TWI426070B - 六氫吡啶／六氫吡衍生物 - Google Patents

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TWI426070B TW097121019A TW97121019A TWI426070B TW I426070 B TWI426070 B TW I426070B TW 097121019 A TW097121019 A TW 097121019A TW 97121019 A TW97121019 A TW 97121019A TW I426070 B TWI426070 B TW I426070B
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Jean-Pierre Andre Marc Bongartz
Joannes Theodorus Maria Linders
Lieven Meerpoel
Lommen Guy Rosalia Eugeen Van
Erwin Coesemans
Mirielle Braeken
Christophe Francis Robert Nestor Buyck
Monique Jenny Marie Berwaer
Waepenaert Katharina Antonia Germania J M De
Peter Walter Maria Roevens
Gustaaf Maria Boeckx
Petr Vladimirivich Davidenko
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Description

六氫吡啶/六氫吡 衍生物
本發明有關DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，用以製造供預防或治療因為一或多種飽食激素(尤其是GLP-1)濃度升高所致之疾病使用之藥劑的用途。
本發明亦有關具有DGAT抑制活性-尤其是DGAT1抑制活性-的六氫吡啶/六氫吡衍生物。本發明另外有關其製備方法及含彼之醫藥組成物。本發明亦關於該等化合物用以製造供預防或治療由DGAT(尤其是DGAT1)所中介之疾病使用的藥劑的之途。
三酸甘油酯代表儲存於真核細胞中的主要能量形式。三酸甘油酯代謝障礙或不平衡與肥胖、胰島素抵抗症候群及第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病及冠心症之發病機制及風險增高有關(參見Lewis等人，Endocrine Reviews (2002)23:201及Malloy and Kane,Adv. Intern. Med .(2001)47:11 1)。此外，血中三酸甘油酯過高經常為癌症療法之負面結果(參見Bast等人，Cancer Medicine ,5th Ed.,(2000)B.C. Decker,Hamilton,Ontario,CA)。
合成三酸甘油酯之關鍵酶係為醯基CoA：二醯基甘油醯基轉移酶或DGAT。DGAT係為廣泛表現於哺乳類組織中且於內質網催化1,2-二醯基甘油(DAG)及脂肪醯基CoA結合形成三酸甘油酯(TG)的微粒體酶(評論於Chen and Farese,Trends Cardiovasc. Med. (2000)10：188 and Farese等人，Curr. Opin. Lipidol. (2000)11：229)中。原先認為DGAT專一性地控制三酸甘油酯合成之兩個主要路徑-甘油磷酸酯及單醯基甘油路徑-的二醯基甘油醯化成三酸甘油酯之最終步驟的催化。因為三酸甘油酯被視為是生存所必需，故認為其合成係經由單一機制發生，大體上未探究經由抑制DGAT之活性來抑制三酸甘油酯合成。
編碼鼠DGAT1及相關人類同源物ARGP1(人類DGAT1)及ARGP2(人類ACAT2)的基因現在已被無性繁殖且進行特性分析(Cases等人，Pro.c Nat.l Acad. Sci. (1998)95：13018;Oelkers等人，J. Biol. Chem. (1998)273：26765)。已使用鼠DGAT1之基因來產生DGAT基因剔除小鼠，以更充分地說明DGAT基因之功能。
出乎意料的是無法表現功能性DGAT1酶的小鼠(DGAT1-/-小鼠)存活且仍可合成三酸甘油酯，顯示造成三酸甘油酯合成的多重催化機制(Smith等人，Nature Genetics(2000)25：87)。亦已鑑定出其他催化三酸甘油酯合成之酶，例如DGAT2及二醯基甘油醯基轉移酶(Cases等人，J. Biol. Chem. (2001)276：38870)。小鼠之基因剔除研究顯示DGAT2在哺乳類三酸甘油酯合成中扮演著必要之角色且係存活所需。缺乏DGAT2之小鼠脂肪過少且在出生後迅即死亡，此點可由能量代謝用受質明顯減少及皮膚滲透屏蔽功能不良顯現(Farese等人，J. Biol. Chem. (2004)279：11767)。
有意思的是，DGAT1-/-小鼠抵抗由飲食誘發之肥胖且保持清瘦。即使以高脂肪飲食(21%脂肪)飼養，DGAT1-/-小鼠仍保持等同於以正常飲食(4%脂肪)飼養之小鼠的體重，且具有較低之體內三酸甘油酯總濃度。DGAT1-/-小鼠之抗肥胖性並非因為熱量攝取降低，而是增加能量消耗且降低對胰島素及纖瘦素之抵抗的結果(Smith等人，Genetics(2000)25：87；Chen and Farese,Trends Cardiovasc. Med. (2000)10：188；及Chen等人，J. Clin. Invest. (2002)109：1049)。此外，DGAT1-/-小鼠具有較低之三酸甘油酯吸收率(Buhman等人，J. Biol. Chem. (2002)277：25474)。除了改善之三酸甘油酯代謝之外，DGAT1-/-小鼠亦具有改良之葡萄糖代謝，在攝入葡萄糖後，具有較野生型小鼠低之葡萄糖及胰島素濃度(Chen and Farese,Trends Cardiovasc. Med. (2000)10：188)。
多種酶對催化自二醯基甘油合成三酸甘油酯具有貢獻的發現極具意義，因為表示有機會調節此生化反應之一催化機制，而在最低副作用下對個體達到治療結果。發現抑制二醯基甘油轉化成三酸甘油酯-例如明確地說是抑制DGAT1之活性-的化合物可用於降低三酸甘油酯之體內濃度及吸收，以治療性地對抗於肥胖、胰島素抵抗症候群及顯性第II型糖尿病、充血性心臟衰竭及動脈粥樣硬化中由三酸甘油酯之異常代謝所致及因癌症治療的結果之致病作用。
因為全世界社會上肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌症愈來愈普及，故迫切地需要發展有效地治療及預防此等疾病之新穎療法。因此有興趣發展可強效且專一性地抑制DGAT(尤其是DGAT1)之催化活性的化合物。
現在驚異地發現本發明化合物具有DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，因此可用於預防或治療與DGAT有關或由DGAT中介之疾病，諸如例如肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌症。本發明化合物與先前技術化合物之結構、藥理活性、藥理效力及/或藥理性質相異。
亦驚異地發現DGAT抑制劑可用以提高一或多種飽食激素之濃度，尤其是升糖激素樣肽-1(GLP-1)，因此提高DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)之濃度，亦可用於預防或治療可因高濃度飽食激素，尤其是GLP-1而產生療效之疾病。升糖激素樣肽1(GLP-1)為腸道激素，通常於血糖過高期間刺激胰島素分泌、抑制升糖激素分泌、刺激胰島素(原)生物合成且減緩胃排空及酸分泌。GLP-1係於攝取脂肪及蛋白質之後自小腸及大腸之L細胞分泌。在所有適應症中，特別建議GLP-1為處理第2型非胰島素依賴型糖尿病及相關代謝病症(諸如肥胖)的可能療劑。
因為此項發現，因此可使用小分子(與大分子諸如蛋白質或蛋白質樣化合物，例如GLP-1類似物比較)治療可因高GLP-1濃度而產生療效之疾病。
背景技術
WO 2006/034441揭示雜環衍生物及其作為硬脂醯WO 2006/034441揭示雜環衍生物及其作為硬脂醯CoA脫飽和酶抑制劑(SCD-1抑制劑)之用途。
WO 2006/086445係有關SCD-1抑制劑及另一種治療負面之體重增加的藥物之組合療法。
WO 2006/004200及JP2007131584係有關具有DGAT抑制活性之脲及胺基衍生物。
WO 2004/047755係有關具有DGAT抑制活性之稠合雙環含氮雜環類。
WO2005/072740係有關具有DGAT抑制活性之化合物的食慾抑制作用。
本發明有關DGAT抑制劑之用途，其係用於製造用以預防或治療，尤其是用以治療可因高濃度之一或多種飽食激素(尤其是GLP-1)而產生療效之疾病的藥劑。
本發明另外有關一種下式之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中A　係表示CH或N；虛線在A表示碳原子時係表示視情況存在之鍵；X　係表示-C(=O)-；-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z1 -C(=S)-；-Z1 -NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z1 -；-NRx -C(=S)-Z1 -；Z1 　係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經羥基或胺基所取代；且其中連接於C1-6 烷二基中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Y　係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z2 -O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-O-；Z2 　係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 　係表示氫或C1-4 烷基；Ry 　係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 　係表示C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基-氧基C1-4 烷基氧基、C3-6 環烷基或芳基所取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；其限制條件為當Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；則R1 亦可表示氫；R2 　係表示氫、C1-12 烷基、C2-6 烯基或R3 ；R3 　係表示C3-6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環，其中該C3-6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基或雜環可視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經羥基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；C1-4 烷基羰基胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R4 　係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；Het-C1-4 烷基；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；R5 　係表示氫或C1-4 烷基；R6 　係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷基羰基；R7 　係表示氫或C1-4 烷基；或R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可另外含有一或多個各自獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；R8 　係表示氫、鹵基、C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基所取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基-氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p　係表示1或2；其限制條件為若X係表示-O-C(=O)-，則R2 係表示R3 ；且其限制條件為不包括
其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
本發明亦有關式(I)化合物之用途，其係用以製造供預防或治療可因高濃度之一或多種飽食激素(尤其是GLP-1)而產生療效之疾病使用的藥劑，尤其是本發明有關式(I)化合物之用途，其係用以製造供治療可因高濃度GLP-1而產生療效之疾病使用的藥劑。
本發明另外有關式(I)化合物之用途，其係用以製造供預防或治療由DGAT所中介之疾病使用的藥劑，尤其是本發明有關式(I)化合物之用途，其係用以製造供預防或治療可因抑制DGAT而產生療效之疾病使用的藥劑，尤其是用以治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病，其中式(I)化合物係為下式之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中A　係表示CH或N；虛線在A表示碳原子時係表示視情況存在之鍵；X　係表示-C(=O)-；-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z1 -C(=S)-；-Z1 -NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z1 -；-NRx -C(=S)-Z1 -；Z1 　係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經羥基或胺基所取代；且其中連接於C1-6 烷二基中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Y　係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z2 -O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-O-；Z2 　係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經C1-4 烷基所取代氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 　係表示氫或C1-4 烷基；Ry 　係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 　係表示C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基-氧基C1-4 烷基氧基、C3-6 環烷基或芳基所取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；其限制條件為當Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；則R1 亦可表示氫；R2 　係表示氫、C1-12 烷基、C2-6 烯基或R3 ；R3 　係表示C3-6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環，其中該C3-6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環可視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經羥基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；C1-4 烷基羰基胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R4 　係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；Het-C1-4 烷基；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；R5 　係表示氫或C1-4 烷基；R6 　係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷基羰基；R7 　係表示氫或C1-4 烷基；或R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可另外含有一或多個各自獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；R8 　係表示氫、鹵基、C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基所取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p　係表示1或2；其限制條件為若X係表示-O-C(=O)-，則R2 係表示R3 ；其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
前文或後文所使用之C0-3 烷基作為基團或基團之一部分時係定義具有0(此係表示直接鍵結)至3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；C1-2 烷基作為基團或基團之一部分時係定義具有1或2個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基諸如甲基、乙基；C1-4 烷基作為基團或基團之一部分時係定義具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-5 烷基作為基團或基團之一部分時係定義具有1至5個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-4 烷基所定義之基團及戊基、2-甲基丁基及諸如此類者；C1-6 烷基作為基團或基團之一部分時係定義具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-4 烷基及C1-5 烷基所定義之基團及己基、2-甲基戊基及諸如此類者；C1-12 烷基作為基團或基團之一部分時係定義具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-6 烷基所定義之基團及庚基、2-甲基庚基及諸如此類者；C1-6 烷二基係定義具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基，諸如亞甲基、1,2-乙二基或1,2-亞乙基、1,3-丙二基或1,3-亞丙基、1,4-丁二基或1,4-亞丁基、1,5-戊二基及諸如此類者；C2-4 烯基作為基團或基團之一部分時係定義具有2至4個碳原子且具有雙鍵之直鏈或分支鏈烴基，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基及諸如此類者；C2-6 烯基作為基團或基團之一部分時係定義具有2至6個碳原子且具有雙鍵之直鏈或分支鏈烴基，諸如C2-4 烯基所定義之基團及戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基及諸如此類者；C2-6 烯二基係定義直鏈或分支鏈雙價烴基具有2至6個碳原子且具有雙鍵諸如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基、1,5-戊烯二基及諸如此類者；C2-6 炔二基作為基團或基團之一部分時係定義具有2至6個碳原子且具有參鍵之直鏈或分支鏈雙價烴基，諸如1,2-乙炔二基、1,3-丙炔二基、1,4-丁炔二基、1,5-戊炔二基及諸如此類者；C3-6 環烷基係為環丙基、環丁基、環戊基及環己基之總稱。
術語鹵基係為氟、氯、溴及碘之總稱。前文或後文所使用之多鹵基C1-6 烷基在作為基團或基團之一部分時係定義為經一或多個(諸如例如2、3、4或5個)鹵原子所取代之C1-6 烷基，例如經一或多個氟原子取代之甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氟-乙基及諸如此類者。若有一個以上之鹵原子連接於多鹵基C1-6 烷基之定義內的C1-6 烷基，則其可相同或相異。
如前文所使用，術語(=O)在連接於碳原子時形成羰基部分，連接於硫原子時為亞碸部分，而當兩個該術語連接於硫原子時，則為磺醯基部分。酮基係表示=O。
前文所定義之基團Het或Het1 可為視情況經取代之含有至少一個雜原子之單環非芳族或芳族雜環，尤其是含有1、2或3個雜原子，各獨立選自O、S、S(=O)p 或N；或視情況經取代之含有至少一個雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環，尤其是含有1、2、3、4或5雜原子，其各獨立選自O、S、S(=O)p 或N。該等未經取代單環性雜環之實例係包含但不限於非芳族(完全飽和或部分飽和)或芳族4-、5-、6-或7-員單環性雜環，諸如例如吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、二氧戊環基、咪唑啶基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫唑基、異噻唑烷基、異唑啶基、二唑啶基、三唑啶基、噻二唑啶基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫嘧啶基、六氫吡基、二烷基、嗎福啉基、二噻烷基、硫代嗎福啉基、六氫吡基、三噻烷基、六氫二氮呯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、哌喃基及諸如此類者。該等未經取代雙環或參環雜環之實例係包含但不限於非芳族(完全飽和或部分飽和)或芳族8-至17-員雙環或參環雜環，諸如例如十氫喹啉基、八氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、吲哚啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、啶基、喋啶基、苯并哌喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡基、噻吩并吡基、呋喃并吡基、異噻唑并吡基、噻唑并吡基、異唑并吡基、唑并吡基、吡唑并吡基、咪唑并吡基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嗒基、噻吩并嗒基、呋喃并嗒基、異噻唑并嗒基、噻唑并嗒基、異唑并嗒基、唑并嗒基、吡唑并嗒基、咪唑并嗒基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡基、噻二唑并吡基、三唑并吡基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二唑并嗒基、噻二唑并嗒基、三唑并嗒基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基；異唑并三基、異噻唑并三基、吡唑并三基、唑并三基、噻唑并三基、咪唑并三基、二唑并三基、噻二唑并三基、三唑并三基、咔唑基、吖啶基、吩基、吩噻基、吩基及諸如此類者。Het雜環之視情況存在的取代基有羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基-氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基。Het1 取代基之視情況存在的取代基有羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-。
R3 定義中含有1或2個N原子之6員芳族雜環的實例有吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基。
當任何變數於任何組份(例如芳基，Het)中出現一次以上時，每一個定義各係獨立。
術語Het或Het1 係包括雜環之所有可能異構形式，例如，吡咯基包含1H -吡咯基及2H -吡咯基。
例如術語芳基、芳基1 、Het、Het1 或R3 所涵蓋之碳環或雜環若未另外描述，則可視需要經由任一環碳或雜原子連接於式(I)分子之其餘部分。因此，例如當雜環係為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基及諸如此類者，或碳環係為萘基時，其可為1-萘基、2-萘基及諸如此類者。
自取代基繪入環系統內之線係表示該鍵結可連接於任何適當之環原子。
當X定義為例如-NRx -C(=O)-時，意指NRx 之氮係鍵結於R2 取代基，且C(=O)之碳原子係鍵結於環之氮。因此X定義中雙價基團之左邊部分係鍵結於R2 取代基，且X定義中雙價基團之右邊部分係鍵結於環部分。
當Y定義為例如-NRx -C(=O)-Z2 -時，意指NRx 之氮係鍵結於苯基環且Z2 係鍵結於R1 取代基。因此Y定義中雙價基團之左邊部分係鍵結於苯基環，且Y定義中雙價基團之右邊部分係鍵結於R1 取代基。
某些式(I)化合物亦可以其互變異構形式存在。該等形式雖未明確表示於前述式中，但要包括於本發明範圍內。
前文或後文中不論何時使用取代基可各自獨立選自許多定義之列示，諸如例如R4 及R5 ，皆包括所有化學上可能之組合。
就治療用途而言，式(I)化合物之鹽係為其中相對離子係醫藥上可接受之鹽。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼的鹽亦發現可使用於例如製備或純化醫藥上可接受之化合物。所有鹽類，不論是否為醫藥上可接受，皆包括於本發明範圍內。
前文或後文所提及之醫藥上可接受之鹽係包含式(I)化合物可形成之治療活性無毒性酸加成鹽形式。後者可適宜地藉適當之酸處理鹼形式而製得，該酸係諸如無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸及諸如此類者；硫酸；硝酸；磷酸及諸如此類者；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-酮基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苄酸、4-胺基-2-羥基苄酸及諸如此類酸。反之，該鹽形式可藉以鹼處理轉化成游離鹼形式。
含有酸性質子之式(I)化合物可藉以適當之有機及無機鹼處理而轉化成其治療活性無毒性金屬或胺加成鹽形式。前文或後文所提及之醫藥上可接受之鹽亦包含式(I)化合物可形成之治療活性無毒性金屬或胺加成鹽形式(鹼加成鹽形式)。適當之鹼加成鹽形式係包含例如銨鹽，鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及諸如此類者，與有機鹼例如一級、二級及三級脂族及芳族胺諸如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四種丁基胺異構物、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二正丁基胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎福啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉、苄星、N -甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙烷二醇之鹽、海巴胺鹽及與胺基酸諸如例如精胺酸、離胺酸及諸如此類者之鹽。
反之，鹽形式可藉酸處理轉化成游離酸形式。
術語鹽亦包含式(I)化合物可藉由式(I)化合物之鹼性氮與適當之季鹼化劑(諸如例如視情況經取代之C1-6 烷基鹵、芳基鹵、C1-6 烷基-羰基鹵、芳基羰基鹵或芳基C1-6 烷基鹵，例如甲基碘或苄基碘)之間的反應形成之四級銨鹽(四級胺)。亦可使用其他具有良好脫離基之反應物，諸如例如三氟甲烷磺酸C1-6 烷基酯、甲烷磺酸C1-6 烷基酯及對-甲苯磺酸C1-6 烷基酯。四級胺具有帶正電之氮。醫藥上可接受之相對離子係包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。所選擇之相對離子可使用離子交換樹脂導入。
術語溶劑合物係包含式(I)化合物可形成之水合物及溶劑加成形式及其鹽。該等形式之實例有例如水合物、醇合物及諸如此類者。
本發明化合物之N-氧化物形式係包含其中一或數個三級氮原子氧化成所謂之N-氧化物的式(I)化合物。
應瞭解某些式(I)化合物及其N-氧化物、鹽及溶劑合物可含有一或多個對掌性中心且存在為立體化學異構形式。
前文或後文所使用之術語「立體異構形式」係定義式(I)化合物及其N-氧化物、鹽或溶劑合物可具有之所有可能立體異構形式。除非另有提及或指示，否則化合物之化學名稱係表示所有可能立體化學異構形式之混合物，該混合物含有具有基本分子結構之所有非鏡像異構物及鏡像異構物及各個別異構形式及其N-氧化物、鹽或溶劑合物，其實質上不含，即連同低於10%，較佳低於5%，尤其是低於2%且最佳低於1%之其他異構物。因此，當式(I)化合物係例如描述為(E)時，此意指該化合物實質上不含(Z)異構物。尤其，立體原中心可具有R-或S-組態；位於雙價環狀(部分)飽和基團上之取代基可具有順式-或反式-組態。涵蓋雙鍵之化合物可於該雙鍵上具有E(逆)或Z(同)-立體化學。術語順、反、R、S、E及Z係熟習此技術者所熟知。式(I)化合物之立體化學異構形式顯然要涵蓋於本發明範圍內。
根據CAS-命名規則，當分子中存在具有已知絕對組態之兩個立體原中心時，R 或S 描述符號係屬於(基於Cahn-Ingold-Prelog順序規則)最低編號之對掌性中心，參考中心。第二個立體原中心之組態係使用相對描述符號[R *,R *]或[R *,S *]表示，其中第一個R *始終描述為參考中心，且[R *,R *]表示具有相同對掌性之中心，而[R *,S *]表示具有不同對掌性之中心。例如，若分子中具有最低碼號之對掌性中心具有S 組態且第二個中心係為R ，則立體描述符號係表示為S -[R *,S *]。若使用「α」及「β」：則具有最低環編碼之環系統中不對稱碳原子上最優先之位置絕對始終位於由該環系統所決定之平均平面的「α」位置。環系統中另一不對稱碳原子上最優先取代基相對於位在參考原子上之最優先取代基的位置之位置若位於由環系統決定之平均平面的同側，則稱為「α」，若位於由環系統決定之平均平面的另一側，則稱為「β」。
式(I)化合物可合成為鏡像異構物之消旋混合物形式，該等鏡像異構物可依技術界已知之離析方法彼此分離。消旋之式(I)化合物可藉著與適當之對掌性酸反應而轉化成對應之非鏡像異構鹽形式。該等非鏡像異構鹽形式隨之例如藉由選擇或分步結晶分離，並藉鹼自該等鹽釋出鏡像異構物。分離式(I)化合物之鏡像異構形式的備擇方式包括使用對掌性靜態相之液相層析。該等純立體化學異構物形式亦可自適當之起始物質的對應純立體化學異構形式衍生，其限制條件為反應係立體專一性地進行。較佳係若期望專一性立體異構物，則藉立體專一性製備方法來合成該化合物。此等方法較佳係採用鏡像異構純起始物質。
下文不論何處使用術語「式(I)化合物」或其任一子集，皆亦包括其N-氧化物形式、其鹽、其立體化學異構形式及其溶劑合物。特別重要的是立體化學純式(I)化合物。
