CN101678019A - 哌啶/哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括其任何立体化学异构形式的下式(I)的DGAT抑制剂，其N－氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中A表示CH或N；虚线在A表示碳原子时表示任选的键；X表示－C(＝O)－；－O－C(＝O)－；－C(＝O)－C(＝O)－；－NRx－C(＝O)－；－Z1－C(＝O)－；－Z1－NRx－C(＝O)－；－C(＝O)－Z1－；－NRx－C(＝O)－Z1－；－S(＝O)p－；－C(＝S)－；－NRx－C(＝S)－；－Z1－C(＝S)－；－Z1－NRx－C(＝S)－；－C(＝S)－Z1－；－NRx－C(＝S)－Z1－；Y表示NRx－C(＝O)－Z2－；－NRx－C(＝O)－Z2－NRy－；－NRx－C(＝O)－Z2－NRy－C(＝O)－；－NRx－C(＝O)－Z2－NRy－C(＝O)－O－；－NRx－C(＝O)－Z2－O－；－NRx－C(＝O)－Z2－O－C(＝O)－；－NRx－C(＝O)－Z2－C(＝O)－；－NRx－C(＝O)－Z2－C(＝O)－O－；－NRx－C(＝O)－O－Z2－C(＝O)－；－NRx－C(＝O)－O－Z2－C(＝O)－O－；－NRx－C(＝O)－O－Z2－O－C(＝O)－；－NRx－C(＝O)－Z2－C(＝O)－NRy－；－NRx－C(＝O)－Z2－NRy－C(＝O)－NRy－；－C(＝O)－Z2－；－C(＝O)－Z2－O－；－C(＝O)－NRx－Z2－；－C(＝O)－NRx－Z2－O－；－C(＝O)－NRx－Z2－C(＝O)－O－；－C(＝O)－NRx－Z2－O－C(＝O)－；－C(＝O)－NRx－O－Z2－；－C(＝O)－NRx－Z2－NRy－；－C(＝O)－NRx－Z2－NRy－C(＝O)－；－C(＝O)－NRx－Z2－NRy－C(＝O)－O－；R1表示C1－12烷基，其任选经氰基、C1－4烷基氧基、C1－4烷基－氧基C1－4烷基氧基、C3－6环烷基或芳基所取代；C2－6烯基；C2－6炔基；C3－6环烷基；金刚烷基；芳基1；芳基1C1－6烷基；Het1；或Het1C1－6烷基；其前提条件为当Y表示－NRx－C(＝O)－Z2－；－NRx－C(＝O)－Z2－NRy；－NRx－C(＝O)－Z2－C(＝O)－NRy－；－C(＝O)－Z2－；－NRx－C(＝O)－Z2－NRy－C(＝O)－NRy－；－C(＝O)－NRx－Z2－；－C(＝O)－NRx－O－Z2－；或－C(＝O)－NRx－Z2－NRy－时；则R1也可表示氢；R2表示氢、C1－12烷基、C2－6烯基或R3；其前提条件为若X表示－O－C(＝O)－，则R2表示R3；且其前提条件为不包括(A)。本发明另外涉及制备该化合物的方法、含有该化合物的药学组合物及该化合物作为药物的用途。

Description

哌啶/哌嗪衍生物
本发明的技术领域
本发明涉及DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，用以制造通过升高一种或多种饱食激素(尤其是GLP-1)水平而预防或治疗疾病的药物的用途。
本发明也涉及具有DGAT抑制活性-尤其是DGAT1抑制活性-的哌啶/哌嗪衍生物。本发明另外涉及其制备方法及含其的药学组合物。本发明也涉及所述化合物用以制造供预防或治疗由DGAT(尤其是DGAT1)所介导的疾病使用的药物的用途。
本发明的背景技术
三酸甘油酯代表储存于真核细胞中的主要能量形式。三酸甘油酯代谢障碍或不平衡与肥胖、胰岛素抵抗综合征及第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病及冠心病的发病机制及风险增高有关(参见Lewis等人，Endocrine Reviews(2002)23：201及Malloy and Kane，Adv.Intern.Med.(2001)47：11 1)。此外，高甘油三酸酯血症经常为癌症疗法的负面结果(参见Bast等人，Cancer Medicine，第五版，(2000)B.C.Decker，Hamilton，Ontario，CA)。
合成三酸甘油酯的关键酶为酰基CoA：二酰基甘油酰基转移酶或DGAT。DGAT为广泛表达于哺乳类组织中且于内质网催化1，2-二酰基甘油(DAG)及脂肪酰基CoA结合形成三酸甘油酯(TG)的微粒体酶(评论于Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10：188和Farese等人，Curr.Opin.Lipidol.(2000)11：229)中。原先认为DGAT特异性地控制三酸甘油酯合成的两个主要路径-甘油磷酸酯及单酰基甘油路径-的二酰基甘油酰化成三酸甘油酯的最终步骤的催化。因为三酸甘油酯被视为是生存所必需，故认为其合成经由单一机制发生，大体上未探究经由抑制DGAT的活性来抑制三酸甘油酯合成。
编码鼠DGAT1及相关人类同源物ARGP1(人类DGAT1)及ARGP2(人类ACAT2)的基因现在已被克隆且进行特性分析(Cases等人，Pro.cNat.l Acad.Sci.(1998)95：13018；Oelkers等人，J.Biol.Chem.(1998)273：26765)。已使用鼠DGAT1的基因来产生DGAT基因剔除小鼠，以更充分地说明DGAT基因的功能。
出乎意料的是无法表达功能性DGAT1酶的小鼠(Dgat1-/-小鼠)存活且仍可合成三酸甘油酯，显示造成三酸甘油酯合成的多重催化机制(Smith等人，Nature Genetics(2000)25：87)。也已鉴定出其它催化三酸甘油酯合成的酶，例如DGAT2及二酰基甘油酰基转移酶(Cases等人，J.Biol.Chem.(2001)276：38870)。小鼠的基因剔除研究显示DGAT2在哺乳类三酸甘油酯合成中扮演着必要的角色且为存活所需。缺乏DGAT2的小鼠脂肪减少且在出生后迅即死亡，此点可由能量代谢用底物明显减少及皮肤渗透屏蔽功能受损而显现(Farese等人，J.Biol.Chem.(2004)279：11767)。
显著地，Dgat1-/-小鼠抵抗由饮食诱发的肥胖且保持清瘦。即使以高脂肪饮食(21％脂肪)饲养，Dgat1-/-小鼠仍保持等同于以正常饮食(4％脂肪)饲养的小鼠的体重，且具有较低的体内三酸甘油酯总浓度。Dgat1-/-小鼠的抗肥胖性并非因为热量摄取降低，而是增加能量消耗且降低对胰岛素及来普汀的抵抗的结果(Smith等人，Nature Genetics (2000)25：87；Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10：188；及Chen等人，J.Clin.Invest.(2002)109：1049)。此外，Dgat1-/-小鼠具有较低的三酸甘油酯吸收率(Buhman等人，J.Biol.Chem.(2002)277：25474)。除了改善的三酸甘油酯代谢之外，Dgat1-/-小鼠也具有改进的葡萄糖代谢，在摄入葡萄糖后，具有较野生型小鼠低的葡萄糖及胰岛素浓度(Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10：188)。
多种酶对催化自二酰基甘油合成三酸甘油酯具有贡献的发现极具意义，因为表示有机会调节此生化反应的一种催化机制，而在最低副作用下对受试者达到治疗结果。发现抑制二酰基甘油转化成三酸甘油酯-例如特异性地抑制DGAT1的活性-的化合物可用于降低三酸甘油酯的体内浓度及吸收，以治疗性地对抗于肥胖、胰岛素抵抗综合征及显性第II型糖尿病、充血性心脏衰竭及动脉粥样硬化中由三酸甘油酯的异常代谢所致及因癌症治疗的结果的致病作用。
因为全世界社会上肥胖、第II型糖尿病、心脏病及癌症越来越普及，故迫切地需要发展有效地治疗及预防这些疾病的新颖疗法。因此有兴趣发展可强效且特异性地抑制DGAT(尤其是DGAT1)的催化活性的化合物。
现在惊异地发现本发明化合物具有DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，因此可用于预防或治疗与DGAT有关或由DGAT介导的疾病，例如肥胖、第II型糖尿病、心脏病及癌症。本发明化合物与现有技术化合物的结构、药理活性、药理效力及/或药理性质相异。
也惊异地发现DGAT抑制剂可用以提高一种或多种饱食激素的浓度，尤其是高血糖素样肽-1(GLP-1)，因此提高DGAT抑制剂(尤其是DGAT1抑制剂)的浓度，也可用于预防或治疗可因升高浓度的饱食激素，尤其是GLP-1而受益的疾病。高血糖素样肽1(GLP-1)为肠道激素，通常于血糖过高期间刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、刺激胰岛素(原)生物合成且减缓胃排空及酸分泌。GLP-1于摄取脂肪及蛋白质之后自小肠及大肠的L细胞分泌。在所有适应症中，特别建议GLP-1为处理第2型非胰岛素依赖型糖尿病及相关代谢病症(诸如肥胖)的可能疗剂。
因为此项发现，因此可使用小分子(与大分子诸如蛋白质或蛋白质样化合物，例如GLP-1类似物比较)治疗可因升高的GLP-1浓度而受益的疾病。
背景技术
WO 2006/034441公开杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA脱饱和酶抑制剂(SCD-1抑制剂)的用途。
WO 2006/086445涉及SCD-1抑制剂及另一种治疗负面的体重增加的药物的组合疗法。
WO 2006/004200及JP2007131584涉及具有DGAT抑制活性的脲及氨基衍生物。
WO 2004/047755涉及具有DGAT抑制活性的稠合双环含氮杂环类。
WO2005/072740涉及具有DGAT抑制活性的化合物的食欲抑制作用。
附图说明
图1描述了根据后文的药理学实施例D.B)所述方法测得的化合物223(剂量0.3毫克/公斤)的餐后GLP-1血浆曲线。
发明内容
本发明涉及DGAT抑制剂的用途，其用于制造用以预防或治疗，尤其是用以治疗可因升高浓度的一种或多种饱食激素(尤其是GLP-1)而受益的疾病的药物。
本发明另外涉及一种包括其任何立体化学异构形式的下式的化合物
Figure G2008800191980D00041
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，
其中
A  表示CH或N；
虚线在A表示碳原子时表示任选的键；
X  表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1 表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任选经羟基或氨基所取代；且其中连接于C1-6烷二基中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Y  表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2 表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任选经以下基团所取代：C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Rx 表示氢或C1-4烷基；
Ry 表示氢；C1-4烷基，其任选经C3-6环烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1 表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；金刚烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；
R2 表示氢、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3 表示C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环，其中该C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或杂环可任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4 表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5 表示氢或C1-4烷基；
R6 表示氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7 表示氢或C1-4烷基；或
R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可另外含有一个或多个各自独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子；且该杂环可任选经C1-4烷基所取代；
R8表示氢、卤基、C1-4烷基、经羟基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；该苯基、萘基或芴基各任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p  表示1或2；
其前提条件为若X表示-O-C(＝O)-，则R2表示R3；且其前提条件为不包括
Figure G2008800191980D00071
本发明也涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供预防或治疗可因升高浓度的的一种或多种饱食激素(尤其是GLP-1)而受益的疾病使用的药物，尤其是本发明涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供治疗可因升高浓度的GLP-1而受益的疾病使用的药物。
本发明另外涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供预防或治疗由DGAT所介导的疾病使用的药物，尤其是本发明涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供预防或治疗可因抑制DGAT而受益的疾病使用的药物，尤其是用以治疗可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病，其中式(I)化合物为包括其任何立体化学异构形式的下式的化合物
Figure G2008800191980D00081
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，
其中
A  表示CH或N；
虚线在A表示碳原子时表示任选的键；
X  表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任选经羟基或氨基所取代；且其中连接于C1-6烷二基中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Y  表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2 表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任选经C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基所取代；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Rx 表示氢或C1-4烷基；
Ry 表示氢；C1-4烷基，其任选经C3-6环烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；金刚烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；
R2 表示氢、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3 表示C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环，其中该C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环可任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4 表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5 表示氢或C1-4烷基；
R6 表示氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7 表示氢或C1-4烷基；或
R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可另外含有一个或多个各自独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子；且该杂环可任选经C1-4烷基所取代；
R8 表示氢、卤基、C1-4烷基、经羟基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；该苯基、萘基或芴基各任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p  表示1或2；
其前提条件为若X表示-O-C(＝O)-，则R2表示R3。
前文或后文所使用的C0-3烷基作为基团或基团的一部分时是定义具有0(则其表示直接键)至3个碳原子的直链或分支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；C1-2烷基作为基团或基团的一部分时是定义具有1或2个碳原子的直链或分支链饱和烃基诸如甲基、乙基；C1-4烷基作为基团或基团的一部分时是定义具有1至4个碳原子的直链或分支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-5烷基作为基团或基团的一部分时是定义具有1至5个碳原子的直链或分支链饱和烃基，诸如C1-4烷基所定义的基团及戊基、2-甲基丁基等；C1-6烷基作为基团或基团的一部分时是定义具有1至6个碳原子的直链或分支链饱和烃基，诸如C1-4烷基及C1-5烷基所定义的基团及己基、2-甲基戊基等；C1-12烷基作为基团或基团的一部分时是定义具有1至12个碳原子的直链或分支链饱和烃基，诸如C1-6烷基所定义的基团及庚基、2-甲基庚基等；C1-6烷二基定义具有1至6个碳原子的直链或分支链饱和二价烃基，诸如亚甲基、1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基、1，5-戊二基等；C2-4烯基作为基团或基团的一部分时是定义具有2至4个碳原子且具有双键的直链或分支链烃基，诸如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；C2-6烯基作为基团或基团的一部分时是定义具有2至6个碳原子且具有双键的直链或分支链烃基，诸如C2-4烯基所定义的基团及戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等；C2-6烯二基定义直链或分支链双价烃基具有2至6个碳原子且具有双键诸如1，2-乙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁烯二基、1，5-戊烯二基等；C2-6炔二基作为基团或基团的一部分时是定义具有2至6个碳原子且具有三键的直链或分支链双价烃基，诸如1，2-乙炔二基、1，3-丙炔二基、1，4-丁炔二基、1，5-戊炔二基等；
C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基及环己基的总称。
术语卤基为氟、氯、溴及碘的总称。前文或后文所使用的多卤基C1-6烷基在作为基团或基团的一部分时是定义为经一个或多个(例如2、3、4或5个)卤原子所取代的C1-6烷基，例如经一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氟-乙基等。若有超过一个的卤原子连接于多卤基C1-6烷基的定义内的C1-6烷基，则其可相同或相异。
如前文所使用，术语(＝O)在连接于碳原子时形成羰基部分，连接于硫原子时为亚砜部分，而当两个该术语连接于硫原子时，则为磺酰基部分。氧代表示＝O。
前文所定义的基团Het或Het1可为任选经取代的含有至少一个杂原子的单环非芳族或芳族杂环，尤其是含有1、2或3个杂原子，各独立选自O、S、S(＝O)p或N；或任选经取代的含有至少一个杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环，尤其是含有1、2、3、4或5个杂原子，其各独立选自O、S、S(＝O)p或N。该未经取代单环杂环的实例包含但不限于非芳族(完全饱和或部分饱和)或芳族4-、5-、6-或7-元单环杂环，例如吖丁啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、六氢二氮杂基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基等。该未经取代双环或三环杂环的实例包含但不限于非芳族(完全饱和或部分饱和)或芳族8-至17-元双环或三环杂环，例如十氢喹啉基、八氢吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、笨并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基；异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。Het杂环的任选的取代基有羟基；氧代；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基。Het1取代基的任选的取代基有羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
R3定义中含有1或2个N原子的6元芳族杂环的实例有吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
当任何变量于任何组份(例如芳基，Het)中出现超过一次时，每一个定义各自独立。
术语Het或Het1包括杂环的所有可能异构形式，例如，吡咯基包含1H-吡咯基及2H-吡咯基。
例如术语芳基、芳基1、Het、Het1或R3所涵盖的碳环或杂环若未另外描述，则可视需要经由任一环碳或杂原子连接于式(I)分子的其余部分。因此，例如当杂环为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或碳环为萘基时，其可为1-萘基、2-萘基等。
自取代基绘入环系统内的线表示该键可连接于任何适当的环原子。
当X定义为例如-NRx-C(＝O)-时，意指NRx的氮连接于R2取代基，且C(＝O)的碳原子连接于环
Figure G2008800191980D00141
的氮。因此X定义中双价基团的左边部分连接于R2取代基，且X定义中双价基团的右边部分连接于环部分
Figure G2008800191980D00142
当Y定义为例如-NRx-C(＝O)-Z2-时，意指NRx的氮连接于苯基环且Z2连接于R1取代基。因此Y定义中双价基团的左边部分连接于苯基环，且Y定义中双价基团的右边部分连接于R1取代基。
某些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。该形式虽未明确表示于前述式中，但要包括于本发明范围内。
前文或后文中不论何时使用取代基可各自独立选自许多定义的列表，例如R4及R5，皆包括所有化学上可能的组合。
就治疗用途而言，式(I)化合物的盐为其中抗衡离子是药学上可接受的盐。然而，非药学上可接受的酸及碱的盐也发现可使用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐类，不论是否为药学上可接受，皆包括于本发明范围内。
前文或后文所提及的药学上可接受的盐包含式(I)化合物可形成的治疗活性无毒性酸加成盐形式。后者可适宜地通过适当的酸处理碱形式而制得，该酸诸如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及诸如此类酸。反之，该盐形式可通过碱处理转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物可通过适当的有机及无机碱处理而转化成其治疗活性无毒性金属或胺加成盐形式。前文或后文所提及的药学上可接受的盐也包含式(I)化合物可形成的治疗活性无毒性金属或胺加成盐形式(碱加成盐形式)。适当的碱加成盐形式包含例如铵盐，碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如伯、仲及叔脂族及芳族胺诸如甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、四种丁基胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉、苯甲星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙烷二醇的盐、海巴胺盐及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
反之，盐形式可通过酸处理转化成游离酸形式。
术语盐也包含式(I)化合物可通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化剂(例如任选经取代的C1-6烷基卤、芳基卤、C1-6烷基-羰基卤、芳基羰基卤或芳基C1-6烷基卤，例如甲基碘或苯甲基碘)之间的反应形成的季铵盐(季胺)。也可使用其它具有良好离去基团的反应物，例如三氟甲烷磺酸C1-6烷基酯、甲烷磺酸C1-6烷基酯及对-甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有带正电的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。所选择的抗衡离子可使用离子交换树脂导入。
术语溶剂合物包含式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成形式及其盐。该形式的实例有例如水合物、醇合物等。
本发明化合物的N-氧化物形式包含其中一或数个叔氮原子氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应了解某些式(I)化合物及其N-氧化物、盐及溶剂合物可含有一个或多个手性中心且存在为立体化学异构形式。
前文或后文所使用的术语”立体异构形式”定义式(I)化合物及其N-氧化物、盐或溶剂合物可具有的所有可能立体异构形式。除非另有提及或指示，否则化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构形式的混合物，该混合物含有具有基本分子结构的所有非对映异构体及对映异构体及式(I)的各个别异构形式及其N-氧化物、盐或溶剂合物，其基本上不含，即连同低于10％，优选低于5％，尤其是低于2％且最优选低于1％的其它异构体。因此，当式(I)化合物例如描述为(E)时，此意指该化合物基本上不含(Z)异构体。
尤其，立体原(stereogenic)中心可具有R-或S-构型；位于双价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。涵盖双键的化合物可于该双键上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立体化学。术语顺、反、R、S、E及Z是本领域技术人员所熟知。
式(I)化合物的立体化学异构形式显然要涵盖于本发明范围内。
根据CAS-命名规则，当分子中存在具有已知绝对构型的两个立体原中心时，R或S描述符号分配于(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)最低编号的手性中心，参考中心。第二个立体原中心的构型是使用相对描述符号[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中第一个R*始终描述为参考中心，且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，若分子中具有最低码号的手性中心具有S构型且第二个中心为R，则立体描述符号表示为S-[R*，S*]。若使用”α”及”β”：则具有最低环编码的环系统中不对称碳原子上最优先取代基的位置任意地始终位于由该环系统所决定的平均平面的”α”位置。环系统中另一不对称碳原子上最优先取代基相对于位在参考原子上的最优先取代基的位置的位置若位于由环系统决定的平均平面的同侧，则称为”α”，若位于由环系统决定的平均平面的另一侧，则称为”β”。
式(I)化合物可合成为对映异构体的消旋混合物形式，该对映异构体可依本领域已知的离析方法彼此分离。消旋的式(I)化合物可通过与适当的手性酸反应而转化成对应的非对映异构盐形式。该非对映异构盐形式随之例如通过选择或分步结晶分离，并通过碱自该盐释出对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的备选方式包括使用手性固定相的液相色谱法。该纯立体化学异构体形式也可自适当的起始物质的对应纯立体化学异构形式衍生，其前提条件为反应是立体特异性地进行。优选是若期望特异性立体异构体，则通过立体特异性制备方法来合成该化合物。这些方法优选是采用对映异构纯起始物质。
下文不论何处使用术语”式(I)化合物”或其任一子集，也包括其N-氧化物形式、其盐、其立体化学异构形式及其溶剂合物。特别重要的是立体化学纯的式(I)化合物。
本发明第一实施方案为具有下式的式(I)化合物(包括其任何立体化学异构形式)
Figure G2008800191980D00171
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中
A表示CH或N；
虚线在A表示碳原子时表示任选的键；
X  表示-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1  表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任选经羟基取代；
Y  表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任选经C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基所取代；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Rx 表示氢或C1-4烷基；
Ry 表示氢；C1-4烷基，其任选经C3-6环烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1 表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；
R2 表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基或R3；
R3 表示C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其中该C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基可任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4 表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5 表示氢或C1-4烷基；
R6 表示氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7 表示氢或C1-4烷基；或
R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可进一部分含有一个或多个选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子；且该杂环可任选经C1-4烷基所取代；
芳基表示苯基或经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；该苯基、萘基或芴基各任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一个选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p  表示1或2；
其前提条件为不包括
Figure G2008800191980D00201
本发明第二实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中X表示-C(＝O)-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；尤其X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；特别X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-NRx-C(＝S)-或-S(＝O)p-；更特别X表示-NRx-C(＝O)-或-Z1-NRx-C(＝O)-；更特别-NRx-C(＝O)-。
本发明第三实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中A表示N。
本发明第四实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中A表示CH，尤其是其中A表示CH且虚线不表示键。
本发明第五实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R1表示C3-6环烷基；金刚烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；芳基1；尤其芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；特别芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基，其中该芳基1或Het1表示苯基、萘基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基；表示芳基1或Het1的该环各任选经一或两个取代基所取代；尤其是经以下取代基取代：芳基、C1-6烷基、芳基C1-4烷基、羟基、卤基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基；特别是经以下取代基取代：芳基、C1-6烷基、芳基C1-4烷基、卤基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基。特别R1表示芳基1，其中芳基1表示优选任选经取代的苯基。更特别R1表示经C1-6烷基氧基(例如甲氧基)取代的苯基。
本发明第六实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R1表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；其前提条件为当Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢。
