ES2536406T3 - Derivados de piperidina/piperazina - Google Patents

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ES2536406T3 ES08760634.9T ES08760634T ES2536406T3 ES 2536406 T3 ES2536406 T3 ES 2536406T3 ES 08760634 T ES08760634 T ES 08760634T ES 2536406 T3 ES2536406 T3 ES 2536406T3
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Joannes Theodorus Maria Linders
Lieven Meerpoel
Guy Rosalia Eugeen Van Lommen
Erwin Coesemans
Mirielle Braeken
Christophe Francis Robert Nestor Buyck
Monique Jenny Marie Berwaer
Katharina Antonia Germania J.M. De Waepenaert
Peter Walter Maria Roevens
Gustaaf Maria Boeckx
Petr Vladimirivich Davidenko
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Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -C(>=O)-C(>=O)-; -O-C(>=O)-; -NRx-C(>=O)-; -Z1-C(>=O)-; -Z1-NRx-C(>=O)-; -C(>=O)-Z1-; -NRx-C(>=O)-Z1-; - S(>=O)p-; -NRx-C(>=S)-; Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C1- 6 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; Y representa -NRx-C(>=O)-Z2-; -NRx-C(>=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(>=O)-Z2-NRy-C(>=O)-; -NRx-C(>=O)-Z2-NRy-C(>=O)-O-; -NRx- C(>=O)-Z2-O-; -NRx-C(>=O)-Z2-O-C(>=O)-; -NRx-C(>=O)-Z2-C(>=O)-O-; -NRx-C(>=O)-Z2-C(>=O)-NRy-; -NRx-C(>=O)-Z2-NRy15 - C(>=O)-NRy-; -C(>=O)-Z2-; -C(>=O)-NRx-Z2-; -C(>=O)-NRx-Z2-O-; Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o - S(>=O)p-arilo; R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; R2 representa R3; R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4NC(>= O)-, R5R430 N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(>=O)-alquilo C1-4, Het-C(>=O)-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C(>=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que adicionalmente puede contener uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(>=O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1- 6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(>=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(>=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx -; -S(>=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het- C(>=O)-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-O-;

Description

Derivados de piperidina/piperazina
Campo de la invención
La presente solicitud divulga el uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad a través de la elevación de los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1. La presente invención también se refiere a derivados de piperidina/piperazina que tienen actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1. La invención se refiere adicionalmente a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere asimismo al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por DGAT, en particular DGAT1.
Antecedentes de la invención
Los triglicéridos representan la principal forma de energía almacenada en eucariotas. Los trastornos o desequilibrios en el metabolismo de los triglicéridos están implicados en la patogenia de un mayor riesgo de obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes de tipo II, enfermedad del hígado graso no alcohólico y cardiopatía coronaria (véase, Lewis, et al, Endocrine Reviews (2002) 23:201 y Malloy y Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1). Adicionalmente, a menudo la hipertrigliceridemia es una consecuencia adversa de la terapia para el cáncer (véase, Bast, et al. Cancer Medicine, 5ª Ed. (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA).
Una enzima clave en la síntesis de triglicéridos es la acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa, o DGAT. La DGAT es una enzima microsomal que se expresa ampliamente en tejidos de mamíferos y que cataliza la unión de 1,2-diacilglicerol (DAG) y de acil CoA grasa para formar triglicéridos (TG) en el retículo endoplásmico (revisado en Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000(10): 188 y Farese, et al, Curr. Opin. Lipidol. (2000) 11:229). Inicialmente se pensaba que la DGAT controlaba únicamente la catálisis de la etapa final de la acilación del diacilglicerol a triglicérido en las dos rutas principales de la síntesis de triglicéridos, las rutas del glicerol fosfato y del monoacilglicerol. Dado que los triglicéridos se consideran esenciales para la supervivencia y se pensaba que su síntesis se producía a través de un único mecanismo, la inhibición de la síntesis de triglicéridos a través de la inhibición de la actividad de DGAT no se ha explorado mucho. Actualmente se han clonado y caracterizado los genes que codifican la DGAT1 de ratón y las ARGP1 homólogas humanas relacionadas (DGAT1 humana) y ARGP2 (ACAT2 humana) (Cases, et al, Proc Nat.l Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, et al, J. Biol. Chem. (1998) 273:26765). El gen para la DGAT1 de ratón se ha usado para crear ratones defectivos en DGAT para dilucidar mejor la función del gen de la DGAT. Inesperadamente, los ratones incapaces de expresar una enzima DGAT1 funcional (ratones Dgat1-/-) son viables y todavía capaces de sintetizar triglicéridos, lo que indica que varios mecanismos catalíticos contribuyen a la síntesis de triglicéridos (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25:87). También se han identificado otras enzimas que catalizan la síntesis de triglicéridos, por ejemplo, DGAT2 y diacilglicerol transacilasa, (Cases, et al, J. Biol. Chem. (2001) 276:38870). Los estudios con inactivación génica en ratones han revelado que la DGAT2 desempeña un papel fundamental en la síntesis de triglicéridos de mamíferos y que es necesaria para la supervivencia. Ratones deficientes en DGAT2 son lipopénicos y mueren poco después de nacer, aparentemente por profundas reducciones en los sustratos para el metabolismo energético y por la función alterada de la permeabilidad de la barrera en la piel. (Farese, et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767).
De manera significativa, los ratones Dgat1-/-son resistentes a la obesidad inducida con dieta y permanecen delgados. Incluso cuando se alimentan con una dieta rica en grasas (21 % de grasas), los ratones Dgat1-/mantienen pesos comparables a los de los ratones a los que se alimentan con una dieta regular (4 % de grasas) y tienen menores niveles de triglicéridos totales en el cuerpo. La resistencia a la obesidad en ratones Dgat1-/-no se debe a una menor ingesta de calorías, sino el resultado de un incremento del gasto de energía y una disminución de la resistencia a la insulina y a la leptina (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25:87; Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; y Chen, et al, J. Clin. Invest. (2002) 109:1049). Adicionalmente, Los ratones Dgat1/-tienen menores índices de absorción de triglicéridos (Buhman, et al, J. Biol. Chem. (2002) 277:25474). Además de un metabolismo de los triglicéridos mejorado, los ratones Dgatl-/-también tienen un metabolismo de la glucosa mejorado, con menores niveles de glucosa e insulina tras una carga de glucosa, en comparación con los ratones salvajes (Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188).
El hallazgo de que varias enzimas contribuyen a catalizar la síntesis de triglicéridos a partir de diacilglicerol es importante, ya que ofrece la oportunidad de modular un mecanismo catalítico de esta reacción bioquímica para obtener resultados terapéuticos en un individuo con efectos secundarios adversos mínimos. Los compuestos que inhiben la conversión de diacilglicerol en triglicéridos, por ejemplo a través de la inhibición específica de la actividad de DGAT1, serán útiles en la disminución de las concentraciones en el cuerpo y la absorción de los triglicéridos para contrarrestar terapéuticamente los efectos patogénicos causados por un metabolismo anormal de los triglicéridos en la obesidad, el síndrome de resistencia a la insulina y la diabetes de tipo II, la insuficiencia cardíaca congestiva y la aterosclerosis, y como consecuencia de la terapia para el cáncer.
Dada la prevalencia cada vez mayor de la obesidad, la diabetes de tipo II, la enfermedad cardíaca y el cáncer en las sociedades de todo el mundo existe la apremiante necesidad de desarrollar nuevas terapias para tratar y prevenir con eficacia estas enfermedades. Por tanto, existe un interés en desarrollar compuestos que potencial y específicamente pueden inhibir la actividad catalítica de la DGAT, en particular DGAT1.
Actualmente, los inventores han descubierto inesperadamente que los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1, y, por tanto, pueden usarse para prevenir
o tratar una enfermedad asociada con la DGAT o mediada por la misma, tal como, por ejemplo, obesidad, diabetes de tipo II, enfermedad cardíaca y cáncer. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la estructura, su actividad farmacológica, la potencia farmacológica y/o el perfil farmacológico.
Asimismo, los inventores han hallado inesperadamente que los inhibidores de DGAT se pueden usar para elevar los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y, por tanto, los inhibidores de DGAT, en particular los inhibidores de DGAT1, también se pueden usar para prevenir o tratar una enfermedad que se puede beneficiar de niveles elevados de una hormona de la saciedad, en particular el GLP-1. El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona intestinal que generalmente estimula la secreción de insulina durante la hiperglucemia, suprime la secreción de glucagón, estimula la biosíntesis de la (pro)insulina y ralentiza el vaciado gástrico y la secreción de ácido. El GLP-1 es secretado por las células L en el intestino delgado y grueso tras la ingestión de grasas y proteínas. Se ha sugerido al GLP-1, entre otras indicaciones, como posible agente terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 no insulinodependiente, así como trastornos metabólicos relacionados, tal como obesidad.
Por lo tanto, mediante el presente hallazgo se puede tratar una enfermedad que se puede beneficiar de niveles elevados de GLP-1 con moléculas pequeñas (en comparación con moléculas grandes, como proteínas o compuestos de tipo proteínas, por ejemplo, análogos de GLP-1).
Antecedentes y técnica anterior
El documento WO 2006/034441 divulga derivados heterocíclicos y su uso como inhibidores de la estearoil CoA desaturasa (inhibidores de la SCD-1). El documento WO 2006/086445 se refiere a una terapia de combinación de un inhibidor de la SCD-1 y otro fármaco para tratar el efecto adverso de ganancia de peso. El documento WO 2006/004200 y el documento JP2007131584 se refieren a urea y derivados amino que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO 2004/047755 se refiere a heterociclos bicíclicos condensados que contienen nitrógeno que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO2005/072740 se refiere a una acción anoréctica de un compuesto que tiene actividad inhibidora de DGAT.
Descripción de las figuras
La Fig.1 describe el perfil plasmático de GLP-1 posprandial para el compuesto 223 (dosis de 0,3 mg/kg), determinado conforme al protocolo descrito en el ejemplo farmacológico D.B), en lo sucesivo en el presente documento.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento, en particular para el tratamiento, de una enfermedad que se puede beneficiar de niveles elevados de una o más hormonas de saciedad, en particular del GLP-1.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
A representa CH o N;
la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;
X representa -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-;
S(=O)p-; -NRx-C(=S)-;
Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C16 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-
C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-;
-NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-;
Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o
-
S(=O)p-arilo;
R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;
R2 representa R3;
R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C(=O)-, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(=O)-alquilo C1-4, Het-C(=O)-;
R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;
R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que puede contener adicionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;
arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; HetC(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6;
cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-; p representa 1 o 2;
con la condición de que se excluya 5 un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una o más hormonas saciantes, en particular GLP-1, en particular la presente invención se refiere al uso de un
10 compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de GLP-1. La presente invención adicionalmente se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por DGAT, en particular la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención
15 o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto es de fórmula
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
20 A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-; S(=O)p-; -NRx-C(=S)-; Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que
25 cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C16 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy
30 C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-; Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
35 Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o S(=O)p-arilo; R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; R2 representa R3;
40 R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C(=O)-, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(=O)-alquilo C1-4, Het-C(=O)-; R4 representa hidrógeno; alquilo
45 C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
50 R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que puede contener adicionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;
55 arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1
6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; HetC(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
p representa 1 o 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Según se usa anteriormente o más adelante en el presente documento, alquilo C0-3, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 0 (entonces representa un enlace directo) a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo; alquilo C1-2, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 o 2 átomos de carbono, tales como metilo, etilo; alquilo C1-4, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-5, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como el grupo definido por alquilo C1-4 y pentilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C1-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo definido por alquilo C1-5 y hexilo, 2-metilpentilo y similares; alquilo C1-12, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como el grupo definido por alquilo C1-6 y heptilo, 2-metilheptilo y similares; alcanodiílo C1-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metileno, 1,2-etanodiílo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiílo o 1,3-propilideno, 1,4butanodiílo o 1,4-butilideno, 1,5-pentanodiílo y similares; alquenilo C2-4, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen un doble enlace, tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; alquenilo C2-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace, tal como el grupo definido por alquenilo C2-4 y pentenilo, hexenilo, 3-metilbutenilo y similares; alquenodiílo C26, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace, tales como 1,2-etenodiílo, 1,3-propenodiílo, 1,4butenodiílo, 1,5-pentenodiílo y similares; alquinodiílo C2-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace, tales como 1,2-etinodiílo, 1,3-propinodiílo, 1,4-butinodiílo, 1,5-pentinodiílo y similares; cicloalquilo C3-6 es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término halo es genérico a flúor, cloro, bromo y yodo. Según se usa anteriormente o más adelante en el presente documento, polihalo-alquilo C1-6, como un grupo o parte de un grupo, se define como alquilo C1-6 sustituido con uno
o más, tales como por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 átomos de halo, por ejemplo metilo sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo, 1,1-difluoro-2,2,2-trifluoro-etilo y similares. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo C1-6 dentro de la definición de polihaloalquilo C1-6, estos pueden ser iguales o diferentes.
Como se ha usado anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. Oxo significa =O.
El radical Het o Het1 como se ha definido anteriormente en el presente documento, puede ser un heterociclo monocíclico no aromático o aromático opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo, en particular 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bi o tricíclico no aromático o aromático opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo, en particular 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N. Los ejemplos de tales heterociclos monocíclicos sin sustituir comprenden, pero sin limitación, heterociclos monocíclicos no aromáticos (totalmente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos de 4, 5, 6 o 7 miembros, tales como por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, hexahidrodiazepinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo y similares. Los ejemplos de tales heterociclos bicíclicos o tricíclicos sin sustituir comprenden, pero sin limitación, heterociclos bicíclicos o tricíclicos no aromáticos (totalmente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos de 8 a 17 miembros, tales como por ejemplo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, imidazopirazolilo; isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Son sustituyentes opcionales para heterociclos Het, hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4. Son sustituyentes opcionales para Het1, hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-.
Son ejemplos de un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N en la definición de R3, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo, arilo, Het), cada definición es independiente.
El término Het o Het1 pretende incluir todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
Los carbociclos o heterociclos abarcados, por ejemplo, por los términos arilo, arilo1, Het, Het1 o R3 pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) mediante cualquier anillo de carbono o heteroátomo, según sea adecuado, si no se especifica lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser
1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1-naftalenilo, 2naftalenilo y similares.
Las líneas trazadas desde los sustituyentes en los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Cuando X se define como, por ejemplo, -NRx-C(=O)-, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al
sustituyente R2 y el átomo de carbono de C(=O) está unido al nitrógeno del anillo Por lo tanto, la parte izquierda del radical bivalente en la definición de X está unida al sustituyente R2 y la parte derecha del radical
bivalente en la definición de X está unida al resto del anillo
Cuando Y se define como, por ejemplo, -NRx-C(=O)-Z2-, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al anillo fenilo y Z2 está unido al sustituyente R1. Por lo tanto, la parte izquierda del radical bivalente a definición de Y está unida al anillo fenilo y la parte derecha del radical bivalente en la definición de Y está unida al sustituyente R1.
Algunos de los compuestos de fórmula (I), también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se usan anteriormente o en lo sucesivo en el presente documento, estos sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, tales como por ejemplo para R4 y R5, se pretenden todas las combinaciones posibles que sean químicamente posibles.
Para uso terapéutico, son sales de los compuestos de fórmula (I) aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también encuentran uso sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto farmacéuticamente aceptables como no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estas últimas pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con ácidos adecuados, tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina, terapéuticamente activas, no tóxicas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en el presente documento pretenden comprender también las formas de sal de adición de metal o amina, terapéuticamente activas, no tóxicas (formas de sal de adición de bases) que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las formas de sal de adición de bases adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina y isoquinolina, la benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales hidrabaminas y sales con ácidos amino, tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con ácido, en la forma de sal libre.
El término sal también comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro C1-6 opcionalmente sustituido, arilhaluro, alquil C1-6-carbonilhaluro, arilcarbonilhaluro, o aril-alquilhaluro C1-6, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como, por ejemplo trifluorometanosulfonatos de alquilo C1-6, metanosulfonatos de alquilo C1-6, y p-toluenosulfonatos de alquilo C1-6. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables
incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico.
El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolventes que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar, así como las sales de los mismos. Son ejemplos de tales formas, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas de N-óxido de los compuestos de la presente invención pretenden comprender los compuestos de fórmula (I), en la que uno o varios de los átomos de nitrógeno terciarios se oxidan al denominado N-óxido.
Se apreciará que alguno de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, y solvatos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usan anteriormente o en lo sucesivo en el presente documento, define todas las posibles formas estereoisoméricas que los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, sales o solvatos pueden poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas diastereómeros y enantiómeros de la estructura básica molecular, así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales o solvatos, sustancialmente libres, es decir, asociados con menos que el 10 %, preferentemente menos que el 5 %, en particular menos que el 2 % y más preferentemente menos que el 1 % de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I), se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, los centros estereogénicos pueden tener pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dichos dobles enlaces. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la materia. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), obviamente se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en la molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores [R*,R* ]o[R*,S*], donde el primer R* está siempre especificado como el centro de referencia y [R*,R*] indican centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indican centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si "α"y"β" se usan: la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, siempre está arbitrariamente en la posición "α" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos relativo a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia, se denomina "α", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "β", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de (I), pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros, siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I), pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas mediante alcalinos. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Siempre que se use en lo sucesivo en el presente documento, la expresión "compuestos de fórmula (I)" o cualquier subgrupo de los mismos, también pretenden incluir sus formas N-óxido, sus sales, sus formas estereoquímicamente isoméricas y sus solvatos. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Una primera realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula
que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -NRx-C(=S)-; Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que
5 cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos
con hidroxilo; Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRyC(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-; Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que
cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;
15 Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o S(=O)p-arilo; R1 representa cicloalquilo C3-6; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; R2 representa R3;
R3 representa fenilo, naftalenilo, en la que dichos fenilo, naftalenilo pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-;
R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4;
25 alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado
de 5, 6 o 7 miembros que puede contener adicionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados entre O, S, S(=O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6;
35 alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C16; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; cicloalquil C3-6-NRx
45 ; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi
55 C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C14)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que 65 alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C14)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-;
Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4;
cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het;
Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-; p representa 1 o 2;
con la condición de que se excluya un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Una segunda realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que X representa -C(=O)-C(=O)-; -O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-; S(=O)p-; -NRx-C(=S)-; en particular X representa -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -NRx-C(=S)-; más en particular X representa -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -Z1-NRx-C(=O)-; NRx-C(=S)-o -S(=O)p-; aún más en particular X representa -NRx-C(=O)-o -Z1-NRx-C(=O)-; aún más en particular NRx-C(=O)-.
Una tercera realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que A representa
N.
Una cuarta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que A representa CH, en particular en la que A representa CH y la línea de puntos no representa un enlace.
Una quinta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; arilo1; en particular aril1alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; más en particular arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6, en los que dichos arilo1 o Het1 representan fenilo, naftalenilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, piridilo; representando cada uno de dichos ciclos arilo1 o Het1, estando opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes; en particular con arilo, alquilo C1-6, aril-alquilo C1-4, hidroxilo, halo, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, nitro, alquiloxicarbonilo C1-6, -S(=O)2-alquilo C1-4; más en particular con arilo, alquilo C1-6, aril-alquilo C14, halo, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, -S(=O)2-alquilo C1-4. Más en particular, R1 representa arilo1, en el que arilo1 representa preferentemente fenilo opcionalmente sustituido. Aún más en particular, R1 representa fenilo sustituido con alquiloxi C1-6, por ejemplo, metoxi.
Una octava realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que R2 representa R3 y dicha R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos, en particular el fenilo, opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes en particular halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C16, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C(=O)-, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(=O)-alquilo C1-4, Het-C(=O)-; siendo dichos sustituyentes más en particular halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C16, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4; más en particular en el que R2 representa fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, preferentemente tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado entre halo, por ejemplo, cloro, o Het-alquilo C1-4, por ejemplo, pirrolidinilmetilo.
Una novena realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que el
polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; aminocarbonilo; mono
o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; y en el que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-.
Una décima realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I")
polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C14)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; y en el que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi Cl-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C16; nitro; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-.
Una undécima realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I') o (I") y en la que R3a y R3b representan cada uno independientemente halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; en particular halo o alquilo C1-6; más en particular R3a y R3b representan halo, más en particular R3a y R3b representan cloro.
Una duodécima realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I') o (I") y en la que R3c representa R5R4N-C(=O)-; R5R4Nalquilo C1-6; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4 o Het-alquilo C1-4; o R3c representa hidrógeno; más en particular en la que R3c representa R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-C(=O)-o Het-alquilo C1-4; o R3c representa hidrógeno; aún más en particular en la que R3c representa Het-alquilo C1-4, por ejemplo, pirrolidinilmetilo.
Una decimotercera realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que p representa 2.
Una decimocuarta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O; o en la que Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; o en la que Y representa -NRx-C(=O)-Z2-o -NRx-C(=O)-Z2-NRy; o en la que Y representa -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-o -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-. Más en particular Y representa -NRx-C(=O)-Z2-.
Una decimoquinta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRyC(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-.
Una decimosexta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Z2 representa alcanodiílo C1-6 o alquenodiílo C2-6; en particular alcanodiílo C1-6; más en metileno.
Una decimoséptima realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Z1 representa alcanodiílo C1-6, opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino, o en la que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en el alcanodiílo C1-6 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; en particular en la que Z1 representa alcanodiílo C1-6.
Una decimoctava realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Rx representa hidrógeno.
Una decimonovena realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Ry representa hidrógeno o alquilo C1-4 o alquenilo C2-4 o -S(=O)p-arilo.
Una vigésima realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que R8 representa hidrógeno.
Una vigésimo primera realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que R8 representa halo, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo.
Una vigésimo segunda realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, preferentemente cada sustituyente seleccionado independiente entre halo, alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6 o nitro.
Una vigésimo tercera realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterociclo bicíclico no aromático de 8 a 17 miembros, cada uno de dichos ciclos puede estar opcionalmente sustituido. En particular Het1 representa morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, piridilo, 1,3-benzodioxolilo, tetrahidropiranilo, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, estando preferentemente cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, -S(=O)p-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, nitro; estando más preferentemente cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, -S(=O)p-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4.
Una vigésimo cuarta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que arilo1 representa fenilo representa, naftalenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, estando preferentemente cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6 o Het.
Una vigésimo quinta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que Het es un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido. En particular, Het es piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piridilo, morfolinilo, estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituidos con un sustituyente, preferentemente el sustituyente se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alquiloxi C1-4, -S(=O)p-alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6.
Una vigésimo sexta realización de la presente invención, son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se han mencionado anteriormente en el presente documento como realización, en la que una o más, preferentemente todas, de las siguientes restricciones se aplican: a) X representa -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -NRx-C(=S)-; b) R2 representa R3, con R3 representando fenilo, naftalenilo, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes en particular halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C16, alquiltio C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4. c) A representa N; d) A representa CH; e) Y representa-NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2; f) Z1 representa alcanodiílo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; g) Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo; alquenilo C2-4; o S(=O)p-arilo; h) arilo1 representa fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halo, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, nitro, alquiloxicarbonilo C1-6; i) Het1 representa un heterociclo no aromático o aromático de 5 o 6 miembros, tales como, por ejemplo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, piridilo, dicho heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con arilo, alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, halo, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, S(=O)2-alquilo C1-4.
Una vigésimo séptima realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula
en la que una o más, preferentemente todas, de las siguientes restricciones se aplican: a) A representa CH o N; b) X representa -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -NRx- C(=S)-; c) Z1 representa alcanodiílo C1-6; en el que dicho alcanodiílo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo
o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C1-6 pueden
estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
d) Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NR"-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-;
NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-
NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-;
e) Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
f) Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; g) Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; o -S(=O)p-arilo; h) R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; Het1; o Het1-alquilo C1-6; i) R2 representa R3; j) R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1
o 2 átomos de N, en los que dichos fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contienen 1 o 2 átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-;
k) R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; Het-alquilo C1-4; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;
l) R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
m) R6 representa alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
n) R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
o) R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que puede contener adicionalmente uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O o N;
p) R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;
q) arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; nitro;
r) arilo1 representa fenilo o naftalenilo; en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; halo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 o Het;
s) Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p o N, en particular N; estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con un sustituyente, estando dicho sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquilcarbonilo C1-6 o -S(=O)p-alquilo C1-4;
t) Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N, en particular N, O o S; o un heterociclo bicíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N, en particular O; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con al menos uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo; alquilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 o -S(=O)p-alquilo C1-4; arilo; o aril-alquilo C1-4;
u) p representa 2.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan entre
un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. Preferentemente, los compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan entre
un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
5 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos. Si no se indica, el experto reconocerá en los procedimientos a continuación cuando R2 representa hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-6, o R2 representa R3, o R2 representa hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-6 o R3.