本發明第一具體實施態樣係為具有下式之式(I)化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中A　係表示CH或N；虛線在A表示碳原子時係表示視情況存在之鍵；X　係表示-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-C(=S)-；-NRx -C(=S)-；-Z1 -C(=S)-；-Z1 -NRx -C(=S)-；-C(=S)-Z1 -；-NRx -C(=S)-Z1 -；Z1 　係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：羥基；Y　係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z2 -O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-O-；Z2 　係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經C1-4 烷基所取代氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 係表示氫或C1-4 烷基；Ry 係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 係表示C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基-氧基C1-4 烷基氧基、C3-6 環烷基或芳基所取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；其限制條件為當Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；則R1 亦可表示氫；R2 係表示氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基或R3 ；R3 係表示C3-6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基，其中該C3-6 環烷基、苯基、萘基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基可視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經羥基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R4 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；R5 　係表示氫或C1-4 烷基；R6 　係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷基羰基；R7 　係表示氫或C1-4 烷基；或R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一部分含有一或多個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het係表示含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基-氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p　係表示1或2；其限制條件為不包括
其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
本發明第二具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中X係表示-C(=O)-C(=O)-；-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-NRx -C(=S)-；尤其X係表示-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-NRx -C(=S)-；特別X係表示-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-Z1 -NRx -C(=O)-；-NRx -C(=S)-或-S(=O)p-；更特別X係表示-NRx -C(=O)-或-Z1 -NRx -C(=O)-；更特別-NRx -C(=O)-。
本發明第三具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中A係表示N。
本發明第四具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中A係表示CH，尤其是其中A係表示CH且虛線不表示鍵結。
本發明第五具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R1 係表示C3-6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；芳基1 ；尤其芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；特別芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基，其中該芳基1 或Het1 係表示苯基、萘基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基；表示芳基1 或Het1 之該等環各視情況經一或兩個取代基所取代；尤其是經以下取代基取代：芳基、C1-6 烷基、芳基C1-4 烷基、羥基、鹵基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、硝基、C1-6 烷基氧基羰基、-S(=O)2 -C1-4 烷基；特別是經以下取代基取代：芳基、C1-6 烷基、芳基C1-4 烷基、鹵基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基羰基、-S(=O)2 -C1-4 烷基。特別R1 係表示芳基1 ，其中芳基1 係表示較佳視情況經取代之苯基。更特別R1 係表示經C1-6 烷基氧基(例如甲氧基)取代之苯基。
本發明第六具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R1 係表示C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基-氧基C1-4 烷基氧基、C3-6 環烷基或芳基所取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；其限制條件為當Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；則R1 亦可表示氫。
本發明第七具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R2 係表示C1-12 烷基；尤其C1-6 烷基。
本發明第八具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R2 係表示C1-6 烷基或R3 ；尤其其中R2 係表示R3 且該R3 係表示苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環，各個該環，尤其是苯基，係視情況經一至五個取代基所取代，該取代基係尤其為鹵基、視情況經羥基取代之C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、多鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、羥基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基羰基、硝基、R5 R4 N-C(=O)-,R5 R4 N-C1-6 烷基、HetC1-4 烷基、Het-C(=O)-C1-4 烷基、Het-C(=O)-；該取代基係為特別鹵基、視情況經羥基取代之C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、羥基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、較佳三個取代基，每一取代基各選自鹵基，例如氯，或HetC1-4 烷基，例如吡咯啶基甲基。
本發明第九具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物係為一種下式之化合物(I’)
其中R3a 及R3b 各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；且其中R3c 係表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-。
本發明第十具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物係為式(I")化合物
其中R3a 及R3b 各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；且其中R3c 係表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；芳基；芳基氧基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-。
本發明第十一具體實施態樣係為前述作為具體實施烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-。
本發明第十一具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物係為一種下式之化合物(I’)或(I”)且其中R3a 及R3b 各獨立地表示鹵基、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基；尤其鹵基或C1-6 烷基；特別是R3a 及R3b 兩者皆表示鹵基，特別是R3a 及R3b 兩者皆表示氯。
本發明第十二具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物係為一種下式之化合物(I’)或(I”)且其中R3c 係表示胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1-4 烷基或HetC1-4 烷基；或R3c 係表示氫；特別其中R3c 係表示胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基；或R3c 係表示氫；更特別其中R3c 係表示HetC1-4 烷基，例如吡咯啶基甲基。
本發明第十三具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中p係表示2。
本發明第十四具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；-C(=O)-NRx -Z2 -C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z2 -O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -C(=O)-O-；或其中Y係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；或其中Y係表示NRx -C(=O)-Z2 -或-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；或其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-或-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-。特別Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -。
本發明第十五具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Y係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-。
本發明第十六具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Z2 係表示C1-6 烷二基或C2-6 烯二基；尤其C1-6 烷二基；特別亞甲基。
本發明第十七具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Z1 係表示C1-6 烷二基，視情況經羥基或胺基取代，或其中C1-6 烷二基中連接於同一碳原子之兩個氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；尤其是其中Z1 係表示C1-6 烷二基。
本發明第十八具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Rx 係表示氫。
本發明第十九具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Ry 係表示氫或C1-4 烷基或C2-4 烯基或-S(=O)p -芳基。
本發明第二十具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R8 係表示氫。
本發明第二十一具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R8 係表示鹵基、C1-4 烷基或經羥基取代之C1-4 烷基。
本發明第二十二具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中芳基係表示苯基或經一或二個取代基所取代之苯基，較佳每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基羰基或硝基。
本發明第二十三具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Het1 係表示單環非芳族或芳族雜環或雙環非芳族雜環，該等環各可視情況經取代。尤其Het1 係表示嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡基、高六氫吡基、六氫吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、四氫哌喃基，該雜環各視情況經一或二個取代基所取代，較佳每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基羰基、-S(=O)p -C1-4 烷基、芳基、芳基C1-4 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、硝基；更佳為每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基羰基、-S(=O)p -C1-4 烷基、芳基、芳基C1-4 烷基。
本發明第二十四具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中芳基1 係表示苯基、萘基或經一或二個取代基所取代之苯基，較佳每個取代基各獨立選自羥基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基羰基或Het。
本發明第二十五具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Het係為單環非芳族或芳族雜環，該雜環各可視情況經取代。尤其，Het係為六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吡基、吡啶基、嗎福啉基，該雜環各係視情況經一個取代基取代，較佳該取代基係選自C1-6 烷基、經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基、-S(=O)p -C1-4 烷基、C1-6 烷基羰基。
本發明第二十六具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中符合以下一或多項(較佳係所有)限制：
a)X係表示-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-NRx -C(=S)-；
b)R2 係表示C1-6 烷基或R3 ，R3 係表示苯基、萘基或1,3-苯并二氧雜環戊烯基，該環各係視情況經一至五個取代基所取代，該取代基係尤其為鹵基、視情況經羥基取代之C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、羥基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基氧基羰基、硝基、R5 R4 N-C1-6 烷基、HetC1-4 烷基。
c)A係表示N；
d)A係表示CH；
e)Y係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-N Rx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；
f)Z1 係表示視情況經羥基取代之C1-6 烷二基；
g)Ry 係表示氫；視情況經C3-6 環烷基或芳基取代之C1-4 烷基；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；
h)芳基1 係表示苯基，該苯基視情況經C1-6 烷基、鹵基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、硝基、C1-6 烷基氧基羰基取代；
i)Het1 係表示5-或6-員非芳族或芳族雜環，諸如例如嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基，該5-或6-員雜環視情況經以下基團所取代：芳基、C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、鹵基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基羰基、-S(=O)2 -C1-4 烷基。
本發明第二十七具體實施態樣係為具有下式之式(I)化合物
其中符合以下一或多項(較佳係所有)限制：
a)A係表示CH或N；
b)X係表示-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-NRx -C(=S)-；
c)Z1 係表示C1-6 烷二基；其中該C1-6 烷二基各可視情況經羥基或胺基所取代；且其中連接於C1-6 烷二基中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；
d)Y係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；
e)Z2 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；
f)Rx 係表示氫或C1-4 烷基；
g)Ry 係表示氫；C1-4 烷基；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；
h)R1 係表示C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基-氧基C1-4 烷基氧基、C3-6 環烷基或芳基所取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；其限制條件為當Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy ；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -O-Z2 -；或-C(=O)-NRx -Z2 -NRy -；則R1 亦可表示氫；
i)R2 係表示C1-12 烷基或R3 ；
j)R3 係表示苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環，其中該苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環可視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經羥基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；
k)R4 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；Het-C1-4 烷基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；
l)R5 係表示氫或C1-4 烷基；
m)R6 係表示C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；
n)R7 係表示氫或C1-4 烷基；或
o)R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有一或多個各獨立選自O或N之雜原子；
p)R8 係表示氫、鹵基、經羥基取代之C1-4 烷基；
q)芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，尤其是一或二個取代基，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；硝基；
r)芳基1 係表示苯基或萘基；其中苯基可視情況經以下基團所取代：一或二個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；鹵基；C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基或Het；
s)Het係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環，尤其是N；該單環雜環視情況經一個取代基所取代，該取代基係選自視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基；C1-6 烷基羰基或-S(=O)p -C1-4 烷基；
t)Het1 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環，尤其是N,O或S；或雙環非芳族雜環含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子，尤其是O；該單環雜環或該雙環雜環係視情況經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基-羰基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基；或芳基C1-4 烷基；
u)p係表示2。
較佳之式(I)化合物係選自
其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。理想之較佳式(I)化合物係選自
其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
式(I)化合物可依據下述程序製得。若未指明，具通常知識者將於下述程序中理解到R2 表示氫、C1-12 烷基、C2-6 烯基，或R2 表示R3 ，或R2 表示氫、C1-12 烷基、C2-6 烯基，或R3 。
通常，式(I)化合物，其中Y係包含NRx -C(=O)-Z2 -，該化合物係表示為式(I-a)，其中Y1 係表示鍵合基Y之其餘部分，包括直接鍵結，可藉由式(II)中間物與式(III)中間物於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三1，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。此種式(II)中間物與式(III)中間物之反應亦可於適當之活化劑(諸如例如Cl-C(=O)-C(=O)-Cl)、適當之鹼(諸如例如N,N-二乙基-乙胺)及適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺)存在下進行。
前述反應可以快速合成反應之形式進行，因而使用快速合成熟知之適當試劑，諸如例如連接於適當之載體(例如聚苯乙烯)之二環己基碳化二亞胺(DCC)。純化反應混合物時，亦可使用適當之快速合成試劑，諸如例如1-乙烯基-4-(異氰醯基甲基)-苯聚合物與乙烯基苯。
式(I-a)化合物亦可藉由式(II)中間物與式(IV)中間物，其中W1 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者，於適當之鹼(諸如例如氫化鈉、碳酸氫鈉、N ,N -二異丙基-乙胺或N ,N -二乙基-乙胺)及適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，進行反應而製備。
式(I)化合物，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -，該化合物係表示為式(I-a-1)，可藉由式(V)中間物，其中W2 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯、溴及諸如此類者，與式(VI)中間物於適當之鹼(諸如例如Na2 CO3 、K2 CO3 )及適當之溶劑(諸如例如N ,N -二甲基甲醯胺)存在下進行反應而製備。
式(I)化合物，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -且R1 係表示以氮原子連接於Z2 之視情況經取代單環飽和雜環，該R1 係表示為R1a ，而該等化合物係表示為式(I-a-2)，可藉由式(V)中間物與式(VII)中間物於適當之鹼(諸如例如N ,N -二異丙基-乙胺或N ,N -二乙基-乙胺)及適當之溶劑(諸如例如乙腈或四氫呋喃)存在下進行反應而製備。
式(I)化合物，其中R1 係經NH2 取代，該R1 係表示為R1’ -NH2 ，且該等化合物係表示為式(I-b)，可藉由於適當之酸諸如例如三氟乙酸存在下，且於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下，將式(VIII)中間物(其中P係表示適當之保護基，諸如例如第三丁基氧基羰基)脫保護而製備。式(VIII)中間物可依前述反應中之一製備。
式(I)化合物，其中X係表示-X1 -NH-C(=O)-，而X1 係表示直接鍵結或Z1 ，該化合物係表示為式(I-c)，可藉由式(IX)中間物與式(X)中間物於適當之溶劑(諸如例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)存在下，視情況於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺存在下，進行反應而製備。式(IX)中間物係市售品或可藉由R2 -X1 -NH2 與光氣於適當之溶劑諸如例如甲苯或乙腈存在下，視情況於適當之酸諸如例如鹽酸存在下，進行反應而製備。
前述反應亦可以快速合成反應形式進行，因而使用快速合成熟知之適當試劑，諸如例如純化反應混合物時，可使用1-乙烯基-4-(異氰醯基甲基)-苯聚合物與乙烯基苯及連接於聚苯乙烯之三-2-胺基乙基胺。
式(I-c)化合物，其中X1 係表示直接鍵結，該化合物係表示為式(I-c-1)，可藉由式(XXI)中間物與Cl3 COC(=O)-Cl或C(=O)Cl2 於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺或N，N-二異丙基-乙胺存在下，或視情況於HCl二乙醚溶液及適當之溶劑諸如例如乙腈或甲苯存在下進行反應，接著與式(X)中間物於適當之溶劑(諸如例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)存在下，視情況於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺或N,N-二異丙基-乙胺存在下進行反應而製備。
式(I)化合物，其中X係表示-X1 -C(=O)-，而X1 係表示直接鍵結或Z1 ，該化合物係表示為式(I-d)，可藉由式(XI)中間物與式(X)中間物於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N '-(乙基甲醯亞胺基)-N,N -二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。此式(XI)中間物與式(X)中間物之反應亦可於適當之活化劑(諸如例如Cl-C(=O)-C(=O)-Cl)、適當之鹼(諸如例如N,N-二乙基-乙胺)及適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺)存在下進行。
式(I)化合物，其中X係表示-S(=O)p -，該化合物係表示為式(I-e)，可藉由式(XII)中間物，其中W3 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者，與式(X)中間物於適當之鹼諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下，進行反應而製備。
式(I)化合物，其中X係表示C(=O)，該化合物係表示為式(I-f)，可藉由式(XIII)中間物，其中W4 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者，與式(X)中間物於適當之鹼諸如例如N-甲基嗎福啉及適當之溶劑諸如例如N,N-二甲基甲醯胺存在下，進行反應而製備。
式(I)化合物，其中X係表示-C(=O)-Z1 -，該化合物係表示為式(I-g)，可藉由式(XIV)中間物與式(X)中間物於適當之溶劑諸如例如醇(例如乙醇)存在下進行反應而製備。
式(I)化合物，其中X係表示X1 -NH-C(=S)-，而X1 係表示直接鍵結或Z1 ，該化合物係表示為式(I-h)，可藉由式(XV)中間物與式(X)中間物於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷或四氫呋喃存在下進行反應而製備。
式(I)化合物，其中R2 係表示R3 ，該R3 係經R5 R4 N-C1-6 烷基取代，該R2 係表示為R3’ -C1-6 烷基-NR4 R5 且該等化合物係表示為式(I-i)，可藉由式(XVI)中間物，其中W5 係表示適當之脫離基，諸如例如CH3 -S(=O)2 -O-，與NHR4 R5 於適當之溶劑諸如例如乙腈存在下進行反應而製備。式(XVI)中間物可藉由對應之OH衍生物與CH3 -S(=O)2 -Cl於適當之鹼諸如例如吡啶及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下進行反應而製備。
式(I)化合物，其中Y係表示-C(=O)-NRx -Y2 ，其中Y2 係表示Y鍵合基之其餘部分且該等化合物係表示為式(I-j)，可藉由式(XXXIV)中間物與式(XXXV)中間物，於DECP、適當之鹼諸如例如N ,N -二乙基-乙胺或N ,N -二異丙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷或乙腈存在下，進行反應而製備。
式(I)化合物，其中R8 係表示經羥基取代之C1-4 烷基，該化合物係表示為式(I-k)，可藉由式(XXXVI)中間物與適當之酸諸如例如HCl及諸如此類者，於適當之溶劑諸如例如醇(例如2-丙醇)存在下，進行反應而製備。
