RO115159B1 - Derivaţi de piperazină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin - Google Patents

Derivaţi de piperazină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Info

Publication number
RO115159B1
RO115159B1 RO96-01781A RO9601781A RO115159B1 RO 115159 B1 RO115159 B1 RO 115159B1 RO 9601781 A RO9601781 A RO 9601781A RO 115159 B1 RO115159 B1 RO 115159B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
piperazine
ethyl
methoxy
methylpyridin
ome
Prior art date
Application number
RO96-01781A
Other languages
English (en)
Inventor
Eui-Hwan Cho
Sun Gan Chung
Joong Young Kim
Sun Hwan Lee
Ho Seok Kwon
Byung Chul Kim
Jae Myeong Kong
Jae Eung Lee
Dong Wook Kang
Original Assignee
Samjin Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019950043607A external-priority patent/KR0162710B1/ko
Application filed by Samjin Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Samjin Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of RO115159B1 publication Critical patent/RO115159B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi cu formula generală (I):la acizii şi la sărurile de adiţie ale acestora, în care Rşi Rsunt independent hidrogen, alchil C-Csau cicloalchil cu ciclu de C-C, opţional substituiţi, conţinând C-Cester inferior, C-Calchil inferior, C-Calcoxi inferior, aril, arilalcoxi sau amină nesaturată; l este un număr întreg, între 0 şi 7; m şi n sunt 0 sau 1; W este carbon sau azot; X este oxigen, sulf, opţional substituit cu imină; Y este azot sau oxigen; şi Z este hidrogen, alcoxi C-C, ariloxi, alchilamină C-C, cicloamină conţinând N-Nsau o grupare oxo, compuşii cu formula (I) de mai sus au activitate antitumorală puternică şi o toxicitate scăzută.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de piperazină și la compoziții farmaceutice care îi conțin, compuși care pot fi folosiți sub formă de preparate farmaceutice la prevenirea sau tratarea unor tipuri diferite de tumori ale organismului uman sau animal.
Se cunosc derivați de piperazină, compoziții farmaceutice care îi conțin, precum și metode de preparare ale acestora, utilizați în prevenirea inflamației, a degradării substanței osoase, a trombozelor și a tumorilor metastazice.
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de piperazină și compoziții farmaceutice care îi conțin, utilizați în tratamentul schizofreniei, hipertensiunii [US 4565846], Prezenta invenție se referă la derivați de piperazină cu formula generală ( I ]:
unde R1 și R2 sunt, independent, hidrogen, alchil CT - C8 sau cicloalchil cu ciclu de C3C6, substituiți opțional, conținând C3 - Ca; R3, R4, R5, R6, și R7 sunt, independent, hidrogen, halogen, hidroxi, nitro, ester inferior Cq - C4, alchil inferior - C4, alcoxi inferior C-! - C4, arii, arilalcoxi sau amine nesaturate; 1 este un număr întreg cuprins între O și 7; m și n sunt, independent, numere întregi cu valoarea □ sau 1; W este carbon sau azot; X este oxigen, sulf, opțional substituit cu imină; Y este azot sau oxigen; și Z este hidrogen, alcoxi Cq - Cs ariloxi, alchilamina Cq - C4, cicloamina conținând N-, - l\ț sau o grupare oxo și sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, ale acestora. Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie compoziții farmaceutice conținând o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula generală I sau sărurile sale de adiție de acid, ca îndredient activ în asociere cu unul sau mai mulți auxiliari convenționali, acceptabili farmaceutic, selectați dintre purtători, lianți agenți de degradare lubrifianți, agenți de dizolvare, aditivi, pentru dizolvare, agenți de stabilizare, bază pentru unguent, agent pentru reglare pH, parfum.
Prin aplicarea invenției se obțin avantaje care decurg din faptul că derivații de piperazină au nu numai activități antitumorale puternice, dar și toxicități mai reduse. Termenul alchil C1 - C6 reprezintă o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată, ca metil, etil, propil, butii, izobutil, terț-butil, pentil, /zo-pentil, hexil, heptil, octil, 2-metilpentil și altele.
Termenul alchil inferior C1 - C4 reprezintă metil, propil, izo-propil, n-butil, /zo-butil, terțbutil și altele. Cicloalchil cu ciclu de 3 - 6 atomi, opțional substituit, conținând C3 - C8 reprezintă cicloalchil substituit sau nesubstituit, ca ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropil substituit, ciclopentil substituit, cicliohexil substituit și altele.
Termenul ester inferior C^ - C4 înseamnă o grupare carboxil esterificată cu o grupare alchil inferior.
Termenul alcoxi inferior C1 - C4 înseamnă o grupare metoxi, etoxi, propiloxi, izopropiloxi, butoxi, izobutiloxi, terț-butiloxi și altele.
Termenul ariloxi înseamnă fenoxi, fenoxi substituit, naftiloxi sau naftiloxisubstituit și altele.
Q grupare cicloamino cu Nq - N5 înseamnă pirolidinil, pirolinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, piperazinil și altele.
Compusul cu formula generală [I], în care Z este oxo, are formula structurală tautomeră (Γ):
RO 115159 B
Compușii cu formula generală [I], prezentați, și sărurile acestora cu acizii au nu numai activitate antitumorală pronunțată, dar și toxicitate scăzută.
Compușii prezentei invenții pot fi amestecați, prin metode cunoscute, cu substanțe purtătoare, acceptabile farmaceutic, pentru a obține preparate farmaceutice ce pot 60 fi folosite în prevenirea sau tratarea unor tipuri variate de tumori ale organismului uman sau ale mamiferelor.
Acizii ce pot reacționa cu compușii cu formula generală (I), pentru a forma săruri, sunt acizi anorganici sau organici, acceptabili farmaceutic, ca acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid azotic, acid formic, acid acetic, acid propionic, 65 acid succinic, acid citric, acid maleic, acid malonic, acid glicolic, acid lactic, glicină, alamină, valină, leucină, izoleucină, serină, cisteină, cistină, acid asparaginic, acid glutamic, lisină, arginină, tirosină, pralină, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid benzensulfonic, acid toluensulfonic și alții.
Agenții purtători ce pot fi folosiți în prepararea compozițiilor farmaceutice ce conțin 70 drept componenți activi compuși cu formula generală (I) sunt îndulcitori, lianți, agenți de dizolvare, adaosuri de dezagregare, agenți de umectare, agenți de emulsionare, agenți izotonici, adsorbanți, antioxidanți, antiseptici, lubrifianți, materiale de umplutură, substanțe de parfumare și altele, precum lactoză, dextroză, manitol, sorbitol, celuloză, glicină, carboximetilceluloză, agar, talc, acid stearic, gumă tragacant, stearat de mag- 75 neziu, stearat de calciu, silicat de magneziu și aluminiu, amidon, gelatină, metilceluloză, glicină, bioxid de siliciu, acid alginic, alginat de sodiu, apă, etanol, polietilenglicol, polivinil pirolidonă, clorură de sodiu, clorură de potasiu, esență de portocale, aromă de vanilie și altele.
Doza zilnică a compusului cu formula generală (I) poate fi variată în funcție de vârsta, 80 sexul pacientului și de gradul bolii.
Doza zilnică este de 1 ...5 mg și se poate administra o dată până la câteva ori. Compușii cu formula generală (I) se pot prepara conform schemei I.
Schema I
(I)
RO 115159 B unde R-p R2, R3, R4, FL,, 1¾. R^ W, X, Y, Z, I și n au semnificațiile date anterior și Lie, este o grupare de substituit, precum hidrogenul.
Compușii cu formula generală (I) se pot prepara prin reacția dintre un compus cu formula generală (a) în prezența grupării - CX - dintr-un agent furnizor și un compus cu formula generală (b). Gruparea - CX - a agentului furnizor cuprinde 1,1 - carbonildiimidazol, 1,1 - carboniltiodiimidazol, fosgen, tiofosgen, carbonildifenoxid, clorofenoxiformat și altele. Reacția se poate desfășura într-un solvent organic convențional precum tetrahidrofuran, diclormetan, acetonitril și alții. De asemenea, este de preferat ca reacția să se desfășoare în prezența unui agent de neutralizare precum un acid sau o bază, obișnuite.
Reacția se poate desfășura la temperaturi între 3°C și punctul de fierbere a solventului folosit, de preferință la 5O...1OO°C timp de 5...48 h, de preferință între 10 și 24 h. Cantitatea de agent ce conține gruparea - CX - poate fi 1 ...1,5 echivalenți, de preferință 1...1,1 echivalenți la compusul inițial.
Compușii cu formula generală ( I ) pot fi preparați conform schemei II.
Schema II
unde Rv R2, R3, R4, R5, R6, R7 W, X, Y, Z, I, n și Lieq au semnificațiile date anterior și Lie 2 este halogen.
Compusul cu formula generală (c) poate fi preparat prin reacția unui compus cu formula generală [a] în prezență de tetrahidrofuran, acetonitril sau alții, în aceleași condiții de reacție ca în schema I. Apoi, compusul cu formula generală (I) se poate prepara prin reacția compusului cu formula (c), în tetrahidrofuran sau alți solvenți, cu compusul cu formula generală (d), la 25...80°C, timp de 30 min. la 20 h.
Compușii cu formula generală ( I ) pot fi preparați după schema III.
RO 115159 B
140
Schema III
145
150 (i)
155 unde Rv R2, R3, R4, 1¾. 1¾. Ry W, X, Y, Z, I, n și Lie, au semnificațiile date anterior, și Hal este halogen.
Compusul cu formula (f] poate fi preparat prin reacția unui compus cu formula generală (a) cu un compus cu formula generală (c) și un agent de halogenare. Apoi, compusul cu formula ( I ) poate fi preparat prin reacția compusului cu formula generală 160 (f) cu un compus cu formula generală (b).
Compusul cu formula generală ( Γ) poate fi preparat după schema IV.
Schema IV
165
170
agent furnizor
175 unde Rv R2, R3, R4, 1¾. F%, Ry W, X, Y, Z, I, n și Lie, au semnificațiile date anterior. 180 Compusul cu formula generală ( Γ ) poate fi preparat prin reacția compusului cu formula generală (a’), în prezența unui agent furnizor de grupare - CX -, într-un solvent precum tetrahidrofuran sau alți solvenți, cu un compus cu formula generală (b) la temperatura ambiantă timp de 30 min la 5 h.
Compusul cu formula generală (I) poate fi preparat după schema V. 185
RO 115159 B
Schema V
unde R^ R2, R3, R4, 1¾. F%., Fț W, X, Y, Z, I, m și n au semnificațiile date anterior și R8 este o grupare C1 - C5 alchil sau arii, iar Lie3 este o grupare substituibilă, precum hidrogenul.
Compusul cu formula generală (g) și compusul cu formula generală [h] pot fi preparați cu agenți de condensare. în reacțiile menționate, dacă se formează un acid, este de preferat să se adauge o substanță bazică, cu scopul de a neutraliza acidul din masa de reacție. Astfel de substanțe bazice pot fi hidroxizii metalelor alcaline, hidroxizii metalelor alcalino-pământoase, oxizi ai metalelor alcaline, oxizi ai metalelor alcalinopământoase, carbonații metalelor alcaline, carbonații metalelor alcolino-pământoase precum hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de calciu, hidroxid de magneziu, oxid de calciu, oxid de magneziu, carbonat de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de calciu, carbonat de magneziu, bicarbonat de magneziu, bicarbonat de sodiu, bicarbonat de calciu și altele, și amine organice.
Compusul cu formula generală (a) este descris în [J.Med.Chem., 1992, 35, 3784, 3792] sau poate fi preparat printr-o metodă similară cu aceasta.
Se dau, în continuare, 182 de exemple de realizare a invenției cu referire la obținerea și condiționarea derivaților de piperazină.
Compușii cu formula generală [ I ] și [ Γ ] sunt preparați conform exemplelor următoare:
RO 115159 B unde R-j, Rs, R3, R4, R5, RB, R7 W, X, Y, Z, I, m și n au semnificațiile date anterior. 235
240
Nr. Ex. R1 R2 R3 Rx Rs R4 R7 X Y Z W 1 < 1 .n m nr.îi n itreg)
1 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe C 0 0 0 245
2 Me Et H H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
3 Me Et H H OMe H H 0 NH OMe C 0 0 0 250
4 Me Et H OMe OMe H H 0 NH OMe £ 0 0 0
5 Me Et OMe H OMe H H 0 NH OMe C 0 0 0 255
6 Me Et H OMe H OMe H 0 NH OMe C 0 0 0
7 Me Et H OMe OMe OMe H 0 NH OMe c 0 0 0
8 Me Et OEt H H H H 0 NH OMe c 0 0 0 260
9 Me Et OPh H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
10 Me Et H OPh H H H 0 NH OMe c 0 0 0 265
11 Me Et F H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
12 Me Et H H F H H 0 NH OMe c 0 0 0
13 Me Et H F H F H 0 NH OMe c 0 0 0 270
14 Me Et H cf3 H H H 0 NH OMe c 0 0 0
15 Me Et CI H H H H 0 NH OMe c 0 0 0 275
RO 115159 B
280
Nr. Ex. R1 R* R3 R* R5 r€ r’ X Y Z W J i l.a. □J ί= nr.înti n
285 16 Me Et H CI H H H 0 NH OMe C 0 0 0
17 Me Et CI H H H CI 0 NH OMe C 0 0 0
290 18 Me Et H CI H Ci H 0 NH OMe C 0 0 0
19 Me Et CI H Ci H H 0 NH OMe C 0 0 0
295 20 Me Et CI H CI H CI 0 NH OMe C 0 0 0
21 Me Et Br H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
22 Me Et H Br H H H 0 NH OMe C 0 0 0
300 23 Me Et H H Br H H 0 NH OMe c 0 0 1 o i j
24 Me Et Br H Br H H- 0 NH OMe c 0 0 1 °i
305 25 Me Et Br H H Br H 0 NH OMe c 0 0 1 0
26 Me Et Me H H H H 0 NH OMe c 0 0 0 1
27 Me Et H H Me H H 0 NH OMe c 0 0 0
310 28 Me Et Me Me H H H 0 NH OMe c 0 0 0
29 Me Et H Me H Me H 0 NH OMe c 0 0 cT
315 30 Me Et Me H H H Me 0 NH OMe c 0 0 0
RO 115159 B
320
Nr. Ex. R* R1 R3 R4 Rs Re R7 X Ϊ Z W 1 (!,» m n= nr.îi n treg) *
31 Me Et H H i-Pr H H 0 NH OMe C 0 0 0 325
32 Me Et i-Pr H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
33 Me Et H H n-Bu H H 0 NH OMe C 0 0 0 330
34 Me Et H H Ac H H 0 NH OMe C 0 0 0
35 Me Et Ph H H H H 0 NH OMe C 0 0 0 335
36 Me Et H H Ph H H 0 NH OMe C 0 0 0
37 Me Et OH H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
38 Me Et H OH H H H 0 NH OMe C 0 0 0 340
39 Me Et H H OH H H 0 NH OMe C 0 0 0
40 Me Et H H OAc H H 0 NH OMe C 0 0 0 345
41 Me Et H OAc H H H 0 NH OMe C 0 0 0
42 Me Et H H NO? H H 0 NH OMe C 0 0 0
43 Me Et NHCHj H H H H 0 NH OMe c 0 0 0 350
44 Me Et H H H -benzo- 0 NH OMe c 0 0 0
45 Me Et H H H -nafto- 0 NH OMe c 0 0 0 355
RO 115159 B
Nr. Ex. r' R* R3 R< Rs R6 R7 X Y Z W 1 <1. ®, r»= nr.irt n reg)
46 Me Et OMe H H H Me 0 NH OMe C 0 0 0
47 Me Et OMe H H Me H 0 NH OMe C 0 0 0
48 Me Et Me H H OMe H 0 NH OMe C 0 0 0
49 Me Et OMe H H CI H 0 NH OMe c 0 0 0
50 Me . Et CI H H OMe H 0 NH OMe c 0 0 0
51 Me Et H CI OMe H H 0 NH OMe c 0 0 0
52 Me Et H OH OMe H H 0 NH OMe C 0 0 0
53 Me Et H OAc OMe H H 0 NH OMe c 0 0 0 1 1
54 Me Et OMe H H Ph H 0 NH OMe c 0 0 1 0
55 Me Et Me OH H H H 0 NH OMe c 0 0 0
56 Me Et OH H H H Me 0 NH OMe c 0 0 0
57 Me Et OH H Me H H 0 NH OMe c 0 0 0
58 Me Et Me H H CI H 0 NH OMe c 0 0 0
59 Me Et H CI F H H 0 NH OMe c 0 0 0
60 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe c 1 0 0
RO 115159 B
400
Nr. Ex. R* R2 R3 R< Rs R6 R7 X Y Z W 1 < 1, a, η— r r.îrt n reg) 405
61 Me Et F H H H H 0 NH OMe C 1 0 0
62 Me Et H H F H H 0 NH OMe C 1 0 0 410
63 Me Et H CI H H H 0 NH OMe C 1 0 0
64 Me Et H H F H H 0 NH OMe C 2 0 0 415
65 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe C 2 0 0
66 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe C 3 0 0
67 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe C 5 0 0 420 i i
68 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe C 7 0 0 I
| 69 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe c 0 1 0 ' 425
70 Me Et H CI H H H 0 NH OMe c 0 1 0 i
71 Me Et F H H H H 0 NH OMe c 0 1 0 |
72 Me Et H H H H H 0 NH OMe c 0 0 1 i 430
73 Me Et H H OMe H H 0 NH OMe c 0 0 1
74 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe c 0 0 1 435
75 Me Et H H F H H 0 NH OMe c 0 0
RO 115159 B
Nr. Ex. R* R2 R3 R* Rs Re R7 X Y Z 1 (1 ,n m n=nr.în n treg)
76 Me Et OMe H H H H 0 NH OEt C 0 0 0
77 Me Et F H H H H 0 NH OEt c 0 0 0
78 Me Et H CI H H H 0 NH OEt c 0 0 0
73 Me Et OEt H H H H 0 NH OEt c 0 0 0
80 Me Et OMe H H H H 0 NH OPh c 0 0 0
81 Me Et H CI H H H 0 NH OPh c 0 0 0
82 Me Et H OAc H H H 0 NH OPh c 0 0 0
83 Me Et F H H H H 0 NH OPh c 0 0 0
84 Me Et H Me H Me H 0 NH OPh c 0 0 0
85 Me Et H OMe H OMe H 0 NH OPh c 0 0 0
86 Me Et H CI H CI H 0 NH OPh c 0 0 0
87 Me Et H OH OMe H H 0 NH OPh c 0 0 0
88 Me Et H OH H H H 0 NH OPh c 0 0 0
89 Me Et OMe H H H H 0 NH NHCHs c 0 0 0
90 Me Et H OMe H OMe H 0 NH NHCHj c 0 0 0
RO 115159 B
485
Nr. Ex. R* R* R3 R4 Rs Re R7 X Y z V 1 m = nr.întj n eg)
91 Me Et H CI H H H 0 NH NHOb C 0 0 0 490
92 Me Et OMe H H H H 0 NH H C 0 0 0
93 Me Et H OMe H OMe H 0 NH H c 0 0 0 495
94 Me Et H CI H H H 0 NH pîperazinic c 0 0 0
95 Me Et H CI H H H 0 NH pipcrazinic -Boc c 0 0 0
96 Me Et OMe H H H H 0 NH piperazinic -Boc c 0 0 0 500
97 Me Et OMe H H H H s NH OMe c 0 0 0
98 Me Et H CI H H H s NH OMe c 0 0 0 ! 505
99 Me Et F Ή H H H s NH OMe c 0 0 0 1
100 Me Et H OMe H OMe H s NH OMe c 0 0 0 1
101 Me Et H CI H CI H s NH OMe c 0 0 0 î 510
102 Me Et OMe H H H H 0 0 OMe c 0 0 0
103 Me Et H CI H H H 0 0 OMe c 0 0 0 I 515
104 Me Et H OMe H OMe H 0 0 OMe c 0 0 0
105 Mei Et OMe H H H H 0 0 OMe c 1 0 0
520
RO 115159 B
525
Nr. R1 R* R1 R4 R5 R* R7 X Y Z W 1 E n
Ex. (l.« n=nr.Wreg)