10 En general, los compuestos de fórmula (I) en la que Y comprende NRx-C(=O)-Z2-, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-a), en la que Y1 representa el resto del grupo enlazador Y, que incluye un enlace directo, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N'(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonil diimidazol (CDI),
15 hexafluorofosfato de 1-[bis(di-metilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por
20 ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. Esta reacción de un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) también puede realizarse en presencia de un agente de activación adecuado, tal como, por ejemplo, Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
La reacción anterior puede realizarse como una reacción de síntesis rápida usando de este modo reactivos adecuados bien conocidos para la síntesis rápida, tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) enlazada
5 a un vehículo adecuado, por ejemplo, poliestireno. Pueden usarse también, para la purificación de la mezcla de reacción, reactivos de síntesis rápida adecuados, tal como, por ejemplo, polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)benceno con etenilbenceno.
Los compuestos de fórmula (I-a) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con
10 un intermedio de fórmula (IV), en la que W1 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, bicarbonato sódico, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,Ndietilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano.
15 Los compuestos de fórmula (I), en la que Y representa -NRx-C(=O)-Z2-NRy-, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-a-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V), en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, bromo y similares, con un intermedio de fórmula (VI), en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, y un
20 disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Y representa -NRx-C(=O)-Z2-y R1 representa un heterociclo monocíclico saturado opcionalmente sustituido enlazado con un átomo de nitrógeno a Z2, estando dicho R1 representado por R1a ,
25 y estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-a-2), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un intermedio de fórmula (VII) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano.
30 Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 está sustituido con NH2, estando dicho R1 representado por R1'-NH2, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-b), pueden prepararse por desprotección de un intermedio de fórmula (VIII), en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, butiloxicarbonilo terciario, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, y en
35 presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse de acuerdo con una de las reacciones anteriores.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X representa -X1-NH-C(=O)-con X1 que representa un enlace directo o Z1, 40 estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-c), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IX) con un intermedio de fórmula (X) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por
ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina. Los intermedios de fórmula (IX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse haciendo reaccionar R2-X1-NH2 con fosgeno en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.
La reacción anterior también puede realizarse como una reacción de síntesis rápida, usando de este modo reactivos adecuados bien conocidos para la síntesis rápida, tales como, por ejemplo, para la purificación de la mezcla de reacción del polímero 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno y puede usarse tris-2-aminoetilamina enlazado a poliestireno.
Los compuestos de fórmula (I-c), en la que X1 representa un enlace directo, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-c-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) con Cl3COC(=O)-Cl o C(=O)Cl2 opcionalmente en presencia de HCl en presencia de dietiléter, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tolueno, seguido de la reacción con un intermedio de fórmula (X) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina o
Los compuestos de fórmula (I), en la que X representa -X1-C(=O)-con X1 que representa un enlace directo o Z1, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-d), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) con un intermedio de fórmula (X) en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonil diimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1Hbenzotriazolio (1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato 1-[bis(dimetil-amino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1-)3óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietiletanamina. Esta reacción de un intermedio de fórmula (XI) con un intermedio de fórmula (X) también puede realizarse en presencia de un agente de activación adecuado, tal como, por ejemplo, Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,Ndietilformamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X representa -S(=O)p-, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-e), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XII) en la que W3 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, con un intermedio de fórmula
(X) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X representa C(=O), estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-f), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIII) en la que W4 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, con un intermedio de fórmula
(X) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N-metilmorfolina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X representa -C(=O)-Z1-, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-g), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIV) con un intermedio de fórmula 10 (X) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X representa X1-NH-C(=O)-con X1 que representa un enlace directo o Z1, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-h), pueden prepararse haciendo reaccionar un 15 intermedio de fórmula (XV) con un intermedio de fórmula (X) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa R3, estando dicho R3 sustituido con R5R4N-alquilo C1-6, estando dicho R2 representado por R3'-alquil C1-6-NR4R5 y estando dichos compuestos representados por la fórmula 20 (I-i), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XVI) en la que W5 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, CH3-S(=O)2-O-, con NHR4R5 en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Los intermedios de la fórmula (XVI), pueden prepararse haciendo reaccionar los correspondientes derivados de OH con CH3-S(=O)2-Cl en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo,
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y representa -C(=O)-NRx-Y2, en la que Y2 representa el resto del grupo enlazador Y, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-j), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXXIV) con un intermedio de fórmula (XXXV) en presencia de DECP, una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina o N,N-diisopropil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal
30 como, por ejemplo, diclorometano o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-k), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 5
(XXXVI) con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, 2-propanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X contiene Z1, estando dicho Z1 sustituido con amino, estando dicha X representada por Z1(NH2)-X2, en la que X2 representa el resto del grupo enlazador X, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-1), pueden prepararse por desprotección de un intermedio de fórmula (XXXVII), en la que P representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente por conversión de compuestos de fórmula (I) una en la otra de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas N-óxido, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente realizarse haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido sódico, peróxido potásico; los peróxidos adecuados pueden comprender peroxiácidos, tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Los compuestos de fórmula (I), en la R1 o R2 está sin sustituir, pueden convertirse en un compuesto en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquil C1-4-S(=O)p-, por reacción con alquil C1-4-S(=O)p-W6, en la que W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxicarbonilo C1-6, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente carboxilo, por reacción con una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxicarbonilo C1-6, también pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente CH2-OH, por reacción de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, LiBH, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxicarbonilo C1-6, también pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R1 o R2 está sin sustituir, por reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico y similares.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquilcarbonilo C1-5, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquil C1-5-CH(OH)-, por reacción de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, NaBH4, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxi C1-6, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente OH, por reacción de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, BBr3, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o dicloroetano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente carboxilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R1 o R2 contiene un sustituyente Het-C(=O)-, en el que Het representa un heterociclo monocíclico saturado opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de N, estando dicho heterociclo enlazado a través del átomo de N al grupo C(=O), por reacción con dicho heterociclo en presencia de un agente (acoplamiento) de deshidratación adecuado, tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N'(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diimidazol carbonilo (CDI), hexafluorofosfato de 1-[bis(di-metilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetil-amino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. Esta reacción también puede realizarse como una reacción de síntesis rápida, usando de este modo, reactivos adecuados bien conocidos para la síntesis rápida, tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diimidazol carbonilo (CDI), enlazado a un vehículo adecuado, por ejemplo, poliestireno. También para la purificación de la mezcla de reacción, pueden usarse los reactivos de síntesis rápida, tales como, por ejemplo, polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Ry representa alilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que Ry puede representar hidrógeno, por reacción con un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4,
y un agente nucleófilo adecuado, tal como, por ejemplo,
en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Ry representa -S(=O)p-arilo, en la que arilo está nitro sustituido con fenilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que Ry puede representar hidrógeno, por reacción con LiOH y HS-CH2-C(=O)-OH en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos intermedios pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse por métodos físicos, tales como, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida quiral y métodos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas, convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales diastereoméricas o compuestos; después, separando físicamente dichas mezclas de sales diastereoméricas o compuestos, por ejemplo, por cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida y métodos similares; y convirtiendo finalmente dichas sales diastereoméricas en los correspondientes enantiómeros. También pueden obtenerse formas isoméricas estereoquímicamente puras a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los intermedios adecuados y los materiales de partida, con la condición de que las reacciones que intervienen ocurran estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermedios implica cromatografía líquida o cromatografía de SCF (Fluidos Supercríticos), en particular usando una fase quiral estacionaria.
Algunos de los intermedios y de los materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
Los intermedios de fórmula (I), en la que X representa -X1-NH-C(=O)-, representando X1 un enlace directo o Z1, estando representados dichos intermedios por la fórmula (II-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IX) con un intermedio de fórmula (XVII), en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, butiloxicarbonilo terciario, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo,
diclorometano, seguido de la desprotección del intermedio resultante de fórmula (XVIII), en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano. Antes de realizar la reacción de desprotección, el intermedio de fórmula (XVIII), puede convertirse opcionalmente en un intermedio de fórmula (XVIII') por reacción con haluro de alquilo C1-4, por ejemplo, CH3I, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Los intermedios de fórmula (II-a), en la que Rx representa hidrógeno, estando dichos intermedios representados por
10 la fórmula (II-a-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio adecuado de fórmula (IX) con un intermedio de fórmula (IXX), en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, seguido de hidrogenación (H2 o N2H4.H2O) del intermedio resultante de fórmula (XX) en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbono o níquel Raney, opcionalmente un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una solución de tiofeno y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo,
15 tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo, metanol. Antes de realizar la reacción de hidrogenación, el intermedio de fórmula (XX), puede opcionalmente convertirse en un intermedio de la fórmula (XX') por reacción con un haluro de alquilo C1-4, por ejemplo, CH3I, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida.
Los intermedios de fórmula (II-a), en la que Rx representa hidrógeno y en la que X1 representa un enlace directo, estando dichos intermedios representados por la fórmula (II-a-2), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXI) con Cl3COC(=O)-Cl, seguido de la reacción con un intermedio de fórmula (IXX), en 5 presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, seguido de la hidrogenación (H2 o N2H4.H2O) del intermedio resultante de fórmula (XXII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbono o níquel Raney, opcionalmente un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, una solución de tiofeno y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo, metanol. Antes de realizar la reacción de
10 hidrogenación, el intermedio de fórmula (XXII) puede opcionalmente convertirse en un intermedio de fórmula (XXII') por reacción con un haluro de alquilo C1-4, por ejemplo, CH3I, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida.
15 Los intermedios de fórmula (II), en la que X representa -O-C(=O)-, estando dichos intermedios representados por la fórmula (II-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (LII) con un intermedio de fórmula (LIII), en la que W3 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, en presencia de NaH, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, seguido de la hidrogenación del producto resultante de fórmula (LIV) en una siguiente etapa en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal
20 como, por ejemplo, platino sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tiofeno y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético.
Los intermedios de fórmula (V) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (XXIII), en la que W7 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, bromo y similares, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, N,N-diisopropiletanamina y un disolventes adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o N,N-dimetilformamida.
Los intermedios de fórmula (X), en la que Y comprende NH-C(=O)-Z2-, estando dichos intermedios representados por la fórmula (X-a), en la que Y1 representa el resto del grupo enlazador Y, que incluye un enlace directo, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, en el que un intermedio de fórmula (XXIV), en la que P representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, benciloxicarbonilo o butiloxi terciario o bencilo, y en la que W8 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, con un intermedio de fórmula (IXX) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, dando como resultado un intermedio de fórmula (XXV), seguido en una etapa siguiente por hidrogenación (H2) de dicho intermedio de fórmula (XXV) en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y un alcohol, por ejemplo, metanol, dando como resultado un intermedio de fórmula (XXVI). En una etapa siguiente, dicho intermedio de fórmula (XXVI) se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, dando como resultado un intermedio de fórmula (XXVII), que se desprotege en una etapa siguiente en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, y opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido metanosulfónico; o en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano; o en presencia de formiato de amonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol.
En el esquema de reacción anterior, el intermedio de fórmula (XXVI) también puede reaccionar con un intermedio de fórmula (III) en presencia de un agente de activación adecuado, tal como, por ejemplo, SOCl2 o Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina o N,N-diisopropil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o N,N-dimetilformamida. O un intermedio de fórmula (III) puede reaccionar con un intermedio de fórmula (XXVI), en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diimidazol carbonilo (CDI), hexafluorofosfato de 1-[bis(di-metilamino)metileno]-1Hbenzotriazolio (1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetil-amino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU o cianofosfanato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietiletanamina.
El intermedio de fórmula (XXVII) también puede reaccionar con un haluro de alquilo C1-4, por ejemplo, CH3I, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,Ndietilformamida, para formar un intermedio de fórmula (XXVIII), que puede desprotegerse de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente para dar lugar a un intermedio de fórmula (X-a').
Los intermedios de fórmula (X), en la que Y representa -C(=O)-NRx-Z2-Y1-, con Y1 como se ha definido anteriormente, estando dichos intermedios representados por la fórmula (X-b), pueden prepararse por desprotección de un intermedio de fórmula (XLIV), en la que P representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, butiloxicarbonilo terciario o bencilo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético y similares, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, isopropanol, o diclorometano, o en presencia de H2 y un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol. Los intermedios de fórmula (XLIV), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XLV) con un intermedio de fórmula (XLVI), en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N'(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diimidazol carbonilo (CDI), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazoliohexafluorofosfato(1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1[bis(dimetil-amino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina.
Los intermedios de fórmula (III) puede prepararse hidrolizando un intermedio de fórmula (IXXX) con una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido potásico o hidróxido sódico, en presencia de un disolvente adecuado, tal
Los intermedios de fórmula (IXXX), en la que R1 representa Het1, en la que dicha Het1 es un heterociclo opcionalmente sustituido, adicionalmente sustituido con cualquier fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, pueden prepararse haciendo reaccionar el heterociclo protegido opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio, en presencia de un ligando catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 1,1'-(1,5-pentanodiil)bis[1,1'difenilfosfina], una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato potásico, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N-metil-pirrolidin-2-ona; o haciendo reaccionar el heterociclo protegido opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido que lleva a cabo un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, yodo y similares, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio, en presencia de un ligando catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 1,3-propanodiilbis[difenilfosfina], una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato potásico o carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N-metilpirrolidin-2-ona; o haciendo reaccionar el heterociclo protegido opcionalmente sustituido con un heterociclo opcionalmente sustituido que lleva a cabo un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, yodo y similares, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio, en presencia de un ligando catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 1,3-propanodiilbis[difenilfosfina], una base adecuada, tal como, por
ejemplo, acetato potásico o carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N-metilpirrolidin-2ona. pueden prepararse por consiguiente los intermedios fórmula (IXXX), en la que R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente sustituido con cualquier fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.
Los intermedios de fórmula (IXXX), en la que Y1 contiene un NRy en la que Ry representa alquenilo C2-4, pueden prepararse a partir de los correspondientes intermedios en los que Ry representa hidrógeno, por reacción con alquenil C2-4-W9, en el que W9 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, yodo y similares, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3 o N,N-diisopropil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o un alcohol, por ejemplo, etanol. Los intermedios de fórmula (IXXX), en la que Y1 contienen un NRy en la que Ry representa -S(=O)p-arilo, pueden prepararse a partir de los correspondientes intermedios en los que Ry representa hidrógeno, por reacción con W10S(=O)p-arilo, en el que W10 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Los intermedios de fórmula (III), en la que Y1 representa -NRy-C(=O)-NRy-, estando dichos intermedios representados por la fórmula (III-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXX) con un intermedio de fórmula (XXXI) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, seguido de la desprotección del intermedio resultante de fórmula (XXXII) con una base adecuada, tal como, por ejemplo, KOH, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua y alcohol, por ejemplo, etanol.
Los intermedios de fórmula (IX), en la que X1 representa un enlace directo y R2 contiene un sustituyente Het-alquilo C1-4, en la que Het representa un heterociclo monocíclico saturado que contiene N representado por la fórmula (XXXVIII), estando dicho intermedio de fórmula (IX) representado por la fórmula (IX-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXXVIII) con un intermedio de fórmula (XXXIX) en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,Ndimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diimidazol carbonilo (CDI), hexafluorofosfato de 1-[bis(di-metilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. El intermedio resultante de fórmula (XL), después puede reducirse en un siguiente etapa en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a un intermedio de fórmula (XLI), que después puede convertirse en un intermedio de fórmula (IX-a) con fosgeno en presencia de HCl en éter dietílico y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno o acetonitrilo.
Los intermedios de fórmula (XL) también pueden convertirse en un intermedio de fórmula (IX-b) con fosgeno en presencia de HCl en éter dietílico y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno o acetonitrilo o diclorometano.
Los intermedios de fórmula (IX-a) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula
(XXXVIII) con un intermedio de fórmula (XLXI), en la que W4 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, dando como resultado un intermedio de fórmula (XLI') que puede convertirse en un intermedio de fórmula (IX-a) como se ha descrito anteriormente en el presente documento para el intermedio (XLI).
10 Los intermedios de fórmula (XXXIV), en la que X representa -X1-HN-C(=O)-, estando dichos intermedios representados por la fórmula (XXXIV-a), pueden prepararse por hidrólisis de un intermedio de intermedio de fórmula
(XLII) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano y opcionalmente un alcohol, por ejemplo, metanol. Los intermedios de fórmula (XLII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IX) con un intermedio de fórmula
15 (XLIII) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los intermedios de fórmula (XXXIV) en la que X representa -X1-C(=O)-, estando dichos intermedios representados por la fórmula (XXXIV-b), pueden prepararse por hidrólisis de un intermedio de fórmula (XLII-a) en presencia de una 20 base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano y opcionalmente un alcohol, por ejemplo, metanol. Los intermedios de fórmula (XLII-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) con un intermedio de fórmula (XLIII), en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monoclorhidrato de N'-(etilcarbonimidoil)
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diimidazol carbonilo (CDI), hexafluorofosfato de 1-[bis(di-metilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina.
10 Los intermedios de fórmula (XI) pueden prepararse por hidrólisis de un intermedio de fórmula (XLVII) en presencia de LiOH, un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol. Los intermedios de fórmula (XLVII), en la que R2 contiene Het-alquilo C1-4 como sustituyente, estando dichos intermedios representados por la fórmula (XLVII-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XLVIII), en la que W5 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por
15 ejemplo, bromo y similares, con un intermedio de fórmula (XXXVIII). Los intermedios de fórmula (XLVIII-a) como se representan posteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XLIX) con Nbromosuccinimida en presencia de 2,2'-(1,2-diazenediil)bis[2-metilpropanonitrilo] y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, CCl4. Los intermedios de fórmula (XLIX), en la que X1 representa CH2, estando dichos intermedios representados por la fórmula (XLIX-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XLX) con
20 un metal de sodio, en presencia de un alquil C1-4-OH adecuado, seguido de la adición de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico. Los intermedios de fórmula (XLX) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXI-a) con éster del ácido 1,1-dimetiletil-nitroso, CuCl2, 1,1-dicloroeteno en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
25 Los intermedios de fórmula (XXXVI-a) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción. En una primera etapa, un intermedio de fórmula LV, en la que W11 representa un grupos saliente adecuado, tal como, por ejemplo, flúor, se hace reaccionar con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de ácido 4-metil-bencenosulfónico y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, dando como resultado un intermedio de fórmula (LVI).
30 Se hace reaccionar dicho intermedio, en una siguiente etapa con un intermedio de fórmula (LVII), en la que P
representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, bencilo, en presencia de Na2CO3 y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida dando como resultado un intermedio de fórmula (LVIII). En una siguiente etapa, dicho intermedio se hidrogena con H2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, platino sobre carbón, un veneno de catalizador, tal como, por ejemplo, tiofeno, y un disolvente adecuado, 5 tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dando como resultado un intermedio de fórmula (LIX). Después, se hace reaccionar este intermedio con un intermedio de fórmula (III) en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diimidazol carbonilo (CDI), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1Hbenzotriazoliohexafluorofosfato(1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetil-amino)metileno]-5-cloro-1H10 benzotriazolio (1-)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietiletanamina. Esta reacción de un intermedio de fórmula (LIX) con un intermedio de fórmula (III) también puede 15 realizarse en presencia de un agente de activación adecuado, tal como, por ejemplo, Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,Ndimetilformamida. Esta reacción puede realizarse como una reacción de síntesis rápida, usando de este modo reactivos adecuados bien conocidos para la síntesis rápida, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) enlazada a un vehículo adecuado, por ejemplo, poliestireno. También para la purificación de la mezcla de reacción, 20 pueden usarse los reactivos de síntesis rápida, tal como, por ejemplo, polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)benceno con etenilbenceno. En una siguiente etapa, el intermedio de fórmula (LX) se desprotege con H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dando como resultado un intermedio de fórmula (LXI) que en una siguiente etapa puede hacerse reaccionar con un intermedio de 25 fórmula (IX), en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, para obtener un
intermedio de fórmula (XXXVI-a).
Los intermedios de fórmula (XXXVII-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI), en la que X1 se sustituye con un grupo amino protector (P, tal como, por ejemplo, butiloxicarbonilo terciario), estando dicho intermedio representado por la fórmula (XI-a), con un intermedio de fórmula (X) en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento) adecuado, tal como, por ejemplo, monoclorhidrato de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diimidazol carbonilo (CDI), hexafluorofosfato de 1[bis(di-metilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato dietílico (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi benzotriazol o cloro hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dietilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina.
Los intermedios de fórmula (XI), en la que X1 representa CHOH, estando dichos intermedios representados por la fórmula (XI-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (LXII) en presencia de ZnBr2, Si(CH3)3-CN y un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano. Los intermedios de fórmula (LXII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (LXIII), en la que W12 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares, con N,N-dimetilformamida en presencia de BuLi y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Parte farmacológica
Como ya se ha indicado anteriormente, la presente solicitud se refiere al uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, para elevar los niveles de una o más hormonas de saciedad, en particular los niveles del GLP-1. La presente invención también se refiere al uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento, en particular para el tratamiento, de una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de una o más hormonas de saciedad, en particular una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1. En particular, los niveles de GLP-1 están elevados en plasma o en la circulación portal, más en particular en plasma. Por niveles elevados de GLP-1, por ejemplo niveles plasmáticos elevados de GLP-1 o niveles elevados de GLP-1 en la circulación portal, se quiere decir que los niveles de GLP-1 de un sujeto que ha tomado un inhibidor de DGAT1 están elevados o aumentados en comparación con el sujeto en las mismas condiciones pero que no ha tomado el inhibidor de DGAT1. En particular, los niveles de GLP-1 son elevados en condiciones de ayuno o posprandiales, más en particular posprandiales.
Los usos terapéuticos para un compuesto que eleva los niveles de GLP-1 incluyen, pero sin limitación, mejorar el aprendizaje, potenciar la neuroprotección y/o aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central, por ejemplo, a través de la modulación de la neurogénesis, y, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, ELA, ictus, hemorragia, accidente cerebrovascular, TDA, y síndromes neuropsiquiátricos; convertir las células madre/progenitoras del hígado en células pancreáticas funcionales; evitar el deterioro de las células beta y la estimulación de la proliferación de las células beta; tratar la pancreatitis; tratar la obesidad; suprimir el apetito e inducir la saciedad; tratar el síndrome intestinal irritable o la enfermedad inflamatoria del intestino, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; reducir la morbididad y/o la mortalidad asociadas con infarto de miocardio e ictus; tratar el síndrome coronario agudo caracterizado por una ausencia de infarto de miocardio de ondas Q; atenuar los cambios catabólicos posquirúrgicos; tratar el miocardio hibernado o la miocardiopatía diabética; suprimir los niveles sanguíneos plasmáticos de norepinefrina; incrementar la excreción de sodio en orina, disminuir la concentración de potasio en orina; tratar afecciones o trastornos asociados con la hipervolemia tóxica, por ejemplo, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar e hipertensión; inducir una respuesta inotrópica e incrementar la contractilidad cardíaca; tratar el síndrome del ovario poliquístico; tratar la dificultad respiratoria; mejorar la nutrición a través de una vía no alimentaria, es decir, vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, peritoneal u otra inyección o infusión; tratar la nefropatía; tratar la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, por ejemplo, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal; inhibir la motilidad antro-duodenal, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de trastornos gastrointestinales tales como diarrea, síndrome del vaciado gástrico postoperatorio y síndrome del intestino irritable,
y premedicación en procedimientos endoscópicos; tratar la polineuropatía de la enfermedad crítica (PNEC) y el síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SRIS); modular los niveles de triglicéridos y tratar la dislipidemia; tratar lesiones de tejidos orgánicos (por ejemplo, lesiones en el tejido cerebral) causadas por la reperfusión del flujo sanguíneo tras isquemia; mejorar la función del tejido cerebral isquémico y reperfundido; tratar el síndrome del factor de riesgo de la cardiopatía coronaria (SFRCC). Otras enfermedades que se pueden beneficiar de un nivel elevado de GLP-1 incluyen, pero sin limitación, aturdimiento miocárdico isquémico; lesión isquémica/por reperfusión; infarto agudo de miocardio; disfunción del ventrículo izquierdo; enfermedad vascular; neuropatía, incluida la neuropatía sensorial periférica asociada con la diabetes de tipo II; trastornos relacionados con los huesos, incluyendo osteoporosis, obesidad, diabetes. Dado el efecto sobre el GLP-1, los inhibidores de DGAT también se pueden usar para proporcionar cardioprotección.
Las referencias que respaldan las indicaciones anteriores incluyen Experimental Neurology, Vol. 203 (2), pp 293-301 (2007); US7,186,683; J. Pharm. Exp. Ther. vol. 312, Nº 1, pp 303-308 (2005); Diabetes, vol. 54, pp 146-151 (2005); documento US2007/0021339, que se incorporan en el presente documento por referencia.
A la vista de la actividad inhibidora de DGAT, en particular la actividad inhibidora de DGAT1, los presentes compuestos de fórmula (I), sus formas de N-óxido, sus sales o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar como medicamento. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para su uso como medicamento, en particular para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1. En particular, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1, tales como las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente.
A la vista de la utilidad descrita anteriormente para un inhibidor de la DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, se proporciona un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, o un método de prevención de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1. en particular un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1. Dichos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, a un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano.
A la vista de la actividad inhibidora de DGAT de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, o un método de prevención de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1. en particular un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1. Dichos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, a un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano.