式(I)化合物，其中X含有Z1 ，該Z1 係經胺基取代，該X係表示為Z1 (NH2 )-X2 ，其中X2 係表示鍵合基X之其餘部分，且該等化合物係表示為式(I-1)，可藉由於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下，以適當之酸(諸如例如三氟乙酸)將式(XXXVII)中間物(其中P係表示適當之脫離基，諸如例如第三丁氧基羰基)脫保護而製備。
式(I)化合物另可根據技術界已知之基團轉變反應將式(I)化合物彼此轉化而製備。
式(I)化合物可依技術界已知將三價氮轉化成其N -氧化物形式的方法轉化成對應之N -氧化物形式。該N -氧化反應通常可藉由式(I)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應而進行。適當之無機過氧化物係包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包含過氧酸，諸如例如苯過甲酸或經鹵素取代之苯過甲酸，例如3-氯苯過甲酸，過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基過氧化氫，例如第三丁基過氧化氫。適當之溶劑有例如水，低碳醇，例如乙醇及諸如此類者，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，及該等溶劑之混合物。
式(I)化合物，其中R1 或R2 係未經取代，可藉由與C1-4 烷基-S(=O)p -W6 (其中W6 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者)於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺存在下且於適當之溶劑諸如例如乙腈存在下反應，轉化成其中R1 或R2 含有C1-4 烷基-S(=O)p -取代基之化合物。
式(I)化合物，其中R1 或R2 含有C1-6 烷基氧基羰基取代基，可藉由於適當之溶劑諸如例如二烷存在下與適當之鹼(諸如例如氫氧化鈉)反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1 或R2 含有羧基取代基。
式(I)化合物，其中R1 或R2 含有C1-6 烷基氧基羰基取代基，亦可藉由與適當之還原劑諸如例如LiBH於適當之溶劑諸如例如四氫呋喃或二烷存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1 或R2 含有CH2 -OH取代基。
式(I)化合物，其中R1 或R2 含有C1-6 烷基氧基羰基取代基，亦可藉由與適當之酸諸如例如鹽酸及諸如此類者反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1 或R2 未經取代。
式(I)化合物，其中R1 或R2 含有C1-5 烷基-羰基取代基，可藉由與適當之還原劑諸如例如NaBH4 於適當之溶劑諸如例如醇(例如甲醇)存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1 或R2 含有C1-5 烷基-CH(OH)-取代基。
式(I)化合物，其中R1 或R2 含有C1-6 烷基氧基取代基，可藉由與適當之還原劑諸如例如BBr3 於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1 或R2 含有OH取代基。
式(I)化合物，其中R1 或R2 含有羧基取代基，可藉由與該雜環於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N '-(乙基甲醯亞胺基)-N ,N -二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而轉化成式(I)化合物，其中R1 或R2 含有Het-C(=O)-取代基，其中Het係表示含有至少一個N原子之視情況經取代單環飽和雜環，該雜環係經由N原子連接於C(=O)基團。此反應亦可以快速合成反應形式進行，因而使用快速合成熟知之連接於適當之載體(例如聚苯乙烯)的適當試劑，諸如例如二環己基碳化二亞胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)。純化反應混合物時，亦可使用適當之快速合成試劑，諸如例如1-乙烯基-4-(異氰醯基甲基)-苯聚合物與乙烯基苯。
式(I)化合物，其中Ry 係表示烯丙基，可藉由與適當之觸媒諸如例如Pd(PPh3 )4 及適當之親核劑諸如例如
於適當之溶劑諸如例如二氯乙烷存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中Ry 係表示氫。
式(I)化合物，其中Ry 係表示-S(=O)p -芳基，其中芳基係經硝基取代之苯基，可藉由與LiOH及HS-CH2 -C(=O)-OH於適當之溶劑諸如例如N,N-二甲基甲醯胺存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中Ry 係表示氫。
式(I)化合物及某些本發明中間物可含有不對稱碳原子。該化合物及該中間物之純立體化學異構形式可藉施加技術界已知方法而製得。例如，非鏡像異構物可藉物理方法諸如選擇性結晶或層析技術而分離，例如逆流式分配、對掌性液相層析及諸如此類方法。可藉由先以適當之離析劑(諸如例如對掌性酸)將消旋混合物轉化成非鏡像異構鹽或化合物之混合物；隨之藉例如選擇性結晶或層析技術(例如液相層析及其類方法)物理性分離該非鏡像異構鹽或化合物之混合物；最後將該分離之非鏡像異構鹽或化合物轉化成對應之鏡像異構物，而製得鏡像異構物。亦可自適當之異構物及起始物質的純立體化學異構形式製得純立體化學異構形式，其限制條件為中間反應係立體專一性地進行。
分離式(I)化合物及中間物之鏡像異構形式的備擇方式係包括液相層析或SCF(超臨界流體)層析，尤其是使用對掌性靜態相。
某些中間物及起始物質係已知化合物且可購得或可根據技術界已知方法製備。
式(II)中間物，其中X係表示-X1 -NH-C(=O)-，而X1 係表示直接鍵結或Z1 ，該中間物係表示為式(II-a)，可藉由式(IX)中間物與式(XVII)中間物，其中P係表示適當之保護基，諸如例如第三丁基氧基羰基，於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下反應，接著於適當之酸諸如例如三氟乙酸存在下，且於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下，將形成之式(XVIII)中間物脫保護，而製備。在進行脫保護反應之前，式(XVIII)中間物可視情況藉由與C1-4 烷基鹵，例如CH3 I，於適當之鹼諸如例如NaH及適當之溶劑諸如例如N,N-二甲基甲醯胺存在下反應，而轉化成式(XVIII')中間物。
式(II-a)中間物，其中Rx 係表示氫，該中間物係表示為式(II-a-1)，可藉由式(IX)中間物與式(IXX)中間物於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下反應，接著於適當之觸媒諸如例如炭上鉑或阮氏鎳、視情況適當之觸媒毒素(諸如例如噻吩溶液)及適當之溶劑諸如例如四氫呋喃或醇(例如甲醇)存在下，將形成之式(XX)中間物氫化(H2 或N2 H4 .H2 O)而製備。進行氫化反應之前，式(XX)中間物可視情況藉由與C1-4 烷基鹵(例如CH3 I)於適當之鹼諸如例如NaH及適當之溶劑諸如例如N,N-二甲基甲醯胺存在下反應轉化成式(XX')中間物。
式(II-a)中間物，其中Rx 係表示氫且其中X1 係表示直接鍵結，該中間物係表示為式(II-a-2)，可藉由式(XXI)中間物與Cl3 COC(=O)-Cl反應，接著與式(IXX)中間物於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如甲苯存在下反應，接著於適當之觸媒諸如例如炭上鉑或阮氏鎳、視情況適當之觸媒毒素(諸如例如噻吩溶液)及適當之溶劑諸如例如四氫呋喃或醇(例如甲醇)存在下將形成之式(XXII)中間物氫化(H2 或N2 H4 .H2 O)而製備。進行氫化反應之前，式(XXII)中間物可視情況藉由與C1-4 烷基鹵(例如CH3 I)於適當之鹼諸如例如NaH及適當之溶劑諸如例如N,N-二甲基甲醯胺存在下反應，而轉化成式(XXII')中間物。
式(II)中間物其中X係表示-O-C(=O)-，該中間物係表示為式(II-b)，可藉由式(LII)中間物與式(LIII)中間物(其中W3 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯)於NaH及適當之溶劑諸如例如四氫呋喃存在下反應，接著於次一步驟中在H2 、適當之觸媒(諸如例如炭上鉑)、適當之觸媒毒素(諸如例如噻吩)及適當之溶劑(諸如例如乙酸)存在下將形成之式(LIV)產物氫化而製備。
式(V)中間物可藉由式(II)中間物與式(XXIII)中間物(其中W7 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯、溴及諸如此類者)於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺、N ,N -二異丙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷或N ,N -二甲基甲醯胺存在下進行反應而製備。
式(X)中間物，其中Y係包含NH-C(=O)-Z2 -，該中間物係表示為式(X-a)，其中Y1 係表示鍵合基Y之其餘部分，包括直接鍵結，可根據以下反應流程圖製備，其中式(XXIV)中間物，其中P係表示適當之保護基，諸如例如苄基氧基羰基或第三丁基氧基或苄基，且其中W8 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者，與式(IXX)中間物於適當之鹼諸如例如NaHCO3 及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下反應，形成式(XXV)中間物，接著於次一步驟中，於適當之觸媒諸如例如炭上鉑及適當之溶劑諸如例如四氫呋喃及醇(例如甲醇)存在下將該式(XXV)中間物氫化(H2 )，形成式(XXVI)中間物。於次一步驟中，該式(XXVI)中間物與式(IV)中間物於適當之鹼諸如例如NaHCO3 及適當之溶劑諸如例如乙腈存在下反應，形成式(XXVII)中間物，此中間物於次一步驟中在H2 、適當之觸媒諸如例如炭上鈀及適當之溶劑諸如例如醇(例如甲醇)存在下且視情況於適當之酸諸如例如甲烷磺酸存在下；或於適當之酸諸如例如三氟乙酸及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下；或於甲酸銨、適當之觸媒諸如例如炭上鈀及適當之溶劑諸如例如醇(例如甲醇)存在下脫保護。
前述反應流程圖中，式(XXVI)中間物亦可與式(III)中間物於適當之活化劑諸如例如SOCl2 或Cl-C(=O)-C(=O)-Cl、適當之鹼諸如例如N,N -二乙基-乙胺或N,N -二異丙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷或N,N -二甲基甲醯胺存在下進行反應。或式(III)中間物可與式(XXVI)中間物於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下進行反應。
式(XXVII)中間物亦可與C1-4 烷基鹵(例如CH3 I)於適當之鹼諸如例如NaH及適當之溶劑諸如例如N,N-二甲基甲醯胺存在下反應，以形成式(XXVIII)中間物，其可根據前述方法脫保護產生式(X-a’)中間物。
式(X)中間物，其中Y係表示-C(=O)-NRx -Z2 -Y1 -，而Y1 如前定義，該中間物係表示為式(X-b)，可藉著於適當之酸諸如例如HCl或三氟乙酸及諸如此類者及適當之溶劑諸如例如醇(例如異丙醇)或二氯甲烷存在下，或於H2 及適當之觸媒諸如例如炭上鈀及適當之溶劑諸如例如醇(例如甲醇)存在下，將式(XLIV)中間物(其中P係表示適當之脫離基，諸如例如第三丁基氧基羰基或苄基)脫保護而製備。式(XLIV)中間物可藉著式(XLV)中間物與式(XLVI)中間物於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下反應而製備。
式(III)中間物可藉著於適當之溶劑諸如例如水、四氫呋喃或醇(例如甲醇)存在下，以適當之鹼諸如例如氫氧化鉀或氫氧化鈉水解式(IXXX)中間物而製備。
式(IXXX)中間物，其中R1 係表示Het1 ，其中該Het1 係為進一步經視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜環所取代的視情況經取代雜環，可藉由經保護視情況經取代雜環與視情況經取代之苯基於適當之觸媒諸如例如乙酸鈀存在下，於適當之觸媒配位體諸如例如1,1’-(1,5-戊二基)雙[1,1’-二苯膦]、適當之鹼諸如例如乙酸鉀及適當之溶劑諸如例如N -甲基-吡咯啶-2-酮存在下進行反應而製備；或藉由經保護視情況經取代雜環與帶有適當之脫離基(諸如例如鹵基，例如溴、碘及諸如此類者)之視情況經取代苯基，於適當之觸媒諸如例如乙酸鈀存在下，於適當之觸媒配位體諸如例如1,3-丙二基雙[二苯膦]、適當之鹼諸如例如乙酸鉀或碳酸銫及適當之溶劑諸如例如N-甲基-吡咯呋-2-酮存在下進行反應而製備；或藉由經保護視情況經取代雜環與帶有適當之脫離基(諸如例如鹵基，例如溴、碘及諸如此類者)之視情況經取代雜環於適當之觸媒諸如例如乙酸鈀存在下，於適當之觸媒配位體諸如例如1,3-丙二基雙[二苯膦]、適當之鹼諸如例如乙酸鉀或碳酸銫及適當之溶劑諸如例如N -甲基-吡咯啶-2-酮存在下進行反應而製備。
式(IXXX)中間物，其中R1 係表示進一步經視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜環所取代的視情況經取代苯基，可如此製備。
式(IXXX)中間物，其中Y1 含有NRy ，其中Ry 係表示C2-4 烯基，可藉由與C2-4 烯基-W9 (其中W9 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如碘及諸如此類者)於適當之鹼諸如例如K2 CO3 或N ,N -二異丙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如N ,N -二甲基甲醯胺或醇例如乙醇存在下進行反應，而自對應之中間物(其中Ry 係表示氫)製備。
式(IXXX)中間物，其中Y1 含有NRy ，其中Ry 係表示-S(=O)p -芳基，可藉由與W10 -S(=O)p -芳基(其中W10 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者)於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如乙腈存在下進行反應，而自對應之中間物(其中Ry 係表示氫)製備。
式(III)中間物，其中Y1 係表示-NRy -C(=O)-NRy -，該中間物係表示為式(III-a)，可藉由式(XXX)中間物與式(XXXI)中間物於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如乙腈存在下反應，接著於適當之溶劑諸如例如水及醇(例如乙醇)存在下，以適當之鹼諸如例如KOH將形成之式(XXXII)中間物脫保護而製備。
式(IX)中間物，其中X1 係表示直接鍵結且R2 含有Het-C1-4 烷基取代基，其中Het係表示以式(XXXVIII)表示之單環飽和含N雜環，該式(IX)中間物係表示為式(IX-a)，可藉由式(XXXVIII)中間物與式(XXXIX)中間物於適當之脫水(偶合)劑諸如例如N '-(乙基甲醯亞胺基)-N,N -二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP)存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下進行反應，形成之式(XL)中間物可隨之於次一步驟中於適當之還原劑諸如例如硼烷存在下，於適當之溶劑諸如例如四氫呋喃存在下，還原成式(XLI)中間物，其可隨之於HCl二乙醚溶液及適當之溶劑諸如例如甲苯或乙腈存在下以光氣轉化成式(IX-a)中間物而製備。
式(XL)中間物亦可於HCl二乙醚溶液及適當之溶劑諸如例如甲苯或乙腈或二氯甲烷存在下以光氣轉化成式(IX-b)中間物。
式(IX-a)中間物亦可藉由式(XXXVIII)中間物與式(XLXI)中間物(其中W4 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者)於適當之溶劑諸如例如乙腈存在下反應，形成式(XLI’)中間物，其可如前文針對中間物(XLI)所述般地轉化成式(IX-a)中間物而製備。
式(XXXIV)中間物，其中X係表示-X1 -HN-C(=O)-，該中間物係表示為式(XXXIV-a)，可藉由製備式(XLII)中間物於適當之鹼諸如例如氫氧化鈉存在下，於適當之溶劑諸如例如二烷及視情況於醇例如甲醇存在下進行水解而製備。式(XLII)中間物可藉由式(IX)中間物與式(XLIII)中間物於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下反應而製備。
式(XXXIV)中間物，其中X係表示-X1 -C(=O)-，該中間物係表示為式(XXXIV-b)，可藉由式(XLII-a)中間物於適當之鹼諸如例如氫氧化鈉存在下，於適當之溶劑諸如例如二烷及視情況之醇(例如甲醇)存在下水解而製備。式(XLII-a)中間物可藉由式(XI)中間物與式(XLIII)中間物於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。
式(XI)中間物可藉由式(XLVII)中間物於LiOH、酸諸如例如HCl及適當之溶劑(諸如例如醇，例如甲醇)存在下水解而製備。式(XLVII)中間物，其中R2 含有Het-C1-4 烷基作為取代基，該中間物係表示為式(XLVII-a)可藉由式(XLVIII)中間物(其中W5 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如溴及諸如此類者)與式(XXXVIII)中間物反應而製備。下述之式(XLVIII-a)中間物可藉由式(XLIX)中間物與N-溴琥珀醯亞胺於2,2'-(1,2-二氮烯二基)雙[2-甲基丙烷腈]及適當之溶劑諸如例如CCl4 存在下反應而製備。式(XLIX)中間物，其中X1 係表示CH2 ，該中間物係表示為式(XLIX-a)，可藉由式(XLX)中間物與鈉金屬於適當之酸諸如例如硫酸及適當之C1-4 烷基-OH存在下反應而製備。式(XLX)中間物可藉由式(XXI-a)中間物與1,1-二甲基乙基-亞硝酸酯、CuCl2 、1,1-二氯乙烯於適當之溶劑諸如例如乙腈中反應而製備。
式(XXXVI-a)中間物可根據以下反應流程圖製備。第一步驟中，式LV中間物(其中W11 係表示適當之脫離基，諸如例如氟)係於4-甲基-苯磺酸及適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下，與3,4-二氫-2H-哌喃反應，形成式(LVI)中間物。該中間物於次一步驟中與式(LVII)中間物(其中P係表示適當之保護基，諸如例如苄基)於Na2 CO3 及適當之溶劑諸如例如N ,N -二甲基甲醯胺存在下反應，形成式(LVIII)中間物。於次一步驟中，該中間物係於適當之觸媒諸如例如炭上鉑、觸媒毒素諸如例如噻吩及適當之溶劑諸如例如四氫呋喃存在下以H2 氫化，形成式(LIX)中間物。此中間物隨後與式(III)中間物於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應。此式(LIX)中間物與式(III)中間物之反應亦可於適當之活化劑(諸如例如Cl-C(=O)-C(=O)-Cl)、適當之鹼(諸如例如N,N-二乙基-乙胺)及適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺)存在下進行。此反應可以快速合成反應之形式進行，因而使用快速合成熟知之適當試劑，諸如例如連接於適當之載體(例如聚苯乙烯)之二環己基碳化二亞胺(DCC)。純化反應混合物時，亦可使用適當之快速合成試劑，諸如例如1-乙烯基-4-(異氰醯基甲基)-苯聚合物與乙烯基苯。於次一步驟中，式(LX)中間物於適當之觸媒諸如例如炭上鈀、適當之鹼諸如例如N ,N -二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如四氫呋喃存在下以H2 脫保護，形成式(LXI)中間物，其可於次一步驟中於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下與式(IX)中間物反應，以得到式(XXXVI-a)中間物。
式(XXXVII-a)中間物可藉由式(XI)中間物(其中X1 係經保護(P，諸如例如第三丁基氧基羰基)胺基，該中間物係表示為式(XI-a))與式(X)中間物於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。
式(XI)中間物，其中X1 係表示CHOH，該中間物係表示為式(XI-b)可藉由式(LXII)中間物於ZnBr2 、Si(CH3 )3 -CN及酸諸如例如HCl存在下，於適當之溶劑諸如例如二氯甲烷存在下，進行反應而製備。式(LXII)中間物可藉由式(LXIII)中間物(其中W12 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如溴及諸如此類者)與N,N -二甲基甲醯胺於BuLi及適當之溶劑諸如例如四氫呋喃存在下進行反應而製備。
藥理學部分
如前文所述，本發明有關DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)提高一或多種飽食激素(尤其是GLP-1)濃度之用途。本發明亦有關DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)用於製造供預防或治療(尤其是供治療)可因提高濃度之一或多種飽食激素而產生療效之疾病(尤其是可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病)使用的藥劑之用途。尤其，提高血漿中或門靜脈血液中(特別是血漿中)之GLP-1濃度。提高之GLP-1濃度，例如提高之GLP-1血漿濃度或門靜脈血液中提高之GLP-1濃度，係表示已攝取DGAT1抑制劑之個體的GLP-1濃度較處於相同條件但未攝取DGAT1抑制劑之個體提高或增加。尤其在空腹條件或餐後(特別是餐後)提高GLP-1濃度。
提高GLP-1濃度之化合物的治療用途係包括但不限於改善學習、促進神經保護及/或舒緩中樞神經系統疾病或病症之症狀，例如，經由調節神經形成，例如帕金森氏症(Parkinson's Disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、亨丁頓氏症(Huntington's Disease)、ALS、中風、出血、腦中風、ADD及神經精神症候群；將肝臟幹/袓細胞轉化成功能性胰臟細胞；防止β-細胞受損及β-細胞刺激；治療胰臟炎；治療肥胖；抑制食慾且誘發飽食感；治療腸激躁症或發炎性腸疾，諸如克隆氏症(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；降低與心肌梗塞及中風有關之發病率及/或死亡率；治療具有非Q波心肌梗塞特徵之急性冠心症；減輕手術後代謝改變；治療心肌休眠或糖尿病性心肌病變；抑制血漿血液去甲腎上腺素濃度；增加尿鈉排泄，降低尿鉀濃度；治療與中毒性血容量過多有關之病況或病症，例如腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病症候群、肝硬化、肺水腫及高血壓；誘發肌收縮反應且增加心肌收縮能力；治療多囊性卵巢症候群；治療呼吸困難；經由非腸道路徑改善營養，即經由靜脈內、皮下、肌內、腹膜或其他注射或輸液；治療腎病變；治療左心室收縮功能不全，例如左心室射血分率異常；抑制十二指腸逆流，例如用以治療或預防腸胃病症，諸如腹瀉、手術後傾食症候群及腸激躁症，及作為內視鏡手術之術前用藥；治療危重症多發性神經病變(CIPN)及全身性發炎反應症候群(SIRS)；調節三酸甘油酯濃度及治療血脂異常；治療在局部缺血後因血流再灌注所致之器官組織損傷(例如腦組織損傷)；改善局部缺血及再灌流後之腦組織的功能；處理冠心症危險因子(CHDRF)症候群。其他可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病係包括但不限於局部缺血性心肌頓抑；局部缺血/再灌流損傷；急性心肌梗塞；左心室功能不全；血管疾病；神經病變，包括與第II型糖尿病有關之末梢感覺神經病變；與骨骼有關之病症，包括骨質疏鬆症、肥胖、糖尿病。因為對GLP-1之作用，DGAT抑制劑亦可用以提供心臟保護。
支持以上陳述之參考資料包括Experimental Neurology,Vol. 203(2),pp293-301(2007)；US7,186,683；J. Pharm. Exp. Ther. vol. 312,No. 1,pp 303-308(2005)；Diabetes,vol. 54,pp 146-151(2005)；US2007/0021339，該等資料係以引用方式併入本文。
鑑於DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發明式(I)化合物、其N -氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，可作為藥劑。尤其，本發明有關作為藥劑之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預防或治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病使用的藥劑。尤其，本發明亦有關式(I)化合物之用途，其係用以製造供預防或治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病使用的藥劑，諸如前述疾病及病症。
鑑於DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)之前述用途，提供一種治療患有疾病之溫血動物包括人類之方法或一種預防溫血動物包括人類罹患疾病之方法，該疾病可因提高之GLP-1濃度而產生療效，尤其是一種治療患有可因提高之GLP-1濃度而產生療效的疾病之溫血動物包括人類的方法。該方法係包含投予有效量之DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)至溫血動物包括人類。
鑑於式(I)化合物之DGAT抑制活性，提供一種治療患有疾病之溫血動物包括人類之方法或一種預防溫血動物包括人類罹患疾病之方法，該疾病可因提高之GLP-1濃度而產生療效，尤其是一種治療患有可因提高之GLP-1濃度而產生療效的疾病之溫血動物包括人類的方法。該方法係包含投予有效量之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物至溫血動物包括人類。
鑑於DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發明亦有關作為藥劑之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病使用的藥劑。本發明亦關於式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，其係用以製造供預防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病或病症使用的藥劑。可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病或病症係包括但不限於代謝病症，諸如肥胖及與肥胖相關之病症(包括末梢血管疾病、心臟衰竭、心肌局部缺血、腦部局部缺血、心肌病變)，糖尿病，尤其是第II型糖尿病及其所致之併發症(諸如視網膜病變，神經病變，腎病變)，X症候群，胰島素抵抗，葡萄糖耐受性不良，空腹血糖異常之病況，血糖過低，血糖過高、血中尿酸過高，血中胰島素過高，胰臟炎，血中膽固醇過高，血脂過高，血脂異常，混合型血脂異常，血中三酸甘油酯過高及非酒精性脂肪肝疾病，脂肪肝，腸脂增加，非酒精性硬脂性肝炎，肝纖維化，代謝性酸中毒，酮症，代謝不良症候群；皮膚病況，諸如痤瘡，牛皮癬；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病變、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及動脈狹窄；腫瘤疾病，諸如實體腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內皮癌，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、其他腸胃道癌症(例如食道癌及胰腺癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；及其他對於DGAT功能(尤其是DGAT1功能)之調節(尤其是抑制)具有敏感性或有反應之疾病及病況。
可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之特別疾病或病症係選自肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂異常、混合型血脂異常、血中三酸甘油酯過高、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性硬脂性肝炎及糖尿病，尤其是第II型糖尿病。
鑑於式(I)化合物之DGAT抑制活性，提供一種治療患有疾病之溫血動物包括人類之方法或一種預防溫血動物包括人類罹患疾病之方法，該疾病係為可因抑制DGAT而產生療效之疾病，尤其是一種治療患有可因抑制DGAT而產生療效之疾病的溫血動物包括人類之方法。該方法係包含投予有效量之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物至溫血動物包括人類。
本發明亦提供用以預防或治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病的組成物，尤其是用以治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病。該等組成物係包含治療有效量之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及醫藥上可接受之載劑。
本發明化合物可調配成各種用於投藥之醫藥形式。至於適當之組成物，可例出所有一般用於全身投藥藥物之組成物。製備本發明醫藥組成物時，作為活性成份之有效量特定化合物(視情況為鹽形式)與醫藥上可接受之載劑組合為均勻摻合物，該載劑視投藥所需之製劑形式而可採用各種形式。期望此等醫藥組成物係為適於(特別)經口、直腸、經皮或藉非經腸注射投藥之單元劑型。例如，製備經口劑型組成物時，可採用任一種一般醫藥介質，諸如例如若為經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酊劑、乳液及溶液時，則為水、二醇、油、醇及諸如此類者；或若為粉劑、丸劑、膠囊及錠劑時，則為固體載劑，諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類者。因為投藥簡易，故錠劑及膠囊代表最佳經口劑量單元形式，此時顯然採用固體醫藥載劑。就非經腸組成物而言，載劑通常包含無菌水，至少大部分，唯可包括其他成份，例如增進溶解度。可製備例如注射溶液，其中該載劑係包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射懸浮液，此時可採用適當之液體載劑、懸浮劑及諸如此類者。亦包括在使用前之短時間內轉化成液體形式製劑的固體形式製劑。適於經皮投藥之組成物中，該載劑視情況包含滲透促進劑及/或適當之潤濕劑，視情況結合較低比例之具有任何性質的適當添加劑，該等添加劑不會對皮膚造成明顯傷害。該等添加劑可幫助投藥至皮膚且/或有助於製備所需之組成物。此等組成物可依各種方式投藥，例如以經皮貼劑形式、以滴塗劑形式、以軟膏形式。
