl

F

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

60

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

61

Me

Et

F

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

1

0

0

62

Me

Et

H

H

F

H

H

0

NH

OMe

c

1

0

0

63

Me

Et

H

Cl

H

H

H

O

NH

OMe

c

1

0

0

64

Me

Et

H

H

F

H

H

O

NH

OMe

c

2

0

0

65

Me

Et

OMe

H

H

H

H

O

NH

OMe

c

2

0

0

66

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

3

0

0

67

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

5

0

0

68

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

7

0

0

69

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

1

0

70

Me

Et

H

Cl

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

1

0

71

Me

Et

F

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

1

0

72

Me

Et

H

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

1

73

Me

Et

H ‘

H

OMe

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

1

74

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

1

75

Me

Et

H

H

F

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

1

76

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OEt

c

0

0

0

77

Me

Et

F

H

H

H

H

0

NH

OEt

c

0

0

0

78

Me

Et

H

Cl

H

H

H

0

NH

OEt

c

0

0

0

79

Me

Et

OEt

H

H

H

H

0

NH

OEt

c

0

0

0

80

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

NH

OPh

c

0

0

0

81

Me

Et

H

Cl

H

H

H

0

NH

OPh

c

0

0

0

82

Me

Et

H

OAc

H

H

H

0

NH

OPh

c

0

0

0

83

Me

Et

F

H

H

H

H

0

NH

OPh

c

0

0

0

84

Me

Et

H

Me

H

Me

H

0

NH

OPh

c

0

0

0

-8CZ 288002 B6

Př. č.

R1

R2

RJ

R4

R5

R”

R7

X

Y

Z

W

1 m (1, m, n

n = číslo)

85

Me

Et

H

OMe

H

OMe

H

O

NH

OPh

C

0

0

0

86

Me

Et

H

Cl

H

Cl

H

O

NH

OPh

C

0

0

0

87

Me

Et

H

OH

OMe

H

H

O

NH

OPh

C

0

0

0

88

Me

Et

H

OH

H

H

H

O

NH

OPh

C

0

0

0

89

Me

Et

OMe

H

H

H

H

O

NH

NHCHj

C

0

0

0

90

Me

Et

H

OMe

H

OMe

H

O

NH

NHCHj

C

0

0

0

91

Me

Et

H

Cl

H

H

H

O

NH

NHCHj

C

0

0

0

92

Me

Et

OMe

H

H

H

H

O

NH

H

C

0

0

0

93

Me

Et

H

OMe

H

OMe

H

O

NH

H

C

0

0

0

94

Me

Et

H

Cl

H

H

H

O

NH

piperazin

C

0

0

0

95

Me

Et

H

Cl

H

H

H

O

NH

piperazin -Boc

C

0

0

0

96

Me

Et

OMe

H

H

H

H

O

NH

piperazin -Boc

C

0

0

0

97

Me

Et

OMe

H

H

H

H

S

NH

OMe

C

0

0

0

98

Me

Et

H

Cl

H

H

H

S

NH

OMe

C

0

0

0

99

Me

Et

F

H

H

H

H

S

NH

OMe

C

0

0

0

100

Me

Et

H

OMe

H

OMe

H

s

NH

OMe

C

0

0

0

101

Me

Et

H

Cl

H

Cl

H

s

NH

OMe

C

0

0

0

102

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

O

OMe

C

0

0

0

103

Me

Et

H

Cl

H

H

H

0

O

OMe

C

0

0

0

104

Me

Et

H

OMe

H

OMe

H

0

O

OMe

C

0

0

0

105

Me

Et

OMe

H

H

H

H

0

O

OMe

C

1

0

0

106

Me

Et

H

Cl

H

H

H

0

O

OMe

C

1

0

0

107

Me

Me

H

H

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

108

Me

Me

OMe

H

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

109

Me

Me

H

Cl

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

110

Me

Me

F

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

111

Me

Me

H

F

H

F

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

112

Me

Me

OH

H

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

113

Me

Me

H

OH

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

114

Me

Me

H

H

OH

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

115

Me

Me

H

OAc

H

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

116

Me

Me

H

H

OAc

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

117

Me

Me

H .

OAc

OMe

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

118

Me

Me

H

OMe

H

OMe

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

119

Me

Me

Me

Me

H

H

H

o

NH

OMe

c

0

0

0

120

Me

Me

H

Me

H

Me

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

121

Me

Me

Me

H

H

OMe

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

122

Me

Me

OH

H

Me

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

123

Me

Me

H

OH

OMe

H

H

0

NH

OMe

c

0

0

0

124

Me

Me

H

H

H

-benzo-

0

NH

OMe

c

0

0

0

125

Me

Me

H

H

H

-nafto-

0

NH

OMe

c

0

0

0

126

Me

Me

H

Cl

H

H

H

s

NH

OMe

c

0

0

0

127

Me

Me

H

Cl

H

Cl

H

s

NH

OMe

c

0

0

0

128

Me

Me

OMe

H

H

H

H

s

NH

OMe

c

0

0

0

-9CZ 288002 B6

Př. č.

R1

R5

Rj

“F-

R5

R6

Ř'

X

Y

Z

W

1

m (1, m, n =

n číslo)

129

Me

Me

H

OMe

H

OMe

H

S

NH

OMe

C

0

0

0

130

HCH^-

OMe

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

131

-(CH2)j-

H

Cl

H

H

H

0

NH

OMe

C

0

0

0

132

-<ch2)3-

F

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

133

-(CH2)4-

OMe

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

134

-(ch2)4-

H

Cl

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

135

-<ch2)4-

F

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

136

Me

i-Pr

OMe

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

137

Me

i-Pr

H

Cl

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

138

Me

i-Pr

F

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

139

H

H

H

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

140

H

H

OMe

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

141

H

H

H

H

OMe

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

142

H

H

H

Cl

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

143

Me

Et

NHCHjOCH

H

H

H

H

O

NH

OMe

N

0

0

0

144

Me

Et

NHCHjOCH

H

H

H

H

O

NH

OMe

N

1

0

0

145

Me

Et

NHCHjOCH

H

H

H

H

O

NH

=0

N

1

0

0

146

Me

Et

N(CH2Ph>2

H

H

H

H

O

NH

=0

N

1

0

0

147

Me

i-Pr

NHEt

H

H

H

H

O

NH

=0

N

1

0

0

148

Me

Et

OMe

H

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

HC1

sůl

149

Me

Et

H

Cl

H

H

H

O

NH

OMe

C

0

0

0

HC1

sůl

Příklad 1 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát (0,29 g, 1,0 mmol) a l-(2methoxyfenyl)piperazin (0,19 g, 1,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a přidá se DBU (0,15 g, 1,0 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom se reakční směs zahustí a chromatografií se získá 0,33 g titulní sloučeniny.

Výtěžek 89 %.

‘H-NMR (500 MHž, CDC1₃): 8 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,11 (4H, t, J = 4,6Hz), 3,69 (4H, ζ J= 5,0 Hz), 3,88 (1H, s), 3,98 (3H, s), 6,89 (1H, s), 6,94 (3H, m), 7,05 (1H, m), 8,21 (1H, s).

Elementární analýza pro C21H28N4O3:

vypočteno: 65,60 % C, 7,34 % H, 14,57 % N nalezeno: 66,10 % C, 7,25 % H, 14,57 % N

-10CZ 288002 B6

Příklad 2 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-fenylpiperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 86%.

Příklad 3 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 78 %.

Příklad 4 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 5 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 77 %.

Příklad 6 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

-11CZ 288002 B6

Příklad 7 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 52 %.

Příklad 8 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-ethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-ethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 78 %.

Příklad 9 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fenoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(2-fenoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 10 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-fenoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(3-fenoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 11 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 67 %.

-12CZ 288002 B6

Příklad 12 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin·.

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 81 %.

Příklad 13 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-difluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 14 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 67 %.

Příklad 15 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

Příklad 16 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 84 %.

-13CZ 288002 B6

Příklad 17 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,6-dichlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,6-dichlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 80 %.

Příklad 18 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dichlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 19 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,4-dichlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,4-dichlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 20 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,4,6-trichlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,4,6-trichlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 54 %.

Příklad 21 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-bromfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-bromfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 58 %.

-14CZ 288002 B6

Příklad 22 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-bromfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-bromfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 65 %.

Příklad 23 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-bromfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-bromfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 64 %.

Příklad 24 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]—4-(2,4-dibromfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(2,4-dibromfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 68 %.

Příklad 25 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,5-dibromfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,5-dibromfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 66 %.

Příklad 26 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-tolyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-tolyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 89 %.

-15CZ 288002 B6

Příklad 27 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 87 %.

Příklad 28 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,3-dimethylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

Příklad 29 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimethylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 68 %.

Příklad 30 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,6-dimethyIfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2,6-dimethylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 80 %.

Příklad 31 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-isopropylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-isopropylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 68 %.

-16CZ 288002 B6

Příklad 32 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methyIpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-isopropylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(2-isopropylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 65 %.

Příklad 33 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-n-butylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-n-butylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 57 %.

Příklad 34 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-acetylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-acetylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 67 %.

Příklad 35 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-bifenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-bifenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

Příklad 36 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-bifenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-bifenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 81 %.

Příklad 37 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxyfenyl)piperazin.·

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 59 %.

Příklad 38 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 63 %.

Příklad 39 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-hydroxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 58 %.

Příklad 40 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-acetoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(3-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 89 %.

Příklad 41 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(3-acetoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 87 %.

-18CZ 288002 B6

Příklad 42 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4-nitrofenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 70 %.

Příklad 43 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-y!)aminokarbonyl]-4-[(2-methylamino)fenyl]piperazin:

FenyI-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yI)karbamát a l-[2-(methylamino)fenyl]piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 59 %.

Příklad 44 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(l-naftyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(l-nafityl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 63 %.

Příklad 45 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(l-anthryl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(l-anthryl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 57 %.