530 106 Me Et H CI H H H 0 0 OMe C 1 0 0
107 Me Me H H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
535 108 Me Me OMe H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
109 Me Me H CI H H H 0 NH OMe c 0 0 0
110 Me Me F H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
540 111 Me Me H F H F H 0 NH OMe c 0 0 0
112 Me Me OH H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
545 113 Me Me H OH H H H 0 NH OMe c 0 0 0
114 Me Me H H OH H H 0 NH OMe c 0 0 I 0 !
115 Me Me H OAc H H H 0 NH OMe c 0 0 oi
550 116 Me Me H H OAc H H 0 NH OMe c 0 0 i 01
117 Me Me H OAc OMe H H 0 NH OMe c 0 0 0
555 118 Me Me H OMe H OMe H 0 NH OMe c 0 0 0
119 Me Me Me Me H H. H 0 NH OMe c 0 0 0
120 Me Me H Me H Me H 0 NH OMe c 0 0 0
560
RO 115159 B
565
Nr. Ex. R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 X Y Z 1 <l.a m . n= nr.m n ireg) 570
121 Me Me Me H H OMe H 0 NH OMe C 0 0 0
122 Me Me OH H Me H H 0 NH OMe C 0 0 0
575
123 Me Me H OH , OMe H H 0 NH OMe c 0 0 0
124 Me Me H H H -benzo- 0 NH OMe c 0 0 0
125 Me Me H H H -nafto- 0 NH OMe c 0 0 0 580
126 Me Me H CI H H H S NH OMe c 0 0 0
127 Me Me H CI H CI H S NH OMe c 0 0 0
585
128 Me Me OMe H H H H S NH OMe c 0 0 0 .
129 Me Me H OMe H OMe H s NH OMe c 0 0 0
130 -(CHz>3- OMe H H H H 0 NH OMe c 0 0 0 590
131 -(CHJj- H CI H H H 0 NH OMe c 0 0 0
132 (CHîlj- F H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
595
133 -(CH2)r OMe H H H H 0 NH OMe c 0 0 0
134 H CI H H H 0 NH OMe c 0 0 0
135 -(CH2)<- F H H H H 0 NH OMe C 0 0 0 600
RO 115159 B
605 Nr. Ex. R1 R2 R3 Rx R5 R6 R7 X Y Z W 1 (1.·. m n=nr.ât n reg?
136 Me i-Pr OMe H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
610 137 Me i-Pr H CI H H H 0 NH OMe C 0 0 0
138 Me i-Pr F H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
615 139 H H H H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
140 H H OMe H H H H 0 NH OMe C 0 0 0
141 H H H H OMe H H 0 NH OMe C 0 0 0
620 142 H H H CI H H H 0 NH OMe C 0 0 0
143 Me Et NHCHzCCH H H H H 0 NH OMe N 0 0 0 1 i
625 144 Me Et NHCHzCCH H H H H 0 NH OMe N 1 0 i 0 1 1
145 Me Et NHCHiCT H H H H 0 NH =0 N A 0 0
146 Me Et HiCHjPhh H H H H 0 NH =0 N 1 0 0
630 147 Me i-Pr NHEt H H H H 0 NH =0 N 1 0 0
148 Me Et OMe H H H H 0 NH OMe C 0 0 0 sareHCl
149 Me Et H CI H H H 0 NH OMe C 0 0 0 sareHCl
635
Exemplul 1 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (2metoxifenil) piperazină cantitate de 0,29 g (1 .□ mmol] de fenil - N - (5 -etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] și o cantitate de 0,19 g (1.0 mmol] și 0,19 g de 1- ( 2 - metoxifenil] piperazină se 640 dizolvă în (10 ml] tetrahidrofuran și la acestea se adaugă 0,15 g (1,0 mol] DBU, iar amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Apoi amestecul de reacție se concentrează și este cromatografiat, pentru a se obține 0,33 g din compusul din titlu.
Randament: 89%
645 1H-NMR (500 MHZ, CDCL3] : δ 1,17 (3H,t,J=7,5 Hz], 2,37 (3H,s), 2,55 (2H,q,J=7,5 Hz], 3,11 (4H,t,J=4,6 Hz), 3,69 (4H,tJ=5,0 Hz), 3,88 (1H,s), 3,98 (3H,s), 6,89 [1 H,s], 6,94 (2H,m), 7,05 (1H,m), 8,21 (1H,s).
Analiza elementară C21H2SN403 :
Calculat: C 65,60; H 7,3; N 14,57
650 Găsit: C 66,10; H 7,25; N 14,57
RO 115159 B
Exemplul 2. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - fenilpiperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metiIpiridină-3-iI) carbamat și 1 -fenilpiperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 86%. 655
Exemplul 3. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [4metoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5 -etil-2-2metoxi-6-metilpiridină-3-3il) carbamat și 1 - (4-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 78% 660
Exemplul 4. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-ll) aminocarbonil ] - 4 - [3,4 dimetoxifenil] piperazină
Fenil - N - (5 -etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3,4-dimetoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 69%. 665
Exemplul 5. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpirldina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [2,4 dimetoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5 -etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (2,4-dimetoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 77%. 670
Exemplul 6. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [3,5 dimetoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5 -etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (3,5-dimetoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 82%. 675
Exemplul 7. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 [3,4,5 trimetoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5 -etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3,4,5-trimetoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. 680
Randament: 52%.
Exemplul 8. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilplridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [2etoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2 etoxifenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. 685 Randament: 78%.
Exemplul 9. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridlna-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [2fenoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2 fenoxifenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. 690 Randament: 69%.
Exemplul 10 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpirldina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [3fenoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - [3-fenoxifenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. 695 Randament: 72%.
Exemplul 11. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpirldina-3-ll) aminocarbonil ] - 4 - [2fluorofenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-fluorofenil) piperazină
RO 115159 B sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 67%.
Exemplul 12. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (4fluorofenll) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-3il) carbamat și 1 - (4-fluorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 81%.
Exemplul 13. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 (3,5-difluorofenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3,5-difluorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 69%.
Exemplul 14. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 [a, a, a-trifluoro-m-tolil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (a,a,a - trifluoro-m-tolil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 67%.
Exemplul 15. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (2clorofenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2 - clorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 82%.
Exemplul 16. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (3clorofenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3 - clorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 84%.
Exemplul 17. 7 - [ ( 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ]-4-(2,Bdiclorofenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2,6 - diclorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 80%.
Exemplul 18. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 [3,5-diclorfenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3,5 - diclorfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 69%.
Exemplul 19. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 (2,4-diclorfenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2,4 - diclorfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 72%.
Exemplul 20. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 (2,4,B-triclorofenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2,4,6 - triclorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 54%.
RO 115159 B
Exemplul 21 1 - [ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] -4- [2bromofenil] piperazină750
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (2-bromofenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 58%.
Exemplul 22. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxl-6-metilpiridina-3-ll) aminocarbonil ] - 4 - [3bromofenil) piperazină755
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (3-bromofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 65%.
Exemplul 23. 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (4bromofenil] piperazină760
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (4-bromofenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 64%.
Exemplul 24. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 (2,4-dibromofenil] piperazină765
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (2,4-dibromofenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 68%.
Exemplul 25. 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 [2,5-dibromofenil] piperazină770
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (2,5-dibromofenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 66%.
Exemplul 26. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (2tolil) piperazină775
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-tolil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 89%.
Exemplul 27. 1 - [ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ]-4-(4metilfenil) piperazină780
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (4-metilfenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 87%.
Exemplul 28. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridlna-3-il) aminocarbonil ] - 4 (2,3-dimetilfenil) piperazină785
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2,3 dimetilfenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 82%.
Exemplul 29. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 (3,5-dimetilfenil) piperazină790
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3,5 dimetilfenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 68%.
Exemplul 30. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 (2, B-dimetilfenil) piperazină795
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2,6 dimetilfenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 80%.
RO 115159 B
Exemplul 31. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (4izopropilfenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (4-izopropilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 68%.
Exemplul 32. 1 - [ (5-etil-2-metxjxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (2izopropilfenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-izopropilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 65%.
Exemplul 33. 1 - [ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [4normalbutilfenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (4-normalbutilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 57%.
Exemplul 34. 1-/7 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (4acetilfenil) piperazină
Fenil - N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpir*idină-3-il] carbamat și 1 - (4-acetilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 67%.
Exemplul 35. 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (2bifenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-bifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 82%.
Exemplul 3B. 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-ll) aminocarbonil ] - 4 - (4bifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (4-bifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 81%.
Exemplul 37. 1 - [ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [2hidroxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-hidroxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 59%.
Exemplul 38. 1 - [ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (3hidroxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3-hidroxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1. pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 63%.
Exemplul 39. 1 - [ [ 5-etll-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [4hidroxifenil) piperazină
Fenil - N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (4-hidroxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 58%.
Exemplul 40. 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil )-4-(4acetoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (4-acetoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 89%.
RO 115159 B
Exemplul 41. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (3acetoxifenil) piperazină850
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3-acetoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 87%.
Exemplul 42. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [4nitro fenil) piperazină855
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (4-nitrofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 70%.
Exemplul 43. 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (2metilamino) piperazină860
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-3il] carbamat și 1 - [2-metilamino)fenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 59%.
Exemplul 44. 7-/7 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (1- 865 naftll] piperazină Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (1-naftil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 63%.
Exemplul 45. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [1- 870 antrll) piperazină
Fenil - N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (1-antril) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 57%.
Exemplul 46. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpirldina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (2- 875 metoxi-6-metilfenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-metoxi-6-metilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 67%. 880
Exemplul 47. 1 - [ (5-etil-2-metoxi-6-met;ilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [2metoxi-5-metilfenH) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-metoxi-5-metilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. 885
Randament: 62%.
Exemplul 48. 7 -[ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - (5metoxi-2-metilfenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (5-metoxi-2-metilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din 890 titlu.
Randament: 66%.
Exemplul 49. 7 - [ ( 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil )-4-(5cloro-2-metoxifenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (5-cloro-2-metoxifenil) 895 piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 69%.
RO 115159 B
Exemplul 50. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (2cloro-5-metoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - [2-cloro-5-metoxifenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 70%.
Exemplul 51. 7 - [ ( 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (3cloro-4-metoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (3-cloro-4-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 62%.
Exemplul 52. 1 -[ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [3hidroxi-4-metoxifenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3-hidroxi-4-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 59%.
Exemplul 53. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [3acetoxi-4-metoxifenil] piperazină
Fenil - N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (3-acetoxi-4-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 62%.
Exemplul 54. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [2metoxi-5-fenil) fenil] piperazină
Fenil - N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (2-metoxi-5-fenil)fenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 67%.
Exemplul 55. 7 - [ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (3hidroxi-2-metilfenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3-hidroxi-2-metilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 54%.
Exemplul 56. 7 - [ [ 5-etil-2mnetoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [2hidroxi-6-metilfenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-hidroxi-6-metilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 57%.
Exemplul 57. 1 - [ [ 5-etll-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - (2hidroxi-4-metilfenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - [2-hidroxi-4-metilfenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 52%.
RO 115159 B
Exemplul 58. 1 - [ ( 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [5cloro-2-metilfenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (5-cloro-2-metilfenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 63%.
Exemplul 59. 1 - [ [ 5-etil-2-metoxl-B-metilpiridina-ll) aminocarbonil ] - 4- [3cloro-4-fluorofenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (3-fluorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 65%.
Exemplul 60. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxl-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [2metoxifenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 69%.
Exemplul 61. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il) aminocarbonil ] - 4 - [2clorofenil] piperazină
Fenil - N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - (2-clorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 72%.
Exemplul 62. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] metilaminocarbonil ]- 4[4-fluorofenil] piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (4-fluorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 63%.
Exemplul 63. 7 - [ [ 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il) metilaminocarbonil ] -4(3-clorofenil) piperazină
Fenil - N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] carbamat și 1 - [3-clorofenil] piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 68%.
Exemplul 64. 7 - {[ ( 5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il)] etilaminocarbonil} 4 - [4-fluorofenil) piperazină
Fenil - N - (2-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) etil] carbamat și 1 - (4-fluorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 65%.
Exemplul 65. 1 -{[ 2- (5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il)] etil ] aminocarbonil] 4 - [2-metoxifenil) piperazină
Fenil - N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) carbamat și 1 - (2-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 63%.
Exemplul 66. 7 - {[ 3- [5-etil-2-metoxi-B-metilplridina-3-ll)propll]aminocarbonil} 4 - [2-metoxifenil) piperazină
Fenil - N - [3 - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) propil] carbamat și 1 - (2-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 67%.
950
955
960
965
970
975
980
985
990
RO 115159 B
Exemplul 67. 1 - { [5-[5-etll-2-metoxi-B-metilpirldina-3-il]pentil]aminocarbonil ] 4 - [2-metoxifenil] piperazină
Fenil - N - [5 - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) pentil] carbamat și 1 - (2-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 52%.
Exemplul 68. 1 - { [6-[5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il]heptil]aminocarbonil} 4 - [2-metoxifenil] piperazină
Fenil - N - [6 - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] heptil] carbamat și 1 - (2-metoxifenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 49%.
Exemplul 69. 7 - [ [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ] - 4 - [2metoxifenil] piperazină a) N - [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il] cloroacetamidă
După ce s-a dizolvat 1,35 g acid cloroacetic (14,4 mmol) în 20 ml tetrahidrofuran, se adaugă 2,32 g 1,1 - carbonildiimidazol (14,3 mmol), se agită timp de o oră la temperatura camerei și se adaugă 2,0 g, 3-amino-5-etil-2metoxi-6-metilpiridină (13,0 mmol).
După ce amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, amestecul de reacție este concentrat, purificat prin cromotografie în coloană, pentru a se obține 2,20 g din compusul din titlu.
Randament: 73,3% 1H-NMR (500 MHZ, CDCL3) :61,17 (3H,m), 3,99 (3H,s), 4,17 (2H,s), 8,62(1 H,s) b) 7 - [ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il] aminocarbonil ]metll- 4 - [2-metoxifenil] piperazina
După ce 0,10 g N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) cloroacetamidă (0,43 mmol) și 0,0091 g 1 - (2-metoxifenil) piperizină (0,47 mmol) se dizolvă în 5 ml tetrahidrofuran și apoi s-a adăugat DBU (0,60 g 0,43 mmol, amestecurile de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h. După concentrarea produșilor de reacție și separare prin cromatografie pe coloană, se obțin 0,12 g din compusul din titlu. Randament 70%
Exemplul 70. 7 - [ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridlna-3-il] amiocarbonil ]metil- 4 [3-clorofenil] piperazină
N - (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridină-3-il) cloroacetamidă și 1 - (3clorofenil) piperazină sunt reacționate la fel ca în exemplul 69, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 68%.
Exemplul 71. 1-[ [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridlna-3-il]aminocarbonil ]metil-4-[2fluorofenil]piperazina
N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)cloroacetamida și 1-(3-fluorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 69, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 68%.
