TWI436989B - 六氫吡衍生物 - Google Patents

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TWI436989B
TWI436989B TW097121017A TW97121017A TWI436989B TW I436989 B TWI436989 B TW I436989B TW 097121017 A TW097121017 A TW 097121017A TW 97121017 A TW97121017 A TW 97121017A TW I436989 B TWI436989 B TW I436989B
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Description

六氫吡 衍生物
本發明有關DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，用以製造供預防或治療因為一或多種飽食激素(尤其是GLP-1)濃度升高所致之疾病使用之藥劑的用途。
本發明亦有關具有DGAT抑制活性-尤其是DGAT1抑制活性-的六氫吡啶/六氫吡衍生物。本發明另外有關其製備方法及含彼之醫藥組成物。本發明亦關於該等化合物用以製造供預防或治療由DGAT(尤其是DGAT1)所中介之疾病使用的藥劑的用途。
三酸甘油酯代表儲存於真核細胞中的主要能量形式。三酸甘油酯代謝障礙或不平衡與肥胖、胰島素抵抗症候群及第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病及冠心症之發病機制及風險增高有關(參見Lewis等人，Endocrine Reviews(2002)23:201及Malloy and Kane, Adv. Intern. Med.(2001)47:11 1)。此外，血中三酸甘油酯過高經常為癌症療法之負面結果(參見Bast等人，Cancer Medicine, 5th Ed.,(2000)B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA)。
合成三酸甘油酯之關鍵酶係為醯基CoA：二醯基甘油醯基轉移酶或DGAT。DGAT係為廣泛表現於哺乳類組織中且於內質網催化1,2-二醯基甘油(DAG)及脂肪醯基CoA結合形成三酸甘油酯(TG)的微粒體酶(評論於Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med.(2000)10:188 and Farese等人，Curr. Opin. Lipidol.(2000)11:229)中。原先認為DGAT專一性地控制三酸甘油酯合成之兩個主要路徑-甘油磷酸酯及單醯基甘油路徑-的二醯基甘油醯化成三酸甘油酯之最終步驟的催化。因為三酸甘油酯被視為是生存所必需，故認為其合成係經由單一機制發生，大體上未探究經由抑制DGAT之活性來抑制三酸甘油酯合成。
編碼鼠DGAT1及相關人類同源物ARGP1(人類DGAT1)及ARGP2(人類ACAT2)的基因現在已被選殖且進行特性分析(Cases等人，Pro.c Nat.1 Acad. Sci.(1998)95:13018; Oelkers等人，J. Biol. Chem.(1998)273:26765)。已使用鼠DGAT1之基因來產生DGAT基因剔除小鼠，以更充分地說明DGAT基因之功能。
出乎意料的是無法表現功能性DGAT1酶的小鼠(DGAT1-/-小鼠)存活且仍可合成三酸甘油酯，顯示造成三酸甘油酯合成的多重催化機制(Smith等人，Nature Genetics (2000)25:87)。亦已鑑定出其他催化三酸甘油酯合成之酶，例如DGAT2及二醯基甘油醯基轉移酶(Cases等人，J. Biol. Chem.(2001)276:38870)。小鼠之基因剔除研究顯示DGAT2在哺乳類三酸甘油酯合成中扮演著必要之角色且係存活所需。缺乏DGAT2之小鼠脂肪過少且在出生後迅即死亡，此點可由能量代謝用受質明顯減少及皮膚滲透屏蔽功能不良顯現(Farese等人，J. Biol. Chem.(2004)279:11767)。
有意思的是，DGAT1-/-小鼠抵抗由飲食誘發之肥胖且 保持清瘦。即使以高脂肪飲食(21%脂肪)飼養，DGAT1-/-小鼠仍保持等同於以正常飲食(4%脂肪)飼養之小鼠的體重，且具有較低之體內三酸甘油酯總濃度。DGAT1-/-小鼠之抗肥胖性並非因為熱量攝取降低，而是增加能量消耗且降低對胰島素及纖瘦素之抵抗的結果(Smith等人，Nature Genetics (2000)25:87;Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000)10:188；及Chen等人，J. Clin. Invest. (2002)109:1049)。此外，DGAT1-/-小鼠具有較低之三酸甘油酯吸收率(Buhman等人，J. Biol. Chem. (2002)277:25474)。除了改善之三酸甘油酯代謝之外，DGAT1-/-小鼠亦具有改良之葡萄糖代謝，在攝入葡萄糖後，具有較野生型小鼠低之葡萄糖及胰島素濃度(Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000)10:188)。
多種酶對催化自二醯基甘油合成三酸甘油酯具有貢獻的發現極具意義，因為表示有機會調節此生化反應之一催化機制，而在最低副作用下對個體達到治療結果。發現抑制二醯基甘油轉化成三酸甘油酯-例如明確地說是抑制DGAT1之活性-的化合物可用於降低三酸甘油酯之體內濃度及吸收，以治療性地對抗於肥胖、胰島素抵抗症候群及顯性第II型糖尿病、充血性心臟衰竭及動脈粥樣硬化中由三酸甘油酯之異常代謝所致及因癌症治療的結果之致病作用。
因為全世界社會上肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌症愈來愈普及，故迫切地需要發展有效地治療及預防此等 疾病之新穎療法。因此有興趣發展可強效且專一性地抑制DGAT(尤其是DGAT1)之催化活性的化合物。
現在無意中發現本發明化合物具有DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，因此可用於預防或治療與DGAT有關或由DGAT中介之疾病，諸如例如肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌症。本發明化合物與先前技術化合物之結構、醫藥活性、醫藥功效及/或藥理性質相異。
亦於無意中發現DGAT抑制劑可用以提高一或多種飽食激素之濃度，尤其是升糖激素樣肽-1(GLP-1)，因此提高DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)之濃度，亦可用於預防或治療可因高濃度飽食激素，尤其是GLP-1而產生療效之疾病。升糖激素樣肽1(GLP-1)為腸道激素，通常於血糖過高期間刺激胰島素分泌、抑制升糖激素分泌、刺激胰島素(原)生物合成且減緩胃排空及酸分泌。GLP-1係於攝取脂肪及蛋白質之後自小腸及大腸之L細胞分泌。在所有適應症中，特別建議GLP-1為處理第2型非胰島素依賴型糖尿病及相關代謝病症(諸如肥胖)的可能療劑。
因為此項發現，因此可使用小分子(與大分子諸如蛋白質或蛋白質樣化合物，例如GLP-1類似物比較)治療可因高GLP-1濃度而產生療效之疾病。
【背景技術】
WO 2006/034441揭示雜環衍生物及其作為硬脂醯CoA脫飽和酶抑制劑(SCD-1抑制劑)之用途。
WO 2006/086445係有關SCD-1抑制劑及另一種治療負面之體重增加的藥物之組合療法。
WO 2006/004200及JP2007131584係有關具有DGAT抑制活性之脲及胺基衍生物。
WO 2004/047755係有關具有DGAT抑制活性之稠合雙環含氮雜環類。
WO 2005/072740係有關具有DGAT抑制活性之化合物的厭食作用。
本發明係關於DGAT抑制劑於製造用於預防或治療，特別是治療，可因一或多種飽食激素(特別是GLP-1)升高之含量獲利之疾病之醫藥品的用途。
本發明又關於式(I)之化合物 包括其任一立體化學異構形式，其中A 代表CH或N; X 代表O或NRx ; A 代表碳原子時，虛線代表視情況存在之鍵；Y 代表直接鍵；-NRx -C(=O)-;-C(=O)-NRx -;-NRx -C(=O)-Z-;-NRx -C(=O)-Z-NRy -;-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-; -NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-O-;-NRx -C(=O)-Z-O-;-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-;-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-;-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-O-;-NRx -C(=O)-O-Z-O-C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -;-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -;-C(=O)-Z-;-C(=O)-Z-O-;-C(=O)-NRx -Z-;-C(=O)-NRx -Z-O-;-C(=O)-NRx -Z-C(=O)-O-;-C(=O)-NRx -Z-O-C(=O)-;-C(=O)-NRx -O-Z-;-C(=O)-NRx -Z-NRy -;-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-;-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-O-;Z 代表二價基，其係選自C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、羥基、氰基或芳基取代；且其中連接至Z定義中之同一碳原子之二個氫原子可視情況經C1-6 烷二基取代；Rx 代表氫或C1-4 烷基；Ry 代表氫；視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het取代之C1-4 烷基；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 代表C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基或芳基取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ;or Het1 C1-6 烷基；但當Y代表-NRx -C(=O)-Z-;-NRx -C(=O)-Z-NRy ;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -;-C(=O)-Z-;-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -;-C(=O)-NRx -Z-;-C(=O)-NRx -O-Z-；或-C(=O)-NRx -Z-NRy -時；R1 亦可代表氫；R2 及R3 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R4 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵-C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基取代；氰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；C1-4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R6 R5 N-C(=O)-;R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-;Het;HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-;Het-O-;R5 代表氫；視情況經羥基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；R8 R7 N-C1-4 烷基；C1-4 烷氧基；Het；芳基；R8 R7 N-C(=O)-C1-4 烷基； R6 代表氫或C1-4 烷基；R7 代表氫；C1-4 烷基；C1-4 烷羰基；R8 代表氫或C1-4 烷基；或R7 及R8 可和與其連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可又含有一或多個雜原子，其各獨立選自O、S、S(=O)p 或N；且該雜環可視情況經C1-4 烷基取代；R9 代表氫、鹵素、C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基；芳基代表苯基或經至少一個取代基，特別是一、二、三、四或五個取代基取代之苯基，各取代基獨立選自羥基；羧基；鹵素；視情況經C1-4 烷氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各苯基、萘基或茀基視情況經至少一個，特別是一、二、三、四或五個取代基取代，各取代基獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；視情況經羧基、C1-4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-取代之羥基C1-6 烷基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基取代；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -;Het-NRx -;C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -;HetC1-4 烷基-NRx -;-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)；芳基；芳氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；Het;Het-C1-4 烷基；Het-C(=O);Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-O-;Het 代表含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙或三環雜環視情況經至少一個，特別是一、二、三、四或五個取代基取代，各取代基獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；視情況經C1-4 烷氧基、胺基或單-或二-(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 代表含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環 或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙或三環雜環視情況經至少一個，特別是一、二、三、四或五個取代基取代，各取代基獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；視情況經羧基、C1-4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-取代之羥基C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；C1-6 烷氧羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基取代；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -;Het-NRx -;C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -;HetC1-4 烷基-NRx -;-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C-(=O)-C1-4 烷基；Het;HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-;Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-O-;p 代表1或2；其N -氧化物、其醫藥容許鹽或其溶劑合物。