本發明化合物亦可經由吸入或吹入藉此方式投藥技術所採用的方法及調配物投藥。因此，本發明化合物通常可於溶液、懸浮液或乾燥粉劑形式投藥於肺部。針對經口或鼻吸入或吹入輸送溶液、懸浮液或乾燥粉劑而發展的任何系統皆適用於本發明化合物之投藥。
本發明化合物亦可於滴劑形式局部投藥，尤其是眼用滴劑。該眼用滴劑可為溶液或懸浮液形式。針對輸送作為眼用滴劑之溶液或懸浮液所發展的任何系統皆適用於本發明化合物之投藥。
特佳係將前述醫藥組成物調配成單元劑型，因為投藥簡便且劑量均勻。本發明所使用之單元劑型係表示適於作為單元劑量之物理上不連續單元，每一單元各含有經計算與所需之醫藥載劑結合而產生所需療效之預定量的活性成份。該等單元劑型之實例有錠劑(包括刻痕錠或塗錠)、膠囊、丸劑、粉包、薄藥片、栓劑、注射溶液或懸浮液及諸如此類者，及其分離多劑物。
如熟習此技術者所熟知，實際劑量及投藥頻率係視所使用之特定式(I)化合物、所治療之特定病況、特定患者之年齡、體重、性別、病症程度及一般身體狀況及個體可能服用之其他藥劑而定。此外，顯然該有效日劑量可視所治療之個體之反應且/或視處方本發明化合物之醫師的評估而降低或增加。
視投藥模式而定，醫藥組成物較佳係包含0.05至99重量%，更佳0.1至70重量%，再更佳0.1至50重量%之式(I)化合物，及1至99.95重量%，更佳30至99.9重量%，再更佳50至99.9重量%之醫藥上可接受之載劑，所有百分比皆以組成物之總重計。
鑑於前述DGAT抑制劑之影響及/或DGAT抑制劑對GLP-1濃度之影響，本發明亦有關
a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)之組合物。
DPP-4是一種廣泛表現於許多組織(諸如肝、肺、腎、腸刷狀緣膜、淋巴細胞、內皮細胞)中之跨膜細胞表面胺基肽酶。DPP-4裂解胜肽，使脯胺酸或丙胺酸殘基位於第二胺基末端位置。許多胃腸激素係為DPP-4之受質，尤其是GLP-1。DPP-4抑制劑因而抑制GLP-1之裂解，藉以提供GLP-1濃度之增加。因此，前述組合物可用以結合DGAT抑制劑及DPP4抑制劑之活性，以提高GLP-1濃度。藉由投予DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，與DPP4抑制劑，可定靶不同機制，來達到提高之GLP-1濃度。如此，可使用該種組合物使得提高GLP-1濃度所需之DGAT抑制劑及DPP4抑制劑的劑量較投予DGAT抑制劑或DPP4抑制劑作為單一療劑時降低。因此，此等組合物可降低或消除單一療劑之副作用，而不妨礙增加GLP-1濃度之活性。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及DPP4抑制劑之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其包含(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)DPP4抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病的組合製劑。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。
可與本發明DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)組合之該DPP4抑制劑可為已知之DPP4抑制劑，諸如例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及蕯沙列汀(saxagliptin)。
b) DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與GLP-1類似物之組合物。該GLP-1類似物可視為在GLP-1受體之促效劑。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及GLP-1類似物之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)GLP-1類似物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病的組合製劑。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。
可與本發明DGAT抑制劑組合之該GLP-1類似物可為已知之GLP-1類似物，諸如例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽(exenatide)LAR或利拉魯肽(liraglutide)。
c)　DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與抗糖尿病劑(anti-diabeticum)之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及抗糖尿病劑(anti-diabeticum)之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該抗糖尿病劑(anti-diabeticum)可為已知之抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，諸如例如二甲雙胍(metformin)、葛本克醯胺(glibenclamide)、若西葛塔宗(rosiglitazon)、匹格列酮(pioglitazon)、瑞格列奈(repaglinide)、革美皮瑞(glimepiride)、阿卡伯斯(acarbose)、革列齊特(glicazide)、葛皮吉(glipizide)、耐特葛尼(nateglinide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1抑制劑或11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
d)　DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑之組合物。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，已知係為胰島素促泌劑，藉由抑制劑cAMP之水解來促進GLP-1之訊息傳遞。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑可為已知之PDE抑制劑，諸如例如罌粟鹼、PQ-10、二吡啶達摩(dipyridamole)、異丁司特(ibudilast)或他達拉非(tadalafil)。
e)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與食慾抑制劑之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及食慾抑制劑之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)食慾抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該食慾抑制劑可為已知之食慾抑制劑，諸如例如若美婷(sibutramine)及吩他明(phentermine)。
f)　DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與具有CNS(中樞神經系統)作用模式之抗肥胖藥物，諸如例如CB1拮抗劑或反向促效劑之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及具有CNS(中樞神經系統)作用模式之抗肥胖藥物的組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)具有CNS(中樞神經系統)作用模式之抗肥胖藥物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該具有CNS(中樞神經系統)作用模式的抗肥胖藥物可為已知之抗肥胖藥物，諸如例如利莫那班(Rimonabant)、羅氏鮮(orlistat)、SLV-319或MK-0364。
g)　DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與降血脂藥物諸如例如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、FXR(法尼酯衍生物X受體)及LXR(肝X受體)配位體、消膽胺(cholestyramine)、纖維酸衍生物、菸鹼酸及阿斯匹靈之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及降血脂藥物之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)降血脂藥物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該降血脂藥物可為已知之降血脂藥物，諸如例如洛唯司汀(lovastatin)、辛唯司汀(simvastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、西瑞唯司汀(cerivastatin)、美唯司特汀(mevastatin)、維洛司汀(velostatin)、弗唯司汀(fluvastatin)、達唯司汀(dalvastatin)、阿托唯司汀(atorvastatin)、羅蘇代他汀(rosuvastatin)及瑞唯司汀(rivastatin)。
h)　DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與過氧化物酶體增殖物活化物之促效劑(諸如例如非諾貝特(fenofibrate))之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及過氧化物酶體增殖物活化物之促效劑諸如例如非諾貝特(fenofibrate)的組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)過氧化物酶體增殖物活化物之促效劑諸如例如非諾貝特(fenofibrate)，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。
i)　DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與抗高血壓劑之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及抗高血壓劑之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)抗高血壓劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該抗高血壓劑可為已知之抗高血壓劑，例如亨利環利尿劑，諸如伊他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及托塞米(torsemide)，血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如本那扎比(benazepril)、巰甲丙脯酸(captopril)、乙氧苯丙脯酸(enalapril)、弗辛諾普利(fosinopril)、里辛諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、貝諾普利(perinodopril)、喹哪普利(quinapril)、瑞普利(rampril)及垂朵普利(trandolapril)；Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑諸如歐馬帕垂列(omapatrilat)、山帕垂列(sampatrilat)及法西朵垂(fasidotril)；血管收縮素II拮抗劑，諸如坎得沙滇(candesartan)、伊波沙滇(eprosartan)，以爾貝沙滇(irbesartan)、洛沙滇(losartan)、特米少滇(telmisartan)及唯沙滇(valsartan)，尤其是唯沙滇(valsartan)；腎素抑制劑，諸如地替吉崙(ditekiren)、札吉崙(zankiren)、特列吉崙(terlakiren)、阿利吉崙(aliskiren)、RO66-1132及RO-66-1168；β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿滇洛爾(atenolol)、貝他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、那得洛爾(nadolol)、普潘洛爾(propranolol)、索塔洛爾(sotalol)及提莫洛爾(timolol)；強心劑，諸如地高辛(digoxin)、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，諸如恩洛氐平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫(diltiazem)、非洛氐平(felodipine)、尼卡氐平(nicardipine)、尼莫氐平(nimodipine)、尼非氐平(nifedipine)、尼索氐平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；且醛固酮合成酶抑制劑。
以下實施例係用以說明本發明。
實驗部分
下文中，術語「m.p.」表示熔點，「THF」係表示四氫呋喃，「EtOAc」係表示乙酸乙酯，「MeOH」係表示甲醇，「HOBT」係表示1-羥基-1H -苯并三唑，「DIPE」係表示二異丙基醚，「DMF」係表示N,N -二甲基甲醯胺，「Et3 N」或「TEA」係表示三乙基胺，「DPPENT」係表示1,1’-(1,5-戊二基)雙[1,1’-二苯膦]，「連接樹脂之-N=C=O」係表示經異氰醯基官能化以聚苯乙烯為主之樹脂，諸如例如1-乙烯基-4-(異氰醯基甲基)-苯聚合物與乙烯基苯，「PS-碳化二亞胺」係表示鍵結於聚苯乙烯樹脂之N -環己基碳化二亞胺，「DCM」表示二氯甲烷，「TBTU」表示四氟硼酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物，「MP-碳酸鹽」係為粗孔性甲基聚苯乙烯碳酸三乙基銨(粗孔性聚苯乙烯陰離子-交換樹脂，其係鍵結於樹脂之等效碳酸四烷基銨)，「DECP」係表示氰基膦酸二乙酯，「DIPEA」係表示二異丙基乙基胺，「TFA」係表示三氟乙酸，「NBS」係表示N -溴琥珀醯亞胺，「AIBN」係表示2,2’-偶氮基雙[異丁腈]且「HBTU」係表示六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -苯并三唑鎓(1-)3-氧化物。
MiniBlockTM (Mettler Toledo)係為設計用於併行合成之可變通、易使用之工具。
ArgoScoopTM 樹脂(Biotage)分配器係為設計用以便利地分配聚合物清除劑及試劑的可變體積樹脂勺。
某些藉逆相高效液相層析(HPLC)純化之化合物係使用以下方法(在化合物製程中以HPLC方法A表示)。當需要時，熟習此技術者略微調整此方法，以得到更佳分離結果。
HPLC方法A
產物係藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。使用兩移動相(A相：90%之0.5% NH4 OAc水溶液+10% CH3 CN；B相：CH3 CN)。首先，85% A及15% B於40毫升/分鐘流率下保持0.5分鐘。之後以41分鐘施加梯度至10% A及90% B，流率為80毫升/分鐘。之後以20分鐘施加梯度至100% B，流率為80毫升/分鐘，保持4分鐘。
A.中間物之製備 實施例A1 a.製備中間物1
[4-(4-六氫吡啶基)苯基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.025莫耳)於CH2 Cl2 (100毫升)中之混合物在冰浴上冷卻下加以攪拌。逐滴添加1,3-二氯-2-異氰醯基苯(0.027莫耳)於CH2 Cl2 (25毫升)中之溶液。使反應混合物溫至室溫。反應混合物於室溫攪拌一小時。濾出形成之沉澱物，以DIPE洗滌並乾燥。產量：6.2克之中間物1。蒸發對應之濾液溶劑。殘留物於DIPE下濕磨，濾出並乾燥。產量：4.2克之中間物1。
b.製備中間物2
中間物1(根據A1.a製備)(0.022莫耳)及三氟乙酸(25毫升)於CH2 Cl2 (250毫升)中之混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。殘留物於DIPE下濕磨，濾出並乾燥。此部分(11.2g)藉添加氨水轉化成游離鹼。此混合物以DCM萃取。分離之有機層經乾燥，過濾並蒸發溶劑。產量：7.6克之中間物2。
c.製備中間物3
3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-甲基丙酸(0.001莫耳)溶解於DMF(5毫升)以得到儲液(I)。部分儲液(I)(1.2毫升，含有0.00024莫耳之3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-甲基丙酸)置入MiniBlock內。以ArgoScoop添加PS-碳化二亞胺，1.9毫莫耳/克(0.0004莫耳)。添加1-羥基-1H -苯并三唑(0.00030莫耳)於DMF(1毫升)中之溶液，混合物迴盪30分鐘。添加中間物2(根據A1.b製備)(0.0002莫耳)於DMF(3.5毫升)中之溶液反應混合物迴盪隔夜。以ArgoScoop添加MP-碳酸鹽，2.8毫莫耳/克(0.00090莫耳)及連接樹脂之-N=C=O,1.8毫莫耳/克(0.0002莫耳)。反應混合物迴盪隔夜，然後過濾。添加DCM(4毫升)，混合物迴盪2小時。過濾混合物並蒸發濾液溶劑(Genevac)。殘留物藉HPLC純化。收集產物溶離份且加以處理。產量：0.066克之中間物3(S-鏡像異構物)。
d.製備中間物25
中間物2(根據A1.b製備)(0.00027莫耳)及Et3 N(0.0004莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)中之混合物攪拌並於冰浴上冷卻。逐滴添加溴乙醯氯(0.00027莫耳)。反應混合物於冰浴上冷卻下攪拌一小時。蒸發溶劑。殘留物於CH3 CN/DIPE下濕磨。濾出沉澱物並乾燥，產生中間物25(於原來狀態下使用於後續反應步驟)。
實施例A2 a.製備中間物4
1-(4-硝基苯基)-六氫吡(0.02413莫耳)於CH2 Cl2 p.a.(100毫升)中之混合物在冰浴上攪拌。之後在反應混合物於冰浴上攪拌下逐滴添加在DCM p.a.(20毫升)中之1,3-二氯-2-異氰醯基苯(0.02660莫耳)。在2小時期間，使反應混合物溫至室溫且於室溫攪拌。過濾反應混合物且以DIPE洗滌(適量)。於真空中乾燥沉澱物。產量：8.923克之中間物4(94%；黃色粉末)
b.製備中間物5
中間物4(根據A2.a製備)(0.047莫耳)於CH3 OH(200毫升)、THF(200毫升)及於CH3 OH中之NH3 (100毫升)中之混合物於室溫攪拌15分鐘，隨後於室溫(大氣壓)以Pt/C 5%(4克)作為觸媒於噻吩溶液存在下(3毫升；於DIPE中4%)氫化。吸收H2 後(3當量)，濾出觸媒(產物亦為沉澱物，因此藉以DCM洗滌過濾殘留物而溶解)。蒸發結合之濾液溶劑。產量：14.616克之中間物5。
c.製備中間物26
Et3 N(1100毫升)添加於中間物5(0.006023莫耳)於DMF(20毫升)中之溶液。於攪拌下逐滴添加2-溴乙醯溴(0.007228莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，之後添加50毫升水。濾出形成之沉澱物且以水洗滌。產量：2.454克之中間物26(84%)(淡綠色結晶)。
實施例A3 a.製備中間物6
氯甲酸三氯甲基酯(0.008莫耳)逐滴添加於2-氯-4,6-二甲氧基苯胺鹽酸鹽(0.008莫耳)及Et3 N(4.1毫升)於無水甲苯(100毫升)中於攪拌下溶液中。反應混合物於60℃攪拌2小時，直至起始苯胺完全反應(藉TLC控制)。1-(4-硝基苯基)六氫吡(1.63克；0.008莫耳)於DCM(25毫升)中之溶液添加於在60℃於攪拌下之反應混合物中。於60-70℃持續攪拌1小時。之後，反應混合物於真空中濃縮。所形成之黃色沉降物以水處理並過濾。之後，以水、乙醚洗滌並風乾24小時。產量：3.19克之中間物6(98%；黃色粉末)。
b.製備中間物7
將小批量之阮氏鎳添加於中間物6(0.00757莫耳)及肼H2 O(3.5毫升)於甲醇(170毫升)中在45℃之溶液中且攪拌以防止劇烈反應。當反應完全時(藉TLC控制)，濾出觸媒，以熱甲醇(50毫升)及氯仿(70毫升)洗滌。洗液及濾液於真空中濃縮。殘留物於苯中稀釋並濃縮。此程序重複兩次。最終化合物以己烷濕磨並過濾。產量：2.705克之中間物7(91%；暗色結晶粉末)。
實施例A4 a.製備中間物8
1-(4-硝基苯基)六氫吡(0.244莫耳)及NaHCO3 (0.269莫耳)於CH2 Cl2 (300毫升)中之混合物於冷水浴上攪拌。以一小時逐滴添加氯甲酸苯基甲基酯(0.257莫耳)於DCM(60毫升)中之溶液。反應混合物進一步攪拌20小時。添加CH3 CN(50毫升)。添加水(250毫升)。混合物攪拌過週末。分層，分離之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，之後以甲苯共同蒸發。殘留物於DIPE(250毫升)中攪拌，過濾，洗滌，然後乾燥(真空，50℃)。產量：77.5克之中間物8(93%)。
b.製備中間物9
中間物8(0.23莫耳)於CH3 OH(150毫升)及THF(150毫升)中之混合物於50℃以Pt/C，5%(5克)作為觸媒進行氫化。吸收H2 後(17公升)，濾出觸媒，蒸發濾液，之後以甲苯共同蒸發。殘留物於DIPE(250毫升)及EtOAc(20毫升)下濕磨，之後過濾，以DIPE洗滌並於真空中在50℃乾燥。產量：54.9克之中間物9(77%)。
c.製備中間物10
中間物9(0.115莫耳)及NaHCO3 (0.13莫耳)於CH3 CN(400毫升)中之混合物於水浴上攪拌。逐滴添加苯丁醯氯(0.12莫耳)於CH3 CN(50毫升)中之溶液。反應混合物進一步於室溫攪拌3日。混合物倒出至水(2公升)內，隨後攪拌一小時。濾出沉澱物，以水洗滌，隨後自乙醇再結晶。濾出沉澱物，以乙醇洗滌，並乾燥(真空，50℃)。產量：45.9克之中間物10(87%)。
c-1.製備中間物37
4-甲氧基苯乙酸(1.000克，0.00602莫耳)及SOCl2 (4.4毫升，0.0602莫耳)之血紅色溶液於60℃攪拌45分鐘。蒸發溶液且以甲苯共同蒸發。殘留物溶解於DCM(10毫升)中且溶液於冰浴上冷卻。之後添加中間物9(根據A4.b製備)(1.875克，0.00602莫耳)及N,N-二異丙基-乙胺(1.50毫升，0.00903莫耳)且反應混合物於室溫攪拌隔夜。溶液以5%檸檬酸處理(20毫升)且以DCM萃取兩次。結合之有機層隨後以10% Na2 CO3 (20毫升)處理，形成有機層中之懸浮液，將其分離，蒸發並共同蒸發。產量：2.862克之中間物37(蒼白色固體；純；m.p.：173℃(DSC方法))。
d.製備中間物11
中間物10(0.095莫耳)於CH3 OH,p.a.(500毫升)中之溶液於Part裝置中氫化(8磅壓力)，以Pd/C，10%(5克)作為觸媒。吸收H2 後(1當量)，濾出觸媒，蒸發濾液。添加甲苯且於旋轉蒸發器上共沸。油狀殘留物於靜置時固化。除1克外，殘留物於室溫在乾燥器中於泵真空下乾燥。產量：30.4克中間物11(98.9%)。
d-1.製備中間物38
中間物37(根據A4.c-1製備)(2.35克，0.00511莫耳)、Pd/C 10%(0.5克)、甲烷磺酸(0.5克，0.00520莫耳)、H2 (適量)及CH3 OH(50毫升)之混合物於室溫氫化隔夜。產物進行處理。產量：1.982克之中間物38(甲烷磺酸鹽)(m.p.：202℃(DSC方法)。
實施例A5 a.製備中間物12
苯丁酸(0.0113莫耳)及SOCl2 (1.17毫升)於CH2 Cl2 (20毫升)中之混合物回流2小時。蒸發溶劑且以甲苯共同蒸發2次。殘留物溶解於CH2 Cl2 (20毫升)。此混合物於室溫以20分鐘逐滴添加於4-(4-胺基苯基)-1-六氫吡甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.0094莫耳)及Et3 N(1.8毫升)於CH2 Cl2 (30毫升)中之溶液中且於室溫攪拌91小時。反應混合物以H2 O萃取且隨之以Na2 CO3 水溶液(10%)洗滌。分離之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化。(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。收集所需之產物溶離份，蒸發溶劑，以CH3 OH共同蒸發。殘留物溶解於H2 O。此混合物以DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。產量：2.012克之中間物12。
b.製備中間物13
於石蠟中NaH 60%(0.0016莫耳)添加於中間物12(0.0014莫耳)於無水DMF(20毫升)中之溶液中，隨後於室溫攪拌1小時。CH3 I(0.0027莫耳)添加於反應混合物並攪拌21小時。蒸發溶劑。殘留物分溶於H2 O及CH2 Cl2 之間。分離之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化。(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。收集產物溶離份，蒸發溶劑，以CH3 OH/CH3 CN共同蒸發。產量：0.444克之中間物13。
c.製備中間物14
CF3 COOH(0.550毫升)添加於中間物13(0.0007莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液中且混合物於室溫攪拌40小時。反應混合物以Na2 CO3 水溶液(10%)萃取。分離之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化。(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。產量：0.200克之中間物14。
實施例A6 a.製備中間物15
化合物N -甲基甘胺酸乙基酯鹽酸鹽(7.00毫莫耳)及Et3 N(1.033毫升)於乙腈(5毫升)中之混合物於室溫攪拌20分鐘。化合物2-異氰醯基丙烷(6.65毫莫耳)逐滴添加於反應混合物且於室溫持續攪拌5小時。之後反應混合物以DCM稀釋(20毫升)且以H2 O(10毫升)洗滌。將有機層分離，以Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。殘留物藉快速層析純化(溶離劑：乙酸乙酯)。產量：0.908克之中間物15(64%；帶黃色之油)。
b.製備中間物16
KOH(6毫莫耳))於H2 O(3毫升)中之溶液添加於中間物15(0.003莫耳)於乙醇(3毫升)中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌18小時。之後反應混合物以H2 O(20毫升)稀釋且以DCM萃取(5毫升)。將水層分離，以濃HCl酸化至pH=3-4且以二氯甲烷/乙醇混合物-10/1萃取(3 x 5毫升)。結合之有機萃取液以Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。產量：0.275克之中間物16(58%；帶黃色之油)。其不另外純化地使用於合成的下一步驟。
c.製備中間物17
中間物16(0.002342莫耳)、EDCI(0.002253莫耳)、Et3 N(0.582毫升)於THF(20毫升)中之混合物於室溫攪拌20分鐘。之後添加化合物4-[4-(苯基甲基)-1-六氫吡基]苯胺(0.001802莫耳)及HOBT(0.002253莫耳)且持續於室溫攪拌24小時。之後，於真空中蒸發溶劑，殘留物以水稀釋(20毫升)，過濾形成之沉澱物且以水洗滌。經洗滌之沉澱物溶解於DCM/乙醇混合物-10/1(50毫升)。此溶液通經Shott氏濾器上之矽膠。於真空中蒸發濾液。殘留物以乙酸乙酯濕磨。濾出沉澱物且以乙酸乙酯洗滌。產量：0.239克之中間物17(31%)。
d.製備中間物18
CH3 OH(10毫升)於氬下添加於中間物17(0.496毫莫耳)、甲酸銨(1.983毫莫耳)及Pd/C 10%(0.106克)之混合物中。反應混合物於50℃攪拌2小時。濾出觸媒且以甲醇洗滌。結合之濾液於真空中濃縮。殘留物溶解於DCM(30毫升)且以水洗滌(10毫升)。將有機層分離，以Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。殘留物以水濕磨；濾出所得之沉澱物，以水洗滌並風乾。產量：0.091克之中間物18(55%)。
實施例A7 a.製備中間物19
[4’-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-2-甲酸(0.09莫耳)於CH2 Cl2 (500毫升)及DMF(5毫升)中攪拌。逐滴添加乙烷二醯氯(0.09莫耳)。混合物攪拌1小時以產生混合物1。4-[1-(苯基甲基)-4-六氫吡啶基]-苯胺.鹽酸鹽(0.046莫耳)於CH2 Cl2 (500毫升)及Et3 N(20毫升)中於冰浴上攪拌以產生混合物2。混合物1逐滴添加於混合物2。形成之混合物攪拌且回流隔夜，之後冷卻且以水洗滌。有機層分離，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物藉由於矽膠管柱層析純化(溶離劑：DCM/CH3 OH 98/2)。收集所需之產物溶離份並蒸發溶劑。殘留物於DIPE中濕磨。濾出沉澱物並乾燥。產量：5.6克之中間物19。
b.製備中間物20
中間物19(根據A7.a製備)(0.025莫耳)於CH3 OH(250毫升)中之混合物於50℃氫化隔夜，以Pd/C10%(2克)作為觸媒。吸收H2 後(1當量)，濾出觸媒，蒸發濾液。殘留物於DIPE中濕磨。濾出沉澱物並乾燥。產量：7.7克之中間物20(73%)。
實施例A8 a.製備中間物21
苯丁酸(0.0131莫耳)及SOCl2 (12毫升)之混合物於攪拌下回流1小時。於真空中移除過量SOCl2 。殘留物以無水苯(15毫升)稀釋且隨之濃縮(重複兩次)。之後，於攪拌下將於苯中之醯基氯(10毫升)逐滴添加於4-[4-(苯基甲基)-1-六氫吡基]苯胺(0.0094莫耳)、Et3 N(2.8毫升)及無水苯(45毫升)之混合物中。反應混合物於攪拌下回流3小時。觀察沉降情況。反應混合物連同所形成之沉澱物一起濃縮。之後，殘留物分溶於DCM(60毫升)及10% K2 CO3 水溶液(40毫升)之間。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4 乾燥，並於真空中濃縮。殘留物以乙醚-己烷混合物濕磨。濾出形成之沉澱物並風乾。產量：3.71克之中間物21(96%)。
a-1.製備中間物22
中間物22係根據A8.a製備，不同處係苯丁酸應以4-甲氧基苯乙酸置換。產量：3.9g(100%)之中間物22。
b.製備中間物23