A la vista de la actividad inhibidora de DGAT, en particular la actividad inhibidora de DGAT1, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables para su uso como medicamento, en particular para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que se puede beneficiar de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se puede beneficiar de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1. Enfermedades o trastornos que se pueden beneficiar de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1, incluyen, entre otras, trastornos metabólicos, tales como obesidad y trastornos relacionados con la obesidad (incluyendo la enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, miopatías cardíacas), diabetes, en particular diabetes mellitus de tipo II, y complicaciones que surgen de los mismos (tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía), síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, afecciones de la glucosa alterada en ayunas, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, pancreatitis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia y hepatopatía grasa no alcohólica, hígado graso, aumento de la grasa mesentérica, esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis hepática, acidosis metabólica, cetosis, síndrome dismetabólico; afecciones dermatológicas tales como acné, psoriasis; enfermedades cardiovascular, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, miocardiopatía, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, ictus, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma, reestenosis y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de esófago y cáncer de páncreas), cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de cuello de útero, cáncer uterino, cáncer
testicular y cáncer de ovarios; y otras enfermedades y afecciones que son sensibles o responden a modulación, en particular inhibición, de la función de DGAT, en particular la función de DGAT1.
Enfermedades o trastornos concretos que se pueden beneficiar de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1, se seleccionan de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, hepatopatía grasa no alcohólica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica y diabetes, en particular diabetes mellitus de tipo II.
A la vista de la actividad inhibidora de DGAT de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, o un método de prevención de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que se puede beneficiar de la inhibición de DGAT, en particular un método de tratamiento de un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que se puede beneficiar de la inhibición de DGAT. Dichos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, a un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar una enfermedad que se puede beneficiar de un nivel elevado de GLP-1 o que se puede beneficiar de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1, en particular para tratar una enfermedad que se puede beneficiar de niveles elevados de GLP-1 o que se puede beneficiar de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en varias formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones que normalmente se emplean para fármacos de administración sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto concreto, opcionalmente en forma de sal, como principio activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas según la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y comprimidos. Por su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidad de dosificación más ventajosas, en cuyo caso obviamente se usan vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden usar vehículos líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, en el que los aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Dichos aditivos se pueden administrar de varias formas. por ejemplo, como un parche transdérmico, como una unción puntual, como una pomada.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones usadas en la técnica para la administración de este modo. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la liberación de soluciones, suspensiones o polvos secos mediante inhalación oral o nasal o insuflación es adecuado para la administración de los presentes compuestos. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica en forma de gotas, en particular gotas oculares. Dichas gotas oculares pueden estar en forma de una solución o una suspensión. Cualquier sistema desarrollado para la liberación de soluciones o suspensiones como gotas oculares es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa en el presente documento hace referencia a unidades físicamente pequeñas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y varios segregados de los mismos.
La dosificación y la frecuencia de administración exactas depende del compuesto concreto de fórmula (I) usado, de la afección concreta que se esté tratando, de la gravedad de la afección que se esté tratando, de la edad, del peso, del sexo, de la extensión del trastorno y del estado físico general del paciente concreto, así como de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como saben los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o incrementarse en función de la respuesta del sujeto tratado y/o de la evaluación del médico responsable de la prescripción de los compuestos de la presente invención.
Según el modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, preferentemente, de 0,05 a 99 % en peso, más preferentemente de 0,1 a 70 % en peso, incluso más preferentemente de 0,1 a 50 % en peso del compuesto de fórmula (I), y, de 1 a 99,95 % en peso, más preferentemente de 30 a 99,9 % en peso, incluso más preferentemente de 50 a 99,9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
A la vista de los efectos descritos en lo que antecede de los inhibidores de DGAT y/o el efecto sobre los niveles de GLP-1 por los inhibidores de DGAT, la presente invención también se refiere a a) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidor de DPP-4).
La DPP-4 es una aminopeptidasa de la superficie celular que atraviesa la membrana ampliamente expresada en muchos tejidos, tales como el hígado, los pulmones, los riñones, las membranas del borde en cepillo intestinal, los linfocitos, las células endoteliales. La DPP-4 escinde los péptidos con un residuo de prolina o de alanina en la segunda posición aminoterminal. Muchas hormonas gastrointestinales son sustratos de la DPP-4, entre ellos el GLP
1. Por tanto, el inhibidor de DPP-4 inhibe la escisión del GLP-1 y, por consiguiente, proporciona un incremento de los niveles de GLP-1. Por lo tanto, se puede usar una combinación como se ha indicado anteriormente para combinar la actividad del inhibidor de DGAT y el inhibidor de DPP4 con el fin de elevar los niveles de GLP-1. Administrando un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor de DPP4, se pueden usar como objetivos diferentes mecanismos para alcanzar niveles elevados de GLP-1. De este modo, el uso de dicha combinación puede reducir la dosificación del inhibidor de DGAT y el inhibidor de DPP4 requerido para una elevación deseada de los niveles de GLP-1 en comparación con cuando el inhibidor de DGAT o el inhibidor de DPP4 se administra como monoterapia. Por lo tanto, estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la monoterapia sin interferir en la actividad de incremento de los niveles de GLP-1. También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede usar un inhibidor de DPP4 como un medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que comprende (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un inhibidor de DPP4, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP
1. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dicho inhibidor de DPP4 que se puede combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención, en particular un inhibidor de DGAT1, puede ser un inhibidor de DPP4 conocido, tal como, por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina. b) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un análogo de GLP-1. Dicho análogo de GLP-1 se puede considerar como agonista en el receptor de GLP-1.
También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, un análogo de GLP-1 se puede usar como un medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un análogo de GLP-1, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP
1. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Dicho análogo de GLP-1 que se puede combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención puede ser un análogo de GLP-1 conocido, tal como, por ejemplo, exenatida, exenatida LAR o liraglutida. c) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un antidiabético.
También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un antidiabético se puede usar un como medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un antidiabético, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o inhibición de DGAT, tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes de tipo II. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dicho antidiabético que se puede combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención, puede ser un antidiabético conocido, tal como, por ejemplo, metformina, glibenclamida, rosiglitazona, pioglitazona, repaglinida, glimepirida, acarbosa, glicazida, glipizida, nateglinida, tolbutamida, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1, o un inhibidor de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. d) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), en particular un inhibidor de PDE10A o PDE11A. Se sabe que los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), en particular los inhibidores de PDE10A o PDE11A, son secretagogos de la insulina, y que potencian la señalización de GLP-1 mediante la inhibición de la hidrólisis del AMPc. También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), en particular un inhibidor de PDE10A o PDE11A, se puede usar como medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene
(a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), en particular un inhibidor de PDE10A o PDE11A, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o de la inhibición de DGAT, tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes de tipo II u obesidad. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dicho inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), en particular un inhibidor de PDE10A o PDE11A, que se puede combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención, puede ser un inhibidor de la PDE conocido, tal como, por ejemplo, papaverina, PQ-10, dipiridamol, ibudilast o tadalafilo. e) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un supresor del apetito.
También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un supresor del apetito se puede usar un como medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un supresor del apetito, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o de la inhibición de DGAT. tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes de tipo II u obesidad. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos supresores del apetito, que se pueden combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención, pueden ser un supresor del apetito conocido, tal como, sibutramina y fentermina. f) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un fármaco antiobesidad con un modo de acción sobre el SNC (sistema nervioso central), tal como, por ejemplo, un antagonista de o agonistas inversos de CB1. También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un fármaco antiobesidad con un modo de acción sobre el SNC (sistema nervioso central) se puede usar como medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una
forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un fármaco antiobesidad con un modo de acción sobre el SNC (sistema nervioso central), como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o de la inhibición de DGAT, tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes de tipo II u obesidad. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos fármacos antiobesidad con un modo de acción sobre el SNC (sistema nervioso central), que se pueden combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención, pueden ser un fármaco antiobesidad conocido, tal como, por ejemplo, Rimonabant, orlistat, SLV319, o MK-0364. g) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un fármaco hipolipidémico tal como, por ejemplo, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, inhibidores de la escualeno sintasa, ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y de LXR (receptor hepático X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina. También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un fármaco hipolipidémico se puede usar como un medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un fármaco hipolipidémico, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o de la inhibición de DGAT, tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes de tipo II u obesidad. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dicho fármaco hipolipidémico, que se puede combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención, puede ser un fármaco hipolipidémico conocido, tal como, por ejemplo, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina. h) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agonista del receptor del activador del proliferador de peroxisoma, tal como, por ejemplo, fenofibrato.
También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agonista del receptor del activador del proliferador de peroxisoma, tal como, por ejemplo, fenofibrato, se puede usar como medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un agonista del receptor del activador del proliferador de peroxisoma, tal como, por ejemplo, fenofibrato, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o de la inhibición de DGAT, tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes de tipo II u obesidad. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. i) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente antihipertensor.
También, la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente antihipertensor. se puede usar como medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y (b) un agente antihipertensor, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o de la inhibición de DGAT, tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes de tipo II u obesidad. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables o cada uno puede estar presente en una preparación individual junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dicho agente antihipertensor que se puede combinar con un inhibidor de DGAT de acuerdo con la presente invención puede ser un agente antihipertensor conocido, por ejemplo, diuréticos del asa tal como ácido etacrínico, furosemida y torsemida, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba ATPasa de membrana de Na-K tales como digoxina; inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ECA/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y
valsartán, en concreto valsartán; inhibidores de renina tales como ditekireno, zankireno, terlakireno, aliskireno, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueantes de receptores β-adrenérgicos, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores de los canales de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina,
5 nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintasa.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención.
10 Parte experimental
En lo sucesivo en el presente documento, la expresión "p.f." significa punto de fusión, "THF" significa tetrahidrofurano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "MeOH" significa metanol, "HOBT" significa 1-hidroxi-1Hbenzotriazol, "DIPE" significa diisopropiléter, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "Et3N" o "TEA" significa 15 trietilamina, "DPPENT" significa 1,1'-(1,5-pentanodiil)bis[1,1'-difenilfosfina], "-N=C=O unido a resina" se refiere a una resina basada en poliestireno funcionalizada con grupos isocianatos, tales como, por ejemplo, polímero de 1-etenil4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno, "PS-Carbodiimida" se refiere a N-ciclohexilcarbodiimida unida a resina de poliestireno, "DCM" se refiere a diclorometano, "TBTU" se refiere a tetrafluoroborato de 1[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido, "MP-carbonato" es carbonato de trietilamonio
20 metilpoliestireno macroporoso (una resina de intercambio aniónico de poliestireno macroporosa que es un equivalente de carbonato de tetraalquilamonio unido a resina), "DECP" se refiere a cianofosfonato dietílico, "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "NBS" se refiere a N-bromosuccinimida, "AIBN" se refiere a 2,2'-azobis[isobutironitrilo] y "HBTU" se refiere a hexafluorofosfato de 1[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (1-)3-óxido.
25 MiniBlock ™ (Mettler Toledo) es una herramienta flexible, fácil de usar, diseñada para síntesis paralelas.
El dispensador de resina ArgoScoop ™ (Biotage) es un vertedor de resina de volumen variable diseñada para la dispensación conveniente de eliminadores de polímeros y reactivos.
30 Para algunos compuestos que se purificaron por cromatografía líquida de fase inversa (HPLC), el método usado se describe a continuación (indicado en el procedimiento del compuesto con el método A de HPLC). Cuando sea necesario, este método puede ajustarse ligeramente por una persona experta en la materia para obtener un resultado más óptimo para la separación.
Método A de HPLC
El producto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se usaron dos fase móviles (fase A: 90 % de una solución al
40 0,5 % de NH4OAc en agua + CH3CN al 10 %; fase B: CH3CN). Primero, se mantuvo un 85 % de A y 15 % de B con un caudal de 40 ml/min durante 0,5 minutos. Después se aplicó al 10 % de A y al 90 % de B en 41 minutos con un caudal de 80 ml/min. Después se aplicó un gradiente al 100 % de B en 20 minutos con un caudal de 80 ml/min y se mantuvo durante 4 minutos.
45 A. Preparación de los intermedios
Ejemplo A1
a. Preparación del intermedio 1 50
Una mezcla de 1,1-dimetiletiléster del ácido [4-(4-piperidinil)fenil] carbámico (0,025 mol) en CH2Cl2 (100 ml) se agitó mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno
55 (0,027 mol) en CH2Cl2 (25 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una hora agitó a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 6,2 g del intermedio 1. El disolvente filtrado correspondiente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE, se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 4,2 g del intermedio 1.
60 b. Preparación del intermedio 2
Una mezcla del intermedio 1 (preparado de acuerdo con A1.a) (0,022 mol) y ácido trifluoroacético (25 ml) en CH2Cl2 (250 ml), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE,
5 se retiró por filtración y se secó. Esta fracción (11,2 g) se convirtió en la base libre por la adición de amoniaco acuoso. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 7,6 g del intermedio 2.
c. Preparación del intermedio 3 10
Se disolvió ácido 3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-metilpropanoico (0,001 mol) en DMF (5 ml) para obtener la solución madre (I). Parte de la solución madre (I) (1,2 ml, que contenía 0,00024 mol de ácido 3-[[(1,115 dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-metilpropanoico se puso en el MiniBlock. PS-Carbodiimida, 1,9 mmol/g (0,0004 mol) se añadió con ArgoScoop. Se añadió una solución de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,00030 mol) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución del intermedio 2 (preparado de acuerdo con A1.b) (0,0002 mol) en DMF (3,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadieron MP-carbonato, 2,8 mmol/g (0,00090 mol) y -N=C=O enlazado a resina, 1,8 mmol/g (0,0002 mol) con ArgoScoop. La mezcla de
20 reacción se agitó durante la noche, después se filtró. Se añadió DCM (4 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró y el disolvente filtrado se evaporó (Genevac). El residuo se purificó por HPLC. Las fracciones del producto se recogieron y se sometieron a tratamiento. Rendimiento: 0,066 g del intermedio 3 (enantiómero S).
d. Preparación del intermedio 25 25
Una mezcla del intermedio 2 (preparado de acuerdo con A1.b) (0,00027 mol) y Et3N (0,0004 mol) en CH2Cl2 (5 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromoacetilcloruro (0,00027 mol). La mezcla de
30 reacción se agitó durante una hora mientras se enfriaba en un baño de hielo. El disolvente se evaporó. El residuo se trituró en CH3CN/DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo el intermedio 25 (usado como tal en la siguiente etapa de reacción).
Ejemplo A2 35
a. Preparación del intermedio 4
40 Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)-piperazina (0,02413 mol) en CH2Cl2 p.a. (100 ml) se agitó en un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (0,02660 mol) en DCM p.a. (20 ml) mientras la mezcla de reacción se agitaba en un baño de hielo. Durante 2 horas, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se retiró por filtración y se lavó con DIPE (c.s.). El precipitado se secó al vacío. Rendimiento: 8,923 g del intermedio 4 (94 %; polvo de color amarillo)
b. Preparación del intermedio 5
50 Una mezcla del intermedio 4 (preparado de acuerdo con A2.a) (0,047 mol) en CH3OH (200 ml), THF (200 ml) y NH3 en CH3OH (100 ml), se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se hidrogenó a temperatura ambiente (presión atmosférica) con Pt/C al 5 % (4 g) como un catalizador en presencia de una solución de tiofeno (3 ml; 4 % en DIPE). Después de la captación de H2 (3 equiv.), el catalizador se retiró por filtración (el producto
también era un precipitado y por tanto se disolvió lavando el residuo del filtro con DCM). El disolvente filtrado combinado se evaporó. Rendimiento: 14,616 g del intermedio 5.
c. Preparación del intermedio 26
Se añadió Et3N (1100 ml) a una solución del intermedio 5 (0,006023 mol) en DMF (20 ml). Se añadió gota a gota con agitación 2-bromoacetilbromuro (0,007228 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura 10 ambiente, después de que se añadieran 50 ml de agua. El precipitado formado se retiró por filtración y se lavó con agua. Rendimiento: 2,454 g del intermedio 26 (84 %) (cristalino de color verde claro).
Ejemplo A3
15 a. Preparación del intermedio 6
Se añadió gota a gota triclorometil éster del ácido carbonoclorídrico (0,008 mol) a una solución de clorhidrato de 2
20 cloro-4,6-dimetoxibencenamina (0,008 mol) y Et3N (4,1 ml) en tolueno seco (100 ml) en agitación. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 horas hasta que la anilina de partida reaccionó completamente (controlada por TLC). La solución de 1-(4-nitrofenil)piperazina (1,63 g; 0,008 mol) en DCM (25 ml) se añadió a la mezcla de reacción a 60 ºC con agitación. La agitación continuó a 60-70 ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró al vació. El sedimento formado de color amarillo se trató con agua y se retiró por filtración. Después, se
25 lavó con agua, éter y se secó al aire durante 24 horas. Rendimiento: 3,19 g del intermedio 6 (98 %; polvo de color amarillo).
b. Preparación del intermedio 7
Se añadieron pequeñas porciones de níquel Raney a una solución del intermedio 6 (0,00757 mol) e hidrazina.H2O (3,5 ml) en metanol (170 ml) a 45 ºC y agitación de tal manera como para prevenir la reacción violenta. Cuando la reacción se completó (controlada por TLC) el catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol caliente (50 ml)
35 y cloroformo (70 ml). Los lavados y el filtrado se concentraron al vacío. El residuo se diluyó en benceno y se concentró. Este procedimiento se repitió dos veces. El compuesto final se trituró con hexano y se retiró por filtración. Rendimiento: 2,705 g del intermedio 7 (91 %; polvo cristalino de color oscuro).
Ejemplo A4 40
a. Preparación del intermedio 8
45 Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (0,244 mol) y NaHCO3 (0,269 mol) en CH2Cl2 (300 ml) se agitó en un baño de agua fría. Una solución de fenilmetil éster del ácido carbonoclorhídrico (0,257 mol) en DCM (60 ml) se añadió gota a gota durante una hora. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas más. Se añadió CH3CN (50 ml). Se añadió agua (250 ml). La mezcla se agitó durante el fin de semana. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó, después se coevaporó con tolueno. El residuo se agitó en DIPE
50 (250 ml), se retiró por filtración, se lavó, después se secó (al vacío, 50 ºC). Rendimiento: 77,5 g del intermedio 8 (93 %).
b. Preparación del intermedio 9
Una mezcla del intermedio 8 (0,23 mol) en CH3OH (150 ml) y THF (150 ml) se hidrogenó a 50 ºC con Pt/C, al 5 % (5 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (17 l), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, después se coevaporó con tolueno. El residuo se trituró en DIPE (250 ml) y EtOAc (20 ml), después se retiró por filtración, se lavó con DIPE y se secó al vacío a 50 ºC. Rendimiento: 54,9 g del intermedio 9 (77 %).
c. Preparación del intermedio 10
10 Una mezcla del intermedios 9 (0,115 mol) y NaHCO3 (0,13 mol) en CH3CN (400 ml) se agitó en un baño de agua. Una solución de cloruro de bencenobutanoílo (0,12 mol) en CH3CN (50 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días más. La mezcla se vertió en agua (2 l), después se agitó durante una hora. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua, después se recristalizó en etanol. El
15 precipitado se retiró por filtración, se lavó con etanol y se secó (al vacío, 50 ºC). Rendimiento: 45,9 g del intermedio 10 (87 %).
c-1. Preparación del intermedio 37
Una solución de color rojo sangre de ácido 4-metoxibenceno acético (1,000 g, 0,0602 mol) y SOCl2 (4,4 ml, 0,0602 mol) se agitó durante 45 h a 60 ºC. La solución se evaporó y se coevaporó con tolueno. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Después se añadieron el intermedio (preparado de
25 acuerdo con A4.b) (1,875 g, 0,00602 mol) y N,N-diisopropil-etanamina (1,50 ml, 0,00903 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se trató con ácido cítrico al 5 % (20 ml) y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se trataron posteriormente con Na2CO3 al 10 % (20 ml), dando como resultado una suspensión en la fase orgánica que se separó, se evaporó y se coevaporó. Rendimiento: 2,862 g del intermedio (sólido de color blanquecino; puro; p.f.: 173 ºC (método DSC)).
d. Preparación del intermedio 11
35 Una solución del intermedio 10 (0,095 mol) en CH3OH, p.a. (500 ml) se hidrogenó en un aparato Parr ((presión de 0,06 MPa (8 libras)) con Pd/C, al 10 % (5 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotatorio. El residuo aceitoso se solidificó tras reposar. A excepción de 1 g, el residuo se secó a temperatura ambiente en un desecador en una bomba de vacío. Rendimiento: 30,4 g del intermedio 11 (98,9 %).
40 d-1. Preparación del intermedio 38
45 Una mezcla del intermedio 37 (preparado de acuerdo con A4.c-1) (2,35 g, 0,00511 mol), Pd/C al 10 % (0,5 g), ácido metanosulfónico (0,5 g, 0,00520 mol), H2 (q.s) y CH3OH (50 ml) se hidrogenó durante una noche a temperatura ambiente. El producto se sometió a tratamiento. Rendimiento: 1,982 g del intermedio 38 (sal del ácido metanosulfónico) (p.f.: 202 ºC (método DSC).
50 Ejemplo A5
a. Preparación del intermedio 12
Una mezcla de ácido bencenobutanoico (0,0113 mol) y SOCl2 (1,17 ml) en CH2Cl2 (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó y se coevaporó 2 veces con tolueno. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml). Esta mezcla se añadió gota agitó a temperatura ambiente en 20 minutos a una solución de ,1-dimetiletil 5 éster del ácido 4-(4-aminofenil)-1-piperazincarboxílico 1 (0,0094 mol) y Et3N (1,8 ml) en CH2Cl2 (30 ml) y se agitó durante 91 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo H2O y después se lavó con una solución acuosa de Na2CO3 (10 %). La fase orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas
10 (fase A: una solución al 0.25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones del producto deseado se recogieron, el disolvente se evaporó y se coevaporó con CH3OH. El residuo se disolvió en H2O. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 2,012 g del intermedio 12.
15 b. Preparación del intermedio 13
Se añadió NaH al 60 % en parafina (0,0016 mol) a una solución del intermedio 12 (0,0014 mol) en DMF seca (20 ml)
20 y después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió CH3I (0,0027 mol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 21 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre H2O y CH2Cl2. La fase orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas (fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en
25 agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones del producto se recogieron, el disolvente se evaporó y se coevaporó con CH3OH/CH3CN. Rendimiento: 0,444 g del intermedio 13.
c. Preparación del intermedio 14
Se añadió CF3COOH (0,550 ml) a una solución del intermedio 13 (0,0007 mol) en CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa de Na2CO3 (10 %). La fase orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
35 purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas (fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,200 g del intermedio 14.
40 Ejemplo A6
a. Preparación del intermedio 15
45 Una mezcla de compuestos de clorhidrato de éster etílico de N-metilglicina (7,00 mmol) y Et3N (1,033 ml) en acetonitrilo (5 ml) se agitaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota el compuesto 2isocianatopropano (6,65 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 5 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con H2O (10 ml). La fase orgánica se
50 separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo). Rendimiento: 0,908 g del intermedio 15 (64 %; aceite de color amarillento).
b. Preparación del intermedio 16
Una solución de KOH (6 mmol)) en H2O (3 ml) se añadió a una solución del intermedio 15 (0,003 mol) en etanol (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (5 ml). La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl concentrado a
5 pH=3-4 y se extrajo con una mezcla de diclorometano/etanol -10/1 (3 x 5 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Rendimiento: 0,275 g del intermedio 16 (58 %; aceite de color amarillento). Se usó en la siguiente etapa de la síntesis sin purificación adicional.
c. Preparación del intermedio 17 10
Una mezcla del intermedio 16 (0,002342 mol), EDCI (0,002253 mol), Et3N (0,582 ml) en THF (20 ml) se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadieron los compuestos 4-[4-(fenilmetil)-115 piperazinil]bencenamina (0,001802 mol) y HOBT (0,002253 mol) y se continuó agitando durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de que el disolvente se evaporará al vacío, el residuo se diluyó con agua (20 ml), y el precipitado formado se retiró por filtración y se lavó con agua. El precipitado lavado se disolvió en una mezcla de DCM/etanol -10/1 (50 ml). Esta solución se pasó a través de gel de sílice en el filtro Shott. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo.
20 Rendimiento: 0,239 g del intermedio 17 (31 %).
d. Preparación del intermedio 18
25 Se añadió CH3OH (10 ml) a una mezcla del intermedio 17 (0,496 mmol), formato de amonio (1,983 mmol) y Pd/C al 10 % (0,106 g) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 50 ºC. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (30 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El
30 residuo se trituró con agua; el precipitado obtenido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. Rendimiento: 0,091 g del intermedio 18 (55 %).