Exemplul 72. 1-[ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]metil-4benzilpiperazina
a) 1-[ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[4-metoxibenzil]piperazina După dizolvarea a 1,06 g, (6,35 mmol) 3-amino-5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina în 20 ml tetrahidrofuran, s-a adăugat 1,08 g, (6,67 mmol) 1,1-carbonildiimidazol. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de jumătate de oră, apoi se adaugă 1,12 g, (6,35 mmol] de benzilpiperazină. După reacție, amestecul se
RO 115159 B agită timp de 2 h, amestecul de reacție se concentrează și este cromatografiat pentru a se obține 1,78 g din compusul din titlu în faza uleioasă. 1045
Randament: 76%.
1H-NMR(500 MHz, CDCI3): δ 1,16 (3H, t), 2,36 (3H, s], 2,48 (4H, t), 3,42 (4H, s), 3,54 (2H, t), 3,95 (H, s), 7,31 (5H, s), 8,19 (1H, s)
b) 1-[5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il)aminocarbonil piperazina
După adăugarea a 1,71 g (4,61 mmol) 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)amino- 1050 carbonil]-4-benzilpiperazina la soluția de 30 ml etanol și 10 ml acid acetic răcit, în prezența a Pd/C 5%, amestecul de reacție se agită sub hidrogen gazos 2,8 at timp de 4 h și extras cu diclormetan. Amestecul se usucă pe sulfat de magneziu anhidric, se filtrează, se concentrează și cromatografiat pentru a se obține 1,2 g substanță solidă albă din compusul din titlu. 1055
Randament: 93%.
Ή-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,16 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (2H, q), 2,94 (4H, t), 3,52 (4H, t), 8,02 (1H, s).
c) 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil]metil-4-benzilpiperazina
După adăugarea a 1,06 g (0,57 mmol] 1-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]amino- 1060 carbonilpiperazina și 0,076 g (0,6 mmol) clorură de benzii la 5 ml DMF în prezența a 0,114 g (1,36 mmol) NaHC03, amestecurile de reacție se agită la 90°C timp de 4 h. Soluția reacției a fost răcită la temperatura camerei și amestecul de reacție este extras cu diclormetan și cromatografiat pentru a se obține 0,082 g din compusul din titlu. 1065
Randament: 39%.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,16 (3H, t), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t), 3,42 (4H, t), 3,54 (2H, s), 3,95 (5H, s), 8,19 (1H, s).
Exemplul 73. 1-[ [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]aminocarbonil)metil-4-[4metoxibenzil)piperazina1070
1-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonilpiperazina și clorura 4-metoxibenzil sunt reacționate la fel ca în exemplul 72, pentru a obține compusul din titlu. Randament: 42%.
Exemplul 74. 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil ]metil-4-(2metoxibenzii]piperazina1075
1-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonilpiperazina și clorură 2-metoxibenzil sunt reacționate la fel ca în exemplul 72, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 47%.
Exemplul 75. 1-[ [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil ]metil-4-[4fluorobenzil)piperazina1080
1-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonilpiperazina și clorură 4-fluorobenzil sunt reacționate la fel ca în exemplul 72, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 52%.
Exemplul 76. 1-[ (2-etoxi-5-etil-B-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]metil-4-[2metoxifeniljpiperazina1085
Fenil-N-(2-etoxi-5-etil-6-metilpiridina-3-il]carbamat și 1-(2-metoxifenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 82%.
Exemplul 77. 1-[ (2-etoxi-5-etil-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil ]metil-4-(2fluorofenil)piperazina1090
Fenil-N-(2-etoxi-5-etil-6-metilpiridina-3-il)carbamat și 1-(2-fluorfenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 87%.
RO 115159 B
Exemplul 78. 1-[ [2-etoxi-5-etil-B-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]metil-4-(3clorofenil]piperazina
Fenil-N-(2-etoxi-5-etil-6-metilpiridina-3-il]carbamat și 1-(3-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 83%.
Exemplul 79. 1-[ (2-etoxi-5-etil-B-metilpiridina-3-ilJaminocarbonil ]metil-4-[2etoxifeniljpiperazina
Fenil-N-[2-etoxi-5-etil-6-metilpiridina-3-il]carbamat și 1 -[2-etoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 79%.
Exemplul 80. 1-[ (5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(2-metoxifenil]piperazina
Fenil-N-[5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(2-metoxifenil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 88%.
Exemplul 81. 1-[ (5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(3-clorofenil)piperazina
Fenil-N-[5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(3-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 82%.
Exemplul 82. 1-[ [5-etil-B-metil-2-fenoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[3-acetoxifeniljpiperazina
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(3-acetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 83%.
Exemplul 83. 1-[ [5-etil-B-metil-2-fenoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(2-fluorofeniljpiperazina
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(2-fluorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 72%.
Exemplul 84. 1-[ [5-etil-B-metil-2-fenoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[3,5-xilil] piperazina:
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)carbamat și 1 -[3,5-xilil] piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 78%.
Exemplul 85. 1-[ [5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3,5dimetoxifenilJpiperazina
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 75%.
Exemplul 86. 1-[ (5-etil-B-metil-2-fenoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3,5diclorofenilJpiperazina
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)carbamat și 1 -(3,5-diclorofenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 82%.
Exemplul 87. 1-[ [5-etil-B-metil-2-fenoxipiridina-3-ilJaminocarbonil ]-4-[3-hidroxi4-metoxifenilJpiperazina
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)carbamat și 1 -(3-hidroxi-4-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 69%.
RO 115159 B
Exemplul 88. 1-[ (5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3-hidroxifenil)piperazina1145
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)carbamat și 1 -(3-hidroxifenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 72%.
Exemplul 89. 1-[(5-etil-6-metil-3-metilaminopiridina-3-il)aminocarbonil]-4-(2metoxifenil]piperazina1150
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-metilaminopiridina-3-il)carbamat și 1-(2-metoxifenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 73%.
Exemplul 90. 1-[ (5-etil-6-metil-2-metilaminopiridina-3-ilJaminocarbonil ]-4-(3,5dimetoxifenil]piperazina1155
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-metilaminopiridina-3-il)carbamat și 1 -(3,5-dimetoxifenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 82%.
Exemplul 91. 1 -[ [5-etil-6-metil-2-fenoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3-clorofenil)piperazina1160
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2-metilaminopiridina-3-il)carbamatși 1-(3-clorofenil)piperazinasunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 79%.
Exemplul 92. 1-[ [5-etil-B-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[2-metoxifenil) piperazina1165
Fenil-N-(5-etil-6-metilpiridina-3-il)carbamat și 1-(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 80%.
Exemplul 93. 1-[ (5-etil-6-metil-2-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(3,5dimetoxifenil)piperazina1170
Fenil-N-(5-etil-6-metilpiridina-3-il)carbamat și 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 85%.
Exemplul 94. 1-{[ (5-etil-6-metil-2-[1-piperazinil]piridina-3-il)aminocarbonil ] }-4(3-clorofenil)piperazina1175
Fenil-N-{[5-etil-6-metil-2-( 1 -piperazinil]piridina-3-il) Jcarbamat și 4-(3-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 87%.
Exemplul95. 1 -{[(5-etil-6-metil-2-(4-bocpiperazinil)piridina-3-il)aminocarbonil]}-4(3-clorofenil)piperazina1180
Fenil-N-{(5-etil-6-metil-2-(bocpiperazinil)piridina-3-il)}carbamat și 1 -(3-clorofenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 92%.
Exemplul 96. 1-{[ (5-etil-B-metil-2-(4-bocpiperazinil]piridina-3-il)aminocarbonil]}4-[2-metoxifenil)piperazina1185
Fenil-N-{(5-etil-6-metil-2-(4-bocpiperazinil)piridina-3-il)carbamat și 1-(2-metoxifenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 94%.
RO 115159 B
Exemplul 97. 1-[ [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]aminotioGarbonil ]-4-[2metoxifeniljpiperazina
Fenil-N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)tiocarbamat și 1 -(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 93%.
Exemplul 98. 1-[(5-etil-2- metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminotiocarbonil]-4-[3-clorfenil)piperazina
Fenil-N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)tiocarbamat și 1-(2-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 88%.
Exemplul 99. 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]aminotiocarbonil ]-4-[2fluorofenil)piperazina
Fenil-N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]tiocarbamat și 1 -(2-fluorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 82%.
Exemplul 100. 1-[ (5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il)aminotiocarbonil ]-4-(3,5dimetoxifenil)piperazina
Fenil-N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]tiocarbamat și 1 -(3,5-dimetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 85%.
Exemplul 101. 1-[ [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminot;iocarbonil ]-4-(3,5diclorofenil]piperazina
Fenil-N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]tiocarbamat și 1-(3,5-diclorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 84%.
Exemplul 102. 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]oxicarbonil ]-4-(2-metoxifenil)piperazina
Fenil-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)carbonat și 1-(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 72%.
Exemplul 103. 1-[ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il]oxicarbonil ]-4-[3-clorofenil) piperazina
Fenil-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]carbonat și 1-(3-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 74%.
Exemplul 104. 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]oxicarbonil ]-4-(3,5dimetoxifeniljpiperazina
Fenil-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)carbonat și 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 77%.
Exemplul 105. 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)metiloxicarbonil ]-4-[2metoxifenil)piperazina
Fenil-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]metilcarbonat și 1-(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 82%.
Exemplul 106. 1-[ (5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il)met:iloxicarbonil ]-4-[3clorofenil)piperazina
Fenil-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)metilcarbonat și 1-(3-clorofenil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 79%.
RO 115159 B
Exemplul 107 1-[ [5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-fenilpiperazina1240
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și (1 -feniljpiperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 84%.
Exemplul 108. 1-[ (5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(2-metoxifenil)piperazina1245
Fenil-N-[5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1 -(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 88%.
Exemplul 109. 1-[ [5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(3-clorofenil)piperazina1250
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(3-clorofenil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 92%.
Exemplul 110. 1-[ (5,B-dimetil-2-met:oxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(2-fluorofeniljpiperazina1255
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(2-fluorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 79%.
Exemplul 111. 1-[ [5tB-dimetil-2-met;oxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[3,5difluorofenil)piperazina1260
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(3,5-difluorofenil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 87%.
Exemplul 112. 1-[ (5,B-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminotiocarbonil ]-4~[2hidroxifeniljpiperazina1265
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(2-hidroxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 85%.
Exemplul 113. 1-[ [5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3-hidroxifeniljpiperazina1270
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(3-hidroxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 78%.
Exemplul 114. 1-[ (5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(4-hidroxifenil)piperazina1275
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(4-hidroxifenil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 72%.
Exemplul 115. 1-[[5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(3-acetoxifeniljpiperazina1280
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(3-acetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 92%.
Exemplul 116. 1-[ [5,B-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[4-acetoxifeniljpiperazina1285
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(4-acetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 89%.
RO 115159 B
Exemplul 117. 1-[ [5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3-acetoxi4-metoxifenil)piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(3-acetoxi-4-metoxifenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 69%.
Exemplul 118. 1-[ [5,B-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3,5dimetoxifenil)piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamatși 1-(3,5-dimetoxifenil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 88%.
Exemplul 119. 1-[ (5,B-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[2,3-xilil] piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(2,3-xilil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 72%.
Exemplul 120. 1-[ [5,B-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3,5-xilil) piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-[3,5-xilil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 68%.
Exemplul 121. 1-[ (5t6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(2,5-xilil) piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(2,5-xilil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 72%.
Exemplul 122. 1-[ (5,B-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-[2-hidroxi4-metilfenil)piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(2-hidroxi-4-metilfenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 77%.
Exemplul 123. 1-[ [5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3-hidroxi4-metoxifenil)piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamatși 1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1 . .pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 69%.
Exemplul 124. 1-[ (5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(1-naft;il) piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(1-naftil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 74%.
Exemplul 125. 1-[ [5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(1-antril] piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(1-antril]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 62%.
Exemplul 126. 1-[ (5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminotiocarbonil ]-4-[3-clorofenil)piperazina
Fenil-N-(5,6-dimetil-2 - metoxipiridina-3-il) carbamat și 1 -(3-clorofenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 69%.
RO 115159 B
Exemplul 127. 1-[ (5tB-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-[3,5diclorofeniljpiperazina1340
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(3,5-diclorofenil]piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 82%.
Exemplul 128. 1-[ [5,B-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-[2-metoxifeniljpiperazina1345
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)tiocarbamat și 1-(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 70%.
Exemplul 129. 1-[ [5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)aminotiocarbonil ]-4-(3,5dimetoxifeniljpiperazina1350
Fenil-N-(5,6-dimetil-2-metoxipiridina-3-il)tiocarbamat și 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 69%.
Exemplul 130. 1-[ (2-metoxi5,B, 7-trihidro-1-pirinden-3-il)aminocarbonil ]-4-(2metoxifeniljpiperazina1355
Fenil-N-(2-metoxi-5,6,7-trihidro-1-pirinden-3-il)carbamat și 1-(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 64%.
Exemplul 131. 1-[ (2-metoxi5,B,7-trihidro-1-pirinden-3-il)aminocarbonil ]-4-(3clorofeniljpiperazina1360
Fenil-N-(2-metoxi-5,6,7-trihidro-1-pirinden-3-il]carbamat și 1-(3-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 63%.
Exemplul 132. 1-[ [2-metoxi5,6,7-trihidro-1-pirinden-3-il)aminocarbonil ]-4-(2fluorofeniljpiperazina1365
Fenil-N-(2-metoxi-5,6,7-trihidro-1-pirinden-3-il)carbamat și 1-(2-fluorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 59%.
Exemplul 133. 1-[ (2-metoxi5, B, 7,8-tetrahidroizochinolina-3-il)aminocarbonil ]-4-(2-metoxifenil]piperazina1370
Fenil-N-(2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroizochinolina-3-il)carbamat și 1-(2-metoxifenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 64%.
Exemplul 134. 1-[(2-metoxi5,6,7,8-tetrahidroizochinolina-3-il)aminocarbonil ]-4(3-clorofenil)piperazina1375
Fenil-N-(2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroizochinolina-3-il)carbamat și 1-(2-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 69%.
Exemplul 135. 1-[ (2-metoxi5, B, 7,8-tetrahidroizochinolina-3-il)aminocarbonil]4-[2-fluorofenil]piperazina1380
Fenil-N-(2-metoxi-5,617,8-tetrahidroizochinolina-3-il]carbamat și 1-(2-fluorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 70%.
Exemplul 136. 1-[ (5-izopropil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(2metoxifenil)piperazina1385
RO 115159 B
Fenil-N-(5-izopropil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)carbamat și 1 -(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 64%.
Exemplul 137. 1-[ (5-izopropil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-[3clorofeniljpiperazina
Fenil-N-(5-izopropil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]carbamat și 1 -(3-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 63%.
Exemplul 138. 1-[ (5-izopropil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-[2fluorofenil]piperazina
Fenil-N-(5-izopropil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)carbamat și 1 -(2-fluorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 59%.
Exemplul 139. 1-[ (2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil]-4-fenilpiperazina Fenil-N-(2-metoxipiridina-3-il]carbamat și 1-fenilpiperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 88%.
Exemplul 140. 1-[ [2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(2-metoxifenil] piperazina
Fenil-N-(2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-(2-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 86%.
Exemplul 141. 1-[ (2-metoxipiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(4-metoxifenil) piperazina
Fenil-N-(2-metoxipiridina-3-il]carbamat și 1-(4-metoxifenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 85%.
Exemplul 142. 1-[ [2-metoxipiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(3-clorofenil) piperazina
Fenil-N-(2-metoxipiridina-3-il)carbamat și 1-[3-clorofenil)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 72%.
Exemplul 143. 1-[ [5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-[(3propargilamino)piridina-2-il]piperazina Fenil-N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)carbamat și 1 -[(3-propargilamino)piridina-2il)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 61%.
Exemplul 144. 1-[ [5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]metilaminocarbonil ]-4-(3propargilamino)piridina-2-il))piperazina Fenil-N-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)metilcarbamat și 1 -(3-propargilamino)piridina2-il)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 74%.
Exemplul 145. 1-{[ [5-etil-6-metil-2[1H]-piridinona-3-il]metilaminocarbonil}-4-[(3propargilamino]piridina-2-il]piperazina
Fenil-N-(5-etil-6-metil-2[ 1 H)-piridinona-3-il)metilcarbamatși 1 -[(3-propargilamino)piridina2-il)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
RO 115159 B
Randament: 77%.
Exemplul 146. 1-{[ (5-etil-B-metil-2[ 1 H)-piridinona-3-il]metilaminocarbonil ]}-4-[3- 1435 dibenzilamino)piridina-2-il)piperazina Fenil-N-(5-etil-6-metil-2(1 H)-piridinona-3-il)metilcarbamat și 1-[(3-dibenzilamino]piridina2-il)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu.
Randament: 65%. 1440
Exemplul 147. 1-{[(5-izopropil-6~metil-2( 1H)-piridinona-3-il)metilaminocarbonil ]-}4-[[etilamino)piridina-2-il)piperazina Fenil-N-(5-etil-6-metil-2(1 H)-piridinona-3-il]metilcarbamat și 1-[[3-etilamino)piridina-2il)piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. 1445
Randament: 62%.
Exemplul 148. 1-[ (5-etil-2-metoxi-B-metilpiridina-3-il)aminocarbonil ]-4-(2metoxifenil]piperazina-2-il]piperazina sare de clorhidrat După dizolvarea a 5,0 g (13 mmol) 1-[(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3il)aminocarbonil]-4-[(2-metoxifenil]piperazina în 400 ml dietileter, amestecul se 1450 saturează cu gaz de Hcl la D°C și agitat timp de 30 min și purificat, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 98%.
Exemplul 149. 1-[ (5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il]aminocarbonil ]-4-(3-clorofenil)piperazina sare de clorhidrat 1455
-(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina-3-il)aminocarbonil]-4-[(3-clorofenil) piperazina sunt reacționate la fel ca în exemplul 1, pentru a se obține compusul din titlu. Randament: 98%.