中間物21(根據A8.a製備)(0.0897莫耳)溶解於甲醇(350毫升)且於回流下攪拌1小時(溶解度差)。之後將Pd/C 10%(0.6克)及NH4 HCO3 (4克)添加於反應混合物。形成之混合物回流4小時。添加額外量之Pd/C 10%(0.2克)及NH4 HCO3 (2克)。形成之混合物再回流4小時。之後，於紙濾器上濾出觸媒。濾液於真空中濃縮。殘留物以CH2 Cl2 (100毫升)稀釋且以K2 CO3 (50毫升10%溶液)洗滌。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4 乾燥，並於真空中濃縮。產量：2.437克(80%)之中間物23(帶綠色之固體化合物)。(根據LC/MS，於標題產物中發現N-甲醯基衍生物，約7%)。
c.製備中間物24
中間物22(0.0939莫耳)(根據A8.a製備-1)溶解於甲醇(350毫升)且於回流下攪拌1小時。之後將Pd/C 10%(0.8克)及NH4 HCO3 (0.088莫耳)添加於反應混合物。形成之混合物回流4小時。藉紙濾器濾出觸媒。濾液於真空中濃縮。殘留物於DCM中稀釋(100毫升)且以K2 CO3 洗滌(50毫升10%溶液)。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4 乾燥，並於真空中濃縮。產量：得到2.503克(81%)固體狀之粗製中間物24。根據LC/MS，於標題產物中發現N -甲醯基衍生物之摻合物(約12%)。粗產物藉著於矽膠上管柱層析純化且以丙酮及後續甲醇溶離。適於標的產物之溶離劑係為MeOH/Et3 N之混合物(3/1)。收集所需之溶離份且加以處理。產量：2.08克(67%)之中間物24。
實施例A9 a.製備中間物27
中間物4(根據A2.a製備)(0.0025莫耳)及NaH 60%(0.00030莫耳)於DMF(50毫升；以3分子篩乾燥)中之混合物於室溫攪拌25分鐘。之後將CH3 I(0.173毫升)添加於反應混合物。反應混合物攪拌45分鐘，然後再次添加CH3 I(0.032毫升)。反應混合物攪拌270分鐘。蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化。(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。收集產物溶離份，溶劑以甲苯及CH3 CN共同蒸發。產量：0.410克之中間物27(黃色粉末)。
b.製備中間物28
中間物27(根據A9.a製備)(0.001莫耳)於CH3 OH(25毫升)及THF(25毫升)中之混合物於室溫下，以Pt/C 5%(0.2克)作為觸媒，於噻吩溶液存在下(0.2毫升；於DIPE中4%)進行氫化。吸收H2 後(3當量)，濾出觸媒並蒸發濾液溶劑。殘留物懸浮於DCM，然後再次以塞里矽藻土過濾(管柱以CH3 OH預洗，以移除仍存在於殘留物中之少量觸媒)。蒸發濾液。產量：0.376克之中間物28。
實施例A10 製備中間物29
化合物29(根據B17製備)(0.0004莫耳)於吡啶(p.a.，以分子篩乾燥)(3毫升)中之溶液於冰浴上攪拌。甲烷磺醯氯(0.0007莫耳)於CH2 Cl2 ,p.a.(0.5毫升)中之溶液藉注射器逐滴添加。添加後，反應混合物再於0℃攪拌1小時且於室溫2小時。蒸發溶劑。產量：中間物29。殘留物於原來狀態下使用。
實施例A11 製備中間物30
5-氯-2,3-二氫-4-苯并呋喃胺(0.0019莫耳)及於甲苯中20%光氣(3毫升)之混合物於高壓容器中在140℃反應18小時。加熱期間，混合物開始變成溶液。使反應混合物達到室溫，蒸發揮發物，且以甲苯共同蒸發。粗製中間物30於原來狀態下使用於後續反應步驟。
實施例A12 a.製備中間物31
N -(2-氯苯基)-β-丙胺酸甲基酯(0.0137莫耳)、3-碘-1-丙烯(0.042莫耳)及N -乙基-N -(1-甲基乙基)-2-丙胺(6.90毫升)於DMF(15毫升)中之混合物於60℃攪拌6小時。之後於減壓下在95℃/30mm Hg蒸發揮發性物質。以DCM(20毫升)及K2 CO3 (7%水溶液,20毫升)之混合物處理殘留物。將有機層分離，以MgSO4 乾燥，於減壓下移除溶劑。殘留物藉層析純化(溶離劑：己烷/乙酸乙酯-10/1)。產量：(84%)之中間物31(黃色油)。
b.製備中間物32
KOH(0.016莫耳)於水(9毫升)中之溶液添加於中間物31(0.0114莫耳)於MeOH(60毫升)中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌5小時。之後於真空中蒸乾溶劑。殘留物溶解於MeOH(40毫升)且以濃HCl中和(d=1.19；V=1.30毫升)。濾出沉澱之KCl且以MeOH洗滌(10毫升)。於減壓下自濾液移除溶劑。殘留物藉層析純化(溶離劑：CHCl3 /丙酮-25/1)。產量：1.954克之中間物32(72%)。
實施例A13 a.製備中間物33
2-硝基苯磺醯氯(0.0127莫耳)添加於N -(鄰 -氯苄基)-β-丙胺酸甲基酯(0.0127莫耳)於二烷(10毫升)中之溶液中。反應混合物於回流下攪拌8小時。當反應完成時，反應混合物以水稀釋(100毫升)且以CH2 Cl2 萃取(3 x 50毫升)。結合之有機層以Na2 SO4 乾燥。於減壓下移除溶劑。標的產物於添加己烷後結晶。產量：3.627克之中間物33(94%；白色結晶粉末)。
b.製備中間物34
將濃HCl(7.00毫升)添加於中間物33(0.0117莫耳)於二烷(10毫升)中之溶液。反應混合物於回流下攪拌8小時。當反應完成時，反應混合物以水稀釋(100毫升)且以DCM萃取(3 x 50毫升)。結合之有機萃取液以Na2 SO4 乾燥。於減壓下移除溶劑。標的產物於添加己烷後結晶。產量：3.627克之中間物34(94%；白色結晶粉末)。
實施例A14 a.製備中間物35
2,4-二甲基苯乙酸(0.5克，0.003莫耳)、DCM(20毫升)及DMF(1毫升)之混合物於室溫攪拌。添加SOCl2 (1毫升)。反應混合物攪拌且回流2小時。蒸發溶劑(2x DCM)。殘留物溶解於DCM且此溶液逐滴添加於4-[4-(苯基甲基)-1-六氫吡基]苯胺(0.813克，0.003莫耳)、DCM(30毫升)及DIPEA(1.5毫升)於10℃之混合物中。反應混合物於室溫攪拌隔夜。之後添加H2 O且混合物攪拌15分鐘。有機層分離，乾燥並蒸發溶劑。殘留物於DIPE中進行處理。濾出固體並乾燥。產量：0.780克之中間物35。
b.製備中間物36
中間物35(0.0018莫耳)於CH3 OH(50毫升)中之混合物以Pd/C 10%(0.050克)作為觸媒進行氫化。吸收H2 後(47毫升)，以迪卡萊特矽藻土過濾混合物。蒸發溶劑且殘留物自DIPE結晶。濾出固體並乾燥。產量：0.483克之中間物36。
實施例A15 a.製備中間物39
4-胺基-3,5-二氯苄醯氯(0.0680莫耳)於CH2 Cl2 ,p.a.(100毫升)中之溶液於冰浴冷卻下逐滴添加於吡咯啶(14.8毫升；0.18莫耳)於CH2 Cl2 ,p.a.(100毫升)中之溶液。添加後，反應混合物再於0℃攪拌1小時。反應混合物以H2 O(150毫升)洗滌。分離之有機層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發，且以甲苯共同蒸發。殘留物(19克)於二氧化矽上使用CH2 Cl2 -CH3 OH 99/1作為溶離劑進行過濾。結合所需之溶離份並蒸發，且以甲苯共同蒸發。產量：16.5克之中間物39(94%)。
b.製備中間物40
中間物39(根據A15.a製備)(16.5克；0.0636莫耳)及硼烷-THF 1M於THF(175毫升)中之溶液攪拌且回流4小時。使反應混合物達到室溫，添加更多硼烷-THF 1M於THF(200毫升)中之溶液且反應混合物攪拌且另外回流3小時。使反應混合物達到室溫，緩緩倒入1公升攪拌之冰-水中。持續攪拌18小時。添加NaHCO3 (35克)，形成之懸浮液以CH2 Cl2 萃取。分離之有機層以H2 O洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發，且以甲苯共同蒸發。殘留物於i PrOH(75毫升)中濕磨，且濾出固體，以2xi PrOH洗滌，於濾液中添加HCl-i PrOH 6N(25毫升)並蒸發溶劑。殘留物(10.5克)以EtOAc(75毫升)攪拌並傾除。殘留物以EtOAc(75毫升)濕磨，過濾，且以2x EtOAc洗滌。形成之於濾器上之固體溶解於CH2 Cl2 +NaHCO3 飽和水溶液，形成之雙相溶液攪拌30分鐘。有機層分離，以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發，且以甲苯共同蒸發。產量：3.5克之中間物40(22%)。
c.製備中間物41
1M HCl二乙醚溶液(4.9毫升；0.0049莫耳)於N2 流下添加於中間物40(根據A15.b製備)(0.57克；0.0023莫耳)於以分子篩乾燥之CH3 CN p.a.(20毫升)中之攪拌溶液中。反應混合物置於冰浴上，添加20%光氣甲苯溶液(1.75毫升)。反應混合物再於室溫攪拌(添加後立即移除冰浴)歷經18小時。添加更多20%光氣甲苯溶液(0.6毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌65小時。粗製中間物41於原來狀態下使用於後續反應步驟。
d.製備中間物42
HCl 1M之Et2 O溶液(10.32毫升；0.0206莫耳)添加於中間物40(4.6克；0.0188莫耳)於以分子篩乾燥之CH3 CN p.a.(75毫升)及CH2 Cl2 p.a(10毫升)中之攪拌溶液中。持續攪拌1小時。形成沉澱物。反應混合物於冰浴上冷卻，添加20%光氣甲苯溶液(14毫升)。反應混合物進一步攪拌3小時。添加額外20%光氣甲苯溶液(7毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。濾出產物，以CH3 CN洗滌(3x)，並於50℃於真空中乾燥1小時。產量：5.45克之中間物42(94%)。
e.製備中間物43
4-(1-六氫吡基)苄酸乙酯(3.732克；0.0159莫耳)添加於中間物42(4.9克；0.0159莫耳)及CH2 Cl2 (100毫升)之攪拌混合物中。添加TEA(4.478毫升；0.0319莫耳)，形成之溶液進一步於室溫攪拌18小時。反應混合物以NaHCO3 飽和水溶液洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾，並蒸發。殘留物於Et2 O中攪拌，過濾，以3x Et2 O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。
產量：6.55克之中間物43(81.35%；m.p. 161-167℃)。
f.製備中間物44
中間物43(5.88克；0.0116莫耳)添加於1,4-二烷(75毫升)並攪拌。溫和地添加NaOH(35毫升；0.035莫耳)且反應混合物於室溫攪拌18小時。形成混濁之混合物。反應混合物於室溫另外攪拌72小時。添加MeOH(25毫升)。反應混合物另外攪拌72小時。添加HCl 1N(35毫升)且反應混合物攪拌18小時。過濾並以H2 O洗滌。於50℃於真空中乾燥24小時。產量：4.88克中間物44(88%)。
實施例A16 a.製備中間物46
DECP(3.168克；0.01942莫耳)於室溫下添加於2,6-二氯苯乙酸(3.063克；0.01494莫耳)、4-(1-六氫吡基)苄酸乙酯(3.5克；0.01494莫耳)及DIPEA(0.6毫升)於THF(30毫升)中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌隔夜。使固體產物沉澱，過濾，以CH3 OH洗滌並於真空中乾燥。產量：6克之中間物46(95%)。
b.製備中間物47
NaOH(3.418克；0.0854毫莫耳)於室溫下添加於中間物46(6克；0.0142莫耳)於H2 O(30毫升)、CH3 OH(30毫升)及二烷(90毫升)中之懸浮液中。之後反應混合物於室溫攪拌4日。之後將1N HCl添加於反應混合物()。使固體產物沉澱，過濾，以H2 O洗滌並於真空中乾燥。產量：5.2克之中間物47(93%)。
實施例A17 a.製備中間物48
DCM(75毫升)添加於4-胺基-3,5-二氯苯乙酸(2.86克；0.013莫耳)中並攪拌，形成混濁之混合物。添加Et3 N(5.5毫升；0.0391)之後，添加吡咯啶(1.3毫升；0.0158莫耳)。添加DECP(2.5毫升；0.015莫耳)。添加N2 -流歷經數分鐘，關閉容器。18小時後，反應混合物藉以飽和NaHCO3 水溶液洗滌DCM層來加以萃取並萃取該CH2 Cl2 -層。此層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發，產生4.317克。殘留物藉由經二氧化矽管柱層析來純化(溶離劑：97/3 CH2 Cl2 /MeOH)。收集純溶離份並蒸發溶劑，以甲苯共同蒸發。產量：3.104克之中間物48(87%)。
b.製備中間物49
硼烷THF 1M(30毫升；0.03莫耳)添加於中間物48(2.88克；0.0105莫耳)於THF(無水)(60毫升)中之混合物中並回流18小時。反應混合物冷卻至室溫。反應混合物添加至H2 O(300毫升)及HCl(濃)(300毫升)於冰浴上之攪拌溶液並回流30分鐘。反應混合物再次冷卻且放置於冰浴上。緩緩添加K2 CO3 -粉末。反應混合物以CH2 Cl2 萃取並添加一些水。分離CH2 Cl2 -層，以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。
殘留物於Et2 O中攪拌且以1N HCl萃取，分層，以1N HCl萃取第二次。分離HCl-層且與第一次部分結合。以NaHCO3 中和至pH 8且以CH2 Cl2 萃取。添加一些水以溶合沉澱之鹽。分層，CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。於真空中在50℃乾燥18小時。殘留物於Et2 O中與1M HCl/Et2 O(15毫升)一起攪拌，過濾並以Et2 O洗滌。產量：3.05克之中間物49(.HCl)(98%)。
c.製備中間物50
中間物49(3克；0.0101莫耳)於室溫溶解於HCl 1M之Et2 O溶液(10毫升；0.01莫耳)及CH3 CN無水(150毫升)且攪拌30分鐘。分批將20%光氣之甲苯溶液(706毫升；0.0152莫耳)添加於攪拌混合物。反應混合物於室溫下溫和攪拌20小時。之後，將反應混合物蒸發且以甲苯(無水)共同蒸發。產量：2.89克之中間物50(99%)。
實施例A18 a.製備中間物51
(3-吡咯啶-1-yl苯基)甲基胺(8克；0.0408莫耳)溶解於DCM(50毫升)。將Et3 N(25毫升；0.178莫耳)添加於攪拌溶液。添加1-(1,1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-六氫吡甲酸酯(10.429克；0.034莫耳)且攪拌混合物。添加CH2 Cl2 (100毫升)且隨之添加DECP(11.9毫升；0.0796莫耳)。反應混合物攪拌18小時。之後混合物於飽和NaHCO3 -溶液中攪拌。將有機層分離，以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。產量：15.815克之中間物51(99%)。
b.製備中間物52
中間物51(1克；0.00215莫耳)溶解於i PrOH(125毫升)且添加HCli ProH(2.152毫升；0.0129莫耳)。反應混合物加熱至60℃且攪拌18小時。添加HCli PrOH(0.36毫升；1當量)。反應混合物於60℃攪拌48小時。蒸發反應混合物且以甲苯共同蒸發。反應混合物於Et2 O中攪拌並過濾。
殘留物於NaHCO3 溶液中攪拌1小時且以CH2 Cl2 萃取。分層，CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。殘留物於DIPE中攪拌並過濾。在50℃於真空中乾燥18小時。產量：0.514克之中間物52(66%)。
實施例A19 a.製備中間物53
將DECP(5.9毫升；0.0395莫耳)添加於1-(1,1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-六氫吡甲酸酯(10克；0.0326莫耳)及4-甲氧基苄基胺(4.7毫升；0.036莫耳)於Et3 N(9.2毫升；0.0655莫耳)及CH2 Cl2 (250毫升)中之攪拌溶液中。反應混合物於室溫攪拌18小時。添加飽和NaHCO3 溶液(150毫升)且混合物攪拌30分鐘。之後添加H2 O(100毫升)且混合物攪拌30分鐘。分層且CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥，蒸發，以甲苯共同蒸發且於真空中在50℃下乾燥3小時。產量：15.21克之中間物53(107%)。
b.製備中間物54
中間物53(0.998克；0.00235莫耳)添加於CH2 Cl2 (20毫升)並攪拌，隨之緩緩添加TFA(1.75毫升；0.0236莫耳)且混合物攪拌18小時。將CH2 Cl2 及某些過量之TFA蒸發並溶解於CH2 Cl2 (100毫升)。添加H2 O(200毫升)，混合物劇烈攪拌，添加某些NaHCO3 直至不再產生CO2 且水層變鹼性。分層a，CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥，濾出並蒸發(產量=0.682克)。殘留物於DIPE中攪拌並過濾，於50℃於真空中乾燥72小時。產量：0.563克之中間物54(74%)。
實施例A20 a.製備中間物55
DCM(25毫升)添加於4-胺基-3,5-二氯苯乙酸(0.754克；0.00343莫耳)並攪拌。添加Et3 N(1.45毫升，0.0103莫耳)，之後添加甲基六氫吡(0.46毫升；0.00415莫耳)。添加DECP(0.65毫升；0.00391莫耳)之後，沖入某些N2 並關閉容器。於室溫攪拌72小時後，反應混合物於飽和NaHCO3 水溶液中攪拌並分層。有機層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。產量：1.172克。乾燥化合物於DCM中與飽和K2 CO3 -溶液一起攪拌。分層，添加一些水。CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並以二甲苯共同蒸發。為自DECP純化產物，藉著於HCl/2-丙醇6N(3毫升)中攪拌殘留物而使HCl-鹽反應。殘留物溶解於DIPE中，攪拌15小時後，過濾殘留物(固體)且以DIPE洗滌。於真空中在50℃乾燥1小時。產量：1.3克之中間物55(99%)。
b.製備中間物56
中間物55(1.3克；0.00384莫耳)於0℃溶解於HCl 1M之Et2 O溶液(4.2毫升；0.0042莫耳)及無水CH3 CN(20毫升)中，謹慎地將20%光氣之甲苯溶液添加於攪拌溶液。反應混合物攪拌2小時，之後自冰取出，進一步於室溫攪拌50小時。添加20%光氣之甲苯溶液(1.92毫升；1當量)且反應混合物進一步攪拌36小時。之後添加20%光氣之甲苯溶液(1.0毫升；0.5當量)。反應混合物另外攪拌18小時。蒸發反應混合物並以無水甲苯共同蒸發。產量：1克之中間物56(79%)。
殘留物直接使用於後續反應步驟。
實施例A21 a.製備中間物57
1,1-二氯乙烯(26.0毫升；0.327莫耳)逐滴添加於亞硝酸1,1-二甲基乙酯(20.0毫升；0.167莫耳)及無水CuCl2 (17.6克；0.131莫耳)於100毫升之無水乙腈中在冰浴上充分冷卻的混合物中。反應溫度保持低於10℃。之後，於低於15℃之溫度逐滴添加溶解於無水乙腈(100毫升)之2,6-二氯-4-甲基苯胺(19.2克；0.109莫耳)。形成之混合物於室溫攪拌直至停止釋出氣體，且混合物保持於室溫隔夜。反應混合物謹慎地倒入20% HCl(200毫升)中且以CH2 Cl2 萃取(3 x 100毫升)。結合之有機相以20% HCl洗滌，以Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。形成之油以己烷(100毫升)稀釋並過濾，產生結晶產物2-(2,6-二氯-4-甲基-苯基)-乙醯胺。濾液於真空中在低於50℃之溫度下濃縮。產量：29.36克之中間物57(粗產物不另外純化地使用於後續步驟)。
b.製備中間物58
鈉金屬(11.5克；0.502莫耳)溶解於MeOH(100毫升)逐滴添加於中間物57(29.361克；0.10莫耳)在MeOH(100毫升)中之溶液。混合物回流5小時。將硫酸(95%,20毫升)添加於冷卻之反應混合物。混合物回流1小時，冷卻至室溫並倒入H2 O(500毫升)。混合物以CH2 Cl2 萃取(3 x 100毫升)。結合有機層，以硫酸鈉乾燥並於真空中蒸發。所得產物(28.088克)於真空中蒸餾。
產量：第1部分：2.999克，第2部分：1.951克且第3部分：13.127克。
將第2部分及第3部分結合並多蒸餾一次：產量：第4部分：2.649克及11.610克之中間物58(第5部分)。
c.製備中間物59
2,6-二氯-4-甲基苯乙酸甲酯(10.27克；0.044莫耳)溶解於CCl4 (100毫升)。之後將NBS(9.41克；0.053莫耳)及AIBN(0.363克；0.0022莫耳)添加於溶液。形成之混合物於攪拌回流10小時。將溶液冷卻，通經矽膠層。矽膠以CCl4 (100毫升)及己烷(200毫升)洗滌。結合之濾液於真空中濃縮。所得之殘留物在冷卻後變成結晶。產量：12.85克。殘留物自己烷再結晶。產量：10.30克之中間物59(混合物，於原來狀態使用於後續步驟)。
d.製備中間物60
將中間物59(8.682克)及吡咯啶(6.86毫升；0.0835莫耳)混合並加熱至90-100℃歷經5分鐘。添加水(50毫升)，形成之混合物以CH2 Cl2 萃取(3 x 50毫升)。將結合之有機層分離，以Na2 SO4 乾燥並於真空中蒸發。所得之殘留物(8.178克之棕色油)以HCl乙醚溶液(2M,25毫升)處理。得到半結晶沉澱物。傾除過量HCl乙醚溶液，將乙醚(30毫升)添加於該沉澱物，且於攪拌下逐滴添加丙酮直至形成結晶產物。濾出形成之沉澱物，以丙酮洗滌並風乾。產量：5.347克之中間物60(43%)。
e.製備中間物61
中間物60(5.00克；14.76毫莫耳)及LiOH.H2 O(1.24毫升；29.53毫莫耳)溶解於水(20毫升)及CH3 OH(40毫升)之混合物中並回流20分鐘。添加濃HCl(3毫升)且混合物於真空中蒸發。添加濃HCl(5毫升)，形成之懸浮液以丙酮(20毫升)稀釋。懸浮液回流5分鐘且冷卻至室溫。濾出所形成之帶黃色結晶產物，以丙酮洗滌並風乾。產量：3.791克之中間物61(79%)。
f.製備中間物62
TEA(1.20毫升；8.62毫莫耳)添加於中間物61(0.700克；2.156毫莫耳)於CH2 Cl2 (15毫升)中之懸浮液中。立即形成澄清溶液。將DECP(0.400毫升；2.587毫莫耳)添加於反應混合物。形成之混合物於室溫攪拌10分鐘。將1-(4-硝基苯基)六氫吡(0.536克；2.587毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加於反應混合物。混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物以2%碳酸鉀水溶液洗滌，以Na2 SO4 乾燥且通經矽膠墊。所得之溶液於真空中濃縮。所得之殘留物以己烷處理。濾出所形成之結晶產物並風乾。產量：0.525克之中間物62(51%)。
g.製備中間物63
中間物62(0.500克；1.047毫莫耳)、單水合肼(0.265克；5.237毫莫耳)及阮氏鎳，於H2 O中之50%漿液(0.50克)溶解於CH3 OH(50毫升)，於回流下攪拌10分鐘。自熱溶液濾出觸媒，以熱甲醇洗滌。濾液於真空中濃縮。殘留物以水與i -ProH之混合物(1/1)處理。濾出所形成之結晶產物，以少量i -ProH，己烷洗滌並風乾。
產量係為0.272克之中間物63(58%)：收集單離標的化合物之後的所有濾液，以水稀釋(20毫升)且以CH2 Cl2 萃取。CH2 Cl2 溶液以Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。殘留物產生0.150克之中間物63，其不加純化地使用於後續步驟。
中間物85係依類似方式製備。
實施例A22 a.製備中間物64
2,6-二氯-4-氯甲基苯基胺(3.68克；0.0149莫耳)分批添加於1-甲基磺醯基六氫吡(2.971克；0.0181莫耳)及二異丙基胺(8.2毫升；0.058莫耳)於CH3 CN(100毫升)中之攪拌溶液(於水浴中)。反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。兩部分P1及P2藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。施加3種移動相之梯度。A相：90%之0.5% NH4 OAc水溶液+10% CH3 CN；B相：CH3 OH；C相：CH3 CN)。收集所需之溶離份且加以處理。蒸發溶劑且以甲苯共同蒸發。產量：2.24克之中間物64(44%)。
b.製備中間物65
HCl 1M之Et2O溶液(1.22毫升；0.00244莫耳)添加於中間物62(750毫克；0.00222莫耳)於以分子篩乾燥之CH3 CN p.a.(10毫升)中的攪拌溶液。持續攪拌15分鐘。形成沉澱物。反應混合物於冰浴上冷卻，添加20%光氣甲苯溶液(1.66毫升；0.00332莫耳)。反應混合物進一步攪拌18小時。過濾混合物，以無水CH3 CN洗滌3次並於真空中在50℃乾燥18小時。
產量：0.365克之中間物65(45%)。
實施例A23 a.製備中間物66
NaH 60%(0.396克；0.0099莫耳)於N2 氛圍下分批添加於2,6-二氯酚(1.614克；0.0099莫耳)於以分子篩乾燥THF p.a.(50毫升)中之攪拌溶液。添加後，持續攪拌15分鐘。添加4-(4-硝基苯基)-1-六氫吡羰基氯(0.89克；0.0033莫耳)，且反應混合物進一步於室溫攪拌1小時。反應混合物再於回流下攪拌17小時30分鐘。使反應混合物達到室溫，倒入200毫升冰-水中。持續攪拌15分鐘。濾出產物，以3x H2 O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。產量：1.3克之中間物66(99%)。
b.製備中間物67
中間物66(1.3克；0.00328莫耳)於乙酸(50毫升)及噻吩(6.901毫升；0.00328莫耳)中之溶液以Pt/C 5%(0.3克)氫化。吸收計算是之H2 (0.00984莫耳)之後，濾出觸媒。
蒸發濾液且以甲苯共同蒸發2次。殘留物溶解於CH2 Cl2 ，且以NaHCO3 飽和水溶液洗滌。分離之有機層以MgSO4 乾燥，過濾，並蒸發，且以甲苯共同蒸發。殘留物於Et2 O中攪拌，過濾，以3x Et2 O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。產量：0.94克之中間物67(78%)。
實施例A24 a.製備中間物83
4-甲氧基苯乙酸(5.0克；0.03009莫耳)於CH2 Cl2 (100毫升)中之溶液於室溫攪拌。添加4-(4-胺基苯基)-1-六氫吡甲酸1,1-二甲基乙基酯(8.35克；0.03009莫耳)及Et3 N(6.3毫升；0.04514莫耳)。之後，將EDCI(5.77克；0.03009莫耳)及HOBT(4.07克；0.03009莫耳)添加於混合物。形成之反應混合物於室溫攪拌隔夜。於真空中蒸發溶劑。殘留物以甲醇洗滌，然後乾燥。產量：11.9克之中間物83(93%)。
b.製備中間物84
中間物83(11.9克；0.028莫耳)於1,4-二烷(20毫升)中之混合物於室溫攪拌。將4M HCl之1,4-二烷溶液(50毫升；0.200莫耳)添加於混合物。之後反應混合物於室溫攪拌2小時。於真空中蒸發溶劑。產量10.0克之中間物84(99%)。
實施例A25 a.製備中間物68
4-胺基-3,5-二氯苯乙腈(3.41克；0.017莫耳)溶解於THF(25毫升)中且添加1M硼烷之THF溶液(25毫升；0.025莫耳)。72小時之後，反應混合物變混濁、變黃且變凝膠。反應混合物添加至200毫升HCl1M(於水中)於冰中之攪拌溶液中，以NaHCO3 (粉末)中和且以CH2 Cl2 萃取。分層，CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。
產量=2.90克。水-層再次以CH2 Cl2 萃取，分離，以MgSO4 乾燥，濾出並蒸發。水-層再次如前萃取。結合不同批物質產生3.93克。產物藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。施加3種移動相之梯度。A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH；C相：CH3 CN)。收集所需之溶離份且加以處理。
將所需之溶離份蒸發，以甲醇共同蒸發3 x且以甲苯共同蒸發。於真空中在50℃乾燥18小時。產量=1.065克之中間物68(31%)。
b.製備中間物69
溶於CH2 Cl2 (70毫升)中之對-甲苯磺酸甲酯(2.128克；0.0114莫耳)逐滴添加於中間物68(1.065克；0.00519莫耳)於DIPEA(2.146毫升；0.013莫耳)及CH2 Cl2 (70毫升)中在0℃的攪拌溶液中。反應混合物保持於0℃歷經8小時，之後使混合物溫至室溫。152小時後，過濾反應混合物且以CH2 Cl2 洗滌1x。於真空中在50℃乾燥18小時。產量=1.230克之中間物69(56%)。
c.製備中間物70
將光氣20%之甲苯溶液(895μl；1.5當量)添加於中間物69(0.5克；0.00119莫耳)於以分子篩乾燥之CH3 CN p.a.(10毫升)中在冰浴上之攪拌溶液。添加20%光氣甲苯溶液(600毫升；1當量)且反應混合物再於室溫攪拌。蒸發反應混合物直至無光氣，濃縮反應混合物。粗製反應混合物使用於後續反應步驟中。
實施例A26 a.製備中間物71
將3,4-二氫-2H -哌喃(4.27毫升；0.0468莫耳)及4-甲基-苯磺酸(0.02克；0.000116莫耳)添加於2-氟-5-硝基苯甲醇(8.0克；0.0468莫耳)於CH2 Cl2 (200毫升)中之溶液中且攪拌1小時。反應混合物以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)、H2 O(50毫升)及鹽水(20毫升)洗滌。分離兩層。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發溶劑。產量：中間物71(粗製物於原樣使用於後續反應步驟)。
b.製備中間物72
中間物71(0.0468莫耳)、1-(苯基甲基)六氫吡(8.2克；0.0468莫耳)及Na2 CO3 (11.8克；0.0936莫耳)於DMF(100毫升)中之混合物溫至60℃並攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘留物分溶於EtOAc(20毫升)及H2 O(400毫升)之間。分離兩層。有機層服Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於玻璃濾器上以矽膠純化(溶離劑：正 己烷/EtOAc自100/0至5/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。產量：13.2克之中間物72(68%)。
c.製備中間物73
中間物72(13.0克；0.032莫耳)於THF(150毫升)中之混合物以Pt/C5%(2克)作為觸媒於噻吩溶液(1毫升)存在下進行氫化。吸收H2 後(3當量)，濾出觸媒，蒸發濾液。反應混合物濃縮至乾。產量：12克之中間物73(98%)。
d.製備中間物74