Ejemplo A7
35 a. Preparación del intermedio 19
Se agitó ácido [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,09 mol) en CH2Cl2 (500 ml) y DMF (5 ml). Se añadió
40 gota a gota dicloruro de etanodioilo (0,09 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora para dar la mezcla 1. Se añadió clorhidrato de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-bencenamina (0,046 mol) en CH2Cl2 (500 ml) y Et3N (20 ml) en un baño de hielo para dar la mezcla 2. La mezcla 1 se añadió gota a gota a la mezcla 2. La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
45 (eluyente: DCM/CH3OH 98/2). Las fracciones del producto deseado se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 5,6 g del intermedio 19.
b. Preparación del intermedio 20
5 Una mezcla del intermedio 19 (preparado de acuerdo con A7.a) (0,025 mol) en CH3OH (250 ml) se hidrogenó a 50 ºC durante una noche con Pd/C al 10 % (2 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 7,7 g del intermedio 20 (73 %).
10 Ejemplo A8
a. Preparación del intermedio 21
15 Una mezcla del ácido bencenobutanoico (0,0131 mol) y SOCl2(12 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora mientras se agitaba. El exceso de SOCl2 se retiró al vacío. El residuo se diluyó con benceno seco (15 ml) y después se concentró (se repitió dos veces). Después, una solución de cloruro de acilo en benceno (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]bencenamina (0,0094 mol), Et3N (2,8 ml) y benceno seco (45 ml)
20 mientras se agitaba. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas en agitación. Se observó sedimentación. La mezcla de reacción se concentró con el precipitado formado. Después, el residuo se repartió entre DCM (60 ml) y K2CO3 acuoso al 10 % (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de éter-hexano. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó al aire. Rendimiento: 3,71 g del intermedio 21 (96 %).
25 a-1. Preparación del intermedio 22
30 Se preparó el intermedio 22 de acuerdo con A8.a, a excepción del ácido bencenobutanoico que debe reemplazarse por el ácido 4-metoxibenceno acético. Rendimiento: 3,9 g (100 %) del intermedio 22.
b. Preparación del intermedio 23
Se disolvió el intermedio 21 (preparado de acuerdo con A8.a) (0,0897 mol) en metanol (350 ml) y se agitó durante 1 hora a reflujo (mala solubilidad). Después, se añadieron Pd/C al 10 % (0,6 g) y NH4HCO3 (4 g) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadieron una cantidad adicional de Pd/C al
40 10 % (0,2 g) y NH4HCO3 (2 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas más. Después, el catalizador se filtró en un filtró de papel. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con K2CO3 (50 ml, solución al 10 %). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Rendimiento: 2,437 g (80 %) del intermedio 23 (compuesto sólido de color verdoso). (De acuerdo con CL/EM, el derivado de N-formilo se encontró en el producto diana, aproximadamente al 7 %).
c. Preparación del intermedio 24
50 Se disolvió el intermedio 22 (0,0939 mol) (preparado de acuerdo con A8.a-1) en metanol (350 ml) y se agitó durante 1 hora a reflujo. Después, se añadieron Pd/C al 10 % (0,8 g) y NH4HCO3 (0,088 mol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración por un filtró de papel. El
filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó en DCM (100 ml) y se lavó con K2CO3 (50 ml, solución al 10 %). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Rendimiento: se obtuvieron 2,503 g (81 %) del intermedio 24 en bruto en forma de un sólido. De acuerdo con CL/EM, el derivado de N-formilo se encontró en el producto diana (aproximadamente al 12 %). El producto en bruto se purificó por
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con acetona y después con metanol. El eluyente adecuado para el producto diana, es la mezcla de MeOH/Et3N (3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se sometieron al tratamiento. Rendimiento: 2,08 g (67 % ) del intermedio 24.
Ejemplo A9 10
a. Preparación del intermedio 27
15 Una mezcla del intermedio 4 (preparado de acuerdo con A2.a) (0,0025 mol) y NaH al 60 % (0,00030 mol) en DMF (50 ml; secado sobre un tamiz molecular de 3Å), se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió CH3I (0,173 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y después se añadió de nuevo CH3I (0,032 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 270 minutos. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. (Shandon Hyperprep® C18 BDS
20 (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas (fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se coevaporó con tolueno y CH3CN. Rendimiento: 0,410 g del intermedio 27 (polvo de color amarillo)
25 b. Preparación del intermedio 28
Una mezcla del intermedio 27 (preparado de acuerdo con A9.a) (0,001 mol) en CH3OH (25 ml) y THF (25 ml) se
30 hidrogenó a temperatura ambiente con Pt/C al % (0,2 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (0,2 ml; al 4 % en DIPE). Después de la captación de H2 (3 equiv.), el catalizador se retiró por filtración y el disolvente filtrado se evaporó. El residuo se suspendió en DCM y después se filtró de nuevo sobre Celite (La columna se prelavó con CH3OH para retirar pequeñas cantidades de catalizador, todavía presentes en el residuo). El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0,376 g del intermedio 28.
35 Ejemplo A10
Preparación del intermedio 29
Una solución del compuesto 29 (preparado de acuerdo con B17) (0,0004 mol) en piridina, p.a., secada en tamices moleculares (3 ml), se agitó en un baño de hielo. Una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,0007 mol) en CH2Cl2, p.a. (0,5 ml), se añadió gota a gota por medio de una jeringuilla. Después de la adición, la mezcla de
45 reacción se agitó a 0 ºC durante 1 hora más y a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron. Rendimiento: intermedio 29. El residuo se usó como tal.
Ejemplo A11
50 Preparación del intermedio 30
Una mezcla de 5-cloro-2,3-dihidro-4-benzofuranamina (0,0019 mol) y fosgeno al 20 % en tolueno (3 ml) se hizo reaccionar en un recipiente a presión a 140 ºC durante 18 horas. Durante la fase de calentamiento, la mezcla comenzó a convertirse en una solución. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzará temperatura ambiente, y los extractos volátiles se evaporaron y se coevaporaron con tolueno. El intermedio 30 en bruto se usó como tal en la
5 siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A12
a. Preparación del intermedio 31 10
Una mezcla de éster metílico de N-(2-clorofenil)-β-alanina (0,0137 mol), 3-yodo-1-propeno (0,042 mol), y N-etil-N-(1metiletil)-2-propanamina (6,90 ml) en DMF (15 ml) se agitó durante 6 horas a 60 ºC. Después, las materias volátiles
15 se evaporaron a presión reducida a 95 ºC/30 mmHg. El residuo se trató con una mezcla de DCM (20 ml) y K2CO3 (solución acuosa al 7 %, 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (eluyente: hexano/acetato de etilo -10/1). Rendimiento: (84 %) del intermedio 31 (aceite de color amarillo).
20 b. Preparación del intermedio 32
Una solución de KOH (0,016 mol) en agua (9 ml) se añadió una solución del intermedio 31 (0,0114 mol) en MeOH
25 (60 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH (40 ml) y se neutralizó con HCl concentrado (d=1,19; V=1,30 ml). El KCl precipitado se retiró por filtración y se lavó con MeOH (10 ml). El disolvente del filtrado se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (eluyente: CHCl3/acetona -25/1). Rendimiento: 1,954 g del intermedio 32 (72 %).
30 Ejemplo A13
a. Preparación del intermedio 33
Se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (0,0127 mol) a una solución de éster metílico de N-(o-clorobencil)-βalanina (0,0127 mol) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 8 horas. Cuando la reacción hubo terminado, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las
40 fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto diana se cristalizó después de la adición de hexano. Rendimiento: 3,627 g del intermedio 33 (94 %; polvo cristalino de color blanco).
b. Preparación del intermedio 34 45
Se añadió HCl concentrado (7,00 ml) a una solución del intermedio 33 (0,0117 mol) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 8 horas. Cuando la reacción hubo terminado, La mezcla resultante se diluyó
con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto diana se cristalizó después de la adición de hexano. Rendimiento: 3,627 g del intermedio 34 (94 %; polvo cristalino de color blanco).
Ejemplo A14
a. Preparación del intermedio 35
10 Una mezcla de ácido 2,4-dimetilbencenoacético (0,5 g, 0,003 mol), DCM (20 ml) y DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió SOCl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó (2x DCM). El residuo se disolvió en DCM y esta solución se añadió gota a gota a una mezcla de 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]bencenamina (0,813 g, 0,003 mol), DCM (30 ml) y DIPEA (1,5 ml) a 10 ºC. La mezcla
15 de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió H2O y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a tratamiento en DIPE. El sólido se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 0,780 g del intermedio 35.
b. Preparación del intermedio 36 20
Una mezcla del intermedio 35 (0,0018 mol) en CH3OH (50 ml), se hidrogenó con Pd/C al 10 % (0,050 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (47 ml), la mezcla se filtró sobre Dicalite. El disolvente se evaporó y el 25 residuo se cristalizó en DIPE. El sólido se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 0,483 g del intermedio 36.
Ejemplo A15
a. Preparación del intermedio 39 30
Una solución de cloruro de 4-amino-3,5-diclorobenzoilo (0,0680 mol) en CH2Cl2, p.a. (100 ml), se añadió gota a gota a una solución en agitación de pirrolidina (14,8 ml; 0,18 mol) en CH2Cl2, p.a. (100 ml), mientras se enfriaba en un
35 baño de hielo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 0 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con H2O (150 ml). La fase orgánica separada se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno. El residuo (19 g) se filtró sobre sílice usando CH2Cl2-CH3OH 99/1 como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron, y se coevaporó con tolueno. Rendimiento: 16,5 g del intermedio 39 (94 %)
b. Preparación del intermedio 40
45 Una solución del intermedio 39 (preparado de acuerdo con A15.a) (16,5 g; 0,0636 mol) y borano-THF 1 M en THF (175 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzará temperatura ambiente, y se añadió más cantidad de borano-THF 1 M en THF (200 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas más. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzará temperatura ambiente y se vertió lentamente en 1 l de agua enfriada con hielo en agitación. Se continuó agitando durante 18 horas. Se añadió
50 NaHCO3 (35 g) y la suspensión resultante se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica separada se lavó con H2O, se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporaron con tolueno. El residuo se trituró en iPrOH (75 ml), y el sólido se retiró por filtración, se lavó 2x con iPrOH, y al filtrado se le añadió HCl-iPrOH 6 N (25 ml) y los disolventes se evaporaron. El residuo (10,5 g) se agitó con EtOAc (75 ml) y se decantó. El residuo se trituró con
EtOAc (75 ml), se retiró por filtración y se lavó 2x con EtOAc. El sólido resultante en el filtro, se disolvió en CH2Cl2 + solución acuosa saturada de NaHCO3 y la solución bifásica resultante se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno. Rendimiento: 3,5 g del intermedio 40 (22 %).
c. Preparación del intermedio 41
10 Se añadió HCl 1 M en éter dietílico (4,9 ml; 0,0049 mol) a una solución en agitación del intermedio 40 (preparado de acuerdo con A15.b) (0,57 g; 0,0023 mol) en CH3CN p.a., secada en tamices moleculares (20 ml) en un flujo de N2. La mezcla de reacción se puso en baño de hielo, y se añadió fosgeno al 20 % en tolueno (1,75 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente (el baño de hielo se retiró inmediatamente después de la adición) durante 18 horas. Se añadió más cantidad de fosgeno al 20 % en tolueno (0,6 ml) y la mezcla de reacción
15 se agitó adicionalmente temperatura ambiente durante 65 horas. El intermedio 41 en bruto se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
d. Preparación del intermedio 42
Se añadió HCl 1 M en Et2O (10,32 ml; 0,0206 mol) a una solución en agitación del intermedio 40 (4,6 g; 0,0188 mol) en CH3CN p.a., secada en tamices moleculares (75 ml) y CH2Cl2 p.a (10 ml). Se continuó agitando durante 1 hora. Se formó un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió fosgeno al 20 % en
25 tolueno (14 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas más. Se añadió una cantidad extra de fosgeno al 20 % en tolueno (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se retiraron por filtración, se lavó con CH3CN (3x) y se secó a 50 ºC al vacío durante 1 hora. Rendimiento: 5,45 g del intermedio 42 (94 %).
30 e. Preparación del intermedio 43
Se añadió éster etílico del ácido 4-(1-piperazinil)benzoico (3,732 g; 0,0159 mol) a una solución en agitación del
35 intermedio 42 (4,9 g; 0,0159 mol) y CH2Cl2 (100 ml). Se añadió TEA (4,478 ml; 0,0319 mol) y la solución resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó con MgSO4, se retiró por filtración y se evaporó. El residuo se agitó en Et2O, se retiró por filtración, se lavó 3x con Et2O y se secó a 50 ºC al vacío. Rendimiento: 6,55 g del intermedio 43 (81,35 %; p.f. 161-167 ºC).
f. Preparación del intermedio 44
45 El intermedio 43 (5,88 g; 0,0116 mol) se añadió a 1,4-dioxano (75 ml) y se agitaron. Se añadió cuidadosamente NaOH (35 ml; 0,035 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se formó una mezcla turbia. La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas más a temperatura ambiente. Se añadió MeOH (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas más. Se añadió HCl 1 N (35 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se retiró por filtración y se lavó con H2O. Se secó a 50 ºC al vacío durante 24 horas.
50 Rendimiento: 4,88 g del intermedio 44 (88 %).
Ejemplo A16
a. Preparación del intermedio 46
5 Se añadió DECP (3,168 g; 0,01942 mol) a una solución de ácido 2,6-diclorobencenoacético (3,063 g; 0,01494 mol), éster etílico del ácido 4-(1-piperazinil)benzoico (3,5 g; 0,01494 mol) y DIPEA (0,6 ml) en THF (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se precipitaron productos sólidos, se filtraron, se lavaron con CH3OH y se secaron al vacío. Rendimiento: 6 g del intermedio 46 (95 %).
b. Preparación del intermedio 47
15 Se añadió NaOH (3,418 g; 0,0854 mmol) a una suspensión del Intermedio 46 (6 g; 0,0142 mol) en H2O (30 ml), CH3OH (30 ml) y dioxano (90 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después, se añadió HCl 1 N a la mezcla de reacción (pH ≤ 3). El producto sólido se precipitó, se retiró por filtración, se lavó con H2O y se secó al vacío. Rendimiento: 5,2 g del intermedio 47 (93 %).
20 Ejemplo A17
a. Preparación del intermedio 48
25 Se añadió DCM (75 ml) a ácido 4-amino-3,5-diclorobencenoacético (2,86 g; 0,013 mol) y se agitó, se formó una mezcla turbia. Después de la adición, se añadieron Et3N (5,5 ml; 0,0391), pirrolidina (1,3 ml; 0,0158 mol). Se añadió DECP (2,5 ml; 0,015 mol). Se añadió un flujo de N2 durante unos pocos y el recipiente se cerró. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se extrajo lavando la fase de DCM con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y
30 extrayendo la fase CH2Cl2-. Esta fase se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno, produciendo 4,317 g. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: 97/3 CH2Cl2/MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó y se coevaporó con tolueno. Rendimiento: 3,104 g del intermedio 48 (87 %).
35 b. Preparación del intermedio 49
Se añadió borano THF 1 M (30 ml; 0,03 mol) a una mezcla del intermedio 48 (2,88 g; 0,0105 mol) en THF (seco)
40 (60 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a una solución en agitación de H2O (300 ml) y HCl (concentrado) (300 ml) en un baño de hielo y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo y se puso en un baño de hielo. Se añadió lentamente K2CO3 en polvo. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 y se añadió algo de agua. La fase CH2Cl2 se separó, se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno.
45 El residuo se agitó con Et2O y se extrajo con HCl 1 N, las fases se separaron, se extrajeron una segunda vez con HCl 1 N. La fase HCl se separó y se juntó con la primera fracción. Se neutralizó con NaHCO3 hasta pH 8 y se extrajo con CH2Cl2. Se añadió algo de agua para disolver las sales que precipitaron. Las fases se separaron, la fase CH2Cl2 se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno. Se secó al vació durante 18 h a 50 ºC. El residuo se agitó en Et2O con HCl 1 M/Et2O (15 ml), se retiró por filtración y se lavó con Et2O. Rendimiento:
50 3,05 g del intermedio 49 (HCl)(98 %).
c. Preparación del intermedio 50
5 El intermedio 49 (3 g; 0,0101 mol) se disolvió en HCl 1 M en Et2O (10 ml; 0,01 mol) y CH3CN seco (150 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió en porciones fosgeno al 20 % en tolueno (706 ml; 0,0152 mol) a la mezcla en agitación. La mezcla de reacción se agitó suavemente durante 20 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se evaporó y se coevaporó con tolueno (seco). Rendimiento: 2,89 g del intermedio 50 (99 %).
10 Ejemplo A18
a. Preparación del intermedio 51
Se disolvió (3-pirrolidin-1-ilfenil)metilamina (8 g; 0,0408 mol) en DCM (50 ml). Se añadió Et3N (25 ml; 0,178 mol) a una solución en agitación. Se añadió éster del ácido 1-(1,1-dimetiletil)-4-(4-carboxifenil)-1-piperazincarboxílico (10,429 g; 0,034 mol) y la mezcla se agitó. Se añadió CH2Cl2 (100 ml) y después DECP (11,9 ml; 0,0796 mol). La
20 mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla se agitó en una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno. Rendimiento: 15,815 g del intermedio 51 (99 %).
b. Preparación del intermedio 52 25
El intermedio 51 (1 g; 0,00215 mol) se disolvió en iPrOH (125 ml) y HCl iPrOH (2,152 ml; 0,0129 mol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó durante 18 horas. Se añadió HCl iPrOH (0,36 ml; 1 equiv.). La mezcla de
30 reacción se agitó durante 48 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se coevaporó con tolueno. La mezcla de reacción se agitó en Et2O y se retiró por filtración. El residuo se agitó durante 1 hora en una solución de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases se separaron, la fase CH2Cl2 se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno. El residuo se agitó en DIPE y se retiró por filtración. Se secó al vacío a 50 ºC durante 18 horas. Rendimiento: 0,514 g del intermedio 52
35 (66 %).
Ejemplo A19
a. Preparación del intermedio 53 40
Se añadió DECP (5,9 ml; 0,0395 mol) a una solución en agitación del éster del ácido 1-(1,1-dimetiletil)-4-(4carboxifenil)-1-piperazincarboxílico (10 g; 0,0326 mol) y 4-metoxibencilamina (4,7 ml; 0,036 mol) en Et3N (9,2 ml;
45 0,0655 mol) y CH2Cl2 (250 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (150 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió H2O (100 ml) y la mezcla se durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase CH2Cl2 se secó con MgSO4, se evaporó, se coevaporó con tolueno y se secó a 50 ºC al vacío durante 3 horas. Rendimiento: 15,21 g del intermedio 53 (107 %).
b. Preparación del intermedio 54
El intermedio 53 (0,998 g; 0,00235 mol) se añadió a CH2Cl2 (20 ml) y se agitaron, después se añadió lentamente TFA (1,75 ml; 0,0236 mol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. CH2Cl2 y se evaporaron algo del exceso de TFA y se volvieron a disolver en CH2Cl2 (100 ml). Se añadió H2O (200 ml), la mezcla se agitó vigorosamente y se añadió algo de NaHCO3 hasta que no se produjo más cantidad de CO2 y la fase acuosa fue básica. Las fases se separaron
5 y la fase CH2Cl2 se secó con MgSO4, se retiró por filtración y se evaporó (rendimiento = 0,682 g). El residuo se agitó en DIPE y se retiró por filtración, se secó a 50 ºC al vacío durante 72 horas. Rendimiento: 0,563 g del intermedio 54 (74 %).
Ejemplo A20 10
a. Preparación del intermedio 55
15 Se añadió DCM (25 ml) a ácido 4-amino-3,5-diclorobencenoacético (0,754 g; 0,00343 mol) y se agitó. Se añadió Et3N (1,45 ml, 0,0103 mol), Después, se añadió metaloterapia (0,46 ml; 0,00415 mol). Después de la adición de DECP (0,65 ml; 0,00391 mol), se lavó abundantemente con algo de N2 y el recipiente se cerró. Después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se agitó en una solución saturada de NaHCO3 en agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con
20 tolueno. Rendimiento: 1,172 g. El compuesto seco se agitó en DCM con una solución saturada de K2CO3. Se separaron las fases, se añadió algo de agua. La fase CH2Cl2 se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con xileno. Para purificar el producto de DECP, se hizo reaccionar la sal HCl agitando el residuo en HCl/2-propanol 6 N (3 ml). El residuo se disolvió en DIPE. Después de 15 horas de agitación, el residuo (sólido) se retiraron por filtración y se lavó con DIPE. Se secó al vacío durante 1 hora a 50 ºC. Rendimiento: 1,3 g del intermedio
25 55 (99 %).
b. Preparación del intermedio 56
30 El intermedio 55 (1,3 g; 0,00384 mol) se disolvió en HCl 1 M en Et2O (4,2 ml; 0,0042 mol) y CH3CN, seco (20 ml) a 0 C, se añadió cuidadosamente fosgeno al 20 % en tolueno a la solución en agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después, se retiró del hielo y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 50 horas. Se añadió fosgeno al 20 % en tolueno (1,92 ml; 1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente
35 durante 36 horas. Después, se añadió fosgeno al 20 % en tolueno (1,0 ml; 0,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se evaporó y se coevaporó con tolueno seco. Rendimiento: 1 g del intermedio 56 (79 %). El residuo se usó directamente en la siguiente etapa de reacción.
40 Ejemplo A21
a. Preparación del intermedio 57
45 Se añadió gota a gota 1,1-dicloroeteno (26,0 ml; 0,327 mol) a una mezcla de éster del ácido 1,1-dimetiletil nitroso (20,0 ml; 0,167 mol) y CuCl2 anhidro (17,6 g; 0,131 mol) en 100 ml de acetonitrilo anhidro en un baño de hielo bien enfriado. La temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 10 ºC. Después, se añadió gota a gota 2,6-dicloro-4metilbencenamina (19,2 g; 0,109 mol) disuelto en acetonitrilo anhidro (100 ml) a una temperatura por debajo de
50 15 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que el desprendimiento del gas hubo cesado y la mezcla se dejó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en HCl al 20 % (200 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 20 %, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se diluyó con hexano (100 ml) y se retiró por filtración, produciendo el producto cristalino de 2-(2,6-dicloro-4-metil-fenil)-acetamida. El filtrado se concentró al
55 vacío a temperatura por debajo de 50 ºC. Rendimiento: 29,36 g del intermedio 57 (el producto en bruto se usó en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional).
b. Preparación del intermedio 58
5 Se añadió gota a gota metal de sodio (11,5 g; 0,502 mol) disuelto en MeOH (100 ml) a una solución del intermedio 57 (29,361 g; 0,10 mol) en MeOH (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió ácido sulfúrico (95 %, 20 ml) a la mezcla de reacción enfriada. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H2O (500 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto obtenido (28,088 g)
10 se destiló al vacío. Rendimiento: fracción 1: 2,999 g, fracción 2: 1,951 g y fracción 3: 13,127 g). La Fracción 2 y la Fracción 3 se combinaron y se destilaron una vez más: Rendimiento: fracción 4: 2,649 g y 11,610 g del intermedio 58 (fracción 5).
15 c. Preparación del intermedio 59
Se disolvió el éster metílico del ácido 2,6-dicloro-4-metilbenceno acético (10,27 g; 0,044 mol) en CCl4 (100 ml).
