JP5464709B2 - ピペリジン/ピペラジン誘導体 - Google Patents
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
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- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
1−/−マウスが示すトリグリセリド吸収速度も低い(非特許文献14)。Dgat1−/−マウスは、トリグリセリド代謝の向上を示すことに加えて、また、グルコース代謝も向上し、グルコース摂取後のグルコース濃度およびインスリン濃度が野生型マウスのそれに比べて低い(非特許文献15)。
本発明は、1種以上の満腹ホルモン、特にGLP−1の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でDGAT阻害剤を用いることに関する。
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−C(=O)−NRx−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−O−Z−または−C(=O)−NRx−Z−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R8R7N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R7は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R7とR8がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R9は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはア
リール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2
、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
6アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これは1個以上、例えば2、3、4または5個のハロ原子で置換されているC1−6アルキル、例えば1個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、1,1−ジフルオロ−エチル、1,1−ジフルオロ−2,2,2−トリフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロC1−6アルキルの定義の範囲内でC1−6アルキル基に結合しているハロゲン原子の数が2以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
ジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾインダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが含まれる。Het複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルである。Het1置換基の任意の置換基は、ヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−である。
フェニル部分と結合しそしてC(=O)の炭素原子がR1置換基と結合していることを意味する。このように、Yの定義において、二価の基の左部分がフェニル部分と結合しそして二価の基の右部分がR1置換基と結合している。
よって式(I)で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩(第四級アミン)も含まれる。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸C1−6アルキル、メタンスルホン酸C1−6アルキルおよびp−トルエンスルホン酸C1−6アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
それを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−C(=O)−NRx−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−
4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−O−Z−または−C(=O)−NRx−Z−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、
R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R8R7N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R7は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R7とR8がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特
に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の
置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
である。
a)XがNHを表す;
b)R2が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特別にはクロロを表す;c)R3が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特にはクロロを表す;
d)R4が水素を表す;
e)AがNを表す;
f)破線が追加的結合を表さない;
g)Yが−NRx−C(=O)−Z−を表す;
h)ZがC1−6アルカンジイルを表す;
i)R1がアリール1、特に場合により置換されていてもよいフェニル、より特別にはフェニルを表す;
j)Rxが水素を表す。
a)XがNHまたはOを表す;
b)R2が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特別にはクロロまたはフルオロを表す;
c)R3が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特にはクロロまたはフルオロを表す;
d)R4が水素、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、Het−C(=O)−またはHetC1−4アルキル、特にHet−C(=O)−またはHetC1−4アルキルを表す;
e)AがNを表す;
f)破線が結合を表さない;
g)Yが−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−を表す;
h)ZがC1−6アルカンジイルを表す;
i)R1が水素、C1−12アルキル、アリール1またはHet1、特にアリール1、より特別には場合により置換されていてもよいフェニル(任意の置換基を好適にはアリール、HetまたはC1−6アルキルオキシから選択する)、より特別にはフェニルを表す;j)Rxが水素を表す;
k)Ryが水素を表す;
l)R9が水素を表す;
m)R4がパラ位に位置する。
換基を含有する化合物に変化させることができる。