苯丁酸(0.24克；0.0014莫耳)於DMF(12毫升)中於室溫攪拌。添加PS-碳化二亞胺樹脂(1.4克；0.0026莫耳)且接著HOBT(0.270克；0.002莫耳)，反應混合物於室溫攪拌30分鐘。添加於DMF(18毫升)中之中間物73(0.5克；0.0013莫耳)且反應混合物迴盪隔夜。將MP-碳酸鹽樹脂(1.4克；0.004莫耳)且隨之連接樹脂之-N=C=O(0.7克；0.0013莫耳)添加於反應混合物。反應混合物迴盪隔夜。過濾反應混合物並蒸發濾液溶劑。產量：0.7克之中間物74。
e.製備中間物75
中間物74(0.7克；0.0013莫耳)於THF(50毫升)中之混合物於50℃以Pd/C10%(0.2克；0.2克)作為觸媒於Et3 N(1毫升)存在下進行氫化。吸收H2 後(1當量)，濾出觸媒，蒸發濾液。產量：中間物75(於原樣使用於後續反應步驟)。
f.製備中間物76
中間物75(0.7克；0.0016莫耳)及1,3-二氯-2-異氰醯基苯(0.34克；0.0018莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。產量：中間物76(於原樣使用於後續反應步驟)。
實施例A27 a.製備中間物77
EDCI(0.713克；3.72毫莫耳)添加於γ-酮基-苯丁酸(0.602克；3.38毫莫耳)、中間物9(根據A4.b製備)、HOBT(0.041克；0.3毫莫耳)、DIPEA(0.67毫升；4.06毫莫耳)於以分子篩乾燥之THF/DMF 1：1(20毫升)中之溶液中並於室溫攪拌過週末。將反應蒸乾產生4.897克。此殘留物以1%檸檬酸及CH2 Cl2 萃取，結合之萃取液以NaHCO3 溶液洗滌。有機相產生1.798克。其含有86%產物及14%起始物質。將此殘留物溶解於CH3 CN/MeOH(1/1 v/v)且以數滴12N HCl酸化，接著添加水至1/4比例之水/有機溶劑，以進行RP HPLC純化，得到某些結晶物質，將其單離並乾燥以產生830毫克。同法於濾液中回收第二批結晶物質，產生233毫克，此亦為純化合物。結合此兩部分且藉逆相高效液相層析純化(ShandonC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種移動相之梯度。A相：90%之0.5% NH4 OAc水溶液+10% CH3 CN；B相：CH3 OH；C相：CH3 CN)。收集所需之溶離份且加以處理。
部分蒸發溶劑後(於其中添加少量Na2 CO3 溶液以得到鹼性pH，之後開始蒸發)，溶液以CH2 Cl2 萃取，乾燥(MgSO4 )並加以處理產生167毫克之中間物77。
b製備中間物78
中間物77(1.052克；2.23毫莫耳)於CH3 OH(50毫升)中之混合物於室溫以10% Pd/C(0.3克)作為觸媒氫化隔夜。處理之後產量係為685毫克之中間物78(91%)。
實施例A28 製備中間物79
HBTU(6.37克，16.80毫莫耳)添加於中間物38(根據A4.d-1製備)、2-氯-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-苯乙酸(4.00克；14.毫莫耳)、DIPEA(9.3毫升；56毫莫耳)於以分子篩乾燥之DMF(100毫升)中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌隔夜。將反應蒸發以產生22.53克。產物藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。施加具有2相之梯度。A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 CN)。收集所需之溶離份且加以處理。於30-35℃部分蒸發後，以CH2 Cl2 (2 x 400毫升)萃取，接著EtOAc萃取(300毫升)，乾燥(MgSO4 )並處理有機相，自CH2 Cl2 得到4512毫克殘留物且自EtOAc得到45毫克。產量：4512毫克(54.3%)(R及S-鏡像異構物之混合物)。此部分於SFC上(管柱OJ-H，含有0.2%異丙基胺之30% CH3 OH)分離成其鏡像異構物。溶離份A產生1780毫克(R*鏡像異構物)且溶離份B產生1770毫克之中間物79(S*鏡像異構物)。
實施例A29 a.製備中間物80
吡咯啶(45.2克；0.650莫耳)逐滴添加於1-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯(168克；0.590莫耳)及Et3 N(98毫升；0.708莫耳)於THF(適量)(500毫升)中之溶液中。反應混合物攪拌隔夜。混合物以水洗滌，分離，以Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。殘留物藉由於矽膠管柱層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 )。收集所需之溶離份並移除溶劑。產量：50克之中間物80(31%)。
b.製備中間物81
於N2 氛圍下反應。中間物80(14.0克；0.05099莫耳)於THF(200毫升)中之溶液於-78℃攪拌15分鐘。以15分鐘之時間將2.5Mn -BuLi之THF溶液(20毫升；0.05099莫耳)添加於混合物。30分鐘後，將DMF(3.95毫升；0.05099莫耳)於THF(20毫升)中之溶液逐滴添加於混合物。使反應溫度緩緩升高至室溫，且混合物攪拌隔夜。藉由添加0℃之水來終止反應。混合物以乙酸乙酯萃取(3 x 100毫升)。結合有機層，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空中蒸發溶劑。產量：10.4克之中間物81。粗產物不進一步純化而直接使用於後續步驟。
c.製備中間物82
中間物81(6克；0.0268莫耳)於CH2 Cl2 (50毫升)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(6毫升)及ZnBr2 (0.3克)。反應混合物於室溫攪拌5小時。之後將混合物加熱至50℃並攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃且添加濃HCl(適量)。混合物於室溫攪拌隔夜，接著攪拌且回流1小時。冷卻後，反應混合物倒入水內且以乙酸乙酯萃取。蒸發溶劑產生3.0克粗產物。0.8克粗產物藉製備HPLC純化。(Ymc：250 x 20毫米，移動相：0-25% CH3 CN%於H2 O(0.1%三氟-乙酸)，流速：15毫升/分鐘，結束時間：17.2分鐘)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。產量：0.1克之中間物82。
B.製備最終化合物 實施例B1 製備化合物1
環己烷乙酸(0.00012莫耳)溶解於DMF(1.2毫升)。添加PS-碳化二亞胺、2.1毫莫耳/克)及HOBT(0.00015莫耳)。反應混合物迴盪30分鐘。添加中間物5(根據A2.b製備)(0.0001莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液。反應混合物迴盪隔夜。添加MP-碳酸鹽、6.2毫莫耳/克(0.00045莫耳)及連接樹脂之-NCO、1.8毫莫耳/克(0.0001莫耳)。混合物於室溫迴盪隔夜。過濾混合物。添加CH2 Cl2 (2毫升)。混合物迴盪一小時，然後再次過濾。蒸發濾液溶劑(GeneVac)。殘留物藉HPLC純化。收集產物溶離份且加以處理。產量：0.0128克之化合物1。
實施例B2 a.製備化合物2
EDCI(0.000302莫耳)添加於中間物5(根據A2.b製備)(0.000275莫耳)、1-(乙醯基胺基)-環戊烷甲酸(0.000275莫耳)、HOBT(0.000028莫耳)及N-乙基-N -(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.000329莫耳)於以3分子篩乾燥之THF(5毫升)中之混合物中且接著於室溫攪拌64小時。蒸發溶劑。殘留物溶解於CH3 OH(5毫升)中。蒸發溶液之溶劑(於N2 下)。乾燥之殘留物藉逆相高效液相層析純化。(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。收集所需之產物溶離份並蒸發溶劑，接著以CH3 OH共同蒸發。產量：0.038克之化合物2。
b.製備化合物3
EDCI(0.0015莫耳)添加於中間物5(根據A2.b製備)(0.0014莫耳)、3-苯氧基丙酸(0.0014莫耳)、HOBT(0.0001莫耳)及THF/DMF 1/1無水(10毫升)於N-乙基-N -(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.272毫升)中之溶液中且接著於室溫攪拌116小時。蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：(0.5% NH4 OAc in H2 O)/CH3 CN 90/10)；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。收集產物溶離份且處理溶劑。產量：0.293克之化合物3。
c.製備化合物4
N -(2-氯苯基)甘胺酸(0.377毫莫耳)、EDCI(0.377毫莫耳)及Et3 N於CH2 Cl2 (6毫升)中之混合物於室溫攪拌20分鐘。隨後添加中間物5(根據A2.b製備)(0.342毫莫耳)及HOBT(0.377毫莫耳)且持續於室溫攪拌24小時(藉LC/MS控制)。於減壓下移除溶劑。殘留物以水處理；濾出形成之沉澱物且以水洗滌。標的產物藉快速層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH-50/1)且接著進行HPLC(CH3 CN/H2 O-9/1)。收集所需之溶離份且加以處理。產量：0.021克(11.5%)之化合物4(米黃色結晶粉末)。
d.製備化合物5
中間物5(根據A2.b製備)(2.73毫莫耳)、1-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]環戊烷甲酸(2.75毫莫耳)及HOBT(2.8毫莫耳)於Et3 N(0.4毫升)及DMF(p.a.，以分子篩乾燥)(50毫升)中之混合物於室溫攪拌。添加EDCI(2.8毫莫耳)。反應混合物於N2 氛圍下在室溫攪拌18小時。蒸發溶劑。殘留物於水(50毫升)中攪拌，濾出，以水洗滌，然後於50℃乾燥(真空，空氣流)。產物於沸騰乙醇中攪拌(60毫升)，趁熱經迪卡萊特矽藻土過濾且濾液放置3日。濾出產物，以乙醇洗滌(3x)，並於50℃於真空下乾燥。產量：0.44克之化合物5(28%)。
e.製備化合物6
DMF(0.2毫升)添加於中間物34(根據A13.b製備)(1.50毫莫耳)及乙烷二醯氯(2.00毫莫耳)於DCM(7毫升)中之混合物中。之後反應混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下移除溶劑。殘留物再懸浮於CHCl3 (10毫升)，然後再次蒸發溶劑。將溶解於DCM(2毫升)中之殘留物添加於中間物5(根據A2.b製備)及Et3 N(0.280毫升)於C6 H6 (8毫升)中之混合物中。反應混合物回流4小時且保持於室溫隔夜。之後於減壓下移除溶劑且殘留物以水洗滌。濾出沉澱物，以水且以乙醚-乙醇混合物洗滌。產量：0.380克之化合物6(51%)。
f.製備化合物7
中間物32(根據A12.b製備)(1.200毫莫耳)、TBTU(1.400毫莫耳)及Et3 N(0.031毫升)於CH3 CN(10毫升)中之混合物於室溫攪拌1小時。隨後添加中間物5(根據A2.b製備)且連續於室溫攪拌18小時。濾出形成之沉澱物，以乙醚洗滌並風乾。產量：0.479克之化合物7(82%)。
實施例B3 製備化合物8
將庚醯氯(0.0014莫耳)添加於中間物5(根據A2.b製備)(0.0014莫耳)及N-乙基-N -(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.210毫升)於CH2 Cl2 (20毫升)及無水DMF(0.1毫升)中之溶液且隨後於室溫攪拌17小時。蒸發溶劑。殘留物於H2 O(10毫升)及CH3 OH(1毫升)中攪拌。將Na2 CO3 (0.2克)添加於混合物且攪拌1小時。濾出沉澱物，以EtOAc洗滌且以Et2 O洗滌。再次結合殘留物及濾液。蒸發有機溶劑，留下含水濃縮物。攪拌此混合物，濾出形成之沉澱物且以Et2 O洗滌。將殘留物乾燥(真空)。產量：0.395克之化合物8。
實施例B4 a.製備化合物9
中間物5(根據A2.b製備)(0.410毫莫耳)、2-吡啶丙醯氯鹽酸鹽(根據技術界已知方法製備)(0.435毫莫耳)及Et3 N(0.133毫升)溶解於CH3 CN(5毫升)且於80℃攪拌5小時。之後，添加5毫升水，且反應混合物以DCM萃取。萃取液以Na2 SO4 乾燥並於真空中濃縮。形成之殘留物藉著於矽膠上管柱層析純化(溶離劑：DCM/甲醇-10/1)。產量：0.014克之化合物9(7%)。
b.製備化合物351
4-甲氧基苯乙醯氯(0.135克；0.730毫莫耳)添加於中間物63(根據A21.g製備)(0.272克；0.608毫莫耳)及TEA(0.130毫升；0.912毫莫耳)溶解於DCM(5毫升)中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌0.5小時。反應混合物於真空中濃縮。殘留物以i -PrOH/己烷(3/1)處理。所形成之結晶產物經過濾，以少量i -PrOH、己烷洗滌並風乾。產量：0.098克之化合物351(45%)。
實施例B5 製備化合物10
NaH 60%(0.000183莫耳)添加於中間物28(根據A9.b製備)(0.000166莫耳)於DMF(2毫升；以3分子篩乾燥)中之混合物中且攪拌155分鐘。此混合物添加至在THF(1毫升；以3分子篩乾燥)中之庚醯氯(0.000332莫耳)中且接著於室溫攪拌24小時。蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化。(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。收集產物溶離份且加以處理。產量：0.043克之化合物10(淡棕色油狀膠)。
實施例B6 a.製備化合物11
中間物11(根據A4.d製備)(0.0002莫耳)及1-溴-2-異氰醯基-3,5-二甲基苯(0.0002莫耳)於DCM(3毫升)中之混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。產量：0.060克之化合物11。
b.製備化合物12
中間物11(根據A4.d製備)(0.0005莫耳)、中間物30(根據A11製備)(0.0005莫耳)及DCM(3毫升)之混合物於室溫攪拌48小時。濾出固體部分，以3x DCM洗滌，並於50℃乾燥(真空)。產量：0.24克。此部分於5毫升DCM/MeOH 90/10中攪拌5小時，過濾，且以2x DCM/MeOH 90/10洗滌。蒸發濾液，於5毫升沸騰EtOH中攪拌，趁熱過濾，以3x熱EtOH洗滌，並於50℃乾燥(真空)。產量：0.03克之化合物12(13%)。
c.製備化合物13
將中間物11(根據A4.d製備)(0.0005莫耳)添加於1,3-二氯-2-異氰醯基-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125莫耳)及DCM(3毫升)之攪拌溶液中。反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。添加更多1,3-二氯-2-異氰醯基-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125莫耳)，且反應混合物進一步於室溫攪拌24小時。蒸發溶劑。殘留物以二氧化矽上過濾，使用DCM/MeOH 98/2作為溶離劑。結合所需之溶離份並蒸發，並以MeOH共同蒸發。產量：0.051克之化合物13(17%)。
d.製備化合物14
將1,3-二氯-2-異氰醯基苯(0.256毫莫耳)添加於中間物18(根據A6.d製備)(0.270毫莫耳)於乙腈(5毫升)中之溶液。反應混合物於室溫攪拌24小時。濾出形成之沉澱物，以DCM洗滌並風乾。根據LC/MS，反應混合物中殘留約10%之中間物18。因此沉澱物以DCM稀釋(5毫升)且將1,3-二氯-2-異氰醯基苯(0.008克)添加於此懸浮液。混合物於室溫攪拌24小時。濾出所形成之沉澱物，以DCM洗滌並風乾。產量：0.095克之化合物14(67%)。
e.製備化合物223
中間物38(根據A4.d-1製備)(0.97克；0.0023莫耳)、Et3 N(2.8毫升；0.0200莫耳)、以分子篩乾燥之CH3 CN(20毫升)及以分子篩乾燥之DMF(5毫升)之混合物添加於中間物41(根據A15.c製備)(粗製物；0.0023莫耳)及以分子篩乾燥之CH3 CN(20毫升)的攪拌混合物中。反應混合物進一步於室溫攪拌2小時。反應混合物倒入200毫升H2 O，產物以150毫升CH2 Cl2 萃取。分離之有機層以NaHCO3 飽和水溶液洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾，並蒸發。殘留物攪拌於CH3 CN，過濾，以3x CH3 CN洗滌，並於50℃乾燥(真空)。產量：0.75克之化合物223(54.7%)。
藉由添加甲醇(70毫升；1.73莫耳)至化合物223(4克；6.71毫莫耳)且接著添加甲烷磺酸(1當量；6.71毫莫耳)，將化合物223轉化成其甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)。於室溫攪拌30分鐘後，蒸乾溶液。固化之物質隨之以丙酮(60毫升)濕磨，過濾，以丙酮及DIPE洗滌，於真空爐中在45℃乾燥3小時，產生0.87克之化合物223a(甲烷磺酸鹽)。
3.3克此法製備之化合物223a(不同批物質之組合)進一步懸浮於在90℃之PGMEE(聚乙二醇單甲基醚或1-甲氧基-2-丙醇)。冷卻至室溫後，產物於攪拌下經2日後結晶。濾出結晶物質，以PGMEE(5毫升)洗滌並於真空爐中在45℃乾燥，產生0.87克之化合物223a。
f.製備化合物227
中間物52(根據A18.b製備)(0.514克；1.41毫莫耳)溶解於TEA(1毫升；7.115毫莫耳)及DCM(50毫升)中，添加中間物50(根據A17.c製備)(0.402克；1.41毫莫耳)且溶解於100毫升DCM(50毫升；2500毫莫耳)。反應混合物攪拌48小時。反應混合物在NaHCO3 於H2 O中之飽和溶液中攪拌。於該等層中添加CH2 Cl2 /MeoH 90/10及水。分層，the CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並共同蒸發。殘留物於DIPE中攪拌並過濾，以EtoH洗滌且以DIPE洗滌一次。使濾液沉澱並過濾，以DIPE洗滌並於真空中在50℃乾燥18小時。
產量：0.369克之化合物227(40%)。
g.製備化合物228
中間物56(根據A20.b製備)(0.5克；0.00152莫耳)溶解於DCM(10毫升)中並攪拌。將溶液添加於中間物54(根據A19.b製備)(0.5克；0.00152莫耳)於TEA(1毫升)及DCM(20毫升)中之攪拌溶液中。反應混合物NaHCO3 飽和水溶液中攪拌。分層，有機層以MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發，產生1.33克。
產物藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。施加3種移動相之梯度。A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH；C相：CH3 CN)。收集所需之溶離份並蒸乾，以MeOH，隨之以甲苯共同蒸發。殘留物於Et2 O中攪拌，過濾，於真空中在50℃乾燥18小時。產量：0.330克之化合物228(33%)。
h.製備化合物268
中間物65(根據A22.b製備)(0.365克；0.001莫耳)添加於中間物38(根據A4.d-1製備)(0.326克；0.001莫耳)於三乙基胺(0.704毫升；0.00501莫耳)及CH2 Cl2 (10毫升)中之攪拌溶液中。持續攪拌3小時後，發現形成沉澱物。減緩攪拌。緩緩攪拌36小時，過濾反應混合物，以3 x CH2 Cl2 洗滌，並於真空中在50℃乾燥20小時。產量：0.335克之化合物268(48%)。
i.製備化合物317
中間物38(根據A4.d-1製備)(1.183克；0.00281莫耳)溶解於DMF(5毫升)中且以CH2 Cl2 /NaHCO3 飽和溶液萃取。分層，CH2 Cl2 -層以MgSO4 乾燥並過濾。中間物70(根據A25.c製備)(於CH3 CN中之粗製反應混合物)以DIPEA(0.557毫升；0.00337莫耳)添加於在CH2 Cl2 (25毫升)中之濾液。18小時後，形成沉澱物，過濾，以1x CH2 Cl2 /DMF及2x CH2 Cl2 洗滌並於真空中在50℃乾燥20小時。產量=0.573克之化合物317(80%)。
實施例B7 a.製備化合物15
氯甲酸三氯甲基酯(0.0065莫耳)添加於2,6-二氯-4-甲氧基苯胺(0.001莫耳)及Et3 N(0.4毫升)於無水甲苯(16毫升)中之溶液中。反應混合物於60℃攪拌2小時，直至起始苯胺完全反應(藉TLC控制)。之後，將中間物24(根據A8.c製備)於DCM(4毫升)中之溶液添加於60℃在攪拌下之反應混合物中。發現形成沉澱物。於60-70℃持續攪拌1小時。之後，反應混合物於真空中濃縮。所形成之沉降物以水處理並過濾。之後，以水、乙酸乙酯、乙醚洗滌，並風乾。產量：0.360克之化合物15(66%)。
b.製備化合物16
氯甲酸三氯甲基酯(0.001莫耳)添加於4-胺基-3,5-二氯酚(0.002莫耳)於無水乙酸乙酯(30毫升)中於冷卻下之溶液中，之後反應混合物回流2小時，接著添加於氯仿中之中間物24(根據A8.c製備)(0.00154莫耳)。反應混合物回流19小時。濾出所形成之固體並風乾。產物藉以熱甲醇洗滌沉降物而純化。形成之沉降物與甲醇(10毫升)一起回流，之後過濾。產量：0.260克之化合物16(32%,白色固體化合物)。
實施例B8 製備化合物17
中間物36(根據A14.b製備)(0.2毫莫耳)及N-乙基-N -(1-甲基乙基)-2-丙胺(適量)於DCM(2毫升)中之混合物於10℃攪拌。逐滴添加2-甲基苯磺醯氯(0.2毫莫耳)於CH2 Cl2 (1毫升)中之混合物且反應混合物於室溫攪拌1小時。蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化。收集產物溶離份且加以處理。殘留物溶解於DCM並於Isolute濾器上乾燥。蒸發濾液。產量：0.057克之化合物17。
實施例B9 製備化合物18
中間物11(根據A4.d製備)(0.433毫莫耳)及1-(2,6-二氯苯基)-3-(二甲基胺基)-2-丙烯-1-酮(0.476毫莫耳)於EtoH,p.a.(4毫升)中之混合物於密封試管中在110℃攪拌85小時。使反應混合物達到室溫並蒸發溶劑。過濾殘留物，經矽膠純化，使用DCM/MeOH(98：2)作為溶離劑。收集所需之溶離份並蒸發溶劑且以EtOH共同蒸發。殘留物於放置時固化。產物攪拌於EtOH(2.5ml)，過濾，以EtOH洗滌，再次過濾並於50℃乾燥(真空)。產量：0.127克之化合物18(56%)。
實施例B10 a)製備化合物19
EDCI(0.0012莫耳)添加於2-氯-α-羥基苯乙酸(0.0011莫耳)、中間物11(根據A4.d製備)(0.0011莫耳)、HOBT(0.0001莫耳)及N-乙基-N -(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.213毫升)於DMF/THF(1/1以分子篩乾燥)(10毫升)中在室溫的混合物中。配置0.050克之2-氯-α-羥基苯乙酸之第二反應混合物(相同條件)，結合兩混合物並蒸乾。殘留物藉HPLC方法A純化。回收之溶離份於22℃部分蒸發以移除揮發物，接著以CH2 Cl2 萃取。乾燥後(MgSO4 )，過濾並蒸發，得到380毫克黃色油狀殘留物。此殘留物以數滴MeOH懸浮於沸騰DIPE中並於室溫攪拌隔夜。過濾並於真空中在50℃乾燥後，恢復白色粉狀物質。產量：328毫克之化合物19(RS)。
b)製備中間物352
中間物29(根據A29.c製備)(0.2克；0.00074莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中於室溫攪拌。添加Et3 N(0.3毫升；0.00222莫耳)，隨之添加EDCI(0.14克；0.00074莫耳)及HOBT(0.1克；0.00074莫耳)。將中間物84(根據A24.b製備)(0.2克；0.00074莫耳)添加於混合物。形成之反應混合物於室溫攪拌隔夜。添加水，且混合物以CH2 Cl2 萃取(3 x 10毫升)，結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空中蒸發溶劑。殘留物藉高效液相層析純化(管柱：Venusil 250 x 21.5毫米，移動相：21-51% CH3 CN%(0.1% TFA)，流速：15毫升/分鐘，結束時間：20分鐘)。收集所需之溶離份並於真空中蒸發移除CH3 CN。殘留物以飽和NaHCO3 中和至pH=8，隨後以CH2 Cl2 萃取(3 x 10毫升)。結合有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾並於真空中蒸發濾液溶劑。產量：0.050克之化合物352(12%)。
實施例B11 a.製備化合物20
中間物25(根據A1.d製備)(0.0001莫耳)、2-丙烯-1-胺(0.0001莫耳)及Na2 CO3 (0.0001莫耳)於DMF(3毫升)中之混合物於室溫攪拌18小時。於N2 流下在50℃蒸發溶劑。殘留物攪拌於水(2毫升)。此混合物以DCM萃取(10毫升)。分離之有機層經Isolute濾器過濾(用以乾燥)。於N2 流下在50℃蒸發濾液溶劑。產量：0.015克之化合物20。
b.製備化合物21
中間物26(根據A2.c製備)(0.000247毫莫耳)、苯胺(0.000247莫耳)及K2 CO3 (0.000371莫耳)之混合物於DMF(2毫升)中在室溫攪拌24小時。之後反應混合物加熱至50℃且於50℃持續攪拌8小時(藉LC/MS控制)。之後，將水(10毫升)添加於反應混合物，濾出形成之沉澱物且以水洗滌。殘留物藉管柱層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/丙酮-1/1)。產量：0.050克之化合物21(41%)(白色結晶)。
c.製備化合物22
中間物26(根據A2.c製備)(0.000411莫耳)、2,4-二甲基苯胺(0.000432莫耳)及Et3 N(0.070毫升)之混合物於DMF(10毫升)中在室溫攪拌20小時(藉LC/MS控制)。當反應完全時，於減壓下蒸發溶劑。殘留物藉管柱層析分離(溶離劑：DCM/MeOH-20/1)。產量：0.042克之化合物22(21%)(白色結晶)。
實施例B12 製備化合物23
中間物3(根據A1.c製備)(最多0.0002莫耳)及三氟乙酸(0.2毫升)於CH2 Cl2 (2毫升)中之混合物於室溫迴盪4小時。蒸發溶劑。添加甲苯且於旋轉蒸發器上共沸。產量：0.068克之化合物23(S-鏡像異構物)。
實施例B13 製備化合物24
於水中40% CH3 NH2 (1毫升)添加於中間物29(根據A10製備)(0.0003莫耳)及CH3 CN(2.5毫升)於冰浴上之攪拌混合物中。形成之溶液再於0℃攪拌5分鐘且於室溫18小時。蒸發溶劑。殘留物藉逆相高效液相層析純化。(ShandonC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。以所述之移動相施加梯度(A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況使用)；C相：CH3 CN)。結合所需之溶離份且蒸發有機揮發物。濾出產物，以3x H2 O洗滌，並於50℃乾燥(真空)。產量：0.05克之化合物24(33%)。
實施例B14 a.製備化合物25
化合物222(根據B11.c製備)(0.000161莫耳)溶解於HCl(5毫升之15%水溶液)且於室溫攪拌4小時。反應混合物保持隔夜。經由摺疊濾器濾出不溶沉降物。將飽和Na2 CO3 溶液添加於濾液至達pH=10。濾出形成之沉澱物，以水及3% Na2 CO3 水溶液洗滌。之後藉管柱層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/丙酮-1/1)。產量：0.024克之化合物25(30%)(白色結晶粉末)。
b.製備化合物26
將Et3 N(0.093毫升)添加於化合物25(根據B14.a製備)於CH3 CN(7毫升)中之懸浮液且此混合物於40℃攪拌10分鐘。之後於攪拌下逐滴添加甲烷磺醯氯(0.023毫升)。反應混合物於攪拌下回流2小時(藉LC/MS控制)。於減壓下移除溶劑。標的產物藉快速層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH-10/1)。產量：0.055克之化合物26(36%)(白色結晶粉末)。
實施例B15 製備化合物27
1N NaOH水溶液(0.4毫升)添加於化合物47(根據B6.a製備)(0.0001莫耳)及1,4-二烷(2毫升)之攪拌混合物中。形成之溶液進一步於室溫攪拌2小時。反應混合物於冰浴上冷卻，且添加0.4毫升1N HCl。將體積濃縮至約0.5毫升，添加4毫升H2 O。混合物攪拌1小時，過濾，以3x H2 O洗滌，並於50℃乾燥(真空)。產量：0.067克之化合物27(91%)。
實施例B16 製備化合物28
將2M LiBH4 之THF溶液(2毫升)添加於化合物47(根據B6.a製備)(0.0005莫耳)及THF p.a.(6毫升)(以分子篩乾燥)之攪拌混合物中。形成之溶液進一步於室溫攪拌18小時。添加更多2M LiBH4 之THF溶液(0,8毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌24小時。添加更多2M LiBH4 之THF溶液(0,4毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌65小時。於反應混合物中緩緩添加20毫升H2 O，接著20毫升DCM。持續攪拌5小時。濾出固體部分，以2x H2 O及2x DCM洗滌，並於50℃乾燥(真空)。產量：0.12克之化合物28(42%)。
實施例B17 製備化合物29
NaBH4 (0.0072莫耳)分批添加於化合物53(根據B6.a製備)(0.0060莫耳)及CH3 OH(100毫升)之攪拌混合物中。反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。反應混合物於冷水浴上冷卻，逐滴添加40毫升H2 O。添加後，持續攪拌1小時，然後混合物放置2小時。濾出固體部分，以3x 15毫升MeOH/H2 O 1/2洗滌，並於50℃乾燥(真空，空氣流)。產量：2.85克之化合物29(86%)。
實施例B18 製備化合物30
化合物190(根據B7.a製備)(0.00117莫耳)及BBR3 (0.0047莫耳)於無水二氯乙烷(15毫升)中之混合物於20℃攪拌10小時，於室溫保持一夜。之後，反應混合物倒出至攪拌下之冷氨水溶液(50毫升7%溶液，5℃)。過濾混合物且沉降物以水、乙醚/乙醇混合物(4/1)、乙醚洗滌，並風乾。產量：0.480克之化合物30(78%)。
實施例B19 製備化合物31