本發明亦係關於式(I)化合物於製造用於預防或治療可因一或多種飽食激素，特別是GLP-1，升高之含量獲利之疾病之醫藥品的用途，特別地，本發明係關於式(I)化合物於製造用於治療可因GLP-1升高之含量獲利之疾病之醫藥品的用途。
本發明又係關於式(I)化合物於製造用於預防或治療由DGAT傳介之疾病之醫藥品的用途，特別地，本發明係關於式(I)化合物於製造用於預防或治療可因DGAT之抑制獲利之疾病，特別是治療可因DGAT，特別是DGAT1，之抑制獲利之疾病，醫藥品的用途。
如前文或此處所使用，C0-3 烷基，作為基團或基團之部分，定義為具有0(則其代表直接鍵)至3個碳原子之直鏈或分支飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；C1-4 烷基，作為基團或基團之部分，定義為具有1至4個碳原子之直鏈或分支飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-5 烷基，作為基團或基團之部分，定義為具有1至5個碳原子之直鏈或分支飽和烴基，如C1-4 烷基所定義之基團及戊基、2-甲基丁基等；C1-6 烷基，作為基團或基團之部分，定義為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基，如C1-4 烷基及C1-5 烷基所定義之基團及己基、2-甲基戊基等；C1-12 烷基，作為基團或基團之部分，定義為具有1至12個碳原子之直鏈或分支飽和烴基，如C1-6 烷基所定義之基團及庚基、2-甲基庚基等；C1-6 烷二基定義為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和二價烴基，如亞甲基、1,2-乙烷二基or 1,2-亞乙基、1,3-丙烷二基或1,3-亞丙基、1,4-丁烷二基或1,4-亞丁基、1,5-丙烷二基等；C2-4 烯基，作為基團或基團之部分，定義為具有2至4個碳原子及雙鍵之直鏈或分支烴基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；C2-6 烯基，作為基團或基團之部分，定義為具有2至6個碳原 子及雙鏈之直鏈或分支烴基，如C2-4 烯基所定義之基團及戊烯、己烯、3-甲基丁烯基等；C2-6 烯二基定義為具有2至6個碳原子及雙鍵之直鏈或分支二價烴基，如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基、1,5-戊烯二基等；C2-6 炔基定義為具有2至6個碳原子及參鍵之直鏈或分支烴基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C2-6 炔二基，作為基團或基團之部分，定義為具有2至6個碳原子及參鍵之直鏈或分支二價烴基，如1,2-乙炔二基、1,3-丙炔二基、1,4-丁炔二基、1,5-戊快二基等；C3-6 環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基之上位。
鹵基一詞為氟基、氯基、溴基及碘基之上位。如前文或此處所使用，如多鹵C1-6 烷基，作為基團或基團之部分，定義為經一或多個，如2,3,4或5個鹵原子取代之C1-6 烷基，例如經一或多個氟原子取代之甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氟-乙基等。若在多鹵C1-6 烷基之定義內，一個以上之鹵原子連接至C1-6 烷基，其可相同或相異。
如前文所使用，(=O)一詞在連接至碳原子時形成羰基部分，連接至硫原子時形成亞碸部分，二個該基連接至硫原子時形成磺醯基。酮基表示=O。
Het或Het1 基團如上所定義，可為視情況經取代之含有至少一個雜原子，特別為1、2或3個雜原子之單環非芳族或芳族雜環，該雜原子各獨立選自O、S、S(=O)p 或N；或視情況經取代之含有至少一個雜原子，特別為1、2、3、 4或5個雜原子之雙或三環非芳族或芳族雜環，該雜原子各獨立選自O、S、S(=O)p 或N。此未經取代之單環雜環的例子包含，但不限於，非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族4-、5-、6-或7-員單環雜環，如吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、二氧戊環基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫唑基、異噻唑烷基、異唑烷基、二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、六氫吡啶基、六氫嘧啶基、六氫吡基、二烷基、嗎福啉基、二噻烷基、硫嗎福啉基、六氫吡基、三噻烷基、六氫二氮雜基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、哌喃基等。此未經取代之雙環或三環雜環的例子包含，但不限於，非芳族(全飽和或部分飽和)或芳族8-至17-員雙環或三環雜環，如十氫喹啉基、八氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二唑基、2,3-二氫-1,4-苯并二 基、吲哚啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、辛喏啉基、喹基、呔基、喹喏啉基、喹唑啉基、啶基、喋啶基、苯并哌喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異唑并吡啶基、唑并吡啶基、 吡唑并吡啶基、嘧唑并吡啶基、吡咯并吡基、噻吩并吡基、呋喃并吡基、異噻唑并吡基、噻唑并吡基、異唑并吡基、唑并吡基、吡唑并吡基、咪唑并吡基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嗒基、噻吩并嗒基、呋喃并嗒基、異噻唑并嗒基、噻唑并嗒基、異唑并嗒基、唑并嗒基、吡唑并嗒基、咪唑并嗒基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡基、噻二唑并吡基、三唑并吡基、二唑并吡基、二唑并咪啶基、噻二唑并咪啶基、三唑并咪啶基、二唑并嗒基、噻二唑并嗒基、三唑并嗒基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基；異唑并三基、異噻唑并三基、吡唑并三基、唑并三基、噻唑并三基、咪唑并三基、二唑并三基、噻二唑并三基、三唑并三基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡 基等。Het雜環之視情況選擇之取代基為羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷基-氧羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基。Het1 取代基之視情況選擇之取代基為羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經羧 基、C1-4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-取代之羥基C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基取代；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -;Het-NRx -;C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -;HetC1-4 烷基-NRx -;-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；Het;HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-;Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-O-。
任一組分中任一變數出現一次以上時(如芳基、Het、芳基1 、Het1 )，各定義係獨立的。
Het或Het1 用詞表示包括雜環之所有可能的異構形式，例如吡咯基包含1H -吡咯基及2H -吡咯基。
芳基、Het、芳基1 或Het1 涵蓋之碳環或雜環若無特別指明，適當時可透過任一環碳或雜原子連接至式(I)分子之剩餘部分。因此，如當雜環為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或當碳環為萘基時，其可為1-萘基、2-萘基等。
由取代基畫至環系統之線表示鍵可連接至任一適當之環原子。
當Y定義為如-NRx -C(=O)-時，此表示NRx 之氮連接至 苯基團且C(=O)之碳原子連接至R1 取代基。因此，Y定義中雙價基之左部連接至苯基團且Y定義中雙價基之右部連接至R1 取代基。
特定式(I)化合物亦可以互變異構物形式存在。此形式雖未明示於上述式中，仍意欲包括於本發明之範圍內。
無論前文或後文所使用，取代基各可獨立選自所列各定義，如R2 及R3 所定義者，具化學可能性之所有可能組合均所意欲的。
供醫療用，式(I)化合物之鹽類為彼等之相對離子為醫藥可容許者。然而，非醫藥可容許之酸及鹼之鹽類亦可用於如製備或純化醫藥可容許之化合物上。所有鹽類，不論醫藥可容許或不可容許均包括於本發明之範圍內。
前文或後文所述之醫藥可容許鹽類意指包含具醫療活性之無毒性酸加成鹽形式，其能形成式(I)化合物。後者可藉由使用適當酸如無機酸，例如氫鹵酸，如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有基酸，例如，醋酸、丙酸、羥基醋酸、2-羥基丙酸、2-酮基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等酸處理鹼形式便利地取得。反之，鹽形式可藉由使用鹼處理轉化為自由鹼形式。
含有酸性質子之式(I)化合物可藉由使用適當有機及無機鹼轉化為其具醫療活性之無毒金屬或胺加成鹽形式。前 文或後文所述之醫藥可容許鹽意指包含具醫療活性之無毒金屬或胺加成鹽形式(鹼加成鹽形式)，其可形成式(I)化合物。適當之鹼加成鹽形式包含，例如，銨鹽、鹼及鹼土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與無機鹼之鹽類，如第一、第二及第三脂族及芳族胺，如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四個丁基胺異構物、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二-正丁基胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎福啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉、苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-胺-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、哈胺鹽類及與胺基酸如精胺酸、離胺酸等之鹽類。
相反地，鹽形式可藉由使用酸處理轉化為游離酸形式。
鹽之用語亦包含第四級銨鹽(第四級胺)，其式(I)化合物可藉由式(I)化合物之鹼性氮與適當之第四級化劑，例如視情況經取代之C1-6 烷基鹵化物、芳基鹵化物、C1-6 烷羰基鹵化物、芳羰基鹵化物或芳基C1-6 烷基鹵化物，如甲基碘化物或苄基碘化物間之反應形成。其他具有良好脫離基之反應物亦可使用，例如C1-6 烷基三氟甲烷磺酸鹽、C1-6 烷基甲烷磺酸鹽及C1-6 烷基對-甲苯磺酸鹽。第四級胺帶有正價氮。醫藥可容許之相對離子包括氯、溴、碘、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽。選擇之相對離子可使用離子交換樹脂引入。
溶劑合物之用語包含水合物及溶劑加成形式，其可形成式(I)化合物以及其鹽類。此形式之例子為例如水合物、 醇化物等。
本發明化合物之N-氧化物形式意指包含式(I)化合物，其中一或數個第三級氮原子被氧化為所謂之N-氧化物。
將可理解特定式(I)化合物及其N-氧化物、鹽類及溶劑合物可含有一或多個手性中心且以立體化學異構形式存在。
前文或後文所使用之“立體化學異構形式”用語定義為式(I)化合物及其N-氧化物、鹽類或溶劑合物可具有之所有可能之立體異構形式。除非特別提及或指明，化合物之化學命名表示所有可能之立體異構形式的混合物，該混合物含有基本分子結構之所有非鏡像異構物及靜像異構物與式(I)之各個別異構形式及其N-氧化物、鹽類或溶劑合物，實質上不含，亦即伴隨低於10%，較佳低於5%，特別低於2%及最佳低於1%之其他異構物。因此，當式(I)化合物例如界定為(E)時，表示化合物實質上不含(Z)異構物。
特別地，立體中心可有R-或S-組態；雙價環狀(部分)飽和基上的取代基可有順式-或反式-組態。含有雙鍵之化合物於該雙鍵可有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學。順式、反式、R、S、E及Z為此藝者具有通常知識者所熟知。
顯然意欲將式(I)化合物之立體化學異構形式涵蓋於本發明之範圍內。
依循CAS-命名規則，當已知絕對組態之二個立體中心存在於分子中時，R或S描述符號被標示(以 Cahn-Ingold-Prelog序列規則為基準)至最低數字之手性中心，參考中心。使用相對描述符號[R*,R*]或[R*,S*]指明第二立體中心之組態，其中第一R*常被界定無為參考中心且[R*,R*]指明具有相同手性之中心及[R*,S*]指明不同手性之中心。例如，若分子中最低數字之手性中心具有S組態且第二中心具有R組態時，立體描述符號會界定為S-[R*,S*]。若使用「α」及「β」：則具有最低環編碼之環系統中不對稱碳原子上最優先之位置絕對始終位於由該環系統所決定之平均平面的「α」位置。環系統中另一不對稱碳原子上最優先取代基相對於位在參考原子上之最優先取代基的位置之位置若位於由環系統決定之平均平面的同側，則稱為「α」，若位於由環系統決定之平均平面的另一側，則稱為「β」。
式(I)化合物可合成為鏡像異構物之消旋混合物形式，該等鏡像異構物可依技術界已知之離析方法彼此分離。消旋之式(I)化合物可藉著與適當之對掌性酸反應而轉化成對應之非鏡像異構鹽形式。該等非鏡像異構鹽形式隨之例如藉由選擇或分步結晶分離，並藉鹼自該等鹽釋出鏡像異構物。分離式(I)化合物之鏡像異構形式的備擇方式包括使用對掌性靜態相之液相層析。該等純立體化學異構物形式亦可自適當之起始物質的對應純立體化學異構形式衍生，其限制條件為反應係立體專一性地進行。較佳係若期望專一性立體異構物，則藉立體專一性製備方法來合成該化合物。此等方法較佳係採用鏡像異構純起始物質。
下文不論何處使用術語「式(I)化合物」或其任一子集，皆亦包括其N-氧化物形式、其鹽、其立體化學異構形式及其溶劑合物。特別重要的是立體化學純式(I)化合物。