中間体を適切な活性化剤、例えばSOCl2またはCl−C(=O)−C(=O)−Clなど、適切な塩基、例えばN,N−ジエチル−エタンアミンまたはN,N−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることも可能である。さもなければ、式(XIII)で表される中間体と式(X)で表される中間体を適切な脱水(連成)剤、例えばN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンの一塩酸塩(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−[ビス(ジ−メチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキサイド(HBTU)、1−[ビス(ジメチル−アミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキサイド(HCTU)、テトラフルオロホウ酸O−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム(TBTU)またはシアノホスホン酸ジエチル(DECP)[場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい]などの存在下で適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばN,N−ジイソプロピル−エタンアミンまたはN,N−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることも可能である。
ばハロ、例えばブロモ、ヨードなどを持つ複素環を適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば1,3−プロパンジイルビス[ジフェニルホスフィン]など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムまたは炭酸セシウムなどおよび適切な溶媒、例えばN−メチル−ピロリジン−2−オンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
ど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで式(XIX−a)で表される中間体を得ることができる。
単環式飽和複素環を表す式(V)で表される中間体[この式(V)で表される中間体を式(V−a)で表す]の調製は、式(XXIX)で表される中間体と式(XXX)で表される中間体を適切な脱水(連成)剤、例えばN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンの一塩酸塩(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−[ビス(ジ−メチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキサイド(HBTU)、1−[ビス(ジメチル−アミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキサイド(HCTU)、テトラフルオロホウ酸O−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム(TBTU)またはシアノホスホン酸ジエチル(DECP)[場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい]などの存在下で適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばN,N−ジイソプロピル−エタンアミンまたはN,N−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。その後、次の段階で、その結果として生じた式(XXXI)で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばボランなどの存在下で適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどを存在させて受けさせることで式(V−a)で表される中間体を生じさせることができる。
な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを表す式(XXXIII)で表される中間体を適切な塩基、例えばN,N−ジエチル−エタンアミン、N,N−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
この上に既に示したように、本発明は、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤を用いて1種以上の満腹ホルモンの濃度、特にGLP−1の濃度を高くすることに関する。本発明は、また、1種以上の満腹ホルモンの濃度を高くすることが有効であり得る疾患、特にGLP−1の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でDGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤を用いることにも関する。特に、血漿または門脈血、より特別には血漿中のGLP−1濃度が高くなる。GLP−1濃度が高い、例えば血漿中GLP−1濃度が高いか或は門脈血中GLP−1濃度が高いは、DGAT1阻害剤を摂取した被験体のGLP−1濃度が同じ条件下であるがDGAT1阻害剤を摂取していない被験体に比べて高いか或は増加することを意味する。特に、空腹状態または食後、より特別には食後にGLP−1の濃度が高くなる。GLP−1の濃度を高くする化合物の治療的用途には、これらに限定するものでないが、学習の改善、神経保護の強化および/または中枢神経系の疾患もしくは障害の症状の軽減、例えば神経発生のモジュレーションなどによる軽減、および例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、卒中、大出血、脳血管発作、ADDおよび神経精神病学的症候群の軽減、肝臓幹細胞/前駆細胞から機能的膵臓細胞への変換、ベータ細胞劣化の防止およびベータ細胞増殖の刺激、膵炎の治療、肥満症の治療、食欲の抑制および満腹の誘発、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの治療、心筋梗塞および卒中に関連した罹病率および/または死亡率の低下、Q波心筋梗塞が存在しないことで特徴づけられる急性冠不全症候群の治療、術後異化作用変化の軽減、冬眠心筋または糖尿病性心筋症の治療、血漿血中ノルエピネフリン濃度の抑制、尿ナトリウム排泄の増加、尿カリウム濃度の低下、毒性循環血漿量過多に関連した疾患もしくは障害、例えば腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫および高血圧などの治療、強心応答の誘発および心筋収縮能の向上、多嚢胞性卵巣症候群の治療、呼吸困難の治療、消化管以外の経路、即ち静脈内、皮下、筋肉内、腹腔または他の注射もしくは輸液による栄養の改善、腎症の治療、左心室の収縮機能障害、例えば左心室駆出率異常などによる障害の治療、十二指腸後運動性の抑制(例えば消化管障害、例えば下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの治療または予防および内視鏡手術における前投薬として)、重症疾患多発神経障害(CIPN)および全身性炎症反応症候群(SIRS)の治療、トリグリセリド濃度のモジュレートおよび脂質異常症の治療、虚血後の血流再潅流によって引き起こされる器官組織損傷(例えば脳組織損傷)の治療、虚血性および再