本发明第七实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R2表示C1-12烷基；尤其C1-6烷基。
本发明第八实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R2表示C1-6烷基或R3；尤其其中R2表示R3且该R3表示苯基、萘基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环，各个该环，尤其是苯基，任选经一至五个取代基所取代，该取代基尤其为卤基、任选经羟基取代的C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、多卤基C1-6烷基氧基、羧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C(＝O)-，R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基、Het-C(＝O)-C1-4烷基、Het-C(＝O)-；该取代基为特别卤基、任选经羟基取代的C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、多卤基C1-6烷基氧基、羧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基；特别其中R2表示经一、二或三个取代基所取代的苯基，优选三个取代基，每一取代基各选自卤基，例如氯，或HetC1-4烷基，例如吡咯烷基甲基。
本发明第九实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物为下式的化合物(I’)
其中R3a及R3a各独立地表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
本发明第十实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物为式(I”)化合物
Figure G2008800191980D00231
其中R3a及R3a各独立地表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基；芳基氧基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
本发明第十一实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物为式(I’)或(I”)的化合物且其中R3a及R3b各独立地表示卤基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基；尤其卤基或C1-6烷基；特别是R3a及R3b两者皆表示卤基，更特别是R3a及R3b两者皆表示氯。
本发明第十二实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物为式(I’)或(I”)的化合物且其中R3c表示氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-；Het-C(＝O)-C1-4烷基或HetC1-4烷基；或R3c表示氢；特别其中R3c表示氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-或HetC1-4烷基；或R3c表示氢；更特别其中R3c表示HetC1-4烷基，例如吡咯烷基甲基。
本发明第十三实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中p表示2。
本发明第十四实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；或其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；或其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-或-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；或其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-或-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-。特别Y表示-NRx-C(＝O)-Z2。
本发明第十五实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-。
本发明第十六实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Z2表示C1-6烷二基或C2-6烯二基；尤其C1-6烷二基；特别亚甲基。
本发明第十七实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Z1表示C1-6烷二基，任选经羟基或氨基取代，或其中C1-6烷二基中连接于同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；尤其是其中Z1表示C1-6烷二基。
本发明第十八实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Rx表示氢。
本发明第十九实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Ry表示氢或C1-4烷基或C2-4烯基或-S(＝O)p-芳基。
本发明第二十实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R8表示氢。
本发明第二十一实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R8表示卤基、C1-4烷基或经羟基取代的C1-4烷基。
本发明第二十二实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中芳基表示苯基或经一或二个取代基所取代的苯基，优选每个取代基各独立选自卤基、C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或硝基。
本发明第二十三实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Het1表示单环非芳族或芳族杂环或双环非芳族杂环，该环各可任选经取代。尤其Het1表示吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基，该杂环各任选经一或二个取代基所取代，优选每个取代基各独立选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基；更佳为每个取代基各独立选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基。
本发明第二十四实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中芳基1表示苯基、萘基或经一或二个取代基所取代的苯基，优选每个取代基各独立选自羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或Het。
本发明第二十五实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Het为单环非芳族或芳族杂环，该杂环各可任选经取代。尤其，Het为哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡啶基、吗啉基，该杂环各任选经一个取代基取代，优选该取代基选自C1-6烷基、经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基、-S(＝O)p-C1-4烷基、C1-6烷基羰基。
本发明第二十六实施方案为前述作为实施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中符合以下一或多项(优选所有)限制：
a)X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；
b)R2表示C1-6烷基或R3，R3表示苯基、萘基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基，该环各任选经一至五个取代基所取代，该取代基尤其为卤基、任选经羟基取代的C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、多卤基C1-6烷基氧基、羧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基。
c)A表示N；
d)A表示CH；
e)Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；
f)Z1表示任选经羟基取代的C1-6烷二基；
g)Ry表示氢；任选经C3-6环烷基或芳基取代的C1-4烷基；C2-4烯基；或一S(＝O)p-芳基；
h)芳基1表示苯基，该苯基任选经C1-6烷基、卤基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基、C1-6烷基氧基羰基取代；
i)Het1表示5-或6-元非芳族或芳族杂环，例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基，该5-或6-元杂环任选经以下基团所取代：芳基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、卤基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基。
本发明第二十七实施方案为具有下式的式(I)化合物
Figure G2008800191980D00261
其中符合以下一或多项(优选所有)限制：
a)A表示CH或N；
b)X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；
c)Z1表示C1-6烷二基；其中该C1-6烷二基可任选经羟基或氨基所取代；且其中连接于C1-6烷二基中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
d)Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；
e)Z2表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任选经以下基团所取代：C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
f)Rx表示氢或C1-4烷基；
g)Ry表示氢；C1-4烷基；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
h)R1表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；金刚烷基；芳基1；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；
i)R2表示C1-12烷基或R3；
j)R3表示苯基、萘基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环，其中该苯基、萘基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环可任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；
k)R4表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；Het-C1-4烷基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
l)R5表示氢或C1-4烷基；
m)R6表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
n)R7表示氢或C1-4烷基；或
o)R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可进一步含有一个或多个各独立选自O或N的杂原子；
p)R8表示氢、卤基、经羟基取代的C1-4烷基；
q)芳基表示苯基或经至少一个取代基，尤其是一或二个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；硝基；
r)芳基1表示苯基或萘基；其中苯基可任选经一或二个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；卤基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基或Het；
s)Het表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环，尤其是N；该单环杂环任选经一个取代基所取代，该取代基选自任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷基羰基或-S(＝O)p-C1-4烷基；
t)Het1表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子，尤其是N、O或S的单环非芳族或芳族杂环；或双环非芳族杂环，其含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N，尤其是O的杂原子；该单环杂环或该双环杂环任选经一或二个取代基所取代，每个取代基各独立选自卤基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基-羰基；-S(＝O)p-C1-4烷基；芳基；或芳基C1-4烷基；
u)p表示2。
优选的式(I)化合物选自
Figure G2008800191980D00281
Figure G2008800191980D00291
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
理想的优选式(I)化合物选自
Figure G2008800191980D00292
Figure G2008800191980D00301
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
式(I)化合物可依据下述程序制得。若未指明，本领域技术人员将于下述程序中理解到R2表示氢、C1-12-烷基、C2-6烯基，或R2表示R3，或R2表示氢、C1-12-烷基、C2-6烯基，或R3。
通常，式(I)化合物，其中Y包含NRx-C(＝O)-Z2-，该化合物表示为式(I-a)，其中Y1表示连接基团Y的其余部分，包括直接键，可通过式(II)中间体与式(III)中间体于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，进行反应而制备。式(II)中间体与式(III)中间体的该反应也可于适当的活化剂(例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、适当的碱(例如N，N-二乙基-乙胺)及适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行。
Figure G2008800191980D00311
前述反应可以快速合成反应的形式进行，因而使用公知用于快速合成的适当试剂，例如连接于适当的载体(例如聚苯乙烯)的二环己基碳二亚胺(DCC)。纯化反应混合物时，也可使用适当的快速合成试剂，例如1-乙烯基-4-(异氰酸甲酯基)-苯聚合物与乙烯基苯。
式(I-a)化合物也可通过式(II)中间体与式(IV)中间体，其中W1表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯等，于适当的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)及适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00312
式(I)化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-，该化合物表示为式(I-a-1)，可通过式(V)中间体，其中W2表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯、溴等，与式(VI)中间体于适当的碱(例如Na2CO3、K2CO3)及适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00313
式(I)化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-且R1表示以氮原子连接于Z2的任选经取代单环饱和杂环，该R1表示为R1a，而该化合物表示为式(I-a-2)，可通过式(V)中间体与式(VII)中间体于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)及适当的溶剂(例如乙腈或四氢呋喃)存在下进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00321
式(I)化合物，其中R1经NH2取代，该R1表示为R1’-NH2，且该化合物表示为式(I-b)，可通过于适当的酸例如三氟乙酸存在下，且于适当的溶剂例如二氯甲烷存在下，将式(VIII)中间体(其中P表示适当的保护基，例如叔丁基氧基羰基)脱保护而制备。式(VIII)中间体可依前述反应中之一制备。
Figure G2008800191980D00322
式(I)化合物，其中X表示-X1-NH-C(＝O)-，而X1表示直接键或Z1，该化合物表示为式(I-c)，可通过式(IX)中间体与式(X)中间体于适当的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)存在下，任选于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺存在下，进行反应而制备。式(IX)中间体是市售品或可通过R2-X1-NH2与光气于适当的溶剂例如甲苯或乙腈存在下，任选于适当的酸例如盐酸存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00323
前述反应也可以快速合成反应形式进行，因而使用公知用于快速合成的适当试剂，例如纯化反应混合物时，可使用1-乙烯基-4-(异氰酸甲酯基)-苯聚合物与乙烯基苯及连接于聚苯乙烯的三-2-氨基乙基胺。
式(I-c)化合物，其中X1表示直接键，该化合物表示为式(I-c-1)，可通过式(XXI)中间体与Cl3COC(＝O)-Cl或C(＝O)Cl2任选于HCl二乙醚溶液及在适当的溶剂例如乙腈或甲苯存在下进行反应，接着与式(X)中间体于适当的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)存在下，任选于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二异丙基-乙胺存在下进行反应而制备。
式(I)化合物，其中X表示-X1-C(＝O)-，而X1表示直接键或Z1，该化合物表示为式(I-d)，可通过式(XI)中间体与式(X)中间体于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，进行反应而制备。此式(XI)中间体与式(X)中间体的反应也可于适当的活化剂(例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、适当的碱(例如N，N-二乙基-乙胺)及适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行。
式(I)化合物，其中X表示-S(＝O)p-，该化合物表示为式(I-e)，可通过式(XII)中间体，其中W3表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯等，与式(X)中间体于适当的碱例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺及适当的溶剂例如二氯甲烷存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00333
式(I)化合物，其中X表示C(＝O)，该化合物表示为式(I-f)，可通过式(XIII)中间体，其中W4表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯等，与式(X)中间体于适当的碱例如N-甲基吗啉及适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00341
式(I)化合物，其中X表示-C(＝O)-Z1-，该化合物表示为式(I-g)，可通过式(XIV)中间体与式(X)中间体于适当的溶剂例如醇(例如乙醇)存在下进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00342
式(I)化合物，其中X表示X1-NH-C(＝S)-，而X1表示直接键或Z1，该化合物表示为式(I-h)，可通过式(XV)中间体与式(X)中间体于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺及适当的溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃存在下进行反应而制备。
式(I)化合物，其中R2表示R3，该R3经R5R4N-C1-6烷基取代，该R2表示为R3’-C1-6烷基-NR4R5且该化合物表示为式(I-i)，可通过式(XVI)中间体，其中W5表示适当的离去基团，例如CH3-S(＝O)2-O-，与NHR4R5于适当的溶剂例如乙腈存在下进行反应而制备。式(XVI)中间体可通过对应的OH衍生物与CH3-S(＝O)2-Cl于适当的碱例如吡啶及适当的溶剂例如二氯甲烷存在下进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00351
式(I)化合物，其中Y表示-C(＝O)-NRx-Y2，其中Y2表示Y连接基团的其余部分且该化合物表示为式(I-j)，可通过式(XXXIV)中间体与式(XXXV)中间体，于DECP、适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二异丙基-乙胺及适当的溶剂例如二氯甲烷或乙腈存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00352
式(I)化合物，其中R8表示经羟基取代的C1-4烷基，该化合物表示为式(I-k)，可通过式(XXXVI)中间体与适当的酸例如HCl等，于适当的溶剂例如醇(例如2-丙醇)存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00353
式(I)化合物，其中X含有Z1，该Z1经氨基取代，该X表示为Z1(NH2)-X2，其中X2表示连接基团X的其余部分，且该化合物表示为式(I-l)，可通过于适当的溶剂例如二氯甲烷存在下，以适当的酸(例如三氟乙酸)将式(XXXVII)中间体(其中P表示适当的离去基团，例如叔丁氧基羰基)脱保护而制备。
Figure G2008800191980D00361
式(I)化合物另可根据本领域已知的基团转变反应将式(I)化合物彼此转化而制备。
式(I)化合物可依本领域已知将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法转化成对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常可通过式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包含例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸，例如苯过甲酸或经卤素取代的苯过甲酸，例如3-氯苯过甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂有例如水，低碳醇，例如乙醇等，烃类，例如甲苯，酮类，例如2-丁酮，卤化烃类，例如二氯甲烷，及该溶剂的混合物。
式(I)化合物，其中R1或R2未经取代，可通过与C1-4烷基-S(＝O)p-W6(其中W6表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯等)于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺存在下且于适当的溶剂例如乙腈存在下反应，转化成其中R1或R2含有C1-4烷基-S(＝O)p-取代基的化合物。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，可通过于适当的溶剂例如二噁烷存在下与适当的碱(例如氢氧化钠)反应，而转化成式(I)化合物，其中R1或R2含有羧基取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，也可通过与适当的还原剂例如LiBH于适当的溶剂例如四氢呋喃或二噁烷存在下反应，而转化成式(I)化合物，其中R1或R2含有CH2-OH取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，也可通过与适当的酸例如盐酸等反应，而转化成式(I)化合物，其中R1或R2未经取代。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-5烷基-羰基取代基，可通过与适当的还原剂例如NaBH4于适当的溶剂例如醇(例如甲醇)存在下反应，而转化成式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-5烷基-CH(OH)-取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基取代基，可通过与适当的还原剂例如BBr3于适当的溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下反应，而转化成式(I)化合物，其中R1或R2含有OH取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有羧基取代基，可通过与该杂环于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，进行反应而转化成式(I)化合物，其中R1或R2含有Het-C(＝O)-取代基，其中Het表示含有至少一个N原子的任选经取代单环饱和杂环，该杂环经由N原子连接于C(＝O)基团。此反应也可以快速合成反应形式进行，因而使用公知用于快速合成的连接于适当的载体(例如聚苯乙烯)的适当试剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)。纯化反应混合物时，也可使用适当的快速合成试剂，例如1-乙烯基-4-(异氰酸甲酯基)-苯聚合物与乙烯基苯。
式(I)化合物，其中Ry表示烯丙基，可通过与适当的催化剂例如Pd(PPh3)4及适当的亲核剂例如
Figure G2008800191980D00371
于适当的溶剂例如二氯乙烷存在下反应，而转化成式(I)化合物，其中Ry表示氢。
式(I)化合物，其中Ry表示-S(＝O)p-芳基，其中芳基是经硝基取代的苯基，可通过与LiOH及HS-CH2-C(＝O)-OH于适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应，而转化成式(I)化合物，其中Ry表示氢。
式(I)化合物及某些本发明中间体可含有不对称碳原子。该化合物及该中间体的纯立体化学异构形式可通过施加本领域已知方法而制得。例如，非对映异构体可通过物理方法诸如选择性结晶或色谱法技术而分离，例如逆流式分配、手性液相色谱法及诸如此类方法。可通过先以适当的拆分剂(例如手性酸)将消旋混合物转化成非对映异构盐或化合物的混合物；随之通过例如选择性结晶或色谱法技术(例如液相色谱法及其类方法)物理性分离该非对映异构盐或化合物的混合物；最后将该分离的非对映异构盐或化合物转化成对应的对映异构体，而从消旋混合物制得对映异构体。也可自适当的中间体及起始物质的纯立体化学异构形式制得纯立体化学异构形式，其前提条件为中间反应立体特异性地进行。
分离式(I)化合物及中间体的对映异构形式的备选方式包括液相色谱法或SCF(超临界流体)色谱法，尤其是使用手性固定相。
某些中间体及起始物质是已知化合物且可购得或可根据本领域已知方法制备。
式(II)中间体，其中X表示-X1-NH-C(＝O)-，而X1表示直接键或Z1，该中间体表示为式(II-a)，可通过式(IX)中间体与式(XVII)中间体，其中P表示适当的保护基，例如叔丁基氧基羰基，于适当的溶剂例如二氯甲烷存在下反应，接着于适当的酸例如三氟乙酸存在下，且于适当的溶剂例如二氯甲烷存在下，将形成的式(XVIII)中间体脱保护，而制备。在进行脱保护反应之前，式(XVIII)中间体可任选通过与C1-4烷基卤，例如CH3I，于适当的碱例如NaH及适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应，而转化成式(XVIII′)中间体。
Figure G2008800191980D00381
式(II-a)中间体，其中Rx表示氢，该中间体表示为式(II-a-1)，可通过式(IX)中间体与式(IXX)中间体于适当的溶剂例如二氯甲烷存在下反应，接着于适当的催化剂例如炭上铂或阮内镍、任选适当的催化剂毒素(例如噻吩溶液)及适当的溶剂例如四氢呋喃或醇(例如甲醇)存在下，将形成的式(XX)中间体氢化(H2或N2H4.H2O)而制备。进行氢化反应之前，式(XX)中间体可任选通过与C1-4烷基卤(例如CH3I)于适当的碱例如NaH及适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应转化成式(XX′)中间体。
Figure G2008800191980D00391
式(II-a)中间体，其中Rx表示氢且其中X1表示直接键，该中间体表示为式(II-a-2)，可通过式(XXI)中间体与Cl3COC(＝O)-Cl反应，接着与式(IXX)中间体于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺及适当的溶剂例如甲苯存在下反应，接着于适当的催化剂例如炭上铂或阮内镍、任选适当的催化剂毒素(例如噻吩溶液)及适当的溶剂例如四氢呋喃或醇(例如甲醇)存在下将形成的式(XXII)中间体氢化(H2或N2H4.H2O)而制备。进行氢化反应之前，式(XXII)中间体可任选通过与C1-4烷基卤(例如CH3I)于适当的碱例如NaH及适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应，而转化成式(XXII′)中间体。
式(II)中间体，其中X表示-O-C(＝O)-，该中间体表示为式(II-b)，可通过式(LII)中间体与式(LIII)中间体(其中W3表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯)于NaH及适当的溶剂例如四氢呋喃存在下反应，接着于下一步骤中在H2、适当的催化剂(例如炭上铂)、适当的催化剂毒素(例如噻吩)及适当的溶剂(例如乙酸)存在下将形成的式(LIV)产物氢化而制备。
Figure G2008800191980D00402
式(V)中间体可通过式(II)中间体与式(XXIII)中间体(其中W7表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯、溴等)于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺、N，N-二异丙基-乙胺及适当的溶剂例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺存在下进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00411
式(X)中间体，其中Y包含NH-C(＝O)-Z2-，该中间体表示为式(X-a)，其中Y1表示连接基团Y的其余部分，包括直接键，可根据以下反应流程图制备，其中式(XXIV)中间体，其中P表示适当的保护基，例如苯甲基氧基羰基或叔丁基氧基或苯甲基，且其中W8表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯等，与式(IXX)中间体于适当的碱例如NaHCO3及适当的溶剂例如二氯甲烷存在下反应，形成式(XXV)中间体，接着于下一步骤中，于适当的催化剂例如炭上铂及适当的溶剂例如四氢呋喃及醇(例如甲醇)存在下将该式(XXV)中间体氢化(H2)，形成式(XXVI)中间体。于下一步骤中，该式(XXVI)中间体与式(IV)中间体于适当的碱例如NaHCO3及适当的溶剂例如乙腈存在下反应，形成式(XXVII)中间体，此中间体于下一步骤中在H2、适当的催化剂例如炭上钯及适当的溶剂例如醇(例如甲醇)存在下且任选于适当的酸例如甲烷磺酸存在下；或于适当的酸例如三氟乙酸及适当的溶剂例如二氯甲烷存在下；或于甲酸铵、适当的催化剂例如炭上钯及适当的溶剂例如醇(例如甲醇)存在下脱保护。
Figure G2008800191980D00412
前述反应流程图中，式(XXVI)中间体也可与式(III)中间体于适当的活化剂例如SOCl2或Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl、适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二异丙基-乙胺及适当的溶剂例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺存在下进行反应。或式(III)中间体可与式(XXVI)中间体于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下进行反应。
式(XXVII)中间体也可与C1-4烷基卤(例如CH3I)于适当的碱例如NaH及适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应，以形成式(XXVIII)中间体，其可根据前述方法脱保护产生式(X-a’)中间体。
式(X)中间体，其中Y表示-C(＝O)-NRx-Z2-Y1-，而Y1如前定义，该中间体表示为式(X-b)，可通过于适当的酸例如HCl或三氟乙酸等及适当的溶剂例如醇(例如异丙醇)或二氯甲烷存在下，或于H2及适当的催化剂例如炭上钯及适当的溶剂例如醇(例如甲醇)存在下，将式(XLIV)中间体(其中P表示适当的离去基团，例如叔丁基氧基羰基或苯甲基)脱保护而制备。式(XLIV)中间体可通过式(XLV)中间体与式(XLVI)中间体于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下反应而制备。
Figure G2008800191980D00431
式(III)中间体可通过于适当的溶剂例如水、四氢呋喃或醇(例如甲醇)存在下，以适当的碱例如氢氧化钾或氢氧化钠水解式(IXXX)中间体而制备。