20 Después, se añadieron NBS (9,41 g; 0,053 mol) y AIBN (0,363 g, 0,0022 mol) a la solución. La mezcla resultante se calentó a reflujo en agitación durante 10 horas. La solución se enfrió y se pasó a través de una fase de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con CCl4 (100 ml) y hexano (200 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo obtenido se volvió cristalino después de la refrigeración. Rendimiento: 12,85 g. El residuo se recristalizó en hexano. Rendimiento: 10,30 g del intermedio 59 (mezcla usada como tal en la siguiente etapa).
d. Preparación del intermedio 60
30 El intermedio 59 (8,682 g) y pirrolidina (6,86 ml; 0,0835 mol) se mezclaron y se calentaron a 90-100 ºC durante 5 minutos. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El residuo obtenido (8,178 g en forma de un aceite de color pardo) se trató con una solución de éter de HCl (2 M, 25 ml). Se obtuvo un precipitado semicristalino. Un exceso de solución de éter de HCl se decantó, se añadió éter (30 ml) al precipitado y se añadió gota a gota
35 acetona en agitación hasta que se formó un producto cristalino. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó al aire. Rendimiento: 5,347 g del intermedio 60 (43 %).
e. Preparación del intermedio 61
El intermedio 60 (5,00 g; 14,76 mmol) y LiOH.H2O (1,24 ml; 29,53 mmol) se disolvieron en una mezcla de agua (20 ml) y CH3OH (40 ml) y se calentó a reflujo durante 20 minutos. Se añadió HCl concentrado (3 ml) y la mezcla se evaporó al vacío. Se añadió HCl concentrado (5 ml) y la suspensión resultante se diluyó con acetona (20 ml). La
45 suspensión se calentó a reflujo durante 5 minutos y se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto cristalino de color amarillento formado se retiró por formado se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó al aire. Rendimiento: 3,791 g del intermedio 61 (79 %).
f. Preparación del intermedio 62 50
Se añadió TEA (1,20 ml; 8,62 mmol) a una suspensión del Intermedio 61 (0,700 g; 2,156 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). Una solución transparente se formó inmediatamente. Se añadió DECP (0,400 ml; 2,587 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 1-(4nitrofenil)piperazina (0,536 g; 2,587 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa al 2 % de carbonato potásico, se secó sobre Na2SO4 y se pasó a través de un lecho de gel de sílice. La solución obtenida se concentró al vacío. El residuo obtenido se trató con hexano. Un producto cristalino formado se retiró por filtración y se secó al aire. Rendimiento: 0,525 g del intermedio 62 (51 %).
g. Preparación del intermedio 63
El intermedio 62 (0,500 g; 1,047 mmol), monohidrato de hidrazina (0,265 g; 5,237 mmol) y Níquel Raney ®, suspensión al 50 % en H2O (0,50 g) disuelto en CH3OH (50 ml) se agitaron durante 10 a reflujo. El catalizador se filtró de la solución caliente y se lavó con metanol caliente. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se trató con una mezcla de agua y i-PrOH (1/1). Un producto cristalino formado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de i-PrOH, hexano y se secó al aire. El rendimiento fue 0,272 g del intermedio 63 (58 %): Todos los filtrados después del aislamiento del compuesto diana se recogieron, se diluyeron con agua (20 ml) y se extrajeron con CH2Cl2. Se secó una solución de CH2Cl2 sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo produjo 0,150 g del intermedio 63 que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
se preparó de una manera similar. Ejemplo A22
a. Preparación del intermedio 64
Se añadió en porciones 2,6-dicloro-4-clorometilfenilamina (3,68 g; 0,0149 mol) a una solución en agitación (en un baño de agua) de 1-metilsulfonilpiperazina (2,971 g; 0,0181 mol) y diisopropilamina (8,2 ml; 0,058 mol) en CH3CN (100 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Las dos fracciones P1 y P2 se purificaron por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: 90 % de una solución al 0,5 % de NH4OAc en agua + CH3CN al 10 %; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). La fracción deseada se recogió y se sometió a tratamiento. El disolvente se evaporó y se coevaporó con tolueno. Rendimiento: 2,24 g del intermedio 64 (44 %).
b. Preparación del intermedio 65
Se añadió HCl 1 M en Et2O (1,22 ml; 0,00244 mol) a una solución en agitación del intermedio 62 (750 mg; 0,00222 mol) en CH3CN p.a., secado en tamices moleculares (10 ml). Se continuó agitando durante 15 minutos. Se formó un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió fosgeno al 20 % en tolueno (1,66 ml; 0,00332 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla se filtró, se lavó 3x con CH3CN seco y se secó durante 18 horas al vacío a 50 ºC. Rendimiento: 0,365 g del intermedio 65 (45 %).
Ejemplo A23
a. Preparación del intermedio 66
Se añadió en porciones NaH al 60 % (0,396 g; 0,0099 mol) a una solución en agitación de 2,6-diclorofenol (1,614 g;
5 0,0099 mol) en THF p.a., secado en tamices moleculares (50 ml) en atm. de N2. Después de la adición, se continuó agitando durante 15 minutos. Se añadió cloruro de 4-(4-nitrofenil)-1-piperazincarbonilo (0,89 g; 0,0033 mol) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a reflujo durante 17 horas y 30 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzará temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo. Se continuó agitando durante 15 minutos. El
10 producto se retiró por filtración, se lavó 3x con H2O y se secó a 50 ºC al vacío. Rendimiento: 1,3 g del intermedio 66 (99 %).
b. Preparación del intermedio 67
Una solución del intermedio 66 (1,3 g; 0,00328 mol) en ácido acético (50 ml) y tiofeno (6,901 ml; 0,00328 mol) se hidrogenó sobre Pt/C al 5 % (0,3 g). Después de haber recogido la cantidad calculada de H2 (0,00984 mol), el catalizador se retiró por filtración.
20 El filtrado se evaporó y se coevaporó 2x con tolueno. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica separada se secó con MgSO4, se retiró por filtración, y se evaporó, y se coevaporó con tolueno. El residuo se agitó en Et2O, se retiró por filtración, se lavó 3x con Et2O y se secó a 50 ºC al vacío. Rendimiento: 0,94 g del intermedio 67 (78 %).
25 Ejemplo A24
a. Preparación del intermedio 83
30 Una solución de ácido 4-metoxibencenoacético (5,0 g; 0,03009 mol) en CH2Cl2 (100 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-(4-aminofenil)-1-piperazincarboxílico (8,35 g; 0,03009 mol) y Et3N (6,3 ml; 0,04514 mol). Después, se añadieron EDCI (5,77 g, 0,03009 mol) y HOBT (4,07 g; 0,03009 mol) a la mezcla. La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se
35 evaporó al vacío. El residuo se lavó con metanol, después, se secó. Rendimiento: 11,9 g del intermedio 83 (93 %).
b. Preparación del intermedio 84
40 Una mezcla del intermedio 83 (11,9 g; 0,028 mol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (50 ml; 0,200 mol) a la mezcla. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. Rendimiento 10,0 g del intermedio 84 (99 %).
45 Ejemplo A25
a. Preparación del intermedio 68
Se disolvió 4-amino-3,5-diclorobencenoacetonitrilo (3,41 g; 0,017 mol) en THF (25 ml) y se añadió borano en THF
5 1 M (25 ml; 0,025 mol). Después de 72 horas la mezcla de reacción se volvió turbia, de color amarillo y un gel. La mezcla de reacción se añadió a una solución en agitación de 200 ml de HCl 1 M (en agua) en hielo, se neutralizó con NaHCO3 (polvo) y se extrajo con CH2Cl2. Se separaron las fases, la fase CH2Cl2 se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno. Rendimiento = 2,90 g. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2, se separó, se secó con MgSO4, se retiró por
10 filtración y se evaporó. La fase acuosa se extrajo de nuevo como anteriormente. Los diferentes lotes se combinaron produciendo 3,93 g. El producto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y se sometieron al tratamiento.
15 Las fracciones deseadas se evaporaron, se coevaporaron 3x con metanol y se coevaporaron con tolueno. Se secaron durante 18 horas al vacío a 50 ºC. Rendimiento = 1,065 g del intermedio 68 (31 %).
b. Preparación del intermedio 69
Se añadió gota a gota p-tosilato de metilo (2,128 g; 0,0114 mol) disuelto en CH2Cl2 (70 ml) a una solución en agitación del intermedio 68 (1,065 g; 0,00519 mol) en DIPEA (2,146 ml; 0,013 mol) y CH2Cl2 (70 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 0 ºC durante 8 horas, después, se dejó calentar la mezcla de reacción a
25 temperatura ambiente. Después de 152 horas, la mezcla de reacción se retiró por filtración y se lavó 1x con CH2Cl2. Se secó al vacío durante 18 horas a 50 ºC. Rendimiento = 1,230 g del intermedio 69 (56 %).
c. Preparación del intermedio 70
Se añadió fosgeno al 20 % en tolueno (895 µl; 1,5 equiv.) a una solución en agitación del intermedio 69 (0,5 g; 0,00119 mol) en CH3CN p.a., secado en tamices moleculares (10 ml) en un baño de hielo. Se añadió fosgeno al 20 % en tolueno (600 ml; 1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente. La
35 mezcla de reacción se evaporó hasta que no quedó fosgeno, la mezcla de reacción se concentró. La mezcla de reacción en bruto se utilizó en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A26
40 a. Preparación del intermedio 71
Se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (4,27 ml; 0,0468 mol) y ácido 4-metil-bencenosulfónico (0,02 g; 0,000116 mol) a
45 una solución de 2-bromo-3-metilanilina (8,0 g; 0,0468 mol) en CH2Cl2 (200 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), H2O (50 ml) y salmuera (20 ml). Las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó con (Na2SO4), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento : intermedio 71 (en bruto usado como tal en la siguiente etapa de reacción).
50 b. Preparación del intermedio 72
Una mezcla del intermedio 71 (0,0468 mol), 1-(fenilmetil)piperazina (8,2 g; 0,0468 mol) y Na2CO3 (11,8 g; 0,0936 mol) en DMF (100 ml) se calentó a 60 ºC y se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo
5 se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (400 ml). Las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: nhexano/EtOAc de 100/0 a 5/2). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 13,2 g del intermedio 72 (68 %).
10 c. Preparación del intermedio 73
Una mezcla del intermedio 72 (13,0 g; 0,032 mol) en THF (150 ml) se hidrogenó con Pt/C al 5 % (2 g) como
15 catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de H2 (3 equiv.), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Rendimiento: 12 g del intermedio 73 (98 %).
d. Preparación del intermedio 74 20
Se agitó ácido bencenobutanoico (0,24 g; 0,0014 mol) en DMF (12 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron resina de PS-carbodiimida (1,4 g; 0,0026 mol) y después HOBT (0,270 g; 0,002 mol) y la mezcla de reacción se agitó
25 durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió el intermedio 73 (0,5 g; 0,0013 mol) en DMF (18 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadieron resina MP-carbonato (1,4 g; 0,004 ml) y después -N=C=O enlazado a resina (0,7 g; 0,0013 mol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente filtrado se evaporó. Rendimiento: 0,7 g del intermedio 74.
30 e. Preparación del intermedio 75
Una mezcla del intermedio 74 (0,7 g; 0,0013 mol) en THF (50 ml) se hidrogenó a 50 ºC con Pd/C al 10 % (0,2 g;
35 0,2 g) como catalizador en presencia de Et3N (1 ml). Después de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. Rendimiento : intermedio 75 (usado como tal en la siguiente etapa de reacción)
f. Preparación del intermedio 76
5 Una mezcla del intermedio 75 (0,7 g; 0,0016 mol) y 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (0,34 g; 0,0018 mol) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó. Rendimiento : intermedio 76 (usado como tal en la siguiente etapa de reacción)
Ejemplo A27 10
a. Preparación del intermedio 77
15 Se añadió EDCI (0,713 g; 3.72 mmol) a una solución de ácido γ-oxo-bencenobutanoico (0,602 g; 3,38 mmol), intermedio 9 (preparado de acuerdo con A4.b), HOBT (0,041 g; 0,3 mmol), DIPEA (0,67 ml; 4,06 mmol) en THF/DMF 1:1, secado en tamices moleculares (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se evaporó a sequedad produciendo 4,897 g. Este residuo se extrajo con ácido cítrico al 1 % y CH2Cl2 y el extracto combinado se lavó con una solución de NaHCO3. La fase orgánica produjo 1,798 g. Contenía producto al 86 % y
20 material de partida al 14 %. Mientras se disolvía este residuo en CH3CN/MeOH (1/1 v/v) y se acidificaba con unas pocas gotas de HCl 12 N, seguido de la adición de agua en una proporción 1/4 de agua/disolventes orgánicos, por purificación por HPLC de FI, se obtuvo algún material cristalino, que se aisló y se secó para producir 830 mg. En el filtrado, se recuperó de la misma manera un segundo cultivo de material cristalino produciendo 233 mg, que también era un compuesto puro. Estas dos fracciones se combinaron y se purificaron por cromatografía líquida de alto
25 rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: 90 % de una solución al 0,5 % de NH4OAc en agua + CH3CN al 10 %; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN. Las fracciones deseadas se recogieron y se sometieron al tratamiento. Después de la evaporación parcial del disolvente (al que se le añadió una pequeña solución de Na2CO3 para obtener un pH alcalino antes del inicio de la evaporación), la solución se extrajo con CH2Cl2, se secó (MgSO4) y se sometió a
30 tratamiento produciendo 167 mg del intermedio 77.
b. Preparación del intermedio 78
35 Una mezcla del intermedio 77 (1,052 g; 2,23 mmol) en CH3OH (50 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante una noche con Pd/C al 10 % (0,3 g) como catalizador. Después de someterse a tratamiento el rendimiento fue de 685 mg del intermedio 78 (91 %).
40 Ejemplo A28
Preparación del intermedio 79
45 Se añadió HBTU (6,37 g, 16,80 mmol) a una solución del intermedio 38 (preparado de acuerdo con A4.d-1), ácido 2cloro-α-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-bencenoacético (4,00 g; 14 mmol), DIPEA (9,3 ml; 56 mmol) en DMF, secado en tamices moleculares (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se evaporó para producir 22,53 g. El producto se purificó por cromatografía líquida de alto
50 rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con dos fases. Fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3CN). Las
fracciones deseadas se recogieron y se sometieron al tratamiento. Después de evaporación parcial a 30-35 ºC, extracción con CH2Cl2 (2 x 400 ml), seguido de extracción con EtOAc (300 ml), secado (MgSO4) y tratamiento de las fases orgánicas, se obtuvieron 4512 mg de residuo de CH2Cl2 y 45 mg de EtOAc. Rendimiento: 4512 mg (54,3 %) (mezcla de enantiómeros R y S). Esta fracción se separó por SFC (columna OJ-H, CH3OH al 30 % que contenía isopropilamina al 0,2 %) en sus enantiómeros. La fracción A produjo 1780 mg (enantiómero R*) y la fracción B produjo 1770 mg del intermedio 79 (enantiómero S*).
Ejemplo A29
a. Preparación del intermedio 80
Se añadió gota a gota pirrolidina (45,2 g, 0,650 mol) a una solución de 1-bromo-4-(bromometil)-2-clorobenceno (168 g; 0,590 mol) y Et3N (98 ml; 0,708 mol) en THF (c.s.) 500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla se lavó con agua, se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se retiró. Rendimiento: 50 g del intermedio 80 (31 %).
b. Reparación del intermedio 81
Reacción en una atmósfera de N2. Una solución del intermedio 80 (14,0 g; 0,05099 mol) en THF (200 ml) se agitó a 78 ºC durante 15 minutos. Se añadió n-BuLi, 2,5 M en THF (20 ml; 0,05099 mol) a la mezcla durante un periodo de 15 minutos. 30 minutos después, se añadió gota a gota una solución de DMF (3,95 ml; 0,05099 mol) en THF (20 ml) a la mezcla. La temperatura de reacción se dejó que alcanzará temperatura ambiente lentamente y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se detuvo por la adición de agua a 0 ºC. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 10,4 g del intermedio 81. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c. Preparación del intermedio 82
A una solución del intermedio 81 (6 g; 0,0268 mol) en CH2Cl2 (50 ml), se le añadió trimetilsilanocarbonitrilo (6 ml) y ZnBr2 (0,3 g). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 50 ºC y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió HCl concentrado (c.s.). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después, se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó para dar 3,0 g del producto en bruto. 0,8 g del producto en bruto se purificaron por HPLC preparativa. (Ymc: 250 x 20 mm Fase móvil: 0-25 %, % de CH3CN en H2O (ácido trifluoroacético 0,1 %) Caudal: 15 ml/min Tiempo de finalización: 17,2 min). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,1 g del intermedio
82.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1
Se disolvió ácido ciclohexano acético (0,00012 mol) en DMF (1,2 ml). Se añadieron PS-carbodiimida, (2,1 mmol/g) y HOBT (0,00015 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución del intermedio 5
(preparado de acuerdo con A2.b) (0,0001 mol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadieron MP-carbonato, 6,2 mmol/g (0,00045 mol) y -NCO enlazado a resina, 1,8 mmol/g (0,0001 mol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. Se añadió CH2Cl2 (2 ml). La mezcla se agitó durante una hora, después, se filtró de nuevo. El disolvente filtrado se evaporó (GeneVac). El residuo se purificó por HPLC. Las fracciones del producto se recogieron y se sometieron a tratamiento. Rendimiento: 0,0128 g del compuesto 1.
Ejemplo B2
a. Preparación del compuesto 2
Se añadió EDCI (0,000302 mol) a una mezcla del intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.b) (0,000275 mol), ácido 1-(acetilamino)-ciclopentanocarboxílico (0,000275 mol), HOBT (0,000028 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2propanamina (0,000329 mol) en THF, se secó sobre tamices moleculares de 3Å (5 ml) y después se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH3OH (5 ml). La solución del disolvente se evaporó (en una atmósfera de N2). El residuo secado se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas (fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). La fracción del producto deseado se recogió y el disolvente se evaporó y se coevaporó con CH3OH. Rendimiento: 0,038 g del compuesto 2.
b. Preparación del compuesto 3
Se añadió EDCI (0,0015 mol) a una solución del intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.b) (0,0014 mol), ácido 3-fenoxipropanoico (0,0014 mol), HOBT (0,0001 mol) y THF/DMF 1/1 seco (10 ml) en N-etil-N-(1-metiletil)-2propanamina (0,272 ml) y después se agitó durante 116 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas (fase A: (NH4OAc al 0,5 % en H2O)/CH3CN 90/10); fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se sometió a tratamiento. Rendimiento: 0,293 g del compuesto
3.
c. Preparación del compuesto 4
Una mezcla de N-(2-clorofenil)glicina (0,377 mmol), EDCI (0,377 mmol) y Et3N en CH2Cl2 (6 ml) se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadieron el intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.b) (0,342 mmol) y HOBT (0,377 mmol) y se continuó agitando durante 24 horas a temperatura ambiente (controlado por CL/EM). El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con agua; el precipitado formado se retiró por filtración y se lavó con agua. El producto diana se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: CH2Cl2/MeOH 50/1) y después por HPLC (CH3CN/H2O -9/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se sometieron al tratamiento. Rendimiento: 0,021 g (11,5 %) del compuesto 4 (polvo cristalino de color beis).
d. Preparación del compuesto 5
Una mezcla del intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.b) (2,73 mmol), ácido 1-[[(1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]ciclopentanocarboxílico (2,75 mmol) y HOBT (2,8 mmol) en Et3N (0,4 ml) y DMF, p.a., secado en tamices moleculares (50 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió EDCI (2,8 mmol). La mezcla de
reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se agitó en agua (50 ml), se retiró por filtración, se lavó con agua, después se secó a 50 ºC (al vacío, corriente de aire). El producto se agitó en etanol en ebullición (60 ml), se filtró a través de dicalite caliente y el filtrado durante 3 días. El producto se retiró por filtración, se lavó con etanol (3x) y se secó a 50 ºC al vacío. Rendimiento: 0,44 g del compuesto 5 (28 %).
e. Preparación del compuesto 6
10 Se añadió DMF (0,2 ml) a una mezcla del intermedio 34 (preparado de acuerdo con A13.b) (1,50 mmol) y dicloruro de etanodioilo (2,00 mmol) en DCM (7 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se volvió a suspender en CHCl3 (10 ml), después, el disolvente se evaporó de nuevo. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadió a una mezcla del intermedio 5
15 (preparado de acuerdo con A2.b) y Et3N (0,280 ml) en C6H6 (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y se mantuvo durante una noche a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se lavó con agua. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y con la mezcla de éter-etanol. Rendimiento: 0,380 g del compuesto 6 (51 %).
20 f. Preparación del compuesto 7
Una mezcla del intermedio 32 (preparado de acuerdo con A12.b) (1,200 mmol), TBTU (1,400 mmol) y Et3N
25 (0,031 ml) en CH3CN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, el intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.b) se añadió y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó al aire. Rendimiento: 0,479 g del compuesto 7 (82 %).
Ejemplo B3
30 Preparación del compuesto 8
35 Se añadió cloruro de heptanoílo (0,0014 mol) a una solución del intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.b) (0,0014 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,210 ml) en CH2Cl2 (20 ml) y DMF seca (0,1 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se agitó en H2O (10 ml) y CH3OH (1 ml). Se añadió Na2CO3 (0,2 g) a la mezcla y se agitó durante 1 hora. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con EtOAc y se lavó con Et2O. El residuo y el filtrado se combinaron de nuevo. Los disolventes orgánicos se
40 evaporaron para dejar un concentrado acuoso. Esta mezcla se agitó y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Et2O. El residuo se secó (al vacío). Rendimiento: 0,395 g del compuesto 8.
Ejemplo B4
45 a. Preparación del compuesto 9
El intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.b) (0,410 mmol), clorhidrato de cloruro de 2-piridinpropanoilo 50 (preparado de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica) (0,435 mmol) y Et3N (0,133 ml) se disolvieron en CH3CN (5 ml) y se agitaron durante 5 horas a 80 ºC. Después, se añadieron 5 ml de agua y la mezcla de reacción se
extrajo con DCM. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol-10/1). Rendimiento: 0,014 g del compuesto 9 (7 %).
b. Preparación del compuesto 351
Se añadió cloruro de 4-metoxibencenoacetilo (0,135 g; 0,730 mmol) a una solución del intermedio 63 (preparado de
10 acuerdo con A21.g) (0,272 g; 0,608 mmol) y TEA (0,130 ml; 0,912 mmol) disuelta en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con i-PrOH /hexano (3/1). Un producto cristalino formado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de i-PrOH, hexano y se secó al aire. Rendimiento: 0,098 g del compuesto 351 (45 %).
15 Ejemplo B5
Preparación del compuesto 10
20 Se añadió NaH al 60 % (0,000183 mol) a una mezcla del intermedio 28 (preparado de acuerdo con A9.b) (0,000166 mol) en DMF (2 ml; secada sobre tamices moleculares de 3Å) y se agitó durante 155 minutos. Esta mezcla se añadió a cloruro de heptanoílo (0,000332 mol) en THF (1 ml; secado sobre tamices moleculares de 3Å) y después se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
25 cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas (fase A: una solución al 0.25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones del producto se recogieron y se sometieron a tratamiento. Rendimiento: 0,043 g del compuesto 10 (goma oleosa de color ligeramente pardo)
30 Ejemplo B6
a. Preparación del compuesto 11
Una mezcla del intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.d) (0,0002 mol) y 1-bromo-2-isocianato-3,5dimetilbenceno (0,0002 mol) en DCM (3 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,060 g del compuesto 11.
b. Preparación del compuesto 12
45 Una mezcla del intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.d) (0,0005 mol), del intermedio 30 (preparado de acuerdo con A11) (0,0005 mol), y DCM (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La parte sólida se retiró por filtración, se lavó 3x con DCM y se secó a 50 ºC (al vacío). Rendimiento: 0,24 g. Está fracción se agitó en 5 ml DCM/MeOH 90/10 durante 5 horas, y se retiró por filtración y se lavó 2x con DCM/MeOH 90/10. El filtrado se evaporó, se agitó en 5 ml de EtOH en ebullición, se retiró por filtración caliente, se lavó 3x con EtOH caliente y se
50 secó a 50 ºC (al vacío). Rendimiento: 0,03 g del compuesto 12 (13 %).
c. Preparación del compuesto 13
5 El intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.d) (0,0005 mol) se añadió a una solución en agitación de 1,3-dicloro2-isocianato-5-(trifluorometoxi)benceno (0,00125 mol) y DCM (3 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más cantidad de 1,3-dicloro-2-isocianato-5(trifluorometoxi)benceno (0,00125 mol) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se filtró sobre sílice usando DCM/MeOH 98/2 como eluyente.
10 Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron y se coevaporaron con MeOH. Rendimiento: 0,051 g del compuesto 13 (17 %).
d. Preparación del compuesto 14
Se añadió 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (0,256 mmol) a una solución del intermedio 18 (preparado de acuerdo con A6.d) (0,270 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con DCM y se secó al aire. De acuerdo con CL/EM,
20 aproximadamente el 10 % del intermedio 18 permanecía en la mezcla de reacción. Por tanto, se diluyó con DCM (5 ml) y se añadió 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (0,008 g) a esta suspensión. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con DCM y se secó al aire. Rendimiento: 0,095 g del compuesto 14 (67 %).
25 e. Preparación del compuesto 223
Una mezcla del intermedio 38 (preparado de acuerdo con A4.d-1) (0,97 g; 0,0023 mol), Et3N (2,8 ml; 0,0200 mol),
30 CH3CN, secado sobre tamices moleculares (20 ml), y DMF, secada sobre tamices moleculares (5 ml), se añadió a una mezcla del intermedio 41 (preparado de acuerdo con A15.c) (en bruto; 0,0023 mol) y CH3CN, secado sobre tamices moleculares (20 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 200 ml H2O y el producto se extrajo con 150 ml CH2Cl2. La fase orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó con MgSO4, se retiró por filtración y se
35 evaporó. El residuo se agitó en CH3CN, se retiró por filtración, se lavó 3x con CH3CN y se secó a 50 ºC (al vacío). Rendimiento: 0,75 g del compuesto 223 (54,7 %).