Příklad 46 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-6-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxy-6-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 67 %.

-19CZ 288002 B6

Příklad 47 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxy-5-fenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 62 %.

Příklad 48 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 66 %.

Příklad 49 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 50 l-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlor-5-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-chlor-5-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 70 %.

Příklad 51 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlor—4-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlor-4—methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 62 %.

-20CZ 288002 B6

Příklad 52 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 59 %.

Příklad 53 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxy-4-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(3-acetoxy-4-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 62 %.

Příklad 54 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5-fenyl)piperazin:

F enyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(2-methoxy-5-fenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 67 %.

Příklad 55 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-{3-hydroxy-2-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-hydroxy-2-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 54 %.

Příklad 56 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxy-6-methylfenyl)piperazin:

F enyl-N-(5-ethy l-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxy-6-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 57 %.

-21CZ 288002 B6

Příklad 57 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methyIpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxy-4-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(2-hydroxy-4-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 52 %.

Příklad 58 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-chlor-2-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(5-chlor-2-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 63 %.

Příklad 59 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]^l-(3-chlor-4-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(3-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 65 %.

Příklad 60 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 61 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methyÍpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

-22CZ 288002 B6

Příklad 62 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(4—fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 63 %.

Příklad 63 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

F enyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(3-chlorfeny l)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 68 %.

Příklad 64 l-{[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)ethyl]aminokarbonyl}-4-(4-fluorfenyl)piperazin:

F eny l-N-[2-(5-ethy l-2-methoxy-6-methy lpyridin-3-y l)ethy 1] karbamát a 1 -(4-fluorfeny 1)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 65 %.

Příklad 65 l-{[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)ethyl]aminokarbonyl}-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)ethylkarbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 63 %.

Příklad 66 l-{[3-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)propyl]aminokarbonyl}-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-[3-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)propyl]karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 67 %.

-23CZ 288002 B6

Příklad 67 l-{[5-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)pentyl]aminokarbonyl}-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-[5-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)pentyl]karbamát a l-(2-methoxyfenyi)píperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 52 %.

Příklad 68 l-{[6-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)heptyl]aminokarbonyl}-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-[6-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)heptyl]karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 49 %.

Příklad 69 l-[(5-Etyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]methyl-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

a) N-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)chloracetamid:

Po rozpuštění kyseliny chlorovodíkové (1,35 g, 14,3 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,1-karbonyldiimidazol (2,32 g, 14,3 mmol), míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se 3-amino-5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin (2,0 g, 13,0 mol). Reakční směs se míchá 2 hodiny, směs se zahustí, čistí sloupcovou chromatografií a získá se 2,20 g titulní sloučeniny.

Výtěžek: 73,3 %.

¹ H-NMR (500 MHz, CDC1₃); 51,17 (3H, t), 2,39 (5H, m), 3,99 (3H, s), 4,17 (2H, s), 8,62 (1H, s)

b) l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]methyl-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Po rozpuštění N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)chloracetamidu (0,10 g, 0,43 mmol) a l-(2-methoxyfenyl)piperazinu (0,0091 g, 0,47 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a přídavku DBU (0,060 g, 0,43 mmol) se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po zahuštění produktu v reakční směsi se dělením sloupcovou chromatografií získá 0,12 g titulní sloučeniny.

Výtěžek 70 %.

-24CZ 288002 B6

Příklad 70 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]methyl-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

N-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)chloracetamid a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 69 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 68 %.

Příklad 71 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]methyl-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

N-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)chloracetamid a l-(3-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 69 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 68 %.

Příklad 72 l-[(5-Etyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl-4-benzylpiperazin:

a) l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-methoxybenzyl)piperazin:

Po rozpuštění 3-amino-5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridinu (6,35 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu se ke směsi přidá 1,1-karbonyldiimidazol (1,08 g, 6,67 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny a pak se přidá benzylpiperazin (1,12 g, 6,35 mmol). Po 2 hodinách míchání reakční směsi se tato zahustí a chromatografii se získá 1,78 g olejové fáze titulní sloučeniny.

Výtěžek 76 %.

’Η-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,16 (3H, t), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t), 3,42 (4H, s), 3,54 (2H, t), 3,95 (H, s), 7,31 (5H, s), 8,19 (1H, s)

b) l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazin:

Po přidání 1 -[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-benzylpiperazinu (1,71 g, 4,61 mmol) k roztoku 30 ml ethanolu a 10 ml ledové kyseliny octové za přítomnosti 5% Pd/C se reakční směs míchá pod plynným vodíkem (275,6 kPa) 4 hodiny a extrahuje se dichlormethanem. Směs se suší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje, zahustí a chromatografii se získá 1,2 g bílé pevné látky, kterou je titulní sloučenina.

Výtěžek 93 %.

'H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,16 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (2H, q), 2,94 (4H, t), 3,52 (4H, t), 8,02 (1H, s)

-25CZ 288002 B6

c) l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl-4-benzylpiperazin:

Po přídavku l-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazinu (0,16 g, 0,57 mmol) a benzylchloridu (0,076 g, 0,60 mmol) do 5 ml DMF za přítomnosti NaHCO₃ (0,114 g, 1,36 mmol) se reakční směs míchá při 90 °C 4 hodiny. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a pak se reakční směs extrahuje dichlormethanem a chromatografií se získá 0,082 g titulní sloučeniny.

Výtěžek 39 %.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,16 (3H, t), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t), 3,42 (4H, t), 3,54 (2H, s), 3,95 (5H, s), 7,31 (5H, s), 8,19 (1H, s)

Příklad 73 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]—4-(4-methoxybenzyl)piperazin:

l-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazin a 4-methoxybenzylchlorid reagují stejným způsobem jako v příkladu 72 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 42 %.

Příklad 74 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxybenzyl)piperazin:

l-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazin a 2-methoxybenzylchlorid reagují stejným způsobem jako v příkladu 72 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 47%.

Příklad 75 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperazin:

l-(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonylpiperazin a 4-fluorbenzylchlorid reagují stejným způsobem jako v příkladu 72 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 52 %.

Příklad 76 l-[(2-Ethoxy-5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-ethoxy-5-ethy 1-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 -(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

-26CZ 288002 B6

Příklad 77 l-[(2-Ethoxy-5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-ethoxy-5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 87 %.

Příklad 78 l-[(2-Ethoxy-5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-ethoxy-5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)karbamát l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 83 %.

Příklad 79 l-[(2-Ethoxy-5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-ethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-ethoxy-5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)karbamát l-(2-ethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 79 %.

Příklad 80 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 88 %.

Příklad 81 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 85 %.

-27CZ 288002 B6

Příklad 82 l-[(5-Ethyl-6-methyI-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-acetoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 83 %.

Příklad 83 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 84 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-xylyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3,5-xylyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 78 %.

Příklad 85 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 75 %.

Příklad 86 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3,5-dichlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

-28CZ 288002 B6

Příklad 87 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 88 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)karbamát l-(3-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 89 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 73 %.

Příklad 90 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %. ‘

Příklad 91 l-[(5-Ethyl-6-methyl-2-fenoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 79 %.

-29CZ 288002 B6

Příklad 92 l-[(5-Ethyl-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 80 %.

Příklad 93 l-[(5-Ethyl-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 85 %.

Příklad 94 l-{[5-Ethyl-6-methyl-2-(l-piperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-{[5-ethyl-6-methyl-2-(l-piperazinyl)pyridin-3-yl]karbamát a 4-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 87 %.

Příklad 95 l-{[5-Ethyl-6-methyl-2-(4-bocpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-{ [5-ethyl-6-methyl-2-(4-boc-piperazinyl)pyridin-3-yl]-karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 92 %.

Příklad 96 l-{[5-Ethyl-6-methyl-2-(4-bocpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-{[5-ethyl-6-methyl-2-(4-boc-piperazinyl)pyridin-3-yl]-karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 94 %.

-30CZ 288002 B6

Příklad 97 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 93 %.

Příklad 98 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)píperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 88 %.

Příklad 99 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

Příklad 100 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridm-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 85 %.

Příklad 101 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-dichlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 84 %.

-31CZ 288002 B6

Příklad 102 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)oxykarbonyl]—4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbonát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 103 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)oxykarbonyl]—4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Feny l-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbonát a 1 -(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 74 %.

Příklad 104 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)oxykarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbonát a l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 77 %.

Příklad 105 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methyloxykarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methylkarbonát a 1 -(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

Příklad 106 l-[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methyloxykarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methylkarbonát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 79 %.

-32CZ 288002 B6

Příklad 107 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-fenylpiperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 84 %.

Příklad 108 l-[(5,6-DimethyI-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 88 %.

Příklad 109 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dÍmethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 92 %.

Příklad 110 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 79 %.

Příklad 111 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-difluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 87 %.

-33CZ 288002 B6

Příklad 112

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(2-hydroxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 85 %.

Příklad 113

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridÍn-3-yl)karbamát a l-(3-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 78 %.

Příklad 114

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-hydroxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(4-hydroxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 115

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-acetoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 92 %.

Příklad 116

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]—4—(4-acetoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrÍdÍn-3-yl)karbamát a l-(4-acetoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 89 %.

-34CZ 288002 B6

Příklad 117

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxy-4-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbaniát a l-(3-acetoxy-4-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 118

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyIJ—4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 88 %.

Příklad 119

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]—4-(2,3-xylyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2,3-xylyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 120

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-xylyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3,5-xylyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 68 %.

Příklad 121

1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,5-xylyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2,5-xylyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

-35CZ 288002 B6

Příklad 122 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxy-4-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-hydroxy-4-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 77 %.

Příklad 123 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxy—4-methylfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1 -(3-hydroxy-4-methylfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 124 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(l-naftyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(l-naftyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 74 %.

Příklad 125 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(l-anthiyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(l-anthryl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 62 %.