式(IXXX)中间体，其中R1表示Het1，其中该Het1为进一步经任选经取代的苯基或任选经取代的杂环所取代的任选经取代杂环，可通过经保护任选经取代杂环与任选经取代的苯基于适当的催化剂例如乙酸钯存在下，于适当的催化剂配位体例如1，1’-(1，5-戊二基)双[1，1’-二苯膦]、适当的碱例如乙酸钾及适当的溶剂例如N-甲基-吡咯烷-2-酮存在下进行反应而制备；或
通过经保护任选经取代杂环与带有适当的离去基团(例如卤基，例如溴、碘等)的任选经取代苯基，于适当的催化剂例如乙酸钯存在下，于适当的催化剂配位体例如1，3-丙二基双[二苯膦]、适当的碱例如乙酸钾或碳酸铯及适当的溶剂例如N-甲基-吡咯烷-2-酮存在下进行反应而制备；或
通过经保护任选经取代杂环与带有适当的离去基团(例如卤基，例如溴、碘等)的任选经取代杂环于适当的催化剂例如乙酸钯存在下，于适当的催化剂配位体例如1，3-丙二基双[二苯膦]、适当的碱例如乙酸钾或碳酸铯及适当的溶剂例如N-甲基-吡咯烷-2-酮存在下进行反应而制备。
式(IXXX)中间体，其中R1表示进一步经任选经取代的苯基或任选经取代的杂环所取代的任选经取代苯基，可如此制备。
式(IXXX)中间体，其中Y1含有NRy，其中Ry表示C2-4烯基，可通过与C2-4烯基-W9(其中W9表示适当的离去基团，例如卤基，例如碘等)于适当的碱例如K2CO3或N，N-二异丙基-乙胺及适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或醇例如乙醇存在下进行反应，而自对应的中间体(其中Ry表示氢)制备。
式(IXXX)中间体，其中Y1含有NRy，其中Ry表示-S(＝O)p-芳基，可通过与W10-S(＝O)p-芳基(其中W10表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯等)于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺及适当的溶剂例如乙腈存在下进行反应，而自对应的中间体(其中Ry表示氢)制备。
式(III)中间体，其中Y1表示-NRy-C(＝O)-NRy-，该中间体表示为式(III-a)，可通过式(XXX)中间体与式(XXXI)中间体于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺及适当的溶剂例如乙腈存在下反应，接着于适当的溶剂例如水及醇(例如乙醇)存在下，以适当的碱例如KOH将形成的式(XXXII)中间体脱保护而制备。
Figure G2008800191980D00441
式(IX)中间体，其中X1表示直接键且R2含有Het-C1-4烷基取代基，其中Het表示以式(XXXVIII)表示的单环饱和含N杂环，该式(IX)中间体表示为式(IX-a)，可通过式(XXXVIII)中间体与式(XXXIX)中间体于适当的脱水(偶合)剂例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP)存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下进行反应而制备。形成的式(XL)中间体可随之于下一步骤中于适当的还原剂例如硼烷存在下，于适当的溶剂例如四氢呋喃存在下，还原成式(XLI)中间体，其可随之于HCl二乙醚溶液及适当的溶剂例如甲苯或乙腈存在下以光气转化成式(IX-a)中间体。
式(XL)中间体也可于HCl二乙醚溶液及适当的溶剂例如甲苯或乙腈或二氯甲烷存在下以光气转化成式(IX-b)中间体。
Figure G2008800191980D00451
式(IX-a)中间体也可通过式(XXXVIII)中间体与式(XLXI)中间体(其中W4表示适当的离去基团，例如卤基，例如氯等)于适当的溶剂例如乙腈存在下反应，形成式(XLI’)中间体，其可如前文针对中间体(XLI)所述般地转化成式(IX-a)中间体而制备。
式(XXXIV)中间体，其中X表示-X1-HN-C(＝O)-，该中间体表示为式(XXXIV-a)，可通过将式(XLII)中间体于适当的碱例如氢氧化钠存在下，于适当的溶剂例如二噁烷及任选的醇例如甲醇存在下进行水解而制备。式(XLII)中间体可通过式(IX)中间体与式(XLIII)中间体于适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺及适当的溶剂例如二氯甲烷存在下反应而制备。
Figure G2008800191980D00461
式(XXXIV)中间体，其中X表示-X1-C(＝O)-，该中间体表示为式(XXXIV-b)，可通过式(XLII-a)中间体于适当的碱例如氢氧化钠存在下，于适当的溶剂例如二噁烷及任选的醇(例如甲醇)存在下水解而制备。式(XLII-a)中间体可通过式(XI)中间体与式(XLIII)中间体于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基笨并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00471
式(XI)中间体可通过式(XLVII)中间体于LiOH、酸例如HCl及适当的溶剂(例如醇，例如甲醇)存在下水解而制备。式(XLVII)中间体，其中R2含有Het-C1-4烷基作为取代基，该中间体表示为式(XLVII-a)可通过式(XLVIII)中间体(其中W5表示适当的离去基团，例如卤基，例如溴等)与式(XXXVIII)中间体反应而制备。下述的式(XLVIII-a)中间体可通过式(XLIX)中间体与N-溴琥珀酰亚胺于2，2′-(1，2-二氮烯二基)双[2-甲基丙烷腈]及适当的溶剂例如CCl4存在下反应而制备。式(XLIX)中间体，其中X1表示CH2，该中间体表示为式(XLIX-a)，可通过式(XLX)中间体与钠金属在适当的C1-4烷基-OH存在下反应，随后添加适当的酸例如硫酸而制备。式(XLX)中间体可通过式(XXI-a)中间体与1，1-二甲基乙基-亚硝酸酯、CuCl2、1，1-二氯乙烯于适当的溶剂例如乙腈中反应而制备。
Figure G2008800191980D00472
式(XXXVI-a)中间体可根据以下反应流程图制备。第一步骤中，式LV中间体(其中W11表示适当的离去基团，例如氟)于4-甲基-苯磺酸及适当的溶剂例如二氯甲烷存在下，与3，4-二氢-2H-吡喃反应，形成式(LVI)中间体。该中间体于下一步骤中与式(LVII)中间体(其中P表示适当的保护基，例如苯甲基)于Na2CO3及适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应，形成式(LVIII)中间体。于下一步骤中，该中间体于适当的催化剂例如炭上铂、催化剂毒素例如噻吩及适当的溶剂例如四氢呋喃存在下以H2氢化，形成式(LIX)中间体。此中间体随后与式(III)中间体于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，进行反应。此式(LIX)中间体与式(III)中间体的反应也可于适当的活化剂(例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、适当的碱(例如N，N-二乙基-乙胺)及适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行。此反应可以快速合成反应的形式进行，因而使用公知用于快速合成的适当试剂，例如连接于适当的载体(例如聚苯乙烯)的二环己基碳二亚胺(DCC)。纯化反应混合物时，也可使用适当的快速合成试剂，例如1-乙烯基-4-(异氰酸甲酯基)-苯聚合物与乙烯基苯。于下一步骤中，式(LX)中间体于适当的催化剂例如炭上钯、适当的碱例如N，N-二乙基-乙胺及适当的溶剂例如四氢呋喃存在下以H2脱保护，形成式(LXI)中间体，其可于下一步骤中于适当的溶剂例如二氯甲烷存在下与式(IX)中间体反应，以得到式(XXXVI-a)中间体。
式(XXXVII-a)中间体可通过式(XI)中间体(其中X1被经保护的(P，例如叔丁基氧基羰基)氨基取代，该中间体表示为式(XI-a))与式(X)中间体于适当的脱水(偶合)剂(例如N′-(乙基甲酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[双(二-甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基异脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任选连同使用羟基苯并三唑或氯羟基苯并三唑，于适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)存在下，且任选于适当的碱(例如N，N-二异丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00501
式(XI)中间体，其中X1表示CHOH，该中间体表示为式(XI-b)，可通过式(LXII)中间体于ZnBr2、Si(CH3)3-CN及酸例如HCl存在下，于适当的溶剂例如二氯甲烷存在下，进行反应而制备。式(LXII)中间体可通过式(LXIII)中间体(其中W12表示适当的离去基团，例如卤基，例如溴等)与N，N-二甲基甲酰胺于BuLi及适当的溶剂例如四氢呋喃存在下进行反应而制备。
Figure G2008800191980D00502
药理学部分
如前文所述，本发明涉及DGAT抑制剂(尤其是DGAT1抑制剂)提高一种或多种饱食激素(尤其是GLP-1)浓度的用途。本发明也涉及DGAT抑制剂(尤其是DGAT1抑制剂)用于制造供预防或治疗(尤其是供治疗)可因提升高浓度的的一种或多种饱食激素而受益的疾病(尤其是可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病)使用的药物的用途。尤其，提高血浆中或门静脉血液中(特别是血浆中)的GLP-1浓度。提高的GLP-1浓度，例如提高的GLP-1血浆浓度或门静脉血液中提高的GLP-1浓度，表示已摄取DGAT1抑制剂的受试者的GLP-1浓度较处于相同条件但未摄取DGAT1抑制剂的受试者提高或增加。尤其在空腹条件或餐后(特别是餐后)提高GLP-1浓度。
提高GLP-1浓度的化合物的治疗用途包括但不限于改善学习、促进神经保护及/或舒缓中枢神经系统疾病或病症的症状，例如，经由调节神经形成，例如帕金森氏症(Parkinson′s Disease)、阿兹海默氏症(Alzheimer′sDisease)、亨丁顿氏症(Huntington′s Disease)、ALS、中风、出血、脑中风、ADD及神经精神综合征；将肝脏干/祖细胞转化成功能性胰脏细胞；防止β-细胞受损及刺激β-细胞增殖；治疗胰脏炎；治疗肥胖；抑制食欲且诱发饱食感；治疗肠激躁症或发炎性肠疾，诸如克隆氏症(Crohn′sdisease)及溃疡性结肠炎；降低与心肌梗塞及中风有关的发病率及/或死亡率；治疗特征为缺乏Q波心肌梗塞的急性冠心综合征；减轻手术后代谢改变；治疗心肌休眠或糖尿病性心肌病变；抑制血浆血液去甲肾上腺素浓度；增加尿钠排泄，降低尿钾浓度；治疗与中毒性血容量过多有关的病况或病症，例如肾衰竭、充血性心脏衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿及高血压；诱发肌收缩反应且增加心肌收缩能力；治疗多囊性卵巢综合征；治疗呼吸困难；经由非消化路径改善营养，即经由静脉内、皮下、肌内、腹膜或其它注射或输液；治疗肾病变；治疗左心室收缩功能不全，例如左心室射血分率异常；抑制十二指肠逆流，例如用以治疗或预防肠胃病症，诸如腹泻、手术后倾倒综合征及肠激躁症，及作为内视镜手术的术前用药；治疗危重症多发性神经病变(CIPN)及全身性发炎反应综合征(SIRS)；调节三酸甘油酯浓度及治疗血脂障碍；治疗在局部缺血后因血流再灌注所致的器官组织损伤(例如脑组织损伤)；改善局部缺血及再灌流后的脑组织的功能；处理冠心病危险因子(CHDRF)综合征。其它可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病包括但不限于局部缺血性心肌顿抑；局部缺血/再灌流损伤；急性心肌梗塞；左心室功能不全；血管疾病；神经病变，包括与第II型糖尿病有关的末梢感觉神经病变；与骨骼有关的病症，包括骨质疏松症、肥胖、糖尿病。因为对GLP-1的作用，DGAT抑制剂也可用以提供心脏保护。
支持以上适应症的参考文献包括Experimental Neurology，卷203(2)，pp293-301(2007)；US7,186,683；J.Pharm.Exp.Ther.卷312，1期，pp303-308(2005)；Diabetes，卷54，pp 146-151(2005)；US2007/0021339，其以引用方式并入本文。
鉴于DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本发明式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，可作为药物。尤其，本发明涉及作为药物的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，尤其是作为供预防或治疗可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病使用的药物。尤其，本发明也涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供预防或治疗可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病使用的药物，诸如前述疾病及病症。
鉴于DGAT抑制剂(尤其是DGAT1抑制剂)的前述用途，提供一种治疗患有疾病的包括人类的温血动物的方法或一种预防包括人类的温血动物罹患疾病的方法，该疾病可因提高的GLP-1浓度而受益，尤其是一种治疗患有可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病的包括人类的温血动物的方法。该方法包含给药有效量的DGAT抑制剂(尤其是DGAT1抑制剂)至包括人类的温血动物。
鉴于式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供一种治疗患有疾病的包括人类的温血动物的方法或一种预防包括人类的温血动物罹患疾病的方法，该疾病可因提高的GLP-1浓度而受益，尤其是一种治疗患有可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病的包括人类的温血动物的方法。该方法包含给药有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物至包括人类的温血动物。
鉴于DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本发明也涉及作为药物的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，尤其是作为供预防或治疗可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病使用的药物。本发明也涉及式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的用途，其用以制造供预防或治疗可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病或病症使用的药物。可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病或病症包括但不限于代谢病症，诸如肥胖及与肥胖相关的病症(包括末梢血管疾病、心脏衰竭、心肌局部缺血、脑部局部缺血、心肌病变)，糖尿病，尤其是第II型糖尿病及其所致的并发症(诸如视网膜病变，神经病变，肾病变)，X综合征，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受性不良，受损的空腹血糖病况，血糖过低，血糖过高、血中尿酸过高，血中胰岛素过高，胰脏炎，血中胆固醇过高，血脂过高，血脂障碍，混合型血脂障碍，高甘油三酸酯血症及非酒精性脂肪肝疾病，脂肪肝，肠脂增加，非酒精性脂肪性肝炎，肝纤维化，代谢性酸中毒，酮症，代谢不良综合征；皮肤病况，诸如痤疮，牛皮癣；心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心脏衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌病变、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、局部缺血性再灌流损伤、动脉瘤、再狭窄及动脉狭窄；肿瘤疾病，诸如实体肿瘤、皮肤癌、黑色素瘤、淋巴瘤及内皮癌，例如乳癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、其它肠胃道癌症(例如食道癌及胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌及卵巢癌；及其它对于DGAT功能(尤其是DGAT1功能)的调节(尤其是抑制)具有敏感性或有反应的疾病及病况。
可因抑制DGAT (尤其是DGAT1)而受益的特别疾病或病症是选自肥胖、血中胆固醇过高、血脂过高、血脂障碍、混合型血脂障碍、高甘油三酸酯血症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎及糖尿病，尤其是第II型糖尿病。
鉴于式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供一种治疗患有疾病的包括人类的温血动物的方法或一种预防包括人类的温血动物罹患疾病的方法，该疾病为可因抑制DGAT而受益的疾病，尤其是一种治疗患有可因抑制DGAT而受益的疾病的包括人类的温血动物的方法。该方法包含给药有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物至包括人类的温血动物。
本发明也提供用以预防或治疗可因提高的GLP-1浓度而受益或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病的组合物，尤其是用以治疗可因提高的GLP-1浓度而受益或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病。该组合物包含治疗有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及药学上可接受的载体。
本发明化合物可调配成各种用于给药的药学形式。至于适当的组合物，可例出所有一般用于全身给药药物的组合物。制备本发明药学组合物时，作为活性成份的有效量特定化合物(任选为盐形式)与药学上可接受的载体组合为密切掺合物，该载体视给药所需的制剂形式而可采用各种形式。期望这些药学组合物为适于(特别)经口、直肠、经皮或通过肠胃外注射给药的单元剂型。例如，制备经口剂型组合物时，可采用任一种一般药学介质，例如若为经口液体制剂诸如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液及溶液时，则为水、二醇、油、醇等；或若为粉剂、丸剂、胶囊及片剂时，则为固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为给药简易，故片剂及胶囊代表最优选经口剂量单元形式，此时显然采用固体药学载体。就肠胃外组合物而言，载体通常包含无菌水，至少大部分，尽管可包括其它成份，例如增进溶解度。可制备例如可注射溶液，其中该载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，此时可采用适当的液体载体、悬浮剂等。也包括意图在使用前的短时间内转化成液体形式制剂的固体形式制剂。适于经皮给药的组合物中，该载体任选包含渗透促进剂及/或适当的润湿剂，任选结合较低比例的具有任何性质的适当添加剂，该添加剂不会对皮肤造成明显伤害。该添加剂可帮助给药至皮肤且/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可依各种方式给药，例如以经皮贴剂形式、以滴涂剂形式、以软膏形式。
本发明化合物也可经由吸入或吹入通过本领域采用的由此方式给药的方法及调配物给药。因此，本发明化合物通常可于溶液、悬浮液或干燥粉剂形式给药于肺部。针对经口或鼻吸入或吹入而递送溶液、悬浮液或干燥粉剂而发展的任何系统皆适用于本发明化合物的给药。
本发明化合物也可于滴剂形式局部给药，尤其是眼用滴剂。该眼用滴剂可为溶液或悬浮液形式。针对递送作为眼用滴剂的溶液或悬浮液所发展的任何系统皆适用于本发明化合物的给药。
特别优选将前述药学组合物调配成单元剂型，因为给药简便且剂量均匀。本发明所使用的单元剂型表示适于作为单元剂量的物理上不连续单元，每一单元各含有经计算与所需的药学载体结合而产生所需疗效的预定量的活性成份。该单元剂型的实例有片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多剂物(segregated multiples)。
如本领域技术人员所熟知，准确剂量及给药频率视所使用的特定式(I)化合物、所治疗的特定病况、所治疗病况的严重度、特定患者的年龄、体重、性别、病症程度及一般身体状况及该个体可能服用的其它药物而定。此外，显然该有效日剂量可视所治疗的受试者的反应且/或视开出本发明化合物处方的医师的评估而降低或增加。
视给药模式而定，药学组合物优选包含0.05至99重量％，更佳0.1至70重量％，再更佳0.1至50重量％的式(I)化合物，及1至99.95重量％，更佳30至99.9重量％，再更佳50至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比皆以组合物的总重计。
鉴于前述DGAT抑制剂的影响及/或DGAT抑制剂对GLP-1浓度的影响，本发明也涉及
a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)的组合物。
DPP-4是一种广泛表达于许多组织(诸如肝、肺、肾、肠刷状缘膜、淋巴细胞、内皮细胞)中的跨膜细胞表面氨基肽酶。DPP-4裂解脯氨酸或丙氨酸残基位于第二氨基末端位置的肽。许多胃肠激素为DPP-4，尤其是GLP-1的底物。DPP-4抑制剂因而抑制GLP-1的裂解，由此提供GLP-1浓度的增加。因此，前述组合可用以结合DGAT抑制剂及DPP4抑制剂的活性，以提高GLP-1浓度。通过给药DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，与DPP4抑制剂，可定靶不同机制，来达到提高的GLP-1浓度。如此，使用该组合可降低针对GLP-1浓度期望的提高所需的DGAT抑制剂及DPP4抑制剂的剂量(相比于作为单一疗法给药DGAT抑制剂或DPP4抑制剂时)。因此，这些组合可降低或消除单一疗法的副作用，而不妨碍增加GLP-1浓度的活性。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及DPP4抑制剂的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其包含(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)DPP4抑制剂，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病的组合制剂。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。
可与本发明DGAT抑制剂(尤其是DGAT1抑制剂)组合的该DPP4抑制剂可为已知的DPP4抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)及saxagliptin。
b)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与GLP-1类似物的组合。该GLP-1类似物可视为在GLP-1受体的激动剂。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及GLP-1类似物的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)GLP-1类似物，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度而受益的疾病的组合制剂。该种组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。
可与本发明DGAT抑制剂组合的该GLP-1类似物可为已知的GLP-1类似物，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR或利拉鲁肽(liraglutide)。
c)DGAT抑制剂，尤其是DGAT 抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与抗糖尿病剂(anti-diabeticum)的组合。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及抗糖尿病剂(anti-diabeticum)的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)抗糖尿病剂(anti-diabeticum)，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度或DGAT抑制而受益的疾病的组合制剂，该疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。可与本发明DGAT抑制剂组合的该抗糖尿病剂(anti-diabeticum)可为已知的抗糖尿病剂(anti-diabeticum)，例如二甲双胍(metfbrmin)、格列本脲(glibenclamide)、罗格列酮(rosiglitazon)、匹格列酮(pioglitazon)、瑞格列奈(repaglinide)、格列美脲(glimepiride)、阿卡波糖(acarbose)、革列齐特(glicazide)、格列甲嗪(glipizide)、那格列奈(nateglinide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂或11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
d)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，尤其是PDE10A或PDE11A抑制剂的组合。磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，尤其是PDE10A或PDE11A抑制剂，已知为胰岛素促泌剂，通过抑制剂cAMP的水解来促进GLP-1的信息传递。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，尤其是PDE10A或PDE11A抑制剂的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，尤其是PDE10A或PDE11A抑制剂，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度或DGAT抑制而受益的疾病的组合制剂，该疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。可与本发明DGAT抑制剂组合的该磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，尤其是PDE10A或PDE11A抑制剂可为已知的PDE抑制剂，例如罂粟碱、PQ-10、二吡啶达摩(dipyridamole)、异丁司特(ibudilast)或他达拉非(tadalafil)。
e)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与食欲抑制剂的组合。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及食欲抑制剂的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)食欲抑制剂，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度或DGAT抑制而受益的疾病的组合制剂，该疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。可与本发明DGAT抑制剂组合的该食欲抑制剂可为已知的食欲抑制剂，例如西布曲明(sibutramine)及苯丁胺(phentermine)。
f)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与具有CNS(中枢神经系统)作用模式的抗肥胖药物，例如CB1拮抗剂或反向激动剂的组合。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及具有CNS(中枢神经系统)作用模式的抗肥胖药物的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)具有CNS(中枢神经系统)作用模式的抗肥胖药物，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度或DGAT抑制而受益的疾病的组合制剂，该疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。可与本发明DGAT抑制剂组合的该具有CNS(中枢神经系统)作用模式的抗肥胖药物可为已知的抗肥胖药物，例如利莫那班(Rimonabant)、奥利斯特(orlistat)、SLV-319或MK-0364。
g)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与降血脂药物例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、FXR(法尼酯衍生物X受体)及LXR(肝X受体)配位体、消胆胺(cholestyramine)、fibrates、烟碱酸及阿司匹林的组合。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及降血脂药物的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)降血脂药物，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度或DGAT抑制而受益的疾病的组合制剂，该疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。可与本发明DGAT抑制剂组合的该降血脂药物可为已知的降血脂药物，例如洛唯司汀(lovastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、辛唯司汀(simvastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、西瑞唯司汀(cerivastatin)、美唯司特汀(mevastatin)、维洛司汀(velostatin)、弗唯司汀(fluvastatin)、达唯司汀(dalvastatin)、阿托唯司汀(atorvastatin)、罗苏代他汀(rosuvastatin)及瑞唯司汀(rivastatin)。
h)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与过氧化物酶体增殖物活化剂受体的激动剂(例如非诺贝特(fenofibrate))的组合。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及过氧化物酶体增殖物活化剂受体的激动剂例如非诺贝特(fenofibrate)的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)过氧化物酶体增殖物活化剂受体的激动剂例如非诺贝特(fenofibrate)，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度或DGAT抑制而受益的疾病的组合制剂，该疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。
i)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物与抗高血压剂的组合。
而且，DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物及抗高血压剂的组合可作为药物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)DGAT抑制剂，尤其是DGAT1抑制剂，更特别是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，及(b)抗高血压剂，作为用以同时、分别或依序用于治疗可因提高的GLP-1浓度或DGAT抑制而受益的疾病的组合制剂，该疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。该组合或产品的不同药物可连同药学上可接受的载体一起组合成单一制剂或其各可连同药学上可接受的载体存在于分开的制剂中。可与本发明DGAT抑制剂组合的该抗高血压剂可为已知的抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，诸如伊他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及托塞米(torsemide)，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，诸如贝那普利(benazepril)、巯甲丙脯酸(captopril)、恩纳普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、里辛诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、贝诺普利(perinodopril)、喹哪普利(quinapril)、瑞普利(rampril)及福辛普利(trandolapril)；Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂，诸如地高辛(digoxin)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂诸如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管紧张素II拮抗剂，诸如坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)，依贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及缬沙坦(valsartan)，尤其是缬沙坦(valsartan)；肾素抑制剂，诸如地替吉仑(ditekiren)、札吉仑(zankiren)、特列吉仑(terlakiren)、阿利吉仑(aliskiren)、RO 66-1132及RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻断剂，诸如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、贝他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)、那得洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、索塔洛尔(sotalol)及提莫洛尔(timolol)；正性肌力药，诸如地高辛(digoxin)、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力农(milrinone)；钙通道阻断剂，氨氯地平(amlodipine)、苄普地尔(bepridil)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼非地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及维拉帕米(verapamil)；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂。