40 Compuesto 223a (sal del ácido metanosulfónico)
El compuesto 223 se convirtió en su sal del ácido metanosulfónico (sal mesilato) por adición de metanol (70 ml; 1,73 mol) al compuesto 223 (4 g; 6,71 mmol) y después ácido metanosulfónico (1 equiv.; 6,71 mmol). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la solución se evaporó a sequedad. Después, el material solidificado
45 se trituró con acetona (60 ml), se retiró por filtración, se lavó con acetona y DIPE, se secó en un horno de vacío a 45 ºC durante 3 horas, produciendo 0,87 g del compuesto 223a (sal del ácido metanosulfónico). 3,3 g del compuesto 223a preparados de esta manera (combinación de diferentes lotes) se suspendieron adicionalmente en PGMEE (monometiléter polietilenglicol o 1-metoxi-2-propanol) a 90 ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se cristalizó después de 2 días en agitación. El material cristalizado se retiró por
50 filtración, se lavó con PGMEE (5 ml) y se secó en un horno de vacío a 45 ºC, produciendo 0,87 g del compuesto 223a.
f. Preparación del compuesto 227
5 El intermedio 52 (preparado de acuerdo con A18.b) (0,514 g; 1,41 mmol) se disolvió en TEA (1 ml; 7,115 mmol) y se añadieron DCM (50 ml) y el intermedio 50 (preparado de acuerdo con A17.c) (0,402 g; 1,41 mmol) y se disolvieron en 100 ml DCM (50 ml; 2500 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se agitó en una solución saturada de NaHCO3 en H2O. A las fases se les añadieron CH2Cl2/MeOH 90/10 y agua. Se separaron las fases, la fase CH2Cl2 se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó . El
10 residuo se agitó en DIPE y se retiró por filtración, se lavó con EtOH y se lavó una vez con DIPE. El precipitado se filtró y se retiró por filtración, se lavó con DIPE y se secó al vacío a 50 ºC durante 18 horas. Rendimiento: 0,369 g del compuesto 227 (40 %).
g. Preparación del compuesto 228 15
El intermedio 56 (preparado de acuerdo con A20.b) (0,5 g; 0,00152 mol) se disolvió en DCM (10 ml) y se agitó. La solución se añadió a una solución en agitación del intermedio 54 (preparado de acuerdo con A19.b) (0,5 g;
20 0,00152 mol) en TEA (1 ml) y DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las fases, la fase orgánica se secó con MgSO4, se retiró por filtración, se evaporó y se coevaporó con tolueno, produciendo 1,33 g. El producto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: una
25 solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron hasta que se secaron, se coevaporaron con MeOH y posteriormente con tolueno. El residuo se agitó en Et2O, se retiró por filtración, se secó al vacío durante 18 horas a 50 ºC. Rendimiento: 0,330 g del compuesto 228 (33 %).
30 h. Preparación del compuesto 268
El intermedio 65 (preparado de acuerdo con A22.b) (0,365 g; 0,001 mol) se añadió a una solución en agitación del
35 intermedio 38 (preparado de acuerdo con A4.d-1) (0,326 g; 0,001 mol) en trietilamina (0,704 ml; 0,00501 mol) y CH2Cl2 (10 ml). Después de 3 horas de agitación continua, se observó la formación de precipitación. La agitación se desaceleró. Después de 36 horas de agitación lenta, la mezcla de reacción se retiró por filtración, se lavó 3x con CH2Cl2 y se secó al vacío a 50 ºC durante 20 horas. Rendimiento: 0,335 g del compuesto 268 (48 %).
40 i. Preparación del compuesto 317
El intermedio 38 (preparado de acuerdo con A4.d-1) (1,183 g; 0,00281 mol) se disolvió en DMF (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2/solución saturada de NaHCO3. Las fases se separaron y la fase CH2Cl2 se secó con MgSO4 y se retiró por filtración. El intermedio 70 (preparado de acuerdo con A25.c) (mezcla de reacción en bruto en CH3CN) se añadió al filtrado en CH2Cl2 (25 ml) con DIPEA (0,557 ml; 0,00337 mol). Después de 18 horas, se formó un precipitado, se retiró por filtración, se lavó 1x con CH2Cl2/DMF y 2x con CH2Cl2 y se secó al vacío durante 20 horas a 50 ºC. Rendimiento = 0,573 g del compuesto 317 (80 %).
Ejemplo B7
a. Preparación del compuesto 15
Se añadió triclorometil éster del ácido carbonoclorídrico (0,0065 mol) a la solución de 2,6-dicloro-4metoxibencenamina (0,001 mol) y Et3N (0,4 ml) en tolueno seco (16 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 60 ºC hasta que la anilina de partida reaccionó completamente (controlado por TLC). Después, una solución del intermedio 24 (preparado de acuerdo con A8.c) en DCM (4 ml) se añadió a la mezcla de reacción a 60 ºC en agitación. Se observó la formación de precipitado. La agitación continuó a 60-70 ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró al vació. El sedimento formado se trató con agua y se retiró por filtración. Después, se lavó con agua, acetato de etilo, éter y se secó al aire. Rendimiento: 0,360 g del compuesto 15 (66 %).
b. Preparación del compuesto 16
Se añadió triclorometil éster del ácido carbonoclorídrico (0,001 mol) a una solución de 4-amino-3,5-diclorofenol (0,002 mol) en acetato de etilo seco (30 ml) mientras se enfriaba y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas seguido de la adición del intermedio 24 (preparado de acuerdo con A8.c) (0,00154 mol) en cloroformo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 19 horas. El sólido formado se retiró por filtración y se secó al aire. EL producto se purificó lavando el sedimento con metanol caliente. El sedimento formado se calentó a reflujo con metanol (10 ml) y después se retiró por filtración. Rendimiento: 0,260 g del compuesto 16 (32 %, compuesto sólido de color blanco).
Ejemplo B8
Preparación del compuesto 17
Una mezcla del intermedio 36 (preparado de acuerdo con A14.b) (0,2 mmol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (c.s.) en DCM (2 ml) se agitó a 10 ºC. Se añadió gota a gota una mezcla de cloruro de 2-metilbencenosulfonilo (0,2 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. Las fracciones del producto se recogieron y se sometieron a tratamiento. El residuo se disolvió en DCM y se secó sobre un filtro Isolute. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0,057 g del compuesto 17.
Ejemplo B9
Preparación del compuesto 18
Una mezcla del intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.d) (0,433 mmol) y 1-(2,6-diclorofenil)-3-(dimetilamino)2-propen-1-ona (0,476 mmol) en EtOH, p.a. (4 ml) se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 110 ºC durante 85 horas. La mezcla de reacción se dejó que alcanzará temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice purificado usando DCM/MeOH (98:2) como eluyente. Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó y se coevaporó con EtOH. El residuo se solidificó tras un periodo de reposo. El producto se agitó en EtOH (2,5 ml), se retiró por filtración, se lavó con EtOH, se retiró de nuevo por filtración y se secó a 50 ºC (al vacío). Rendimiento: 0,127 g del compuesto 18 (56 %).
Ejemplo B10
a) Preparación del compuesto 19
Se añadió EDCI (0,0012 mol) a una mezcla de ácido 2-cloro-α-hidroxibenceno acético (0,0011 mol), del intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.d) (0,0011 mol), HOBT (0,001 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,213 ml) en DMF/THF (1/1 secado en tamices moleculares) (10 ml) a temperatura ambiente. Se ajustó una segunda mezcla de reacción con 0,050 g de ácido 2-cloro-α-hidroxibenceno acético (mismas condiciones) y ambas mezclas se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por el método A de HPLC. La fracción recuperada se evaporó parcialmente a 22 ºC para retirar los extractos volátiles, seguido de extracción con CH2Cl2. Después del secado (MgSO4), filtración y evaporación se obtuvieron 380 mg de un residuo oleoso de color amarillo. Este se suspendió en DIPE en ebullición con unas pocas gotas de MeOH y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la filtración y el secado al vacío a 50 ºC se recuperó un material polvoriento de color blanco. Rendimiento: 328 mg del compuesto 19 (RS).
b) Preparación del intermedio 352
El intermedio 29 (preparado de acuerdo con A29.c) (0,2 g; 0,00074 mol) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron Et3N (0,3 ml; 0,00222 mol), después EDCI (0,14 g; 0,00074 mol) y HOBT (0,1 g; 0,00074 mol). El intermedio 84 (preparado de acuerdo con A24.b) (0,2 g; 0,00074 mol) se añadió a la mezcla. La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml), Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: Venusil 250 x 21,5 mm, Fase móvil: 21-51 % CH3CN % (0,1 % TFA), Caudal: 15 ml/min, Tiempo de Finalización: 20 min). La fracción deseada se recogió y se evaporó para retirar CH3CN al vacío. El residuo se neutralizó a pH = 8 con NaHCO3 saturado, después se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente filtrado se evaporó al vacío. Rendimiento: 0,050 g del compuesto 352 (12 %).
Ejemplo B11
a. Preparación del compuesto 20
Una mezcla del intermedio 25 (preparado de acuerdo con A1.d) (0,0001 mol), 2-proper-1-amina (0,0001 mol) y Na2CO3 (0,0001 mol) en DMF (3 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó en una corriente de N2 a 50 ºC. El residuo se agitó en agua (2 ml). La mezcla se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica separada se filtró a través de un filtro Isolute (durante el secado). El disolvente filtrado se evaporó en una corriente de N2 a 50 ºC. Rendimiento: 0,015 g del compuesto 20.
b. Preparación del compuesto 21
5 Una mezcla del intermedio 26 (preparado de acuerdo con A2.c) (0,000247 mmol), bencenamina (0,000247 mol) y K2CO3 (0,000371 mol) se agitó en DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se calentó hasta 50 ºC y la agitación continuó durante 8 horas a 50 ºC (controlado por CL/EM). Después de que se añadiese el agua (10 ml) a la mezcla de reacción, el precipitado formado se retiró por filtración y se lavó con agua. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo /acetona -1/1). Rendimiento:
10 0,050 g del compuesto 21 (41 %) (cristales de color blanco).
c. Preparación del compuesto 22
15 Una mezcla del intermedio 26 (preparado de acuerdo con A2.c) (0,000411 mol), 2,4-dimetilbencenamina (0,000432 mol) y Et3N (0.070 ml) se agitó en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas (controlado por CL/EM). Cuando la reacción se completó, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se separarse por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH -20/1). Rendimiento: 0,042 g del compuesto 22 (21 %) (cristales
20 de color blanco).
Ejemplo B12
Preparación del compuesto 23 25
Una mezcla del intermedio 3 (preparado de acuerdo con A1.c) (máx. 0,0002 mol) y ácido trifluoro acético (0,2 ml) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. Se añadió tolueno y se 30 destiló azeotrópicamente en el evaporador rotatorio. Rendimiento: 0,068 g del compuesto 23 (enantiómero S).
Ejemplo B 13
Preparación del compuesto 24 35
Se añadió CH3NH2, al 40 % en H2O (1 ml) a una mezcla en agitación del intermedio 29 (preparado de acuerdo con A10) (0,0003 mol) y CH3CN (2,5 ml) en un baño de hielo. La solución resultante se agitó adicionalmente a 0 ºC 40 durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas (fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron y los extractos orgánicos volátiles se evaporaron. El producto se retiró por filtración, se lavó 3x con H2O
45 y se secó a 50 ºC (al vacío). Rendimiento: 0,05 g del compuesto 24 (33 %).
Ejemplo B 14
a. Preparación del compuesto 25
El compuesto 222 (preparado de acuerdo con B11.c) (0,000161 mol) se disolvió en HCl (5 ml de solución acuosa al 15 %) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo durante una noche. El sedimento insoluble se retiró por filtración a través del filtro plegado. Una solución saturada de Na2CO3 se añadió al filtrado hasta pH=10. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con agua y una solución acuosa al 3 % de Na2CO3. Después, se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/acetona -1/1). Rendimiento: 0,024 g del compuesto 25 (30 %) (polvo cristalino de color blanco).
b. Preparación del compuesto 26
Se añadió Et3N (0,093 ml) a una suspensión del compuesto 25 (preparado de acuerdo con B14.a) en CH3CN (7 ml) y esta mezcla se agitó durante 10 minutos a 40 ºC. Después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml) en agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas en agitación (controlado por CL/EM). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto diana se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: CH2Cl2/MeOH -10/1). Rendimiento: 0,055 g del compuesto 26 (36 %) (polvo cristalino de color blanco).
Ejemplo B 15
Preparación del compuesto 27
Se añadió una solución acuosa 1 N de NaOH (0,4 ml) a una mezcla en agitación del compuesto 47 (preparado de acuerdo con B6.a) (0,0001 mol) y 1,4-dioxano (2 ml). La solución resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 0,4 ml de HCl 1 N. El volumen se concentró a aproximadamente 0,5 ml y se añadieron 4 ml de H2O. La mezcla se agitó durante 1 horas, se retiró por filtración, se lavó 3x con H2O y se secó a 50 ºC (al vacío). Rendimiento: 0,067 g del compuesto 27 (91 %).
Ejemplo B16
Preparación del compuesto 28
Se añadió LiBH4 2 M en THF (2 ml) a una mezcla en agitación del compuesto 47 (preparado de acuerdo con B6.a) (0,0005 mol) y THF p.a. (6 ml) (secado en tamices moleculares). La solución resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más cantidad de LiBH4 2 M en THF (0,8 ml) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más cantidad de LiBH4 2 M en THF (0,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente temperatura ambiente durante 65 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron lentamente 20 ml de H2O, después, 20 ml de DCM. Se continuó agitando durante 5 horas. La parte sólida se retiró por filtración, se lavó 2x con H2O y 2x con DCM, y se secó a 50 ºC (al vacío). Rendimiento: 0,12 g del compuesto 28 (42 %).
Ejemplo B17 Preparación del compuesto 29
Se añadió en porciones NaBH4 (0,0072 mol) a una mezcla en agitación del compuesto 53 (preparado de acuerdo con B6.a) (0,0060 mol) y CH3OH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua fría y se añadieron gota a gota 40 ml de H2O. Después de la adición, se continuó agitando durante 1 hora, después, se dejó la mezcla en reposo durante 2 horas. La parte sólida se retiró por filtración, se lavó 3x con 15 ml de 1/2 de MeOH/H2O y se secó a 50 ºC (al vacío, corriente de aire). Rendimiento: 2,85 g del compuesto 29 (86 %).
Ejemplo B 18
Preparación del compuesto 30
La mezcla del compuesto 190 (preparado de acuerdo con B7.a) (0,00117 mol) y BBR3 (0,0047 mol) en dicloroetano seco (15 ml), se agitó durante 10 horas a 20 ºC y se mantuvo durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco acuosa (50 ml, solución al 7 %, 5 ºC) mientras se agitaba. La mezcla se filtró y el sedimento se lavó con agua, con una mezcla de éter/etanol (4/1); éter y se secó al aire. Rendimiento: 0,480 g del compuesto 30 (78 %).
Ejemplo B19
Preparación del compuesto 31
Una mezcla del compuesto 221 (preparado de acuerdo con B2.f) (0,00216 mol), 1,3-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)pirimidintriona (0,011 mol) y Pd(PPh3)4 (0,00026 mol) en dicloroetano seco (40 ml), se agitó a 50 ºC durante 6 horas en una atmósfera de argón. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 ml). La solución resultante se filtró para retirar los componentes insolubles con K2CO3 acuoso (40 ml, solución al 10 %). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo de color rojo oscuro se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CHCl3/Me2CO -7/1). Las fracciones que contenían un producto diana se concentraron. Rendimiento: 0,78 g del compuesto 31 (polvo de color blanco rosa).
Ejemplo B20
Preparación del compuesto 32
Una mezcla del compuesto 173 (preparado de acuerdo con B2.c) (0,000458 mol), ácido 2-mercapto acético (0,064 ml) y LiOH.H2O (0,000456 mol) en DMF (6 ml), se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH 20/1). Rendimiento: 0,040 g del compuesto 32 (16 %) (polvo cristalino).
Ejemplo B21 a) Preparación del compuesto 224
5 Se añadió DECP (0,412 ml; 0,00276 mol) a una mezcla en agitación del intermedio 44 (preparado de acuerdo con A15.f) (0,94 g; 0,00197 mol), 3-(1-pirrolidinil)-bencenometanamina (0,482 g; 0,00246 mol), CH2Cl2 p.a. (20 ml) y TEA (0,553 ml, 0,00394 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. La parte sólida se retiró por filtración, se lavó con CH2Cl2 (3 x) y se secó a 50 ºC al vacío. Rendimiento: 0,94 g del compuesto 224 (75 %; p.f. 224-230 ºC)
10 b) Preparación del compuesto 225
15 Se añadió DECP (0,108 g; 0,00066 mol) a una solución del intermedio 47 (preparado de acuerdo con A16.b) (0,2 g; 0,000509 mol), 3,5-dimetoxibencenometanamina (0,102 g; 0,00061 mol) y DIPEA (0,1 ml) en CH3CN (5 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró para secarla, los residuos se lavaron con EtOAc. Rendimiento: 159 mg del compuesto 225 (58 %).
20 Ejemplo B22
Preparación del compuesto 267
Se añadió TEA (0,84 ml; 6,04 mmol) a una suspensión del intermedio 61 (preparado de acuerdo con A21.e) en CH2Cl2 (15 ml). Se añadió DECP (0,275 ml; 1,811 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El intermedio 52 (preparado de acuerdo con A18.b) (0,660 g; 1,811 mmol) se
30 añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El producto cristalino se retiró por filtración, se lavó con CH2Cl2 y se secó al aire. Rendimiento: 0,313 g del compuesto 267 (27 %).
Ejemplo B23 35 Preparación de los compuestos 270 y 271
40 El compuesto 29 (preparado de acuerdo con B17) (0,08 g, 0,0001 mol) se separó en sus enantiómeros por cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna AS-H (diámetro: 20 mm x longitud: 250 mm); método: elusión en gradiente con (20-60 % 2-propanol con 0,2 % 2-propilamina)/CO2 (a una proporción de 1.6 y se mantuvo
0,1 min); caudal: 40 ml/min; calentador de columna: 40 ºC; y presión Nozzle: 10 MPa (100 bar); Inyección: 4 mg/ml; método de recolección: tiempo fijo). Se recogieron los dos grupos de fracciones del producto. El disolvente del grupo de fracción eluida en primer lugar (el grupo (A), estereocentro marcado con *R; estereoquímica relativa) se evaporó, después se coevaporó con MeOH. Rendimiento: 0,019 g del compuesto
270. El disolvente del grupo de fracción eluida en segundo lugar (el grupo (B), estereocentro marcado con *S; estereoquímica relativa) se evaporó, después se coevaporó con CH3OH. Rendimiento: 0,017 g del compuesto 271.
Ejemplo B24
Preparación del compuesto 275
El compuesto 27 (preparado de acuerdo con B15) (0,133 g; 0,0002 mol) se disolvió en DMF (2 ml). Se añadió PS-CDI, 1,9 mmol/g (0,320 g; 0,0006 mol) y se añadió HOBT (0,041 g; 0,003 mol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 1-(2-metoxietil)piperazina (0,0002 mol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadieron MP-carbonato, 1 mmol/g (0,5 g) y polímero unido a isocianato (0,111 g; 0,0002 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se añadió CH2Cl2 (3 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró de nuevo. El filtrado se evaporó con el Genevac. El producto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B : CH3OH; fase C: CH3CN. Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 22 mg del compuesto 275.
Ejemplo B25
Preparación de los compuestos 299 y 300
Se añadió ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (3333,18 mg; 1,931 mmol) a una solución del compuesto 223 (preparado de acuerdo con B6.e) (886 mg; 1,485 mmol) en DCM (20 ml) y CH3OH (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se evaporaron a sequedad a 30 ºC. El producto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Las dos fracciones deseadas se recogieron y se sometieron a tratamiento. Después de la evaporación parcial a 35 ºC, las dos fracciones se extrajeron primero con EtOAc, seguido de DCM, se secaron (MgSO4) y se sometieron a tratamiento, produciendo para la fracción A 9 mg de extracción de EtOAc y 7 mg de residuo de extracción de DCM. El extracto de EtOAc de la fracción B, produjo 15 mg de residuo y no residuo en el extracto de DCM. Las dos fases acuosas restantes se evaporaron a sequedad y se volvieron a evaporar con MeOH/CH3CN a 30 ºC, produciendo 106 mg de la fracción A, 200 mg de la fracción B. La fracción A y la fracción B se volvieron a evaporar con MeOH/CH3CN a 50 ºC. Rendimiento: 195 mg del compuesto 299 y 100 mg del compuesto 300.
Ejemplo B26
Preparación del compuesto 308
Se añadió cloruro de 4-metoxibencenoacetilo (0,162 ml; 0,00106 mol) a una mezcla en agitación del intermedio 67 (preparado de acuerdo con A23.b) (0,37 g; 0,00101 mol), NaHCO3 (0,0934 g; 0,00111 mol) y CH3CN. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente en una atm. de N2 durante 18 horas. Se añadió H2O (35 ml) y se continuó agitando durante 10 minutos. El producto se retiró por filtración, se lavó 3x con H2O y se secó a 50 ºC al vacío. Rendimiento: 0,46 g del compuesto 308 (89 %).
Ejemplo B27
Preparación del intermedio 326
Una mezcla del intermedio 76 (preparado de acuerdo con A26.f) (0,0016 mol) en HCl en 2-propanol (2 ml) y 2propanol (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se agitó en H2O y NH4OH (c.s.). Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (elusión de gradiente convencional con tampón NH4HCO3). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,160 g del compuesto 326.
Ejemplo B28
Preparación del intermedio 333
Se añadió HBTU (722,654 mg; 1,906 mmol) a una solución de ácido 2,6-diclorofenil acético (325,587 mg; 1,588 mmol), el intermedio 78 (preparado de acuerdo con A27.b) (539 mg; 1,588 mmol), DIPEA (789,353 mg; 4,764 mmol) en DMF secada en tamices moleculares (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. La reacción se evaporó para producir 2204 mg. El producto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base de Sílice Desactivada) 8 µm, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: una solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron parcialmente a 30 ºC, se extrajeron con CH2Cl2, se secaron (MgSO4) y se sometieron a tratamiento. Rendimiento: 434 mg del compuesto 333 (52 %).
Ejemplo B29
Preparación del intermedio 337
El intermedio 79 (preparado de acuerdo con A28) (1203 mg; 2,028 mmol) se trató con una mezcla de TFA (2,5 ml; 33,655 mmol) y CH2Cl2 (22,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó produciendo 2,656 g. El residuo se extrajo con NaOH/CH2Cl2 1 M. Después del secado (MgSO4) y de someter a tratamiento el producto obtenido, se trituró durante una noche por agitación en éter dietílico. Rendimiento: 944 mg del compuesto 337.
Ejemplo B30
Preparación del intermedio 351 Se añadió cloruro de 4-metoxibencenoacetilo (0,135 g; 0,730 mmol) a una mezcla del intermedio 63 (preparado de acuerdo con A21.g) (0,272 g; 0,608 mmol) y TEA (0,130 ml; 0,912 mmol) disuelta en CH3CN (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El producto cristalino formado se retiró por filtración, se lavó
5 con agua, i-PrOH y hexano y se secó al aire. Rendimiento: 0,242 g del compuesto 351 (67 %).
Ejemplo B31
Preparación del intermedio 292 10
La mezcla de compuestos del éster del ácido mono(fenilmetil)pentanodioico (1,478 g; 6,75 mmol), Se agitaron TBTU (2,56 g; 7,84 mmol) y Et3N (1,71 ml; 12,2 mmol) en acetonitrilo (50 ml) durante 1 hora a 20 ºC. Después, se añadió el
15 intermedio 85 (preparado de acuerdo con to A21.g), y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas más a 20 ºC. La solución se evaporó, el residuo se trató con una solución acuosa al 10 % de K2CO3 (20 ml) y con CH2Cl2 (30 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto obtenido (2,843 g) se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Et3N -1300:1). Rendimiento: 1,262 g del compuesto 292 (34 %).