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară *H WR (500MHz. COCI 3) δ punct de topire
1 CjiHaNxCh: teoretic, C. 65.60, H. 7.34. N. 14.57 experimental, C. 66.10, H, 7.25, N. 14.57 1.17(3H, t. J=7.5Hz), 2.37(3H.s), 2.55 (2H.q. J=7.5Hz), 3.11(4H, t.J=4.6Hz). 3.69(4H. t.J=5.OHz). 3.88(lH.s), 3.98 (3H,s), 6.89(lH.s). 6,94(3H.n>). 7.05 (IH.m), 8.21(lH,s). 115-118°C
2 1.17(3H, t, J=7.5Hz), 2.37(3H,s), 2.55 (2H.q. J=7.5Hz), 3.26(4H. t. J=4.5Hz), 3.68(4H,t), 3.98{3H,s). 6.91(lH.s). 5.95(4H,m), 7,28(1H,b), 8.35(lH,s). 102-103°C
3 1.17(3H.t.J=7.5Hz). 2.37(3H,s). 2.55 (2H, q, J=8.0Hz), 3.12(4H, t). 3.63 (4H,t), 3.78(3H,s), 3.97(3H.s). 6.85 (IH.s), 6.87(2H,m), 6.97(2H.m). 8.19(1H, s). 84-85°C
4 1.17(3H. t. J=7.5Hz), 2.37(3H,s), 2.55: (2H,q.J=7.5Hz). 3.04(4H, t). 3.68 | (4H.t), 3.79(3H.s). 3.86(3H,s), 3.971 116-119°C (3H.s), 6.43(lH,d), 6.50(lH,s). 6.87; (IH.d), 6.92(lH,s), 8.21(lH,s). ;
5 1.17(3H, t, J=7.5Hz). 2.37(3H.s), 2. 55 : (2H.q.J=7.5Hz). 3.14(4H. t). 3.68 (4H,t). 3.85(3H,s), 3.88(3H.s). 3.97 i 103-104°C (3H,s). 6.49(lH.d), 6.60(lH,s), 6.82 (IH.d), 6.92(lH,s), 8.21(lH.s).
6 CtzH3oN<0< teoretic, C. 63.75, H. 7.30. N, 13.52 experimental, C.63.81.H.7.31.N. 13.32 1.17(2H,q.J=7.5Hz). 2.37(3H.s). 2. 55 j [ (2H,q,J=7.5Hz), 3.27(4H.t). 3.74 ί (4H.t). 3.79(6H.s). 3.98(3H.s). 6.09 i 126-127°C (IH.s). 6,I6(2H.s). 6.90(lH.s). ; ! 8.19(lH.s) i i
7 i 1.16(3H,t,J=7.5Hz), 2.37(3H.s). 2.55 (2H,q.J=7.5Hz), 3.20(4H. t. J=4. 7Hz). 3.69(4H,t), 3_80(3H.s), 3.86(6H,s). 3.98(3H.s), 6.20(2H,s), 8.19{lH.s). i 1 1 fază uleioasă
8 CuH3oN<O3: teoretic, C. 66.31, H. 7. 59. N, 14.06 experimental , C,66.13,H.7.72,N.13.78 1.17(3H.q.J=7.5Hz). 1.48(3H. t.J=6.95 Hz). 2.37(3H.s). 2.56(2H.q.J=7.5Hz). 3.14(4H.t.J=4.7Hz), 3.69(4H. t. J=4. 6 Hz).3.98(3H,s), 4.10(2H.q), 6.87(1H s). 6.92(3H.m),7.01 (1H.tn). 8. 21 (1H. s) j 96-97°C l 1
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară ‘H NMR (500MHz, COCI a) δ punct de topire 1505
9 1.16(3H,t,J=7.5Hz). 2.36(3H,s), 2.54 (2H,q,J=7.5Hz). 3.14(4H,t). 3.45(4H. t). 3.95(3H.s), 6.83(lH.s), 6.92(2H. a). 7.03(5H,ts), 7.15(lH,o), 7.3Κ2Η oi). 8.16(lH.s). 167-168°C 1510
10 i 1.17(3H. t, J=7.5Hz), 2.38(3H,s), 2.55 (2H.q.J=7.5Hz). 3.27(4H. t. J=5.0Hz). 3.70(4H,t), 3.99(3H,s), 6.55(lH,d). 6.67(lH,s), 6.91(lH,m), 7.02(2H.d), 7.11(lH,n), 7.24(2H,n>), 7.34(2H,m), 8.19(lH,s). fază ! uleioasă 1 1515
11 1.19(3H,t,J=7.5Hz), 2.37(3H'.s), 2.55 (2H.q, J=7.5Hz), 3.14(4H, t). 3.68(4H. t), 3.97(3H.s), 6.92(lH.s). 6.94 (2H.n). 7.06(2H,c), 8.20(lH,s). 120-121’C 1520
• 12 1.17(3H, t, J=7.5Hz). 2.37(3H.s). 2.55 (2H.q, J=7.5Hz), 3.16(4H, t, J=5.0Hz). 3.66(4H, t. J=5.1Hz). 3.98(3H,s), 6.89 (IH.s), 6.91(2H,q), 6.99(2H.m). 8.19 (IH.s). fază uleioasă i 1525
13 CjoHzxNjOîFî: teoretic, C, 61.53, H. 6.20. N. 14.35 experimentai, C.61.31.H.6.27.N.14.04 1.17(3H.t.J=7.5Hz), 2.38(3H.s). 2.56 (2H.q), 3.29(4«. t.J=5.5Hz). 3.68(4H. t.J=5.5Hz). 3.99(3H.s), 6.28(lH.o). 6.32(2H,d), 6.89(lH,s). 8.18(lH.s). 115-1 )6°C 1530 I i I i I
14 1.17(3H.t.J=7.5Hz). 2.37(3H.s). 2.56 (2H.q,J=7.5Hz). 3.31(4H, t. J=5,0Hz). 3.69(4H, t.J=5.0Hz), 3.98(3H.s). 6.91(lH.d). 7.09(lH.d). 7.12(2H.a>). 7.39(lH,o), 8.19(lH,s). 113-115°C
15 1.19(3H,t,J=7.5Hz). 2.38(3H.s). 2.56 (2H,q,J=7.0Hz). 3.10(4H. t.J=5.0Hz). 3.69(4H,t, J=5.0Hz), 3.99(3H,s). 6.82(lH,d). 6.91(lH.s), 7.04(2H,n). 7.40(lH,n), 8.22(lH.s). 97-99°C J 1535
16 C»HîsM(0zC1 ।: teoretic, C.61.77, H. 6.48, N. 14.41 experimental^ C. 61.79,H, 6. 54.N. 14.26 1.17(3H,t, J=7. 5Hz). 2.38(3H.s). 2.55 (2H.q.J=7.5Hz). 3.26(4H. t, J=S. OHz), 3.66(4H.t.J=5.0Hz). 3.98(3H.s). 6.79 (IH.d), 6.86(lH,d), 6.89(2H,d). 7.li (IH.m), 8,18(lH,m). _____________ 104-105’C 1540 - 1545
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară *H hMR (500MHz. CDCIs) δ punct de topire
17 1.17(3H, t. J=7.5Hz). 2.38(3H.s). 2.51 2H. q. J=5. OHz). 3.48(4H. t. J=5. OHz), 3.75(4H, t, J=5. OHz), 3.98(3H,s), 6.84 (3H.m). 8.35(lH,s). 74-75oC
18 1.17(3H.t.J=7.5Hz), 2.37{3H,s), 2.54 (2H.q. J=7.5Hz). 3.26(4H. t. J=5. OHz). 3.77(4H. t. J=5. OHz). 3.98(3H,s), 6.85 (IH.s), 6.97(2H.m). 7.31(lH.n). 8.19(lH,s). 85-86°C
19 1.17(3H,t,J=7.5Hz). 2.37(3H,s), 2.55 (2H.q.J=7.5Hz). 3.26(4H,t), 3.69(4H, t), 3.98(3H,s), 6.84(lH,n), 6.91 (IH.s), 6.96(2h,n), 7.29(1H,d). 8.19 (IH.s). fază uleioasă
20 l.I8(3H.t.J=7.5Hz). 2.39(3H,s), 2.56 (2H.q,J=7.0Hz), 3.28(4H, t. J=4.5Hz), 3.65(4H,t.J=4.5Hz), 3.99(3H.s), 6.90 (IH.s), 7.26(2H,n>). 8.23(lH,s). 162-163’C i 1
21 1.17(3H.t.J=7.5Hz). 2.37(3H,s). 2.55 (2H.q.J=7.5Hz). 3.27(4H. t). 3.69(4H. t). 3.98(3H,s), 6.84(IH.s). 6.98{3H. m). 7.39(1Η,πι). 8.35(lH.s). ț 94-94°C
22 1 1.17(3H.t.J=7.5Hz), 2.37(3H;s). 2.56 (2H,q,J=7.5Hz). 3.27(4H.t). 3.74(4H. t). 3.98(3H,s). 6.91(lH.s), 6.98(3H, m). 7,46(lH.m). 8.19(lH.s). 99-101°C
23 1.17(3H,t.J=7.5Hz), 2.37{3H.s). 2.55 (2H.q.J=7.5Hz), 3.25(4H.t.J=5.0Hz). 3.67(4H.t.J=5.0Hz). 3.98(3H,s). 6.94 <2H,n), 7.29(2H,tn), 8.21(lH,s). 97-98cC
24 1 « 1.17(3H.t,J=7.5Hz), 2.38(3H.-s). 2.SS (2H.q.J=7.5Hz), 3.48(4H. t. J=5. OHz), 3.75(4H, t. J=5.0Hz), 3.96(3H.s). 6.84 <2H,tn). 7.22(lH,s). 8.I8(lH,s). fază uleioasă
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară 'H NMR (500MHz, CDCh) δ punct de topire
25 1.17(3«. t,J=7.5Hz), 2.38(3H,s). 2.55 (2H,q,J=7.5«z), 3. 48(4«. t. J=5.0Hz), 3.75(4«.t,J=4.5Hz), 3.96(3H,s). 6.81 (IH.s), 6.84(2H,m), 7.22(lH.s). 8.18(1«. s). fază uleioasă i i 1590
26 1 1.18(3«, t, J=7. SHz), 2.34(3«,s). 2.37 (3H,s), 2.57{2H, q, J=7.5Hz), 2.96(4«. t,J=5.0Hz), 3.65(4«, t,J=4.5Hz). 3.97 (3H,s), 6.92(1«, s), 7.02(2«,m). 7.17 (2U.a), 8.21(lH,s). l 4 i 129-130’C I 1595
27 1.17(3«, t, J=7.5Hz), 2.28(3«.s). 2.37 (3H,s), 2.55(2H.q. J=7.5Hz). 3.18(4H, t,J=5.0Hz), 3.66(4«, t,J=5.0Hz). 3.97 (3H,s), 6.87(2H.m). 6.91(1«,s). 7.11 (2H,b), 8.19(lH.s). 1 i 1 fază uleioasă j 1 j 1600
28 I ChHmNA: teoretic, C, 69.08, H, 7.91, N, 14.65 experiaental( C, 68.48. H. 8.04, N, 14.04 1.18(3«, t, J=7.5Hz), 2.25(3H.s), 2.28 (3H,s), 2.37(3«, s). 2. 56(2«, q. J-7. 5 Hz). 2.95(4«, t). 3.65(4«, t). 3.97(3H· ,s), 6. 89(2«, m), 7.07(1«. m), 8.21 (IH.s). i 99-100’C . · I 1605
29 CîîHjoNA: teoretic, C,69.08,«.7.91.N, 14.65 experimental, C, 69.31,«, 7.82,N. 14.14 1.17(3H,t.J=7.5Hz), 2.29(6«.s). 2.44· (3H,s). 2.55(2«,q). 3.22(4«. t. J=4.5 Hz). 3.73(4«. t,J=4.5Hz). 3.98(3«.s). 6.42 (3H.s), 6.90(lH,s). 8. 35(1«. s). j 83-84°C j 1 1610
30 1.18(3«.t,J=8.0Hz), 2.33(6«.s). 2.39 (3H,s). 2.53(2H.q. J=7. 5Hz). 3.15(4«. t,J=5.0Hz), 3.60(4«. t.J=5. OHz), 4.00 (3H.s). 6.91(1«,s). 6.99(3«,tn), 8.24(1«. s). !22-I23°C 1615
31 1.17(3«. t. J=7.5Hz), 1.22(3«, s). 1.23 (3H.s). 2.37(3«.s). 2. 55(2«.q. J=7. 5 HzL 2.87(l«,o), 3.2Κ4Η, t). 3.67 (4«,t), 3.97(3H.s). 6.90(3H.n). 7.17 (2«,d), 8.35(lH,s). 99-100°C 1620
32 l.Î5(3H,t,J=7.5Hz), 1.22(3H,s), 1.23 (3H,s), 2.38(3«,s), 2.94(4«, t). 3.07 (ΙΗ,π). 3.16(4H,t), 4.00(3«.s), 6.84 (IH.s), 7.16(3H.m). 7.30(lH.m). 8.22(1«,ș)._______________ 137-139°C 1625
1630
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară 'H M4R (500MHz. CDCh) δ punct de topire
33 0.91 (3H. t, J=7. 5Hz), 1.17(3H, t, J=7.5Hz) . I.35(2H.b), 1.59(2H,m), 2.37(3H. s), 2. 55(4H,q, J=4.0Hz), 3.20 (4H.t. J=5.0 Hz). 3.66(4H, t, J=5.0Hz), 3.97(3H, s), 6.82(2H,m). 6.88(lH.s), 7.11(2H, o). 8.19(lH,s). 72-73°C
34 1.17(3H, t, J=7. 5Hz), 2.37(3H,s). 2.56( 3H.s). 2.57(2H, q, J=7. 5Hz), 3.55(4H.t). 3.69(4H,t), 3.98(3H,s), 6.88(3H,m). 7.91(2H,n), 8.18(lH.s). 149-150°C __________________________________________ i
35 1.15(3H, t. J=7. 5Hz). 2.37(3H,s). 2..54 (2H, q, J=7.5Hz), 2.89(4H. t, J=4.8Hz), 3.38(4H. t.J=4.8Hz). 3.95(3H.s). 6.78 (IH.s). 7.03(lH,d), 7.12(1H.id). 7.31 (3H.m), 7.41(2H,m), 7.63(2H,tn). 8.17(lH.s). fază uleioasă
36 1.18(3H, t. J=7. 5Hz), 2.38(3H,s), 2.56 (2H.q,J=7.5Hz). 3.32(4H.t), 3.72(4H, t). 3.99(3H,s), 6.92(lH,s). 7.04C2H. m), 7.40(2H.w). 7.57(5H.m). 8.20(lH.s). 160-161 °C 1
37 1.18(3H, t, J=7. 5Hz). 2.38(3H.s). 2.97 (4H. t), 3.70(4H,t), 3.98(lH,s). 6.92 (2H,m), 7.11(2H,tn), 8.19(lH.s). _ _ fază uleioasă
38 CioHjsNA: teoretic, C, 64.85. H, 7.07. N. 15.12 experinental , C. 59.89, H, 7.17, N, 14.73 1.16(3H.t.J=7.5Hz). 2.39(3H,s). 3.23 (4H. t.J=5.0Hz). 3.67(4H,t), 3.98(3H. s), 6.39(lH,d), 6.45(lH,s), 6.5K1H, d). 6.90(IH.s). 7.13(lH.m), 8.17(1H, s). 148-149°C
39 1.18(3H.t.J=7.5Hz), 2.37(3H.s·). 2.55 (2H,q,J=7.5Hz), 3.1.6(4H,t), 3.73(4H, t), 3.98(3H.s). 6.80(2H.w). 6.91(2H. o). 8.17(1H, s) 103-104°C
40 1.17(3H.t.J=7.5Hz). 2.29(3H.s). 2.38 (3H,s). 2.56(2H,q,J=7.5Hz). 3.24(4H. t), 3.72f4H,t). 3.99(3H,s). 6.90(lH. s), 7.03(4H,m), 8,21( 1H.s). 161-162°C
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară 'H KMR (SOOMHz. COCI 3) δ punct de topire 1675
41 2nHaN<0<: teoretic, 2,64.06, H, 6.84. N. 13.58 experimental, 2.64.31. H. 13. 50. N. 7.00 ,17{3H.t,J=7.5Hz). 2.29(3H,s). 2.38 3H.t). 2.56(2H.q,J=7.5Hz). 3.28(4H, t, 1=5.0Hz), 3.68(4H. t). 3.99Î3H,s), 6.65 2H.n), 6.84(lH,d). 6,89(lH,s), 7.30l flH.w). 8.19(lH,s). i i 90-91°C ! i 1680
42 .17(3H.t.J=7.5Hz), 2.37(3H.s), 2.55 (2H,q,J=7.5Hz), 3.18(4H. t). 3.68(4H.t). 3.99(3H,s). 6.89(2H.m). 6.99(2H,m). 3.19(lH.s). fază 1 uleioasă · j
43 1.18(3H.t.J=7.5Hz), 2.37(3H,s), 2.54 (2H.q.J=7.5Hz). 2.89(3H,s), 2.97(4H.t), 3.65(-4H,t), 3.96(3H,s), 6.77(2H,m), i 6.94(lH,s), 7.03(lB,d), 7.13(lH.m). j 1O8-1O9°C
44 1.17(3H, t,J=7. SHz), 2.26(3H.s), 2.57 (2H.q). 3.17(4H.t), 3.79(lH.d). 4.00 (3H,s), 6.91 (IH.s). 7.09(lH.d). 7.42 (IH.m). 7.50(3H,m), 7.59(lH.d). 7.84 (IH.d). 159-160^ 1690
1 1 i 45 1 1 l.l7(3H.t.J=7.5Hz). 2.47(3H,s), 2.56i (2H,q). 3.04(4H,t). 4.05(3H.s). 6.97; fază (IH.s). 7.49(4H.m). 8.01(2Η,ο), 8.27; uleioasă (2H,w), 8.43(lH,s). 1 1695
1 1 i ț î 46 1.18(3H.t.J=7.5Hz). 2.26(3H,s). 2.39 (3H.S), 2.56(2H.q,J=7.5Hz). 2.82(2H.m). 3.20(2H,o), 3.46(2H,b), 3.78(3H.s). 3.99(2H,a). 4.14(3H.s). 6.71(lH.d). 6.82(lH,d). 6.9K1H.S). 7.04(IH.<b). 8.25(lH,s). i il51-152°C 1 1700