以下实施例用以举例说明本发明。
实验部分
下文中，术语”m.p.”表示熔点，”THF”表示四氢呋喃，”EtOAc”表示乙酸乙酯，”MeOH”表示甲醇，”HOBT”表示1-羟基-1H-苯并三唑，”DIPE”表示二异丙基醚，”DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，”Et3N”或”TEA”表示三乙基胺，”DPPENT”表示1，1’-(1，5-戊二基)双[1，1’-二苯膦]，”连接树脂的-N＝C＝O”表示经异氰酸根合基团官能化的基于聚苯乙烯的树脂，例如与乙烯基苯的1-乙烯基-4-(异氰酸甲酯基)-苯聚合物，”PS-碳二亚胺”表示结合于聚苯乙烯树脂的N-环己基碳二亚胺，”DCM”表示二氯甲烷，”TBTU”表示四氟硼酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物，”MP-碳酸盐”为大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基铵(大孔聚苯乙烯阴离子-交换树脂，其是结合于树脂的碳酸四烷基铵等价物)，”DECP”表示氰基膦酸二乙酯，”DIPEA”表示二异丙基乙基胺，”TFA”表示三氟乙酸，”NBS”表示N-溴琥珀酰亚胺，”AIBN”表示2，2’-偶氮基双[异丁腈]且”HBTU”表示六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物。
MiniBlockTM(Mettler Toledo)为设计用于并行合成的灵活、易使用的工具。
ArgoScoopTM树脂(Biotage)分配器为设计用以便利地分配聚合物清除剂及试剂的可变体积树脂勺。
某些通过反相高效液相色谱法(HPLC)纯化的化合物使用以下方法(在通过HPLC方法A的化合物程序中表示)。当需要时，本领域技术人员可略微调整此方法，以得到更佳分离结果。
HPLC方法A
产物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure G2008800191980D00611
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。使用两种流动相(A相：90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相：CH3CN)。首先，85％A及15％B于40毫升/分钟流率下保持0.5分钟。之后以41分钟施加梯度至10％A及90％B，流率为80毫升/分钟。之后以20分钟施加梯度至100％B，流率为80毫升/分钟，保持4分钟。
A.中间体的制备
实施例A1
a.制备中间体1
[4-(4-哌啶基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.025摩尔)于CH2Cl2(100毫升)中的混合物在冰浴上冷却下加以搅拌。逐滴添加1，3-二氯-2-异氰酸根合苯(0.027摩尔)于CH2Cl2(25毫升)中的溶液。使反应混合物温至室温。反应混合物于室温搅拌一小时。滤出形成的沉淀物，以DIPE洗涤并干燥。收率：6.2克的中间体1。蒸发对应的滤液溶剂。残留物于DIPE下研制，滤出并干燥。收率：4.2克的中间体1。
b.制备中间体2
Figure G2008800191980D00613
中间体1(根据A1.a制备)(0.022摩尔)及三氟乙酸(25毫升)于CH2Cl2(250毫升)中的混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂。残留物于DIPE下研制，滤出并干燥。此部分(11.2g)通过添加氨水转化成游离碱。此混合物以DCM萃取。分离的有机层经干燥，过滤并蒸发溶剂。收率：7.6克的中间体2。
c.制备中间体3
3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酸(0.001摩尔)溶解于DMF(5毫升)以得到储液(I)。部分储液(I)(1.2毫升，含有0.00024摩尔的3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酸)置入MiniBlock内。以ArgoScoop添加PS-碳二亚胺，1.9毫摩尔/克(0.0004摩尔)。添加1-羟基-1H-苯并三唑(0.00030摩尔)于DMF(1毫升)中的溶液，混合物振荡30分钟。添加中间体2(根据A1.b制备)(0.0002摩尔)于DMF(3.5毫升)中的溶液且反应混合物振荡过夜。以ArgoScoop添加MP-碳酸盐，2.8毫摩尔/克(0.00090摩尔)及连接树脂的-N＝C＝O，1.8毫摩尔/克(0.0002摩尔)。反应混合物振荡过夜，然后过滤。添加DCM(4毫升)，混合物振荡2小时。过滤混合物并蒸发滤液溶剂(Genevac)。残留物通过HPLC纯化。收集产物级分且加以处理。收率：0.066克的中间体3(S-对映异构体)。
d.制备中间体25
中间体2(根据A1.b制备)(0.00027摩尔)及Et3N(0.0004摩尔)于CH2Cl2(5毫升)中的混合物搅拌并于冰浴上冷却。逐滴添加溴乙酰氯(0.00027摩尔)。反应混合物于冰浴上冷却下搅拌一小时。蒸发溶剂。残留物于CH3CN/DIPE下研制。滤出沉淀物并干燥，产生中间体25(原样使用于后续反应步骤)。
实施例A2
a.制备中间体4
Figure G2008800191980D00623
1-(4-硝基苯基)-哌嗪(0.02413摩尔)于CH2Cl2p.a.(100毫升)中的混合物在冰浴上搅拌。之后在反应混合物于冰浴上搅拌下逐滴添加在DCMp.a.(20毫升)中的1，3-二氯-2-异氰酸根合苯(0.02660摩尔)。在2小时期间，使反应混合物温至室温且于室温搅拌。过滤反应混合物且以DIPE洗涤(适量)。于真空中干燥沉淀物。收率：8.923克的中间体4(94％；黄色粉末)
b.制备中间体5
Figure G2008800191980D00631
中间体4(根据A2.a制备)(0.047摩尔)于CH3OH(200毫升)、THF(200毫升)及于CH3OH中的NH3(100毫升)中的混合物于室温搅拌15分钟，随后于室温(大气压)以Pt/C 5％(4克)作为催化剂于噻吩溶液存在下(3毫升；于DIPE中4％)氢化。吸收H2后(3当量)，滤出催化剂(产物也为沉淀物，因此通过DCM洗涤过滤残留物而溶解)。蒸发结合的滤液溶剂。收率：14.616克的中间体5。
c.制备中间体26
Et3N(1100毫升)添加于中间体5(0.006023摩尔)于DMF(20毫升)中的溶液。于搅拌下逐滴添加2-溴乙酰溴(0.007228摩尔)。反应混合物于室温搅拌3小时，之后添加50毫升水。滤出形成的沉淀物且以水洗涤。收率：2.454克的中间体26(84％)(淡绿色结晶)。
实施例A3
a.制备中间体6
Figure G2008800191980D00633
氯甲酸三氯甲基酯(0.008摩尔)逐滴添加于2-氯-4，6-二甲氧基苯胺盐酸盐(0.008摩尔)及Et3N(4.1毫升)于干燥甲苯(100毫升)中的于搅拌下的溶液中。反应混合物于60℃搅拌2小时，直至起始苯胺完全反应(通过TLC控制)。1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.63克；0.008摩尔)于DCM(25毫升)中的溶液添加于在60℃于搅拌下的反应混合物中。于60-70℃持续搅拌1小时。之后，反应混合物于真空中浓缩。所形成的黄色沉降物以水处理并过滤。之后，以水、乙醚洗涤并风干24小时。收率：3.19克的中间体6(98％；黄色粉末)。
b.制备中间体7
Figure G2008800191980D00641
将小批量的阮内镍添加于中间体6(0.00757摩尔)及肼.H2O(3.5毫升)于甲醇(170毫升)中在45℃的溶液中且搅拌以防止剧烈反应。当反应完全时(通过TLC控制)，滤出催化剂，以热甲醇(50毫升)及氯仿(70毫升)洗涤。洗液及滤液于真空中浓缩。残留物于苯中稀释并浓缩。此程序重复两次。最终化合物以己烷研制并过滤。收率：2.705克的中间体7(91％；暗色结晶粉末)。
实施例A4
a.制备中间体8
Figure G2008800191980D00642
1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.244摩尔)及NaHCO3(0.269摩尔)于CH2Cl2(300毫升)中的混合物于冷水浴上搅拌。以一小时逐滴添加氯甲酸苯基甲基酯(0.257摩尔)于DCM(60毫升)中的溶液。反应混合物进一步搅拌20小时。添加CH3CN(50毫升)。添加水(250毫升)。混合物搅拌过周末。分层，分离的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，之后以甲苯共同蒸发。残留物于DIPE(250毫升)中搅拌，过滤，洗涤，然后干燥(真空，50℃)。收率：77.5克的中间体8(93％)。
b.制备中间体9
Figure G2008800191980D00651
中间体8(0.23摩尔)于CH3OH(150毫升)及THF(150毫升)中的混合物于50℃以Pt/C，5％(5克)作为催化剂进行氢化。吸收H2后(17升)，滤出催化剂，蒸发滤液，之后以甲苯共同蒸发。残留物于DIPE(250毫升)及EtOAc(20毫升)下研制，之后过滤，以DIPE洗涤并于真空中在50℃干燥。收率：54.9克的中间体9(77％)。
c.制备中间体10
中间体9(0.115摩尔)及NaHCO3(0.13摩尔)于CH3CN(400毫升)中的混合物于水浴上搅拌。逐滴添加苯丁酰氯(0.12摩尔)于CH3CN(50毫升)中的溶液。反应混合物进一步于室温搅拌3日。混合物倒出至水(2升)内，随后搅拌一小时。滤出沉淀物，以水洗涤，随后自乙醇再结晶。滤出沉淀物，以乙醇洗涤，并干燥(真空，50℃)。收率：45.9克的中间体10(87％)。
c-1.制备中间体37
Figure G2008800191980D00653
4-甲氧基苯乙酸(1.000克，0.00602摩尔)及SOCl2(4.4毫升，0.0602摩尔)的血红色溶液于60℃搅拌45分钟。蒸发溶液且以甲苯共同蒸发。残留物溶解于DCM(10毫升)中且溶液于冰浴上冷却。之后添加中间体9(根据A4.b制备)(1.875克，0.00602摩尔)及N，N-二异丙基-乙胺(1.50毫升，0.00903摩尔)且反应混合物于室温搅拌过夜。溶液以5％柠檬酸处理(20毫升)且以DCM萃取两次。结合的有机层随后以10％Na2CO3(20毫升)处理，形成有机层中的悬浮液，将其分离，蒸发并共同蒸发。收率：2.862克的中间体37(苍白色固体；纯；m.p.：173℃(DSC方法))。
d.制备中间体11
Figure G2008800191980D00661
中间体10(0.095摩尔)于CH3OH，p.a.(500毫升)中的溶液于Parr装置中氢化(8磅压力)，以Pd/C，10％(5克)作为催化剂。吸收H2后(1当量)，滤出催化剂，蒸发滤液。添加甲苯且于旋转蒸发器上共沸。油状残留物于静置时固化。除1克外，残留物于室温在干燥器中于泵真空下干燥。收率：30.4克中间体11(98.9％)。
d-1.制备中间体38
Figure G2008800191980D00662
中间体37(根据A4.c-1制备)(2.35克，0.00511摩尔)、Pd/C 10％(0.5克)、甲烷磺酸(0.5克，0.00520摩尔)、H2(适量)及CH3OH(50毫升)的混合物于室温氢化过夜。产物进行后处理。收率：1.982克的中间体38(甲烷磺酸盐)(m.p.：202℃(DSC方法)。
实施例A5
a.制备中间体12
Figure G2008800191980D00663
苯丁酸(0.0113摩尔)及SOCl2(1.17毫升)于CH2Cl2(20毫升)中的混合物回流2小时。蒸发溶剂且以甲苯共同蒸发2次。残留物溶解于CH2Cl2(20毫升)。此混合物于室温以20分钟逐滴添加于4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0094摩尔)及Et3N(1.8毫升)于CH2Cl2(30毫升)中的溶液中且于室温搅拌91小时。反应混合物以H2O萃取且随之以Na2CO3水溶液(10％)洗涤。分离的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化。(Shandon
Figure G2008800191980D00664
C18BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。收集所需的产物级分，蒸发溶剂，以CH3OH共同蒸发。残留物溶解于H2O。此混合物以DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。收率：2.012克的中间体12。
b.制备中间体13
Figure G2008800191980D00671
于石蜡中NaH 60％(0.0016摩尔)添加于中间体12(0.0014摩尔)于干燥DMF(20毫升)中的溶液中，随后于室温搅拌1小时。CH3I(0.0027摩尔)添加于反应混合物并搅拌21小时。蒸发溶剂。残留物分配于H2O及CH2Cl2之间。分离的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化。(Shandon
Figure G2008800191980D00672
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。收集产物级分，蒸发溶剂，以CH3OH/CH3CN共同蒸发。收率：0.444克的中间体13。
c.制备中间体14
Figure G2008800191980D00673
CF3COOH(0.550毫升)添加于中间体13(0.0007摩尔)于CH2Cl2(10毫升)中的溶液中且混合物于室温搅拌40小时。反应混合物以Na2CO3水溶液(10％)萃取。分离的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化。(Shandon
Figure G2008800191980D00674
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。收集产物级分并蒸发溶剂。收率：0.200克的中间体14。
实施例A6
a.制备中间体15
Figure G2008800191980D00675
化合物N-甲基甘氨酸乙基酯盐酸盐(7.00毫摩尔)及Et3N(1.033毫升)于乙腈(5毫升)中的混合物于室温搅拌20分钟。化合物2-异氰酸根合丙烷(6.65毫摩尔)逐滴添加于反应混合物且于室温持续搅拌5小时。之后反应混合物以DCM稀释(20毫升)且以H2O(10毫升)洗涤。将有机层分离，以Na2SO4干燥并于真空中浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)。收率：0.908克的中间体15(64％；带黄色的油)。
b.制备中间体16
Figure G2008800191980D00681
KOH(6毫摩尔))于H2O(3毫升)中的溶液添加于中间体15(0.003摩尔)于乙醇(3毫升)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌18小时。之后反应混合物以H2O(20毫升)稀释且以DCM萃取(5毫升)。将水层分离，以浓HCl酸化至pH＝3-4且以二氯甲烷/乙醇混合物-10/1萃取(3×5毫升)。结合的有机萃取物以Na2SO4干燥并于真空中浓缩。收率：0.275克的中间体16(58％；带黄色的油)。其不另外纯化地使用于合成的下一步骤。
c.制备中间体17
Figure G2008800191980D00682
中间体16(0.002342摩尔)、EDCI(0.002253摩尔)、Et3N(0.582毫升)于THF(20毫升)中的混合物于室温搅拌20分钟。之后添加化合物4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.001802摩尔)及HOBT(0.002253摩尔)且持续于室温搅拌24小时。之后，于真空中蒸发溶剂，残留物以水稀释(20毫升)，过滤形成的沉淀物且以水洗涤。经洗涤的沉淀物溶解于DCM/乙醇混合物-10/1(50毫升)。此溶液通经Shott氏滤器上的硅胶。于真空中蒸发滤液。残留物以乙酸乙酯研制。滤出沉淀物且以乙酸乙酯洗涤。收率：0.239克的中间体17(31％)。
d.制备中间体18
CH3OH(10毫升)于氩下添加于中间体17(0.496毫摩尔)、甲酸铵(1.983毫摩尔)及Pd/C 10％(0.106克)的混合物中。反应混合物于50℃搅拌2小时。滤出催化剂且以甲醇洗涤。结合的滤液于真空中浓缩。残留物溶解于DCM(30毫升)且以水洗涤(10毫升)。将有机层分离，以Na2SO4干燥并于真空中浓缩。残留物以水研制；滤出所得的沉淀物，以水洗涤并风干。收率：0.091克的中间体18(55％)。
实施例A7
a.制备中间体19
[4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-2-甲酸(0.09摩尔)于CH2Cl2(500毫升)及DMF(5毫升)中搅拌。逐滴添加乙烷二酰氯(0.09摩尔)。混合物搅拌1小时以产生混合物1。4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯胺.盐酸盐(0.046摩尔)于CH2Cl2(500毫升)及Et3N(20毫升)中于冰浴上搅拌以产生混合物2。混合物1逐滴添加于混合物2。形成的混合物搅拌且回流过夜，之后冷却且以水洗涤。有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物通过于硅胶上的管柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/CH3OH 98/2)。收集所需的产物级分并蒸发溶剂。残留物于DIPE中研制。滤出沉淀物并干燥。收率：5.6克的中间体19。
b.制备中间体20
中间体19(根据A7.a制备)(0.025摩尔)于CH3OH(250毫升)中的混合物于50℃氢化过夜，以Pd/C 10％(2克)作为催化剂。吸收H2后(1当量)，滤出催化剂，蒸发滤液。残留物于DIPE中研制。滤出沉淀物并干燥。收率：7.7克的中间体20(73％)。
实施例A8
a.制备中间体21
Figure G2008800191980D00701
苯丁酸(0.0131摩尔)及SOCl2(12毫升)的混合物于搅拌下回流1小时。于真空中移除过量SOCl2。残留物以干燥苯(15毫升)稀释且随之浓缩(重复两次)。之后，于搅拌下将于苯中的酰基氯溶液(10毫升)逐滴添加于4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.0094摩尔)、Et3N(2.8毫升)及干燥苯(45毫升)的混合物中。反应混合物于搅拌下回流3小时。观察到沉降。反应混合物连同所形成的沉淀物一起浓缩。之后，残留物分配于DCM(60毫升)及10％K2CO3水溶液(40毫升)之间。将有机层分离，以水洗涤，以MgSO4干燥，并于真空中浓缩。残留物以乙醚-己烷混合物研制。滤出形成的沉淀物并风干。收率：3.71克的中间体21(96％)。
a-1.制备中间体22
中间体22根据A8.a制备，不同处是苯丁酸应以4-甲氧基苯乙酸置换。收率：3.9g(100％)的中间体22。
b.制备中间体23
中间体21(根据A8.a制备)(0.0897摩尔)溶解于甲醇(350毫升)且于回流下搅拌1小时(溶解度差)。之后将Pd/C 10％(0.6克)及NH4HCO3(4克)添加于反应混合物。形成的混合物回流4小时。添加额外量的Pd/C 10％(0.2克)及NH4HCO3(2克)。形成的混合物再回流4小时。之后，于纸滤器上滤出催化剂。滤液于真空中浓缩。残留物以CH2Cl2(100毫升)稀释且以K2CO3(50毫升10％溶液)洗涤。将有机层分离，以水洗涤，以MgSO4干燥，并于真空中浓缩。收率：2.437克(80％)的中间体23(带绿色的固体化合物)。(根据LC/MS，于目标产物中发现N-甲酰基衍生物，约7％)。
c.制备中间体24
Figure G2008800191980D00711
中间体22(0.0939摩尔)(根据A8.a制备-1)溶解于甲醇(350毫升)且于回流下搅拌1小时。之后将Pd/C 10％(0.8克)及NH4HCO3(0.088摩尔)添加于反应混合物。形成的混合物回流4小时。通过纸滤器滤出催化剂。滤液于真空中浓缩。残留物于DCM中稀释(100毫升)且以K2CO3洗涤(50毫升10％溶液)。将有机层分离，以水洗涤，以MgSO4干燥，并于真空中浓缩。收率：得到2.503克(81％)固体状的粗制中间体24。根据LC/MS，于目标产物中发现N-甲酰基衍生物的掺合物(约12％)。粗产物通过于硅胶上管柱色谱法纯化且以丙酮及后续甲醇洗脱。适于目标产物的洗脱剂为MeOH/Et3N的混合物(3/1)。收集所需的级分且加以处理。收率：2.08克(67％)的中间体24。
实施例A9
a.制备中间体27
Figure G2008800191980D00712
中间体4(根据A2.a制备)(0.0025摩尔)及NaH 60％(0.00030摩尔)于DMF(50毫升；以分子筛干燥)中的混合物于室温搅拌25分钟。之后将CH3I(0.173毫升)添加于反应混合物。反应混合物搅拌45分钟，然后再次添加CH3I(0.032毫升)。反应混合物搅拌270分钟。蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化。(Shandon
Figure G2008800191980D00714
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。收集产物级分，溶剂以甲苯及CH3CN共同蒸发。收率：0.410克的中间体27(黄色粉末)。
b.制备中间体28
Figure G2008800191980D00721
中间体27(根据A9.a制备)(0.001摩尔)于CH3OH(25毫升)及THF(25毫升)中的混合物于室温下，以Pt/C 5％(0.2克)作为催化剂，于噻吩溶液存在下(0.2毫升；于DIPE中4％)进行氢化。吸收H2后(3当量)，滤出催化剂并蒸发滤液溶剂。残留物悬浮于DCM，然后再次以硅藻土过滤(管柱以CH3OH预洗，以移除仍存在于残留物中的少量催化剂)。蒸发滤液。收率：0.376克的中间体28。
实施例A10
制备中间体29
Figure G2008800191980D00722
化合物29(根据B17制备)(0.0004摩尔)于吡啶(p.a.，以分子筛干燥)(3毫升)中的溶液于冰浴上搅拌。甲烷磺酰氯(0.0007摩尔)于CH2Cl2，p.a.(0.5毫升)中的溶液通过注射器逐滴添加。添加后，反应混合物再于0℃搅拌1小时且于室温2搅拌小时。蒸发溶剂。收率：中间体29。残留物原样使用。
实施例A11
制备中间体30
Figure G2008800191980D00723
5-氯-2，3-二氢-4-苯并呋喃胺(0.0019摩尔)及于甲苯中20％光气(3毫升)的混合物于高压容器中在140℃反应18小时。加热期间，混合物开始变成溶液。使反应混合物达到室温，蒸发挥发物，且以甲苯共同蒸发。粗制中间体30原样使用于后续反应步骤。
实施例A12
a.制备中间体31
Figure G2008800191980D00731
N-(2-氯苯基)-β-丙氨酸甲基酯(0.0137摩尔)、3-碘-1-丙烯(0.042摩尔)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(6.90毫升)于DMF(15毫升)中的混合物于60℃搅拌6小时。之后于减压下在95℃/30mm Hg蒸发挥发性物质。以DCM(20毫升)及K2CO3(7％水溶液，20毫升)的混合物处理残留物。将有机层分离，以MgSO4干燥，于减压下移除溶剂。残留物通过色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯-10/1)。收率：(84％)的中间体31(黄色油)。
b.制备中间体32
Figure G2008800191980D00732
KOH(0.016摩尔)于水(9毫升)中的溶液添加于中间体31(0.0114摩尔)于MeOH(60毫升)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌5小时。之后于真空中蒸干溶剂。残留物溶解于MeOH(40毫升)且以浓HCl中和(d＝1.19；V＝1.30毫升)。滤出沉淀的KCl且以MeOH洗涤(10毫升)。于减压下自滤液移除溶剂。残留物通过色谱法纯化(洗脱剂：CHCl3/丙酮-25/1)。收率：1.954克的中间体32(72％)。
实施例A13
a.制备中间体33
Figure G2008800191980D00733
2-硝基苯磺酰氯(0.0127摩尔)添加于N-(邻-氯苯甲基)-β-丙氨酸甲基酯(0.0127摩尔)于二噁烷(10毫升)中的溶液中。反应混合物于回流下搅拌8小时。当反应完成时，反应混合物以水稀释(100毫升)且以CH2Cl2萃取(3×50毫升)。结合的有机层以Na2SO4干燥。于减压下移除溶剂。目标产物于添加己烷后结晶。收率：3.627克的中间体33(94％；白色结晶粉末)。
b.制备中间体34
Figure G2008800191980D00741
将浓HCl(7.00毫升)添加于中间体33(0.0117摩尔)于二噁烷(10毫升)中的溶液。反应混合物于回流下搅拌8小时。当反应完成时，反应混合物以水稀释(100毫升)且以DCM萃取(3×50毫升)。结合的有机萃取物以Na2SO4干燥。于减压下移除溶剂。目标产物于添加己烷后结晶。收率：3.627克的中间体34(94％；白色结晶粉末)。
实施例A14
a.制备中间体35
2，4-二甲基苯乙酸(0.5克，0.003摩尔)、DCM(20毫升)及DMF(1毫升)的混合物于室温搅拌。添加SOCl2(1毫升)。反应混合物搅拌且回流2小时。蒸发溶剂(2x DCM)。残留物溶解于DCM且此溶液逐滴添加于4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.813克，0.003摩尔)、DCM(30毫升)及DIPEA(1.5毫升)于10℃的混合物中。反应混合物于室温搅拌过夜。之后添加H2O且混合物搅拌15分钟。有机层分离，干燥并蒸发溶剂。残留物于DIPE中进行后处理。滤出固体并干燥。收率：0.780克的中间体35。
b.制备中间体36
Figure G2008800191980D00743
中间体35(0.0018摩尔)于CH3OH(50毫升)中的混合物以Pd/C 10％(0.050克)作为催化剂进行氢化。吸收H2后(47毫升)，以Dicalite过滤混合物。蒸发溶剂且残留物自DIPE结晶。滤出固体并干燥。收率：0.483克的中间体36。
实施例A15
a.制备中间体39
Figure G2008800191980D00751
4-氨基-3，5-二氯苯甲酰氯(0.0680摩尔)于CH2Cl2，p.a.(100毫升)中的溶液于冰浴冷却下逐滴添加于吡咯烷(14.8毫升；0.18摩尔)于CH2Cl2，p.a.(100毫升)中的溶液。添加后，反应混合物再于0℃搅拌1小时。反应混合物以H2O(150毫升)洗涤。分离的有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发，且以甲苯共同蒸发。残留物(19克)于二氧化硅上使用CH2Cl2-CH3OH 99/1作为洗脱剂进行过滤。结合所需的级分并蒸发，且以甲苯共同蒸发。收率：16.5克的中间体39(94％)。
b.制备中间体40
Figure G2008800191980D00752
中间体39(根据A15.a制备)(16.5克；0.0636摩尔)及硼烷-THF 1M于THF(175毫升)中的溶液搅拌且回流4小时。使反应混合物达到室温，添加更多硼烷-THF 1M于THF(200毫升)中的溶液且反应混合物搅拌且另外回流3小时。使反应混合物达到室温，缓缓倒入1升搅拌的冰-水中。持续搅拌18小时。添加NaHCO3(35克)，形成的悬浮液以CH2Cl2萃取。分离的有机层以H2O洗涤，以MgSO4干燥，过滤，蒸发，且以甲苯共同蒸发。残留物于iPrOH(75毫升)中研制，且滤出固体，以2x iPrOH洗涤，于滤液中添加HCl-iPrOH 6N(25毫升)并蒸发溶剂。残留物(10.5克)以EtOAc(75毫升)搅拌并倾除。残留物以EtOAc(75毫升)研制，过滤，且以2x EtOAc洗涤。形成的于滤器上的固体溶解于CH2Cl2+NaHCO3饱和水溶液，形成的双相溶液搅拌30分钟。有机层分离，以MgSO4干燥，过滤，蒸发，且以甲苯共同蒸发。收率：3.5克的中间体40(22％)。
c.制备中间体41
Figure G2008800191980D00761
1M HCl二乙醚溶液(4.9毫升；0.0049摩尔)于N2流下添加于中间体40(根据A15.b制备)(0.57克；0.0023摩尔)于以分子筛干燥的CH3CN p.a.(20毫升)中的搅拌溶液中。反应混合物置于冰浴上，添加20％光气甲苯溶液(1.75毫升)。反应混合物再于室温搅拌(添加后立即移除冰浴)历经18小时。添加更多20％光气甲苯溶液(0.6毫升)，且反应混合物进一步于室温搅拌65小时。粗制中间体41原样使用于后续反应步骤。
d.制备中间体42
Figure G2008800191980D00762
HCl 1M的Et2O溶液(10.32毫升；0.0206摩尔)添加于中间体40(4.6克；0.0188摩尔)于以分子筛干燥的CH3CN p.a.(75毫升)及CH2Cl2 p.a(10毫升)中的搅拌溶液中。持续搅拌1小时。形成沉淀物。反应混合物于冰浴上冷却，添加20％光气甲苯溶液(14毫升)。反应混合物进一步搅拌3小时。添加额外20％光气甲苯溶液(7毫升)，且反应混合物进一步于室温搅拌18小时。滤出产物，以CH3CN洗涤(3x)，并于50℃于真空中干燥1小时。收率：5.45克的中间体42(94％)。
e.制备中间体43
Figure G2008800191980D00763
4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯(3.732克；0.0159摩尔)添加于中间体42(4.9克；0.0159摩尔)及CH2Cl2(100毫升)的搅拌混合物中。添加TEA(4.478毫升；0.0319摩尔)，形成的溶液进一步于室温搅拌18小时。反应混合物以NaHCO3饱和水溶液洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并蒸发。残留物于Et2O中搅拌，过滤，以3x Et2O洗涤，并于50℃于真空中干燥。
收率：6.55克的中间体43(81.35％；m.p.161-167℃)。
f.制备中间体44
Figure G2008800191980D00771
中间体43(5.88克；0.0116摩尔)添加于1，4-二噁烷(75毫升)并搅拌。温和地添加NaOH(35毫升；0.035摩尔)且反应混合物于室温搅拌18小时。形成混浊的混合物。反应混合物于室温另外搅拌72小时。添加MeOH(25毫升)。反应混合物另外搅拌72小时。添加HCl 1N(35毫升)且反应混合物搅拌18小时。过滤并以H2O洗涤。于50℃于真空中干燥24小时。收率：4.88克中间体44(88％)。
实施例A16
a.制备中间体46
Figure G2008800191980D00772
DECP(3.168克；0.01942摩尔)于室温下添加于2，6-二氯苯乙酸(3.063克；0.01494摩尔)、4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯(3.5克；0.01494摩尔)及DIPEA(0.6毫升)于THF(30毫升)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌过夜。使固体产物沉淀，过滤，以CH3OH洗涤并于真空中干燥。收率：6克的中间体46(95％)。
b.制备中间体47
NaOH(3.418克；0.0854毫摩尔)于室温下添加于中间体46(6克；0.0142摩尔)于H2O(30毫升)、CH3OH(30毫升)及二噁烷(90毫升)中的悬浮液中。之后反应混合物于室温搅拌4日。之后将1N HCl添加于反应混合物(pH≤3)。使固体产物沉淀，过滤，以H2O洗涤并于真空中干燥。收率：5.2克的中间体47(93％)。
实施例A17
a.制备中间体48
Figure G2008800191980D00781
DCM(75毫升)添加于4-氨基-3，5-二氯苯乙酸(2.86克；0.013摩尔)中并搅拌，形成混浊的混合物。添加Et3N(5.5毫升；0.0391)之后，添加吡咯烷(1.3毫升；0.0158摩尔)。添加DECP(2.5毫升；0.015摩尔)。添加N2-流历经数分钟，关闭容器。18小时后，反应混合物通过饱和NaHCO3水溶液洗涤DCM层来加以萃取并萃取该CH2Cl2-层。此层以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发，产生4.317克。残留物通过经二氧化硅管柱色谱法来纯化(洗脱剂：97/3CH2Cl2/MeOH)。收集纯级分并蒸发溶剂，以甲苯共同蒸发。收率：3.104克的中间体48(87％)。
b.制备中间体49
Figure G2008800191980D00782
硼烷THF 1M(30毫升；0.03摩尔)添加于中间体48(2.88克；0.0105摩尔)于THF(干燥)(60毫升)中的混合物中并回流18小时。反应混合物冷却至室温。反应混合物添加至H2O(300毫升)及HCl(浓)(300毫升)于冰浴上的搅拌溶液并回流30分钟。反应混合物再次冷却且放置于冰浴上。缓缓添加K2CO3-粉末。反应混合物以CH2Cl2萃取并添加一些水。分离CH2Cl2-层，以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发。
残留物于Et2O中搅拌且以1N HCl萃取，分层，以1N HCl萃取第二次。分离HCl-层且与第一次部分结合。以NaHCO3中和至pH 8且以CH2Cl2萃取。添加一些水以溶解沉淀的盐。分层，CH2Cl2-层以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发。于真空中在50℃干燥18小时。残留物于Et2O中与1M HCl/Et2O(15毫升)一起搅拌，过滤并以Et2O洗涤。收率：3.05克的中间体49(HCl)(98％)。