化合物221(根據B2.f製備)(0.00216莫耳),1,3-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H )-嘧啶三酮(0.011莫耳)及Pd(PPh3 )4 (0.00026莫耳)於無水二氯乙烷(40毫升)中之混合物在氬氛圍下於50℃攪拌6小時。於真空中移除溶劑。殘留物溶解於CH2 Cl2 (50毫升)中。濾除形成之溶液的不溶組份且以K2 CO3 水溶液(40毫升10%溶液)洗滌。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4 乾燥並於真空中濃縮。暗紅色殘留物藉著於矽膠上管柱層析純化(溶離劑：CHCl3 /Me2 CO-7/1)。濃縮含有標的產物之溶離份。產量：0.78克之化合物31(白粉色粉末)。
實施例B20 製備化合物32
化合物173(根據B2.c製備)(0.000458莫耳)、2-巰基乙酸(0.064毫升)及LiOH.H2 O(0.000456莫耳)於DMF(6毫升)中之混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以水稀釋並過濾形成之沉澱物，以水洗滌並風乾。殘留物藉快速層析純化(溶離劑：DCM/MeOH 20/1)。產量：0.040克之化合物32(16%)(結晶粉末)。
實施例B21 a)製備化合物224
DECP(0.412毫升；0.00276莫耳)添加於中間物44(根據A15.f製備)(0.94克；0.00197莫耳)、3-(1-吡咯啶基)-苯甲胺(0.482克；0.00246莫耳)、CH2 Cl2 p.a.(20毫升)及TEA(0.553毫升，0.00394莫耳)之攪拌混合物中。反應混合物於室溫攪拌24小時。濾出固體部分，以CH2 Cl2 (3 x)洗滌，並於50℃於真空中乾燥。產量：0.94克之化合物224(75%；m.p. 224-230℃)
b)製備化合物225
DECP(0.108克；0.00066莫耳)添加於中間物47(根據A16.b製備)(0.2克；0.000509莫耳)、3,5-二甲氧基苯甲胺(0.102克；0.00061莫耳)及DIPEA(0.1毫升)於CH3 CN(5毫升)中於室溫之溶液中。之後反應混合物於室溫攪拌1小時。之後反應混合物濃縮至乾，殘留物以EtOAc洗滌。產量：159毫克之化合物225(58%)。
實施例B22 製備化合物267
將TEA(0.84毫升；6.04毫莫耳)添加於中間物61(根據A21.e製備)於CH2 Cl2 (15毫升)中之懸浮液中。將DECP(0.275毫升；1.811毫莫耳)添加於反應混合物。混合物於室溫攪拌10分鐘。將中間物52(根據A18.b製備)(0.660克；1.811毫莫耳)添加於反應混合物。混合物於室溫攪拌3小時。濾出結晶產物，以CH2 Cl2 洗滌並風乾。
產量：0.313克之化合物267(27%)。
實施例B23 製備化合物270及271
化合物29(根據B17製備)(0.08克，0.0001莫耳)經由AS-H管柱(直徑：20毫米x長度：250毫米)；方法：梯度溶離為(20-60%含有0.2% 2-丙基胺之2-丙醇)/CO2 (速率為1.6且保持0.1分鐘)；流速：40毫升/分鐘；管柱加熱器：40℃；且噴嘴壓力：100bar；注射：4毫克/毫升；收集方法：固定時間)藉超臨界流體層析分離成其鏡像異構物。
收集兩產物溶離份組。
蒸發第一溶離份組((A)-組，立體中心標示*R；相對立體化學)之溶劑，隨後以MeOH共同蒸發。產量：0.019克之化合物270。
蒸發第二溶離份組((B)-組，立體中心標示*R；相對立體化學)之溶劑，隨後以MeOH共同蒸發。產量：0.017克之化合物271。
實施例B24 製備化合物275
將化合物27(根據B15製備)(0.133克；0.0002莫耳)溶解於DMF(2毫升)。添加PS-CDI,1.9毫莫耳/克(0.320克；0.0006莫耳)且添加HOBT(0.041克；0.003莫耳)於DMF(2毫升)。反應混合物於室溫迴盪1小時。添加於DMF(2毫升)中之1-(2-甲氧基乙基)六氫吡(0.0002莫耳)。反應混合物迴盪隔夜。添加1毫莫耳/克MP-碳酸鹽(0.5克)及與聚合物鍵結之異氰酸酯(0.111克；0.0002莫耳)。反應混合物迴盪隔夜。過濾反應混合物，添加CH2 Cl2 (3毫升)，混合物迴盪2小時且再次過濾。以Genevac蒸發濾液。產物藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種移動相之梯度。A相：a 0.25　%NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH；C相：CH3 CN)。收集所需之溶離份並蒸發溶劑。產量：22毫克之化合物275。
實施例B25 製備化合物299及300
將3-氯-苯過甲酸(3333.18毫克；1.931毫莫耳)添加於化合物223(根據B6.e製備)(886毫克；1.485毫莫耳)於DCM(20毫升)及CH3 OH(20毫升)中之溶液中並於室溫攪拌。反應於30℃蒸乾。產物藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。施加3種移動相之梯度。A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH；C相：CH3 CN)。收集兩個所需之溶離物並加以處理。
於35℃部分蒸發後，該兩溶離份先以EtOAc萃取，接著以DCM萃取，乾燥(MgSO4 )並加以處理，自EtOAc萃取產生9毫克溶離份A且自DCM萃取產生7毫克殘留物。溶離份B之EtOAc萃取產生15毫克殘留物，而DCM萃取無殘留物。將兩殘留水層蒸乾且於30℃以MeOH/CH3 CN共同蒸發，自溶離份A產生106毫克，自溶離份B產生200毫克。溶離份A及溶離份B於50℃以MeOH/CH3 CN共同蒸發。產量：195毫克之化合物299及100毫克之化合物300。
實施例B26 製備化合物308
將4-甲氧基苯乙醯氯(0.162毫升；0.00106莫耳)添加於中間物67(根據A23.b製備)(0.37克；0.00101莫耳)、NaHCO3 (0.0934克；0.00111莫耳)及CH3 CN之攪拌混合物中。反應混合物再於N2 氛圍下攪拌18小時。添加H2 O(35毫升)，且持續攪拌10分鐘。濾出產物，以3x H2 O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。
產量：0.46克之化合物308(89%)。
實施例B27 製備中間物326
中間物76(根據A26.f製備)(0.0016莫耳)於HCl之2-丙醇溶液(2毫升)及2-丙醇(2毫升)中之混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。殘留物於H2 O及NH4 OH(適量)中攪拌。此混合物以CH2 Cl2 萃取。分離之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物藉高效液相層析純化(標準梯度溶離為NH4 HCO3 緩衝劑)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。產量：0.160克之化合物326。
實施例B28 製備中間物333
將HBTU(722.654毫克；1.906毫莫耳)添加於2,6-二氯苯基乙酸(325.587毫克；1.588毫莫耳)、中間物78(根據A27.b製備)(539毫克；1.588毫莫耳)、DIPEA(789.353毫克；4.764毫莫耳)於以分子篩乾燥之DMF(20毫升)中之溶液中並於室溫攪拌。將反應蒸發以產生2204毫克。產物藉逆相高效液相層析純化(Shandon HyperprepC18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D. 5厘米)。施加3種移動相之梯度。A相：0.25% NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH；C相：CH3 CN)。收集所需之溶離份並於30℃部分蒸發，以CH2 Cl2 萃取，乾燥(MgSO4 )並加以處理。產量：434毫克之化合物333(52%)。
實施例B29 製備中間物337
中間物79(根據A28製備)(1203毫克；2.028毫莫耳)以TFA(2.5毫升；33.655毫莫耳)及CH2 Cl2 (22.5毫升)之混合物處理並於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑產生2.656克。殘留物以1M NaOH/CH2 Cl2 萃取。乾燥(MgSO4 )並處理後，所得產物藉於二乙醚中攪拌而濕磨隔夜。產量：944毫克化合物337。
實施例B30 製備中間物351
將4-甲氧基苯乙醯氯(0.135克；0.730毫莫耳)添加於中間物63(根據A21.g製備)(0.272克；0.608毫莫耳)及TEA(0.130毫升；0.912毫莫耳)溶解於CH3 CN(5毫升)中之混合物中。反應混合物於室溫攪拌2小時。濾出所形成之結晶產物，以水，i -PrOH及己烷洗滌並風乾。產量：0.242克之化合物351(67%)。
實施例B31 製備中間物292
化合物單(苯基甲基)戊烷二酸酯(1.478克；6.75毫莫耳)、TBTU(2.56克；7.84毫莫耳)及Et3 N(1.71毫升；12.2毫莫耳)於乙腈(50毫升)中之混合物於20℃攪拌1小時。隨後添加中間物85(根據A21.g製備)，形成之混合物於20℃另外攪拌24小時。蒸發溶液，殘留物以10% K2 CO3 水溶液(20毫升)且以CH2 Cl2 (30毫升)處理。將有機層分離並以MgSO4 乾燥。於真空中移除溶劑。所得之粗產物(2,843克)藉管柱層析純化(溶離劑：EtOAc/Et3 N-1300：1)。產量：1.262克之化合物292(34%)。
表1列出根據前述實施例中之一製備的化合物。
表1：
C.分析部分
本發明化合物之(LC)MS特性分析係使用下列方法。
一般方法A
HPLC測量係使用Alliance HT 2790(Waters)系統進行，此系統包含具有脫氣器之四元泵、自動取樣機、管柱烘箱(設定於40℃)、二極體陣列偵測器(DAD)及管柱，如以下個別方法所詳述。來自管柱之液流分流至MS偵測器。MS偵測器構建成具有電噴霧游離化來源。使用0.1秒駐留時間於1秒中自100掃描至1000而取得質譜。微針電壓係為3kV且來源溫度係保持於140℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統達成。
一般方法B
LC測量係使用Acquity UPLC(Waters)(超效液相層析)系統達成，此系統包含二元泵、試樣編排器、管柱加熱器(設定於55℃)、二極體陣列偵測器(DAD)及管柱，如以下個別方法所詳述。來自管柱之液流分流至MS偵測器。MS偵測器構建成具有電噴霧游離化來源。使用0.02秒駐留時間於0.18秒中自100掃描至1000而取得質譜。微針電壓係為3.5kV且來源溫度係保持於140℃(DSC)。使用氮作為霧化器氣體。數據取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統達成。
一般方法C
許多化合物之LCMS分析係於Surveyor MSQTM (Thermo Finnigan,USA)上進行，其包含光電二極體陣列偵測器(PDA；190-800奈米)及管柱，如以下個別方法所詳述。來自管柱之液流分流至MS光譜儀。MS偵測器係建構成具有APCI(大氣壓化學游離化，+或-離子)。質譜係藉於0.3秒中自45掃描至1000(原子質量單位)而取得。一般APCI條件使用10μA之電暈放電電流及30V之錐電壓。APCI探針溫度係為640℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得係以XcaliburTM 數據系統達成。
方法1
一般方法B外：另外於橋連乙基矽氧烷/二氧化矽(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1 x 50毫米)上進行逆相UPLC(超效液相層析)，流率為0.8毫升/分鐘。使用兩種移動相(移動相A：於H2 O/甲醇95/5中0.1%甲酸；移動相B：甲醇)以進行於1.3分鐘中自95% A及5%B至5% A及95% B，保持0.2分鐘梯度條件。使用注射體積為0.5μl。
正游離化模式之錐電壓為10V且負游離化模式為20V。
方法2
除一般方法A外：另外於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)上進行逆相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。採用三種移動相(移動相A：95% 25mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)以進行於6.5分鐘中自100%A至1% A，49% B及50% C，於1分鐘中達到1% A及99% B且保持此等條件歷經1分鐘並以100% A再平衡1.5分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。正游離化模式之錐電壓為10V且負游離化模式為20V。
方法3
除一般方法A外：另外於Chromolith(4.6 x 25毫米)上進行逆相HPLC，流率為3毫升/分鐘。採用三種移動相(移動相A：95% 25mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)以進行自96% A，2% B及2% C，0.9分鐘達到49% B及49% C，於0.3分鐘達到100% B，保持0.2分鐘梯度條件。使用注射體積為2μl。正游離化模式之錐電壓為10V且負游離化模式為20V。
方法4(僅有MS)
有數種化合物僅記錄質譜(無R(t))。該MS偵測器構建成具有電噴霧游離化來源。使用0.1秒駐留時間於1秒中自100掃描至1000而取得質譜。微針電壓係為3kV且來源溫度係保持於140℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統達成。正游離化模式之錐電壓為10V且負游離化模式為20V。
方法5
除一般方法C外：另外於Waters XTerra MS C18管柱(3.5μm，2.1 x 30毫米)上進行逆相HPLC，流率為1.0毫升/分鐘。使用兩種移動相(移動相A：0.1%水溶液of甲酸；移動相B：乙腈)。首先，100% A保持0.1分鐘。之後於3分鐘中施加梯度至5% A及95% B，保持0.8分鐘。注射體積為1μl。管柱處於室溫。
方法6
除一般方法A外：管柱加熱器設定於60℃。另外於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)上進行逆相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。採用三種移動相(移動相A：95% 25mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)以進行於6.5分鐘中自100%A至50% B及50% C，於0.5分鐘中達到100% B且保持此等條件歷經1分鐘，並以100% A再平衡1.5分鐘之梯度條件。使用注射體積為10μl。正游離化模式之錐電壓為10V且負游離化模式為20V。
方法7
除了一般方法之外：另外將管柱加熱器設定於45℃。於Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)上進行逆相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。使用兩種移動相(移動相A：70%甲醇+30% H2 O；移動相B：於H2 O/甲醇95/5中0.1%甲酸)以進行於9分鐘中自100%B至5% B+95% A，且保持此等條件歷經3分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。
正游離化模式之錐電壓為10V且負游離化模式為20V。
熔點
數值係為波峰值或熔融範圍，具有此分析方法常見之實驗不確定度。
以DSC823e(Mettler-Toledo)測定多個化合物熔點。以30℃/分鐘之溫度梯度測定熔點。最大溫度係為300℃(表2中以DSC表示)。
許多化合物以Kofler熱態實驗檯測量熔點，該實驗檯係由具有線性梯度之熱板、滑動指標及攝氏溫標構成(表2以Kofler表示)。
許多化合物之熔點係於Sanyo Gallenkamp熔點裝置取得(表2以Sanyo Gallenkamp表示)。
旋光性
本發明化合物之旋光性測量係使用以下方法。
使用Perkin Elmer 341旋光儀測量旋光性。[α]D 20 表示在20℃溫度下以具有鈉光D線波長(589奈米)之光測量的旋光性。構件光徑為1dm。實際值後列出用以測量施光性的溶液之濃度及溶劑。結果總列於表4。
表4： 旋光性
D.藥理學實施例 A)本發明化合物對DGAT1活性之抑制的測量
本發明化合物對DGAT1活性之抑制活性係依單孔方法檢測使用包含DGAT1之膜製劑及包含DGAT1受質之微膠粒篩檢，藉由放射發光決定進入flashplate表面附近之所形成放射性三醯基甘油。
該檢測係詳細描述於WO2006/067071，其內容係以引用方式併入本文。
DGAT1活性係指藉DGAT1酶將經輔酶A活化之脂肪酸輸送至1,2-二醯基甘油之3-位置，因此形成三酸甘油酯分子。
檢測步驟1：DGAT1之表現
將人類DGAT1(NM012079.2)選殖至pFastBac載體內，此載體含有轉譯起點，如文獻所述位於N端之FLAG-標籤及位於ATG之前的病毒Kozak序列(AAX)，以改善有昆蟲細胞中之表現。表現係如文獻所述般地(Cases,S.,Smith,S.J.,Zheng,Y.,Myers H.M.,Lear,S.R.,Sande,E.,Novak,S.,Collins,C.,Welch,C.B.,Lusis,A.J.,Erickson,S.K. and Farese,R.V.(1998)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 ,13018-13023.)使用SF9細胞達成。
檢測步驟2：製備DGAT1膜
藉離心(13000rpm-15min-4℃)收集轉染72h之SF9細胞且於2x 500毫升溶胞緩衝劑(0.1M蔗糖，50mM KCl，40mM KH2 PO4 ，30mM EDTA pH 7.2)中進行細胞溶解。藉細胞破碎儀將細胞均質化。離心1380rpm-15min-4℃(丟棄SN)之後，離心片粒木懸浮於500毫升溶胞緩衝劑中，且藉著於34000rpm(100 000g)超高速離心60分鐘(4℃)而收集全部細胞膜。所收集之細胞膜再懸浮於細胞溶解緩衝劑中，分成小份，以10%甘油儲存於-80℃直至使用。
檢測之步驟3：製備包含DGAT受質之微膠粒 材料
a)1,2-二油醯基-sn-甘油，10毫克/毫升(1,2-二醯基甘油(DAG))
溶解於乙腈；於氮下蒸發乙腈溶液且於氯仿中復原，最終濃度為10毫克/毫升。
b)L-α-磷醯膽鹼，1毫克/毫升(磷醯膽鹼(PC))
溶於氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存於4℃。
c)L-α-磷脂醯-L-絲胺酸，1毫克/毫升(磷脂醯絲胺酸(PS))
溶於氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存於4℃。
方法
將1毫升二油醯基-sn-甘油(10毫克/毫升)添加於在厚玻璃容器中之10毫升之L-α-磷醯膽鹼(1毫克/毫升)及10毫升之L-α-磷脂醯-L-絲胺酸(1毫克/毫升)。於氮下蒸發且置於冰上15分鐘。於10毫升Tris/HCl(10mM，pH 7.4)中在冰上藉音波振動復原。音波振動程序係為在音波振動浴中10秒音波振動週期、接著10秒於冰上冷卻，重複此音波振動週期，直至得到均勻溶液(花費約15分鐘)。所得微膠粒在稍後使用之前儲存於-20℃且含有最終濃度為1.61mM之DAG。
檢測之步驟4：DGAT FlashPlate TM 檢測 材料
a)檢測緩衝劑
50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2 ，1mM EDTA，0.2% BSA。
b)N-乙基順丁烯二醯亞胺，5M
將5克溶解於列終體積8毫升之DMSO 100%中且在使用前分小量儲存於-20℃。
c)受質混合物(1片384孔板=3840μl)
612μl微膠粒儲液(51μM最終)
16.6μl油醯基CoA 9.7mM
23μl[3 H]-油醯基CoA(49Ci/毫莫耳，500μCi/毫升)
3188.4μl Tris pH 7.4,10mM
d)酶混合物(1片384孔板=3520μl)(5μg/毫升)
將11.73μl of DGAT膜儲液(1500μg/毫升儲液)添加於3508μl檢測緩衝劑。
e)終止混合物(1片384孔板=7.68毫升)(250mM)
將384μl N-乙基順丁烯二醯亞胺(5M)添加於3.456毫升DMSO 100%，且進一步以3.84毫升DMSO 10%稀釋3.84毫升之該溶液。
方法
膜製劑中DGAT活性係於50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2 ，1mM EDTA及0.2% BSA中，在384孔模式最終體積50μl含有50μM DAG，32μg/毫升PC/PS及8.4μM[3 H]-油醯基CoA(比活性30nCi/孔)中使用紅色位移FlashPlateTM (Perkin Elmer Cat.No. SMP400)檢測。
詳言之，將10μl酶混合物及10μ1受質混合物添加於30μl檢測緩衝劑中，視情況於1μl DMSO(空白組及對照組)或1μl待測試化合物存在下。此反應混合物於37℃培育120分鐘，藉由添加20μl終止混合物來停止酶反應。將板密封且於室溫使囊泡沉降隔夜。將該等板於1500rpm離心5分鐘且於Leadseeker中測量。
以不同濃度試驗化合物進行實驗，基於% CTRLmin (經標度化對照組之%)計算並繪出曲線。% CTRLmin 係根據式1計算，
式1：%CTRLmin=(試樣-LC)/(HC-LC)
其中HC(高對照組)意指在含有酶及受質但不含試驗化合物之孔中測得的放射發光值之中值，LC(低對照組)意指在含有受質而不含酶且不含試驗化合物之孔中測得的中值背景放射發光值，試樣意指在含有酶、受質及特定濃度之試驗化合物的孔中測得之放射發光值。
計算值之% CTRLmin 值形成S形劑量反應下降曲線，自此曲線計算pIC50 值(-logIC50 ，其中IC50 係表示試驗化合物產生50%之DGAT1活性抑制的濃度)。表5顯示式(I)化合物之pIC50 值。
為了決定本發明化合物對DGAT1相對於對DGAT2之選擇性，亦依前述檢測決定化合物對DGAT2之抑制活性，稍加修飾以得到DGAT2之最佳檢測條件。試驗化合物未對DGAT2顯示抑制活性(人類DGAT2(NM032564)係如J.Biolog. Chem. 276(42),pp38870-38876(2001)所述般地選殖並表現)。
表5 ：pIC 50 值(以M表示之IC 50 值)
B)試驗化合物對GLP-1血漿濃度之影響的體內研究
藉DGAT抑制劑提高GLP-1血漿濃度係如下研究：犬隻禁食22小時之時間。在時間0時，動物以胃管灌食給予含有18%脂肪酸(w/w)之液體食物。試驗化合物係與食物一起經口投予。之後，決定GLP-1之餐後血漿曲線。因此，在預定時間間隔將血液收集於冰冷之Vacutainers EDTA-血漿管中，於投藥後0小時(灌食前即時)及0.5、1、2、4、6、8及24小時測量試樣中GLP-1濃度。每個劑量組包括六犬隻(3雄犬及3雌犬)，血漿GLP-1曲線與先前在相同條件但未投予試驗化合物時所測定的自身GLP-1曲線比較。
血漿中GLP-1測定係以LINCO Research之升糖激素樣肽-1(活性)ELISA套組96-孔板進行。
測試化合物24、30及223且發現增加GLP-1濃度(化合物223參見圖1)。
除了血漿GLP-1曲線之外，亦可測定血漿三酸甘油酯曲線且與先前於相同條件但未投予試驗化合物時所測定的自身三酸甘油酯曲線比較。投予化合物223之後，降低三酸甘油酯濃度。
E.組成物實施例
此等實施例中所使用之「活性成份」(a.i.)係表示式(I)化合物，包括其任何立體化學異構形式、及N -氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物；尤其是表示例示化合物中任一種。
本發明調配物之一般配方實例如下：
1.錠劑
活性成份　5至50毫克
磷酸二鈣　20毫克
乳糖　30毫克
滑石　10毫克
硬脂酸鎂　5毫克
馬鈴薯澱粉　加至200毫克
2.懸浮液
製備經口投藥用之水性懸浮液，使得每一莫耳各含有1至5毫克之活性成份，50毫克之羧基甲基纖維素鈉，1毫克之苄酸鈉，500毫克之山梨糖醇及加至1毫升之水。
3.注射劑
藉著將1.5%(重量/體積)之活性成份攪拌至0.9%NaCl溶液中而製備非經腸組成物。
4.軟膏
活性成份　5至1000毫克
硬脂醇　3克
羊毛脂　5克
白礦脂　15克
水　加至100克
圖1描述化合物223(劑量0.3毫克/公斤)之餐後GLP-1血漿曲線，根據以下藥理學實施例D.B)所述方法測得。

Claims (31)

  1. 一種下式之化合物 包括其任何立體化學異構形式，其中A 係表示CH或N；虛線在A表示碳原子時係表示視情況存在之鍵；X 係表示-C(=O)-C(=O)-；-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p -；-NRx -C(=S)-；Z1 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經羥基或胺基所取代；且其中連接於C1 -6 烷二基中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Y 係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-； -NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；Z2 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 係表示氫或C1-4 烷基；Ry 係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 係表示C3-6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；R2 係表示R3 ；R3 係表示苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含1或2個N原子之6-員芳族雜環，各環視情況經一至五個取代基取代，該取代基為 鹵基、視情況經羥基取代之C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷硫基、多鹵基C1-6 烷氧基、羧基、羥基、C1-6 烷羰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、硝基、R5 R4 N-C(=O)-、R5 R4 N-C1 -6 烷基、HetC1-4 烷基、Het-C(=O)-C1-4 烷基、Het-C(=O)-；R4 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；Het-C1-4 烷基；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；R5 係表示氫或C1-4 烷基；R6 係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷基羰基；R7 係表示氫或C1-4 烷基；或R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可另外含有一或多個各自獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；R8 係表示氫、鹵基、C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基；多鹵基C1-6 烷基； 視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基所取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -； -S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、 S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-； p 係表示1或2；其限制條件為不包括 其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 包括其任何立體化學異構形式，其中A 係表示CH或N；虛線在A表示碳原子時係表示視情況存在之鍵；X 係表示-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-NRx -C(=S)-；Z1 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：羥基；Y 係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -； -NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；Z2 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 係表示氫或C1-4 烷基；Ry 係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 係表示C3-6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；R2 係表示R3 ； R3 係表示苯基、萘基，其中該苯基、萘基可視情況經一至五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經羥基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；R4 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；R5 係表示氫或C1-4 烷基；R6 係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷基羰基；R7 係表示氫或C1-4 烷基；或R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可另外含有一或多個各自獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基； 視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1 -4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1 -4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基； C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1 -4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜 環視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p 係表示1或2；其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係表示-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-Z1 -NRx -C(=O)-； -NRx -C(=S)-或-S(=O)p-。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中X係表示-NRx -C(=O)-或-Z1-NRx -C(=O)-。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中X係表示-NRx -C(=O)-。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中A係表示N。