Příklad 126 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

-36CZ 288002 B6

Příklad 127 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-dichlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 82 %.

Příklad 128 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]—4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 70 %.

Příklad 129 l-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-{5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 130

-[(2-Methoxy-5,6,7-trihydro-1 -pyrinden-3-y l)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 64 %.

Příklad 131 l-[(2-Methoxy-5_J6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 63 %.

-37CZ 288002 B6

Příklad 132 l-[(2-Methoxy-5,6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7-trihydro-l-pyrinden-3-yl)karbamát a l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 59 %.

Příklad 133 l-[(2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 64 %.

Příklad 134 l-[(2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 69 %.

Příklad 135 l-[(2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)karbamát a l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 70 %.

Příklad 136 l-[(5-Isopropyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-isopropyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 64 %.

-38CZ 288002 B6

Příklad 137 l-[(5-Isopropyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-isopropyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 63 %.

Příklad 138 l-[(5-Isopropyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(5-isopropyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-(2-fluorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 59 %.

Příklad 139 l-[(2-Methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin:

Fenyl-N-(2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-fenylpiperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 88 %.

Příklad 140 l-[(2-Methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 86 %.

Příklad 141 l-[(2-Methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(4-methoxyfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 85 %.

-39CZ 288002 B6

Příklad 142 l-[(2-Methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin:

Fenyl-N-(2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a l-(3-chlorfenyl)piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 72 %.

Příklad 143 l-[(5-Ethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a l-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 61 %.

Příklad 144 l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-[(3-propargylamino)pyridín-2-yl]piperazin:

Fenyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methylkarbamát a l-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 74 %.

Příklad 145 l-{[5-Ethyl-6-methyl-2(lH)-pyridinon-3-yl]methylaminokarbonyl]—4-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin:

Fenyl-N-[5-ethyl-6-methyl2(lH)-pyridinon-3-yl)methylkarbamát a l-[(3-propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 77 %.

Příklad 146 l—{ [5—Ethyl—6—methyl—2( 1 H)-pyridinon-3-yl]methylaminokarbonyl]-4-[(3-dibenzylamino)pyridin-2-yl]piperazin:

Fenyl-N-[5-ethyl-6-methyl2( 1 H)-pyridinon-3-yl)methylkarbamát a 1 -[(3-dibenzylamino)pyridin-2-yl]piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 65%.

-40CZ 288002 B6

Příklad 147 l-{[5-Isopropyl-6-methyl-2(lH)-pyrÍdinon-3-yl]methylaminokarbonyl}-4-[(3-ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin:

Fenyl-N-[5-ethyl-6-methyl2( 1 H)-pyridinon-3-yl)methylkarbamát a l-[(3-ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin reagují stejným způsobem jako v příkladu 1 za získání titulní sloučeniny.

Výtěžek 62 %.

Příklad 148

Hydrochloridová sůl l-{[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-[(2-methoxyfenyl)piperazin-2-yl]piperazinu:

Po rozpuštění l-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu (5,0 g, 13 mmol) ve 400 ml diethyletheru se směs nasytí plynným chlorovodíkem při 0 °C a míchá se 30 minut a čištěním se získá titulní sloučenina.

Výtěžek 98 %.

Příklad 149

Hydrochloridová sůl l-{[5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazinu:

l-[(5-Ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin reaguje stejným způsobem jako v příkladu 148 a získá se titulní sloučenina.

Výtěžek 98 %.

Př. č.	elem. analýza	’H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
1	C21H28N4O3: theor. C, 65,60, H, 7,34, N, 14,57 exp. C, 66,10, H, 7,25, N, 14,57	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,11 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,88 (1H, s), 3,98 (3H, s), 6,89 (1H, s), 6,94 (3H, m), 7,05 (lH,m), 8,21 (lH,s).	115-118°C
2		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,68 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 6,95 (4H, m), 7,28 (1H, m), 8,35 (1H, s).	102-103 °C
3		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,5 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,12 (4H, t) 3,63 (4H, t), 3,78 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,87 (2H, m), 6,97 (2H, m), 8,19 (1H, s).	84-85 °C

-41CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	’H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
4		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,04 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,43 (1H, d), 6,50 (1H, s), 6,87 (1H, d), 6,92 (lH,s), 8,21 (lH,s).	116-119 °C
5		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,14 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,49 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,82 (1H, d), 6,92 (1H, s), 8,21 (1H, s).	103-104 °C
6	C22H30N4O4: theor. C, 63,75, H, 7,30, N, 13,52 exp. C, 63,81, H, 7,31,N, 13,32	1,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,27 (4H, t), 3,74 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,98 (3H, s), 6,09 (1H, s), 6,16 (2H,s), 6,90 (lH,s), 8,19 (lH,s)	126-127 °C
7		1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,69 (4H, t), 3,80 (3H, s), 3,86 (6H, s), 3,98 (3H, s), 6,20 (2H, s), 8,19 (1H, s).	oil phase
8	C22H30N4O3: theor. C, 66,31,H, 7,59, N, 14,06 exp. C, 66,13, H, 7,72, N, 13,78	1,17 (3H, q, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,95 Hz), 2,37 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,14 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,69 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,98 (3H, s), 4,10 (2H, q), 6,87 (1H, s), 6,92 (3H, m), 7,01 (1H, m), 8,21 (1H, s)	96-97°C
9		1.16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,14 (4H, t), 3,45 (4H, t), 3,95 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,03 (5H, m), 7,15 (1H, m), 7,31 (2H, m), 8.16 (1H, s).	167-168 °C
10		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,27 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,70 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,55 (1H, d), 6,67 (1H, s), 6,91 (1H, m), 7,02 (2H, d), 7,11 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,34 (2H, m), 8,19 (1H, s).	olej, fáze
11		1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,14 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,92 (1H, s), 6,94 (2H, m), 7,06 (2H, m), 8,20 (1H, s).	120-121 °C
12		1,17, (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,98 (3H, s), 6,89 (1H, s), 6,91 (2H, m), 6,99 (2H, m), 8,19 (1H, s).	olej, fáze
13	C20H24N2O2F2: theor. C, 61,53, H, 6,20, N, 14,35 exp. C, 61,31, H, 6,27, N, 14,04	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,56 (2H, q), 3,29 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,68 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (3H, s), 6,28 (1H, m), 6,32 (2H, d), 6,89 (1H, s), 8,18 (1H, s).	115-116 °C

-42CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	’H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
14		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,31 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,12 (2H, m), 7,39 (1H, m), 8,19 (1H, s).	113-115 °C
15		1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,99 (3H, s), 6,82 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,04 (2H, m), 7,40 (1H, m), 8,22 (1H, s).	97-99 °C
16	C20H25N4O2CI4: theor. C, 61,77, H, 6,48, N, 14,41 exp. C, 61,79, H, 6,54, N, 14,26	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,79 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,19 (1H, m), 8,18 (1H, m).	104-105 °C
17		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,51 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,75 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,84 (3H, m), 8,35 (lH,s).	74-75 °C
18		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,77 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,31 (1H, m), 8,19 (1H, s).	85-86 °C
19		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,26 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,84 (1H, m), 6,91 (1H, s), 6,96 (2H, m), 7,29 (1H, m), 8,19 (1H, s).	olej, fáze
20		1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,99 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,26 (2H, m), 8,23 (1H, s).	162-163 °C
21		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,27 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,84 (1H, s), 6,98 (3H, m), 7,39 (1H, m), 8,35 (1H, s).	94-94 °C
22		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,27 (4H, t), 3,74 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 6,98 (3H, m), 7,46 (1H, m), 8,19 (lH,s).	99-101 °C
23		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,25 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,94 (2H, m), 7,29 (2H, m), 8,21 (1H, s).	97-98 °C
24		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,75 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,96 (3H, s), 6,84 (2H, m), 7,22 (1H, s), 8,18 (1H, s).	olej, fáze

-43CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	'H NMR (500 MHz, CDCI3) δ	t.t.
25		1.17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,96 (3H, s), 6,81 (1H, s), 6,84 (2H, m), 7,22 (1H, s), 8.18 (lH,s).	olej, fáze
26		1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,96 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,97 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,02 (2H, m), 7,17 (2H, m), 8,21 (1H, s).	129-130 °C
27		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,18 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,97 (3H, s), 6,87 (2H, m), 6,91 (1H, s), 7,11 (2H, m), 8,19 (lH,s).	olej, fáze
28	C22H30N4O2: theor. C, 69,09, H, 7,91, N, 14,65 exp. C, 68,48, H, 8,04, N, 14,04	1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,25 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,95 (4H, t), 3,65 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,89 (2H, m), 7,07 (1H, m), 8,21 (1H, s).	99-100 °C
29	C22H30N4O2: theor. C, 69,08, H, 7,91, N, 14,65 exp. C, 69,31, H, 7,82, N, 14,14	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,29 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,55 (2H, q), 3,22 (4H, t, J = 4,5Hz), 3,73 (4H, t, J= 4,5 Hz), 3,98 (3H, s), 6,42 (3H, s), 6,90 (1H, s), 8,35 (1H, s).	83-84 °C
30		1,18 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,33 (6H, s), 2,39 (3H, s), 2,53 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,15 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,60 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,00 (3H, s), 6,91 (1H, s), 6,99 (3H, m), 8,24 (1H, s).	122-123 °C
31		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (3H, s), 1,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,87 (1H, m), 3,21 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,90 (3H, m), 7,17 (2H, d), 8,35 (1H, s).	99-100 °C
32		1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (3H, s), 1,23 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,94 (4H, t), 3,07 (1H, m), 3,16 (4H, t), 4,00 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,16 (3H, m), 7,30 (1H, m), 8,22 (1H, s).	137-139 °C
33		0,91 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 (2H, m), 1,59 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,55 (4H, q, J = 4,0 Hz), 3,20 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,97 (3H, s), 6,82 (2H, m), 6,88 (1H, s), 7,11 (2H, m), 8,19 (lH,s).	72-73 °C
34		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,55 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,88 (3H, m), 7,91 (2H,m), 8,18 (1H, s).	149-150 °C