c.制备中间体50
Figure G2008800191980D00791
中间体49(3克；0.0101摩尔)于室温溶解于HCl 1M的Et2O溶液(10毫升；0.01摩尔)及干燥CH3CN(150毫升)且搅拌30分钟。分批将20％光气的甲苯溶液(706毫升；0.0152摩尔)添加于搅拌混合物。反应混合物于室温下温和搅拌20小时。之后，将反应混合物蒸发且以甲苯(干燥)共同蒸发。收率：2.89克的中间体50(99％)。
实施例A18
a.制备中间体51
Figure G2008800191980D00792
(3-吡咯烷-1-yl苯基)甲基胺(8克；0.0408摩尔)溶解于DCM(50毫升)。将Et3N(25毫升；0.178摩尔)添加于搅拌溶液。添加1-(1，1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-哌嗪甲酸酯(10.429克；0.034摩尔)且搅拌混合物。添加CH2Cl2(100毫升)且随之添加DECP(11.9毫升；0.0796摩尔)。反应混合物搅拌18小时。之后混合物于饱和NaHCO3-溶液中搅拌。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发。收率：15.815克的中间体51(99％)。
b.制备中间体52
Figure G2008800191980D00793
中间体51(1克；0.00215摩尔)溶解于iPrOH(125毫升)且添加HCliPrOH(2.152毫升；0.0129摩尔)。反应混合物加热至60℃且搅拌18小时。添加HCl iPrOH(0.36毫升；1当量)。反应混合物于60℃搅拌48小时。蒸发反应混合物且以甲苯共同蒸发。反应混合物于Et2O中搅拌并过滤。
残留物于NaHCO3溶液中搅拌1小时且以CH2Cl2萃取。分层，CH2ClX2-层以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发。残留物于DIPE中搅拌并过滤。在50℃于真空中干燥18小时。收率：0.514克的中间体52(66％)。
实施例A19
a.制备中间体53
Figure G2008800191980D00801
将DECP(5.9毫升；0.0395摩尔)添加于1-(1，1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-哌嗪甲酸酯(10克；0.0326摩尔)及4-甲氧基苯甲基胺(4.7毫升；0.036摩尔)于Et3N(9.2毫升；0.0655摩尔)及CH2Cl2(250毫升)中的搅拌溶液中。反应混合物于室温搅拌18小时。添加饱和NaHCO3溶液(150毫升)且混合物搅拌30分钟。之后添加H2O(100毫升)且混合物搅拌30分钟。分层且CH2Cl2-层以MgSO4干燥，蒸发，以甲苯共同蒸发且于真空中在50℃下干燥3小时。收率：15.21克的中间体53(107％)。
b.制备中间体54
Figure G2008800191980D00802
中间体53(0.998克；0.00235摩尔)添加于CH2Cl2(20毫升)并搅拌，随之缓缓添加TFA(1.75毫升；0.0236摩尔)且混合物搅拌18小时。将CH2Cl2及某些过量的TFA蒸发并溶解于CH2Cl2(100毫升)。添加H2O(200毫升)，混合物剧烈搅拌，添加某些NaHCO3直至不再产生CO2且水层变碱性。分层，CH2Cl2-层以MgSO4干燥，滤出并蒸发(收率＝0.682克)。残留物于DIPE中搅拌并过滤，于50℃于真空中干燥72小时。收率：0.563克的中间体54(74％)。
实施例A20
a.制备中间体55
Figure G2008800191980D00803
DCM(25毫升)添加于4-氨基-3，5-二氯苯乙酸(0.754克；0.00343摩尔)并搅拌。添加Et3N(1.45毫升，0.0103摩尔)，之后添加甲基哌嗪(0.46毫升；0.00415摩尔)。添加DECP(0.65毫升；0.00391摩尔)之后，冲入某些N2并关闭容器。于室温搅拌72小时后，反应混合物于饱和NaHCO3水溶液中搅拌并分层。有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发。收率：1.172克。干燥化合物于DCM中与饱和K2CO3-溶液一起搅拌。分层，添加一些水。CH2Cl2-层以MgSO4干燥，过滤，蒸发并以二甲苯共同蒸发。为自DECP纯化产物，通过于HCl/2-丙醇6N(3毫升)中搅拌残留物而使HCl-盐反应。残留物溶解于DIPE中，搅拌15小时后，过滤残留物(固体)且以DIPE洗涤。于真空中在50℃干燥1小时。收率：1.3克的中间体55(99％)。
b.制备中间体56
Figure G2008800191980D00811
中间体55(1.3克；0.00384摩尔)于0℃溶解于HCl 1M的Et2O溶液(4.2毫升；0.0042摩尔)及干燥CH3CN(20毫升)中，谨慎地将20％光气的甲苯溶液添加于搅拌中的溶液。反应混合物搅拌2小时，之后自冰取出，进一步于室温搅拌50小时。添加20％光气的甲苯溶液(1.92毫升；1当量)且反应混合物进一步搅拌36小时。之后添加20％光气的甲苯溶液(1.0毫升；0.5当量)。反应混合物另外搅拌18小时。蒸发反应混合物并以干燥甲苯共同蒸发。收率：1克的中间体56(79％)。
残留物直接使用于后续反应步骤。
实施例A21
a.制备中间体57
Figure G2008800191980D00812
1，1-二氯乙烯(26.0毫升；0.327摩尔)逐滴添加于亚硝酸1，1-二甲基乙酯(20.0毫升；0.167摩尔)及无水CuCl2(17.6克；0.131摩尔)于100毫升的无水乙腈中在冰浴上充分冷却的混合物中。反应温度保持低于10℃。之后，于低于15℃的温度逐滴添加溶解于无水乙腈(100毫升)的2，6-二氯-4-甲基苯胺(19.2克；0.109摩尔)。形成的混合物于室温搅拌直至停止释出气体，且混合物保持于室温过夜。反应混合物谨慎地倒入20％HCl(200毫升)中且以CH2Cl2萃取(3×100毫升)。结合的有机相以20％HCl洗涤，以Na2SO4干燥并于真空中浓缩。形成的油以己烷(100毫升)稀释并过滤，产生结晶产物2-(2，6-二氯-4-甲基-苯基)-乙酰胺。滤液于真空中在低于50℃的温度下浓缩。收率：29.36克的中间体57(粗产物在不另外纯化的情况下使用于后续步骤)。
b.制备中间体58
Figure G2008800191980D00821
钠金属(11.5克；0.502摩尔)溶解于MeOH(100毫升)逐滴添加于中间体57(29.361克；0.10摩尔)在MeOH(100毫升)中的溶液。混合物回流5小时。将硫酸(95％，20毫升)添加于冷却的反应混合物。混合物回流1小时，冷却至室温并倒入H2O(500毫升)。混合物以CH2Cl2萃取(3×100毫升)。结合有机层，以硫酸钠干燥并于真空中蒸发。所得产物(28.088克)于真空中蒸馏。
收率：第1部分：2.999克，第2部分：1.951克且第3部分：13.127克。
将第2部分及第3部分结合并再蒸馏一次：
收率：第4部分：2.649克及11.610克的中间体58(第5部分)。
c.制备中间体59
Figure G2008800191980D00822
2，6-二氯-4-甲基苯乙酸甲酯(10.27克；0.044摩尔)溶解于CCl4(100毫升)。之后将NBS(9.41克；0.053摩尔)及AIBN(0.363克；0.0022摩尔)添加于溶液。形成的混合物于搅拌回流10小时。将溶液冷却，通经硅胶层。硅胶以CCl4(100毫升)及己烷(200毫升)洗涤。结合的滤液于真空中浓缩。所得的残留物在冷却后变成结晶。收率：12.85克。残留物从己烷再结晶。收率：10.30克的中间体59(混合物，于原来状态使用于后续步骤)。
d.制备中间体60
Figure G2008800191980D00831
将中间体59(8.682克)及吡咯烷(6.86毫升；0.0835摩尔)混合并加热至90-100℃历经5分钟。添加水(50毫升)，形成的混合物以CH2Cl2萃取(3×50毫升)。将结合的有机层分离，以Na2SO4干燥并于真空中蒸发。所得的残留物(8.178克的棕色油)以HCl乙醚溶液(2M，25毫升)处理。得到半结晶沉淀物。倾除过量HCl乙醚(ether)溶液，将乙醚(30毫升)添加于该沉淀物，且于搅拌下逐滴添加丙酮直至形成结晶产物。滤出形成的沉淀物，以丙酮洗涤并风干。收率：5.347克的中间体60(43％)。
e.制备中间体61
Figure G2008800191980D00832
中间体60(5.00克；14.76毫摩尔)及LiOH.H2O(1.24毫升；29.53毫摩尔)溶解于水(20毫升)及CH3OH(40毫升)的混合物中并回流20分钟。添加浓HCl(3毫升)且混合物于真空中蒸发。添加浓HCl(5毫升)，形成的悬浮液以丙酮(20毫升)稀释。悬浮液回流5分钟且冷却至室温。滤出所形成的带黄色结晶产物，以丙酮洗涤并风干。收率：3.791克的中间体61(79％)。
f.制备中间体62
Figure G2008800191980D00833
TEA(1.20毫升；8.62毫摩尔)添加于中间体61(0.700克；2.156毫摩尔)于CH2Cl2(15毫升)中的悬浮液中。立即形成澄清溶液。将DECP(0.400毫升；2.587毫摩尔)添加于反应混合物。形成的混合物于室温搅拌10分钟。将1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.536克；2.587毫摩尔)于CH2Cl2(10毫升)中的溶液添加于反应混合物。混合物于室温搅拌5小时。反应混合物以2％碳酸钾水溶液洗涤，以Na2SO4干燥且通经硅胶垫。所得的溶液于真空中浓缩。所得的残留物以己烷处理。滤出所形成的结晶产物并风干。收率：0.525克的中间体62(51％)。
g.制备中间体63
Figure G2008800191980D00841
中间体62(0.500克；1.047毫摩尔)、单水合肼(0.265克；5.237毫摩尔)及阮内镍于H2O中的50％浆液(0.50克)溶解于CH3OH(50毫升)，于回流下搅拌10分钟。自热溶液滤出催化剂，以热甲醇洗涤。滤液于真空中浓缩。残留物以水与i-PrOH的混合物(1/1)处理。滤出所形成的结晶产物，以少量i-PrOH，己烷洗涤并风干。
收率为0.272克的中间体63(58％)：
收集分离目标化合物之后的所有滤液，以水稀释(20毫升)且以CH2Cl2萃取。CH2Cl2溶液以Na2SO4干燥并于真空中浓缩。残留物产生0.150克的中间体63，其不加纯化地使用于后续步骤。
中间体85
Figure G2008800191980D00843
是依类似方式制备。
实施例A22
a.制备中间体64
Figure G2008800191980D00844
2，6-二氯-4-氯甲基苯基胺(3.68克；0.0149摩尔)分批添加于1-甲基磺酰基哌嗪(2.971克；0.0181摩尔)及二异丙基胺(8.2毫升；0.058摩尔)于CH3CN(100毫升)中的搅拌溶液(于水浴中)。反应混合物进一步于室温搅拌18小时。两部分P1及P2通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure G2008800191980D00845
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3种流动相的梯度。A相：90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集所需的级分且加以处理。蒸发溶剂且以甲苯共同蒸发。收率：2.24克的中间体64(44％)。
b.制备中间体65
Figure G2008800191980D00851
HCl 1M的Et2O溶液(1.22毫升；0.00244摩尔)添加于中间体62(750毫克；0.00222摩尔)于以分子筛干燥的CH3CN p.a.(10毫升)中的搅拌溶液。持续搅拌15分钟。形成沉淀物。反应混合物于冰浴上冷却，添加20％光气甲苯溶液(1.66毫升；0.00332摩尔)。反应混合物进一步搅拌18小时。过滤混合物，以干燥CH3CN洗涤3次并于真空中在50℃干燥18小时。
收率：0365克的中间体65(45％)。
实施例A23
a.制备中间体66
Figure G2008800191980D00852
NaH 60％(0.396克；0.0099摩尔)于N2氛围下分批添加于2，6-二氯酚(1.614克；0.0099摩尔)于以分子筛干燥THF p.a.(50毫升)中的搅拌溶液。添加后，持续搅拌15分钟。添加4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪羰基氯(0.89克；0.0033摩尔)，且反应混合物进一步于室温搅拌1小时。反应混合物再于回流下搅拌17小时30分钟。使反应混合物达到室温，倒入200毫升冰-水中。持续搅拌15分钟。滤出产物，以3x H2O洗涤，并于50℃于真空中干燥。收率：1.3克的中间体66(99％)。
b.制备中间体67
Figure G2008800191980D00853
中间体66(1.3克；0.00328摩尔)于乙酸(50毫升)及噻吩(6.901毫升；0.00328摩尔)中的溶液以Pt/C 5％(0.3克)氢化。吸收计算量的H2(0.00984摩尔)之后，滤出催化剂。
蒸发滤液且以甲苯共同蒸发2次。残留物溶解于CH2Cl2，且以NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离的有机层以MgSO4干燥，过滤，并蒸发，且以甲苯共同蒸发。残留物于Et2O中搅拌，过滤，以3x Et2O洗涤，并于50℃于真空中干燥。收率：0.94克的中间体67(78％)。
实施例A24
a.制备中间体83
4-甲氧基苯乙酸(5.0克；0.03009摩尔)于CH2Cl2(100毫升)中的溶液于室温搅拌。添加4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(8.35克；003009摩尔)及Et3N(6.3毫升；0.04514摩尔)。之后，将EDCI(5.77克；0.03009摩尔)及HOBT(4.07克；0.03009摩尔)添加于混合物。形成的反应混合物于室温搅拌过夜。于真空中蒸发溶剂。残留物以甲醇洗涤，然后干燥。收率：11.9克的中间体83(93％)。
b.制备中间体84
中间体83(11.9克；0.028摩尔)于1，4-二噁烷(20毫升)中的混合物于室温搅拌。将4M HCl的1，4-二噁烷溶液(50毫升；0.200摩尔)添加于混合物。之后反应混合物于室温搅拌2小时。于真空中蒸发溶剂。收率10.0克的中间体84(99％)。
实施例A25
a.制备中间体68
Figure G2008800191980D00871
4-氨基-3，5-二氯苯乙腈(3.41克；0.017摩尔)溶解于THF(25毫升)中且添加1M硼烷的THF溶液(25毫升；0.025摩尔)。72小时之后，反应混合物变混浊、变黄且变凝胶。反应混合物添加至200毫升HCl 1M(于水中)于冰中的搅拌溶液中，以NaHCO3(粉末)中和且以CH2Cl2萃取。分层，CH2Cl2-层以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发。
收率＝2.90克。水-层再次以CH2Cl2萃取，分离，以MgSO4干燥，滤出并蒸发。水-层再次如前萃取。结合不同批物质产生3.93克。产物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure G2008800191980D00872
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集所需的级分且加以处理。
将所需的级分蒸发，以甲醇共同蒸发3x且以甲苯共同蒸发。于真空中在50℃干燥18小时。收率＝1.065克的中间体68(31％)。
b.制备中间体69
Figure G2008800191980D00873
溶于CH2Cl2(70毫升)中的对-甲苯磺酸甲酯(2.128克；0.0114摩尔)逐滴添加于中间体68(1.065克；0.00519摩尔)于DIPEA(2.146毫升；0.013摩尔)及CH2Cl2(70毫升)中在0℃的搅拌溶液中。反应混合物保持于0℃历经8小时，之后使混合物温至室温。152小时后，过滤反应混合物且以CH2Cl2洗涤1x。于真空中在50℃干燥18小时。收率＝1.230克的中间体69(56％)。
c.制备中间体70
Figure G2008800191980D00874
将光气20％的甲苯溶液(895μl；1.5当量)添加于中间体69(0.5克；0.00119摩尔)于以分子筛干燥的CH3CN p.a.(10毫升)中在冰浴上的搅拌溶液。添加20％光气甲苯溶液(600毫升；1当量)且反应混合物再于室温搅拌。蒸发反应混合物直至无光气，浓缩反应混合物。粗制反应混合物使用于后续反应步骤中。
实施例A26
a.制备中间体71
Figure G2008800191980D00881
将3，4-二氢-2H-吡喃(4.27毫升；0.0468摩尔)及4-甲基-苯磺酸(0.02克；0.000116摩尔)添加于2-氟-5-硝基苯甲醇(8.0克；0.0468摩尔)于CH2Cl2(200毫升)中的溶液中且搅拌1小时。反应混合物以饱和NaHCO3水溶液(20毫升)、H2(50毫升)及盐水(20毫升)洗涤。分离两层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。收率：中间体71(粗制物于原样使用于后续反应步骤)。
b.制备中间体72
Figure G2008800191980D00882
中间体71(0.0468摩尔)、1-(苯基甲基)哌嗪(8.2克；0.0468摩尔)及Na2CO3(11.8克；0.0936摩尔)于DMF(100毫升)中的混合物温至60℃并搅拌过夜。蒸发溶剂且残留物分配于EtOAc(20毫升)及H2O(400毫升)之间。分离两层。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc自100/0至5/2)。收集纯级分并蒸发溶剂。收率：13.2克的中间体72(68％)。
c.制备中间体73
Figure G2008800191980D00891
中间体72(13.0克；0.032摩尔)于THF(150毫升)中的混合物以Pt/C5％(2克)作为催化剂于噻吩溶液(1毫升)存在下进行氢化。吸收H2后(3当量)，滤出催化剂，蒸发滤液。反应混合物浓缩至干。收率：12克的中间体73(98％)。
d.制备中间体74
Figure G2008800191980D00892
苯丁酸(0.24克；0.0014摩尔)于DMF(12毫升)中于室温搅拌。添加PS-碳二亚胺树脂(1.4克；0.0026摩尔)且接着HOBT(0.270克；0.002摩尔)，反应混合物于室温搅拌30分钟。添加于DMF(18毫升)中的中间体73(0.5克；0.0013摩尔)且反应混合物振荡过夜。将MP-碳酸盐树脂(1.4克；0.004摩尔)且随之连接树脂的-N＝C＝O(0.7克；0.0013摩尔)添加于反应混合物。反应混合物振荡过夜。过滤反应混合物并蒸发滤液溶剂。收率：0.7克的中间体74。
e.制备中间体75
Figure G2008800191980D00893
中间体74(0.7克；0.0013摩尔)于THF(50毫升)中的混合物于50℃以Pd/C10％(0.2克；0.2克)作为催化剂于Et3N(1毫升)存在下进行氢化。吸收H2后(1当量)，滤出催化剂，蒸发滤液。收率：中间体75(于原样使用于后续反应步骤)。
f.制备中间体76
Figure G2008800191980D00901
中间体75(0.7克；0.0016摩尔)及1，3-二氯-2-异氰酸根合苯(0.34克；0.0018摩尔)于CH2Cl2(10毫升)中的混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂。收率：中间体76(于原样使用于后续反应步骤)。
实施例A27
a.制备中间体77
Figure G2008800191980D00902
EDCI(0.713克；3.72毫摩尔)添加于γ-氧代-苯丁酸(0.602克；3.38毫摩尔)、中间体9(根据A4.b制备)、HOBT(0.041克；0.3毫摩尔)、DIPEA(0.67毫升；406毫摩尔)于以分子筛干燥的THF/DMF 1∶1(20毫升)中的溶液中并于室温搅拌过周末。将反应蒸干产生4.897克。此残留物以1％柠檬酸及CH2Cl2萃取，结合的萃取物以NaHCO3溶液洗涤。有机相产生1.798克。其含有86％产物及14％起始物质。将此残留物溶解于CH3CN/MeOH(1/1v/v)且以数滴12N HCl酸化，接着添加水至1/4比例的水/有机溶剂，以进行RP HPLC纯化，得到某些结晶物质，将其分离并干燥以产生830毫克。同样于滤液中回收第二批结晶物质，产生233毫克，此也为纯化合物。结合此两部分且通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure G2008800191980D00903
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3种流动相的梯度。A相：90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集所需的级分且加以处理。
部分蒸发溶剂后(于其中添加少量Na2CO3溶液以得到碱性pH，之后开始蒸发)，溶液以CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并加以处理产生167毫克的中间体77。
b.制备中间体78
Figure G2008800191980D00911
中间体77(1.052克；2.23毫摩尔)于CH3OH(50毫升)中的混合物于室温以10％Pd/C(0.3克)作为催化剂氢化过夜。处理之后收率为685毫克的中间体78(91％)。
实施例A28
制备中间体79
Figure G2008800191980D00912
HBTU(6.37克，16.80毫摩尔)添加于中间体38(根据A4.d-1制备)、2-氯-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-苯乙酸(4.00克；14.毫摩尔)、DIPEA(9.3毫升；56毫摩尔)于以分子筛干燥的DMF(100毫升)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌过夜。将反应蒸发以产生22.53克。产物通过反相高效液相色谱法纯化(ShandonC18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加具有2相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3CN)。收集所需的级分且加以处理。于30-35℃部分蒸发后，以CH2Cl2(2×400毫升)萃取，接着EtOAc萃取(300毫升)，干燥(MgSO4)并后处理有机相，自CH2Cl2得到4512毫克残留物且自EtOAc得到45毫克。收率：4512毫克(54.3％)(R及S-对映异构体的混合物)。此部分于SFC上(管柱OJ-H，含有0.2％异丙基胺的30％CH3OH)分离成其对映异构体。级分A产生1780毫克(R*对映异构体)且级分B产生1770毫克的中间体79(S*对映异构体)。
实施例A29
a.制备中间体80
Figure G2008800191980D00914
吡咯烷(45.2克；0.650摩尔)逐滴添加于1-溴4-(溴甲基)-2-氯苯(168克；0.590摩尔)及Et3N(98毫升；0.708摩尔)于THF(适量)(500毫升)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜。混合物以水洗涤，分离，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物通过于硅胶上的管柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2)。收集所需的级分并移除溶剂。收率：50克的中间体80(31％)。
b.制备中间体81
Figure G2008800191980D00921
于N2氛围下反应。中间体80(14.0克；0.05099摩尔)于THF(200毫升)中的溶液于-78℃搅拌15分钟。以15分钟时间将2.5Mn-BuLi的THF溶液(20毫升；0.05099摩尔)添加于混合物。30分钟后，将DMF(3.95毫升；0.05099摩尔)于THF(20毫升)中的溶液逐滴添加于混合物。使反应温度缓缓升高至室温，且混合物搅拌过夜。通过添加0℃的水来终止反应。混合物以乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。结合有机层，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并于真空中蒸发溶剂。收率：10.4克的中间体81。粗产物不进一步纯化而直接使用于后续步骤。
c.制备中间体82
Figure G2008800191980D00922
中间体81(6克；0.0268摩尔)于CH2Cl2(50毫升)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(6毫升)及ZnBr2(0.3克)。反应混合物于室温搅拌5小时。之后将混合物加热至50℃并搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃且添加浓HCl(适量)。混合物于室温搅拌过夜，接着搅拌且回流1小时。冷却后，反应混合物倒入水内且以乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂产生3.0克粗产物。0.8克粗产物通过制备HPLC纯化。(Ymc：250×20毫米，流动相：0-25％CH3CN％于H2O(0.1％三氟-乙酸)，流速：15毫升/分钟，结束时间：17.2分钟)。收集产物级分并蒸发溶剂。收率：0.1克的中间体82。
B.制备最终化合物
实施例B1
制备化合物1
Figure G2008800191980D00931
环己烷乙酸(0.00012摩尔)溶解于DMF(1.2毫升)。添加PS-碳二亚胺、2.1毫摩尔/克)及HOBT(0.00015摩尔)。反应混合物振荡30分钟。添加中间体5(根据A2.b制备)(0.0001摩尔)于DMF(2毫升)中的溶液。反应混合物振荡过夜。添加MP-碳酸盐、6.2毫摩尔/克(0.00045摩尔)及连接树脂的-NCO、1.8毫摩尔/克(0.0001摩尔)。混合物于室温振荡过夜。过滤混合物。添加CH2Cl2(2毫升)。混合物振荡一小时，然后再次过滤。蒸发滤液溶剂(GeneVac)。残留物通过HPLC纯化。收集产物级分且加以处理。收率：0.0128克的化合物1。
实施例B2
a.制备化合物2
Figure G2008800191980D00932
EDCI(0.000302摩尔)添加于中间体5(根据A2.b制备)(0.000275摩尔)、1-(乙酰基氨基)-环戊烷甲酸(0.000275摩尔)、HOBT(0.000028摩尔)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.000329摩尔)于以
Figure G2008800191980D00933
分子筛干燥的THF(5毫升)中的混合物中且接着于室温搅拌64小时。蒸发溶剂。残留物溶解于CH3OH(5毫升)中。蒸发溶液的溶剂(于N2下)。干燥的残留物通过反相高效液相色谱法纯化。(Shandon
Figure G2008800191980D00934
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。收集所需的产物级分并蒸发溶剂，接着以CH3OH共同蒸发。收率：0.038克的化合物2。
b.制备化合物3
Figure G2008800191980D00935
EDCI(0.0015摩尔)添加于中间体5(根据A2.b制备)(0.0014摩尔)、3-苯氧基丙酸(0.0014摩尔)、HOBT(0.0001摩尔)及THF/DMF1/1干燥(10毫升)于N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.272毫升)中的溶液中且接着于室温搅拌116小时。蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化(ShandonC18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：(0.5％NH4OAc，H2O中)/CH3CN90/10)；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。收集产物级分且后处理溶剂。收率：0.293克的化合物3。
c.制备化合物4
Figure G2008800191980D00942
N-(2-氯苯基)甘氨酸(0.377毫摩尔)、EDCI(0.377毫摩尔)及Et3N于CH2Cl2(6毫升)中的混合物于室温搅拌20分钟。随后添加中间体5(根据A2.b制备)(0.342毫摩尔)及HOBT(0.377毫摩尔)且持续于室温搅拌24小时(通过LC/MS控制)。于减压下移除溶剂。残留物以水处理；滤出形成的沉淀物且以水洗涤。目标产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH-50/1)且接着进行HPLC(CH3CN/H2O-9/1)。收集所需的级分且加以处理。收率：0.021克(11.5％)的化合物4(米黄色结晶粉末)。
d.制备化合物5
Figure G2008800191980D00943
中间体5(根据A2.b制备)(2.73毫摩尔)、1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊烷甲酸(2.75毫摩尔)及HOBT(2.8毫摩尔)于Et3N(0.4毫升)及DMF(p.a.，以分子筛干燥)(50毫升)中的混合物于室温搅拌。添加EDCI(2.8毫摩尔)。反应混合物于N2氛围下在室温搅拌18小时。蒸发溶剂。残留物于水(50毫升)中搅拌，滤出，以水洗涤，然后于50℃干燥(真空，空气流)。产物于沸腾乙醇中搅拌(60毫升)，趁热经dicalite过滤且滤液放置3日。滤出产物，以乙醇洗涤(3x)，并于50℃于真空下干燥。收率：0.44克的化合物5(28％)。
e.制备化合物6
Figure G2008800191980D00951
DMF(0.2毫升)添加于中间体34(根据A13.b制备)(1.50毫摩尔)及乙烷二酰氯(2.00毫摩尔)于DCM(7毫升)中的混合物中。之后反应混合物于室温搅拌2小时。于减压下移除溶剂。残留物再悬浮于CHCl3(10毫升)，然后再次蒸发溶剂。将溶解于DCM(2毫升)中的残留物添加于中间体5(根据A2.b制备)及Et3N(0.280毫升)于C6H6(8毫升)中的混合物中。反应混合物回流4小时且保持于室温过夜。之后于减压下移除溶剂且残留物以水洗涤。滤出沉淀物，以水且以乙醚-乙醇混合物洗涤。收率：0.380克的化合物6(51％)。
f.制备化合物7
Figure G2008800191980D00952
中间体32(根据A12.b制备)(1.200毫摩尔)、TBTU(1.400毫摩尔)及Et3N(0.031毫升)于CH3CN(10毫升)中的混合物于室温搅拌1小时。随后添加中间体5(根据A2.b制备)且连续于室温搅拌18小时。滤出形成的沉淀物，以乙醚洗涤并风干。收率：0.479克的化合物7(82％)。
实施例B3
制备化合物8
Figure G2008800191980D00953
将庚酰氯(0.0014摩尔)添加于中间体5(根据A2.b制备)(0.0014摩尔)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.210毫升)于CH2Cl2(20毫升)及干燥DMF(0.1毫升)中的溶液且随后于室温搅拌17小时。蒸发溶剂。残留物于H2O(10毫升)及CH3OH(1毫升)中搅拌。将Na2CO3(0.2克)添加于混合物且搅拌1小时。滤出沉淀物，以EtOAc洗涤且以Et2O洗涤。再次结合残留物及滤液。蒸发有机溶剂，留下含水浓缩物。搅拌此混合物，滤出形成的沉淀物且以Et2O洗涤。将残留物干燥(真空)。收率：0.395克的化合物8。
实施例B4
a.制备化合物9
中间体5(根据A2.b制备)(0.410毫摩尔)、2-吡啶丙酰氯盐酸盐(根据本领域已知方法制备)(0.435毫摩尔)及Et3N(0.133毫升)溶解于CH3CN(5毫升)且于80℃搅拌5小时。之后，添加5毫升水，且反应混合物以DCM萃取。萃取物以Na2SO4干燥并于真空中浓缩。形成的残留物通过于硅胶上管柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/甲醇-10/1)。收率：0.014克的化合物9(7％)。
b.制备化合物351
Figure G2008800191980D00962
4-甲氧基苯乙酰氯(0.135克；0.730毫摩尔)添加于中间体63(根据A21.g制备)(0.272克；0.608毫摩尔)及TEA(0.130毫升；0.912毫摩尔)溶解于DCM(5毫升)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌0.5小时。反应混合物于真空中浓缩。残留物以i-PrOH/己烷(3/1)处理。所形成的结晶产物经过滤，以少量i-PrOH、己烷洗涤并风干。收率：0.098克的化合物351(45％)。
实施例B5
制备化合物10
NaH 60％(0.000183摩尔)添加于中间体28(根据A9.b制备)(0.000166摩尔)于DMF(2毫升；以
Figure G2008800191980D00971
分子筛干燥)中的混合物中且搅拌155分钟。此混合物添加至在THF(1毫升；以
Figure G2008800191980D00972
分子筛干燥)中的庚酰氯(0.000332摩尔)中且接着于室温搅拌24小时。蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化。(Shandon
Figure G2008800191980D00973
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。收集产物级分且加以处理。收率：0.043克的化合物10(淡棕色油状胶)。
实施例B6
a.制备化合物11
Figure G2008800191980D00974
中间体11(根据A4.d制备)(0.0002摩尔)及1-溴-2-异氰酸根合-3，5-二甲基苯(0.0002摩尔)于DCM(3毫升)中的混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂。收率：0.060克的化合物11。
b.制备化合物12
Figure G2008800191980D00975
中间体11(根据A4.d制备)(0.0005摩尔)、中间体30(根据A11制备)(0.0005摩尔)及DCM(3毫升)的混合物于室温搅拌48小时。滤出固体部分，以3x DCM洗涤，并于50℃干燥(真空)。收率：0.24克。此部分于5毫升DCM/MeOH 90/10中搅拌5小时，过滤，且以2x DCM/MeOH90/10洗涤。蒸发滤液，于5毫升沸腾EtOH中搅拌，趁热过滤，以3x热EtOH洗涤，并于50℃干燥(真空)。收率：0.03克的化合物12(13％)。
c.制备化合物13
Figure G2008800191980D00976