47 1 CttHaoNxCh: teoretic, C. 66.31. H. 7.59, N. 14.06 experimental, C. 66.46, H. 7.75, N. 13.71 1. Î7(3H, t, J=7.5Hz), 2.37(3H,s). 2.49 (3H.s). -2.55(2H.q,J=7.5Hz), 3.11(4H, t). 3.77(4H.t)„ 3,.86(3H,s), 3.96(3H.s). 6.77(3H.n). 8.37(lH,s). i 1 90-91°C i Î Ί 1705
48 CzzHaoNAf- teoretic, C, 66.31, H, 7.59, N, 14.06 experimental f C. 65.24, H. 7.49. N, 13.91 1.17(3H,t,J=7.5Hz). 2.23(3H,s). 2.37 (3H,s). 2.38{3H,s), 2. 53(2H, q, J=7.5HzT 2.95(4H, t. J=4.8Hz). 3. 65(4H. 1, J=4.6Hz) 3.96(3H.s), 3.98(3H,s). 6.57(2H,m) _6-84(1H,s), 7.03(1H,s), 8. 20(]H,s). 1 . 84-85°C 1710 1 1
RO 115159 B
1715
Nr. exemplu Analiză elementară *H M4R (500MHz, CDClj) δ punct de topire
1720 I 49 L 17(3H.t.J=7.5Hz), 2.37(3H.s). 2.55 [2H,q,J=7.5Hz), 3.12(4H,t), 3.70(4H, t). 3.89(39,s), 3.97(39, s). 6.80(2H. n). 6.94(lH,s), 8.21(lH,s). 97-98°C
1725 50 i i l.l7(3H,t.J=7.5Hz). 2.37(3H,s), 2.57 (2H.q,J=7.5Hz). 3.27(4H.t), 3.69(4H, t). 3.80(3H,s). 3.98(3H,s), 6.50(lH. d). 6.90(19,s). 7.54(lH;m),' 7.71(1H. s), 8.19(19 s). i fază · uleioasă ; i (
1730 51 1.19(3H.t.J=7.5Hz). 2.37(3H.s). 2.55(2H,q, J=7.5Hz), 3.13(4H. t), 3.67 (4H.t). 3.78(3H.s), 3.97(3H,s), 6.87 (3H.m). 8.19(lH,s). 94-95’C
1735 ..... . | 1 1 52 l.I7(3H.t.J=7.5Hz). 2.37(3H,s), 2.55 (2H.q. J=7.5Hz). 3.15(49, t). 3.69(4H. t). 3.83(3H.s). 3.98(39,s). 6.46(1H. d), 6.69(19,d), 6.90(lH.s), 8. 18(19, s). ț 149-150°C 1
1740 53 1.17(39, t.J=7.5Hz). 2.31(3H.s), 2.37 (3H,s), 2.55(2H,q, J=7. 5Hz).· 3.14(49, t). 3.66(49, t). 3.79(39.s). 3.95(3H. s). 6.77(1H.s). 6.92(29.®). 8.18(19. s). 128-129°C i î
1745 54 1.17(3H. t. J=7. 5Hz). 2.37(3H,s). 2.56 (2H,q.J=7.5Hz). 3.19(4H. t). 3.73(4H. t). 3.93(3H,s), 3.98(3H.s). 6.82(1H. s). 6.84(2H.m), 7.31(2H,m). 7.42(29. m), 7.53(2H,m), 8.21(19.s). i i 134-135°C
1750 55 CjiHirNxOaCl i: teoretic, C, 60.20, H, 6.50, N, 13.37 experisental^ C. 59.33. H. 6.16. N. 12.80 1.17(3H.t.J=7.5Hz). 2. 23(39. s). 2.38 (3H.S), 2.56(2H.q. J=7.'5Hz). 2.9S(4H. t.j=5.0Hz), 3.66(49.t). 3.99(3H.s), 6.58(lH,d), 6.64(19,d). 6.91(lH.s). 7.05(lH.o). 8.21(19,s). 188-189°C 1
1755 56 CziHaNxOj: teoretic, C, 65.60. H, 7.34. N, 14.57 experinental? C, 65.65. H, 7.32. N. 14.40 1.18(3H.t,J=8.0Hz). 2.36(3H.s). 2.41 (3H.s). 2.57(2H,q, J=7. 5Hz), 2.93(29. m). 3.20(2H,w). 3.43(2H,m), 3.99(39. s). 4.11(2H.m), 6.60(lH,d), 6.83(2H. d). 6.93(lH,s), 7.15(lH,m), 8.23(19 s). 208-211°C
1760
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară ‘h NMR (500MHz. CDCIj) ? punct de topire 1765
1.18(38,t.J=7.SHz), 2.29(3H,s), 2.38 (3H.s). 2.56(2H.q.J=7.5Hz). 2.97(4H,
57 t). 3.71(48, t), 3.98(3H,s). 6.69(18. d), 6.82(18.s), 6.90(18,s). 7.05(lH, d), 8.18(18,s). 192-I93°C i 1 77Π
1.13(38, t.J=7.5Hz). 2.24(3H.s). 2.55
58 (2H.q. J=7.5Hz), 3.48(4H. t. J=5.0Hz), 3.75(48, t, J=5.0Hz), 3.97(3H.s). 6.89 (28,m), 7.20(lH.s), 8.35(lH,s). 74-75°C ! 1 l
59 1.17(38, t,J=7.5Hz), 2.37(38,s). 2.55 (2H.q. J=7.5Hz), 3.04(48. t.J=5.0Hz), 3.68(48. t,J=5.08z), 3.98(3H,s). 6.94(28, m). 6.98(18,m), 8.19(lH,sh_ 85-86°C -----------------------------------------------i 1775
--— 60 CaHsohMh: teoretic, C, 66.31,8,7.59, N, 14.06 experimental 1.11(3H, t. J=7. 5Hz). 2.38(38.s), 2.54 (2H,q, J=7.5Hz), 3.05(4H, t, J=5.0Hz), 3.53(48, t, J=4.5Hz), 3.86(3H,s). 3.95 (3H,s), 4.33(2H.d), 6.86(lH.d). 6.93 1 fază uleioasă 1 1 1780
C. 65.38, H, 7.65, N, 13.74 (2H,m), 7.01(lH.m). 7.25(lH.s). .1
)---------------------- 61 I i CîiHzîbhOiFl· teoretic, C. 65.27, H, 7.04, N, 14.50 experimental f C, 65:87. H, 7.35, N, 14.48 1.14(38, t,J=7.5Hz), 2.40(3H,s). 2.54 (28,q, J=7.5Hz). 3. O4(4H, t. J=5.0Hz). 3.52(48, t.J=5.0Hz), 3.96(3H.s). 4.33(2H.d). 6.92(28,m). 7.06(2H.m). 7.32(18,s). fază uleioasă — 1785
1.16(38. t,J=7.SHz). 2.40(3H.s). 2.54
1 ! 62 i i (2H.q. J=7.5Hz). 3. 07( 4H. t. 3^5. 0Hz). 3.50(48, t, J=5.0Hz). 3.95(3H.s). 4.34 (2H,d), 6.85(2H.m). 6.97(2H.m). 7.32(18,s). fază uleioasă 1790
1.15(38. t,J=8.0Hz), 2.38(3H.s). 2.54 (2H,q.J=7.5Hz). 3. 16(4H, t,J=5.0Hz). fază 1795
j 63 ί 3.49(4H.\,J=5.0Hz). 3.96(3H.s). 4.33 (2H,d). 6.75(18,o). 6.85(2H,w), 7.15 (lH,m), 7.46(2H.s). uleioasă
1.15(3H,t.J=7.5Hz), 2. 40(3H,s), 2.53 (2H,q, J=7. SHz). 2. 76(2H. t, J=6. 5Hz), fază 1800
64 1 3.05(48, t.J=4.8Hz), 3. 47(6H,m), 3.93 (3H,s), 6.87(28,0)). 6.97(2H.m). 7.26(18,s). uleioasă
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară 'H NMR (500MHz. CDC13) δ punct de topire
65 l.l4(3H,t.J=7.5Hz), 2.43(3H.s). 2.51 [2H.q.J=7.5Hz), 2.76(2H.m). 3.00(4H. L,J=5.0Kz), 3.44(2H.m). 3.50(4H.t). 3.87(3H.s). 3.93(3H.s), 6.72(lH.m). 5.92(2H,o), 7.01(lH,o). 7.16(lH,s). fază uleioasă - _____
66 1.16C3H.t,J=7.5Hz). 1.80(2H.q), 2.40 (3H,s). 2.53(2H.q). 2.58(2H.t). 3.26 (2H.q). 3.89(3H.s), 3.93(3H.s). 6.92 (4H,m), 7.16(1H. s). fază i uleioasă i 1
67 t 1.15(3H,t.J=7.5Hz), 1.38(2H.m), 1.58 (4H.m). 2.39(-3H,s). 2.52(4H.m). 3.06 (4H.t). 3.25(2H.n), 3.55(4H.t). 3.87 (3H.s). 3.91(3H,s), 6.88(2H.n). 6.94 (2H,m), 7.46(IH,s). 128-129°C j i ----------------------------------------------1
68 1.15(3H.t.J=7.5Hz). 1.33(6H.m), 1.52 (2H.m), 2.39(3H.s). 2.52(4H.m), 3.05 (4H.t). 3.25(2H.w). 3.54(4H.t), 3.87 (3H.s). 3.90(3H,s). 6.87(2H.m). 6.93 (2H.o). 7. lO(lH.s). 1 118-120°C i 1 1
! 69 i I 1.20(3H.t). 2.39(3H.s). 2.58(2H.q). 2.83(4H.t), 3.20(6H.brs). 3.90(3H.s). 3.98(3H,s). 7.00(4H.m). 8.40(lH.s). i [ 164-165°C ! i i
70 1.18(3H.t). 2.39(3H.s). 2.56(2H.q), 2.77(4H,t), 3.2K2H.0)). 3.28(4H.t). 6.82(2H.m). 6.90(lH.s). 7.19(lH.o). 8.37(lH,s). 120-123°C i
ΐ 71 i 1 ί 1.18(3H.t). 2.39.(3H.s), 2. 56(2H,q). 2.8K4H. t). 3.20(6H,brs), 3.97(3H,s). 7.04(4H,m), 8.38(lH,s). 139-140°C
72 1.16(3H,t.J=7.5Hz). 2.36(3H,s), 2.54 (6H.w). 3.96(3H.s), 6.85(lH,s), 7.33(5H.s). 96-97°C
RO 115159 B
1845
Nr. exemplu Analiză elementară *H WR (500MHz, CDClj) δ punct de topire
73 1.16(3H.t,J=7.5Hz), 2.36(3H,s), 2.52 (6H,m), 3.53(6H.m), 3.81(3H-.s), 3.95 (3H,s). 6.84(1H, s). 6’.88(2H,n). 7.27 (2H,m), 8.16(lH.s). 96-98’C 1850
74 ’..I7(3H,t,J=7.5Hz), 2.37(3H,s), 2.52 (2H,q). 2.65(4H. t), 3.61(6H,o). 3.83 (3H.s), 3.95(3H,s), 6.83(lH,s), 6.90 (2H.o), 6.97(2H,n), 8.15(lH,s). 83-84°C 1855
75 1.16(3H.t,J=7.5Hz). 2.37(3H.s). 2.54 (6H,tn), 3.53(6H,d), 3.97(3H,s), 6.85 (IH.s). 7.02(2H.a). 7.32(2H,o), 8.17(lH,s). 74-7S°C 1860
76 1.17(3H,t,J=7.5Hz), 1.39(3H. t, J= 7.0Hz), 2.35(3H.s), 2. SS(2H,q,J = 5.0Hz), 3.13(4H, t, J=4.6Hz), 3.68(4H, t,J=4.6Hz), 3.89(3H,s), 4.42(2H.q.J= 9.3Hz), 6.90(lH,d). 6.96(2H.a). 7.04 (IH.a), 8.2K1H.S). 114-1I5°C 1865
i 77 1.17(3H, t,J=7.5Hz), l.40(3H,t,J= 7.0Hz). 2.38(3H.s). 2.55(2H.q,J^ 7.5Hz), 3.14(4H,t,J=4.5Hz), 3.68 (4H. t. J=4.5Hz). 4.43(2H. q. J=7.0Hz). 6.96(2H.m). 7.08(2H.w), 8.19(lH.s). 126-127°C 1870
78 1.17(3H. t.J=7.5Hz), 1.40(3H, t. J = 7.5Hz). 2.35(3H.s). 2.55(2H.q.J=7.5 Hz). 3.27(4H, t. J=5.0Hz). 3.66(4H,t. J=5.0Hz), 4.43(2H,q,J=7.0Hz), 6.79 (IH.d). 6.81(lH,d), 6.86(lH.s). 6.94 (IH.s), 7.19(lH,n>), 8.18(IH,s). 1O1-1O2°C 1875
79 1.17(3H.t,J=7.5Hz). 1.40(3H.t.J= 7.0Hz). 1.49(3H.t.J=6.9Hz). 2.35(3H. ș). 2.55(2H.q). 3.14(4H. t). 3.68(4H. t). 4.10(2H.q). 4.44(2H,q), 6.87(1H. d). 6.92(2H.n). 6.96(lH,s), 7.00(lH, m). 8.20(lH.s). fază uleioasă 1880
80 1.22(3H.t,J=7.5Hz). 2.31(3H.s). 2.58 (2H. q. J=7.5Hz). 3.08(4H.t), 3.66(4H, t). 3.88(3H.s). 6.96(3H,m), 7.13(2H, m). 7.23(2H,o), 7.36{2H.m), 8.36(lH,s).___________ 104-105°C 1885
1890
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară 'h M4R (500MHz, CDCb) δ punct de topire
81 l.22(3H.t.J=7.5Hz). 2.31(3H,s), 2.60 (2H.q, J=7.5Hz), 3.22« t), 3.66« t). 3.88(3H, s), 6.93(1H, s). 6.96(3H, b), 7.13(2H,n). 7.23(2H,m), 7.36(2H. b), 8.36(lH,s). IZO-lZl'C 1 1
82 I.22(3H. t,J=7.5Hz), 2.29(3«, s), 2.34 (3H,s). 2.60(2H,q, J=7.5Hz), 3.24« t,J=5.0Hz), 3.63«, t, J=4.5Hz), 6.62 (2H.ni). 6.80(IH.d), 6.93(lH,s), 7.10 (2H,n). 7.17(1H,d), 7.27« tot 7.46 (2H,n), 8.34(lH.s). j 52-53°C
83 1.22(3H, t,J=7.5Hz), 2.3I(3H,s), 2.60 (2H.q), 3.II«t.J=4.8Hz), 3.65« t,J=4.8Hz), 6.99(3H,n), 7.09«tn). 7.36(2H,o), 8.35(lH,s). 166-167°C 1
84 1.23(3H,t,J=7.5Hz), 2.28(3H.s), 2.31 (3H.s), 2.60(2H,q,J=7.5Hz), 3.19« t, J=5. OHz), 3.95«, t), 6.55(3H.m), 6. 94«s). 7.09(2H.n>). 7.20«, m). 7.38(2H,m)„ 8.35(!H,s). fază uleioasă I i
1 1 1 85 1.25(3H,t, J=7.2Hz). 2.30(3H,s). 2.60 (2H, q, J=7.5Hz), 3.21« t. J=5.2Hz), 3.62(4H,t), 3.77(6H.s). 6.08(3H,o). 7.13(2H,n), 6.93«s), 7.16«,m), 7.36(2H,m), 8.34(lH,s). i i 94-95°C ;
86 1 ț i i ( 1 1.19(3H, t,J=7.5Hz), 2.37(3H,s), 2.55 (2H,q. 3=7.5Hz). 3.26«, 1.1=5.OHz), 3.78« t. J=6. OHz), 3.98(3H,s)-, 6.91 (lH,s), 6.97(2H.o). 7.31(lH.n), 8.9K1H, s). 156-157°C
87 1.22(3H,t.J=8.0Hz), 2.31(3H.s), 2.60 (2H,q,J=7.5Hz). 3.10« t). 3.66« t), 3.99(3H.s), 6.79(lH,m). 6.91(1H. s), 6.93(2H,o), 7.10(2H,o), 7.16« ¢), 7.38(2H,d), 8.34«s). 117-118’C
88 î.23(3H,t,J=7.5Hz), 2.18(3H,s). 2.60 (2H. q. J=7.5Hz). 3.22(4H. t, J=4. 5Hz). 3.95«t), 6.40(lH,n). 6.52(2H,m). |7.13(2H,m). 7.37(2H,u), 8.32(1H s). 92-93°C
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară 'Η M4R (500MHz. CDCh) δ punct de topire 1940
89 1.24(3H.t.J=7.5Hz). 2.52(3H.s). 2.66 (2H.q,J=8.0Hz). 3.21(4H. t), 3.45(3H. s), 3.82(4H,t), 4.12(3H,s). 7.02(4H. π). 7.43(lH,s). 185-186°C 1945
90 :.25(3H,t,J=7.5Hz). 2.52(3H,s). 2.65 (2H,q), 3.45(3H,s), 3.89(6H.s). 6.9s| (3H.m). 7.43(lH,s). ! 1 102-103°C i i
91 1.22(3H, t, J=7. 5Hz), 2.53(3H.s). 2.66 (2H.q. J=7.5Hz), 3.35(4H. t); 3.47(3H. s), 3.81(4H,t), 4.23(IH,q, J=5.7Hz). 6.88(2H.m), 6.94(1H,s), 7.22(2H.m). 7.71Î1H.S-). fază uleioasă i i 1950
92 l.22(3H, t, J=7.5Hz), 2.49(3H.s). 2.63 j (2H, q, J=8. OHz), 3.11(4H, t. J=5.0Hz), 3.70(4H, t. J=5. OHz). 3.72(6H,s), 6.68 (IH.o). 6.88(2H,m). 7.05(lH.n). 7.88 (IH.s). 8.23(lH.s). I I 161-162°C 1955
i ; 93 ΐ 1.21(3H,t,J=7.5HZ). 2.42{3H,s). 2.63 <2H.q, J=7. 5Hz), 3.24(4H. t. J=5. OHz). 3.67(4H. t. J=5. OHz). 3.78(6H.s). 6.05 (IH.s), 6.09(2H.s), 7.89(lH,s). 8.26(lH.s). ]79-180°C 1960
94 1.20(3H,t,J=7.5Hz). 2.40(3H,s). 2.57 (2H.q,J=7.5Hz), 3.02(4H, t). 3.09(4H, 1). 3.28C-4H. t), 3.68(4H,t). 6.80(2H. dj, 6.82(lH,d), 6.90(lH,s), 7.22(1H. m). 8.22(lH,s). fază uleioasă 1965 !