-44CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	’H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
35		1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,89 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,38 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,95 (3H, s), 6,78 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,31 (3H, m), 7,41 (2H, m), 7,63 (2H, m), 8,17 (1H, s).	olej, fáze
36		1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,32 (4H, t), 3,72 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,04 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,57 (5H, m), 8,20 (1H, s).	160-161°C
37		1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,97 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,98 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,11 (2H, m), 8,19 (1H, s).	olej, fáze
38	C20H26N4O3: theor. C, 64,85, H, 7,07, N, 15,12 exp. C, 59,89, H, 7,17, N, 14,73	1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 3,23 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,39 (1H, d), 6,45 (1H, s), 6,51 (1H, d), 6,90 (1H, s), 7,13 (1H, m), 8,17 (1H, s).	148-149 °C
39		1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,16 (4H, t), 3,73 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,80 (2H, m), 6,91 (2H, m), 8,17 (1H, s).	103-104 °C
40		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,24 (4H, t), 3,72 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,03 (4H, m), 8,21 (1H, s).	161-162 °C
41	C22H28N4O4: theor. C, 64,06, H, 6,84, N, 13,58 exp. C, 64,31,H, 13,50, N, 7,00	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,38 (3H, t), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,28 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,68 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,65 (2H, m), 6,84 (1H, d), 6,89 (1H, s), 7,30 (lH,m), 8,19 (1H, s).	90-91°C
42		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,18 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,89 (2H, m), 6,99 (2H, m), 8,19 (1H, s).	olej, fáze
43		1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (4H, t), 3,65 (4H, t), 3,96 (3H, s), 6,77 (2H, m), 6,94 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,13 (1H, m).	108-109 °C
44		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,57 (2H, q), 3,17 (4H, t), 3,79 (1H, d), 4,00 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,59 (1H, d), 7,84 (1H, d).	159-160 °C
45		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,47 (3H, s), 2,56 (2H, q), 3,04 (4H, t), 4,05 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,49 (4H, m), 8,01 (2H, m), 8,27 (2H, m), 8,43 (1H, s).	olej, fáze

-45CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	'H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
46		1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,82 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,99 (2H, m), 4,14 (3H, s), 6,71 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,04 (1H, m), 8,25 (1H, s).	151-152 °C
47	C22H30N4O3: theor. C, 66,31,H, 7,59, N, 14,06 exp. C, 66,46, H, 7,75, N, 13,71	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,11 (4H, t), 3,77 (4H, t), 3,86 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,77 (3H, m), 8,37 (lH,s).	90-91 °C
48	C22H30N4O3: theor. C, 66,31,H, 7,59, N, 14,06 exp. C, 65,24, H, 7,49, N, 13,91	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,53 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,95 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,96 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57 (2H, m), 6,84 (1H, s), 7,03 (1H, s), 8,20 (1H, s).	84-85 °C
49		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,12 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,80 (2H, m), 6,94 (1H, s), 8,21 (1H, s).	97-98 °C
50		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,27 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,80 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,50 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,54 (1H, m), 7,71 (1H, m), 8,19 (1H, s).	olej, fáze
51		1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,13 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,78 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,87 (3H, m), 8,19 (lH,s).	94-95 °C
52		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,15 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,83 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,46 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,90 (1H, s), 8,18 (1H, s).	149-150 °C
53		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,14 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,79 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,77 (1H, s), 6,92 (2H, m), 8,18 (1H, s).	128-129 °C
54	•	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,19 (4H, t), 3,73 (4H, t), 3,93 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,84 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,53 (2H, m), 8,21 (1H, s).	134-135 °C
55	C21H27N4O3CI4: theor. C, 60,20, H, 6,50, N, 13,37 exp. C, 59,33, H, 6,16, N, 12,80	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,95 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,66 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,58 (1H, d), 6,64 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,05 (lH,m), 8,21 (lH,s).	188-189 °C
56	C21H28N4O3: theor. C, 65,60, H, 7,34, N, 14,57 exp. C, 65,65, H, 7,32, N, 14,40	1,18 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,36 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,11 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,83 (2H, d), 6,93 (1H, s), 7,15 (1H, m), 8,23 (1H, s).	208-211 °C

-46CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	’H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
57		1.18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,97 (4H, t), 3,71 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,05 (1H, d), 8.18 (1H, s).	192-193 °C
58		1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,24 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,75 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,97 (3H, s), 6,89 (2H, m), 7,20 (1H, s), 8,35 (1H, s).	74-75 °C
59		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,04 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,94 (2H, m), 6,98 (1H, m), 8,19 (1H, s).	85-86 °C
60	C22H30N4O3: theor. C, 66,31,H, 7,59, N, 14,06 exp. C, 65,38, H, 7,65, N, 13,74	1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,33 (2H, d), 6,86 (1H, d), 6,93 (2H, m), 7,01 (1H, m), 7,25 (1H, s).	olej, fáze
61	C21H27N4O2F4: theor. C, 65,27, H, 7,04, N, 14,50 exp. C, 65,87, H, 7,35, N, 14,48	1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,04 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,52 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,96 (3H, s), 4,33 (2H, d), 6,92 (2H, m), 7,06 (2H, m), 7,32 (1H, s).	olej, fáze
62		1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,07 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,95 (3H, s), 4,34 (2H, d), 6,85 (2H, m), 6,97 (2H, m), 7,32 (1H, s).	olej, fáze
63		1,15 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,38 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,96 (3H, s), 4,33 (2H, d), 6,75 (1H, m), 6,85 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,46 (2H, s).	olej, fáze
64		1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,53 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,47 (6H, m), 3,93 (3H, s), 6,87 (2H, m), 6,97 (2H, m), 7,26 (1H, s).	olej, fáze
65		1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,59 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,76 (2H, m), 3,00 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (2H, m), 3,50 (4H, t), 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,72 (1H, m), 6,92 (2H, m), 7,01 (1H, m), 7,16 (1H, s).	olej, fáze
66		1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,80 (2H, q), 2,40 (3H, s), 2,53 (2H, q), 2,58 (2H, t), 3,26 (2H, q), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,92 (4H, m), 7,16 (1H, s).	olej, fáze
67		1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 (2H, m), 1,58 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,06 (4H, t), 3,25 (2H, m), 3,55 (4H, t), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,88 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,46 (1H, s).	128-129 °C

-47CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	*H NMR (500 MHz, CDClj) 6	t.t.
68		1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (6H, m), 1,52 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,05 (4H, t), 3,25 (2H, m), 3,54 (4H, t), 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,87 (2H, m), 6,93 (2H, m), 7,10 (lH,s).	118-120 °C
69		1,20 (3H, t), 2,39 (3H, s), 2,58 (2H, q), 2,83 (4H, t), 3,20 (6H, brs), 3,90 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,00 (4H, m), 8,40 (1H, s).	164-165 °C
70		1,18 (3H,t), 2,39 (3H, s),2,56(2H, q), 2,77 (4H, t), 3,21 (2H, m), 3,28 (4H, t), 6,82 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,19 (1H, m), 8,37 (1H, s).	120-123 °C
71		1,18 (3H, t), 2,39 (3H, s), 2,56 (2H, q), 2,81 (4H, t), 3,20 (6H, brs), 3,97 (3H, s), 7,04 (4H, m), 8,38 (1H, s).	139-140 °C
72		1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,54 (6H, m), 3,96 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,33 (5H, s).	96-97 °C
73		1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,52 (6H, m), 3,53 (6H, m), 3,81 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,84 (1H, s), 6,88 (2H, m), 7,27 (2H,m), 8,16 (lH,s).	96-98 °C
74		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,52 (2H, q), 2,65 (4H, t), 3,61 (6H, m), 3,83 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,90 (2H, m), 6,97 (2H, m), 8,15 (1H, s).	83-84 °C
75		1.16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,54 (6H, m), 3,53 (6H, m), 3,97 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,02 (2H, m), 7,32 (2H, m), 8.17 (1H, s).	74-75 °C
76		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,35 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,68 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,89 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 9,3 Hz), 6,90 (1H, d), 6,96 (2H, m), 7,04 (lH,m), 8,21 (lH,s).	114-115 °C
77	•	1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,38 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,14 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,68 (4H, t, J =4,5 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,96 (2H, m), 7,08 (2H, m), 8,19 (1H, s).	126-127 °C
78		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,35 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,27 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,79 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,86 (1H, s), 6,94 (lH,s), 7,19 (1H, m), 8,18 (lH,s).	101-102 °C

-48CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	'H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
79		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,35 (3H, s) , 2,55 (2H, q), 3,14 (4H, t), 3,68 (4H, t) , 4,10 (2H, q), 4,44 (2H, q), 6,87 (1H, d), 6,92 (2H, m), 6,96 (IH, s), 7,00 (1H, m), 8,20 (1H, s).	olej, fáze
80		1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,58 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,08 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,88 (3H, s), 6,96 (3H, m), 7,13 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,36 (2H, m), 8,36 (1H, s).	104-105 °C
81		1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,22 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,88 (3H, s), 6,93 (1H, s), 6,96 (3H, m), 7,13 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,36 (2H, m), 8,36 (1H, s).	120-121 °C
82.		1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz). 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,63 (4H, t, J = 4,5 Hz), 6,62 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,46 (2H, m), 8,34 (1H, s).	52-53 °C
83		1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, q), 3,11 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,8 Hz), 6,99 (3H, m), 7,09 (4H, m), 7,36 (2H, m), 8,35 (1H, s).	166-167 °C
84		1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,95 (4H, t), 6,55 (3H, m), 6,94 (1H, s), 7,09 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,38 (2H, m), 8,35 (1H, s).	olej, fáze
85		1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,21 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,62 (4H, t), 3,77 (6H, s), 6,08 (3H, m), 7,13 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,16 (1H, m), 7,36 (2H, m), 8,34 (1H, s).	94-95 °C
86	•	1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,78 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,31 (1H, m), 8,91 (1H, s).	156-157°C
87		1,22 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,10 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,99 (3H, s), 6,79 (1H, m), 6,91 (1H, s), 6,93 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,38(2H, m), 8,34 (1H, s).	117-118°C
88		1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,22 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,95 (4H, t), 6,40 (1H, m), 6,52 (2H, m), 7,13 (2H, m), 7,37 (2H, m), 8,32 (1H, s).	92-93 °C