将中间体11(根据A4.d制备)(0.0005摩尔)添加于1，3-二氯-2-异氰酸根合-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125摩尔)及DCM(3毫升)的搅拌溶液中。反应混合物进一步于室温搅拌18小时。添加更多1，3-二氯-2-异氰酸根合-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125摩尔)，且反应混合物进一步于室温搅拌24小时。蒸发溶剂。残留物以二氧化硅上过滤，使用DCM/MeOH 98/2作为洗脱剂。结合所需的级分并蒸发，并以MeOH共同蒸发。收率：0.051克的化合物13(17％)。
d.制备化合物14
将1，3-二氯-2-异氰酸根合苯(0.256毫摩尔)添加于中间体18(根据A6.d制备)(0.270毫摩尔)于乙腈(5毫升)中的溶液。反应混合物于室温搅拌24小时。滤出形成的沉淀物，以DCM洗涤并风干。根据LC/MS，反应混合物中残留约10％的中间体18。因此沉淀物以DCM稀释(5毫升)且将1，3-二氯-2-异氰酸根合苯(0.008克)添加于此悬浮液。混合物于室温搅拌24小时。滤出所形成的沉淀物，以DCM洗涤并风干。收率：0.095克的化合物14(67％)。
e.制备化合物223
中间体38(根据A4.d-1制备)(0.97克；0.0023摩尔)、Et3N(2.8毫升；0.0200摩尔)、以分子筛干燥的CH3CN(20毫升)及以分子筛干燥的DMF(5毫升)的混合物添加于中间体41(根据A15.c制备)(粗制物；0.0023摩尔)及以分子筛干燥的CH3CN(20毫升)的搅拌混合物中。反应混合物进一步于室温搅拌2小时。反应混合物倒入200毫升H2O，产物以150毫升CH2Cl2萃取。分离的有机层以NaHCO3饱和水溶液洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并蒸发。残留物搅拌于CH3CN，过滤，以3x CH3CN洗涤，并于50℃干燥(真空)。收率：0.75克的化合物223(54.7％)。
Figure G2008800191980D00991
化合物223a(甲烷磺酸盐)
通过添加甲醇(70毫升；1.73摩尔)至化合物223(4克；6.71毫摩尔)且接着添加甲烷磺酸(1当量；6.71毫摩尔)，将化合物223转化成其甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)。于室温搅拌30分钟后，蒸干溶液。固化的物质随之以丙酮(60毫升)研制，过滤，以丙酮及DIPE洗涤，于真空炉中在45℃干燥3小时，产生0.87克的化合物223a(甲烷磺酸盐)。
3.3克此法制备的化合物223a(不同批物质的组合)进一步悬浮于在90℃的PGMEE(聚乙二醇单甲基醚或1-甲氧基-2-丙醇)。冷却至室温后，产物于搅拌下经2日后结晶。滤出结晶物质，以PGMEE(5毫升)洗涤并于真空炉中在45℃干燥，产生0.87克的化合物223a。
f.制备化合物227
Figure G2008800191980D00992
中间体52(根据A18.b制备)(0.514克；1.41毫摩尔)溶解于TEA(1毫升；7.115毫摩尔)及DCM(50毫升)中，添加中间体50(根据A 17.c制备)(0.402克；1.41毫摩尔)且溶解于100毫升DCM(50毫升；2500毫摩尔)。反应混合物搅拌48小时。反应混合物在NaHCO3于H2O中的饱和溶液中搅拌。于该层中添加CH2Cl2/MeOH 90/10及水。分层，CH2Cl2-层以MgSO4干燥，过滤，蒸发并共同蒸发。残留物于DIPE中搅拌并过滤，以EtOH洗涤且以DIPE洗涤一次。使滤液沉淀并过滤，以DIPE洗涤并于真空中在50℃干燥18小时。
收率：0.369克的化合物227(40％)。
g.制备化合物228
Figure G2008800191980D01001
中间体56(根据A20.b制备)(0.5克；0.00152摩尔)溶解于DCM(10毫升)中并搅拌。将溶液添加于中间体54(根据A19.b制备)(0.5克；0.00152摩尔)于TEA(1毫升)及DCM(20毫升)中的搅拌溶液中。反应混合物在NaHCO3饱和水溶液中搅拌。分层，有机层以MgSO4干燥，过滤，蒸发且以甲苯共同蒸发，产生1.33克。
产物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure G2008800191980D01002
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集所需的级分并蒸干，以MeOH，随之以甲苯共同蒸发。残留物于Et2O中搅拌，过滤，于真空中在50℃干燥18小时。收率：0.330克的化合物228(33％)。
h.制备化合物268
Figure G2008800191980D01003
中间体65(根据A22.b制备)(0.365克；0.001摩尔)添加于中间体38(根据A4.d-1制备)(0.326克；0.001摩尔)于三乙基胺(0.704毫升；0.00501摩尔)及CH2Cl2(10毫升)中的搅拌溶液中。持续搅拌3小时后，发现形成沉淀物。减缓搅拌。缓缓搅拌36小时后，过滤反应混合物，以CH2Cl2洗涤x3，并于真空中在50℃干燥20小时。收率：0.335克的化合物268(48％)。
i.制备化合物317
中间体38(根据A4.d-1制备)(1.183克；0.00281摩尔)溶解于DMF(5毫升)中且以CH2Cl2/NaHCO3饱和溶液萃取。分层，CH2Cl2-层以MgSO4干燥并过滤。中间体70(根据A25.c制备)(于CH3CN中的粗制反应混合物)以DIPEA(0.557毫升；0.00337摩尔)添加于在CH2Cl2(25毫升)中的滤液。18小时后，形成沉淀物，过滤，以1x CH2Cl2/DMF及2x CH2Cl2洗涤并于真空中在50℃干燥20小时。收率＝0.573克的化合物317(80％)。
实施例B7
a.制备化合物15
氯甲酸三氯甲基酯(0.0065摩尔)添加于2，6-二氯-4-甲氧基苯胺(0.001摩尔)及Et3N(0.4毫升)于干燥甲苯(16毫升)中的溶液中。反应混合物于60℃搅拌2小时，直至起始苯胺完全反应(通过TLC控制)。之后，将中间体24(根据Ag.c制备)于DCM(4毫升)中的溶液添加于60℃在搅拌下的反应混合物中。发现形成沉淀物。于60-70℃持续搅拌1小时。之后，反应混合物于真空中浓缩。所形成的沉降物以水处理并过滤。之后，以水、乙酸乙酯、乙醚洗涤，并风干。收率：0.360克的化合物15(66％)。
b.制备化合物16
Figure G2008800191980D01012
氯甲酸三氯甲基酯(0.001摩尔)添加于4-氨基-3，5-二氯酚(0.002摩尔)于干燥乙酸乙酯(30毫升)中于冷却下的溶液中，之后反应混合物回流2小时，接着添加于氯仿中的中间体24(根据A8.c制备)(0.00154摩尔)。反应混合物回流19小时。滤出所形成的固体并风干。产物通过热甲醇洗涤沉降物而纯化。形成的沉降物与甲醇(10毫升)一起回流，之后过滤。收率：0.260克的化合物16(32％，白色固体化合物)。
实施例B8
制备化合物17
Figure G2008800191980D01021
中间体36(根据A14.b制备)(0.2毫摩尔)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(适量)于DCM(2毫升)中的混合物于10℃搅拌。逐滴添加2-甲基苯磺酰氯(0.2毫摩尔)于CH2Cl2(1毫升)中的混合物且反应混合物于室温搅拌1小时。蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化。收集产物级分且加以处理。残留物溶解于DCM并于Isolute滤器上干燥。蒸发滤液。收率：0.057克的化合物17。
实施例B9
制备化合物18
Figure G2008800191980D01022
中间体11(根据A4.d制备)(0.433毫摩尔)及1-(2，6-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(0.476毫摩尔)于EtOH，p.a.(4毫升)中的混合物于密封试管中在110℃搅拌85小时。使反应混合物达到室温并蒸发溶剂。过滤残留物，经硅胶纯化，使用DCM/MeOH(98∶2)作为洗脱剂。收集所需的级分并蒸发溶剂且以EtOH共同蒸发。残留物于放置时固化。产物搅拌于EtOH(2.5ml)，过滤，以EtOH洗涤，再次过滤并于50℃干燥(真空)。收率：0.127克的化合物18(56％)。
实施例B10
a)制备化合物19
Figure G2008800191980D01023
EDCI(0.0012摩尔)添加于2-氯-α-羟基笨乙酸(0.0011摩尔)、中间体11(根据A4.d制备)(0.0011摩尔)、HOBT(0.0001摩尔)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.213毫升)于DMF/THF(1/1以分子筛干燥)(10毫升)中在室温的混合物中。配置0.050克的2-氯-α-羟基苯乙酸的第二反应混合物(相同条件)，结合两混合物并蒸干。残留物通过HPLC方法A纯化。回收的级分于22℃部分蒸发以移除挥发物，接着以CH2Cl2萃取。干燥后(MgSO4)，过滤并蒸发，得到380毫克黄色油状残留物。此残留物以数滴MeOH悬浮于沸腾DIPE中并于室温搅拌过夜。过滤并于真空中在50℃干燥后，恢复白色粉状物质。收率：328毫克的化合物19(RS)。
b)制备中间体352
中间体29(根据A29.c制备)(0.2克；0.00074摩尔)于CH2Cl2(10毫升)中于室温搅拌。添加Et3N(0.3毫升；0.00222摩尔)，随之添加EDCI(0.14克；0.00074摩尔)及HOBT(0.1克；0.00074摩尔)。将中间体84(根据A24.b制备)(0.2克；0.00074摩尔)添加于混合物。形成的反应混合物于室温搅拌过夜。添加水，且混合物以CH2Cl2萃取(3×10毫升)，结合有机层，干燥(MgSO4)，过滤并于真空中蒸发溶剂。残留物通过高效液相色谱法纯化(管柱：Venusil 250×21.5毫米，流动相：21-51％CH3CN％(0.1％TFA)，流速：15毫升/分钟，结束时间：20分钟)。收集所需的级分并于真空中蒸发移除CH3CN。残留物以饱和NaHCO3中和至pH＝8，随后以CH2Cl2萃取(3×10毫升)。结合有机层，以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并于真空中蒸发滤液溶剂。收率：0.050克的化合物352(12％)。
实施例B11
a.制备化合物20
中间体25(根据A1.d制备)(0.0001摩尔)、2-丙烯-1-胺(0.0001摩尔)及Na2CO3(0.0001摩尔)于DMF(3毫升)中的混合物于室温搅拌18小时。于N2流下在50℃蒸发溶剂。残留物搅拌于水(2毫升)。此混合物以DCM萃取(10毫升)。分离的有机层经Isolute滤器过滤(用以干燥)。于N2流下在50℃蒸发滤液溶剂。收率：0.015克的化合物20。
b.制备化合物21
Figure G2008800191980D01041
中间体26(根据A2.c制备)(0.000247毫摩尔)、苯胺(0.000247摩尔)及K2CO3(0.000371摩尔)的混合物于DMF(2毫升)中在室温搅拌24小时。之后反应混合物加热至50℃且于50℃持续搅拌8小时(通过LC/MS控制)。之后，将水(10毫升)添加于反应混合物，滤出形成的沉淀物且以水洗涤。残留物通过管柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/丙酮-1/1)。收率：0.050克的化合物21(41％)(白色结晶)。
c.制备化合物22
Figure G2008800191980D01042
中间体26(根据A2.c制备)(0.000411摩尔)、2，4-二甲基苯胺(0.000432摩尔)及Et3N(0.070毫升)的混合物于DMF(10毫升)中在室温搅拌20小时(通过LC/MS控制)。当反应完全时，于减压下蒸发溶剂。残留物通过管柱色谱法分离(洗脱剂：DCM/MeOH-20/1)。收率：0.042克的化合物22(21％)(白色结晶)。
实施例B12
制备化合物23
Figure G2008800191980D01043
中间体3(根据A1.c制备)(最多0.0002摩尔)及三氟乙酸(0.2毫升)于CH2Cl2(2毫升)中的混合物于室温振荡4小时。蒸发溶剂。添加甲苯且于旋转蒸发器上共沸。收率：0.068克的化合物23(S-对映异构体)。
实施例B13
制备化合物24
Figure G2008800191980D01051
于水中40％CH3NH2(1毫升)添加于中间体29(根据A 10制备)(0.0003摩尔)及CH3CN(2.5毫升)于冰浴上的搅拌混合物中。形成的溶液再于0℃搅拌5分钟且于室温18小时。蒸发溶剂。残留物通过反相高效液相色谱法纯化。(Shandon
Figure G2008800191980D01052
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流动相施加梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH(任选使用)；C相：CH3CN)。结合所需的级分且蒸发有机挥发物。滤出产物，以3x H2O洗涤，并于50℃干燥(真空)。收率：0.05克的化合物24(33％)。
实施例B14
a.制备化合物25
Figure G2008800191980D01053
化合物222(根据B11.c制备)(0.000161摩尔)溶解于HCl(5毫升的15％水溶液)且于室温搅拌4小时。反应混合物保持过夜。经由折叠滤器滤出不溶沉降物。将饱和Na2CO3溶液添加于滤液至达pH＝10。滤出形成的沉淀物，以水及3％Na2CO3水溶液洗涤。之后通过管柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/丙酮-1/1)。收率：0.024克的化合物25(30％)(白色结晶粉末)。
b.制备化合物26
Figure G2008800191980D01054
将Et3N(0.093毫升)添加于化合物25(根据B14.a制备)于CH3CN(7毫升)中的悬浮液且此混合物于40℃搅拌10分钟。之后于搅拌下逐滴添加甲烷磺酰氯(0.023毫升)。反应混合物于搅拌下回流2小时(通过LC/MS控制)。于减压下移除溶剂。目标产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH-10/1)。收率：0.055克的化合物26(36％)(白色结晶粉末)。
实施例B15
制备化合物27
Figure G2008800191980D01061
1N NaOH水溶液(0.4毫升)添加于化合物47(根据B6.a制备)(0.0001摩尔)及1，4-二噁烷(2毫升)的搅拌混合物中。形成的溶液进一步于室温搅拌2小时。反应混合物于冰浴上冷却，且添加0.4毫升1N HCl。将体积浓缩至约0.5毫升，添加4毫升H2O。混合物搅拌1小时，过滤，以3x H2O洗涤，并于50℃干燥(真空)。收率：0.067克的化合物27(91％)。
实施例B16
制备化合物28
Figure G2008800191980D01062
将2M LiBH4的THF溶液(2毫升)添加于化合物47(根据B6.a制备)(0.0005摩尔)及THF p.a.(6毫升)(以分子筛干燥)的搅拌混合物中。形成的溶液进一步于室温搅拌18小时。添加更多2M LiBH4的THF溶液(0，8毫升)，且反应混合物进一步于室温搅拌24小时。添加更多2M LiBH4的THF溶液(0,4毫升)，且反应混合物进一步于室温搅拌65小时。于反应混合物中缓缓添加20毫升H2O，接着20毫升DCM。持续搅拌5小时。滤出固体部分，以2x H2O及2x DCM洗涤，并于50℃干燥(真空)。收率：0.12克的化合物28(42％)。
实施例B17
制备化合物29
Figure G2008800191980D01071
NaBH4(0.0072摩尔)分批添加于化合物53(根据B6.a制备)(0.0060摩尔)及CH3OH(100毫升)的搅拌混合物中。反应混合物进一步于室温搅拌18小时。反应混合物于冷水浴上冷却，逐滴添加40毫升H2O。添加后，持续搅拌1小时，然后混合物放置2小时。滤出固体部分，以3×15毫升MeOH/H2O 1/2洗涤，并于50℃干燥(真空，空气流)。收率：2.85克的化合物29(86％)。
实施例B18
制备化合物30
Figure G2008800191980D01072
化合物190(根据B7.a制备)(0.00117摩尔)及BBR3(0.0047摩尔)于干燥二氯乙烷(15毫升)中的混合物于20℃搅拌10小时，于室温保持一夜。之后，反应混合物倒出至搅拌下的冷氨水溶液(50毫升7％溶液，5℃)。过滤混合物且沉降物以水、乙醚/乙醇混合物(4/1)、乙醚洗涤，并风干。收率：0.480克的化合物30(78％)。
实施例B19
制备化合物31
Figure G2008800191980D01073
化合物221(根据B2.f制备)(0.00216摩尔)，1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(0.011摩尔)及Pd(PPh3)4(0.00026摩尔)于干燥二氯乙烷(40毫升)中的混合物在氩氛围下于50℃搅拌6小时。于真空中移除溶剂。残留物溶解于CH2Cl2(50毫升)中。滤除形成的溶液的不溶组份且以K2CO3水溶液(40毫升10％溶液)洗涤。将有机层分离，以水洗涤，以MgSO4干燥并于真空中浓缩。暗红色残留物通过于硅胶上管柱色谱法纯化(洗脱剂：CHCl3/Me2CO-7/1)。浓缩含有目标产物的级分。
收率：0.78克的化合物31(白-粉红色粉末)。
实施例B20
制备化合物32
Figure G2008800191980D01081
化合物173(根据B2.c制备)(0.000458摩尔)、2-巯基乙酸(0.064毫升)及LiOH.H2O(0.000456摩尔)于DMF(6毫升)中的混合物于室温搅拌24小时。反应混合物以水稀释并过滤形成的沉淀物，以水洗涤并风干。残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：DCM/MeOH 20/1)。收率：0.040克的化合物32(16％)(结晶粉末)。
实施例B21
a)制备化合物224
Figure G2008800191980D01082
DECP(0.412毫升；0.00276摩尔)添加于中间体44(根据A 15.f制备)(0.94克；0.00197摩尔)、3-(1-吡咯烷基)-苯甲胺(0.482克；0.00246摩尔)、CH2Cl2p.a.(20毫升)及TEA(0.553毫升，0.00394摩尔)的搅拌混合物中。反应混合物于室温搅拌24小时。滤出固体部分，以CH2Cl2(3x)洗涤，并于50℃于真空中干燥。收率：0.94克的化合物224(75％；m.p.224-230℃)
b)制备化合物225
DECP(0.108克；0.00066摩尔)添加于中间体47(根据A16.b制备)(0.2克；0.000509摩尔)、3，5-二甲氧基苯甲胺(0.102克；0.00061摩尔)及DIPEA(0.1毫升)于CH3CN(5毫升)中于室温的溶液中。之后反应混合物于室温搅拌1小时。之后反应混合物浓缩至干，残留物以EtOAc洗涤。收率：159毫克的化合物225(58％)。
实施例B22
制备化合物267
Figure G2008800191980D01091
将TEA(0.84毫升；6.04毫摩尔)添加于中间体61(根据A21.e制备)于CH2Cl2(15毫升)中的悬浮液中。将DECP(0.275毫升；1.811毫摩尔)添加于反应混合物。混合物于室温搅拌10分钟。将中间体52(根据A18.b制备)(0.660克；1.811毫摩尔)添加于反应混合物。混合物于室温搅拌3小时。滤出结晶产物，以CH2Cl2洗涤并风干。
收率：0.313克的化合物267(27％)。
实施例B23
制备化合物270及271
Figure G2008800191980D01092
化合物29(根据B17制备)(0.08克，0.0001摩尔)经由AS-H管柱(直径：20毫米×长度：250毫米)；方法：梯度洗脱为(20-60％含有0.2％2-丙基胺的2-丙醇)/CO2(速率为1.6且保持0.1分钟)；流速：40毫升/分钟；管柱加热器：40℃；且喷嘴压力：100bar；注射：4毫克/毫升；收集方法：固定时间)通过超临界流体色谱法分离成其对映异构体。
收集两组产物级分。
蒸发第一洗脱级分组((A)-组，立体中心标示*R；相对立体化学)的溶剂，随后以MeOH共同蒸发。收率：0.019克的化合物270。
蒸发第二洗脱级分组((B)-组，立体中心标示*S；相对立体化学)的溶剂，随后以CH3OH共同蒸发。收率：0.017克的化合物271。
实施例B24
制备化合物275
Figure G2008800191980D01101
将化合物27(根据B15制备)(0.133克；0.0002摩尔)溶解于DMF(2毫升)。添加PS-CDI，1.9毫摩尔/克(0.320克；0.0006摩尔)且添加于DMF(2毫升)中的HOBT(0.041克；0.003摩尔)。反应混合物于室温振荡1小时。添加于DMF(2毫升)中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.0002摩尔)。反应混合物振荡过夜。添加1毫摩尔/克MP-碳酸盐(0.5克)及与聚合物结合的异氰酸酯(0.111克；0.0002摩尔)。反应混合物振荡过夜。过滤反应混合物，添加CH2Cl2(3毫升)，混合物振荡2小时且再次过滤。以Genevac蒸发滤液。产物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure G2008800191980D01102
C18BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集所需的级分并蒸发溶剂。收率：22毫克的化合物275。
实施例B25
制备化合物299及300
Figure G2008800191980D01103
将3-氯-苯过甲酸(3333.18毫克；1.931毫摩尔)添加于化合物223(根据B6.e制备)(886毫克；1.485毫摩尔)于DCM(20毫升)及CH3OH(20毫升)中的溶液中并于室温搅拌。反应于30℃蒸干。产物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure G2008800191980D01104
C18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集两个所需的洗脱级分并加以处理。
于35℃部分蒸发后，该两个级分先以EtOAc萃取，接着以DCM萃取，干燥(MgSO4)并加以处理，自EtOAc萃取产生9毫克级分A且自DCM萃取产生7毫克残留物。级分B的EtOAc萃取产生15毫克残留物，而DCM萃取无残留物。将两残留水层蒸干且于30℃以MeOH/CH3CN共同蒸发，自级分A产生106毫克，自级分B产生200毫克。级分A及级分B于50℃以MeOH/CH3CN共同蒸发。收率：195毫克的化合物299及100毫克的化合物300。
实施例B26
制备化合物308
将4-甲氧基苯乙酰氯(0.162毫升；0.00106摩尔)添加于中间体67(根据A23.b制备)(0.37克；0.00101摩尔)、NaHCO3(0.0934克；0.00111摩尔)及CH3CN的搅拌混合物中。反应混合物再于N2氛围下搅拌18小时。添加H2O(35毫升)，且持续搅拌10分钟。滤出产物，以3x H2O洗涤，并于50℃于真空中干燥。
收率：0.46克的化合物308(89％)。
实施例B27
制备中间体326
Figure G2008800191980D01112
中间体76(根据A26.f制备)(0.0016摩尔)于HCl的2-丙醇溶液(2毫升)及2-丙醇(2毫升)中的混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂。残留物于H2O及NH4OH(适量)中搅拌。此混合物以CH2Cl2萃取。分离的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物通过高效液相色谱法纯化(用NH4HCO3缓冲剂的标准梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发溶剂。收率：0.160克的化合物326。
实施例B28
制备中间体333
Figure G2008800191980D01121
将HBTU(722.654毫克；1.906毫摩尔)添加于2，6-二氯苯基乙酸(325.587毫克；1.588毫摩尔)、中间体78(根据A27.b制备)(539毫克；1.588毫摩尔)、DIPEA(789.353毫克；4.764毫摩尔)于以分子筛干燥的DMF(20毫升)中的溶液中并于室温搅拌。将反应蒸发以产生2204毫克。产物通过反相高效液相色谱法纯化(ShandonC18 BDS(碱去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集所需的级分并于30℃部分蒸发，以CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并加以处理。收率：434毫克的化合物333(52％)。
实施例B29
制备中间体337
中间体79(根据A28制备)(1203毫克；2.028毫摩尔)以TFA(2.5毫升；33.655毫摩尔)及CH2Cl2(22.5毫升)的混合物处理并于室温搅拌过夜。蒸发溶剂产生2.656克。残留物以1M NaOH/CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并处理后，所得产物通过于二乙醚中搅拌而研制过夜。收率：944毫克化合物337。
实施例B30
制备中间体351
将4-甲氧基苯乙酰氯(0.135克；0.730毫摩尔)添加于中间体63(根据A21.g制备)(0.272克；0.608毫摩尔)及TEA(0.130毫升；0.912毫摩尔)溶解于CH3CN(5毫升)中的混合物中。反应混合物于室温搅拌2小时。滤出所形成的结晶产物，以水，i-PrOH及己烷洗涤并风干。收率：0.242克的化合物351(67％)。
实施例B31
制备中间体292
Figure G2008800191980D01132
化合物单(苯基甲基)戊烷二酸酯(1.478克；6.75毫摩尔)、TBTU(2.56克；7.84毫摩尔)及Et3N(1.71毫升；12.2毫摩尔)于乙腈(50毫升)中的混合物于20℃搅拌1小时。随后添加中间体85(根据A21.g制备)，形成的混合物于20℃另外搅拌24小时。蒸发溶液，残留物以10％K2CO3水溶液(20毫升)且以CH2Cl2(30毫升)处理。将有机层分离并以MgSO4干燥。于真空中移除溶剂。所得的粗产物(2,843克)通过管柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/Et3N-1300∶1)。收率：1.262克的化合物292(34％)。
表1列出根据前述实施例中之一制备的化合物。
表1：
Figure G2008800191980D01133
Figure G2008800191980D01141
Figure G2008800191980D01151
Figure G2008800191980D01161
Figure G2008800191980D01171
Figure G2008800191980D01181
Figure G2008800191980D01191
Figure G2008800191980D01201
Figure G2008800191980D01211
Figure G2008800191980D01221
Figure G2008800191980D01241
Figure G2008800191980D01251
Figure G2008800191980D01261
Figure G2008800191980D01271
Figure G2008800191980D01281
Figure G2008800191980D01291
Figure G2008800191980D01311
Figure G2008800191980D01321
Figure G2008800191980D01331
Figure G2008800191980D01341
Figure G2008800191980D01351
Figure G2008800191980D01361
Figure G2008800191980D01381
Figure G2008800191980D01391
Figure G2008800191980D01401
Figure G2008800191980D01411
Figure G2008800191980D01431
Figure G2008800191980D01441
Figure G2008800191980D01451
Figure G2008800191980D01461
Figure G2008800191980D01471
R*，S*＝相对立体化学
C.分析部分
本发明化合物的(LC)MS特性分析是使用下列方法。
一般方法A
HPLC测量是使用Alliance HT 2790(Waters)系统进行，此系统包含具有脱气器的四元泵、自动取样机、管柱烘箱(设定于40℃)、二极管阵列探测器(DAD)及管柱，如以下分别的方法所详述。来自管柱的流体分流至MS探测器。MS探测器构建成具有电喷雾电离化来源。使用0.1秒驻留时间于1秒中自100扫描至1000而取得质谱。毛细针电压为3kV且来源温度是保持于140℃。使用氮作为雾化器气体。数据取得是以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统达成。
一般方法B
LC测量是使用Acquity UPLC(Waters)(超效液相色谱法)系统达成，此系统包含二元泵、试样编排器、管柱加热器(设定于55℃)、二极管阵列探测器(DAD)及管柱，如以下分别的方法所详述。来自管柱的液流分流至MS探测器。MS探测器构建成具有电喷雾电离化来源。使用0.02秒驻留时间于0.18秒中自100扫描至1000而取得质谱。毛细针电压为3.5kV且来源温度是保持于140℃(DSC)。使用氮作为雾化器气体。数据取得是以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统达成。
一般方法C
许多化合物的LCMS分析于Surveyor MSQTM(Thermo Finnigan，USA)上进行，其包含光电二极管阵列探测器(PDA；190-800纳米)及管柱，如以下分别的方法所详述。来自管柱的液流分流至MS光谱仪。MS探测器建构成具有APCI(大气压化学电离化，+或-离子)。质谱通过于0.3秒中自45扫描至1000(原子质量单位)而取得。一般APCI条件使用10μA的电晕放电电流及30V的锥电压。APCI探针温度为640℃。使用氮作为雾化器气体。数据取得以XcaliburTM数据系统达成。
方法1
除一般方法B外：另外于桥连乙基硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1×50毫米)上进行反相UPLC(超效液相色谱法)，流率为0.8毫升/分钟。使用两种流动相(流动相A：于H2O/甲醇95/5中0.1％甲酸；流动相B：甲醇)以进行于1.3分钟中自95％A及5％B至5％A及95％B，保持0.2分钟梯度条件。使用注射体积为0.5μl。
正电离化模式的锥电压为10V且负电离化模式为20V。
方法2
除一般方法A外：另外于Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上进行反相HPLC，流率为1.6毫升/分钟。采用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以进行于6.5分钟中自100％A至1％A，49％B及50％C，于1分钟中达到1％A及99％B且保持这些条件历经1分钟并以100％A再平衡1.5分钟的梯度条件。使用注射体积为10μl。正电离化模式的锥电压为10V且负电离化模式为20V。
方法3
除一般方法A外：另外于Chromolith(4.6×25毫米)上进行反相HPLC，流率为3毫升/分钟。采用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以进行自96％A，2％B及2％C，0.9分钟达到49％B及49％C，于0.3分钟达到100％B，保持0.2分钟梯度条件。使用注射体积为2μl。正电离化模式的锥电压为10V且负电离化模式为20V。
方法4(仅有MS)
有数种化合物仅记录质谱(无R(t))。该MS探测器构建成具有电喷雾电离化来源。使用0.1秒驻留时间于1秒中自100扫描至1000而取得质谱。毛细针电压为3kV且来源温度保持于140℃。使用氮作为雾化器气体。数据取得以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统达成。正电离化模式的锥电压为10V且负电离化模式为20V。
方法5
除一般方法C外：另外于Waters XTerra MS C18管柱(3.5μm，2.1×30毫米)上进行反相HPLC，流率为1.0毫升/分钟。使用两种流动相(流动相A：0.1％甲酸水溶液；流动相B：乙腈)。首先，100％A保持0.1分钟。之后于3分钟中施加梯度至5％A及95％B，保持0.8分钟。注射体积为1μl。管柱处于室温。
方法6
除一般方法A外：管柱加热器设定于60℃。另外于Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上进行反相HPLC，流率为1.6毫升/分钟。采用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以进行于6.5分钟中自100％A至50％B及50％C，于0.5分钟中达到100％B且保持这些条件历经1分钟，并以100％A再平衡1.5分钟的梯度条件。使用注射体积为10μl。正电离化模式的锥电压为10V且负电离化模式为20V。
方法7
除了一般方法之外：另外将管柱加热器设定于45℃。于Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上进行反相HPLC，流率为1.6毫升/分钟。使用两种流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：于H2O/甲醇95/5中0.1％甲酸)以进行于9分钟中自100％B至5％B+95％A，且保持这些条件历经3分钟的梯度条件。使用注射体积为10μl。
正电离化模式的锥电压为10V且负电离化模式为20V。
熔点
数值为波峰值或熔融范围，具有此分析方法常见的实验不确定度。
以DSC823e(Mettler-Toledo)测定多个化合物熔点。以30℃/分钟的温度梯度测定熔点。最大温度为300℃(表2中以DSC表示)。
许多化合物以Kofler热态实验台测量熔点，该实验台是由具有线性温度梯度的热板、滑动指标及摄氏温标构成(表2以Kofler表示)。
许多化合物的熔点于Sanyo Gallenkamp熔点装置取得(表2以SanyoGallenkamp表示)。
表2：分析数据-Rt表示停留时间(以分钟计)，[M+H]+表示化合物的质子化质量，方法表示(LC)MS所使用的方法。
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  130   1.22   448   1