本發明第一具體實施態樣係為具有下式之式(I)化合物 包括其任何立體化學異構形式，其中A 係表示CH或N; X 係表示O或NRx ；虛線在A表示碳原子時係表示視情況存在之鍵；Y 係表示直接鍵；-NRx -C(=O)-;-C(=O)-NRx -;-NRx -C(=O)-Z-;-NRx -C(=O)-Z-NRy -;-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-O-;-NRx -C(=O)-Z-O-;-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-;-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-;-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-O-;-NRx -C(=O)-O-Z-O-C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -;-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -;-C(=O)-Z-;-C(=O)-Z-O-;-C(=O)-NRx -Z-;-C(=O)-NRx -Z-O-;-C(=O)-NRx -Z-C(=O)-O-;-C(=O)-NRx -Z-O-C(=O)-;-C(=O)-NRx -O-Z-;-C(=O)-NRx -Z-NRy -; -C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-;-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-O-;Z 係表示選自以下基團之二價基團；C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基取代；且其中連接於Z定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 係表示氫或C1-4 烷基；Ry 係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 係表示C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基-氧基C1-4 烷基氧基、C3-6 環烷基或芳基所取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；其限制條件為當Y係表示-NRx -C(=O)-Z-;-NRx -C(=O)-Z-NRy ;-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -;-C(=O)-Z-;-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -;-C(=O)-NRx -Z-;-C(=O)-NRx -O-Z-；或-C(=O)-NRx -Z-NRy -時；則R1 亦可表示氫；R2 及R3 各獨立表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧 基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R4 係表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R6 R5 N-C(=O)-;R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-;Het;HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-;Het-O-;R5 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R8 R7 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；芳基；R8 R7 N-C(=O)-C1-4 烷基；R6 係表示氫或C1-4 烷基；R7 係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷羰基；R8 係表示氫或C1-4 烷基；或R7 及R8 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有一或多個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代 基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -;Het-NRx -;C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -;HetC1-4 烷基-NRx -;-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基 氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-;Het;HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-;Het-O-;Het 係表示含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基-氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，尤其是一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所 取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -;Het-NRx -;C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -;HetC1-4 烷基-NRx -;-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-;Het;HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-;Het-O-;p 係表示1或2；其N -氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
本發明第二具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中X係表示NRx ，特別是NH。
本發明第三具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中X係表示O。
本發明第四具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中A係表示N。
本發明第五具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(1)化合物或其任一子集，其中A係表示CH，尤其是其中A係表示CH且虛線不表示鍵結。
本發明第六具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Y係表示-NRx -C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-,-NRx -C(=O)-Z-NRy -;-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；特別是Y係表示-NRx -C(=O)-或-NRx -C(=O)-Z-，其中Z係表示C1-6 烷二基。
本發明第七具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Y係表示直接鍵結；特別是Y係表示直接鍵結且R1 係表示Het1 。
本發明第八具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Y係表示-NRx -C(=O)-；特別是Y係表示-NRx -C(=O)-且R1 係表示芳基1 或Het1 。
本發明第九具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z-NRy ，特別是Y係表示-NRx -C(=O)-Z-NRy 且R1 係表示芳基1 或Het1 。
本發明第十具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-或-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-，特別是Y係表示-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-。
本發明第十一具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R2 或R3 各獨立表示氫、鹵基、或C1-6 烷基，特別是R2 及R3 二者均表示鹵基，更特別是R2 及R3 二者均表示氯基或氟基。
本發明第十二具體實施態樣係為前述作為具體實施態 樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R4 係位於對位。
本發明第十三具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R4 係表示氫；羧基；C1-6 烷基氧基羰基，胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R6 R5 N-C(=O)-;R6 R5 N-C1-6 烷基；Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基，特別是Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基。
本發明第十四具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R4 位於對位且係表示氫；羧基；C1-6 烷基氧基羰基，胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R6 R5 N-C(=O)-;R6 R5 N-C1-6 烷基；Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基，特別是Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基。
本發明第十五具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中p係表示2。
本發明第十六具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R1 係表示氫；C1-12 烷基；芳基1 或Het1 ；特別是芳基1 或Het1 ；更特別是芳基1 ；更特別是視情況經取代之苯基，其中視情況存在之取代基較佳係選自芳基、Het或C1-6 烷基氧基；甚至更特別是苯基。
本發明第十七具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Z係表示C1-6 烷二基。
本發明第十八具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Rx 係表示氫。
本發明第十九具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中Ry 係表示氫。
本發明第二十具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R9 係表示氫。
本發明第二十一具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中R9 係表示鹵基、C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基。
本發明第二十二具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中適用一或多個，較佳全部，下述限制：a)X係表示NH; b)R2 係表示氫、鹵基或C1-6 烷基；特別是鹵基；更特別是氯基；c)R3 係表示氫、鹵基或C1-6 烷基；特別是鹵基；更特別是氯基；d)R4 係代表氫；e)A係表示N；f)虛線不代表額外之鍵結；g)Y係表示-NRx -C(=O)-Z-； h)Z係表示C1-6 烷二基；i)R1 係表示芳基1 ；特別是視情況經取代之苯基；更特別是苯基；j)Rx 係代表氫。
本發明第二十三具體實施態樣係為前述作為具體實施態樣之式(I)化合物或其任一子集，其中適用一或多個，較佳全部，下述限制： a)X係表示NH或O; b)R2 係表示氫、鹵基或C1-6 烷基；特別是鹵基；更特別是氯基或氟基；c)R3 係表示氫、鹵基或C1-6 烷基；特別是鹵基；更特別是氯基或氟基；d)R4 係表示氫；羧基；C1-6 烷基氧基羰基Het-C(=O)-或HetC1-4 alkyl,，特別是Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基；e)A係表示N; f)虛線不代表鍵結；g)Y係表示-NRx -C(=O)-;-NRx -C(=O)-Z-;-NRx -C(=O)-Z-NRy -;-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-;h)Z係表示C1-6 烷二基；i)R1 係表示氫；C1-12 烷基；芳基1 或Het1 ；特別是芳基1 ；更特別是視情況經取代之苯基，其中視情況存在之取代基較佳係選自芳基、Het或C1-6 烷基氧基；更特別是苯基；j)Rx 係表示氫；k)Ry 係表示氫；l)R9 係表示氫；m)R4 係位於對位。
較佳化合物係選自
其N -氧化物、其醫藥容許鹽或其溶劑合物。
通常，式(I)化合物，其中X係表示NH，該等化合物以式(I-a)表示，可藉由使式(II)中間體與氰胺，特別是氰胺鉛，在適當溶劑，如N,N-二甲基醯胺存在下反應製得。
式(I)化合物，其中X表示O，該等化合物以式(I-b)表示，可藉由使式(III)中間體(其中W1 係表示適當脫離基，如苯氧基)與式(IV)中間體在適當溶劑，如四氫呋喃存在下反應製得。
式(I-b)化合物可藉由與式(V)中間體在適當還原劑，如氫化鈉及適當溶劑，如二烷之存在下反應轉化為式(I-a) 化合物。
式(I)化合物，其中Y包含-NRx -C(=O)-，該等化合物以式(I-c)表示，其中Y1 係表示包或直接鍵結之連接基的剩餘部分，可藉由使式(XIX)中間體與式(XIII)中間體在適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N, N-二甲基-1, 3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下反應製得。
式(I-c)化合物亦可藉由使式(XIX)中間體與式(XX)中間體(其中W1 係表示適當脫離基，如鹵基，如氯基等)在適當鹼，如氫化鈉、碳酸氫鈉、N ,N -二異丙基-乙胺或N ,N -二乙基-乙胺，及適當溶劑，如N ,N -二甲醯胺、乙腈或四氫呋喃存在下反應製得。
式(I)化合物，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z-NRy -，該等化合物以式(I-d)表示，可藉由使式(XXI)中間體(其中W2 係表示適當脫離基，例如鹵基，如氯基、溴基等)與式(XXII)中間體在適當鹼，如Na2 CO3 、K2 CO3 及適當溶劑，如N ,N -二甲醯胺存在下反應製得。.
式(I)化合物，其中Y係表示-NRx -C(=O)-Z-且R1 係表示以氮原子連接至Z之視情況經取代之單環飽和雜環，該R1 以R1a 表示，且該等化合物以式(I-e)表示，可藉由使式 (XXI)中間體與式(XXIII)中間體在適當鹼，如N ,N -二異丙基-乙胺或N ,N -二乙基-乙胺及適當溶劑，如乙腈或四氫呋喃存在下反應製得。
式(I)化合物，其中R1 經NH2 取代，該R1 以R1' -NH2 表示，且該等化合物以式(I-f)表示，可藉由使式(XXIV)中間體(其中P係表示適當保護基，如第三丁氧基羰基)在適當酸，如三氟醋酸存在下及在適當溶劑，如二氯甲烷存在下脫保護製得。式(XXIV))中間體可依據上述反應之一製得。
式(I)化合物可進一步依據業界已知之基轉換反應將式(I)化合物轉化為彼此。
式(I)化合物可依照業界已知之將三價氮轉化為其N -氧化物形式之程序轉化為對應之N -氧化物形式。該N -氧化反應通常可藉由使式(I)起始物與適當有機或無機過氧化物反應進行。適當之無機過氧化物包含，例如，過氧化氫、鹼金屬或鹼土族過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之 有機過氧化物可包含過氧酸，例如苯甲過氧酸或經鹵基取代之苯甲過氧酸(如3-氯苯甲過氧酸)、過氧基烷酸(如過氧基醋酸)、烷基氫過氧化物(如第三丁基氫過氧化物)。適當之溶劑為，例如水、低碳醇，如乙醇等，烴，如甲苯，酮，如2-丁酮，鹵化烴，如二氯甲烷及此等溶劑之混合物。
式(I)化合物(其中R1 為未經取代)可藉由與C1-4 烷基-S(=O)p -W2 (其中W2 係表示適當脫離基，例如鹵基，如氯基等)在適當鹼，例如N ,N -二乙基-乙胺存在下及適當溶劑，例如乙腈存在下反應轉化為化合物(其中R1 含有C1-4 烷基-S(=O)p -取代基)。
式(I)化合物(其中R1 含有C1-6 烷基氧基羰基)可藉由與適當鹼，例如氫氧化鈉存在下，適當溶劑，如二烷存在下反應轉化為式(I)化合物(其中R1 含有羧基取代基)。