-49CZ 288002 B6

Př.č.	elem. analýza	'H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
89		1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,66 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,21 (4H, t), 3,45 (3H, s), 3,82 (4H, t), 4,12 (3H, s), 7,02 (4H, m), 7,43 (lH,s).	185-186 °C
90		1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,65 (2H, q), 3,45 (3H, s), 3,89 (6H, s), 6,95 (3H, m), 7,43 (1H, s).	102-103 °C
91		1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,35 (4H, t), 3,47 (3H, s), 3,81 (4H, t), 4,23 (1H, q, J = 5,7 Hz), 6,88 (2H, m), 6,94 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,71 (1H, s).	olej, fáze
92		1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,63 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,72 (6H, s), 6,68 (1H, m), 6,88 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,23 (1H, s).	161-162 °C
93		1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,78 (6H, s), 6,05 (1H, s), 6,09 (2H, s), 7,89 (1H, s), 8,26 (1H, s).	179-180 °C
94		1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,02 (4H, t), 3,09 (4H, t), 3,28 (4H, t), 3,68 (4H, t), 6,80 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,90 (1H, s), 7,22 (1H, m), 8,22 (1H, s).	olej, fáze
95		1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,58 (2H, q), 2,95 (4H, t), 3,28 (4H, t), 3,57 (4H, t), 3,67 (4H, t), 6,79 (1H, dd), 6,87 (1H, dd), 7,21 (1H, m), 7,26 (1H, s), 8,24 (lH,s).	188-189 °C
96		1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,58 (2H, q), 2,95 (4H, t), 3,12 (4H, t), 3,57 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,91 (3H, s), 6,94 (3H, m), 7,06 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,25 (1H, s).	152-153 °C
97	C21H28N4O2S4: theor. C, 62,97,. H, 7,05, N, 13,99, S, 8,00 exp C, 62,61, H, 6,96, N, 14,08, S, 7,77	1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,10 (4H, t, J = 4,5 Hz), 6,89 (1H, m), 6,93 (2H, m), 7,04 (1H, m), 8,11 (lH,s).	133-134 °C
98		1,17 (3H, t), 2,47 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,39 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,98 (3H, s), 4,18 (4H, t), 6,79 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,19 (lH,m), 8,11 (lH,s).	90-91 °C
99		1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,58 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,96 (3H, s), 4,09 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,95 (2H, m), 7,00 (2H, m), 8,11 (1H, s).	132-133 °C

-50CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	*H NMR (500 MHz, CDCI3) δ	t.t.
100	C22H30N4O3S4: theor. C, 61,37, H, 7,02, N, 13,01, S, 7,45 exp. C, 61,47, H, 7,25, N, 13,21, S, 7,47	1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,58 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,36 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,75 (6H, s), 3,96 (3H, s), 4,13 (4H, t), 6,09 (3H, m), 8,13 (lH,s).	166-167 °C
101		1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,58 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,37 (4H, t), 3,96 (3H, s), 4,15 (4H, t), 6,98 (2H, m), 7,46 (1H, s), 8,13 (1H, s).	163-164 °C
102		1,18 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,40 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,11 (4H, t), 3,75 (2H, t), 3,87 (2H, t), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,86 (1H, d), 6,94 (2H, m), 7,04 (1H, m), 7,26 (1H, s).	89-90 °C
103		1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,55 (2H, q), 3,25 (4H, t), 3,72 (2H, t), 3,84 (2H, t), 3,93 (3H, s), 6,82 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,92 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7,46 (1H, s).	119-120 °C
104		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,53 (2H, q, J = 7,05 Hz), 3,23 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,64 (2H, t), 3,79 (6H, s), 3,79 (2H, t), 5,96 (1H, s), 6,12 (2H, s), 7,30 (1H, s).	olej, fáze
105		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,01 (4H, t), 3,78 (4H, t), 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,11 (2H, s), 6,91 (3H, m), 7,03 (1H, m), 7,33 (1H, s).	olej, fáze
106		1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,54 (2H, q), 3,15 (4H, t), 3,64 (4H, t), 3,93 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,59 (2H, s), 6,85 (3H, m), 7,15 (1H, s), 7,33 (1H, s).	olej, fáze
107		2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,26 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,94 (3H, m), 7,30 (2H, m), 8,14 (1H, s).	140-141 °C
108	C20H26N4O3: theor. C, 64,85, H, 7,07, N, 15,12 exp. C, 65,13, H, 7,24, N, 15,10	1,55 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,12 (4H,t), 3,69 (4H,t),3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,89 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,04 (2H, m), 8,16 (lH,s).	135-136°C
109	C19H23N4O2CI4: theor C, 60,88, H, 6,18, N, 14,95 exp. C, 60,87, H, 6,28, N, 14,86	2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,27 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,66 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,80 (1H, d), 6,86 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,21 (1H, m), 8,14 (1H, s).	95-96 °C
110		2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,68 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,98 (3H, s), 6,88 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,09 (2H, m), 8,15 (lH,s).	164-167 °C
111		2,20 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,29 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,04 (3H, s), 6,30 (1H, m), 6,38 (2H, d), 6,86 (1H, s), 8,18 (1H, s).	133-134 °C

-51CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
112		2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,99 (4H, t), 3,72 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,90 (2H, m), 7,15 (2H, m), 8,14 (1H, s).	174-175 °C
113		2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,25 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,97 (3H, s), 6,38 (1H, d), 6,46 (1H, s), 6,54 (1H, d), 6,87 (1H, s), 7,13 (1H, t), 8,13 (1H, s).	176-178°C
114		2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,12 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,80 (2H, m), 6,91 (2H, m), 8,13 (lH,s).	168-169 °C
115		2,09 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,27 (4H, t, J = 5,0Hz), 3,67 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (3H, s), 6,44 (2H, m), 6,81 (1H, m), 6,88 (1H, s), 8,14 (1H, s).	108-109 °C
116		2,19 (3H, s) 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,22 (4H, t), 3,68 (4H, t), 3,98 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,01 (4H, m), 8,14 (1H, s).	159-160 °C
117		2,04 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,20 (4H, t), 3,76 (4H, t), 3,81 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (3H, m), 8,15 (lH,s).	139-140 °C
118	C21H28N4O4: theor. C, 62,98, H, 7,05, N, 13,99 exp. C, 63,21, H, 7,19, N, 13,96	2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,25 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 (4H, t), 3,80 (6H, s), 3,97 (3H, s), 6,07 (3H, m), 6,86 (1H, s), 8,14 (1H, s).	150-151 °C
119	C21H30N4O2: theor. C, 68,45, H, 7,66, N, 15,20 exp. C, 68,26, H, 7,97, N, 14,99	2,19 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,94 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,89 (3H, m), 8,33 (lH,s).	134-135 °C
120		2,16 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,33 (3H, s), 3,23 (4H, t), 3,66 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,53 (3H, m), 6,87 (1H, s), 8,14 (1H, s).	125-126 °C
121		2,19 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,95 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,64 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,57 (1H, d), 6,58 (1H, s), 7,11 (1H, d), 8,32 (lH,s).	127-130 °C
122		2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,94 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,97 (3H, s), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,04 (lH,d), 8,14 (1H, s).	olej, fáze
123		2,04 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,15 (4H, t), 3,67 (4H, t), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,65 (1H, d), 6,81 (1H, d), 8,14 (1H, s).	172-176 °C
124		2,20 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,17 (4H, t), 3,76 (4H, t), 4,00 (3H, s), 6,94 ( 1H, s), 7,11 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,61 (1H, d), 8,19 (1H, s).	202-204 °C
125		2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,04 (4H, t), 3,77 (4H, t), 4,05 (3H, s), 6,97 (1H, m), 7,49 (4H, m), 8,01 (2H, m), 8,27 (1H, m), 8,43 (1H, s).	103-104 °C

-52CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	*H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
126		2,22 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,39 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,02 (3H, s), 4,1Ί (4H, t), 6,87 (1H, d), 6,91 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,24 (2H, m), 8,12 (1H, s).	168-169°C
127		2,21 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,02 (3H, s), 4,17 (4H, t), 6,87 (1H, s), 6,91 (2H, d), 6,96 (1H, s), 8,12 (1H, s).	olej, fáze
128	C20H26N4O2S4: theor. C, 62,15, H, 6,78, N, 14,50, S, 8,29 exper. C, 62,60, H, 7,19, N, 14,70, S, 8,48	2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,30 (4H, t), 3,19 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,21 (4H, t), 6,95 (4H, m), 8,03 (1H, s).	160-161 °C
129		2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,37 (4H, t), 3,79 (6H, s), 3,96 (3H, s), 4,10 (4H, t), 6,10 (2H, m), 7,46 (1H, s), 8,10 (1H, s).	166-167 °C
130		2,11 (2H, m), 2,87 (4H, m), 3,12 (4H, t, J = 4,95 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,89 (2H, m), 7,05 (2H, m), 8,26 (1H, s).	130-131 °C
131		2,12 (2H, m), 2,87 (4H, m), 3,27 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,00 (3H, s), 6,80 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,21 (1H, m), 8,23 (1H, s).	142-146 °C
132		2,12 (2H, m), 2,87 (4H, m), 3,27 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,00 (3H, s), 6,97 (3H, m), 7,07 (1H, m), 8,24 (1H, s).	152-153 °C
133		1,76 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,72 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,13 (4H, t), 3,71 (4H, t), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,95 (4H, m), 8,09 (1H, s),	olej, fáze
134		1,75 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,27 (4H, t, J = 5,15 Hz), 3,67 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,00 (3H, s), 6,81 (1H, d), 6,90 (2H, m), 7,20 (1H, m), 8,08 (lH,s).	olej, fáze
135	•	1,76 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,68 (2H, t), 2,72 (2H, t), 3,14 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,97 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,09 (2H, m), 8,08 (1H, s).	134-135 °C
136		0,90 (3H, s), 0,91 (3H, s), 2,07 (2H, m), 2,48 (3H, d), 3,22 (4H, t), 3,80 (4H, t), 3,88 (3H, s), 3,99 (3H,s), 6,67 (1H, d), 6,94 (1H, s), 6,98 (3H, m), 8,24 (1H, s).	olej, fáze
137		0,90 (3H, s), 0,91 (3H, s), 2,07 (1H, m), 2,49 (3H, d), 3,29 (3H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,8Hz), 4,00 (3H, s), 6,69 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,21 (1H, m), 8,24 (1H, _	olej, fáze