  131   1.26   496   1
  129   1.11   444   1
  128   0.87   503   1
  132   1.20   488   1
  133   1.20   486   1
  127   1.06   491   1
  43   1.02   477   1   209.0℃(DSC)
  134   1.21   512   1
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  135   1.31   510   1
  126   1.13   492   1
  125   0.83   505   1
  124   1.33   488   1
  123   -   472   4
  38   1.31   493   1
  17   1.35   478   1
  140   1.16   449   1
  141   1.17   498   1   246.3℃(DSC)
  139   -   445   4
  138   0.79   504   1   241.1℃(DSC)
  142   1.13   489   1
  143   1.14   487   1
  137   0.97   492   1
  44   0.92   478   1
  144   1.15   513   1
  58   1.26   511   1   114-124℃(Kofler)
  145   1.05   493   1
  136   0.74   506   1
  1   1.06   489   3   285.3℃(DSC)
  10   1.40   491   1
  20   0.86   461   1
  122   0.88   463   1
  121   0.83   474   1
  120   0.85   479   1
  100   1.23   497   1
  119   0.90   501   1
  97   1.27   511   1
  118   0.98   529   1
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  117   0.96   511   1
  116   0.89   475   1
  115   1.10   519   1
  113   0.88   477   1
  112   0.88   489   1
  111   0.86   491   1
  110   0.87   493   1
  109   0.82   449   1
  98   0.95   519   1
  108   0.96   517   1
  107   1.00   525   1
  106   1.16   594   1
  105   1.16   594   1
  104   1.16   594   1
  103   1.19   634   1
  102   0.95   291   1
  101   1.12   652   1
  99   1.10   533   1
  214   -   535   4
  204   -   551   4
  206   -   535   4
  220   -   559   4
  209   -   565   4
  219   -   549   4
  216   -   575   4
  39   -   575   4
  213   -   577   4
  33   -   577   4
  218   -   549   4
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  217   -   549   4
  208   -   563   4
  40   -   535   4
  205   -   549   4
  215   -   577   4
  211   -   560   4
  210   -   581   4
  207   -   561   4
  201   0.76   476   1   214-216℃(Sanyo Gallenkamp)
150 3.98 435 2
  148   4.29   435   2
  156   4.10   449   2
  159   5.31   475   2
  149   4.17   475   2
  147   5.33   477   2
  157   5.35   477   2
  23   4.16   449   2
  160   4.03   449   2
153 5.00 463 2
  158   4.21   435   2
  151   4.61   449   2
  50   1.05   479   1   219.9℃(DSC)
  202   1.01   419   1   245-246℃(Sanyo Gallenkamp)
  37   0.87   520   1   237.1℃(DSC)
  200   0.73   450   1   245-246℃(Sanyo Gallenkamp)
  21   1.17   498   1   244-246℃(Sanyo Gallenkamp)
2 1.03 518 1
  196   0.73   464   1   194-196℃(Sanyo Gallenkamp)
  199   0.78   492   1   221-222℃(Sanyo Gallenkamp)
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  36   1.18   516   1   254.2℃(DSC)
  22   1.29   526   1   248-249℃(Sanyo Gallenkamp)
  182   0.77   479   1   152-154℃(Sanyo Gallenkamp)
  198   0.82   498   1   260-261℃(Sanyo Gallenkamp)
197 0.82 512 1 251-252℃(Sanyo Gallenkamp)
  180   0.91   504   1   185-187℃(Sanyo Gallenkamp)
  9   0.84   498   1   187-188℃(Sanyo Gallenkamp)
  26   0.85   569   1   232-234℃(Sanyo Gallenkamp)
181 1.02 540 1 163-165℃(Sanyo Gallenkamp)
  179   0.79   490   1   220-222℃(Sanyo Gallenkamp)
  195   0.84   512   1
  172   0.76   583   1   250-252℃(Sanyo Gallenkamp)
  176   0.79   504   1   232-233℃(Sanyo Gallenkamp)
  35   0.92   530   1   169.9℃(DSC)
  178   0.98   546   1   183-184℃(Sanyo Gallenkamp)
  177   0.92   542   1   128-129℃(Sanyo Gallenkamp)
  194   0.84   512   1   233-234℃(Sanyo Gallenkamp)
  326   1.27   541   1
  203   1.25   711   1
  193   0.80   498   1   263-264℃(Sanyo Gallenkamp)
  18   1.29   522   1   178.2℃(DSC)
  34   1.30   477   1   142.1℃(DSC)
  175   1.26   729   1   215-216℃(Sanyo Gallenkamp)
  174   0.92   544   1   192-193℃(Sanyo Gallenkamp)
  32   0.91   556   1   188-189℃(Sanyo Gallenkamp)
  173   1.24   741   1   197-199℃(Sanyo Gallenkamp)
  41   1.11   595   1   186.1℃(DSC)
  4   1.26   532   1   247-249℃(Sanyo Gallenkamp)
  53   1.26   553   1
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  45   1.05   481   1   178.7℃(DSC)
  189   1.29   527   1   238.7℃(DSC)
  29   1.23   555   1   187.3℃(DSC)
  171   1.12   554   1   253-255℃(Sanyo Gallenkamp)
  8   1.29   477   1   245.1℃(DSC)
  42   1.31   525   1   175.2℃(DSC)
  52   1.35   510   1
  48   1.23   527   1   253.4℃(DSC)
  3   1.20   513   1   268.2℃(DSC)
  5   1.24   576   1   242.6℃(DSC)
  56   1.04   622   1   218.0℃(DSC)
  54   0.93   639   1   125.4℃(DSC)
  57   1.02   612   1
  192   1.20   675   1   195-197℃(Sanyo Gallenkamp)
  47   1.31   569   1
  51   5.58   570   6   177.8℃(DSC)
  24   1.02   568   1   180.7℃(DSC)
  187   1.29   745   1
6 1.28 745 1
  190   1.28   541   1
  15   1.18   543   1
  188   1.25   537   1   208-210℃(Sanyo Gallenkamp)
  191   1.14   539   1
  96   1.26   457   1   164.7℃(DSC)
  95   1.31   521   1   147.4℃(DSC)
  94   1.25   461   1   177.3℃(DSC)
  93   1.30   471   1   189.0℃(DSC)
  59   1.35   545   1   234.9℃(DSC)
92 1.39 501 1 165.4℃(DSC)
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  91   1.44   515   1   194.7℃(DSC)
  90   1.33   485   1   214.2℃(DSC)
  60   1.27   491   1   240.7℃(DSC)
  61   1.35   549   1   241.7℃(DSC)
  89   1.36   499   1   227.2℃(DSC)
  62   1.27   545   1   254.0℃(DSC)
  88   1.38   579   1   225.1℃(DSC)
  63   1.34   617   1   218.6℃(DSC)
  87   1.32   533   1   181.2℃(DSC)
  49   1.31   557   1   207.9℃(DSC)
  86   1.38   499   1   207.8℃(DSC)
  64   1.32   505   1   210.6℃(DSC)
  11   1.33   549   1   238.7℃(DSC)
  85   1.42   479   1   202.3℃(DSC)
  84   1.33   527   1   162.2℃(DSC)
  83   1.28   502   1   201.6℃(DSC)
  66   1.31   471   1   181.7℃(DSC)
  82   1.24   497   1   173.6℃(DSC)
  67   1.21   479   1   187.0℃(DSC)
  68   1.32   485   1   223.0℃(DSC)
  81   1.38   545   1   170.3℃(DSC)
  46   1.35   597   1   223.0℃(DSC)
  80   1.32   488   1
  79   1.31   489   1   127.1℃(DSC)
  78   1.32   569   1   153.3℃(DSC)
  77   1.34   485   1   200.2℃(DSC)
  76   1.33   487   1
  75   1.25   503   1
  74   1.32   518   1
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  65   1.25   487   1
  73   1.26   479   1   141.2℃(DSC)
  72   1.25   515   1
  71   1.27   487   1   183.1℃(DSC)
  70   1.30   511   1
  28   1.20   541   1   196.1℃(DSC)
  13   1.37   595   1
  170   0.99   492   1
  169   1.06   506   1
  168   1.12   520   1
  167   1.18   534   1
30 1.21 527 1   175.4℃(DSC)
  12   1.28   519   1   209.8℃(DSC)
  55   1.02   554   1
316 1.05 506 1   232-234℃(SanyoGallenkamp)
  166   1.05   506   1   232-234℃(Sanyo Gallenkamp)
  14   1.02   521   1   217-219℃(Sanyo Gallenkamp)
  221   2.20   596   5   174-175℃(Sanyo Gallenkamp)
  186   1.40   592   1   181-182℃(Sanyo Gallenkamp)
  164   0.92   478   1   236-238℃(Sanyo Gallenkamp)
  165   1.12   535   1   214-215℃(Sanyo Gallenkamp)
  163   0.96   552   1
  31   1.31   556   1   175-176℃(Sanyo Gallenkamp)
  184   1.28   552   1   162-163℃(Sanyo Gallenkamp)
  185   1.24   542   1   202-203℃(Sanyo Gallenkamp)
  7   1.35   586   1   232-233℃(Sanyo Gallenkamp)
  183   1.30   580   1   226-227℃(Sanyo Gallenkamp)
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  16   1.09   529   1   183-184℃(Sanyo Gallenkamp)
  19   1.28   492   1   142.3℃(DSC)
  288   1.00   582   1   191.86℃(DSC)
  270   1.26   555   1
  271   1.26   555   1
  315   1.33   526   1
  334   1.33   526   1
  329   1.33   526   1
  335   1.30   569   1   179.55℃(DSC)
  289   1.29   546   1   244-245℃(Sanyo Gallenkamp)
  298   1.23   540   1   241-242℃(Sanyo Gallenkamp)
  339   1.28   443   1   219.91℃(DSC)
  274   1.02   612   1
  338   1.31   442   1   146.12℃(DSC)
  293   1.00   568   1
  287   1.00   568   1
  321   1.01   625   1
  328   1.01   639   1
  306   1.25   612   1
  314   1.20   639   1
  303   1.09   645   1
  310   1.02   667   1
  291   1.26   626   1
  296   1.20   653   1
  290   0.99   637   1
  294   1.24   624   1
  275   1.01   681   1
  284   1.24   582   1
  319   1.33   552   1   160-161℃(Sanyo Gallenkamp)
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  324   1.37   568   1   204-205℃(Sanyo Gallenkamp)
  273   1.30   554   1   203-204℃(Sanyo Gallenkamp)
  269   1.02   610   2
  301   1.32   554   1   152-153℃(Sanyo Gallenkamp)
  276   1.28   540   1   198-199℃(Sanyo Gallenkamp)
  281   1.22   610   1   149-150℃(Sanyo Gallenkamp)
  280   1.16   556   1   227-228℃(Sanyo Gallenkamp)
  348   1.15   504   1
  330   1.26   494   1
  345   1.26   488   1
  295   1.32   536   1
  349   1.33   536   1
  341   1.31   494   1
  347   1.24   472   1
  350   1.33   501   1
  340   1.18   474   1
  286   1.31   492   1
  323   1.31   492   1
  309   1.33   510   1
  331   1.36   554   1
  325   1.29   494   1
  327   1.29   494   1
  344   1.28   476   1
  346   1.34   492   1
  311   0.96   556   1   212-213℃(Sanyo Gallenkamp)
  223   4.94   596   2   252.22℃(DSC)
  277   1.21   541   1
  297   1.14   507   1
  342   1.39   538   1
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  248   252.90℃(DSC)
  232   4.92   596   2   222.04℃(DSC)
  313   1.10   493   1
  302   1.19   555   1
  279   1.22   521   1
  282   1.19   507   1
  318   0.86   604   1   211-212℃(Sanyo Gallenkamp)
  292   1.00   666   1   180-181℃(Sanyo Gallenkamp)
  278   1.07   700   1   172-173℃(Sanyo Gallenkamp)
  285   1.00   696   1   178-179℃(Sanyo Gallenkamp)
  266   5.46   580   2   161.47℃(DSC)
  263   5.43   610   2   132.84℃(DSC)
  308   1.36   514   1
  305   0.88   639   1   253.39℃(DSC)
  224   5.71   635   6   229.72℃(DSC)
  337   0.90   493   1
  272   0.91   653   1   234.32℃(DSC)
  283   0.92   639   1   218.59℃(DSC)
  333   1.28   526   1   200.57℃(DSC)
  322   0.84   590   1   208.65℃(DSC)
  268   0.97   689   1   224.69℃(DSC)
  307   0.93   624   1   206.22℃(DSC)
  300   0.7   628   1
  299   0.89   612   1   168.24℃(DSC)
  304   0.92   610   1   243.74℃(DSC)
  317   0.87   598*   1   248.28℃(DSC)
  226   6.23   694   2   180.97℃(DSC)
  312   6.67   571   7   182.46℃(DSC)
  332   1.32   526   1
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  236   4.97   643   6   217.37℃(DSC)
  245   1.12   514   1
  237   242.60℃(DSC)
  240   6.69   626   2   208.87℃(DSC)
  243   6.52   624   2
  246   0.99   628   1   235-237℃(Sanyo Gallenkamp)
  255   0.95   614   1   176.5-178℃(Sanyo Gallenkamp)
  264   5.39   574   7   223.77℃(DSC)
  228   6.11   653   7   220.01℃(DSC)
  259   7.26   430   7   247.07℃(DSC)
  256   8.11   492   7   180.88℃(DSC)
  262   7.64   464   7   175.07℃(DSC)
  260   236.30℃(DSC)
  261   226.73℃(DSC)
  257   6.56   483   7   242.27℃(DSC)
  251   6.36   483   7   239.51℃(DSC)
  234   8.61   551   7   251.10℃(DSC)
  239   8.35   517   7   233.85℃(DSC)
  238   8.42   517   7   248.47℃(DSC)
  244   266.21℃(DSC)
  241   246.03℃(DSC)
  231   237.34℃(DSC)
  225   8.07   542   7   212.29℃(DSC)
  230   8.19   542   7   180.99℃(DSC)
  233   8.34   496   7   244.09℃(DSC)
  229   8.59   532   7   242.15℃(DSC)
  258   7.66   472   7   238.35℃(DSC)
  253   246.15℃(DSC)
  242   8.20   566   7   172.73℃(DSC)
  化合物编号 Rt [M+H]+ 方法 熔点
  254   7.55   527   7   216.89℃(DSC)
  235   6.01   526   2
  343   5.10   493   6   238.61℃(DSC)
  227   5.55   649   2
  250   8.20   514   7
  252   8.23   518   7
  247   1.28   500   1
  249   8.02   500   7
  352   0.85   577   1
  336   1.34   456   1
  351   0.93   595   1
*化合物317是测量[M]+而非[M+H]+
表3：分析数据-Rt表示停留时间(以分钟计)，[M-H]-表示化合物的脱质子化质量(负模式)，方法表示(LC)MS所使用的方法。
  化合物编号 Rt [M-H]- 方法 熔点
  155   4.12   419   2
  146   4.96   459   2
  212   -   519   4
  27   4.67   553   2
  162   1.50   624   1
  114   0.92   473   1
  154   5.06   479   2
  161   4.66   463   2
  152   4.86   457   2
旋光性
本发明化合物的旋光性测量是使用以下方法。
使用Perkin Elmer 341旋光仪测量旋光性。[α]D 20表示在20℃温度下以具有钠光D线波长(589纳米)的光测量的旋光性。元件池(cell)光路长度为1dm。实际值后列出用以测量旋光性的溶液的浓度及溶剂。结果总列于表4。
表4：旋光性
  化合物编号   [α]D 20   浓度   溶剂
  334   -104.4°   0.5w/v％   MeOH20
  329   +101.2°   0.5w/v％   MeOH
  337   -66.6°   0.509w/v％   MeOH
D.药理学实施例
A)本发明化合物对DGAT1活性的抑制的测量
本发明化合物对DGAT1活性的抑制活性的筛检是依单孔方法检测使用包含DGAT1的膜制剂及包含DGAT1底物的微胶粒，和通过放射发光决定进入闪烁板(flashplate)表面附近的所形成的放射性三酰基甘油。
该检测详细描述于WO2006/067071，其内容以引用方式并入本文。
DGAT1活性指通过DGAT1酶将经辅酶A活化的脂肪酸转移至1，2-二酰基甘油的3-位置，因此形成三酸甘油酯分子。
检测步骤1：DGAT1的表达
将人类DGAT1(NM012079.2)克隆至pFastBac载体内，此载体含有转译起点，如文献所述位于N端的FLAG-标签及位于ATG之前的病毒Kozak序列(AAX)，以改善昆虫细胞中的表达。表达如文献所述般地(Cases，S.，Smith，S.J.，Zheng，Y.，Myers H.M，Lear，S.R.，Sande，E.，Novak，S.，Collins，C.，Welch，C.B.，Lusis，A.J.，Erickson，S.K.和Farese，R.V.(1998)Proc.Natl..Acad.Sci.USA 95，13018-13023.)使用SF9细胞达成。
检测步骤2：制备DGAT1膜
通过离心(13000rpm-15min-4℃)收集转染72h的SF9细胞且于2x500毫升溶胞缓冲剂(0.1M蔗糖，50mM KCl，40mM KH2PO4，30mMEDTA pH 7.2)中进行细胞溶解。通过细胞破碎仪将细胞均质化。离心1380rpm-15min-4℃(丢弃SN)之后，片粒再悬浮于500毫升溶胞缓冲剂中，且通过于34000rpm(100000g)超高速离心60分钟(4℃)而收集全部细胞膜。所收集的细胞膜再悬浮于细胞溶解缓冲剂中，分成小份，以10％甘油储存于-80℃直至使用。
检测的步骤3：制备包含DGAT底物的微胶粒
材料
a)1，2-二油酰基-sn-甘油，10毫克/毫升(1，2-二酰基甘油(DAG))
溶解于乙腈；于氮下蒸发乙腈溶液且于氯仿中重构，最终浓度为10毫克/毫升。
b)L-α-磷酰胆碱，1毫克/毫升(磷酰胆碱(PC))
溶于氯仿最终浓度为1毫克/毫升且储存于4℃。
c)L-α-磷脂酰-L-丝氨酸，1毫克/毫升(磷脂酰丝氨酸(PS))
溶于氯仿最终浓度为1毫克/毫升且储存于4℃。
方法
将1毫升二油酰基-sn-甘油(10毫克/毫升)添加于在厚玻璃容器中的10毫升的L-α-磷酰胆碱(1毫克/毫升)及10毫升的L-α-磷脂酰-L-丝氨酸(1毫克/毫升)。于氮下蒸发且置于冰上15分钟。于10毫升Tris/HCl(10mM，pH 7.4)中在冰上通过超声波处理重构。超声波处理程序组成为在超声波处理浴中10秒超声波处理周期、接着10秒于冰上冷却，重复此超声波处理周期，直至得到均匀溶液(花费约15分钟)。所得微胶粒在稍后使用之前储存于-20℃且含有最终浓度为1.61mM的DAG。
检测的步骤4：DGAT FlashPlate TM 检测
材料
a)检测缓冲剂
50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA。
b)N-乙基顺丁烯二酰亚胺，5M
将5克溶解于最终体积8毫升的DMSO 100％中且在使用前以等分试样储存于-20℃。
c)底物混合物(1片384孔板＝3840μl)
612μl微胶粒储液(51μM最终)
16.6μl油酰基CoA 9.7mM
23μl[3H]-油酰基CoA(49Ci/毫摩尔，500μCi/毫升)
3188.4μl Tris pH 7.4，10mM
d)酶混合物(1片384孔板＝3520μl)(5μg/毫升)
将11.73μl of DGAT膜储液(1500μg/毫升储液)添加于3508μl检测缓冲剂。
e)终止混合物(1片384孔板＝7.68毫升)(250mM)
将384μl N-乙基顺丁烯二酰亚胺(5M)添加于3.456毫升DMSO100％，且进一步以3.84毫升DMSO 10％稀释3.84毫升的该溶液。
方法
膜制剂中DGAT活性于50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2，1mM EDTA及0.2％BSA中，在384孔模式最终体积50μl含有50μMDAG，32μg/毫升PC/PS及8.4μM[3H]-油酰基CoA(比活性30n Ci/孔)，使用红色位移Basic Image FlashPlateTM (Perkin Elmer Cat.No.SMP400)检测。
详言之，将10μl酶混合物及10μl底物混合物添加于30μl检测缓冲剂中，任选于1μl DMSO(空白组及对照组)或1μl待测试化合物存在下。此反应混合物于37℃培育120分钟，通过添加20μl终止混合物来停止酶反应。将板密封且于室温使囊泡沉降过夜。将该板于1500rpm离心5分钟且于Leadseeker中测量。
以不同浓度试验化合物进行实验，基于％CTRLmin(经归一化对照组的％)计算并绘出曲线。％CTRLmin根据等式1计算，
等式1：％CTRLmin＝(试样-LC)/(HC-LC)
其中HC(高对照组)意指在含有酶及底物但不含试验化合物的孔中测得的放射发光值的中值，LC(低对照组)意指在含有底物而不含酶且不含试验化合物的孔中测得的中值背景放射发光值，试样意指在含有酶、底物及特定浓度的试验化合物的孔中测得的放射发光值。
计算的％CTRLmin值形成∑形(sigmoidal)剂量反应下降曲线，自此曲线计算pIC50值(-logIC50，其中IC50表示试验化合物产生50％的DGAT1活性抑制的浓度)。表5显示式(I)化合物的pIC50值。
为了决定本发明化合物对DGAT1相对于对DGAT2的选择性，也依前述检测决定化合物对DGAT2的抑制活性，稍加修饰以得到DGAT2的最优选检测条件。试验化合物未对DGAT2显示抑制活性(人类DGAT2(NM032564)如J.Biolog.Chem.276(42)，pp38870-38876(2001)所述般地克隆并表达)。
表5：pIC50值(以M表示的IC50值)
  化合物编号   pIC50
  1   8.35
  2   5.54
  3   8.12
  4   8.57
  5   6.82
  6   7.33
  7   8.07
  8   8.05
  9   6.26
  10   5.96
  11   8.21
  12   6.74
  13   7.53
  14   6.50
  15   8.34
  16   8.33
  17   5.65
  18   6.92
  19   7.51
  20   6.24
  21   7.14
  22   7.83
  23   5.59
  24   7.80
  26   6.16
  27   7.47
  28   8.71
  29   8.40
  30   8.35
  化合物编号   pIC50
  31   8.35
  32   6.46
  33   7.45
  34   6.84
  35   6.62
  36   7.06
  37   6.89
  38   6.31
  39   7.77
  40   8.11
  41   7.11
  42   5.16
  43   5.30
  44   5.29
  45   5.63
  46   6.48
  47   6.87
  48   6.83
  49   6.92
  50   7.02
  51   7.74
  52   7.45
  53   7.33
  54   7.63
  55   7.99
  56   7.79
  57   7.97
  58   8.27
  59   7.89
  化合物编号   pIC50
  60   7.90
  61   7.42
  62   7.79
  63   7.51
  64   8.15
  65   7.64
  66   7.57
  67   7.22
  68   7.91
  70   6.86
  71   5.97
  72   6.31
  73   6.34
  74   6.76
  75   6.22
  76   5.25
  77   5.78
  78   6.90
  79   5.84
  80   6.23
  81   5.48
  82   7.12
  83   5.75
  84   5.83
  85   5.71
  86   5.77
  87   5.48
  88   6.32
  89   5.66
  90   6.23
  化合物编号   pIC50
  91   5.26
  92   5.13
  93   6.62
  94   6.53
  95   6.90