20 La Tabla 1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores.
Tabla 1:
Comp. Nº 33; Ej. [B1]
Comp. Nº 34; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 18; Ej. [B9]
Comp. Nº 35; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 36; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 37; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 17; Ej. [B8]
Comp. Nº 38; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 39; Ej. [B1]
Comp. Nº 40; Ej. [B1]
Comp. Nº 41; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 42; Ej. [B6.c]
Comp. Nº 43; Ej. [B2.a]
Comp. Nº 44; Ej. [B2.a]
Comp. Nº 45; Ej. [B2.b]
Comp. Nº 2; Ej. [B2.a]
Comp. Nº 10; Ej. [B5]
Comp. Nº 46; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 12; Ej. [B6.b]
Comp. Nº 47; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 48; Ej. [B2.b]
Comp. Nº 49; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 50; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 51; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 13; Ej. [B6.c]
Comp. Nº 24; Ej. [B13]
Comp. Nº 52; Ej. [B2.b]
Comp. Nº 53; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 19; Ej. [B10]; RS mixture
Comp. Nº 54; Ej. [B13]
Comp. Nº 27; Ej. [B15]
Comp. Nº 55; Ej. [B13]
Comp. Nº 56; Ej. [B13]
Comp. Nº 57; Ej. [B13]
Comp. Nº 189; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 8; Ej. [B3]
Comp. Nº 3; Ej. [B2.b]
Comp. Nº 29; Ej. [B17]
Comp. Nº 58; Ej. [B1]
Comp. Nº 28; Ej. [B16]
Comp. Nº 59; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 60; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 61; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 62; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 63; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 64; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 11; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 65; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 66; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 67; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 68; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 71; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 70; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 73; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 72; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 75; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 74; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 77; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 76; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 79; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 78; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 81; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 80; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 83; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 82; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 85; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 84; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 87; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 86; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 89; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 88; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 91; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 90; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 93; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 92; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 95; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 94; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 97; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 96; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 99; Ej. [B11.a]
Comp.No.98; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 101; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 100; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 103; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 102; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 105; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 104; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 107; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 106; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 109; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 108; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 111; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 110; Ej. [B11.a]
Comp. No 113; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 112; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 115; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 114; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 117; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 116; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 119; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 118; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 121; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 120; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 20; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 122; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 124; Ej. [B1]
Comp. Nº 123; Ej. [B1]
Comp. Nº 126; Ej. [B1]
Comp. Nº 125; Ej. [B1]
Comp. Nº 128; Ej. [B1]
Comp. Nº 127; Ej. [B1]
Comp. Nº 130; Ej. [B1]
Comp. Nº 129; Ej. [B1]
Comp. Nº 132; Ej. [B1]
Comp. Nº 131; Ej. [B1]
Comp. Nº 134; Ej. [B1]
Comp. Nº 133; Ej. [B1]
Comp. Nº 136; Ej. [B1]
Comp. Nº 135; Ej. [B1]
Comp. Nº 138; Ej. [B1]
Comp. Nº 137; Ej. [B1]
Comp. Nº 140; Ej. [B1]
Comp. Nº 139; Ej. [B1]
Comp. Nº 142; Ej. [B1]
Comp. Nº 141; Ej. [B1]
Comp. Nº 144; Ej. [B1]
Comp. Nº 143; Ej. [B1]
Comp. Nº 1; Ej. [B1]
Comp. Nº 145; Ej. [B1]
Comp. Nº 147; Ej. [B12]
Comp. Nº 146; Ej. [B12]
Comp. Nº 149; Ej. [B12]
Comp. Nº 148; Ej. [B12]
Comp. Nº 151; Ej. [B12]
Comp. Nº 150; Ej. [B12]
Comp. Nº 153; Ej. [B12]
Comp. Nº 152; Ej. [B12]
Comp. Nº 155; Ej. [B12]
Comp. Nº 154; Ej. [B12]
Comp. Nº 157; Ej. [B12]
Comp. Nº 156; Ej. [B12]
Comp. Nº 159; Ej. [B12]
Comp. Nº 158; Ej. [B12]
Comp. Nº 161; Ej. [B12]
Comp. Nº 160; Ej. [B12]
Comp. Nº 162; Ej. [B6.a]
Comp. Nº 23; Ej. [B12]
Comp. Nº 164; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 163; Ej. [B2.d]
Comp. Nº 14; Ej. [B6.d]
Comp. Nº 165; Ej. [B2.d]
Comp. Nº 167; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 166; Ej. [B2.d]
Comp. Nº 169; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 168; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 171; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 170; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 4; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 172; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 174; Ej. [B20]
Comp. Nº 173; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 175; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 32; Ej. [B20]
Comp. Nº 177; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 176; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 179; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 178; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 180; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 26; Ej. [B14.b]
Comp. Nº 182; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 181; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 7; Ej. [B2.f]
Comp. Nº 22; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 185; Ej. [B18]
Comp. Nº 183; Ej. [B2.f]
Comp. Nº 31; Ej. [B19]
Comp. Nº 184; Ej. [B18]
Comp. Nº 186; Ej. [B2.f]
Comp. Nº 16; Ej. [B7.b]
Comp. Nº 187; Ej. [B2.e]
Comp. Nº 30; Ej. [B18]
Comp. Nº 188; Ej. [B7.a]
Comp. Nº 6; Ej. [B2.e]
Comp. Nº 190; Ej. [B7.a]
Comp. Nº 5; Ej. [B2.d]
Comp. Nº 15; Ej. [B7.a]
Comp. Nº 191; Ej. [B7.a]
Comp. Nº 193; Ej. [B2.e]
Comp. Nº 192; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 195; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 194; Ej. [B2.e]
Comp. Nº 196; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 9; Ej. [B4.A]
Comp. Nº 198; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 199; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 201; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 21; Ej. [B10.b]
Comp. Nº 203; Ej. [B2.c]
Comp. Nº 202; Ej. [B4.a]
Comp. Nº 205; Ej. [B1]
Comp. Nº 204; Ej. [B1]
Comp. Nº 207; Ej. [B1]
Comp. Nº 206; Ej. [B1]
Comp. Nº 209; Ej. [B1]
Comp. Nº 208; Ej. [B1]
Comp. Nº 211; Ej. [B1]
Comp. Nº 210; Ej. [B1]
Comp. Nº 213; Ej. [B1]
Comp. Nº 212; Ej. [B1]
Comp. Nº 215; Ej. [B1]
Comp. Nº 214; Ej. [B1]
Comp. Nº 217; Ej. [B1]
Comp. Nº 216; Ej. [B1]
Comp. Nº 219; Ej. [B1]
Comp. Nº 218; Ej. [B1]
Comp. Nº 221; Ej. [B1]
Comp. Nº 220; Ej. [B1]
Comp. Nº 222; Ej. [B11.c]
Comp. Nº 25; Ej. [B14.a]
Comp. Nº 223; Ej. [B6.e]
Comp. Nº 224; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 225; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 226; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 227; Ej. [B6.f]
Comp. Nº 228; Ej. [B6 g]
Comp. Nº 229; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 230; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 231; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 232; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 233; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 234; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 235; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 236; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 237; Ex.[B21.b]
Comp. Nº 238; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 239; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 240; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 241; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 242; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 243; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 244; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 245; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 246; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 247; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 248; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 249; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 250; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 251; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 252; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 253; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 254; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 255; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 256; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 257; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 258; Ej. [B21.b]
No. 259; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 260; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 261; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 262; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 263; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 264; Ej. [B21.a]
No. 265; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 266; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 267; Ej. [B22]
Comp. Nº 268; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 269; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 270; Ej. [B23]
Comp. Nº 271; Ej. [B23]
Comp. Nº 272; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 273; Ej. [B23]
Comp. Nº 274; Ej. [B13]
Comp. Nº 275; Ej. [B24]
Comp. Nº 276; Ej. [B24]
Comp. Nº 277; Ej. [B1]
Comp. Nº 278; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 279; Ej. [B1]
Comp. Nº 280; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 281; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 282; Ej. [B1]
Comp. Nº 283; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 284; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 285; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 286; Ej. [B10]
Comp. Nº 287; Ej. [B13]
Comp. Nº 288; Ej. [B13]
Comp. Nº 289; Ej. [B11.a]
Comp. Nº 290; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 291; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 292; Ej. [B31]
Comp. Nº 293; Ej. [B13]
Comp. Nº 294; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 295; Ej. [B10]
Comp. Nº 296; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 297; Ej. [B1]
Comp. Nº 298; Ej. [B1]
Comp. Nº 299; Ej. [B25]
Comp. Nº 300; Ej. [B25]
Comp. Nº 301; Ej. [B15]
Comp. Nº 302; Ej. [B1]
Comp. Nº 303; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 304; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 305; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 306; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 307; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 308; Ej. [B26]
Comp. Nº 309; Ej. [B10]
Comp. Nº 310; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 311; Ej. [B1]
Comp. Nº 312; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 313; Ej. [B1]
Comp. Nº 314; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 315; Ej. [B10]
Comp. Nº 317; Ej. [B6.i]
Comp. Nº 318; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 319; Ej. [B6]
Comp. Nº 321; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 322; Ej. [B21.a]
Comp. Nº 323; Ej. [B10]
Comp. Nº 324; Ej. [B6]
Comp. Nº 325; Ej. [B10]
Comp. Nº 326; Ej. [B27]
Comp. Nº 327; Ej. [B10]
Comp. Nº 328; Ej. [B6.h]
Comp. Nº 329; Ej. [B10]
Comp. Nº 330; Ej. [B10]
Comp. Nº 331; Ej. [B10]
Comp. Nº 332; Ej. [B10]
Comp. Nº 333; Ej. [B28]
Comp. Nº 334; Ej. [B10]
Comp. Nº 335; Ej. [B21.b]
Comp. Nº 336; Ej. [B28]
Comp. Nº 337; Ej. [B29]
Comp. Nº 338; Ej. [B28]
Comp. Nº 339; Ej. [B1]
Comp. Nº 340; Ej. [B10]
Comp. Nº 341; Ej. [B10]
Comp. Nº 342; Ej. [B28]
Comp. Nº 343; Ej. [B1]
Comp. Nº 344; Ej. [B10]
Comp. Nº 345; Ej. [B10]
Comp. Nº 346; Ej. [B10]
Comp. Nº 347; Ej. [B10]
Comp. Nº 348; Ej. [B 10]
Comp. Nº 349; Ej. [B10]
Comp. Nº 350; Ej. [B10]
Comp. Nº 351; Ej. [B30]
Comp. Nº 352; Ej. [B10.b]
40569321-ABV; Comp. Nº 223a; Ej. [B6.e]
R*, S* = estereoquímica relativa
C. Parte Analítica
Para la caracterización por (CL)EM de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.
Procedimiento General A
La medición por HPLC se realizó usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna (ajustado a 40 ºC), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió a un detector EM. El detector EM se configuró con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundo. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento General B
La medición de CL se realizó usando un sistema Acquity UPLC (Waters) (Cromatografía líquida de ultra rendimiento) que comprende una bomba binaria, un organizador de la muestra, un calentador de la columna (ajustado a 55 ºC), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió a un detector EM. El detector EM se configuró con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo de 100 a 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar era 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC (DSC). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento General C
Los análisis de CLEM para una diversidad de compuestos se realizaron en el Surveyor MSQ™ (Thermo Finnigan, USA) que comprende un fotodetector de matriz de diodos (PDA; 190-800 nm) y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se dividió a un espectrómetro EM. El detector EM se configuró con APCI (ionización química a presión atmosférica, + o -iones). Los espectro de masas se adquirieron por escaneo de 45 a 1000 (de unidad de masa atómica) en 0,3 segundos. Las condiciones APCI típicas usan una corriente de descarga de corona de 10 µA y un voltaje de cono de 30 V. La temperatura de sonda APCI fue de 640 ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Xcalibur™.
Método 1
Además del procedimiento general B: Se llevaron a cabo UPLC de fase inversa (Cromatografía líquida de ultra rendimiento) en una columna C18 de etilsiloxano puenteado/sílice (BEH) (1,7 µm, 2,1 x 50 mm) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de A al 95 % y B al 5 %, a A al 5 % y B al 95 % en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 2
Además del procedimiento general A: Se llevaron a cabo HPLC de fase inversa en una columna C18 Xterra MS (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 25 mM al 95 % + acetonitrilo al 5 %; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de A al 100 % a A al 1 %, B al 49 % y C al 50 % en 6,5 minutos, a A al 1 % y B al 99% en 1 minuto y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se reequilibró con A al 100 % durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 3
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en un Chromolith (4.6 x 25 mm) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 25 mM al 95 % + acetonitrilo al 5 %; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de A al 96%, B al 2% y C al 2%, a B al 49% y C al 49% en 0,9 minutos, a B al 100% en 0,3 minutos y se mantuvo durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 µl. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 4 (solo EM)
Solo se registraron los espectros de masas para una diversidad de compuestos (no R(t)). El detector EM se configuró con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundo. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 5
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters XTerra MS (3,5 µm, 2,1 x 30 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: solución acuosa al 0,1 % de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo). Primero, se mantuvo A al 100 % durante 0,1 minutos. Después, se aplicó un gradiente a A al 5 % y B al 95 % en 3 minutos y se mantuvo durante 0,8 minutos. El volumen de inyección fue 1 µl. La columna estaba a temperatura ambiente.
Método 6
Además del procedimiento general A: El calentador de columna se ajustó a 60 ºC. Se llevaron a cabo HPLC de fase inversa en una columna C18 Xterra MS (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 25 mM al 95 % + acetonitrilo al 5 %; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de A al 100 % a B al 50 % y C al 50 % en 6,5 minutos, a B al 100 % en 0,5 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se reequilibró con A al 100 % durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 7
Además del procedimiento general: El calentador de columna se ajustó a 45 ºC. Se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna C18 Atlantis C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: metanol al 70 % + H2O al 30 %; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en H2O/metanol 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de B al 100 % B a B al 5 % + A al 95 % en 9 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Puntos de Fusión
Los valores son valores de pico o intervalos de fusión y se obtienen con las incertidumbres experimentales que comúnmente se asocian con este método analítico.
Para una diversidad de compuestos, se determinaron los puntos de fusión con un DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30 ºC/minuto. La temperatura máxima fue 300 ºC. (indicada por DSC en la Tabla 2)
Para una diversidad de compuestos, se obtuvieron puntos de fusión con un banco caliente de Kofler, que consiste en una placa calentada con un gradiente lineal de temperatura, un puntero deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius. (indicado por Kofler en la Tabla 2)
Para una diversidad de compuestos, se tomaron los puntos de fusión en un aparato de punto de fusión Sanyo Gallenkamp. (indicado por Sanyo Gallenkamp en la Tabla 2)
Tabla 2: Datos analíticos -Tr significa tiempo de retención (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, método se refiere al método usado para (CL)EM.
Comp. Nº
Tr [M+H]+ Método Puntos de Fusión
130
1,22 448 1
131
1,26 496 1
129
1,11 444 1
128
0,87 503 1
132
1,20 488 1
133
1,20 486 1
127
1,06 491 1
43
1,02 477 1 209,0 ºC (DSC)
134
1,21 512 1
135
1,31 510 1
126
1,13 492 1
125
0,83 505 1
124
1,33 488 1
123
- 472 4
38
1,31 493 1
17
1,35 478 1
140
1,16 449 1
141
1,17 498 1 246,3 ºC (DSC)
139
- 445 4
138
0,79 504 1 241,1 ºC (DSC)
142
1,13 489 1
143
1,14 487 1
137
0,97 492 1
44
0,92 478 1
144
1,15 513 1
58
1,26 511 1 114-124 ºC (Kofler)
145
1,05 493 1
136
0,74 506 1
1
1,06 489 3 285,3 ºC (DSC)
10
1,40 491 1
20
0,86 461 1
122
0,88 463 1
121
0,83 474 1
120
0,85 479 1
100
1,23 497 1
119
0,90 501 1
97
1,27 511 1
118
0,98 529 1
117
0,96 511 1
116
0,89 475 1
115
1,10 519 1
113
0,88 477 1
112
0,88 489 1
111
0,86 491 1
110
0,87 493 1
109
0,82 449 1
98
0,95 519 1
108
0,96 517 1
107
1,00 525 1
106
1,16 594 1
105
1,16 594 1
104
1,16 594 1
103
1,19 634 1
102
0,95 291 1
101
1,12 652 1
Comp. Nº
Tr [M+H]+ Método Puntos de Fusión
99
1,10 533 1
214
- 535 4
204
- 551 4
206
- 535 4
220
- 559 4
209
- 565 4
219
- 549 4
216
- 575 4
39
- 575 4
213
- 577 4
33
- 577 4
218
- 549 4
217
- 549 4
208
- 563 4
40
- 535 4
205
- 549 4
215
- 577 4
211
- 560 4
210
- 581 4
207
- 561 4
201
0,76 476 1 214-216 ºC (Sanyo Gallenkamp)
150
3,98 435 2
148
4,29 435 2
156
4,10 449 2
159
5,31 475 2
149
4,17 475 2
147
5,33 477 2
157
5,35 477 2
23
4,16 449 2
160
4,03 449 2
153
5,00 463 2
158
4,21 435 2
151
4,61 449 2
50
1,05 479 1 219,9 ºC (DSC)
202
1,01 419 1 245-246 ºC (Sanyo Gallenkamp)
37
0,87 520 1 237,1 ºC (DSC)
200
0,73 450 1 245-246 ºC (Sanyo Gallenkamp)
21
1,17 498 1 244-246 ºC (Sanyo Gallenkamp)
2
1,03 518 1
196
0,73 464 1 194-196 ºC (Sanyo Gallenkamp)
199
0,78 492 1 221-222 ºC (Sanyo Gallenkamp)
36
1,18 516 1 254,2 ºC (DSC)
22
1,29 526 1 248-249 ºC (Sanyo Gallenkamp)
182
0,77 479 1 152-154 ºC (Sanyo Gallenkamp)
198
0,82 498 1 260-261 ºC (Sanyo Gallenkamp)
197
0,82 512 1 251-252 ºC (Sanyo Gallenkamp)
180
0,91 504 1 185-187 ºC (Sanyo Gallenkamp)
9
0,84 498 1 187-188 ºC (Sanyo Gallenkamp)
26
0,85 569 1 232-234 ºC (Sanyo Gallenkamp)
181
1,02 540 1 163-165 ºC (Sanyo Gallenkamp)
179
0,79 490 1 220-222 ºC (Sanyo Gallenkamp)
195
0,84 512 1
172
0,76 583 1 250-252 ºC (Sanyo Gallenkamp)
176
0,79 504 1 232-233 ºC (Sanyo Gallenkamp)
35
0,92 530 1 169.9 ºC (DSC)
178
0,98 546 1 183-184 ºC (Sanyo Gallenkamp)
177
0,92 542 1 128-129 ºC (Sanyo Gallenkamp)
194
0,84 512 1 233-234 ºC (Sanyo Gallenkamp)
326
1,27 541 1
203
1,25 711 1
193
0,80 498 1 263-264 ºC (Sanyo Gallenkamp)
18
1,29 522 1 178,2 ºC (DSC)
Comp. Nº
Tr [M+H]+ Método Puntos de Fusión
34
1,30 477 1 142,1 ºC (DSC)
175
1,26 729 1 215-216 ºC (Sanyo Gallenkamp)
174
0,92 544 1 192-193 ºC (Sanyo Gallenkamp)
32
0,91 556 1 188-189 ºC (Sanyo Gallenkamp)
173
1,24 741 1 197-199 ºC (Sanyo Gallenkamp)
41
1,11 595 1 186,1 ºC (DSC)
4
1,26 532 1 247-249 ºC (Sanyo Gallenkamp)
53
1,26 553 1
45
1,05 481 1 178,7 ºC (DSC)
189
1,29 527 1 238,7 ºC (DSC)
29
1,23 555 1 187,3 ºC (DSC)
171
1,12 554 1 253-255 ºC (Sanyo Gallenkamp)
8
1,29 477 1 245,1 ºC (DSC)
42
1,31 525 1 175,2 ºC (DSC)
52
1,35 510 1
48
1,23 527 1 253,4 ºC (DSC)
3
1,20 513 1 268,2 ºC (DSC)
5
1,24 576 1 242,6 ºC (DSC)
56
1,04 622 1 218,0 ºC (DSC)
54
0,93 639 1 125,4 ºC (DSC)
57
1,02 612 1
192
1,20 675 1 195-197 ºC (Sanyo Gallenkamp)
47
1,31 569 1
51
5,58 570 6 177,8 ºC (DSC)
24
1,02 568 1 180,7 ºC (DSC)
187
1,29 745 1
6
1,28 745 1
190
1,28 541 1
15
1,18 543 1
188
1,25 537 1 208-210 ºC (Sanyo Gallenkamp)
191
1,14 539 1
96
1,26 457 1 164,7 ºC (DSC)
95
1,31 521 1 147,4 ºC (DSC)
94
1,25 461 1 177,3 ºC (DSC)
93
1,30 471 1 189,0 ºC (DSC)
59
1,35 545 1 234,9 ºC (DSC)
92
1,39 501 1 165,4 ºC (DSC)
91
1,44 515 1 194,7 ºC (DSC)
90
1,33 485 1 214,2 ºC (DSC)
60
1,27 491 1 240,7 ºC (DSC)
61
1,35 549 1 241,7 ºC (DSC)
89
1,36 499 1 227,2 ºC (DSC)
62
1,27 545 1 254,0 ºC (DSC)
88
1,38 579 1 225,1 ºC (DSC)
63
1,34 617 1 218,6 ºC (DSC)
87
1,32 533 1 181,2 ºC (DSC)
49
1,31 557 1 207,9 ºC (DSC)
86
1,38 499 1 207,8 ºC (DSC)
64
1,32 505 1 210,6 ºC (DSC)
11
1,33 549 1 238,7 ºC (DSC)
85
1,42 479 1 202,3 ºC (DSC)
84
1,33 527 1 162,2 ºC (DSC)
83
1,28 502 1 201,6 ºC (DSC)
66
1,31 471 1 181,7 ºC (DSC)
82
1,24 497 1 173,6 ºC (DSC)
67
1,21 479 1 187,0 ºC (DSC)
68
1,32 485 1 223,0 ºC (DSC)
81
1,38 545 1 170,3 ºC (DSC)
46
1,35 597 1 223,0 ºC (DSC)
80
1,32 488 1
79
1,31 489 1 127,1 ºC (DSC)
78
1,32 569 1 153,3 ºC (DSC)
Comp. Nº
Tr [M+H]+ Método Puntos de Fusión
77
1,34 485 1 200,2 ºC (DSC)
76
1,33 487 1
75
1,25 503 1
74
1,32 518 1
65
1,25 487 1
73
1,26 479 1 141,2 ºC (DSC)
72
1,25 515 1
71
1,27 487 1 183,1 ºC (DSC)
70
1,30 511 1
28
1,20 541 1 196,1 ºC (DSC)
13
1,37 595 1
170
0,99 492 1
169
1,06 506 1
168
1,12 520 1
167
1,18 534 1
30
1,21 527 1 175,4 ºC (DSC)
12
1,28 519 1 209,8 ºC (DSC)
55
1,02 554 1
316
1,05 506 1 232-234 ºC (Sanyo Gallenkamp)
166
1,05 506 1 232-234 ºC (Sanyo Gallenkamp)
14
1,02 521 1 217-219 ºC (Sanyo Gallenkamp)
221
2,20 596 5 174-175 ºC (Sanyo Gallenkamp)
186
1,40 592 1 181-182 ºC (Sanyo Gallenkamp)
164
0,92 478 1 236-238 ºC (Sanyo Gallenkamp)
165
1,12 535 1 214-215 ºC (Sanyo Gallenkamp)
163
0,96 552 1
31
1,31 556 1 175-176 ºC (Sanyo Gallenkamp)
184
1,28 552 1 162-163 ºC (Sanyo Gallenkamp)
185
1,24 542 1 202-203 ºC (Sanyo Gallenkamp)
7
1,35 586 1 232-233 ºC (Sanyo Gallenkamp)
183
1,30 580 1 226-227 ºC (Sanyo Gallenkamp)
16
1,09 529 1 183-184 ºC (Sanyo Gallenkamp)
19
1,28 492 1 142,3 ºC (DSC)
288
1,00 582 1 191,86 ºC (DSC)
270
1,26 555 1
271
1,26 555 1
315
1,33 526 1
334
1,33 526 1
329
1,33 526 1
335
1,30 569 1 179,55 ºC (DSC)
289
1,29 546 1 244-245 ºC (Sanyo Gallenkamp)
298
1,23 540 1 241-242 ºC (Sanyo Gallenkamp)
339
1,28 443 1 219,91 ºC (DSC)
274
1,02 612 1
338
1,31 442 1 146,12 ºC (DSC)
293
1,00 568 1
287
1,00 568 1
321
1,01 625 1
328
1,01 639 1
306
1,25 612 1
314
1,20 639 1
303
1,09 645 1
310
1,02 667 1
291
1,26 626 1
296
1,20 653 1
290
0,99 637 1
294
1,24 624 1
275
1,01 681 1
284
1,24 582 1
319
1,33 552 1 160-161 ºC (Sanyo Gallenkamp)
324
1,37 568 1 204-205 ºC (Sanyo Gallenkamp)
273
1,30 554 1 203-204 ºC (Sanyo Gallenkamp)
Comp. Nº
Tr [M+H]+ Método Puntos de Fusión
269
1,02 610 2
301
1,32 554 1 152-153 ºC (Sanyo Gallenkamp)
276
1,28 540 1 198-199 ºC (Sanyo Gallenkamp)
281
1,22 610 1 149-150 ºC (Sanyo Gallenkamp)
280
1,16 556 1 227-228 ºC (Sanyo Gallenkamp)
348
1,15 504 1
330
1,26 494 1
345
1,26 488 1
295
1,32 536 1
349
1,33 536 1
341
1,31 494 1
347
1,24 472 1
350
1,33 501 1
340
1,18 474 1
286
1,31 492 1
323
1,31 492 1
309
1,33 510 1
331
1,36 554 1
325
1,29 494 1
327
1,29 494 1
344
1,28 476 1
346
1,34 492 1
311
0,96 556 1 212-213 ºC (Sanyo Gallenkamp)
223
4,94 596 2 252,22 ºC (DSC)
277
1,21 541 1
297
1,14 507 1
342
1,39 538 1
248
252,90 ºC (DSC)
232
4,92 596 2 222,04 ºC (DSC)
313
1,10 493 1
302
1,19 555 1
279
1,22 521 1
282
1,19 507 1
318
0,86 604 1 211-212 ºC (Sanyo Gallenkamp)
292
1,00 666 1 180-181 ºC (Sanyo Gallenkamp)
278
1,07 700 1 172-173 ºC (Sanyo Gallenkamp)
285
1,00 696 1 178-179 ºC (Sanyo Gallenkamp)
266
5,46 580 2 161,47 ºC (DSC)
263
5,43 610 2 132,84 ºC (DSC)
308
1,36 514 1
305
0,88 639 1 253,39 ºC (DSC)
224
5,71 635 6 229,72 ºC (DSC)
337
0,90 493 1
272
0,91 653 1 234,32 ºC (DSC)
283
0,92 639 1 218,59 ºC (DSC)
333
1,28 526 1 200,57 ºC (DSC)
322
0,84 590 1 208,65 ºC (DSC)
268
0,97 689 1 224,69 ºC (DSC)
307
0,93 624 1 206,22 ºC (DSC)
300
0,7 628 1
299
0,89 612 1 168,24 ºC (DSC)
304
0,92 610 1 243,74 ºC (DSC)
317
0,87 598* 1 248,28 ºC (DSC)
226
6,23 694 2 180,97 ºC (DSC)
312
6,67 571 7 182,46 ºC (DSC)
332
1,32 526 1
236
4,97 643 6 217,37 ºC (DSC)
245
1,12 514 1
237
242,60 ºC (DSC)
240
6,69 626 2 208,87 ºC (DSC)
243
6,52 624 2
246
0,99 628 1 235-237 ºC (Sanyo Gallenkamp)
Comp. Nº
Tr [M+H]+ Método Puntos de Fusión
255
0,95 614 1 176.5-178 ºC (Sanyo Gallenkamp)
264
5,39 574 7 223,77 ºC (DSC)
228
6,11 653 7 220,01 ºC (DSC)
259
7,26 430 7 247,07 ºC (DSC)
256
8,11 492 7 180,88 ºC (DSC)
262
7,64 464 7 175,07 ºC (DSC)
260
236,30 ºC (DSC)
261
226,73 ºC (DSC)
257
6,56 483 7 242,27 ºC (DSC)
251
6,36 483 7 239,51 ºC (DSC)
234
8,61 551 7 251,10 ºC (DSC)
239
8,35 517 7 233,85 ºC (DSC)
238
8,42 517 7 248,47 ºC (DSC)
244
266,21 ºC (DSC)
241
246,03 ºC (DSC)
231
237,34 ºC (DSC)
225
8,07 542 7 212,29 ºC (DSC)
230
8,19 542 7 180,99 ºC (DSC)
233
8,34 496 7 244,09 ºC (DSC)
229
8,59 532 7 242,15 ºC (DSC)
258
7,66 472 7 238,35 ºC (DSC)
253
246,15 ºC (DSC)
242
8,20 566 7 172,73 ºC (DSC)
254
7,55 527 7 216,89 ºC (DSC)
235
6,01 526 2
343
5,10 493 6 238,61 ºC (DSC)
227
5,55 649 2
250
8,20 514 7
252
8,23 518 7
247
1,28 500 1
249
8,02 500 7
352
0,85 577 1
336
1,34 456 1
351
0,93 595 1
* para el compuesto 317 [M]+ se midieron en lugar de [M+H] +
Tabla 3: Datos analíticos -Tr significa Tiempo de retención (en minutos), [M-H] -significa la masa desprotonada del compuesto (modo negativo), Método se refiere al método usado para (CL)EM.