潅流脳組織の機能の改善、冠動脈心疾患リスク因子(CHDRF)症候群の治療が含まれる。GLP−1濃度を高くすることが有効であり得るさらなる病気には、これらに限定するものでないが、虚血性気絶心筋、虚血性/再潅流障害、急性心筋梗塞、左心室機能障害、血管疾患、神経障害(2型糖尿病に関連した末梢感覚神経障害を包含)、骨関連疾患(骨粗しょう症を包含)、肥満症、糖尿病が含まれる。DGAT阻害剤は、GLP−1に作用することから、また、心臓保護を与える目的でも使用可能である。この上に示した適応症を裏付ける引用文献には、Experimental Neurology、203(2)巻、293−301頁(2007);米国特許第7,186,683号;J.Pharm.Exp.Ther.312巻、No.1、303−308頁(2005);Diabetes、54巻、146−151頁(2005);US2007/0021339(これらは引用することによって本明細書に組み入れられる)が含まれる。
脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄など、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫および内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌(例えば食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌など、およびDGAT機能、特にDGAT1機能のモジュレーション、特に阻害に敏感または反応する他の病気および疾患が含まれる。
与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして/または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)、軟膏などとして投与可能である。
a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とジペプチジルペプチダーゼ−4−阻害剤(DPP−4阻害剤)の組み合わせ[DPP−4は、いろいろな組織、例えば肝臓、肺、腎臓、消化管刷子縁膜、リンパ球、内皮細胞など中に幅広く発現する膜貫通細胞表面アミノペプチダーゼである。DPP−4は、2番目のアミノ末端位置にプロリンまたはアラニン残基を有するペプチドを開裂させる。いろいろな消化管ホルモンがDPP−4、中でもGLP−1の基質である。このようにDPP−4阻害剤はGLP−1の開裂を抑制することでGLP−1の濃度上昇をもたらす。従って、この上に示した如き組み合わせは、GLP−1の濃度が高くなるようにDGAT阻害剤とDPP4阻害剤の活性を組み合わせる目的で使用可能である。GLP−1の濃度が高くなるようにDGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサ
イド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物をDPP4阻害剤と一緒に投与することで様々な機構を標的にすることができる。このようにして、前記組み合わせを用いると、DGAT阻害剤またはDPP4阻害剤を単一治療薬として投与した時に比べて、GLP−1の濃度を所望通り高くするに必要なDGAT阻害剤およびDPP4阻害剤の投薬量を低くすることができる。従って、そのような組み合わせを用いるとGLP−1の濃度を高くする活性を妨害することなく単一治療薬が示す副作用を軽減またはなくすことが可能になる。また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とDPP4阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)DPP4阻害剤をGLP−1の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤と組み合わせることが可能な前記DPP4阻害剤は、公知のDPP4阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサクサグリプチンなどであり得る]、
b)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とGLP−1類似物の組み合わせ[前記GLP−1類似物は、GLP−1受容体の作動薬であるとして見なすことができる。また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とGLP−1類似物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)GLP−1類似物をGLP−1の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤と組み合わせることが可能な前記GLP−1類似物は、公知のGLP−1類似物、例えばエキセナチド、エキセナチドLARまたはリラグルチドなどであり得る]、
c)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせ[また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)抗糖尿病薬をGLP−1の濃度上昇またはDGATの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に2型糖尿病などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗糖尿病薬は、公知の抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリベンクラミド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、レパグリニド、グリメピリド、アカルボース、グリカジド、グリピジド、ナテグリニド、トルブタミド、蛋白質チロシンホスファターゼ1阻害剤または11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤などであり得る]、
d)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE10AまたはPDE11A阻害剤の組み合わせ[ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE10AまたはPDE11A阻害剤は、インスリン分泌促進剤でありかつcAMPの加水分解を抑制することでGLP−1のシグナル伝達を向上させることが知られている。また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE10AまたはPDE11A阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE10AまたはPDE11A阻害剤をGLP−1の濃度上昇またはDGATの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に2型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤と組み合わせることが可能な前記ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE10AまたはPDE11A阻害剤は、公知のPDE阻害剤、例えばパパベリン、PQ−10、ジピリダモール、イブジラストまたはタダラフィルなどであり得る]、
e)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせ[また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)食欲抑制剤をGLP−1の濃度上昇またはDGATの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に2型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤と組み合わせることが可能な前記食欲抑制剤は、公知の食欲抑制剤、例えばシブトラミンおよびフェンテルミンなどであり得る]、