  96   7.12
  97   7.31
  98   7.30
  99   7.59
  100   7.06
  101   6.86
  102   6.28
  103   6.40
  104   6.90
  105   6.77
  106   6.64
  107   6.74
  108   6.60
  109   5.63
  110   5.85
  111   5.92
  112   6.10
  113   6.13
  114   6.25
  115   6.69
  116   6.24
  117   6.67
  118   6.46
  119   6.41
  120   6.08
  化合物编号   pIC50
  121   5.42
  122   6.25
  123   6.06
  124   6.78
  125   6.19
  126   7.17
  127   5.40
  128   5.68
  129   6.61
  130   7.42
  131   7.59
  132   7.35
  133   7.42
  134   7.81
  135   7.68
  136   6.41
  137   5.47
  138   5.88
  139   6.92
  140   7.72
  141   7.82
  142   7.86
  143   7.74
  144   8.24
  145   7.26
  146   4.98
  147   5.06
  148   5.15
  149   5.14
  150   5.16
  化合物编号   pIC50
  151   5.16
  152   5.17
  153   5.42
  154   5.26
  155   5.29
  156   5.36
  157   5.25
  158   5.46
  159   5.49
  160   5.50
  161   5.54
  162   6.95
  163   5.85
  164   6.44
  165   7.19
  166   7.20
  167   7.65
  168   7.51
  169   7.27
  170   6.61
  171   7.55
  172   6.22
  173   7.46
  174   6.46
  175   7.62
  176   5.21
  177   6.61
  178   7.12
  179   5.97
  180   6.39
  化合物编号   pIC50
  181   7.12
  182   5.49
  183   7.90
  184   7.72
  185   8.43
  186   7.86
  187   6.72
  188   7.13
189 7.92
  190   8.21
  191   7.35
  192   7.68
  193   6.47
  194   7.47
  195   6.91
  196   5.17
  197   6.91
  198   6.64
  199   5.20
  200   5.44
  201   5.71
  202   6.97
  203   7.64
  204   5.72
  205   6.40
  206   6.57
  207   6.68
  208   6.72
  209   6.78
  210   6.81
  化合物编号   pIC50
  211   6.90
  212   6.94
  213   6.97
  214   7.01
  215   7.23
  216   7.46
  217   7.58
  218   7.64
  219   7.71
  220   7.72
  223   7.70
  223.a   n.d.
  224   8.08
  225   8.02
  226   8.01
  227   7.93
  228   7.72
  229   7.51
  230   7.37
  231   7.37
  232   7.33
  233   7.30
  234   7.30
  235   7.27
  236   7.22
  237   7.20
  238   7.20
  239   7.13
  240   7.09
  241   6.93
  化合物编号   pIC50
  242   6.89
  243   6.89
  244   6.88
  245   6.84
  246   6.82
  247   6.81
  248   6.80
  249   6.79
  250   6.76
  251   6.72
  252   6.63
  253   6.57
  254   6.50
  255   6.47
  256   6.38
  257   6.18
  258   6.12
  259   5.87
  260   5.81
  261   5.65
  262   5.49
  263   5.43
  264   5.40
  265   5.33
  266   5.21
  267   6.97
  268   8.77
  269   8.69
  270   8.67
  271   8.49
  化合物编号   pIC50
  272   8.46
  273   8.43
  274   8.40
  275   8.38
  276   8.37
  277   8.34
  278   8.31
  279   8.17
  280   8.17
  281   8.14
  282   8.11
  283   8.10
  284   8.09
  285   8.04
  286   8.02
  287   8.00
  288   8.00
  289   7.99
  290   7.98
  291   7.98
  292   7.97
  293   7.91
  294   7.91
  295   7.86
  296   7.83
  297   7.82
  298   7.76
  299   7.72
  300   7.70
  301   7.68
  化合物编号   pIC50
  302   7.68
  303   7.67
  304   7.66
  305   7.61
  306   7.58
  307   7.53
  308   7.50
  309   7.45
  310   7.43
  311   7.36
  312   7.35
  313   7.34
  314   7.29
  315   7.23
  316   7.20
  317   7.20
  318   7.19
  319   7.18
  320   7.13
  321   7.04
  322   7.04
  323   7.01
  324   6.97
  325   6.94
  326   6.90
  327   6.89
  328   6.88
  329   6.86
  330   6.70
  331   6.62
  化合物编号   pIC50
  332   6.51
  333   6.45
  334   6.33
  335   6.32
  336   6.16
  337   5.61
  338   5.59
  339   5.51
  340   5.45
  341   5.43
  342   5.40
  343   5.39
  344   5.39
  345   5.36
  346   5.33
  347   5.30
  348   5.28
  349   5.22
  350   5.12
  351   6.61
  352   6.47
B)试验化合物对GLP-1血浆浓度的影响的体内研究
如下研究通过DGAT抑制剂对GLP-1血浆浓度的提高：
犬禁食22小时的时间。在时间0时，动物以胃管灌食给予含有18％脂肪(w/w)的液体食物。试验化合物与食物一起经口给予。之后，决定GLP-1的餐后血浆曲线。因此，在预定时间间隔将血液收集于冰冷的Vacutainers EDTA-血浆管中，于给药后0小时(刚好在灌食前)及0.5、1、2、4、6、8及24小时测量试样中GLP-1浓度。每个剂量组包括六只犬(3雄犬及3雌犬)，血浆GLP-1曲线与先前在相同条件但未给药试验化合物时所测定的自身GLP-1曲线比较。
血浆中GLP-1测定以LINCO Research的高血糖素样肽-1(活性)ELISA套件96-孔板进行。
测试化合物24、30及223且发现增加GLP-1浓度(化合物223参见图1)。
除了血浆GLP-1曲线之外，也可测定血浆三酸甘油酯曲线且与先前于相同条件但未给药试验化合物时所测定的自身三酸甘油酯曲线比较。给药化合物223之后，降低三酸甘油酯浓度。
E.组合物实施例
这些实施例中所使用的”活性成份”(a.i.)表示式(I)化合物，包括其任何立体化学异构形式、及N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；尤其是表示例示化合物中任一种。
本发明调配物的一般配方实例如下：
1.片剂
活性成份              5至50毫克
磷酸二钙              20毫克
乳糖                  30毫克
滑石                  10毫克
硬脂酸镁              5毫克
马铃薯淀粉            加至200毫克
2.悬浮液
制备经口给药用的水性悬浮液，使得每一毫升含有1至5毫克的活性成份，50毫克的羧基甲基纤维素钠，1毫克的苯甲酸钠，500毫克的山梨糖醇及加至1毫升的水。
3.注射剂
通过将1.5％(重量/体积)的活性成份在0.9％NaCl溶液中搅拌而制备肠胃外组合物。
4.软膏
活性成份          5至1000毫克
硬脂醇            3克
羊毛脂            5克
白矿脂            15克
水                加至100克

Claims (37)

1.一种包括其任何立体化学异构形式的下式的化合物
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，
其中
A  表示CH或N；
虚线在A表示碳原子时表示任选的键；
X  表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任选经羟基或氨基所取代；且其中连接于C1-6烷二基中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Y  表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任选经以下基团所取代：C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Rx表示氢或C1-4烷基；
Ry表示氢；C1-4烷基，其任选经C3-6环烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；金刚烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；
R2表示氢、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环，其中该C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环可任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氢或C1-4烷基；
R6表示氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氢或C1-4烷基；或
R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可另外含有一个或多个各自独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子；且该杂环可任选经C1-4烷基所取代；
R8表示氢、卤基、C1-4烷基、经羟基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；该苯基、萘基或芴基各任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p  表示1或2；
其前提条件为若X表示-O-C(＝O)-，则R2表示R3；且
其前提条件为不包括
Figure A2008800191980006C1
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
Figure A2008800191980006C2
包括其任何立体化学异构形式，其中
A  表示CH或N；
虚线在A表示碳原子时表示任选的键；
X  表示-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任选经羟基取代；
Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任选经以下基团所取代：C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Rx表示氢或C1-4烷基；
Ry表示氢；C1-4烷基，其任选经C3-6环烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y    表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；
R2表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其中该C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基可任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氢或C1-4烷基；
R6表示氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氢或C1-4烷基；或
R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可另外含有一个或多个各自独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子；且该杂环可任选经C1-4烷基所取代；
芳基表示苯基或经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；该苯基、萘基或芴基各任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p  表示1或2；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-NRx-C(＝S)-或-S(＝O)p-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X表示-NRx-C(＝O)-或-Z1-NRx-C(＝O)-。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X表示-NRx-C(＝O)-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A表示N。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1表示芳基1或Het1。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Het1表示吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基，该杂环各任选经一或二个取代基所取代，每个取代基各独立选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中芳基1表示苯基、萘基或经一或二个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或Het。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1表示经C1-6烷基氧基取代的苯基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2表示R3。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3表示苯基、萘基或2，3-二氢苯并呋喃基，该环各任选经一至五个取代基所取代，该取代基各独立选自卤基、任选经羟基取代的C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、多卤基C1-6烷基氧基、羧基、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C(＝O)-，R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基、Het-C(＝O)-C1-4烷基、Het-C(＝O)-。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R3表示经三个取代基所取代的苯基，每一取代基各独立选自卤基或HetC1-4烷基。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物为下式的化合物(I’)
其中R3a及R3a各独立地表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物为式(I″)化合物
本发明第十实施方案为前述作为实施方案的式(I)的那些化合物或其任一子集，其中式(I)化合物为式(I”)化合物
Figure A2008800191980011C1
其中R3a及R3a各独立地表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氢；羟基；羧基；卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基；芳基氧基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R3a及R3b各独立地表示卤基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R3a及R3b各独立地表示卤基。
18.根据权利要求14、15、16或17中任一项所述的化合物，其中R3c表示氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-、HetC1-4烷基或Het-C(＝O)-C1-4烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R3c表示HetC1-4烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中p表示2。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Z2表示C1-6烷二基或C2-6烯二基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-且Z2表示亚甲基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中Rx表示氢。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中Ry表示氢或C1-4烷基或-S(＝O)p-芳基。
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
Figure A2008800191980012C1
其中A表示CH或N；X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；Z1表示C1-6烷二基；其中该C1-6烷二基可任选经羟基或氨基所取代；且其中连接于C1-6烷二基中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；Y    表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；Z2表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任选经以下基团所取代：C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；Rx表示氢或C1-4烷基；Ry表示氢；C1-4烷基；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；R1表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；金刚烷基；芳基1；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy  ；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；R2表示C1-12烷基或R3；R3表示苯基、萘基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环，其中该苯基、萘基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环可任选经以下基团所取代：一、二、三、四或五个取代基，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；R4表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；Het-C1-4烷基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；R5表示氢或C1-4烷基；R6表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基；R7表示氢或C1-4烷基；或R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可进一步含有一个或多个各独立选自O或N的杂原子；R8表示氢、卤基、经羟基取代的C1-4烷基；芳基表示苯基或经一或二个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自卤基；C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；硝基；芳基1表示苯基或萘基；其中苯基可任选经一或二个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；卤基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基或Het；Het表示至少含有N原子的单环非芳族或芳族杂环；该单环杂环任选经一个取代基所取代，该取代基选自任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷基羰基或-S(＝O)p-C1-4烷基；Het1表示含有至少一个各独立选自N、O或S的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或至少含有O原子的双环非芳族杂环；该单环杂环或该双环杂环任选经一或二个取代基所取代，每个取代基各独立选自卤基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基-羰基；-S(＝O)p-C1-4烷基；芳基；或芳基C1-4烷基；p表示2。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
Figure A2008800191980014C1
Figure A2008800191980015C1
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为
其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用作为药物。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于治疗肥胖、血中胆固醇过高、血脂过高、血脂障碍、混合型血脂障碍、高甘油三酸酯血症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎或糖尿病。
32.根据权利要求31所述的化合物，其用于治疗第II型糖尿病。
33.一种药学组合物，其包含药学上可接受的载体，及作为活性成份的治疗有效量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物。
34.化合物用以制造供预防或治疗可因抑制DGAT 1而受益的疾病使用的药物的用途，其中该化合物为下式的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
A表示CH或N；
虚线在A表示碳原子时表示任选的键；
X表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任选经羟基或氨基所取代；且其中连接于C1-6烷二基中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Y  表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示选自以下基团的二价基团：C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中该C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任选经以下基团所取代：C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羟基、氰基或芳基；且其中连接于Z2定义中同一碳原子的两个氢原子可任选由C1-6烷二基置换；
Rx表示氢或C1-4烷基；
Ry表示氢；C1-4烷基，其任选经C3-6环烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任选经氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；金刚烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提条件为当Y  表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；则R1也可表示氢；
R2表示氢、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环，其中该C3-6环烷基、苯基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或含有1或2个N原子的6元芳族杂环可任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经羟基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氢；任选经羟基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氢或C1-4烷基；
R6表示氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氢或C1-4烷基；或
R6及R7可与其所连接的氮一起形成饱和单环5、6或7-元杂环，其可另外含有一个或多个各自独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子；且该杂环可任选经C1-4烷基所取代；
R8表示氢、卤基、C1-4烷基、经羟基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代的苯基，每个取代基各独立选自羟基；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；该苯基、萘基或芴基各任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经C1-4烷基氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的单环非芳族或芳族杂环；或含有至少一个各独立选自O、S、S(＝O)p或N的杂原子的双环或三环非芳族或芳族杂环；该单环杂环或该双环或三环杂环任选经至少一个取代基，尤其是一、二、三、四或五个取代基所取代，每个取代基各独立选自羟基；氧代；羧基；卤基；任选经羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任选经芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羟基C1-6烷基；多卤基C1-6烷基；任选经C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多卤基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任选经芳基所取代；氰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6环烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6环烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-4烷基；C3-6环烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p  表示1或2；
其前提条件为若X表示-O-C(＝O)-，则R2表示R3；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
35.一种根据权利要求1至29中任一项所述的化合物的用途，其用于制造供治疗肥胖、血中胆固醇过高、血脂过高、血脂障碍、混合型血脂障碍、高甘油三酸酯血症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎或糖尿病使用的药物。
36.根据权利要求35所述的用途，其用以治疗第II型糖尿病。
37.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征为
a)使式(II)中间体与式(III)中间体于适当的脱水(偶合)剂存在下，于适当的溶剂存在下且任选于适当的碱存在下进行反应；或使式(II)中间体与式(III)中间体于适当的活化剂、适当的碱及适当的溶剂存在下进行反应
Figure A2008800191980019C1
变量根据权利要求1所定义且Y1表示连接基团Y除NRx-C(＝O)-Z2-以外的其余部分；
b)使式(II)中间体与式(IV)中间体，其中W1表示适当的离去基团，于适当的碱及适当的溶剂存在下进行反应
Figure A2008800191980019C2
变量根据权利要求1所定义且Y1表示连接基团Y除NRx-C(＝O)-Z2-以外的其余部分；
c)使式(V)中间体，其中W2表示适当的离去基团，与式(VI)中间体于适当的碱及适当的溶剂存在下进行反应
Figure A2008800191980020C1
变量根据权利要求1所定义；
d)使式(V)中间体与式(VII)中间体于适当的碱及适当的溶剂存在下进行反应
Figure A2008800191980020C2
变量根据权利要求1所定义且R1表示以氮原子连接于Z2的任选经取代单环饱和杂环，该R1表示为R1a，
e)于适当的酸及适当的溶剂存在下，将式(VIII)中间体(其中P表示适当的保护基)脱保护
Figure A2008800191980020C3
变量根据权利要求1所定义且R1经NH2取代，该R1表示为R1’-NH2；
f)使式(IX)中间体与式(X)中间体于适当的溶剂存在下且任选于适当的碱存在下进行反应，
Figure A2008800191980020C4
变量根据权利要求1所定义且X1表示直接键或Z1；
g)使式(XXI)中间体与Cl3COC(＝O)-Cl或C(＝O)Cl2于适当的碱及适当的溶剂存在下反应，接着与式(X)中间体于适当的溶剂存在下且任选于适当的碱存在下反应，
Figure A2008800191980021C1
变量根据权利要求1所定义；
h)使式(XI)中间体与式(X)中间体于适当的脱水(偶合)剂、适当的溶剂存在下且任选于适当的碱存在下进行反应；或使式(XI)中间体与式(X)中间体于适当的活化剂、适当的碱及适当的溶剂存在下反应，
Figure A2008800191980021C2
变量根据权利要求1所定义且X1表示直接键或Z1；
i)使式(XII)中间体，其中W3表示适当的离去基团，与式(X)中间体，于适当的碱及适当的溶剂存在下反应
Figure A2008800191980021C3
变量根据权利要求1所定义；
j)使式(XIII)中间体，其中W4表示适当的离去基团，与式(X)中间体，于适当的碱及适当的溶剂存在下反应，
Figure A2008800191980021C4
变量根据权利要求1所定义；
k)使式(XIV)中间体与式(X)中间体于适当的溶剂存在下反应，
Figure A2008800191980021C5
变量根据权利要求1所定义；
l)使式(XV)中间体与式(X)中间体于适当的碱及适当的溶剂存在下反应，
Figure A2008800191980022C1
变量根据权利要求1所定义且X1表示直接键或Z1；
m)使式(XVI)中间体，其中W5表示适当的离去基团，与NHR4R5于适当的溶剂存在下反应，
变量根据权利要求1所定义且R2表示R3，该R3经R5R4N-C1-6烷基取代，该R2表示为R3’-C1-6烷基-NR4R5；
n)使式(XXXIV)中间体与式(XXXV)中间体于DECP、适当的碱及适当的溶剂存在下反应，
Figure A2008800191980022C3
变量根据权利要求1所定义且Y2表示Y连接基团的其余部分；
o)使式(XXXVI)中间体与适当的酸于适当的溶剂存在下反应，
Figure A2008800191980023C1
变量根据权利要求1所定义；
p)于适当的溶剂存在下以适当的酸将式(XXXVII)中间体，其中P表示适当的离去基团，脱保护，
变量根据权利要求1所定义且X含有Z1，该Z1经氨基取代，该X表示为Z1(NH2)-X2，其中X2表示连接基团X的其余部分；
Figure A2008800191980023C3
或若需要，依本领域已知的转变反应将式(I)化合物彼此转化，另外，若需要，通过酸处理将式(I)化合物转化成治疗活性无毒性酸加成盐或以碱处理将式(I)化合物转化成治疗活性无毒性碱加成盐，或相反地，通过碱处理将酸加成盐转化成游离碱，或通过酸处理将碱加成盐转化成游离酸；或若需要，制备其立体化学异构形式、季胺、溶剂合物或N-氧化物形式。
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