95 1.20(3H,t.J=7.5Hz). 1.48(9H,s), 2.39 (3H,s), 2.58(2H.q), 2.95(4H,t). 3.28 (4H.t). 3.57(4H,t). 3.67(4H,t). 6.79 (IH.dd). 6-87(lH,dd). 7.21(lH,ni). 7.-26(lH,s). 8.24(lH,s). I88-189°C 1970
96 1.20(3H.t.J=7.5Hz). 1.48(9H.s). 2.39 (3H,s), 2.58(2H.q). 2.95(4^.0, 3.12 (4H. t), 3.57(4H.t). 3.70(4H.t), 3.91 (3H.s), 6.94(3H,m), 7.06(lH.m). Â-MlH.sL 8.25(IH.s). 152-153°C 1975
1980
RO 115159 B
1985 ——„—--- M4R (500MHz, CDCh) δ punct de topire
1990 c 97 aHaNASr 1 teore- C, 62.97, H, 7.05, tic· N. 13.99, S, 8.00 3 experi- C. 62.61. H. 6.96. 4 mentalN,14. 08.S.7.77 . 19(3H, t, J=7. 5Hz), 2.39(3H;s). 2.57 2H.q.J=7.5Hz), 3.16(4H.t.J=5.0Hz). ,89(3H.s). 3.96(3H.s). 4.10(4H,t.J= ,5Hz). 6.89(lH.m), 6.93(2H.m). 7.04 IH.m). 8.11(lH.s). ___ 133-134°C
i 98 .17(3H.t). 2.47(3H.s), 2.55(2H.q.J= r.5Hz), 3.39(411. t.J=5.1Hz), 3.98(3H. ;). 4.18(4H, t). 6. 79.(1H. o). 6.90(2H, o), 7.19(lH,tn). 8. H(lH.s). 90-91°C
1995 99 . 19(3H. t, J=7.5Hz), 2.39(3H.s). 2.58 :2H.q.J=7.5Hz), 3.19(4H.t.J=5.OHz). 3.96(3H. s). 4.09(4H, t. J=5.OHz). 6.95 (2H.m). 7.00(2H.m). 8.11(lH,s). 132-133°C
I 2000 ! 100 ijHao^OsSt teoretic, C. 61.37, H, 7.02. N, 13,01. S. 7.45 experi- c. 61.47. H, 7.25. N. 13.21. S, 7.47 1.19(3H,t,J=7.5Hz). 2.40(3H,s), 2.58 (2H. q. J=7.5Hz). 3.36(4H. t. J=4.5Hz), 3.75(6H.s), 3.96(3H.s). 4.13(4H.t). 6.09(3H,m). 8.13(lH.s). 166-167°C
2005 101 1.20(3H,t,J=7.5Hz). 2.40(3H.s). 2.58 (2H,q,J=8.0Hz), 3.37(4H.t). 3.96(3H. s). 4.15(4H.t). 6.98(2H.m). 7.46(1H. s). 8.13(lH,s). । 163-164°C
2010 i 1 102 1.18(3H.t,J=8.0Hz). 2.40(3H.s), 2.55 (2H. q. J=7.5Hz). 3.11(4H, t). 3.75(2H, t). 3.87(2H,t). 3.89(3H.s). 3.97(3H, s), 6.86(lH,d). 6.94(2H,n), 7.04(lH, m), 7.26(lH,s). i 1 89-90°€
2015 1 1 l 103 1.26(3H,t, J=7.5Hz). 2. 40(3H.s). 2.5‘ (2H.q). 3.25(4H. t). 3.72(2H.t). 3.8 (2H,t), 3.93(3H.s). 6.82(lH.d). 6.8 (IH.d). 6.92(lH.s), 7.04(lH.s). 7.2 (IH.in), 7.46(lH,s). ii 5 119-12Q°C 2
2020 104 1.17(3H,t.J=7.5Hz). 2.39(3H.s). 2.53 (2H, q. J=7.5Hz). 3.23(4H. t, J=5.OHz). 3.64(2H,t), 3.79(6H.s). 3.79(2H.t). 5.96(lH.s), 6.12(2H.s). 7.30(lH.s). fază uleioasă
RO 115159 B
2025
Nr. exemplu Analiză elementară *H NMR (500MHz. CDCla) δ punct de topire
105 1.17(3H, t. J=7. 5Hz). 2.42(3H,s). 2.56 (2H.q, J=7.5Hz), 3.01(4H. t), 3.78(4H. t). 3.87(3H,s), 3.93(3H,s), 5.1K2H, s). 6.91(3H,n), 7.03(lH,m), 7.33(lH.s). fază uleioasă ----------------------------------------------ΐ 2030
106 1.15(3H, t. J=7.5Hz), 2.42(3H.s). 2.54 (2H.q). 3.15(4H,t), 3.64(4H,t), 3.93 (3H,s), 3.96{3H,s), 4.59(2H,s). 6.85 (3H.o), 7.15(lH,s), 7.33(lH.s),. i fază uleioasă 2035
107 2.19(3H,s), 2.34C3H,s), 3.26(4H,t), 3.69(4H.t), 3.97(3H,s). 6.82(lH.s). 6.94(3H,m), 7.30{2H.w). 8.14(lH.s). 14O-141°C 2040
108 ΟκΗΐβΝΛteoretic, C, 64.85. H. 7.07, N. 15.12 experioenUl} C. 65.13, H, 7.24. N, 15.10 1.55(3H,s), 2.19(3H,s), 2.33(3H,s). 3.12(4H,t). 3,.69(4H.t), 3.89(3H,s). 3.97(3H.s), 6.89(2H,o). 6.90(lH.s). 7.04(2H,m), 8.16(lH,s). 135-136°C 2045
109 • ! CtsHiaNxOîCl ।: teoretic, C. 60.88, H, 6.18, N. 14.95 experinental} C, 60.87, H. 6.28, N, 14.86 2.19(3H.s), 2.34(3H.s), 3.27(4H,t.J = 5.2Hz). 3.66(4H, t. J=5.0Hz), 3.98 (3H.s). 6.80(lH.d). 6.86(2H,ni). 6.90 (IH.s), 7.2i(lH.m), 8.14(lH.s). 95-96'C
110 2. 19(3H.s). 2.34(3H,s), 3.14(4H,t,J = 4.9Hz). 3.68(4H, l.J=4.8Hz). 3.98(3H, s). 6.68(IH,s). 6.98(2H,n). 7.09(2H. m). 8.15(lH,s). 164-167°C 2050 1
HI 2.20(3H,s), 2.39(3H,s), 3.29(4H.t,J= 5.0Hz). 3.67(4H. t,J=5.0Hz), 4.04(3H, s). 6.30(lH.o). 6.38{2H.d). 6.86(1H. s). 8.18(lH,s). 1 133-134°C = 2055
112 2.19(3H.s), 2.35(3H,s). 2.99(4H, t). 3.72C4H. t), 3.98(3H,s). -6.90(2H.tu). 7.15(2H,m), 8,14(lH,s)._______________ 174-175°C - 2060
RO 115159 B
2065 Nr. exemplu Analiză elementară ‘H NMR (500MHz, CDCIj) δ punct de topire
2070 113 2/18(3H,s). 2.33(3«, s). 3.25(4«. t.J= 5.0Hz). 3.67(4«,t,J=4.3Hz), 3.97(3H,s), 6.38(1«. d), 6.46(1«,s), 6.54(l«.dj. 6.87(lH,s), 7.13(1«. t). 8.13(l«,s). 176-178’C
114 2.18(3«. s). 2. 33(3H. s). 3.12(4«, t). 3.68(4«. t). 3.97(3«,s). 6.80(2H.q), 6.91(2«,d), 8.13(1«,s). 168-169°C 1
2075 115 2.09(3H,s), 2.29(3«. s), 2.34(3H,s), 3.27(4«, t, J=5.0Hz). 3.67(4H. t. J=5.OHz). 3.98(3«,s), 6.44(2H.tn). 6.81(l«,m). 6.88(1«, s), 8.14(1«. s). 108-109°C
2080 116 2.19(3H,s), 2.28(3«,s). 2.34(3H,s). 3.22(4«, t). 3.68(4«. t), 3.98(3«. s), 6.87(1«,s). 7.01(4«,®), 8.14(l«.s). 159-160°C
117 2.04(3H,s), 2.31(3H,s). 2.34(3H.s). 3.20(4«,t), 3.76(4«,t), 3.81(3«,s). 3.98(3«,s). 6.86(l«,s), 7.01(3H.m). 8.15(1«. s). 139-I40°C
2085 118 CziHmNA: teoretic, C, 62.98. H. 7.05. N. 13,99 experimental, C, 63.21. H. 7.19, N. 13.96 2.18(3«, s). 2.33(3«, s), 3.25(4«, t.J = 5.0Hz). 3.67(4«. t). 3.80(6«.s). 3.97 (3H,s). 6.07(3«. o). 6.86(1«. s). 8.14 (IH.s). ț Ϊ 150-151°C ί 1 1
2090 119 teoretic, C. 68.45, H, 7.66, N. 15.20 experimental> C, 68.26, H, 7.97, N, 14.99 2.19(3«,s). 2.26(3«.s). 2.28(3H,s), 2.34(3H.s), 2.94(4«, t), 3.66(4«, t). 3.97(3H,s). 6.89(3«,m), 8.33(l«,s). i 134-135°C
2095 120 1 2.16(3H.s), 2.29(6H,s), 2.33(3«,s), 3.23(4«,t), 3.66(4H,t), 3.97(3H,s). 6.53(3H, m). 6. 87(1«. s). 8.14(l«;s). 1 125-126°C
RO 115159 B
2100
Nr. exemplu Analiză elementară NMR (500MHz, CDClj) 5 punct de topire
121 2.19(3H,s), 2.26(3H, s). 2.34(3H,s), 2.95(4H, t, J=4.8Hz), 3.64(4H, t,J= 4.8Hz), 3.78(3H.s), 3.97{3H,s), 6.57 (IH.d), 6.58(lH.s), 7.11(lH.d). 8.32(1H, s). 127-130°C 2105
122 2.19(3H,s), 2.30(3H.s), 2.42(3H,s), 2.94(4H, t), 3.69(4H, t), 3.97(3H,s), 6.69(lH,d), 6.82(lH,s), 6.88(lH,s), 7.04(lH,d), 8.14(lH,s). 184-185°C 2110
123 2.04(3H,s), 2.33(3H,s), 3.15(4H,t), 3.67(4H,t). 3.89(3H,s), 3.97(3H.s), 6.65(lH,d), 6.81(lH,d), 8.14(lU,s). 172-176°C 2115
124 2.20(3H,sj, 2.48(3H.s). 3.17(4H,t). 3.76(4H, t), 4.00(3H,s), 6.94(lH,s), 7.11(IH,d), 7.40(lH,o). 7. 5O(1H,m). 7.61(lH,d), 8.19(lH,s). 202-204°C
125 2.21(3H,s), 2.44(3H.s). 3.04(4H,t), 3.77(4H,t), 4.05(3H,s), 6.97(lH.ni). 7.49(4H,id). 8.01(2H,m), 8.27(1H.id). 8.43(1H,s). 103-104°C 2120
126 2.22(3H,s), 2.43(3H,s), 3.39(4H. t,J= 5.0Hz), 4.02(3H,s), 4.17(4H,t), 6.87 (IH.d), 6.91(lH.d), 6.96(lH.s). 7.24 (2H.ni). 8.12(lH,s). 168-169°C 2125
127 2.21(3H,s), 2.42(3H.s), 3.38(4H,t, J=5.0Hz), 4.02(3H,s). 4.17(4H,t). 6.87(lH.s), 6.91(2H,d), 6.96(lH,s), β. I2(lH,s). fază uleioasă 2130
128 » 1 __ CîoHaiNxOzSi: teoretic, C, 62.15, H, 6.78, N, 14.50,8,8.29 «peri- C.62.60,H, 7.19, *ental> N, 14.70, S, 8.48 2.17(3H,s), 2.36(3H,s). 3.30(4H,t). 3.19(3H,s), 3.96{3H,s), 4.21(4H,t), 6.95(4H,m), 8.03(lH,s). 160-161°C 2135 î j
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară 'h WR (500MHz, CDCh) δ punct de topire
129 2-.21(3H,s), 2.36(3H,s), 3.37(4H. t). 3.79(6H,s), 3.96(3H,s), 4.1O(4H, t). 6.10(2H,m), 7.46(lH,s), 8.1O(1H.s). 166-167°C
130 2.11(2H,ni), 2.87(4H.n). 3.12(4H,t,J= 4.95Hz), 3.70(4H, t, J=4.8Hz), 3.89 (3H,s), 4.00(3H,s), 6.89(2H,m), 7.05 (2H,m), 8.26(lH,s). 130-131°C
131 1 2.12(2H,n), 2.87(4H,nj, 3.27(4H.t,J= 5.0Hz), 3.67(4H. t, J=5. OHz), 4.00(3H, s). 6.80(lH.m), 6.90(2H,m),· 7.2K1H, m), 8.23(lH,s). 1 142-146°C j 1 1 ___________________________________________________________|
132 2.12(2H,m), 2.87(4H,®), 3.27(4H,t,J= 5.0Hz), 3.68(4H, t. J=5.0Hz), 4.00(3H, s), 6.97(3H,m), 7.07(IH,n), 8.24(lH,s). i 152-153°C
133 1.76(2H,ni), 1.83(2H,n), 2.68(2H,t,J= 5.7Hz), 2.72(2H. t, J=5.9Hz), 3.13(4H. t), 3.7K4H,t), 3.89(3H,s), 3.97(3H. s). 6.95(4H,m), 8.09(lH,s). fază i uleioasă !