-53CZ 288002 B6

Př. č.	elem. analýza	’H NMR (500 MHz, CDC13) δ	t.t.
138		0,91 (3H, s), 0,92 (3H, s), 2,08 (1H, m), 2,54 (3H, d), 3,32 (4H, t), 3,95 (4H, t), 4,20 (3H, s), 6,70 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,14 (3H, m), 8,26 (lH,s).	olej, fáze
139		3,03 (4H, t), 3,69 (4H, t), 3,78 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,89 (4H, m), 7,04 (1H, s), 7,77 (1H, dd), 8,40 (1H, dd).	168-169 °C
140		3,13 (4H, t), 3,71 (4H, t), 3,89 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,84 (4H, m), 6,91 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,42 (1H, m).	173-174 °C
141		3,27 (3H, t, J = 5,0 Hz), 3,69 (4H, t), 4,03 (3H, s), 6,89 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,32 (2H, m), 7,78 (1H, dd), 8,40 (1H, dd).	133-135 °C
142		3,28 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,03 (3H, s), 6,83 (1H, m), 6,90 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,40 (1H, m).	95-96 °C
143		1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,54 (2H, q), 3,17 (4H, t, J = 3,2 Hz), 3,66 (4H, t), 3,98 (3H, s), 4,56 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,00 (2H,m), 8,19 (lH,s).	225-227 °C
144		1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,07 (4H, t), 3,49 (4H, t), 3,95 (3H, s), 4,34 (2H, d), 4,53 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,79 (1H, s).	143-145 °C
145		1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,30 (3H, s), 2,42 (2H, q), 3,04 (4H, t), 3,48 (4H, t), 4,06 (2H, d), 4,28 (2H, d), 4,36 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,84 (1H, s).	olej, fáze
146		1,22 (3H, t), 2,29 (3H, s), 2,37 (2H, q), 3,13 (4H, t), 3,41 (4H, t), 3,56 (2H, d), 4,27 (4H, s), 6,90 (3H, m), 7,04 (5H, s), 7,25 (5H, s).	olej, fáze
147		0,91 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,28 (3H, t), 2,48 (3H, s), 3,04 (4H, t), 3,54 (4H, t), 4,36 (2H, q), 5,98 (2H, d), 6,90 (3H, m), 7,68 (1H, s).	olej, fáze
148	•	1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,35 (3H, s), 2,43 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,51 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,90 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,92 (3H, s), 6,19 (1H, d), 7,21 (2H, dd), 7,65 (1H, m), 7,78 (1H, s).	158-159 °C
149		1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,31 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,63 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,92 (3H, s), 6,84 (1H, d), 6,96 (2H, dd), 7,21 (1H, d), 7,69 (1H, s).	198-199 °C

Protinádorové aktivity sloučenin podle vynálezu byly testovány. Protinádorové aktivity sloučenin podle vynálezu byly testovány in vitro proti 5 typům lidských nádorových buněčných linií 5 a 2 typům leukemických nádorových buněčných linií. Metod testu in vitro je následující.

-54CZ 288002 B6

Příklad 1)

In vitro protinádorová účinnost na lidské nádorové buněčné linie

A. Nádorová buněčná linie: A549 (lidská ne-malá plicní buňka)

SKOV (lidský vaječník) HCT-15 (lidský kolon) XT 498 (lidský CNS) SKMEL 2 (lidský melanom)

B. Metoda testu (SRB esejová metoda)

a. Buněčné linie lidského pevného nádoru, A594 (ne-malé plicní buňky), SKMEL-2 (Melanom), HCT-15 (kolon), SKOV-3 (vaječník), XF-498 (CNS) byly kultivovány při 37 °C v 5% CO₂ inkubátoru za použití RPMI 1640 média, obsahujícího 10%FBS, přičemž byly přenosem kultivovány postupně jednou nebo dvakrát za týden. Buněčné kultury byly rozpuštěny do roztoku 0,25% trypsinu a 3 mM CDTA PBS(-) a pak byly buňky odděleny z média, kde byly buňky nalepeny.

b. 5xl0³-2xl0⁴ buněk bylo přidáno do každé jamky 96-jamkové destičky a kultivováno v 5% CO₂ inkubátoru při 37 °C po 24 hodin.

c. Každý vzorek léčiva byl rozpuštěn v malém množství DMSO a zředěn na koncentrace předepsané v pokuse s médiem a pak byla konečná koncentrace DMSO udržována pod 0,5 %.

d. Médium každé jamky kultivované po 24 h jako výše pod b), bylo odstraněno odsátím, 200 μΐ vzorky léčiva připravené ad c byly přidány do každé jamky a jamky byly kultivovány 48 hodin. V Tz (doba nula) byly desky shromážděny a v časovém bodě přidána léčiva.

e. Po Tz desky a desky byly ošetřeny pro fixaci buněk pomocí TCA SRB esejovou metodou, vybarveny 0,4 % SRB roztokem, promyty 1% kyselinou octovou, byly změřeny hodnoty OD při 529 nm, po eluci barviva s 10 mM Tris roztokem.

C. Výpočet výsledku

a. Doba nula (Tz) hodnota byla stanovena získáním SRB proteinové hodnoty v časovém bodu přidání léčiv.

b. Kontrolní hodnota (C) byla stanovena s OD hodnotou jamky, kam nebylo přidáno léčivo.

c. Léčivem ošetřena testová hodnota (T) byla stanovena s OD hodnotou jamky ošetřené léčivem.

d. Vlivy léčiva na stimulaci růstu, čistou inhibici růstu, čisté usmrcování atd. byly stanoveny s Tz, C a T.

e. Je-li T > Tz, byla funkce buněčné odezvy vypočtena s 100x(T-Tz)/(C-Tz) a je-li T < Tz, se 100 x (T-Tz)/Tz.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

♦Odkazy

1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd: Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)

-55CZ 288002 B6

2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemarker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks a M. R. Boyd: J. Nati. Cancer Inst. 82, 113(1990)

3) P. Shekan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Memahan, D. T. Vistica, J. Warren, H.

Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd: J. Nati. Cancer Ins., 82, 1107(1990)

D. Výsledky

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají vynikající protinádorové aktivity ve srovnání s kontrolní cisplatinou proti 5 typům buněčných linií lidské pevné rakoviny. Zejména sloučeniny z příkladu 1,6, 13, 16, 28, 29,38,41,47, 48,49, 50, 55,61,91,97, 98, 100, 108, 109, 111, 113, 115, 118, 119, 120, 121, 126, 128, 129, 144, 148, 149 mají vynikající protinádorové aktivity ve srovnání s cisplatinou.

Př. č.	čistý růst j a	co % kontroly (konc. gg/ml)
	A594	SK-OV-3	SK-MEL-2	XF-498	HCT-15
1	0,1372	0,0269	0,0172	0,1149	0,0479
6	0,0091	0,0072	0,0092	0,0156	0,0108
8	1,1428	0,3930	0,8302	1,2938	1,0499
13	0,2483	0,0697	0,1771	0,2769	0,0829
16	0,4491	0,0263	0,0182	0,1662	0,1160
18	1,0813	0,7207	0,8138	0,8275	0,6850
21	1,9952	1,0423	1,7609	2,8475	0,6684
22	2,2086	1,2588	1,8210	2,3352	0,6764
23	1,9836	0,5929	0,8665	2,2896	1,0053
28	0,5958	0,3192	0,6495	0,7663	0,3756
29	0,0002453	0,0001310	0,0007708	0,0001901	0,0007707
38	0,4266	0,0709	0,0833	0,2836	0,0652
41	0,4464	0,0836	0,0981	0,3618	0,0878
47	0,3693	0,2094	0,4384	0,4998	0,2975
48	0,0913	0,0583	0,0954	0,1430	0,0498
49	0,0917	0,0223	0,0723	0,0955	0,0946
50	0,0984	0,0732	0,0954	0,0736	0,0828
55	0,5074	0,1088	0,2812	0,4094	0,1577
60	2,8176	1,7486	0,6468	2,1795	0,3410
61	0,8539	0,1710	0,1594	0,4343	0,0910
62	3,5875	0,2431	0,2894	1,1457	0,2950
91	0,5284	0,3156	0,5562	0,9176	0,5979
97	0,3518	0,0536	0,01778	0,2965	0,1489
98	0,3489	0,0645	0,1822	0,2229	0,1801
100	0,0016111	0,0015197	0,0032233	0,0020713	0,0065666
108	0,1158	0,0797	0,1277	0,1352	0,0741
109	0,1088	0,0832	0,1079	0,1494	0,0581
111	0,1611	0,0661	0,1258	0,0949	0,0749
113	0,4371	0,1680	0,3368	0,5967	0,0973
115	0,6168	0,2201	0,3672	1,4025	0,2081
118	0,0038	0,0011	0,0046	0,0042	0,0024
119	0,3824	0,1129	0,2414	0,5133	0,2026
120	0,0001299	0,0000226	0,0002677	0,0001193	0,0001265
121	0,0116039	0,0020599	0,0177227	0,0087927	0,0070088
126	0,006171	0,0005225	0,0110493	0,0048476	0,0058752
127	1,5462	0,4162	0,4776	1,3486	0,5366