式(I)化合物(其中R1 含有C1-6 烷基氧基羰基)可藉由與適當還原劑，如LiBH4 在適當溶劑，如四氫呋喃或二烷存在下反應轉化為式(I)化合物(其中R1 含有CH2 -OH取代基)。
式(I)化合物(其中R1 含有C1-6 烷基氧基羰基)亦可藉由與適當酸，如氫氯酸等反應轉化為式(I)化合物(其中R1 為未經取代)。
式(I)化合物(其中R1 含有C1-5 烷基-羰基取代基)可藉由與適當還原劑，如NaBH4 在適當溶劑，例如醇，如甲醇存在下反應轉化為式(I)化合物(其中R1 含有C1-5 烷基-CH(OH)-取代基)。
式(I)化合物(其中R1 含有C1-6 烷基氧基取代基)可藉由與適當還原劑，如BBr3 在適當溶劑，如二氯甲烷或二氯乙烷存在下反應轉化為式(I)化合物(其中R1 含有OH取代基)。
式(I)化合物(其中Ry 係表示烯丙基)可藉由與適當觸媒，如Pd(PPh3 )4 及適當親核劑，如在適當溶劑，如二氯乙烷下反應轉化為式(I)化合物(其中Ry 係表示氫)。
式(I)化合物(其中Ry 係表示-S(=O)p -芳基，芳基為經硝基取代之苯基)可藉由與LiOH及HS-CH2 -C(=O)-OH在適當溶劑，如N ,N -二甲基甲醯胺存在下反應轉化為式(I)化合物(其中Ry 係表示氫)。
式(I)化合物(其中R1 含有C1-6 烷基氧基取代基或R2 、R3 或R4 係表示C1-6 烷基氧基)可藉由與適當還原劑，如BBr3 在適當溶劑，如二氯甲烷或二氯乙烷存在下反應轉化為式(I)化合物(其中R1 含有OH取代基或R2 、R3 或R4 係表示OH)。
式(I)化合物(其中R1 含有羧基取代基或R4 係表示羧基)可藉由與雜環在適當脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲 鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下反應轉化為式(I)化合物(其中R1 含有Het-C(=O)-取代基或R4 係表示Het-C(=O)-，其中Het係表示含有至少一個N原子之視情況經取代之單環飽和雜環，該雜環經由N原子連接至C(=O)基)。此反應亦可以快速合成反應之形式進行，因而使用已熟知供快速合成用之適當試劑，諸如例如連接於適當之載體(例如聚苯乙烯)之二環己基碳化二亞胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)。純化反應混合物時，亦可使用適當之快速合成試劑，諸如例如1-乙烯基-4-(異氰醯基甲基)-苯聚合物與乙烯基苯。
式(I)化合物及某些本發明中間物可含有不對稱碳原子。該化合物及該中間物之純立體化學異構形式可藉施加技術界已知方法而製得。例如，非鏡像異構物可藉物理方法諸如選擇性結晶或層析技術而分離，例如逆流式分配、對掌性液相層析及諸如此類方法。可藉由先以適當之離析劑(諸如例如對掌性酸)將消旋混合物轉化成非鏡像異構鹽或化合物之混合物；隨之藉例如選擇性結晶或層析技術(例如液相層析及其類方法)物理性分離該非鏡像異構鹽或化合物之混合物；最後將該分離之非鏡像異構鹽或化合物轉化成對應之鏡像異構物，而製得鏡像異構物。亦可自適當之異構物及起始物質的純立體化學異構形式製得純立體化 學異構形式，其限制條件為中間反應係立體專一性地進行。
分離式(I)化合物及中間物之鏡像異構形式的備擇方式係包括液相層析或SCF(超臨界流體)層析，尤其是使用對掌性靜態相。
某些中間物及起始物質係已知化合物且可購得或可根據技術界已知方法製備。
式(II)中間體可藉由使式(IV)中間體與式(VI)中間體在適當溶劑，如四氫呋喃存在下反應製得。
式(IV)中間體(其中Y包含-NH-C(=O)-)以式(IV-a)表示(其中Y1 係表示包括直接鍵結之連接基Y之剩餘部分)可依下述反應圖製得，其中式(VII)中間體(其中P係表示適當保護基，例如苄氧羰基或第三丁氧基或苄基，且其中W3 係表示適當脫離基，例如鹵基，如氯基等)與式(VIII)中間體在適當鹼，如NaHCO3 及適當溶劑，如二氯甲烷存在下反應，產生式(IX)中間體，接著在下一步驟中藉由在適當觸媒，如鈀在炭上，及適當溶劑，例如四氫呋喃及醇，如甲醇存在下將式(IX)中間體氫化(H2 )，產生式(X)中間體。下一步驟中，該式(X)中間體與式(XI)中間體(其中W4 係表示適當脫離基，例如鹵基，如氯基等)在適當鹼，如NaHCO3 及適當溶劑，如乙腈存在下反應，產生式(XII)中間體，其於下一步驟中在H2 、適當觸媒，如鈀在炭上，及適當溶劑，例如 醇，如甲醇存在下及視情況在適當酸，如甲烷磺酸存在下；或在適當酸，如三氯醋酸及適當溶劑，如二氯甲烷存在下；或在甲酸銨、適當觸媒，如鈀在炭上，及適當溶劑，例如醇，如甲醇存在下脫保護。
上述反應圖中，式(X)中間體亦可與式(XIII)中間體在適當活化劑，如OCl2 或Cl-C(=O)-C(=O)-Cl、適當鹼，如N ,N -二乙基-乙胺或N ,N -二異丙基-乙胺及適當溶劑，如二氯甲烷或N ,N -二甲基甲醯胺存在下反應。或者式(XIII)中間體可與式(X)中間體在適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶 劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下進行反應。
式(XII)中間體亦可與C1-4 烷基鹵(例如CH3 I)於適當之鹼諸如例如NaH及適當之溶劑諸如例如N,N-二甲基甲醯胺存在下反應，以形成式(XV)中間體，其可根據前述方法脫保護產生式(IV-a')中間體。
式(XIII)中間體可藉著於適當之溶劑諸如例如水、四氫呋喃或醇(例如甲醇)存在下，以適當之鹼諸如例如氫氧化鉀或氫氧化鈉水解式(XV)中間體製得。
式(XV)中間體，其中R1 係表示Het1 ，其中該Het1 係為進一步經視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜環所取代的視情況經取代雜環，可藉由經保護視情況經取代雜環與視情況經取代之苯基於適當之觸媒諸如例如乙酸鈀存在下，於適當之觸媒配位體諸如例如1,1'-(1,5-戊二基)雙[1,1'-二苯膦]、適當之鹼諸如例如乙酸鉀及適當之溶劑諸如例如N -甲基-吡咯啶-2-酮存在下進行反應製得；或藉由經保護視情況經取代雜環與帶有適當之脫離基(諸如例如鹵基，例如溴、碘及諸如此類者)之視情況經取代苯基，於適當之觸媒諸如例如乙酸鈀存在下，於適當之觸媒配位體諸如例如1,3-丙二基雙[二苯膦]、適當之鹼諸如例如乙酸鉀或碳酸銫及適當之溶劑諸如例如N-甲基-吡咯啶 -2-酮存在下進行反應製得；或藉由經保護視情況經取代雜環與帶有適當之脫離基(諸如例如鹵基，例如溴、碘及諸如此類者)之視情況經取代雜環於適當之觸媒諸如例如乙酸鈀存在下，於適當之觸媒配位體諸如例如1,3-丙二基雙[二苯膦]、適當之鹼諸如例如乙酸鉀或碳酸銫及適當之溶劑諸如例如N -甲基-吡咯啶-2-酮存在下進行反應製得。
式(XV)中間體，其中R1 係表示進一步經視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜環所取代的視情況經取代苯基，可如此製備。
式(XV)中間體，其中Y1 含有NRy ，其中Ry 係表示C2-4 烯基，可藉由與C2-4 烯基-W9 (其中W9 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如碘及諸如此類者)於適當之鹼諸如例如K2 CO3 或N ,N -二異丙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如N ,N -二甲基甲醯胺或醇例如乙醇存在下進行反應，而自對應之中間體(其中Ry 係表示氫)製得。
式(XV)中間體，其中Y1 含有NRy ，其中Ry 係表示-S(=O)p -芳基，可藉由與W10 -S(=O)p -芳基(其中W10 係表示適當之脫離基，諸如例如鹵基，例如氯及諸如此類者)於適當之鹼諾如例如N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如乙腈存在下進行反應，而自對應之中間體(其中Ry 係表示氫)製得。
式(XIII)中間體，其中Y1 係表示-Z-NRy -C(=O)-NRy -，該中間體係表示為式(XIII-a)，可藉由式(XVI)中間體與式 (XVII)中間體於適當之鹼諸如例如N,N-二乙基-乙胺及適當之溶劑諸如例如乙腈存在下反應，接著於適當之溶劑諸如例如水及醇(例如乙醇)存在下，以適當之鹼諸如例如KOH將形成之式(XVIII)中間體脫保護而製得。
式(XIX)中間體，其中Rx 係表示氫且X係表示NH，該等中間體以式(XIX-a)表示，可藉由使式(XXV)中間體與二苯基硝酸氰(diphenyl N-cyanocarbonimidate)在適當溶劑，如四氫呋喃存在下反應製得。所得式(XXVI)中間體可於下一步驟中再與式(V)中間體在NaH及適當溶劑，如N ,N -二甲基甲醯胺存在下反應。所得式(XXVII)中間體可再於適當觸媒，如鉑(platina)在炭上、適當觸媒毒物，如噻吩溶液及適當溶劑，如四氫呋喃或醇(如甲醇)存在下被氫化取得式(XIX-a)中間體。
式(XIX-a)中間體亦可藉由使式(V)中間體與二苯基硝酸氰(diphenylN -cyanocarbonimidate)在適當溶劑，如吡啶存在下反應製得。所得式((XXVIII)中間體可再與式(XXV)中間體在適當溶劑，如吡啶存在下反應，產生式(XXVII)中間體，其可依上述轉化為式(XIX-a)中間體。
式(V)中間體(其中R4 係表示Het-C1-4 烷基，其中Het係表示以式(XXIX)表示之單環飽和含氮雜環)，該式(V)中間體以式(V-a)表示，可藉由使式(XXIX)中間體與式(XXX)中間體於適當之脫水(偶合)劑(諸如例如N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，視情況連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，於適當之溶劑(諸如例如 N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且視情況於適當之鹼(諸如例如N,N-二異丙基-乙胺或N,N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製得。所得式(XXXI)中間體可再於下一步驟中在適當還原劑，如硼烷存在下，適當溶劑，如四氫呋喃存在下還原為式(V-a)中間體。
式(V-a)中間體亦可藉由使式(XXIX)中間體與式(XXXII)中間體(其中W4 係表示適當脫離基，例如鹵基，如氯基等)在適當溶劑，如乙腈存在下反應製得，產生式(V'-a)中間體。
式(XXI)中間體亦可藉由使式(XIX)中間體與式(XXXIII)中間體(其中W7 係表示適當脫離基，例如鹵基，如氯基、溴基等)在適當鹼，如N ,N -二乙基-乙胺、N ,N -二異丙基-乙胺及適當溶劑，如二氯甲烷或N ,N -二甲基甲醯胺存在下反應製得。
藥理學部分
如前文所述，本發明有關DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)提高一或多種飽食激素(尤其是GLP-1)濃度之用途。本發明亦有關DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)用於製造供預防或治療(尤其是供治療)可因提高濃度之一或多種飽食激素而產生療效之疾病(尤其是可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病)使用的藥劑之用途。尤其，提高血漿中或門靜脈血液中(特別是血漿中)之GLP-1濃度。提高之GLP-1濃度，例如提高之GLP-1血漿濃度或門靜脈血液中提高之GLP-1濃度，係表示已攝取DGAT1抑制劑之個體的GLP-1濃度較處於相同條件但未攝取DGAT1抑制劑之個體提高或增加。尤其在空腹條件或餐後(特別是餐後)提高GLP-1濃度。
提高GLP-1濃度之化合物的治療用途係包括但不限於改善學習、促進神經保護及/或舒緩中樞神經系統疾病或病症之症狀，例如，經由調節神經形成，例如帕金森氏症(Parkinson's Disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、亨丁頓氏症(Huntington's Disease)、ALS、中風、出血、腦中風、ADD及神經精神症候群；將肝臟幹/袓細胞轉化成功 能性胰臟細胞；防止β-細胞受損及β-細胞刺激；治療胰臟炎；治療肥胖；抑制食慾且誘發飽食感；治療腸激躁症或發炎性腸疾，諸如克隆氏症(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；降低與心肌梗塞及中風有關之發病率及/或死亡率；治療具有非Q波心肌梗塞特徵之急性冠心症；減輕手術後代謝改變；治療心肌休眠或糖尿病性心肌病變；抑制血漿血液去甲腎上腺素濃度；增加尿鈉排泄，降低尿鉀濃度；治療與中毒性血容量過多有關之病況或病症，例如腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病症候群、肝硬化、肺水腫及高血壓；誘發肌收縮反應且增加心肌收縮能力；治療多囊性卵巢症候群；治療呼吸困難；經由非腸道路徑改善營養，即經由靜脈內、皮下、肌內、腹膜或其他注射或輸液；治療腎病變；治療左心室收縮功能不全，例如左心室射血分率異常；抑制十二指腸逆流，例如用以治療或預防腸胃病症，諸如腹瀉、手術後傾食症候群及腸激躁症，及作為內視鏡手術之術前用藥；治療危重症多發性神經病變(CIPN)及全身性發炎反應症候群(SIRS)；調節三酸甘油酯濃度及治療血脂異常；治療在局部缺血後因血流再灌注所致之器官組織損傷(例如腦組織損傷)；改善局部缺血及再灌流後之腦組織的功能；處理冠心症危險因子(CHDRF)症候群。其他可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病係包括但不限於局部缺血性心肌頓抑；局部缺血/再灌流損傷；急性心肌梗塞；左心室功能不全；血管疾病；神經病變，包括與第II型糖尿病有關之末梢感覺神經病變；與骨骼有關之病症，包括骨質 疏鬆症、肥胖、糖尿病。因為對GLP-1之作用，DGAT抑制劑亦可用以提供心臟保護。
支持以上陳述之參考資料包括Experimental Neurology, Vol. 203(2),pp293-301 (2007);US7,186,683;J. Pharm. Exp. Ther. vol. 312, No. 1, pp 303-308 (2005);Diabetes, vol. 54, pp 146-151 (2005);US2007/0021339，該等資料係以引用方式併入本文。
鑑於DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發明式(I)化合物、其N -氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，可作為藥劑。尤其，本發明有關作為藥劑之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預防或治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病使用的藥劑。尤其，本發明亦有關式(I)化合物之用途，其係用以製造供預防或治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病使用的藥劑，諸如前述疾病及病症。
鑑於DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)之前述用途，提供一種治療患有疾病之溫血動物包括人類之方法或一種預防溫血動物包括人類罹患疾病之方法，該疾病可因提高之GLP-1濃度而產生療效，尤其是一種治療患有可因提高之GLP-1濃度而產生療效的疾病之溫血動物包括人類的方法。該方法係包含投予有效量之DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)至溫血動物包括人類。
鑑於式(I)化合物之DGAT抑制活性，提供一種治療患 有疾病之溫血動物包括人類之方法或一種預防溫血動物包括人類罹患疾病之方法，該疾病可因提高之GLP-1濃度而產生療效，尤其是一種治療患有可因提高之GLP-1濃度而產生療效的疾病之溫血動物包括人類的方法。該方法係包含投予有效量之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物至溫血動物包括人類。