f)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とCNS(中枢神経系)作用様式を有する抗肥満薬、例えばCB1拮抗薬またはインバースアゴニストなどの組み合わせ[また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とCNS(中枢神経系)作用様式を有する抗肥満薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)CNS(中枢神経系)作用様式を有する抗肥満薬をGLP−1の濃度上昇またはDGATの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に2型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤と組み合わせることが可能な前記CNS(中枢神経系)作用様式を有する
抗肥満薬は、公知の抗肥満薬、例えばリモナバント、オルリスタット、SLV−319またはMK−0364などであり得る]、
g)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬、例えば3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸およびアスピリンなどの組み合わせ[また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)脂質低下薬をGLP−1の濃度上昇またはDGATの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に2型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤と組み合わせることが可能な前記脂質低下薬は、公知の脂質低下薬、例えばロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンなどであり得る]、
h)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせ[また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどをGLP−1の濃度上昇またはDGATの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に2型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である]、
i)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせ[また、DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、(a)DGAT阻害剤、特にDGAT1阻害剤、より特別には式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と(b)抗高血圧薬をGLP−1の濃度上昇またはDGATの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に2型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うDGAT阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗高血圧薬は、公知の抗高血圧薬、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど、アン
ギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど、Na−K−ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシンなど、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラット、サンパトリラットおよびファシドトリルなど、アンギオテンシンII拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど、特にバルサルタン、レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO 66−1132およびRO−66−1168など、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなど、強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなど、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなど、アルドステロン受容体拮抗薬およびアルドステロン合成酵素阻害剤などであり得る]、
にも関する。
本明細書では以降、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「EDCI」はN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンの一塩酸塩を意味し、「HOBT」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「p.a.」はプロ分析(pro analysis)を意味し、そして「DMSO」はジメチルスルホキサイドを意味する。
生成物の精製を高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(塩基不活性化シリカ(Base Deactivated Silica))8μm、250g、I.D.5cm]を用いて実施した。記述する可動相を用いて勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液、相B:CH3OH(任意)、相C:CH3CN]。
(実施例A1)
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体3の製造
d)中間体4の製造
e)中間体5の製造
a−1)中間体6の製造
a−2)中間体7の製造
b)中間体8の製造
c)中間体9の製造
液に蒸発を受けさせた。その粗残留物をそのまま次の反応段階で用いた。収量:中間体9を1.13g。
a)中間体10の製造
b)中間体11の製造
c)中間体12の製造
a)中間体13の製造
b)中間体14の製造
c)中間体15の製造
(実施例B1)
化合物1の製造
化合物2の製造
a)化合物3の製造
b)化合物4の製造
c)化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物9の製造
LCMS
本発明の化合物をLCMSで特徴付ける目的で下記の方法を用いた。
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAlliance HT 2790(Waters)装置を用いてHPLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS検出器に送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.1秒のドゥエル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそし
て源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAcquity UPLC(Waters)装置を用いてLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMSスペクトロメーターに送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.02秒のドゥエル時間を用いて0.18秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した(カラムヒーターを40℃に設定した)。3種類の可動相[可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール]を用いてAが100%から6.5分かけてAが1%でBが49%でCが50%にし、1分かけてAが1%でBが99%にして、この条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した(カラムヒーターを60℃に設定した)。3種類の可動相[可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール]を用いてAが100%から6.5分かけてBが50%でCが50%にし、0.5分かけてBが100%にして、この条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)を用いた逆相UPLC(超性能液クロ)を流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5;可動相B:メタノール]を用いてAが95%でBが5%から1.3分かけてAが5%でBが95%にして0.2分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードでは10Vにしそして負イオン化モードでは20Vにした。
いろいろな化合物が示す融点(m.p.)の測定をDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて実施した。融点の測定を30℃/分の温度勾配を用いて実施した。最大温度を400℃にした。値はピーク値である。
A)本化合物がDGAT1の活性を抑制する度合の測定
本化合物がDGAT1活性を抑制する活性の選別を膜調製物を構成しているDGAT1およびミセルを構成しているDGAT1基質を用いそして生じてフラッシュプレート表面の直ぐ近くに来た放射性トリアシルグリセロールを放射線ルミネセンスで測定する単一穴手順検定で実施した。
ヒトDGAT1(NM012079.2)をpFastBacベクター[翻訳開始部位であるFLAG−タグを文献に記述されているようにN末端の所に含有しかつ昆虫細胞内の発現を向上させるウイルスKozak配列(AAX)をATGの前方に含有する]にクローン化した。発現をSF9細胞を用いて文献に記述されているようにして実施した[Cases,S.、Smith,S.J.、Zhen,Y.、Myers H.M.、Lear,S.R.、Sande,E.、Novak,S.、Collins,C.、Welch,C.B.、Lusis,A.J.、Erickson,S.K.およびFarese,R.V.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95、13018−13023]。
トランスフェクションを72時間受けさせたSF9細胞を遠心分離(13000rpm
、15分、4℃)で集めた後、2x500mlの溶解用緩衝液(0.1Mのスクロース、50mMのKCl、40mMのKH2PO4、30mMのEDTA、pH7.2)に入れて溶解させた。細胞破壊器を用いて細胞を均一にした。遠心分離(1380rpm、15分、4℃)を実施(SNを廃棄)した後、沈澱物を500mlの溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、34000rpm(100000g)の超遠心分離を60分間(4℃)実施することで全ての細胞膜を集めた。その集めた膜を溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、一定分量に分割した後、10%のグリセロールと一緒にして使用時まで−80℃で貯蔵した。
材料
a)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロール:1,2−ジアシルグリセロール(DAG)をアセトニトリルに10mg/ml溶解させ、そのアセトニトリル溶液に蒸発を窒素下で受けさせた後、クロロホルムに最終濃度が10mg/mlになるように入れて戻す。b)L−α−ホスファチジルコリン:ホスファチジルコリン(PC)をクロロホルムに最終濃度が1mg/mlになるように1mg/ml溶解させて4℃で貯蔵する。
c)L−α−ホスファチジル−L−セリン:ホスファチジルセリン(PS)をクロロホルムに最終濃度が1mg/mlになるように1mg/ml溶解させて4℃で貯蔵する。
厚いガラス製の容器の中で10mlのL−α−ホスファチジルコリン(1mg/ml)と10mlのL−α−ホスファチジル−L−セリン(1mg/ml)にジオレオイル−sn−グリセロール(10mg/ml)を1ml加える。蒸発を窒素下で起こさせた後、氷の上に15分間置く。氷上で10mlのTris/HCl(10mM、pH7.4)に入れて音波処理することで戻す。その音波処理を音波処理浴中で10秒間処理した後に氷浴上で10秒間冷却する音波処理サイクルで構成させそしてその音波処理サイクルを均一な溶液が得られるまで繰り返す(約15分間要する)。そのようにして得たミセルを後で使用するまで−20℃で貯蔵し、そしてそれはDAGを最終濃度が1.61mMであるように含有する。
材料
a)検定用緩衝液
50mMのTris−HCl(pH7.4)、150mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.2%のBSA。
b)5MのN−エチルマレイミド
5gを最終体積が8mlの100%DMSOに溶解させた後、一定分量に分けて、後で使用するまで−20℃で貯蔵する。
c)基質混合物(1個の384穴プレート=3840μl)
ミセルストックを612μl(最終的に51μM)
9.7mMのオレオイルCoAを16.6μl
[3H]−オレオイルCoAを23μl(49Ci/ミリモル、500μCi/ml)
10mMのTris(pH7.4)を3188.4μl
d)酵素混合物(1個の384穴プレート=3520μl)(5μg/ml)
3508μlの検定用緩衝液にDGAT膜ストック(1500μg/mlのストック)を11.73μl加える。
e)停止用混合物(1個の384穴プレート=7.68ml)(250mM)
3.456mlの100%DMSOにN−エチルマレイミド(5M)を384μl加えた後、3.84mlの前記溶液を3.84mlの10%DMSOで更に希釈する。
膜調製物が示すDGAT活性の検定をレッドシフトBasic Image FlashPlate(商標)(Perkin Elmerカタログ番号SMP400)を用いて384穴フォーマット中の最終体積が50μlになるように50mMのTris−HCl(pH7.4)と150mMのMgCl2と1mMのEDTAと0.2%のBSA[DAGを50μM、PC/PSを32μg/mlおよび[3H]−オレオイルCoAを8.4μM(穴1個当たりの比放射能が30nCiになるように)入れておいた]中で実施した。
式1:%CTRLmin=(サンプル−LC)/(HC−LC)
[式中、HC(高対照)は、酵素と基質を入れたが試験化合物を入れなかった穴に関して測定した放射線ルミネセンス値の中央値を指し、LC(低対照)は、基質を入れたが酵素も試験化合物も入れなかった穴に関して測定した背景放射線ルミネセンス値の中央値を指し、そしてサンプルは、基質、酵素および試験化合物を特定の濃度で入れた穴に関して測定した放射線ルミネセンス値を指す]
に従って実施した。
DGAT阻害剤が血漿中GLP−1濃度を高くする度合を以下に示すようにして検定することができる:
イヌに餌を22時間に渡って与えない。0時の時、動物に脂肪含有量が18%(重量/重量)の液状餌を胃管による強制飼養で与える。試験化合物を前記餌と一緒に経口投与する。その後、GLP−1に関する食後血漿プロファイルを測定する。従って、0時間(餌を与える直前)および投与から0.5、1、2、4、6、8および24時間後である前以て決めておいた時間的間隔で血液を採取して氷冷Vacutainers EDTA−血漿管に入れそして採取したサンプル中のGLP−1濃度を測定する。投与グループ毎に6匹のイヌ(3匹のオスおよび3匹のメス)を含めて、血漿中GLP−1プロファイルを試験化合物を投与しない以外は同じ条件で前以て測定しておいたそれら自身のGLP−1プロファイルと比較する。
本実施例全体に渡って用いる如き「有効成分」(a.i.)は、如何なる立体化学異性体形態物も包含する式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、特に例示した化合物の中のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5から50mg
燐酸ジカルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 200mgになる量
2.懸濁液
経口投与用水性懸濁液の調製を1ミリリットル当たりの有効成分含有量が1から5mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有量が50mg、安息香酸ナトリウム含有量
が1mg、ソルビトール含有量が500mgになるように水(1mlになる量)に加えることで実施する。
3.注射液
非経口用組成物の調製を0.9%のNaCl溶液に有効成分を1.5%(重量/体積)入れて撹拌することで実施する。
4.軟膏
有効成分 5から1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
ホワイトペトロリアム 15g
水 100gになる量
Claims (18)
- 如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
Aは、Nを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−または−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−を表し、
Zは、C1-6アルカンジイル、C2-6アルケンジイルまたはC2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記C1-6アルカンジイル、C2-6アルケンジイルまたはC2-6アルキンジイルの各々は場合によりC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1-4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1-4アルキル;C2-4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、C3-6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1-12アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1-6アルキル;Het1;またはHet1C1-6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−または−NRx−C(=O)−Z−NRy −を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1-4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;C1-4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1-4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1-4アルキル;アリール−C(=O)−C1-4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1-4アルキル;Het−C(=O)−C1-4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、
R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-4アルキル;R8R7N−C1-4アルキル;C1-4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1-4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1-4アルキルを表し、
R7は、水素;C1-4アルキル;C1-4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1-4アルキルを表すか、或は
R7とR8はこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよく、
R9は、水素;ハロ;C1-4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1-4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1-6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;R6R5N−C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル−NRx−;アリールC1-4アルキル−NRx−;HetC1-4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;C3-6シクロアルキルC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1-4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1-4アルキル;Het;HetC1-4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1-4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1-4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1-6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;R6R5N−C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3-6シクロアルキルC1-4アルキル−NRx−;アリールC1-4アルキル−NRx−;HetC1-4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;C3-6シクロアルキルC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1-4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1-4アルキル;Het;HetC1-4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1-4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
Aは、Nを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−または−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−を表し、