-56CZ 288002 B6

Př. č.	čistý růst ja	ω % kontroly (konc. pg/ml)
	A594	SK-OV-3	SK-MEL-2	XF—498	HCT-15
128	0,0059411	0,0013953	0,0127665	0,0039702	0,0065951
129	0,0000119	0,0000033	0,0000389	0,0000117	0,0000384
144	1,0350	0,6289	0,6060	4,4550	0,4738
148	0,6767	0,3129	0,1582	0,7615	0,3203
149	0,3883	0,1819	0,1731	0,4255	0,0471
cisplatina	0,8184	0,7134	0,7147	0,7771	3,0381

Příklad 2 *In vitro protinádorové účinky proti buňkám zvířecí leukemie

A. Pokusný materiál

Tumorové buněčné linie: L1210 (buňka myší leukemie)

P388 (buňky myšího lymfoidního neoplasmu)

B. Pokusná metoda (barevně vylučovací esej)

1) L1210 a P388 buňky, které byly kultivovány vRPMI 1640 médiu, obsahujícím 10 %FBS, byly upraveny na koncentraci buněk 1 x 10⁶ buněk/ml.

2) Vzorky léčiv ředěné log dávkou byly přidány k buňkám a byly kultivovány při 37 °C po 48 hodin v 50% CO₂ inkubátoru a pak byl měřen viditelný počet buněk. Viditelný počet buněk byl měřen testem barevného vylučování za použití trypanové modři.

3) Koncentrace vzorku sloučenin o 50% inhibici buněčného růstu ve srovnání se standardní skupinou, byla stanovena jako IC₅₀. Výsledky jsou stanoveny v následující tabulce.

*Odkazy

1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd: Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)

2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemarker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks a M. R. Boyd: J. Nati. Cancer Inst. 82,1113(1990)

3) P. Skehan, R. Strpng, D. Scudiero, J. B. Mcmanhan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny a M. R. Boyd: J. Nati. Cancer Ins., 82, 1107(1990)

C. Výsledky

Jako výsledek měření protinádorových aktivit sloučenin podle vynálezu proti L1210 a P388 myším rakovinovým buňkám bylo zjištěno, že sloučeniny z příkladu 1,6, 13, 16, 29, 38, 41, 47, 48, 49, 108, 118, 120, 128, 148, 149 měly stejné nebo mnohem lepší protinádorové aktivity ve srovnání s kontrolním léčivem mytomicinem C.

-57CZ 288002 B6

Příklad číslo	ED50 (pg/mL)
L1210	P388
1	1,6	0,6
6	0,6	0,3
13	1,7	1,6
16	1,8	1,6
29	0,4	0,5
38	1,4	1,0
41	1,4	2,0
47	0,3	0,3
48	1,9	1,8
49	1,3	0,6
50	2,0	1,5
97	2,0	1,6
98	2,0	2,1
108	0,8	0,9
118	0,06	0,06
119	2,2	2,0
120	0,3	0,1
128	0,5	0,2
148	1,5	1,3
149	0,9	1,6
mitomycin C	1,6	1,1

Test in vivo protinádorové aktivity byl proveden na myši se vzorky významnými v in vitro testu.

Příklad 3 *In vivo protinádorové účinky proti buňkám P388 myší leukemie.

A. Pokusný materiál

Byly použity BDFI myši.

B. Pokusná metoda

1) Buňky leukemie P388 přenosem kultivované úspěšně v DBA/2 myši, byly transplantovány i.p. do každé myši ze skupiny, zahrnující 8 myší 6 týdnů starých BDFI myší, v dávce 1 x 10⁶ buněk/0,1 ml.

2) Vzorky léčiva byly rozpuštěny vPBS nebo suspendovány v 0,5% Tweenu 80a pak injektovány do abdominální kavity myši v každé předem stanovené koncentraci 1., 5., 9. den.

3) Měřeny byly doby přežití myši, sledování bylo prováděno každý den. Protinádorové aktivity byly stanoveny tak, že byl vypočten poměr zvýšení (T/C%) průměrných dnů přežití skupin ošetřených léčivem ve srovnání s kontrolní skupinou za použití průměrných dob přežití pro každou testovanou skupinu.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

-58CZ 288002 B6 * Odkazy

A. Goldin, J. M. Venditti, J. S. Mcdonald, F. M. Muggia, J. E. Henney a V. T. DeVita: Euro. J. Cancer, 17,129 (1981).

*Pokusné podmínky pro myš P388 zvíře : BDFI myš (8 myší/skupina) nádor : myš P388 velikost inokula: 10⁶buněk/myš místo inokula místo ošetření doba ošetření parametr kriterium : i.p.

: i.p.

: 1.,5., 9. den : průměrná doba přežití : T/C%

C. Výsledky

Při in vivo experimentu za použití P388 myších rakovinových buněk byl pozorován významný 20 protinádorový účinek sloučenin z příkladu 1,6,16, 29.

Příklad č.	dávka (mg/kg)	T/C(%)	etc.
1	100 50	134,6 109,1
6	100 50	183.3 133.3
16	100 50	131,8 113,6
29	100 50	190,9 136,4

Příklad 4 *In vivo protinádorové aktivity proti myšímu pevnému nádoru, B16 melanomu

A. Pokusný materiál

BDFI myš byla použita v pokusu, když byla transfer-kultivována v C57BL/6 myši s.c.

B. Metody

1) Po přidání 1 g nádoru do studeného roztoku soli se tento upraví na 10 ml, homogenizuje se (10:1, brei).

2) 0,5 ml Brei z 1) se transplantuje do každé BDFI myši i.p.

3) Měří se průměrná doba přežití a aktivita se stanoví tak, že jestliže T/C byl nad 125 %, je přítomna mírná aktivita, zatímco je-li nad 150 % má významnou aktivitu.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

-59CZ 288002 B6 *Odkazy

A. Goldin, J. M. Venditti, J. S. Macdonald, F. G. Muggia, J. E. Henney a V. T. DeVita, Euro. J. Cancer, 7, 129(1981).

*Experimentální podmínky pro myší B16 melanom

zvíře inokulační místo inokulační místo místo ošetření doba ošetření parametr kriterium

: BDFI myš (8 myší/skupina) : 105 buňky/myš : i.p. : i.p. : dny 1,5,9 : průměrná doba přežití : T/C %

C. Výsledky

V in vivo pokuse za použití B16 myšího melanomového pevného nádoru bylo pozorováno, že sloučeniny z příkladů 6, 16 atd mají významné protinádorové aktivity.

Př. č.	dávka	T/C(%)	Etc.
6	200 100 50	139,4 124.2 127.3
16	200 100 50	118,2 127,3 115,2

Příklad 5 * Test akutní toxicity (LD₅₀): Lichtfield-Wilcoxonova metoda týdnů staré ICR myši (samci 30±2,0) bylo krmeni a napájeni vodou libosti při teplotě místnosti 23 ± 1 °C a při vlhkosti 60 ± 5 %. Vzorky léků byly injektovány do abdominálních kavit myší, každá skupina zahrnuje 6 myší.

Pozorování bylo prováděno 14 dnů, byl zaznamenáván vnější vzhled a život nebo úmrtí a pak byly zkoumány viditelné patologické změny pitvou zvířat. Lichtfield-Wilcoxonovou metodou byla vypočtena LD₅₀ hodnota.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Příkladě.	LD50 (mg/ml)
i.p.	p.o.
6	248,5	>622
28	>1,800	>2,000
61	>1,687
97	1,100
98	>1,800	>2,000
108	>2,000	>3,100
109	2,000	>2,073
118	182,8	571,8
148	425,3

-60CZ 288002 B6

Příklad č.	LD50 (mg/ml)
149	410,5
cisplatina	21,4

Jak je popsáno výše, bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou mnohem bezpečnější a mají vynikající protinádorové aktivity vzhledem kcisplatině a proto vyřešily problémy léčiv 5 podle známého stavu techniky jako je omezení dávkování, toxicita atd.

Příklady farmaceutických přípravků

Tablety (příklady 1^4)

Běžnou metodou pro výrobu tablet byla vyrobena tableta (250 mg), obsahující následující složky:

Příklady složky (mg)

sloučenina z příkladu 1	20
laktóza	120
mikrokrystalická celulóza	30
kukuřičný škrob	40
povidone	30
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2
sloučenina z příkladu 148	20
laktóza	110
mikrokrystalická celulóza	40
kukuřičný škrob	45
povidone	25
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2
sloučenina z příkladu 16	20
laktóza	120
mikrokrystalická celulóza	35
kukuřičný škrob	35
povidone	30
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2
sloučenina z příkladu 149	20
laktóza	100
mikrokrystalická celulóza	45
kukuřičný škrob	50
povidone	25
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2

-61CZ 288002 B6

Kapsle (příklad 5 až 8)

Běžnou metodou pro výrobu kapslí se připraví kapsle (250 mg), obsahující následující složky.

Příklady složky (mg)

sloučenina z příkladu 1	10
laktóza	100
kukuřičný škrob	100
povidone	30
sodný škrobglykolát	7
stearát hořečnatý	3
sloučenina z příkladu 148	10
laktóza	105
kukuřičný škrob	100
povidone	25
sodný škrobglykolát	7
stearát hořečnatý	3
sloučenina z příkladu 16	10
laktóza	90
kukuřičný škrob	110
povidone	30
sodný škrobglykolát	7
stearát hořečnatý	3
sloučenina z příkladu 149	10
laktóza	95
kukuřičný škrob	110
povidone	25
sodný škrobglykolát	7
stearát hořečnatý	3

Injektovatelné přípravky (příklady 9-16)

Běžnými metodami pro výrobu injekcí se připraví injektovatelné přípravky (5 ml ampule nebo io lahvička), o následujícím složení.