鑑於DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發明亦有關作為藥劑之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病使用的藥劑。本發明亦關於式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，其係用以製造供預防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病或病症使用的藥劑。可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病或病症係包括但不限於代謝病症，諸如肥胖及與肥胖相關之病症(包括末梢血管疾病、心臟衰竭、心肌局部缺血、腦部局部缺血、心肌病變)，糖尿病，尤其是第II型糖尿病及其所致之併發症(諸如視網膜病變，神經病變，腎病變)，X症候群，胰島素抵抗，葡萄糖耐受性不良，空腹血糖異常之病況，血糖過低，血糖過高、血中尿酸過高，血中胰島素過高，胰臟炎，血中膽固醇過高，血脂過高，血脂異常，混合型血脂異常，血中三酸甘油酯過高及非酒精性脂肪肝疾病，脂肪肝，腸脂增加，非酒精性硬脂性肝炎，肝纖維化，代謝性酸中毒，酮症，代謝不良症候 群；皮膚病況，諸如痤瘡，牛皮癬；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病變、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及動脈狹窄；腫瘤疾病，諸如實體腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內皮癌，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、其他腸胃道癌症(例如食道癌及胰腺癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；及其他對於DGAT功能(尤其是DGAT1功能)之調節(尤其是抑制)具有敏感性或有反應之疾病及病況。
可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之特別疾病或病症係選自肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂異常、混合型血脂異常、血中三酸甘油酯過高、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性硬脂性肝炎及糖尿病，尤其是第II型糖尿病。
鑑於式(I)化合物之DGAT抑制活性，提供一種治療患有疾病之溫血動物包括人類之方法或一種預防溫血動物包括人類罹患疾病之方法，該疾病係為可因抑制DGAT而產生療效之疾病，尤其是一種治療患有可因抑制DGAT而產生療效之疾病的溫血動物包括人類之方法。該方法係包含投予有效量之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物至溫血動物包括人類。
本發明亦提供用以預防或治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效 之疾病的組成物，尤其是用以治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而產生療效之疾病。該等組成物係包含治療有效量之式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及醫藥上可接受之載劑。
本發明化合物可調配成各種用於投藥之醫藥形式。至於適當之組成物，可例出所有一般用於全身投藥藥物之組成物。製備本發明醫藥組成物時，作為活性成份之有效量特定化合物(視情況為鹽形式)與醫藥上可接受之載劑組合為均勻摻合物，該載劑視投藥所需之製劑形式而可採用各種形式。期望此等醫藥組成物係為適於(特別)經口、直腸、經皮或藉非經腸注射投藥之單元劑型。例如，製備經口劑型組成物時，可採用任一種一般醫藥介質，諸如例如若為經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酊劑、乳液及溶液時，則為水、二醇、油、醇及諸如此類者；或若為粉劑、丸劑、膠囊及錠劑時，則為固體載劑，諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類者。因為投藥簡易，故錠劑及膠囊代表最佳經口劑量單元形式，此時顯然採用固體醫藥載劑。就非經腸組成物而言，載劑通常包含無菌水，至少大部分，唯可包括其他成份，例如增進溶解度。可製備例如注射溶液，其中該載劑係包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射懸浮液，此時可採用適當之液體載劑、懸浮劑及諸如此類者。亦包括在使用前之短時間內轉化成液體形式製劑 的固體形式製劑。適於經皮投藥之組成物中，該載劑視情況包含滲透促進劑及/或適當之潤濕劑，視情況結合較低比例之具有任何性質的適當添加劑，該等添加劑不會對皮膚造成明顯傷害。該等添加劑可幫助投藥至皮膚且/或有助於製備所需之組成物。此等組成物可依各種方式投藥，例如以經皮貼劑形式、以滴塗劑形式、以軟膏形式。
本發明化合物亦可經由吸入或吹入藉此方式投藥技術所採用的方法及調配物投藥。因此，本發明化合物通常可於溶液、懸浮液或乾燥粉劑形式投藥於肺部。針對經口或鼻吸入或吹入輸送溶液、懸浮液或乾燥粉劑而發展的任何系統皆適用於本發明化合物之投藥。
本發明化合物亦可於滴劑形式局部投藥，尤其是眼用滴劑。該眼用滴劑可為溶液或懸浮液形式。針對輸送作為眼用滴劑之溶液或懸浮液所發展的任何系統皆適用於本發明化合物之投藥。
特佳係將前述醫藥組成物調配成單元劑型，因為投藥簡便且劑量均勻。本發明所使用之單元劑型係表示適於作為單元劑量之物理上不連續單元，每一單元各含有經計算與所需之醫藥載劑結合而產生所需療效之預定量的活性成份。該等單元劑型之實例有錠劑(包括刻痕錠或塗錠)、膠囊、丸劑、粉包、薄藥片、栓劑、注射溶液或懸浮液及諸如此類者，及其分離多劑物。
如熟習此技術者所熟知，實際劑量及投藥頻率係視所使用之特定式(I)化合物、所治療之特定病況、特定患者之 年齡、體重、性別、病症程度及一般身體狀況及個體可能服用之其他藥劑而定。此外，顯然該有效日劑量可視所治療之個體之反應且/或視處方本發明化合物之醫師的評估而降低或增加。
視投藥模式而定，醫藥組成物較佳係包含0.05至99重量%，更佳0.1至70重量%，再更佳0.1至50重量%之式(I)化合物，及1至99.95重量%，更佳30至99.9重量%，再更佳50至99.9重量%之醫藥上可接受之載劑，所有百分比皆以組成物之總重計。
鑑於前述DGAT抑制劑之影響及/或DGAT抑制劑對GLP-1濃度之影響，本發明亦有關a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)之組合物。
DPP-4是一種廣泛表現於許多組織(諸如肝、肺、腎、腸刷狀緣膜、淋巴細胞、內皮細胞)中之跨膜細胞表面胺基肽酶。DPP-4裂解胜肽，使脯胺酸或丙胺酸殘基位於第二胺基末端位置。許多胃腸激素係為DPP-4之受質，尤其是GLP-1。DPP-4抑制劑因而抑制GLP-1之裂解，藉以提供GLP-1濃度之增加。因此，前述組合物可用以結合DGAT抑制劑及DPP4抑制劑之活性，以提高GLP-1濃度。藉由投予DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別 是式(I)化合物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，與DPP4抑制劑，可定靶不同機制，來達到提高之GLP-1濃度。如此，可使用該種組合物使得提高GLP-1濃度所需之DGAT抑制劑及DPP4抑制劑的劑量較投予DGAT抑制劑或DPP4抑制劑作為單一療劑時降低。因此，此等組合物可降低或消除單一療劑之副作用，而不妨礙增加GLP-1濃度之活性。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及DPP4抑制劑之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其包含(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)DPP4抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病的組合製劑。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。
可與本發明DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)組合之該DPP4抑制劑可為已知之DPP4抑制劑，諸如例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及蕯沙列汀(saxagliptin)。
b)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與GLP-1類似物之組合物。該GLP-1類似物可視為在GLP-1受體之促效劑。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及GLP-1類似物之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)GLP-1類似物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度而產生療效之疾病的組合製劑。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。
可與本發明DGAT抑制劑組合之該GLP-1類似物可為已知之GLP-1類似物，諸如例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽(exenatide)LAR或利拉魯肽(liraglutide)。
c)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與抗糖尿病劑(anti-diabeticum)之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及抗糖尿病劑(anti-diabeticum)之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該抗糖尿病劑(anti-diabeticum)可為已知之抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，諸如例如二甲雙胍(metformin)、葛本克醯胺(glibenclamide)、若西葛塔宗(rosiglitazon)、匹格列酮(pioglitazon)、瑞格列奈(repaglinide)、革美皮瑞(glimepiride)、阿卡伯斯(acarbose)、革列齊特(glicazide)、葛皮吉(glipizide)、耐特葛尼(nateglinide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1抑制劑或11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
d)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式 (I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑之組合物。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，已知係為胰島素促泌劑，藉由抑制劑cAMP之水解來促進GLP-1之訊息傳遞。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑可為已知之PDE抑制劑，諸如例如罌粟鹼、PQ-10、二吡啶達摩 (dipyridamole)、異丁司特(ibudilast)或他達拉非(tadalafil)。
e)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與食慾抑制劑之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及食慾抑制劑之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)食慾抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該食慾抑制劑可為已知之食慾抑制劑，諸如例如若美婷(sibutramine)及吩他明(phentermine)。
f)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與具有CNS(中樞神經系統)作用模 式之抗肥胖藥物，諸如例如CB1拮抗劑或反向促效劑之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及具有CNS(中樞神經系統)作用模式之抗肥胖藥物的組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)具有CNS(中樞神經系統)作用模式之抗肥胖藥物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該具有CNS(中樞神經系統)作用模式的抗肥胖藥物可為已知之抗肥胖藥物，諸如例如利莫那班(Rimonabant)、羅氏鮮(orlistat)、SLV-319或MK-0364。
g)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與降血脂藥物諸如例如3-羥基-3-甲基-成二醯基輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑、 鯊烯合成酶抑制劑、FXR(法尼酯衍生物X受體)及LXR(肝X受體)配位體、消膽胺(cholestyramine)、纖維酸衍生物、菸鹼酸及阿斯匹靈之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及降血脂藥物之組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)降血脂藥物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該降血脂藥物可為已知之降血脂藥物，諸如例如洛唯司汀(lovastatin)、辛唯司汀(simvastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、西瑞唯司汀(cerivastatin)、美唯司特汀(mevastatin)、維洛司汀(velostatin)、弗唯司汀(fluvastatin)、達唯司汀(dalvastatin)、阿托唯司汀(atorvastatin)、羅蘇代他汀(rosuvastatin)及瑞唯司汀(rivastatin)。
h)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式 (I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與過氧化物酶體增殖物活化物之促效劑(諸如例如非諾貝特(fenofibrate))之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及過氧化物酶體增殖物活化物之促效劑諸如例如非諾貝特(fenofibrate)的組合物可作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)過氧化物酶體增殖物活化物之促效劑諸如例如非諾貝特(fenofibrate)，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。