  7. 如申請專利範圍第1及3-5項中任一項之化合物，其中R1 係表示芳基1 或Het1 。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Het1 係表示嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基、高六氫吡基、六氫吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、四氫哌喃基，該雜環各視情況經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基羰基、-S(=O)p -C1-4 烷基、芳基、芳基C1-4 烷基。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中芳基1 係表示苯基、萘基或經一或二個取代基所取代之苯基，每個取代基各獨立選自羥基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基羰基或Het。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R1 係表示經C1-6 烷基氧基取代之苯基。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3 係表示苯基、萘基或2,3-二氫苯并呋喃基，該環各係視情況經一至五個取代基所取代，該等取代基中每一基團各係獨立選自鹵基、視情況經羥基取代之C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、多鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、羥基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基羰基、硝基、R5 R4 N-C(=O)-，R5 R4 N-C1-6 烷基、HetC1-4 烷基、Het-C(=O)-C1-4 烷基、Het-C(=O)-。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R3 係表示經三個取代基所取代之苯基，每一取代基各獨立選自鹵基或HetC1-4 烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)化合物係為一種下式之化合物(I’) 其中R3a 及R3b 各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；且其中R3c 係表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基； C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)化合物係為式(I")化合物 其中R3a 及R3b 各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；且其中R3c 係表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-。
  15. 如申請專利範圍第13或14項之化合物，其中R3a 及R3b 各獨立地表示鹵基、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基。
  16. 如申請專利範圍第13或14項之化合物，其中R3a 及R3b 各獨立地表示鹵基。
  17. 如申請專利範圍第13或14項中任一項之化合物，其中R3c 係表示R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；Het-C(=O)-、HetC1-4 烷基或Het-C(=O)-C1-4 烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R3c 係表示HetC1-4 烷基。
  19. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中p係表示2。
  20. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Z2 係表示C1-6 烷二基或C2-6 烯二基。
  21. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z2 -且Z2 係表示亞甲基。
  22. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Rx 係表示氫。
  23. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Ry 係表示氫或C1-4 烷基或-S(=O)p -芳基。
  24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 其中A係表示CH或N；X係表示-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-； -NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-NRx -C(=S)-；Z1 係表示C1-6 烷二基；其中該C1-6 烷二基各可視情況經羥基或胺基所取代；且其中連接於C1 -6 烷二基中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Y係表示NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；Z2 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 係表示氫或C1-4 烷基；Ry 係表示氫；C1-4 烷基；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R2 係表示 R3 ；R3 係表示苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環，其中該苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子之6員芳族雜環可視情況經以下基團所取代：一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經羥基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；R5 R4 N-C(=O)-；R5 R4 N-C1-6 烷基；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；R4 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；Het-C1-4 烷基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；R5 係表示氫或C1-4 烷基；R6 係表示C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；R7 係表示氫或C1-4 烷基；或R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有一或多個各獨立選自O或N之雜原子；R8 係表示氫、鹵基、經羥基取代之C1-4 烷基；芳基係表示苯基或經一或二個取代基所取代之苯基，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；硝基；芳基1 係表示苯基或萘基；其中苯基可視情況經以下基團所取 代：一或二個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；鹵基；C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基或Het；Het係表示至少含有N原子之單環非芳族或芳族雜環；該單環雜環視情況經一個取代基所取代，該取代基係選自視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基；C1-6 烷基羰基或-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個各獨立選自N、O或S的雜原子之單環非芳族或芳族雜環；或至少含有O原子之雙環非芳族雜環；該單環雜環或該雙環雜環係視情況經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基-羰基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基；或芳基C1-4 烷基；p係表示2。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種化合物，其中該化合物為 包括其N-氧化物或其醫藥可接受鹽類。
  27. 如申請專利範圍第1或26項之化合物，其係作為藥劑。
  28. 如申請專利範圍第1或26項之化合物，其係用於治療肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂異常、混合型血脂異常、血中三酸甘油酯過高、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性硬脂性肝炎或糖尿病。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其係用於治療第II型糖尿病。
  30. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑，及作為活性成份之治療有效量之如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物。
  31. 一種化合物用以製造供預防或治療肥胖、高血膽固醇、高血脂、血脂異常、混合型血脂異常、高血三酸甘油酯、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性硬脂性肝炎或糖尿並使用的藥劑之用途，其中該化合物係為下式之化合物 包括其任何立體化學異構形式，其中A 係表示CH或N；虛線在A表示碳原子時係表示視情況存在之鍵；X 係表示-O-C(=O)-；-C(=O)-C(=O)-；-NRx -C(=O)-；-Z1 -C(=O)-；-Z1 -NRx -C(=O)-；-C(=O)-Z1 -；-NRx -C(=O)-Z1 -；-S(=O)p-；-NRx -C(=S)-；Z1 係表示選自以下基團之二價基團：C1 -6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經羥基或胺基所取代；且其中連接於C1-6 烷二基中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Y 係表示-NRx -C(=O)-Z2 -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-；-NRx -C(=O)-Z2 -O-C(=O)-； -NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z2 -C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z2 -NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -；-C(=O)-NRx -Z2 -O-；Z2 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基可視情況經以下基團所取代：C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2 定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 係表示氫或C1-4 烷基；Ry 係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 係表示C3-6 環烷基；金剛烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；R2 係表示R3 ；R3 係表示苯基、萘基、2,3-二氫苯并呋喃基或含1或2個N原子之6員芳族雜環，各環視情況經一至五個取代基取代，該取代基為鹵基、視情況經羥基取代之C1-6 烷基、多鹵基 C1-6 烷基、C1-6 烷硫基、多鹵基C1-6 烷氧基、羧基、羥基、C1-6 烷羰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、硝基、R5 R4 N-C(=O)-、R5 R4 N-C1-6 烷基、HetC1-4 烷基、Het-C(=O)-C1-4 烷基、Het-C(=O)-；R4 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R7 R6 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；Het-C1-4 烷基；芳基；R7 R6 N-C(=O)-C1-4 烷基；R5 係表示氫或C1 -4 烷基；R6 係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷基羰基；R7 係表示氫或C1-4 烷基；或R6 及R7 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可另外含有一或多個各自獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；R8 係表示氫、鹵基、C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧 基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基所取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基 C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族 或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧基、C1-4 烷基氧基羰基或芳基-C(=O)-所取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R5 R4 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p 係表示1或2；其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
NZ587106A (en) 2004-12-14 2012-03-30 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
US7749997B2 (en) 2005-12-22 2010-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors
ES2430115T3 (es) 2006-03-31 2013-11-19 Novartis Ag Inhibidor de DGAT
US8084478B2 (en) 2006-05-30 2011-12-27 Asstrazeneca Ab Substituted 5- phenylamino- 1, 3, 4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
JP5579170B2 (ja) * 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
US9012159B2 (en) 2009-02-04 2015-04-21 Janssen Research & Development, Llc Cell based screening assays for the triglyceride synthesis pathway
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
EP3188731B1 (en) * 2014-09-05 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
CA3006911A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
KR102537050B1 (ko) 2016-03-17 2023-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Taar의 작용제로서 활성을 갖는 5-에틸-4-메틸-피라졸-3-카복스아미드 유도체
CN108250185B (zh) * 2018-01-24 2020-08-21 浙江工业大学 6-(2-(邻甲苯氨基)乙酰氨基)喹唑啉类化合物及制备和应用
CN109516919B (zh) * 2018-12-27 2021-12-14 安徽工业大学科技园有限公司 一种三(2-氨基乙基)胺的制备方法
CN109438252B (zh) * 2018-12-27 2021-12-14 安徽工业大学科技园有限公司 一种三(2-氨基乙基)胺的合成工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200606137A (en) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Urea derivatives

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1383906A (en) 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones
JPS5692887A (en) 1979-12-05 1981-07-27 Sumitomo Chem Co Ltd N-substituted imidazole derivative
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
GB8729083D0 (en) 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
DE4317093A1 (de) 1993-05-21 1994-11-24 Basf Ag Niedermolekulare und polymere flüssigkristalline Benztriazole und deren Verwendung
TW286317B (zh) 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
US5639754A (en) 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
US5637592A (en) 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
AU699619B2 (en) * 1995-01-11 1998-12-10 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EP0863757B1 (en) 1995-08-10 2003-03-26 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
JPH11139969A (ja) 1997-08-07 1999-05-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
HUP0102622A3 (en) 1998-07-20 2002-12-28 Merck Patent Gmbh Biphenyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AUPP999799A0 (en) * 1999-04-27 1999-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
EE200100611A (et) 1999-05-21 2003-02-17 Pfizer Products Inc. NOS inhibiitorite uued farmatseutilised kombinatsioonid
RU2243226C2 (ru) * 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
CA2395648A1 (en) 2000-02-10 2001-08-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
AU2001264376A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US20030060472A1 (en) * 2000-06-21 2003-03-27 Learmonth David Alexander Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
GB2363792A (en) 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US7186683B2 (en) * 2000-09-18 2007-03-06 Sanos Bioscience A/S Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
BR0206512A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de um composto, e, processo para preparar um composto.
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
DE10204116A1 (de) 2002-02-01 2003-08-07 Bayer Cropscience Ag DELTA·1·-Pyrroline
OA12792A (en) * 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
AU2003212335B8 (en) 2002-03-13 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2478502A1 (en) 2002-04-01 2003-10-09 Cadila Healthcare Limited Novel antiinfective compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003253141A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd Novel antibacterial agents
MXPA05005425A (es) 2002-11-22 2005-11-23 Japan Tobacco Inc Heterociclos que contienen nitrogeno, biciclicos, fusionados.
WO2004069792A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
US20070099884A1 (en) 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
JP4920410B2 (ja) * 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
EA009986B1 (ru) * 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
JP2005206492A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
JP2007519605A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 日本たばこ産業株式会社 食欲抑制薬
JP4787529B2 (ja) 2004-04-09 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
AR050279A1 (es) * 2004-08-03 2006-10-11 Wyeth Corp Indazoles como moduladores de lxr utiles en la preparacion de medicamentos pata el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y mediadas por th1 y composiciones farmaceuticas que los contienen como principio activo.
CN100360525C (zh) 2004-09-16 2008-01-09 中国科学院上海药物研究所 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途
AU2005286648A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
AU2005295453A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Healthcare Llc Preparation and use of biphenyl-4-yl-carbonylamino acid derivatives for the treatment of obesity
HUE033089T2 (en) 2004-10-22 2017-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv C-FMS kinase inhibitors
NZ587106A (en) 2004-12-14 2012-03-30 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
KR20070088656A (ko) 2004-12-22 2007-08-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 분석
GT200600046A (es) * 2005-02-09 2006-09-25 Terapia de combinacion
GB0505084D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1866298A2 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
BRPI0608659A2 (pt) 2005-04-06 2010-11-30 Astrazeneca Ab composto, métodos para limitar a proliferação celular, de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma doença, e de tratamento de profilaxia do cáncer, para tratar cáncer, de tratamento de infecções associadas com cáncer, e de profilaxia de infecções associadas com cáncer, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para inibir chk1 cinase, e um pak cinase, e para limitar a tumorigênese em um ser humano ou animal, e, processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
BRPI0610850A2 (pt) 2005-04-19 2008-12-02 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de Ácido aril alquila, composiÇço farmacÊutica, medicamento, bem como uso dos referidos derivados
CA2610188A1 (en) * 2005-06-11 2006-12-21 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
EA012287B1 (ru) * 2005-06-30 2009-08-28 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. Фармацевтическая композиция glp-1
JP2007131584A (ja) * 2005-11-11 2007-05-31 Sankyo Co Ltd 新規ベンゾオキサゾール誘導体
AU2006326815A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase
US7749997B2 (en) 2005-12-22 2010-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors
TW200804364A (en) * 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
EP1918285A1 (en) 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
GB0706793D0 (en) 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
AU2008253118B2 (en) 2007-05-22 2013-11-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
WO2008148851A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200606137A (en) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Urea derivatives

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