1 1 134 i 1 1.75(2H,n>), 1.83(2H,n), 2.68(2H,t,J= 6.1Hz), 2.75(2H, t, J=6.OHz), 3.27(4H, t,J=5.15Hz), 3.67(4H,.t,J=4.9Hz), 4.00 (3H,s), 6.81(lH,d), 6.90(2H,m), 7.20 (IH.tn), 8.08(lH,s). fază i uleioasă ,
i 135 1.76(2H.m). 1.84(2H.m). 2.68(2H.t), 2.72(2H,t), 3.14(4H, t, J-5. Oflz), 3.68 (4H,t.J=5.0Hz), 3.97(lH,.s), €.99(1H, s). 7.00{2H,n), 7.09(2H,m), 8.O8(1H, s). i i 134-135°C
1 136 0.90(3H.s), 0.91(3H,s), 2.07(2H,n), 2.48(3H.d), 3.22(4H,t), 3.80(4H,t), 3.88(3H,s). 3.99(3H,s), 6.67(lH,d), 6.94(lH,s), 6.98(3H.n), 8.24(lH.s). fază uleioasă
RO 115159 B
Nr. exemplu Analiză elementară *H NMR (500MHz, CDCh) δ punct de topire
137 0.90(3H,s), 0.91(3H,s), 2. 07(IH;ni). 2.49(3H.d), 3.29(3H, t,J=5.0Hz), 3.74 (4H, t, J=4.8Hz), 4.00(3H,s), 6.69(lH,n). 6.89(2H,m), 7.21(lH.n), 8.24(lH,m). fază uleioasă
138 0.91(3H,s), 0.92(3H,s), 2. O8(1H, m), 2.54(3H,d). 3.32(4H, t), 3.95(4H, t). 4.20(3H,s), 6.70(lH,d); 6.93(lH.s). 7.14(3H,n>), 8.26(lH,s). fază uleioasă
139 3.03(4H,t), 3.69(4H,t). 3.78(3H,s), 4.02(3H,s), 6.89(4H,tD), 7.04(lH,s), 7.77(lH,dd), 8.40(lH,dd). 168-169°C
140 3.13(4H,t), 3.71(4H,t), 3.89(3H,s). 4.02(3H,s), 6.84(4H,m), 6.91(lH,n), 7.05(1H,d), 7. 78(1H, π), 8.42(lH.ni). 173-174°C
141 3.27(3H, t, J=5. OHz), 3.69(4H.t), 4.03 (3H,s), 6.89(lH,m), 7.04(lH.s), 7.32 (2H,n), 7.78(lH,dd), 8.40(lH.dd). 133-135°C
142 3.28(4H, t, J=5.2Hz). 3.69(4H, t,J= 5.0Hz), 4.03(3H,s), 6.83(lH,m), 6.90 (3H,n>), 7,20(lH,tn), 7.79(lH,tn), 8.40(lH,m). 95-96’C
143 1.17(3H, t, J=7.5Hz), 2.37(3H,s), 2.54 (2H,q), 3.17(4H. t. J=3.2Hz). 3.66(4H, t), 3.98(3H,s). 4.56(lH,s). 6.93(1H. s), 7.00(2H.m). 8.19(lH,s). 225-227°C
144 1.16(3H, t. J=7. 5Hz), 2.40(3H,s), 2.54 (2H,q,J=7.5Hz), 3.07(4H. t). 3. 49(4H.t), 3.95{3H,s), 4.34(2H,d), 4.53(lH.s), 6.97(2H,n), 7.32(1H.s). 7.79(1H.s). 143-145°C
2180
2185
2190
2195
2200
2205
Nr. exemplu Analiză elementară 'H M4R (500MHz, CDCh) δ punct de topire
145 1.11 (3H, t, J=7.5Hz), 2.30(3H,s), 2.42 (2H,q), 3.04(4H,t), 3.48(4H,t). 4.06 (2H,d), 4.28(2H,d), 4.36(IH.s), 6.97 (2Η,ιη). 7.34(lH,s), 7.84(lH,s). fază uleioasă
146 1.22(3H, t). 2.29(3H.s), 2.37(2H.q). 3.13(4H, t). 3.4Κ4Η, t). 3.56(2H,d), 4.27(4H,s), 6.90(3H,m). 7.04(5H,s), 7.25(5H,s). fază uleioasă
147 0.91(3H,s), 1.02(3H.s), 1.28(3H, t), 2.48(3H.s). 3.04(4H.t), 3.54(4H.t). 4.36(2H,q), 5.98(2H,d), 6.90(3H,m), 7.68(lH,s). fază uleioasă
148 1.14(3H,t,J=7.5Hz), 2.35(3H,s). 2.43 (2H,q, J=7.5Hz), 3.51(4H, t,J=4.6Hz), 3.90(4H? t.J=4.6Hz), 3.92(3H,s). 6.19 (IH.d), 7.21(2H,dd), 7. 65( 1H.m), 7.78 (IH.s). 158-159°C
149 i |_________________________________________________ i 1 1.09(3H, t,J=7.5Hz), 2.38(3H,s). 2.54 (2H,q, J=7.5Hz), 3.3K4H. t.J=5.0Hz). 3. 63(4H. t. J=5.0Hz), 3.92(3H, s). 6.84 (lH,d). 6.96(2H,dd), 7.21(lH.d). 7.69 (lH,s):..... I98-199°C j__________________
2210
2215
2220
2225
RO 115159 B
Acțiunea antitumorală a compușilor ce fac obiectul prezentei invenții a fost testată in vitro, pe 5 tipuri de celule canceroase umane și pe 2 tipuri de celule canceroase leucemice. Metoda folosită la testul in vitro este următoarea:
A.
Exemplul I. Efectul antitumoral față de celulele canceroase umane, in vitro.
Celulele canceroase·. A 549 (celule din plămân uman)
SKOV-3 (celule din ovarul uman]
HCT-15 (celule din colonul uman]
XF498 (celule din sistemul nervos
central (CNS)
SKMEL 2 (celule de melanom uman]
B. Metoda folosită la testare [Metoda probelor SRB)
a. Celulele canceroase umane, A 594 (celule din plămân), SKNEL-2 (melanom), HCT-15 (colon), SKOV-3 (ovar), XF 498 (CNS) sunt cultivate la 37°C, în C02 5% de incubare, folosind mediul RPMI 1640 care conține 10% FBS, și sunt transferate succesiv de pe o cultură pe alta, o dată sau de două ori pe săptămână. Culturile de celule sunt dizolvate în soluție de tripsină 0,25% și 3 mM CDTA PBS (-), apoi celulele sunt separate de mediul în care se aflau.
b. 5x103- 2x1c4 celule sunt adăugate în fiecare godeu al plăcii cu 96 godeuri și cultivate în C02 5% de incubare, la 37°, timp de 24 h.
c. Fiecare eșantion de medicament este dizolvat într-o mică cantitate de DM50 și diluat cu mediul până la concentrațiile prescrise în experiment, apoi concentrația finală a DMSO este reglată sub 05,%.
d. Un mediu din fiecare godeu, cultivat timp de 24 h așa cum s.a descris la punctul b) este îndepărtat prin aspirare, 200 ul de probe de medicament preparat ca la punctul c) sunt adăugate în fiecare godeu, iar godeurile sunt cultivate timp de 48 h. Plăcile Tz (timpul zero) sunt colectate în momentul în care sunt adăugate medica mentele.
e. După ce plăcile și plăcile Tz sunt tratate cu celule fixate prin TCA conform metodei de testare SRB, prin colorarea cu soluție de 0,4%, SBR, spălarea cu 1% acid acetic, sunt măsurate valorile DD la 520 mm, operație urmată de eluarea colorantului cu soluție Tris 10 mM.
0. Modul de calcul al rezultatului
a) Valoarea (Tz) Timpul zero se determină prin obținerea valorii de proteine SRB la momentul adăugării medicamentului.
b] Valoarea de control (O) se determină cu valoarea OD a godeului în care nu s-a adăugat medicament.
c) Valoarea test (T) de tratare cu medicament s-a determinat la valoarea OD a godeurilor tratate cu medicament.
d) Efectele medicamentului de stimulare a creșterii, inhibiția netă a creșterii, distrugerea netă se determină cu Tz, 0 și T.
e) Dacă T > Tz, funcția de răspuns celular se calculează cu 100 x (T-Tz) / (C-Tz) și dacă T < Tz, funcția de răspuns celular se calculează cu 100 x (T-Tz) / Tz.
Rezultatele sunt redate în tabelul următor.
* REFERINȚE
1) P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesh, S.Kenny & M.R.Boyd: Proc Am.Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2) L.V. Rubinstein, R.H.Shoemarker, K.D.Pauli, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks & M.R.Boyd; J.Natl.Cancer Inst., 82, 1113(1990).
RO 115159 B
3) P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesh, S.Kenny & M.R.Boyd; J.Natl.Cancer Inst., 82, 1107(1990).
0. Rezultate
S-a descoperit că derivații prezentei invenții au activități antitumorale superioare celor ale compușilor de control, cisplatin pe celulele a 5 tipuri de linii tumorale canceroase 2280 de tip uman. în mod special, compușii din exemplele 1), 6), 13), 16), 28), 29), 38), 40), 47), 48), 49), 50), 55), 61), 91), 97), 98), 100), 108), 109), 111), 113], 115), 118), 119), 120), 121), 126), 128), 129), 144], 148), 149] au activități anticanceroase superioare celor ale cisplatinului.
2285
Nr. Exemplu Creștere netă a controlului % (Conc. pg/toL) 2290
A594 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT-15
1 0,1372 0,0269 0,0172 0,1149 0,0479
i 6 I 0,0091 0.0072 > 0,0092 0,0156 0,0108
8 1,1428 0,3930 0,8302 1,2938 i 1,0499 2295
13 0,2483 0,0697 0,1771 0,2769 0,0829
16 0,4491 0,0263 / 0,0182 0,1662 0,1160
18 1,0813 0,7207 0,8138 0,8275 0,6850 23OO
! 21 1.9952 i 1,0423 1,7609 2,8475 0.6684
ί 22 2,2086 1,2588 1,8210 2,3352 0,6764
23 1,9836 0,5929 0.8665 f 2,2896 1,0053 ✓ 2305
ϊ 28 0,5958 0,3192 0,6495 0,7663 0,3756
ξ 29 0,0002453 0>0001310 0,0007708 0,0001901 0.0007707 /
î 38 i____________________________________ 0. 4266 0,0709 > 0,0833 0,2836 0,0652 2310
Ș 41 1_____________________________________________ 0,4464 0,0836 0,0981 0,3818 0,0878
i 47 0,3693 0,2094 0,4384 0,4998 0,2975
j 48 i_____________________________________________ 0,0913 0.0583 | 0,0954 0,1430 j 0,0498 2315
; 49 j 0,0917 l 1 0.0223 0,0723 0,0955 0.0946 i
i 50 0,0984 0,0732 0,0954 0,0736 0,0828
55 0.5074 0,1088 0,2812 0,4094 0/577 2320
60 2,8176 I 1,7486 0,6468 2,1795 0,3410
1 61 l_____________________ j 0,8539 0,1710 0,1594 0,4343 0, 0910
RO 115159 B
2325 Nr. Exemplu Creștere netă a controlului % (Conc. pg/mL)
A594 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT-15
2330 62 3,5875 0, 2431 0,2894 1,1457 0,2950
91 0,5284 0,3156 0, 5562 0,9176 0,5979
57 i 0,3518 0,0536 1 0,01778 0. 2965 0,1489
2335 i 98 0,3489 0,0645 0,1822 0,2229 0,1801 j
100 0,0016111 0,0015197 0,0032233 0,0020713 0,0065666
108 0,1158 0,0797 0,1277 0,1352 0.0741
2340 109 0,1088 0,0832 0,1079 0,1494 0,0581
Ί 111 0,1611 1 0,0661 0,1258 0,0949 0.0749 ;
113 0,4371 0,1680 0,3368 0, 5967 0.0973
115 0,6168 0,2201 0,3672 1,4025 0,2081
2345 118 0,0038 0.0011 i 0,0046 0,0042 0,0024
i 119 0,3824 1 0,1129 0,2414 0,5133 0,2026
| 120 i 0,0001299 1 0,0000226 0,0002677 0,0001193 0,0001265
2350 i 121 | 0,0116039 0,0020599 0,0177227 0, 0087927 0,0070088
126 0,006171 0,0005225 0,0110493 0,0048476 0,0058752
127 1,5462 0,4162 0.,4776 1,3486 0,5366
2355 128 0,0059411 0,0013953 0,0127665 0,0039702 0,0065951
129 0,0000119 0,0000033 j 0,0000389 0,0000117 0,0000384
144 1,0350 0,6289 - 0,6060 4,4550 0,,4738
148 0,6767 0,3129 0,1582 0,7615 0,3203
2360 149 0,3883 0,1819 0,1731 0,4255 0,0471
Cisplatii i 0,8184 0,7134 0,7147 0,7771 3,0381
2365 Exemplul II. * Efectele antitumorale in vitro, pe celule leucemice de la animale
A. Material pentru experiment.
Linii de celule tumorale: L121O (celulă leucemică de șoarece)
P388 (celulă cu neoplasm limfoid de șoarece)
B. Metoda experimentului (Dye Exclusion Assay)
2370 1) Celulele L1210 și P388 care sunt cultivate în mediu RPMI 1640 conținând 10%
FBS sunt reglate la o concentrație a celulelor de 1x10B celule/ml.
2) Probe de medicamente diluate cu doza log. sunt adăugate în celule, și sunt cultivate la 37°C, timp de 48 de h, în atmosferă de 50% COg, și apoi se măsoară numărul de
RO 115159 B celule viabile. Numărul celulelor viabile se măsoară cu testul de excludere a culorii, folosind tripan albastru. 2375
3) Concentrația probelor de compuși cu 50% inhibiția creșterii celulelor comparată cu grupul standard se determină ca IC50. Rezultatele sunt prezentate în tabelul următor.
PREFERINȚE
1) P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, 2380 J.Warren, H.Bokesh, S.Kenny & M.R.Boyd: Proc Am.Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2] L.V. Rubinstein, R.H.Shoemarker, K.D.Pauli, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks, J.Natl.Cancer Inst., 82, 1113(1990],
3] P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, 2385 J.Warren, H.Bokesh, S.Kenny & M.R.Boyd; J.Natl.Cancer Inst., 82, 1107(1990).
0. Rezultate
Ca rezultat al măsurătorilor activităților antitumorale a compușilor prezentei invenții pe celule tumorale L1210 și P388 de la șoarece, se constată că derivații de piperazină din exemplele 1], 6], 13], 16], 29), 38), 41), 47), 48), 49), 108], 118), 2390 120], 128), 148), 149] au aceeași activitate antitumorală sau mai bună decât cea a medicamentului de control mitomicin C.
Număr exemplu ED50 (pg/mL) 2395
L1210 P388
1 1,6 0,6
6 0,6 0,3
13 1,7 1,6
16 1.8 1,6
29 0,4 0,5 24D0
38 1,4 1,0
41 1,4 2,0
47 0,3 0,3
48 1,9 1,8
49 1,3 0,6 2405
50 2,0 1,5
97 2,0 1,6
98 2,0 2,1
108 0,8 0,9
118 0,06 0,06 2410
119 2,2 2,0
120 0,3 0,1
128 0,5 0,2
148 1,5 1,3
149 0,9 1,6 2415
mitomicin C 1,6 1,1
RO 115159 B
Testul activității antitumorale, in vivo, este efectuat pe șoareci, cu probe care au semnificație în testul in vitro.
Exemplul III. * Efectele antitumorale in vivo pe celulele leucemice P388 de șoarece
A. Material pentru experiment
Se folosesc șoareci BDFI.
B. Metoda experimentului ] Celulele leucemice P388 fiind replicate în mod succesiv în DBA/2 șoareci sunt grefate intraperitoneal fiecărui șoarece al grupului compus din 8 șoareci BDFI de 6 săptămâni, cu doza 1x1D6 celule/0,1 ml.
) probele de medicamente sunt dizolvate în PBS sau suspendate în 0,5% Tween 80, și apoi injectate în cavitatea abdominală a șoarecelui, la fiecare concentrație prescrisă în zilele 1, 5 și respectiv 9.
. Prin observație zilnică, se măsoară timpul de supraviețuire a șoarecilor testați. Activitățile antitumorale sunt determinate astfel, încât rata de creștere (T/C %] a mediei zilelor de supraviețuire a grupului tratat cu medicament, comparativ cu grupul de control, se calculează folosind timpul de supraviețuire a fiecărui grup testat.
Rezultatele sunt redate în tabelul următor;
* REFERINȚE
A.Goldin, J.M.Venditti, J.S.Macdonald, F.M.Muggia, J.E.Henney & V.T.F.De Vita: Euro.J.Cancer, 17, 129(1981).
*Condiții Experimentale pentru șoarece P388.
Animal: Tumoare: șoareci BDFI (8 șoareci/grup) P388 de la șoarece
Dimensiunea inoculării: Tip Inoculare: Tip Tratament: 106 celule/șoarece intra peritoneal intra peritoneal
Timpul de tratament: zilele 1,5,9
Parametrul: Criteriu: timpul mediu de supraviețuire T/C %
C. Rezultate
Din experimentul In vivo folosind celule canceroase P388 de șoarece, s-a observat un efect antitumoral semnificativ al compușilor din exemplele 1), 6), 16), 29).
Exemplul nr. Doza (mg/kg) T/C (%) etc.
1 100 50 134,6 109,1
6 100 50 183,3 133,3
16 100 50 131,8 113,6
29 100 50 190,9 136,4
Exemplul IV. *Activitățile antitumorale in vivo pe formațiuni tumorale canceroase la șoarece, melanom B16.
RO 115159 B
A. Material pentru experiment
Pentru experiment sunt folosiți șoareci BDFI. în mod succesiv, prin administrare subcutanată C57BL/6 de șoarece, cultivate prin transfer, s-au introdus în șoareci 2465 BDFI.
B. Metode
1) După ce se adaugă 1g de tumoare în 10 ml de soluție de sare rece se omogenizează (10:1, Brei).
2) 0,5 ml Brei de mai sus 1) a fost grefat în fiecare șoarece BDFI prin injectare intra- 2470 peritoneală.
3) Timpul mediu de supraviețuire se măsoară și activitatea se determină într-o asemenea manieră că, dacă T/C este peste 125%, reprezintă o activitate moderată, în timp ce, dacă era peste 150%, reprezenta o activitate semnificativă.
Rezultatele sunt în tabelul care urmează. 2475
PREFERINȚE
A.Godin, J.M.Venditti, J.S.Macdonald, F.M.Muggia, J.E.Henney & V.T.DeVita, Euro.J.Cancer, 17, 129(1981).
*Condiții experimentale pentru melanomul B16 de șoarece.
Animal: șoareci BDFI (8 șoareci/grup) 2480
Dimensiunea inoculării: Tip de inoculare: L 105 celule/șoarece intraperitoneal
Tip de tratament: intra peritoneal
Timp de tratament: zilele 1,5,9
Parametru: Criteriu: C. Rezultate timpul mediu de supraviețuire 2485 T/C %
în experimentul in vivo folosind melanomul B16 de șoarece, formațiune tumorală solidă, se observă că activitățile antitumorale ale compușilor din exemplele 6), 16], sunt semnificative. 2490
Exemplul nr. Doza T/C (%) Etc.