i)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與抗高血壓劑之組合物。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及抗高血壓劑之組合物可 作為藥劑。本發明亦有關一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)抗高血壓劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高之GLP-1濃度或DGAT抑制而產生療效之疾病的組合製劑，諸如例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該種組合物或產品之不同藥物可連同醫藥上可接受之載劑一起組合成單一製劑或其各可連同醫藥上可接受之載劑一起存在於個別製劑。可與本發明DGAT抑制劑組合之該抗高血壓劑可為已知之抗高血壓劑，例如亨利環利尿劑，諸如伊他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及托塞米(torsemide)，血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如本那扎比(benazepril)、巰甲丙脯酸(captopril)、乙氧苯丙脯酸(enalapril)、弗辛諾普利(fosinopril)、里辛諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、貝諾普利(perinodopril)、喹哪普利(quinapril)、瑞普利(rampril)及垂朵普利(trandolapril);Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑諸如歐馬帕垂列(omapatrilat)、山帕垂列(sampatrilat)及法西朵垂(fasidotril)；血管收縮素II拮抗劑，諸如坎得沙滇(candesartan)、伊波沙滇(eprosartan)，以爾貝沙滇 (irbesartan)、洛沙滇(losartan)、特米少滇(telmisartan)及唯沙滇(valsartan)，尤其是唯沙滇(valsartan)；腎素抑制劑，諸如地替吉崙(ditekiren)、札吉崙(zankiren)、特列吉崙(terlakiren)、阿利吉崙(aliskiren)、RO 66-1132及RO-66-1168;β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿滇洛爾(atenolol)、貝他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、那得洛爾(nadolol)、普潘洛爾(propranolol)、索塔洛爾(sotalol)及提莫洛爾(timolol)；強心劑，諸如地高辛(digoxin)、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，諸如恩洛氐平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫(diltiazem)、非洛氐平(felodipine)、尼卡氐平(nicardipine)、尼莫氐平(nimodipine)、尼非氐平(nifedipine)、尼索氐平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；且醛固酮合成酶抑制劑。
以下實施例係用以說明本發明。
實驗部分
下文中，術語「DMF」係表示N ,N -二甲基甲醯胺，「DIPE」係表示二異丙基醚，「DCM」表示二氯甲烷，「THF」 係表示四氫呋喃，「EDCI」表示N'-(乙基甲醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單鹽酸鹽，「HOBT」係表示1-羥基-1H -苯并三唑，「EtOAc」係表示乙酸乙酯，「EtOAc」係表示醋酸乙酯「Et2 O」係表示二乙醚，「p.a.」表示前分析且「DMSO」係表示二甲亞碸。
數個藉逆相高效液相層析(HPLC)純化之化合物係使用以下方法。
HPLC方法A
產物係藉逆相高效液相層析純化(Shandon Hyperprep®C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5厘米)。使用具上述移動相之梯度(A相；0.25 % NH4 HCO3 水溶液；B相：CH3 OH(視情況)；C相：CH3 CN)。
A.中間體之製備 實施例A1
a.製備中間體1
在以機械式攪拌之燒瓶中於N2 氛圍下及8℃下在冰浴上將DCM (600 ml)中之1-(4-硝苯基)六氫吡(100g;483mmol)及NaHCO3 (44.61g, 1.1當量)冷卻。將溶於120mlDCM之苯甲基氯甲酸酯(phenylmethyl carbonochloridic acid ester)(86.49g, 1.05當量)於2小時期間內逐滴加入，同時維持溫度低於15℃。在室溫下攪拌15小時後，將另外8.15g 之NaHCO3 (0.2當量)及16.50g苯甲基氯甲酸酯(0.2equiv)於50ml DCM之溶液在室溫下逐滴加入。5小時後將乙腈加入及再攪拌18小時。再將500ml水加入及在分離各層前再攪拌反應混合物1小時。水層以DCM再次萃取。乾燥(MgSO4 )及有機層蒸發後，將225,33g橙色粉末回收。其經攪拌及再懸浮於DIPE達數小時，經過濾及真空中50℃下乾燥。產量：158.58g中間體1 (96 %)(152-156℃)。
b)中間體2之製備
在室溫下使用5g Pt/C 5%作為觸媒於3ml噻吩溶液、250ml甲醇及250ml THF之存在下將中間體1(80g;234mmol)氫化過夜。吸收氫後，將觸媒過濾及將濾液蒸發。於熱DIPE中研製殘留物，冷卻至室溫及在真空中50℃下乾燥過夜。產量：62,8g中間體2;mp. 70-76.5℃。
c)中間體3之製備
在室溫下攪拌於氯化硫醯基(1.7mol)中之苯丁酸(0.1670mol)過夜。將溶液蒸發及與甲苯共蒸發二次。將此殘留物溶於100ml乙腈中及逐滴加入中間體2及NaHCO3 於500ml乙腈之懸浮液中，其在水浴上冷卻15分鐘。混合物以2.51水處理及攪拌2小時。沉澱經回收、以水清洗及 從400 ml沸騰乙醇中再結晶。產量：64.2g中間體3 (88%)。
d)中間體4之製備
在Parr裝置(8磅壓力)中以Pd/C 10%(5g)作為觸媒將中間體3 (0.095mol)於甲醇(500ml)之溶液氫化。吸收氫(1當量)後，將觸媒過濾，將濾液蒸發及與甲苯共蒸發，產生35,7g中間體4 (99%)。
e)中間體5之製備
將中間體4 (0.0025mol)加入1,3-二氯-2-異氰酸苯酯(0.00275mol)於THF (15 ml)之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物18小時。將沉澱過濾，以THF (3x)、二乙醚(3x)清洗及乾燥(真空，60℃)。產量：0.924g中間體5 (70%)。
實施例A2
a-1)中間體6之製備
在50℃下攪拌1-(4-硝苯基)六氫吡(50g, 0.24mol)、二苯基N -氰基亞胺酸酯(cyanocarbonimidate)(57.2g, 0.24mol)及THF(無水)之混合物20小時。使產物沉澱。將混合物冷卻 及將產物過濾，清洗(DIPE)及乾燥。產量：80.5g中間體6。
a-2)中間體7之製備
攪拌吡咯啶(22.2ml, 0.27mol)及乙腈(150ml)之混合物及在冰浴上冷卻。將2,6-二氯-4-(氯甲基)-苯胺氫氯酸鹽(6.7g, 0.027mol)於30分鐘期間內分次加入，同時以冰冷卻。加入後，混合物在冰浴上攪拌10分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。在50℃下將溶劑蒸發。殘留物攪拌於水中，以Na2 CO3 處理及以DCM萃取。分離各層。將有機層乾燥，過濾及將溶劑蒸發。產量：6.5g粗中間體。將部分粗產物(3.25g)在矽凝膠上過濾，使用DCM及CH3 OH (95/5)之混合物做為溶析液。收集所欲部分以產生2.1g中間體7。
b)中間體8之製備
在室溫下攪拌中間體7 (2.45g, 0.010mol)及DMF (25ml)之混合物。在15分鐘期間內分次將NaH (0.800g, 0.020mol;60%)加入。隨後，在50℃下攪拌混合物30分鐘。在室溫下將混合物冷卻。將中間體6 (3.51g, 0.010mol)加入。在室溫下攪拌混合物過夜。將溶劑蒸發。殘留物攪拌於水中。此混合物先以CH3 COOH處理直到pH 5-6，再以NaHCO3 處理直到Ph 8。混合物再以DCM萃取。將不溶之固體過濾及再將 濾液層分離。將有機層乾燥，過濾及將溶劑蒸發。殘留物藉由HPLC方法A純化。收集純的部分及將溶劑部分蒸發(直到約200ml)。使產物沉澱，過濾及乾燥。產量：2.13g中間體8。
c)中間體9之製備
在正常壓力及室溫下於Pt/C (0.4g;5%)上使中間體8(1.2g, 0.0024mol)、噻吩溶液(3ml;4% in DIPE)及THF(120ml)之混合物氫化。H2 (0.0072mol)被吸收後，將觸媒過濾及將濾液蒸發。使用粗產物於下一反應步驟中。產量：1.13g中間體9。
實施例A3
a)中間體10之製備
在室溫下攪拌4-胺基-3,5-二氯苯甲酸(20.6g, 0.100mol)、EDCI (21.1g, 0.110mol)、HOBT (14.9g)及DMF(200ml)之混合物15分鐘。再將1-甲基-六氫吡(11g, 0.110mol)加入及攪拌混合物3小時。使產物沉澱。將固體過濾，以DIPE清洗及乾燥。產量：5.9g中間體10。將濾液蒸發。攪拌殘留物於DMF中。將產物過濾，以DIPE清洗及乾燥以產生第二量(10g)之中間體10。
b)中間體11之製備
在室溫下攪拌中間體10 (3.9g, 0.0135mol)及DMF(30ml)之混合物。在30分鐘期間內分次將NaH (1.08g, 0.027mol;60%)加入。攪拌混合物30分鐘。將中間體6 (4.75g, 0.0135mol)加入。在室溫下攪拌混合物18小時。將溶劑蒸發。於水中攪拌殘留物及以DCM萃取。分離各層。因水仍含有主要部分之所欲中間體，水層先以CH3 COOH處理直到pH 5，再以NaHCO3 處理直到pH 8，隨後以DCM萃取。將不溶之固體過濾及分離各層。將有機層乾燥，過濾及將溶劑蒸發。將殘留物(固體)乾燥。產量：3.4g中間體11。
c)中間體12之製備
在正常壓力及室溫下以Pt/C (1g; 5%)作為觸媒將中間體11 (3.4g, 0.0062mol)、噻吩溶液(4%於DIPE中)及CH3 OH(q.s.)之混合物氫化。3當量H2 被吸收後，將觸媒過濾。將濾液蒸發以產生3.2g中間體12為粗殘留物。
實施例A4
a)中間體13之製備
在60℃下攪拌二苯基N -氰基氯甲酸酯(4.6g, 0.0194mol)、4-胺基-3-氯苯甲酸甲酯(3.6g, 0.0194mol)及吡啶(5ml;p.a.在分子篩上乾燥)之混合物45分鐘。將額外量之吡啶(5ml)加入及在60℃下持續攪拌反應混合物2小時。粗產物(含中間體13)直接用於下一反應步驟中。
b)中間體14之製備
將1-(4-硝苯基)六氫吡(4.02g, 0.0194mol)加入於吡啶(10ml;p.a.在分子篩上乾燥)之中間體13(來自前一反應步驟之粗反應混合物；最大0.0194mol)中。隨後加入更多之吡啶(5ml)及將反應混合物加熱至100℃。在100℃下攪拌混合物20分鐘及使其再達室溫。留置混合物過夜。將EtOAc (15ml)加入及攪拌混合物15分鐘。將沉澱過濾，清洗(3 x使用EtOAc)及乾燥(50℃，真空中)。產量：6.5g中間體14 (76%)。
c)中間體15之製備
使用Pt/C (1g;10%)作為觸媒將中間體14 (4.7g， 0.0106mol)於噻吩溶液(4%於DIPE中)(2ml)及CH3 OH(150ml)之溶液氫化。H2 (855 ml)被吸收後，將觸媒過濾。將濾液蒸發及將殘留物攪拌於Et2 O (50ml)/EtOAc (5ml)中。將所欲中間體過濾，清洗(2 x使用Et2 O)及乾燥(50℃，真空中)。產量：3.81g中間體15 (87 %)。
B.最終化合物之製備 實施例B1
化合物1之製備
在140℃下於微波爐烤箱中攪拌中間體5 (0.000474mol)及氰醯胺鉛(lead cyanamide)(0.000566mol)於DMF (4.5ml)之混合物。1小時後，將更多之氰醯胺鉛(0,000566mol)加入及在140℃下微波爐烤箱中加熱1小時。使混合物冷卻至室溫及在室溫下靜置1小時，再於矽藻土上過濾。將濾液之溶劑蒸發。殘留物藉由逆相HPLC (HPLC方法A)純化。收集產物部分及將有機溶劑蒸發。使水性濃縮物靜置過夜。將沉澱過濾、以水清洗(3 x)及乾燥(真空中，50℃)。將此部分溶於DCM/CH3 OH中，轉移至適當容器中，再將溶劑蒸發。產量：0.038 g化合物1 (15%)。
實施例B2
化合物2之製備
在55℃下攪拌中間體4 (0.003mol)及氰基氯甲酸二苯基酯(0.0031mol)於THF (15ml)之溶液18小時。使混合物冷卻至室溫，再倒入水(50ml)中。此混合物以DCM萃取。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及將溶劑蒸發。殘留物經攪拌於乙醇中，過濾及以乙醇清洗，再於50℃下真空中乾燥。產量：0.94g化合物2 (67 %)。
實施例B3
a)化合物之製備
在N2 氛圍下將礦物油(0.00137mol)中之NaH, 60%加入1-胺基-2-氯苯(0.0047mol)於1,4-二烷(1.5ml)之攪拌中的溶液。攪拌混合物1小時。將化合物2 (0.000427mol)加入。在室溫下攪拌所得反應混合物18小時。將反應混合物倒入水(8ml)中。混合物以DCM萃取。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及將濾液濃縮至± 1.5ml體積。使所欲化合物自濃縮物中沉澱出。將沉澱過濾，以1,4-二烷、二乙醚清洗，再乾燥(真空中，50℃)。產量：0.131g化合物3 (61%)。
b)化合物4之製備
在N2 氛圍下將礦物油(0.00137mol)中之NaH, 60%加入1-胺基-2-氯苯(0.5ml)於1,4-二烷(1.5 ml)之攪拌中的溶液。攪拌混合物1小時。將化合物2(0.000427mol)加入。攪拌所得混合物90分鐘。將化合物2(0.000427mol)加入。在室溫下攪拌所得反應混合物18小時。將溶劑蒸發。將1-甲基-2-吡咯啶酮(2.5ml)加入。在110℃下攪拌反應混合物2.5小時。將反應混合物冷卻，倒入水(35ml)中，在以二乙醚清洗。將HOAc加至分離之水層直到pH=15。此混合物以EtOAc萃取。許多未溶之物質留存於二層間。將雙相混合物過濾以取得經分離(*)之雙相濾液及溶於DCM/CH3 OH95/5 (50 ml)＋半飽和之NaHCO3 水溶液(25ml)的未溶物質。分離DCM/CH3 OH 95/5 (50ml)＋半飽和之NaHCO3 水溶液之有機層，與先前分離之EtOAc層(*)合併，乾燥(MgSO4 )，過濾及將溶劑蒸發。殘留物藉由逆相HPLC(HPLC方法A)純化。收集所欲部分及將溶劑蒸發，再與甲醇共蒸發4次。產量：0.013g化合物4 (6%)。
c)化合物5之製備
將礦物油(0.001mol)中之NaH, 60%加入化合物2(0.00032mol)於胺苯(2 ml;p.a.,在分子篩上乾燥)之攪拌中的溶液。在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物倒入水(15ml)中。在室溫下攪拌所得反應混合物18小時。此混合物以DCM萃取。分離之有機層以水(4 x)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及將溶劑蒸發。攪拌殘留物於二乙醚中，再傾析(3 x)。殘留物在Flash管(溶析液：DCM/CH3 OH 90/10)上純化。收集產物部分及將溶劑蒸發。攪拌殘留物於DCM/CH3 OH 90/10中，再過濾及清洗以去除矽凝膠，且將濾液之溶劑蒸發。殘留物藉由逆相HPLC(HPLC方法A)純化。收集產物部分及將有機揮發物蒸發。使沉澱自水性濃縮物過濾出，以水清洗及乾燥(真空中，60℃)。產量：0.017g化合物5 (11 %)。
實施例B4
化合物6之製備
在室溫下攪拌中間體9 (1g, 0.002mol)、2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-羧酸(0.43g, 0.002mol)、EDCI (0.38g, 0.002mol)、1-羥基-1H-苯并三唑水合物(0.31g, 0.002mol)、Et3 N (0.28ml, 0.002mol)及DMF (10ml)之混合物18小時。再將溶劑蒸發。攪拌殘留物於水中及以DCM萃取。將有機層乾燥，過濾及 將溶劑蒸發。使殘留物在矽凝膠上過濾，使用DCM及CH3 OH(90/10)之混合物作為溶析液。收集含產物之部分及將溶劑蒸發，產生1.1g殘留物。此殘留物藉由HPLC方法A純化。收集純的部分及將溶劑蒸發。攪拌殘留物於DIPE中。將產物過濾及乾燥。產量：0.638g化合物6。