Comp. Nº
Rt [M-H] - Método Puntos de Fusión
155
4,12 419 2
146
4,96 459 2
212
- 519 4
27
4,67 553 2
162
1,50 624 1
114
0,92 473 1
154
5,06 479 2
161
4,66 463 2
152
4,86 457 2
5 Rotación óptica
Para la medición de la rotación óptica de los compuestos de la presente invención, se usó el siguiente método.
10 La rotación óptica se midió usando un polarímetro Perkin Elmer 341. [α]D20 indica la rotación óptica medida con luz a la longitud de onda de la línea D de sodio (589 nm) a una temperatura de 20 ºC. La longitud de trayectoria de la célula es 1 dm. Detrás del valor real se mencionan la concentración y el disolvente de la solución que se usaron para medir la rotación óptica. Los resultados se recogen en la Tabla 4.
15 Tabla 4: Rotación óptica
Comp. Nº
[α]D 20 concentración disolvente
334
-104,4º 0,5 % p/v MeOH
329
+101,2º 0,5 % p/v MeOH
337
-66,6º 0,509 p/v % MeOH
D. Ejemplo farmacológico
A) Medición de la inhibición de la actividad de DGAT1 por los presentes compuestos
La actividad inhibidora de los presentes compuestos sobre la actividad de DGAT1 se detectó en un ensayo de procedimiento de un solo pocillo usando preparaciones de membrana que comprenden DGAT1 y micelas que comprenden el sustrato de DGAT1 y determinando el triacilglicerol radioactivo en estrecha proximidad de una superficie de placa flash mediante radioluminiscencia.
Dicho ensayo se describe con mayor detalle en el documento WO2006/067071, cuyo contenido se incorpora en la el presente documento por referencia.
Por actividad de DGAT1 se quiere decir la transferencia de los ácidos grasos activados por coenzima A a la posición 3 de los 1,2-diacilgliceroles, formando de este modo una molécula de triglicérido, mediante la enzima DGAT1.
ETAPA 1 DEL ENSAYO: Expresión de DGAT1
La DGAT1 humana (NM012079.2) se clonó en el vector pFastBac, que contiene un inicio de la traducción, una cola FLAG en el extremo N como se describe en la literatura y una secuencia Kozak viral (AAX) precedente a ATG para mejorar la expresión en células de insecto. La expresión se realizó como se describe en la literatura (Cases, S., Smith, S.J., Zheng, Y., Myers H.M., Lear, S.R., Sande, E., Novak, S., Collins, C., Welch, C.B., Lusis, A.J., Erickson,
S.K. y Farese, R.V. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 13018-13023.) usando células SF9.
ETAPA 2 DEL ENSAYO: Preparación de membranas de DGAT1
Células SF9 transfectadas de 72 horas se recogieron mediante centrifugación (13.000 rpm -15 minutos a 4 ºC) y se lisaron en 2 x 500 ml de tampón de lisis (sacarosa 0,1M, KCl 50mM, 40mM KH2PO4, EDTA 30mM pH 7,2. Las células se homogeneizaron mediante un fragmentador celular. Tras la centrifugación a 1.380 rpm-15 min-4 ºC (se desechó el SN), el sedimento se resuspendió en 500 ml de tampón de lisis y las membranas celulares totales se recogieron mediante ultracentrifugación a 34.000 rpm (100.000 g) durante 60 min (4 ºC). Las membranas recolectadas se resuspendieron en tampón de lisis, se dividieron en alícuotas y se almacenaron con 10 % de glicerol a -80 ºC hasta su uso.
ETAPA 3 DEL ENSAYO: Preparación del sustrato de DGAT que comprende micelas
Materiales
a) 1,2-dioleoil-sn-glicerol, 10 mg/ml (1,2-diacilglicerol (DAG))
Disolver en acetonitrilo; evaporar la solución en acetonitrilo en nitrógeno y reconstituir en cloroformo a una
concentración final de 10 mg/ml. b) L-α-fosfatidilcolina, 1 mg/ml (fosfatidilcolina (PC))
Disolver en cloroformo a una concentración final de 1 mg/ml y almacenar a 4 ºC. c) L-α-fosfatidil-L-serina, 1 mg/ml (fosfatidilserina (PS))
Disolver en cloroformo a una concentración final de 1 mg/ml y almacenar a 4 ºC.
Método
Añadir 1 ml de dioleoil-sn-glicerol (10 mg/ml) a 10 ml de L-α-fosfatidilcolina (1 mg/ml) y 10 ml de L-α-fosfatidil-Lserina (1 mg/ml) en un vaso de vidrio grueso. Evaporar en nitrógeno e introducir en hielo durante 15 minutos. Reconstituir en 10 ml de Tris/HCl (10 mM, pH 7,4) mediante ultrasonidos en hielo. El proceso de ultrasonidos consiste en ciclos de ultrasonidos de 10 segundos en el baño de ultrasonidos, seguido de 10 segundos de enfriamiento en hielo y repetir este ciclo de ultrasonidos hasta obtener una solución homogénea (dura aproximadamente 15 minutos). Las micelas obtenidas de este modo se almacenan a -20 ºC hasta su uso posterior y contienen DAG a una concentración final de 1,61M.
ETAPA 4 DEL ENSAYO: Ensayo en FlashPlate ™ de DGAT
Materiales
a) Tampón de ensayo Tris-HCl 50mM (pH 7,4), MgCl2 150mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,2 %.
b) N-etilmaleimida, 5M Disolver 5 g en un volumen final de 8 ml de DMSO al 100 % y almacenar a -20 ºC en alícuotas hasta su uso posterior.
c) Mezclar el sustrato (para 1 placa de 384 pocillos = 3.840 µl) 612 µl de reserva de micelas (51 µM final) 16,6 µl de oleoilCoA 9,7 mM 23 µl [3H]-oleoilCoA (49 Ci/mmol, 500 µCi/ml) 3188,4 µl de Tris pH 7,4, 10 mM
d) Mezclar las enzimas (para 1 placa de 384 pocillos = 3.520 µl) (5 µg/ml) Añadir 11,73 µl de la reserva de membrana de DGAT (1.500 µg/ml de reserva) a 3.508 µl de tampón de ensayo.
e) Detener (para 1 placa de 384 pocillos = 7,68 ml) (250 mM) Añadir 384 µl de N-etilmaleimida (5M) a 3,456 ml de DMSO al 100 %, y diluir adicionalmente 3,84 ml de dicha solución con 3,84 ml de DMSO al 10 %.
Método
La actividad de DGAT en las preparaciones de membrana se analizó en Tris-HCl 50mM (pH 7,4), MgCl2 150 mM, EDTA 1mM y BSA al 0,2 %, que contiene DAG 50 µM, 32 µg/ml de PC/PS y [3H]-oleoilCoA 8,4µM (a una actividad específica de 30 nCi/pocillo) en un volumen final de 50 µl en formato de 384 pocillos usando el Basic Image FlashPlate ™ con desplazamiento en rojo (Perkin Elmer Nº de cat. SMP400). En detalle, se añadieron 10 µl de la mezcla de enzimas y 10 µl de la mezcla de sustratos, opcionalmente en presencia de 1 µl de DMSO (blanco y controles) o 1 µl del compuesto a analizar. Esta mezcla de reacción se incubó durante 120 minutos a 37 ºC y la reacción enzimática se detuvo añadiendo 20 µl de la mezcla de terminación. Las placas se sellaron y se dejó sedimentar las vesículas durante la noche a temperatura ambiente. Las placas se centrifugaron durante 5 minutos a 1.500 rpm y se midieron en Leadseeker. Se realizaron experimentos con diferentes concentraciones del compuesto de ensayo y las curvas se calcularon y se dibujaron en base al % CTRLmin (% del control normalizado). El % CTRLmin se calculó de acuerdo con la ecuación 1,
en la que CA (control alto) hace referencia a la mediana del valor de radioluminiscencia medido en los pocillos con enzima y sustrato pero sin compuesto de ensayo, CB (control bajo) hace referencia a la mediana del valor de fondo de radioluminiscencia medido en los pocillos con sustrato sin enzima y sin compuesto de ensayo, y la muestra hace referencia al valor e radioluminiscencia medido en los pocillos con sustrato, enzima y compuesto de ensayo a una concentración concreta.
Los valores del % CTRLmin calculados forman una curva de respuesta a la dosis sigmoidea descendente y a partir de esta curva se calcularon los valores de pCI50 (-logCI50 en la que CI50 representa la concentración a la cual el compuesto de ensayo da una inhibición al 50 % de la actividad DGAT1). La Tabla 5 muestra los valores de pCI50 para los compuestos de fórmula (I).
Con el fin de determinar la selectividad de los presentes compuestos para DGAT1 en comparación con DGAT2, la actividad inhibidora de los compuestos sobre DGAT2 también se determinó en el ensayo anterior, ligeramente modificada para obtener las condiciones de ensayo óptimos para DGAT2. Los compuestos de ensayo no mostraron actividad inhibidora para DGAT2 (DGAT2 humana (NM032564) se clonó y expresó como se describe en J. Biolog. Chem. 276(42), pp38870-38876 (2001)).
Tabla 5: Valores de pCI50 (valores de CI50 expresados en M)
Nº comp.
pCI50
1
8,35
2
5,54
3
8,12
4
8,57
5
6,82
6
7,33
7
8,07
8
8,05
9
6,26
10
5,96
Nº comp.
pCI50
11
8,21
12
6,74
13
7,53
14
6,50
15
8,34
16
8,33
17
5,65
18
6,92
19
7,51
20
6,24
Nº comp.
pCI50
21
7,14
22
7,83
23
5,59
24
7,80
26
6,16
27
7,47
28
8,71
29
8,40
30
8,35
31
8,35
32
6,46
33
7,45
34
6,84
35
6,62
36
7,06
37
6,89
38
6,31
39
7,77
40
8,11
41
7,11
42
5,16
43
5,30
44
5,29
45
5,63
46
6,48
47
6,87
48
6,83
49
6,92
50
7,02
51
7,74
52
7,45
53
7,33
54
7,63
55
7,99
56
7,79
57
7,97
58
8,27
59
7,89
60
7,90
61
7,42
62
7,79
63
7,51
64
8,15
65
7,64
66
7,57
67
7,22
68
7,91
70
6,86
71
5,97
72
6,31
73
6,34
74
6,76
75
6,22
76
5,25
77
5,78
78
6,90
79
5,84
80
6,23
81
5,48
82
7,12
83
5,75
84
5,83
Nº comp.
pCI50
85
5,71
86
5,77
87
5,48
88
6,32
89
5,66
90
6,23
91
5,26
92
5,13
93
6,62
94
6,53
95
6,90
96
7,12
97
7,31
98
7,30
99
7,59
100
7,06
101
6,86
102
6,28
103
6,40
104
6,90
105
6,77
106
6,64
107
6,74
108
6,60
109
5,63
110
5,85
111
5,92
112
6,10
113
6,13
114
6,25
115
6,69
116
6,24
117
6,67
118
6,46
119
6,41
120
6,08
121
5,42
122
6,25
123
6,06
124
6,78
125
6,19
126
7,17
127
5,40
128
5,68
129
6,61
130
7,42
131
7,59
132
7,35
133
7,42
134
7,81
135
7,68
136
6,41
137
5,47
138
5,88
139
6,92
140
7,72
141
7,82
142
7,86
143
7,74
144
8,24
145
7,26
146
4,98
Nº comp.
pCI50
147
5,06
148
5,15
149
5,14
150
5,16
151
5,16
152
5,17
153
5,42
154
5,26
155
5,29
156
5,36
157
5,25
158
5,46
159
5,49
160
5,50
161
5,54
162
6,95
163
5,85
164
6,44
165
7,19
166
7,20
167
7,65
168
7,51
169
7,27
170
6,61
171
7,55
172
6,22
173
7,46
174
6,46
175
7,62
176
5,21
111
6,61
178
7,12
179
5,97
180
6,39
181
7,12
182
5,49
183
7,90
184
7,72
185
8,43
186
7,86
187
6,72
188
7,13
189
7,92
190
8,21
191
7,35
192
7,68
193
6,47
194
7,47
195
6,91
196
5,17
197
6,91
198
6,64
199
5,20
200
5,44
201
5,71
202
6,97
203
7,64
204
5,72
205
6,40
206
6,57
207
6,68
208
6,72
Nº comp.
pCI50
209
6,78
210
6,81
211
6,90
212
6,94
213
6,97
214
7,01
215
7,23
216
7,46
217
7,58
218
7,64
219
7,71
220
7,72
223
7,70
223-A
n.d.
224
8,08
225
8,02
226
8,01
227
7,93
228
7,72
229
7,51
230
7,37
231
7,37
232
7,33
233
7,30
234
7,30
235
7,27
236
7,22
237
7,20
238
7,20
239
7,13
240
7,09
241
6,93
242
6,89
243
6,89
244
6,88
245
6,84
246
6,82
247
6,81
248
6,80
249
6,79
250
6,76
251
6,72
252
6,63
253
6,57
254
6,50
255
6,47
256
6,38
257
6,18
258
6,12
259
5,87
260
5,81
261
5,65
262
5,49
263
5,43
264
5,40
265
5,33
266
5,21
267
6,97
268
8,77
269
8,69
270
8,67
271
8,49
Nº comp.
pCI50
272
8,46
273
8,43
274
8,40
275
8,38
276
8,37
277
8,34
278
8,31
279
8,17
280
8,17
281
8,14
282
8,11
283
8,10
284
8,09
285
8,04
286
8,02
287
8,00
288
8,00
289
7,99
290
7,98
291
7,98
292
7,97
293
7,91
294
7,91
295
7,86
296
7,83
297
7,82
298
7,76
299
7,72
300
7,70
301
7,68
302
7,68
303
7,67
304
7,66
305
7,61
306
7,58
307
7,53
308
7,50
309
7,45
310
7,43
311
7,36
312
7,35
313
7,34
Nº comp.
pCI50
314
7,29
315
7,23
316
7,20
317
7,20
318
7,19
319
7,18
320
7,13
321
7,04
322
7,04
323
7,01
324
6,97
325
6,94
326
6,90
327
6,89
328
6,88
329
6,86
330
6,70
331
6,62
332
6,51
333
6,45
334
6,33
335
6,32
336
6,16
337
5,61
338
5,59
339
5,51
340
5,45
341
5,43
342
5,40
343
5,39
344
5,39
345
5,36
346
5,33
347
5,30
348
5,28
349
5,22
350
5,12
351
6,61
352
6,47
B) Estudio in vivo para el efecto del compuesto de ensayo sobre los niveles en plasma de GLP-1
La elevación de los niveles en plasma de GLP-1 por un inhibidor de DGAT se estudió de siguiente modo:
5 se privó a los perros de alimentos durante un periodo de 22 horas. A tiempo 0 se administró a los animales una comida líquida que contenía un 18 % de grasas (p/p)) mediante sonda con un tubo estomacal. El compuesto de ensayo se administró por vía oral junto con la comida. Después, se determinó un perfil plasmático posprandial para GLP-1. Por lo tanto, se extrajo sangre a intervalos de tiempo predeterminados en tubos Vacutainers EDTA-plasma
10 enfriados con hielo y se midieron los niveles de GLP-1 en las muestras tomadas a 0 horas (justo antes de la comida) y 0,5 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis. Por grupo de dosificación se incluyeron seis perros (3 machos y 3 hembras) y el perfil plasmático de GLP-1 se comparó con su propio perfil de GLP-1 determinado anteriormente en las mismas condiciones pero sin la administración del compuesto de ensayo.
15 Las determinaciones de GLP-1 en plasma se realizaron con un kit de ELISA con el péptido 1 similar al glucagón (activo) en placas de 96 pocillos de LINCO Research.
Los compuestos 24, 30 y 223 se analizaron y se encontró que incrementaban los niveles de GLP-1. (véase en la Fig. 1 el compuesto 223). 20
Además del perfil plasmático de GLP-1, también se puede determinar el perfil plasmático de triglicéridos y se comparó con su propio perfil de triglicéridos determinado anteriormente en las mismas condiciones pero sin administración del compuesto de ensayo. Tras la administración del compuesto 223, los niveles de triglicéridos disminuyeron.
E. Ejemplos de composición
"principio activo" (p.a.), como se usa a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en particular a uno cualquiera de los compuestos ilustrados.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1. Comprimidos
Principio activo Fosfato dicálcico Lactosa Talco Estearato de magnesio Almidón de patata
de 5 a 50 mg 20 mg 30 mg 10 mg 5 mg añadir 200 mg
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato sódico, 500 mg de sorbitol y añadir 1 ml de agua.
3.
Inyectables
Se prepara una composición parenteral mediante agitación de 1,5 % (peso/volumen) del principio activo en una solución al 0,9 % de NaCl.
4.
Pomada
Principio activo de 5 a 1.000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Petróleo blanco 15 g Agua añadir 100 g

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
    A representa CH o N;
    la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;
    X representa -C(=O)-C(=O)-; -O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-;
    S(=O)p-; -NRx-C(=S)-;
    Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C16 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
    Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-
    C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy
    C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-;
    Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
    Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o
    S(=O)p-arilo;
    R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;
    R2 representa R3;
    R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C(=O)-, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(=O)-alquilo C1-4, Het-C(=O)-;
    R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;
    R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
    R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que adicionalmente puede contener uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
    R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;
    arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
    arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; HetC(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
    Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco
    sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
    Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; HetC(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
    p representa 1 o 2;
    con la condición de que se excluya un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula
    que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
    A representa CH o N;
    la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;
    X representa -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -NRx-C(=S)-;
    Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo;
    Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRxC(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-
    C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; --NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy
    C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-;
    Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
    Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o
    S(=O)p-arilo;
    R1 representa cicloalquilo C3-6; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;
    R2 representa R3;
    R3 representa fenilo, naftalenilo, en el que dichos fenilo, naftalenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-;
    R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;
    R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
    R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que adicionalmente puede contener uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
    arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
    arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C16; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
    Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C14)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
    Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
    p representa 1 o 2;
    un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -Z1-NRx-C(=O)-; -NRx-C(=S)-o -S(=O)p-.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X representa -NRx-C(=O)-o -Z1-NRx-C(=O)-.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X representa -NRx-C(=O)-.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa N.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, en el que R1 representa arilo1 o Het1.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Het1 representa morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, piridilo, 1,3-benzodioxolilo, tetrahidropiranilo, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, -S(=O)p-alquilo C1-4, arilo, arilalquilo C1-4.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6 o Het.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 representa fenilo sustituido con alquiloxi C1-6.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 y 7 a 10, en el que R3 representa fenilo, naftalenilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, estando cada uno de dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C(=O)-, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(=O)-alquilo C1-4, Het-C(=O)-.
    R3
  12. 12.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que representa fenilo sustituido con tres sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre halo o Het-alquilo C1-4.
  13. 13.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula
    (I) es un compuesto de fórmula (I')
    en el que R3a y R3b polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; y en el que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N- C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula
    polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; aminocarbonilo; mono
    o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; y en el que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-.
    R3a R3b
  15. 15.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o 14 en el que y representan cada uno independientemente halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6.
  16. 16.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, el que R3a y R3b representan cada uno independientemente halo.
  17. 17.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14, 15 o 16, en el que R3c representa R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-C(=O)-, Het-alquilo C1-4 o Het-C(=O)-alquilo C1-4.
  18. 18.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R3c representa Het-alquilo C1-4.
  19. 19.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que p representa 2.
  20. 20.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que Z2 representa alcanodiílo C1-6 o alquenodiílo C2-6.
  21. 21.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que Y representa NRx-C(=O)Z2-y Z2 representa metileno.
  22. 22.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que Rx representa hidrógeno.
  23. 23.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que Ry representa hidrógeno o alquilo C1-4 o -S(=O)p-arilo.
  24. 24.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula
    en la que A representa CH o N; X representa -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -NRx-C(=S)-; Z1 representa alcanodiílo C1-6; en el que dicho alcanodiílo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C1-6 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-; Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C16, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; o -S(=O)p-arilo; R2 representa R3; R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en los que dichos fenilo, naftalenilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contienen 1 o 2 átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; nitro; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; Het-alquilo C1-4; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que contiene adicionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O o N; R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; nitro; arilo1 representa fenilo o naftalenilo; en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; halo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6
    o Het; Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contienen al menos un átomo de N; estando dicho heterociclo monocíclico sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquilcarbonilo C1-6 o -S(=O)p-alquilo C1-4; Het1 representa un heterocíclico monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre N, O o S; o un heterociclo bicíclico no aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un átomo de O; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con al menos uno o dos sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo; alquilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 o -S(=O)p-alquilo C1-4; arilo; o aril-alquilo C1-4; p representa 2.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre
    un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  26. 26. Un compuesto en el que el compuesto es
    5 que incluye un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso como medicamento.
    10 28. Un compuesto e acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usar en el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, hepatopatía grasa no alcohólica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes.
  28. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 para usar en el tratamiento de la diabetes de tipo II. 15
  29. 30. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
    20 31. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, hepatopatía grasa no alcohólica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes, en el que el compuesto es un
    incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
    A representa CH o N;
    la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;
    X representa -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z1-; -NRx-C(=O)-Z1-;
    S(=O)p-; -NRx-C(=S)-;
    Z1 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiílo C16 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
    Y representa -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-
    C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy
    C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-;
    Z2 representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6; en el que cada uno de dichos alcanodiílo C1-6, alquenodiílo C2-6 o alquinodiílo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden estar opcionalmente reemplazados por alcanodiílo C1-6;
    Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o
    S(=O)p-arilo;
    R1 representa cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;
    R2 representa R3;
    R3 representa fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, estando cada uno de dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes, siendo dichos sustituyentes halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, polihalo-alquilo C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, nitro, R5R4N-C(=O)-, R5R4N-alquilo C1-6, Het-alquilo C1-4, Het-C(=O)-alquilo C1-4, Het-C(=O)-;
    R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;
    R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
    R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que pueden contener adicionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; y en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
    R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;
    arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C16; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
    arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; HetC(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
    Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;
    alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C14)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; Het1 representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o
    5 tricíclico no aromático o aromático de 8 a 17 miembros que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6
    10 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquilo C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-;
    15 aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; HetC(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-; p representa 1 o 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
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