Příklad (ampule) složky

9	sloučenina z příkladu 1 polyoxy 35 ricinový olej absolutní ethanol destilovaná voda pro inj.	30 mg 4000 mg 1,17 ml q.s.
10	sloučeniny z příkladu 148	30 mg
	polyoxy 35 ricinový olej	3200 mg
	absolutní ethanol	1,97 ml
	destilovaná voda pro inj.	q.s.
11	sloučenina z příkladu 16	30 mg
	polyoxy 35 ricinový olej	3500 mg
	absolutní ethanol	1,68 ml
	destilovaná voda pro inj.	q.s.
12	sloučenina z příkladu 149	30 mg
	polyoxy 35 ricinový olej	3000 mg
	absolutní ethanol	2,16 ml
	destilovaná voda pro inj.	q.s.

-62CZ 288002 B6

Příklad (lahvička) sloučenina z příkladu 1 polyoxy 35 ricinový olej absolutní ethanol destilovaná voda pro inj. sloučenina z příkladu 148 polyoxy 35 ricinový olej absolutní ethanol destilovaná voda pro inj. sloučenina z příkladu 16 polyoxy 35 ricinový olej absolutní ethanol destilovaná voda pro inj. sloučenina z příkladu 149 polyoxy 35 ricinový olej absolutní ethanol destilovaná voda pro inj.

mg 4000 mg 1,17 ml q.s.

mg 3200 mg 1,97 ml q.s.

mg 3500 mg 1,68 ml q.s.

mg 3000 mg 2,16 ml q.s.

Mast (příklad 17-20)

Běžnou metodou pro výrobu masti se připraví mast (1 g), obsahující následující složky.

Příklad	složky (mg)
17	sloučenina z příkladu 1	6
	polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej	350
	absolutní ethanol	100
	p-oxybenzoát sodný	1,5
	NaH2PO4	1,06
	kyselina citrónová	1,48
	propylenglykol	200
	glycerin	150
	cetostearylalkohol	50
	cetiol Η. E.	130
	čištěná voda	q.s.
18	sloučenina z příkladu 148	6
	polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej	300
	absolutní ethanol	100
	p-oxybenzoát sodný	1,5
	NaH2PO4	1,06
	kyselina citrónová	1,48
	propylenglykol	200
	glycerin	150
	cetostearylalkohol	50
	cetiol Η. E.	145
	čištěná voda	q.s.

-63CZ 288002 B6

Příklad složky (mg) sloučenina z příkladu 166 polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej 350 absolutní ethanol150 p-oxybenzoát sodný1,5

NaH₂PO₄1,06 kyselina citrónová1,48 propylenglykol15 0 glycerin150 cetosteaiylalkohol100 cetiol Η. E.135 čištěná vodaq.s.

sloučenina z příkladu 1496 polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej 300 absolutní ethanol100 p-oxybenzoát sodný1,5

NaH₂PO₄1,06 kyselina citrónová1,48 propylenglykol200 glycerin100 cetostearylalkohol100 cetiol Η. E.147 čištěná vodaq.s.

Čípky (příklady 21 až 24)

Běžnou metodou pro přípravu čípků se připraví čípky (1 g), obsahující následující složky.

Příklad

složky (mg)
sloučenina z příkladu 1	6
polyoxy 35 ricinový olej	250
glycerin	80
propylenglykol	50
stearylalkohol	50
kyselina stearová	50
WitepsolR	364
glycerylmonostearát	150
sloučenina z příkladu 148	6
polyoxy 35 ricinový olej	230
glycerin	80
propylenglykol	70
stearylalkohol	50
kyselina stearová	50
WitepsolR	414
glycerylmonostearát	100
sloučenina z příkladu 16	6
polyoxy 35 ricinový olej	245
glycerin	80
propylenglykol	65
stearylalkohol	70
kyselina stearová	60
WitepsolR	394
glycerylmonostearát	80

-64CZ 288002 B6

Příklad	složky (mg)
24	sloučenina z příkladu 149	6
	polyoxy 35 ricinový olej	225
	glycerin	70
	propylenglykol	60
	stearylalkohol	55
	kyselina stearová	50
	WitepsolR	459
	glyceiylmonostearát	75

Orální roztok (příklady 25 až 28)

Běžnou metodou pro výrobu orálního roztoku se vyrobí orální roztok (100 ml), obsahující následující složky.

Příklad složky sloučenina z příkladu 1 30 mg polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej 30 g

absolutní ethanol	2 ml
propylenglykol	15 g
polyethylenglykol 400	10 g
Tween 80	5g
methyl-p-oxybenzoát	0,1 g
čištěný cukr	12 g
bylinný parfém	0,1 ml
čištěná voda	q.s.
sloučenina z příkladu 148	30 mg
polyoxy 35 ricinový olej	30 g
absolutní ethanol	2 ml
propylenglykol	12 g
polyethylenglykol	15 g
Tween 80	10g
methyl-p-oxybenzoát	0,1 g
čištěný cukr	12 g
bylinný parfém	0,1 ml
čištěná voda	q.s.
sloučenina z příkladu 16	30 mg
polyoxy 35 ricinový olej	25 g
absolutní ethanol	2 ml
propylenglykol	20 g
polyethylenglykol 400	15 g
Tween 80	7g
methyl-p-oxybenzoát	0,1 g
čištěný cukr	15 g
bylinný parfém	0,15 ml
čištěná voda	q.s.

-65CZ 288002 B6

Příklad složky sloučenina z příkladu 14930 mg polyoxy 35 ricinový olej30 g absolutní ethanol2 ml propylenglykol17 g polyethylenglykol 40012 g

Tween 8010 g methyl-p-oxybenzoát0,1 g čištěný cukr13 g bylinný parfém 0,15 ml čištěná vodaq.s.

Trochej (příklady 29 až 32)

Běžnou metodou pro výrobu trocheje se připraví trochej (500 mg), obsahující následující složky.

Příklad složky (mg)

sloučenina z příkladu 1	20
mannitol	300
cukr	100
kukuřičný škrob	40
povidone	30
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2
sloučenina z příkladu 148	20
mannitol	280
cukr	120
kukuřičný škrob	45
povidone	25
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2
sloučenina z příkladu 16	20
mannitol	320
cukr	100
kukuřičný škrob	20
povidone	30
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2
sloučenina z příkladu 149	20
mannitol	300
cukr	110
kukuřičný škrob	50
povidone	10
sodný škrobglykolát	8
stearát hořečnatý	2

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1 je celé číslo 0 až 2, m a n jsou 0,

W je uhlík,

X je kyslík,

Y jeNHa

Z je methoxyl.

8. Farmaceutický prostředek s protinádorovou aktivitou, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje účinné množství piperazinových derivátů podle nároků 1 a 2 ve spojení s alespoň jedním adjuvantem.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje piperazinové deriváty podle nároku 5 nebo 6.

-68CZ 288002 B6

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují piperazinové deriváty podle nároku 7.

1 je celé číslo 0 až 7, m a n jsou jednotlivě 0 nebo 1,

W je uhlík nebo dusík,

X je kyslík nebo síra,

Y je NH nebo kyslík a

Z je Ci_r-alkoxyl, fenoxyl, Ciu-alkylamin nebo oxoskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

6. Piperazinové deriváty podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce Γ, v němž všechny substituenty a symboly jsou jako v nároku 5, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami.

7. Piperazinové deriváty podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹, R², R³ a R⁴ značí jednotlivě vodík,

R⁵, R⁶ a R⁷ jsou jednotlivě vodík, halogen, hydroxyl, Ci_4-alkyl nebo Ci_4-alkoxyl,

1 je celé číslo 0 až 7, m a n j sou jednotlivě 0 nebo 1,

W je uhlík nebo dusík,

X je kyslík nebo síra,

Y je NH nebo kyslík a

Z je vybrán ze skupiny zahrnující Ci-Cg-alkoxyl, fenoxyl, C]-C₄-alkylamino a oxoskupinu, s tou výhradou, že je-li Z oxoskupina, piperazinové deriváty mají obecný vzorce Γ

Ri, R₂, R₃, R4, R₅, Rň, R₇,1, m, n, W, X a Y mají shora uvedené významy, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

1. Piperazinové deriváty obecného vzorce I v němž

Ri a R₂ jsou jednotlivě vodík nebo Ci-Cg-alkyl,

R₃, R4, R₅, Re a R₇ jsou jednotlivě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, -OCO-Ci-C4-alkyl, C]-C₄-alkyl, C]-C₄-alkoxyl, fenyl a NR^xR^y, kde R^x a R^y jsou jednotlivě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, fenyl a benzyl,

2. Piperazinové deriváty podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce Γ, v němž R_b R₂, R₃, R|, R₅, Ré, R₇, 1, m, n, W, X a Y jsou jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami.

-67CZ 288002 B6

3. Piperazinové deriváty podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž W je uhlík a ostatní substituenty jsou jako v nároku 1.

4. Piperazinové deriváty podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž W je dusík a ostatní substituenty jsou jako v nároku 1.

5. Piperazinové deriváty podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž

R¹ a R² značí jednotlivě vodík nebo Ci-r-alkyl,

R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ značí jednotlivě vodík, halogen, nitroskupinu, -OCO-C₁₄-alkyl, C_M-alkyl, Ci_4-alkoxyl nebo fenyl,

5 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje adjuvant vybraný ze skupiny zahrnující nosiče, pojivá, degradační činidla, lubrikanty, rozpouštědla, pomocné rozpouštěcí prostředky, stabilizátory, masťové základy, činidla pro úpravu pH a parfémy.