6 200 100 50 139,4 124,2 127,3
16 200 100 50 118,2 127,3 115,2
2500
Exemplul V. * Testul de toxicitate acută [LDsJ:Metoda Litchfield - Wilcoxon
Șoareci ICR (mascul 30±2,0g) de 6 săptămâni sunt hrăniți liber cu hrană solidă și apă la o temperatură a camerei de 23±1°C și o umiditate de 60±5%. Probe de medicamente sunt injectate în cavitățile abdominale ale șoarecilor, atât timp cât fiecare grup cuprinde 6 șoareci. 2505
Observarea durează 14 zile, se înregistrează aspectul exterior și viața sau moartea , apoi, sunt observate patogenezele vizibile la animalele decedate, prin disecție.
Valoarea LD50 se calculează prin metoda Litchfield-Wilcoxon.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul următor.
RO 115159 B
Exemplul nr. LD50 (mg/ml)
i.p. p.o.
6 248,5 > 622
28 >1.800 > 2.000
61 >1.687
97 1.000
98 > 1.800 > 2.000
108 > 2.000 > 3.110
109 2.000 > 2.073
118 182,8 571,5
148 425,3
149 410,5
cisplatin 21,4
Așa cum s-a descris mai sus, s-a descoperit că compușii prezentei invenții sunt mult mai siguri și au activități antitumorale superioare cisplatinului și, prin urmare, au fost rezolvate problemele medicamentelor cunoscute din stadiul tehnicii cum ar fi restricția dozajului, toxicitatea.
Tabletele de 250 mg se prepară cu ingredientele prezentate mai jos prin metoda convențională de fabricare a tabletelor.
Exemplul nr. Ingrediente Cantitate (mg)
1 compus din exemplul 1 lactoză celuloză microcristalină amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 0 120 30 2 40 30 8 22
2 compus din exemplul 148 lactoză celuloză microcristalină amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 20 110 40 45 25 8 2
3 compus din exemplul 16 lactoză celuloză microcristalină amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 20 120 35 35 30 8 2
4 compus din exemplul 149 lactoză celuloză microcristalină amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 20 100 45 50 25 8 2
RO 115159 B
Capsule: (exemplele 5-8)
Capsulele de (250 mg] se prepară cu ingredientele prezentate mai jos, prin metoda convențională de fabricare a capsulelor. 2540
Exemplul nr. Ingrediente Cantitate (mg)
5 compus din exemplul 1 lactoză amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 20 100 100 30 7 3
6 compus din exemplul 148 lactoză amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 10 105 100 25 7 3
7 compus din exemplul 16 lactoză amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 10 90 110 30 7 3
8 compus din exemplul 149 lactoză amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 10 95 110 25 7 3
Preparate injectabile: (exemplele 9-16)
Preparatele injectabile (fiolă și flacon de 5 ml) se prepară cu ingredientele 2550 redate mai jos prin metoda convențională de fabricare a injectabilelor.
Exemple(fiolă] Ingrediente Cantitate
9 compus din exemplul 1 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecții 30 mg 4000 mg 1,17 ml q.s.
10 compus din exemplul 148 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecții 30 mg 3200 mg 1,97 ml q.s.
RO 115159 B
Tabel (continuare]
2560
2565
2570
Exemple(fiolă] Ingrediente Cantitate
11 compus din exemplul 16 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecții 30 mg 3500 mg 1,68 ml q.s.
12 compus din exemplul 149 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecție 30 mg 3000 mg 2,16 ml q.s.
13 compus din exemplul 1 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecție 30 mg 4000 mg 1,17 ml q.s.
14 compus din exemplul 148 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecție 30 mg 3200 mg 1,97 ml q.s.
15 compus din exemplul 16 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecție 30 mg 3500 mg 1,68 ml q.s.
16 compus din exemplul 149 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut apă distilată pentru injecție 30 mg 3000 mg 2,16 ml q.s.
Unguent (exemplele 17-20)
Unguent (1 g] se prepară cu ingredientele incluse în tabelul următor, prin metoda convențională de fabricare a unguentului.
Exemplul nr. Ingrediente Cantitate [mg]
17 compus din exemplul 1 ulei hidrogenat de ricin 40 polioxi etanol absolut pentaoxibenzoat de sodiu NaH2P04 acid citric propilenglicol glicerină cetostearil alcool H.E. cetiol apă purificată 6 350 100 1,5 1,06 1,48 200 150 50 130 q.s.
RO 115159 B
Tabel [continuare) 2575
Exemplul nr. Ingrediente Cantitate [mg] 2580
18 compus din exemplul 148 ulei hidrogenat de ricin 40 polioxi etanol absolut pentaoxibenzoat de sodiu NaH2P04 acid citric propilenglicol glicerina cetostearil alcool H.E. cetiol apă purificată 6 300 100 1,5 1,06 1,48 200 150 50 145 q.s.
19 compus din exemplul 16 ulei hidrogenat de ricin 40 polioxi etanol absolut pentaoxibenzoat de sodiu NaH2P04 acid citric propilenglicol glicerină cetostearil alcool H.E. cetiol apă purificată 6 350 100 1,5 1,06 1,48 150 150 100 135 q.s.
20 compus din exemplul 149 ulei hirogenat de ricin 40 polioxi etanol absolut pentaoxibenzoat de sodiu NaH2P04 acid citric propilenglicol glicerină cetostearil alcool H.E. cetiol apă purificată 6 300 100 1,5 1,06 1,48 200 100 100 147 q.s.
Supozitoare: (exemplele 21-24)
Supozitoare (1g) se prepară cu ingrediente redate în tabelul următor, prin metode convenționale de fabricare a supozitoarelor.
2585
Exemplul nr. Ingrediente Cantitate [mg]
21 compus din exemplul 1 6
ulei de ricin 35 polioxi 250
glicerină 80
propilenglicol 50
stearil alcool 50
acid stearic 50
Witepsol® 364
monosteargliceril 150
RO 115159 B
2590 ____________________________________Tabel (continuare)
2595 Exemplul nr. Ingrediente Cantitate [mg]
22 compus din exemplul 148 ulei de ricin 35 polioxi glicerina propilenglicol stearil alcool acid stearic Witepsol® monostearatgliceril 6 230 80 70 50 50 414 100
23 compus din exemplul 16 ulei de ricin 35 polioxi glicerina propilenglicol stearil alcool acid stearic Witepsol® monostearatgliceril 6 245 80 65 70 60 394 80
24 compus din exemplul 149 ulei de ricin 35 polioxi glicerină propilenglicol stearil alcool acid stearic Witepsol® monostearatgliceril 6 225 70 60 55 50 459 75
Soluția orală (exemplele 25-28)
Soluția orală (100 ml) se prepară cu ingredientele expuse în tabelul următor, prin metoda convențională de fabricare a soluției orale.
2600
Exemplul nr. Ingrediente Cantitate
25 compus din exemplul 1 ulei hidrogenat de ricin 40 polioxi etanol absolut propilenglicol polietilenglicol 400 Tween 80 pentaoxibenzoat de metil zahăr pur parfum din plante apă purificată 30 mg 30 g 2 ml 15g 10g 5 g 0,1 g 12 g 0,1 mg q.s.
26 compus din exemplul 148 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut propilenglicol polietilenglicol Tween 80 pentaoxibenzoat de metil zahăr pur parfum din plante apă purificată 30 mg 30 g 2 ml 12 g 15g 10g 0,1 g 12g 0,1 ml q.s.
RO 115159 B
Tabel [continuare) 2605
Exemplul nr. Ingrediente Cantitate
27 compus din exemplul 16 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut propilenglicol polietilenglicol 400 Tween 80 pentaoxibenzoat de metil zahăr pur parfum de plante apă purificată 30 mg 30 g 2 ml 20 g 15g 7g 0,1 g 15g 0,15 ml q.s.
28 compus din exemplul 149 ulei de ricin 35 polioxi etanol absolut propilenglicol polietilenglicol 400 Tween 80 pentaoxibenzoat de metil zahăr pur parfum de plante apă purificată 30 mg 30 g 2 ml 17 g 12g 10g 0,1 g 13 g 0,15 ml q.s
2610
Drajeu (exemplele 29-32)
Drajeele de (500 mg) se prepară cu ingredientele din tabelul următor, prin metoda convențională de fabricare a drajeului.
Exemplul nr, Ingrediente Cantitate(mg)
29 compus din exemplul 1 manitol zahăr amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 20 300 100 40 30 8 2
30 compus din exemplul 148 manitol zahăr amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu O □ O LT) in oo cu CU 00 CU St cu CU <r-
31 compus din exemplul 16 manitol zahăr amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 20 320 100 20 30 8 2
32 compus din exemplul 149 manitol zahăr amidon de porumb povidonă amidon glicolat de sodiu stearat de magneziu 20 300 110 50 10 8 2

Claims (3)

1. Derivați de piperazină, caracterizați prin aceea că au formula generală (I),
2625
2630
în care R., și R2 sunt hidrogen independent, alchil Ο,-Cg sau cicloalchil cu ciclu de Cg-C^ substituiți opțional conținând C3-CB; R3, R4, R5, R6 și R7 sunt în mod independent 2635 hidrogen, halogen, hidroxi, nitro, ester inferior, 0ι-04 alchil inferior, C.,-C4 alcoxi inferior, arii, arilalcoxi sau amină nesaturată; 1 este un număr întreg între □ și 7; m și n sunt în mod independent un întreg □ sau 1; W este carbon sau azot; X este oxigen, sulf, opțional substituit cu imină; Y este azot sau oxigen; și Z este hidrogen, alcoxi C^Cg, ariloxi, alchilamină cicloamină conținând NrN5 sau o grupare oxo 2640 și sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, ale acestora.
2. Derivați de piperazină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, au formula generală (Γ), în care Z este o grupare oxo,
2645
2650
00 si R.., Ro, Ro, R,, R=, Rr, R7, I, m, n, W, X si Y au semnificațiile din revendicarea 1 și săruri de adiție de acid, acceptabile farmaceutic ale acestora.
3. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate eficientă dintr-un derivat de piperazină cu formula generală [I] sau sărurile de adiție de 2655 acid în asociere cu unul sau mai mulți auxiliari convenționali, acceptabili farmaceutic, selectați dintre purtători, lianți, agenți de degradare, agenți de lubrifiere, agenți de dizolvare, aditivi pentru dizolvare, agenți de stabilizare, bază pentru unguent, agent pentru reglarea pH-ului, parfum.
RO96-01781A 1995-01-11 1996-01-10 Derivaţi de piperazină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin RO115159B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19950000399 1995-01-11
KR1019950043607A KR0162710B1 (ko) 1995-01-10 1995-11-24 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
PCT/KR1996/000005 WO1996021648A1 (en) 1995-01-11 1996-01-10 New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115159B1 true RO115159B1 (ro) 1999-11-30

Family

ID=26630862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01781A RO115159B1 (ro) 1995-01-11 1996-01-10 Derivaţi de piperazină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5780472A (ro)
EP (1) EP0749425A1 (ro)
JP (1) JP2978967B2 (ro)
CN (1) CN1128139C (ro)
AU (1) AU699619B2 (ro)
BR (1) BR9605309A (ro)
CA (1) CA2184919C (ro)
CZ (1) CZ288002B6 (ro)
FI (1) FI963566A7 (ro)
HU (1) HUP9602489A3 (ro)
NO (1) NO307459B1 (ro)
NZ (1) NZ298499A (ro)
PL (1) PL183865B1 (ro)
RO (1) RO115159B1 (ro)
SK (1) SK282252B6 (ro)
WO (1) WO1996021648A1 (ro)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022977A1 (en) * 1995-01-23 1996-08-01 Suntory Limited Ameliorant or remedy for symptoms caused by ischemic diseases and compounds useful therefor
EP0850222B1 (en) * 1996-06-29 2003-05-28 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US6794392B1 (en) 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
KR100420616B1 (ko) * 1996-12-26 2004-05-17 동화약품공업주식회사 신규테레프탈산아미드유도체
WO2000017163A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
WO2000052001A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
IL153884A0 (en) 2000-07-20 2003-07-31 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
WO2003004480A2 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
EP1438298B1 (en) * 2001-10-22 2010-01-27 Pfizer Products Inc. Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
BR0214967A (pt) * 2001-12-14 2005-05-10 Novo Nordisk As Composto, sal famaceuticamente aceitável, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e método de tratar um distúrbio de um paciente
AU2003212882A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Euro-Celtique S.A. 2 - piperazine - pyridines useful for treating pain
DE60318875T2 (de) 2002-06-28 2009-01-15 Euro-Celtique S.A. Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2517291C (en) * 2003-03-19 2012-05-08 Exelixis, Inc. Ortho-substituted aryl and heteroaryl tie-2 modulators and methods of use
WO2006074025A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
MX2007010076A (es) 2005-02-17 2007-10-16 Astellas Pharma Inc Derivado de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo.
US7541359B2 (en) 2005-06-30 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1923388A4 (en) 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NEURONAL CELL PROTECTIVE AGENT AND THERAPEUTIC AGENT FOR SLEEP DISORDERS
GEP20125425B (en) 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152270B1 (en) 2007-06-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
ES2483898T3 (es) 2007-06-08 2014-08-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
CL2008002998A1 (es) * 2007-10-10 2009-11-20 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de piperazina-1-carboxamida, inhibidor de faah; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del dolor inflamatorio o neuropatico, ansiedad y depresion.
PE20100083A1 (es) 2008-06-05 2010-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
WO2011060026A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Jansen Pharmaceutica Nv Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
US10239849B2 (en) 2015-11-12 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver X receptor beta agonists, compositions, and their use
EP3529245A4 (en) * 2016-10-24 2020-12-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THE LATEST
MA47212A (fr) 2017-01-06 2019-11-13 Yumanity Therapeutics Inc Méthodes de traitement de troubles neurologiques
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
ES3043183T3 (en) 2018-03-23 2025-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
MA54829A (fr) 2019-01-24 2021-12-01 Yumanity Therapeutics Inc Composés et leurs utilisations
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
WO2022118966A1 (ja) * 2020-12-04 2022-06-09 国立大学法人京都大学 細胞内への核酸分子取り込み促進剤、医薬組成物、及び新規化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.
AU7580187A (en) * 1986-06-23 1988-01-12 Upjohn Company, The Androstane-type and cortical aminoesters
US4960776A (en) * 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
JPH02142770A (ja) * 1988-11-25 1990-05-31 Shigeki Shin ピペラジン系誘導体
JPH03141258A (ja) * 1989-10-25 1991-06-17 Kowa Co 新規なピペラジン誘導体
DE4216364A1 (de) * 1991-12-14 1993-11-25 Thomae Gmbh Dr K Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas

Also Published As

Publication number Publication date
NO963792D0 (no) 1996-09-10
NO963792L (no) 1996-11-11
HUP9602489A2 (en) 1997-08-28
FI963566A0 (fi) 1996-09-10
CA2184919A1 (en) 1996-07-18
AU699619B2 (en) 1998-12-10
CA2184919C (en) 2000-03-14
NZ298499A (en) 1998-01-26
AU4400796A (en) 1996-07-31
CZ288002B6 (cs) 2001-03-14
CN1145620A (zh) 1997-03-19
CZ296096A3 (en) 1997-02-12
SK282252B6 (sk) 2001-12-03
SK88996A3 (en) 1997-05-07
BR9605309A (pt) 1997-10-14
PL183865B1 (pl) 2002-07-31
CN1128139C (zh) 2003-11-19
JP2978967B2 (ja) 1999-11-15
HU9602489D0 (en) 1996-11-28
HUP9602489A3 (en) 1998-01-28
US5780472A (en) 1998-07-14
NO307459B1 (no) 2000-04-10
WO1996021648A1 (en) 1996-07-18
FI963566A7 (fi) 1996-09-10
JPH09511764A (ja) 1997-11-25
PL316613A1 (en) 1997-01-20
EP0749425A1 (en) 1996-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD663G2 (ro) Derivaţi ai eritromicinei, procedeu de obţinere a acestora şi folosirea lor ca medicamente
CA2184919A1 (en) New Piperazine Derivatives and Methods for the Preparation Thereof and Compositions Containing the Same
NO980856L (no) Piperazinderivater og fremgangsmÕte for fremstilling derav
EP0272110A3 (en) Erythromycin a derivatives and method for the preparation of the same
PT673937E (pt) Derivados biciclicos heterociclicos de sulfonamida e de ester sulfonico
ATE188964T1 (de) Pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
TR200002671T2 (tr) Bisiklo(2.2.1)Heptanlar ve ilgili bileşikler
IL135180A0 (en) Sulfonyl derivatives
NO307255B1 (no) Nye forbindelser og antitumormidler
RO82962B (ro) Procedeu pentru prepararea unor derivati de cefalosporina
PT1447400E (pt) Composto bicíclico
NO990578D0 (no) Diesel-brennstoff inneholdende oksygenerte forbindelser
WO1998053790A3 (en) Compounds that inhibit the binding of vascular endothelial growth factor to its receptors
EA200100059A2 (ru) Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
MY125037A (en) 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives
RO93388B (ro) Procedeu pentru prepararea unor derivati de aminoalcooli
MX170732B (es) Composicion de derivados de succinimida y su uso
AU4843096A (en) Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and medicament containing the same
TW222268B (ro)
ATE477263T1 (de) Zusammensetzung enthaltend ferrocen-derivate und treibstoff diese enthaltend
DK0601191T3 (da) Hidtil ukendt tetracyklisk forbindelse
DE59703603D1 (de) Pteridinderivate als NO Synthase-Hemmer
HRP970313A2 (en) New dibenzo-oxazepine and dioxazepine derivatives
BG100704A (en) New piperazine derivatives and methods for their preparation as well as of the compounds containing them
TR199901301T2 (xx) Yeni eritromisin t�revleri ve bunlar�n haz�rlanma y�ntemi.