Zは、C1-6アルカンジイル、C2-6アルケンジイルまたはC2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記C1-6アルカンジイル、C2-6アルケンジイルまたはC2-6アルキンジイルの各々は場合によりC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1-4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1-4アルキル;C2-4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、C3-6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1-12アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1-6アルキル;Het1;またはHet1C1-6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−または−NRx−C(=O)−Z−NRy −を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1-4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1-4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1-4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1-4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、
R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-4アルキル;R8R7N−C1-4アルキル;C1-4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1-4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1-4アルキルを表し、
R7は、水素;C1-4アルキル;C1-4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1-4アルキルを表すか、或は
R7とR8がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1-4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1-6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;C3-6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル−NRx−;アリールC1-4アルキル−NRx−;HetC1-4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;C3-6シクロアルキルC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1-4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1-4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1-4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1-6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルチオ;ポリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;C3-6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3-6シクロアルキルC1-4アルキル−NRx−;アリールC1-4アルキル−NRx−;HetC1-4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;C3-6シクロアルキルC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1-4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1-4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される請求項1記載の化合物または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - XがNHを表す請求項1または2記載の化合物。
- Yが−NRx−C(=O)−または−NRx−C(=O)−Z−を表す請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。
- R2およびR3が各々独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルを表す請求項1から4のいずれか1項記載の化合物。
- R4が水素、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、Het−C(=O)−またはHetC1-4アルキルを表す請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- R1がアリール1またはHet1を表す請求項1から6のいずれか1項記載の化合物。
- XがNHまたはOを表し、R2が水素、ハロまたはC1-6アルキルを表し、R3が水素、ハロまたはC1-6アルキルを表し、R4が水素、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、Het−C(=O)−またはHetC1-4アルキルを表し、AがNを表し、Yが−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−を表し、ZがC1-6アルカンジイルを表し、R1が水素、C1-12アルキル、アリール1またはHet1を表し、Rxが水素を表し、Ryが水素を表し、R9が水素を表し、R4がパラ位に位置する請求項1記載の化合物。
- 薬剤として用いるための請求項1から9のいずれか1項記載の化合物。
- 肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病の治療で用いるための請求項1から9のいずれか1項記載の化合物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
- DGAT1の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する薬剤を製造するための請求項1から9のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物の使用。
- 肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を治療する薬剤を製造するための請求項1から9のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物の使用。
- 糖尿病が2型糖尿病である請求項14記載の使用。
- 請求項1から9のいずれか1項記載の化合物とペルオキソーム増殖因子活性化受容体の作動薬の組合せ物。
- 請求項1から9のいずれか1項記載の化合物とペルオキソーム増殖因子活性化受容体の作動薬の医薬として使用するための組合せ物。
- 請求項1から9のいずれか1項記載の化合物とペルオキソーム増殖因子活性化受容体の作動薬の糖尿病または肥満症の処置において同時に、個別にもしくは逐次的に使用するための組合せ製剤としての組合せ物。
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