實施例B5
化合物7之製備
在室溫下攪拌中間體12 (1.03g, 0.002mol)、3-(1-吡咯啶基)苯甲酸(0.38g, 0.002mol)、EDCI (0.42g, 0.0022mol)、1-羥基-1H-苯并三唑水合物(0.34g, 0.0022mol)、Et3 N(0.0022mol)及DMF (10ml)之混合物18小時。再將溶劑蒸發。攪拌殘留物於水中及以DCM/CH3 OH 90/10萃取。將有機層乾燥，過濾及將溶劑蒸發。此殘留物藉由HPLC方法A純化。收集純的部分及將溶劑蒸發。將殘留物乾燥。產量：0.428g化合物7。
實施例B6
化合物9之製備
將氰基磷酸二乙酯(0.112ml, 0.000752mol)加入中間體15(0.27g, 0.000654 mol)、3-(1-吡咯啶基)苯甲酸(0.138g, 0.000719mol)、Et3 N (0.11ml, 1.2equivalent)及THF (10ml;p.a.在分子篩上乾燥)之攪拌中的混合物。在室溫及N2 流下攪拌反應混合物24小時及再留置72小時。隨後，將產物過濾，清洗(2x使用THF及2x使用Et2 O)及乾燥(50℃，真空中)。產量：0.04g化合物9 (10%)。
下列本發明之式(I)化合物藉由類似上述實施例編號之一的方法製得。
C.分析部分 LCMS
本發明化合物之LCMS特性分析係使用下列方法。
一般方法A
HPLC測量係使用Alliance HT 2790 (Waters)系統進行，此系統包含具有脫氣器之四元泵、自動取樣機、管柱烘箱、二極體陣列偵測器(DAD)及管柱，如以下個別方法所詳述。來自管柱之液流分流至MS偵測器。MS偵測器配備有電噴霧游離化來源。使用0.1秒駐留時間於1秒中自100掃描至1000而取得質譜。微針電壓係為3 kV且來源溫度係保持於140℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統達成。
一般方法B
LC測量係使用Acquity UPLC (Waters)(超效液相層析)系統達成，此系統包含二元泵、試樣編排器、管柱加熱器(設定於55℃)、二極體陣列偵測器(DAD)及管柱，如以下個別方法所詳述。來自管柱之液流分流至MS偵測器。MS偵測器配備有電噴霧游離化來源。使用0.02秒駐留時間於0.18秒中自100掃描至1000而取得質譜。微針電壓係為3.5 kV且來源溫度係保持於140℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統 達成。
LCMS方法1
除一般方法A外：(管柱加熱器設定在40℃)於XterraMS C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)上進行逆相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。採用三種移動相(移動相A:95% 25 mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)以進行於6.5分鐘中自100%A至1%A，49%B及50%C，於1分鐘中達到1%A及99%B且保持此等條件歷經1分鐘並以100%A再平衡1.5分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。正游離化模式之錐電壓為10 V且負游離化模式為20 V。
LCMS方法2
除一般方法A外：：(管柱加熱器設定在60℃)於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)上進行逆相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。採用三種移動相(移動相A:95%25mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)以進行於6.5分鐘內自100% A至50% B及50% C，0.5分鐘達到100% B及保持此等條件1分鐘及再以100%A再平衡1.5分鐘。使用注射體積為10μl。正游離化模式之錐電壓為10 V且負游離化模式為20 V。
LCMS方法3
除一般方法B外：另外於架橋之乙基矽氧烷/矽雜化物(BEH)C18管柱(1.7μm，2.1x50毫米，Waters Acquity)上進行逆相UPLC(超性能液體層析術)，流率為0.8毫升/分 鐘。使用兩種移動相(移動相A:0.1%甲酸水溶液/甲醇95/5；移動相B：甲醇)以進行下述梯度條件：1.3分鐘內由95% A及5% B至5% A及95% B並保持0.2分鐘。注射體積為0.5μl。正游離化模式之錐電壓為10 V且負游離化模式為20 V。
熔點
以DSC823e (Mettler-Toledo)測定多個化合物熔點。以30℃/分鐘之溫度梯度測定熔點。最大溫度係為400℃。值為峰值。 Table 1 ： 分析數據(Rt 表示停留時間(分鐘)；(MH)+ 表示化合物質子化之質量；LCMS方法表示用於LCMS之方法；m.p.表示熔點)
D.藥理學實施例 A)本發明化合物對DGAT1活性之抑制的測量
本發明化合物對DGAT1活性之抑制活性係依單孔方法檢測使用包含DGAT1之膜製劑及包含DGAT1受質之微膠粒篩檢，藉由放射發光決定進入閃光板表面附近之所形成放射性三醯基甘油。
該檢測係詳細描述於WO2006/067071，其內容係以引用方式併入本文。
DGAT1活性係指藉DGAT1酶將經輔酶A活化之脂肪酸輸送至1,2-二醯基甘油之3-位置，因此形成三酸甘油酯分子。
檢測步驟1:DGAT1之表現
將人類DGAT1 (NM012079.2)選殖至pFastBac載體內，此載體含有轉譯起點，如文獻所述位於N端之FLAG-標籤及位於ATG之前的病毒Kozak序列(AAX)，以改善有昆蟲細胞中之表現。表現係如文獻所述般地(Cases, S., Smith, S.J., Zheng, Y., Myers H.M., Lear S.R., Sande, E., Novak, S., Collins, C., Welch, C.B., Lusis, A.J., Erickson, S.K. and Farese, R.V. (1998)Proc .Natl .Acad .Sci .USA 95, 13018-13023.)使用SF9細胞達成。
檢測步驟2：製備DGAT1膜
藉離心(13000rpm-15 min-4℃)收集轉染72h之SF9細胞且於2x500毫升溶胞緩衝劑(0.1M蔗糖，50mM KCl，40mM KH2 PO4 ，30mM EDTA pH 7.2)中進行細胞溶解。藉細胞破碎儀將細胞均質化。離心1380rpm-15min-4℃(丟棄SN)之後，離心片粒木懸浮於500毫升溶胞緩衝劑中，且藉著於34000rpm(100000g)超高速離心60分鐘(4℃)而收集全部細胞膜。所收集之細胞膜再懸浮於細胞溶解緩衝劑中，分成小份，以10%甘油儲存於-80℃直至使用。
檢測之步驟3：製備包含DGAT受質之微膠粒 材料
a)1,2-二油醯基-sn-甘油，10毫克/毫升(1,2-二醯基甘油(DAG))溶解於乙腈；於氮下蒸發乙腈溶液且於氯仿中復原，最終濃度為10毫克/毫升。
b)L-α-磷醯膽鹼，1毫克/毫升(磷醯膽鹼(PC))溶於氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存於4℃。
c)L-α-磷脂醯-L-絲胺酸，1毫克/毫升(磷脂醯絲胺酸(PS))溶於氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存於4℃。
方法
將1毫升二油醯基-sn-甘油(10毫克/毫升)添加於在厚 玻璃容器中之10毫升之L-α-磷醯膽鹼(1毫克/毫升)及10毫升之L-α-磷脂醯-L-絲胺酸(1毫克/毫升)。於氮下蒸發且置於冰上15分鐘。於10毫升Tris/HCl (10mM，pH 7.4)中在冰上藉音波振動復原。音波振動程序係為在音波振動浴中10秒音波振動週期、接著10秒於冰上冷卻，重複此音波振動週期，直至得到均勻溶液(花費約15分鐘)。所得微膠粒在稍後使用之前儲存於-20℃且含有最終濃度為1.61mM之DAG。
檢測之步驟4:DGAT FlashPldte TM 檢測 材料
a)檢測緩衝劑50mM Tris-HCl (pH 7.4)，150mM MgCl2 ，1mM EDTA，0.2% BSA。
b)N-乙基順丁烯二醯亞胺，5M將5克溶解於列終體積8毫升之DMSO 100%中且在使用前分小量儲存於-20℃。
c)受質混合物(1片384孔板=3840μl)612μl微膠粒儲液(51μM最終)16.6 μl油醯基CoA 9.7mM 23 μl [3 H]-油醯基CoA (49 Ci/毫莫耳，500 μCi/毫升)3188.4 μl Tris pH 7.4, 10mM
d)酶混合物(1片384孔板=3520 μl)(5μg/毫升)將11.73μl of DGAT膜儲液(1500μg/毫升儲液)添加 於3508 μl檢測緩衝劑。
e)終止混合物(1片384孔板=7.68毫升)(250mM)將384 μl N-乙基順丁烯二醯亞胺(5M)添加於3.456毫升DMSO 100%，且進一步以3.84毫升DMSO10%稀釋3.84毫升之該溶液。
方法
膜製劑中DGAT活性係於50mM Tris-HCl (pH 7.4)，150mM MgCl2 ，1mM EDTA及0.2%BSA中，在384孔模式最終體積50 μl含有50 μM DAG，32μg/毫升PC/PS及8.4μM[3 H]-油醯基CoA(比活性30 nCi/孔)中使用紅色位移FlashPlateTM (Perkin Elmer Cat.No. SMP400)檢測。
詳言之，將10 μl酶混合物及10μl受質混合物添加於30μl檢測緩衝劑中，視情況於1μl DMSO(空白組及對照組)或1μl待測試化合物存在下。此反應混合物於37℃培育120分鐘，藉由添加20μl終止混合物來停止酶反應。將板密封且於室溫使囊泡沉降隔夜。將該等板於1500rpm離心5分鐘且於Leadseeker中測量。
以不同濃度試驗化合物進行實驗，基於%CTRLmin (經標度化對照組之%)計算並繪出曲線。%CTRLmin 係根據式1計算，式1:%CTRLmin=(試樣-LC)/(HC-LC)
其中HC(高對照組)意指在含有酶及受質但不含試驗化合物之孔中測得的放射發光值之中值，LC(低對照組)意指在含有受質而不含酶且不含試驗化合物之孔中測得的中 值背景放射發光值，試樣意指在含有酶、受質及特定濃度之試驗化合物的孔中測得之放射發光值。
計算值之% CTRLmin 值形成S形劑量反應下降曲線，自此曲線計算pIC50 值(-logIC50 ，其中IC50 係表示試驗化合物產生50%之DGAT1活性抑制的濃度)。表2顯示式(I)化合物之pIC50 值。
為了決定本發明化合物對DGAT1相對於對DGAT2之選擇性，亦依前述檢測決定化合物對DGAT2之抑制活性，稍加修飾以得到DGAT2之最佳檢測條件。試驗化合物未對DGAT2顯示抑制活性(人類DGAT2 (NM032564)係如J.Biolog. Chem. 276(42), pp38870-38876 (2001)所述般地選殖並表現)。
B)試驗化合物對GLP-1血漿濃度之影響的體內研究
藉DGAT抑制劑提高GLP-1血漿濃度係如下研究：犬隻禁食22小時之時間。在時間0時，動物以胃管灌食給予含有18%脂肪酸(w/w)之液體食物。試驗化合物係與食物一起經口投予。之後，決定GLP-1之餐後血漿曲線。因此，在預定時間間隔將血液收集於冰冷之VacutainersEDTA-血漿管中，於投藥後0小時(灌食前即時)及0.5、1、2、4、6、8及24小時測量試樣中GLP-1濃度。每個劑量組包括六犬隻(3雄犬及3雌犬)，血漿GLP-1曲線與先前在相同條件但未投予試驗化合物時所測定的自身GLP-1曲線比較。
血漿中GLP-1測定係以LINCO Research之升糖激素樣肽-1(活性)ELISA套組96-孔板進行。
E.組成物實施例
此等實施例中所使用之「活性成份」(a.i.)係表示式(I)化合物，包括其任何立體化學異構形式、及N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物；尤其是表示例示化合物中任一種。
本發明調配物之一般配方實例如下：
1.錠劑
2.懸浮液
製備經口投藥用之水性懸浮液，使得每一毫升各含有1至5毫克之活性成份，50毫克之羧基甲基纖維素鈉，1毫克之苄酸鈉，500毫克之山梨糖醇及加至1毫升之水。
3.注射劑
藉著將1.5%(重量/體積)之活性成份攪拌至0.9% NaCl溶液中而製備非經腸組成物。
4.軟膏

Claims (20)

  1. 一種具下式化合物， 包括其任一立體化學異構形式，其中A 代表N；X 代表O或NRx ；Y 代表直接鍵；-NRx -C(=O)-；-C(=O)-NRx -；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-C(=O)-Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z-O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-O-； Z 代表二價基，其係選自C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、羥基、氰基或芳基取代；且其中連接至Z定義中之同一碳原子之二個氫原子可視情況經C1-6 烷二基取代；Rx 代表氫或C1-4 烷基；Ry 代表氫；視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het取代之C1-4 烷基；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 代表C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基或芳基取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；但當Y代表-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy ；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -O-Z-；或-C(=O)-NRx -Z-NRy -時；R1 亦可代表氫；R2 及R3 各獨立代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基； R4 代表氫；羥基；羧基；鹵素；C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵-C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基取代；氰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；C1-4 烷羰胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R6 R5 N-C(=O)-；R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；芳基；芳氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R5 代表氫；視情況經羥基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；R8 R7 N-C1-4 烷基；C1-4 烷氧基；Het；芳基；R8 R7 N-C(=O)-C1-4 烷基；R6 代表氫或C1-4 烷基；R7 代表氫；C1-4 烷基；C1-4 烷羰基；R8 代表氫或C1-4 烷基；或R7 及R8 可和與其連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可又含有一或多個雜原子，其各獨立選自O、S、S(=O)p 或N；且該雜環可視情況經C1-4 烷基取代；R9 代表氫、鹵素、C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基；芳基代表苯基或經至少一個取代基取代之苯基，各取代基獨立選自羥基；羧基；鹵素；視情況經C1-4 烷氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 代表苯基、萘基或茀基；各苯基、萘基或茀基視情況經至少一個取代基取代，各取代基獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；視情況經羧基、C1-4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-取代之羥基C1-6 烷基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基取代；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)；芳基；芳氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)；芳基-C(=O)-C1-4 烷基；Het；Het-C1-4 烷基；Het-C(=O)；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-O-；Het 代表含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至 少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙或三環雜環視情況經至少一個取代基取代，各取代基獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；視情況經C1-4 烷氧基、胺基或單-或二-(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；多鹵C1-6 烷氧基；C1-6 烷氧羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 代表含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙或三環雜環視情況經至少一個取代基取代，各取代基獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵素；視情況經羧基、C1-4 烷氧羰基或芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-取代之羥基C1-6 烷基；多鹵C1-6 烷基；視情況經C1-4- 烷氧基取代之C1-6 烷氧基；C1-6 烷硫基；C1-6 烷氧羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基取代；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷羰基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -； C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；芳基-C-(=O)-C1-4 烷基；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-C(=O)-C1-4 烷基；Het-O-；p 代表1或2；其N -氧化物或其醫藥容許鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 包括其任何立體化學異構形式，其中A 係表示N；X 係表示O或NRx ；Y 係表示直接鍵；-NRx -C(=O)-；-C(=O)-NRx -；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-；-NRx -C(=O)-O-Z-C(=O)-O-；-NRx -C(=O)-O-Z-O-C(=O)-； -NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-C(=O)-Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -Z-O-；-C(=O)-NRx -Z-C(=O)-O-；-C(=O)-NRx -Z-O-C(=O)-；-C(=O)-NRx -O-Z-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-；-C(=O)-NRx -Z-NRy -C(=O)-O-；Z 係表示選自以下基團之二價基團：C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基；其中該C1-6 烷二基、C2-6 烯二基或C2-6 炔二基各可視情況經C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、羥基、氰基或芳基取代；且其中連接於Z定義中同一碳原子之兩氫原子可視情況由C1-6 烷二基置換；Rx 係表示氫或C1-4 烷基；Ry 係表示氫；C1-4 烷基，其視情況經C3-6 環烷基或芳基或Het所取代；C2-4 烯基；或-S(=O)p -芳基；R1 係表示C1-12 烷基，其視情況經氰基、C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基-氧基C1-4 烷基氧基、C3-6 環烷基或芳基所取代；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-6 環烷基；芳基1 ；芳基1 C1-6 烷基；Het1 ；或Het1 C1-6 烷基；其限制條件為當Y係表示-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy ；-NRx -C(=O)-Z-C(=O)-NRy -；-C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -C(=O)-NRy -；-C(=O)-NRx -Z-；-C(=O)-NRx -O-Z-；或 -C(=O)-NRx -Z-NRy -時；則R1 亦可表示氫；R2 及R3 各獨立表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R4 係表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基-C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；R6 R5 N-C(=O)-；R6 R5 N-C1-6 烷基；C3-6 環烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；R5 係表示氫；視情況經羥基或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；R8 R7 N-C1-4 烷基；C1-4 烷基氧基；Het；芳基；R8 R7 N-C(=O)-C1-4 烷基；R6 係表示氫或C1-4 烷基；R7 係表示氫；C1-4 烷基；C1-4 烷羰基；R8 係表示氫或C1-4 烷基；或R7 及R8 可與其所連接之氮一起形成飽和單環5、6或7-員雜環，其可進一步含有一或多個選自O、S、 S(=O)p 或N之雜原子；且該雜環可視情況經C1-4 烷基所取代；芳基係表示苯基或經至少一個取代基所取代之苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；芳基1 係表示苯基、萘基或茀基；該苯基、萘基或茀基各視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；Het 係表示含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情況經C1-4 烷基氧基、胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基所取代之C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基-氧基羰基；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-4 烷基)胺基；-S(=O)p -C1-4 烷基；Het1 係表示含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(=O)p 或N之雜原子的雙環或參環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或參環雜環視情況經至少一個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；酮基；羧基；鹵基；視情 況經芳基-C(=O)-取代之C1-6 烷基；視情況經芳基或芳基-C(=O)-所取代之羥基C1-6 烷基；多鹵基C1-6 烷基；視情況經C1-4 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基硫基；多鹵基C1-6 烷基氧基；C1-6 烷基氧基-羰基，其中C1-6 烷基可視情況經芳基所取代；氰基；胺基羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；C1-6 烷基羰基；硝基；胺基；單-或二(C1-6 烷基)胺基；C3-6 環烷基-NRx -；芳基-NRx -；Het-NRx -；C3-6 環烷基C1-4 烷基-NRx -；芳基C1-4 烷基-NRx -；HetC1-4 烷基-NRx -；-S(=O)p -C1-4 烷基；C3-6 環烷基；C3-6 環烷基C1-4 烷基；C3-6 環烷基-C(=O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4 烷基；芳基-C(=O)-；Het；HetC1-4 烷基；Het-C(=O)-；Het-O-；p 係表示1或2；其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係表示NH。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y係表示-NRx -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Y係表示-NRx -C(=O)-或-NRx -C(=O)-Z-。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 及R3 各獨立代表氫、鹵基或C1-6 烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 係表示氫；羧基；C1-6 烷基氧基羰基；Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係表示芳基1 或Het1 。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係表示NH或O；R2 係表示氫、鹵基或C1-6 烷基；R3 係表示氫、鹵基或C1-6 烷基；R4 係表示氫、羧基、C1-6 烷基氧基羰基、Het-C(=O)-或HetC1-4 烷基；A係表示N；Y係表示-NRx -C(=O)-；-NRx -C(=O)-Z-；-NRx -C(=O)-Z-NRy -；-NRx -C(=O)-Z-O-C(=O)-；Z係表示C1-6 烷二基；R1 係表示氫；C1-12 烷基；芳基1 或Het1 ；Rx 係表示氫；Ry 係表示氫；R9 係表示氫；R4 係位於對位。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係選自 其N -氧化物或其醫藥容許鹽。
  11. 如申請專利範圍中第1至10項中任一項之化合物，其用作醫藥品。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其 係用於治療肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂異常、混合型血脂異常、血中三酸甘油酯過高、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性硬脂性肝炎或糖尿病。
  13. 一種醫藥組成物，其包含醫藥容許載劑及作為活性成分之治療有效量之如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物。
  14. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之式(I)化合物於製造用於預防或治療可由DGAT1抑制獲利之疾病的醫藥品之用途。
  15. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之式(I)化合物於製造用於治療肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂異常、混合型血脂異常、血中三酸甘油酯過高、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性硬脂性肝炎或糖尿病之醫藥品的用途。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其係用於治療第II型糖尿病。
  17. 一種製備如申請專利範圍第1項所定義之化合物的方法，其特徵在於a)使式(II)中間體與氰胺在適當溶劑存在下反應， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數； b)使式(III)中間體(其中W1 係表示適當脫離基)與式(IV)中間體在適當溶劑存在下反應， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數；c)使式(I-b)化合物與式(V)中間體在適當還原劑及適當溶劑存在下反應， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數；d)由使式(XIX)中間體與式(XIII)中間體在適當之脫水(偶合)劑於適當之溶劑且視情況於適當之鹼存在下反應， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數及Y1 係表示包括直接鍵結之連接基Y的剩餘部分；e)由使式(XIX)中間體與式(XX)中間體(其中W1 係 表示適當脫離基)在適當鹼及適當溶劑存在下反應， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數及Y1 係表示包括直接鍵結之連接基Y的剩餘部分；f)使式(XXI)中間體(其中W2 係表示適當脫離基)與式(XXII)中間體在適當鹼及適當溶劑存在下反應， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數；g)使式(XXI)中間體與式(XXIII)中間體在適當鹼及適當溶劑存在下反應， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數且R1 係表示視情況經取代之單環飽和雜環，其以氮原子連接至Z，該R1 以R1a 表示；h)使式(XXIV)中間體(其中P係表示適當保護基)在適當酸及適當溶劑存在下脫保護， 其具有如申請專利範圍第1項中所定義之變數且R1 經NH2 取代，該R1 以R1’ -NH2 表示；或如所欲，依據業界已知之基轉換反應將式(I)化合物轉化為彼此。及又，如所欲，藉由酸處理將式(I)化合物轉化為具治療活性之非毒性酸加成鹽，或藉由鹼處理將式(I)化合物轉化為具治療活性之非毒性鹼加成鹽，或相反地，藉由鹼處理將酸加成鹽形式轉化為游離鹼，或藉由酸處理將鹼加成鹽形式轉化為游離酸；或，如所欲，製成其立體化學形式、四級胺或N-氧化物形式。
  18. 一種組合物，包含如申請專利範圍第1-10項中任一項所定義之化合物以及過氧化物酶體增殖物活化物受體(peroxisome proliferator-activator receptor)之促效劑。
  19. 一種組合物，包含如申請專利範圍第1-10項中任一項所定義之化合物以及過氧化物酶體增殖物活化物受體之促效劑，用於作為藥物。
  20. 一種組合物，包含如申請專利範圍第1-10項中任一項所定義之化合物以及過氧化物酶體增殖物活化物受體之促效劑，作為用以同時、分別或依序用於治療糖尿病或肥胖的組合製劑。
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