EA009986B1 - Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1 - Google Patents

Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1 Download PDF

Info

Publication number
EA009986B1
EA009986B1 EA200600336A EA200600336A EA009986B1 EA 009986 B1 EA009986 B1 EA 009986B1 EA 200600336 A EA200600336 A EA 200600336A EA 200600336 A EA200600336 A EA 200600336A EA 009986 B1 EA009986 B1 EA 009986B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazin
methanone
piperazine
fluoro
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
EA200600336A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600336A1 (ru
Inventor
Синесе Джолидон
Робер Наркизян
Маттиас Генрих Неттековен
Роджер Дейвид Норкросс
Эмманьюэль Пинар
Анри Шталдер
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009986(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200600336A1 publication Critical patent/EA200600336A1/ru
Publication of EA009986B1 publication Critical patent/EA009986B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулыгде заместители описаны в п.1. Соединения могут использоваться для лечения заболеваний, в основе которых лежит ингибирование захвата глицина, таких как психозы, боль, нейродегенеративные нарушения памяти и обучения, шизофрения, слабоумие и другие заболевания, в которых ослаблены когнитивные процессы, такие как рассеянное внимание или болезнь Альцгеймера.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I
где Аг представляет собой незамещенный или замещенный арил или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, и где арильная и гетероарильная группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΝΟ2, ΟΝ, (С1-С6)алкила, (С1-С6)-алкила, замещенного галогеном, (С1-С6)-алкила, замещенного гидрокси, (СН2)П-(С1-С6)алкокси, (С1-С6)-алкокси, замещенного галогеном, ΝΚ’Κ8, С(О)Я9, §О2Я10, ΑΟΗΑΝΟΚ7 или 5-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из N и О, которые необязательно замещены (С1-С6)-алкилом;
Я1 представляет собой водород или (С1-С6)-алкил;
Я2 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, (С1-С6)-алкил, замещенный гидрокси, (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил, необязательно замещенный (С1С6)-алкокси или галогеном, или представляет собой СН(СН3)-(С3-С7)-циклоалкил, (СН2)п+1-С(О)-Я9, (СН2)п+1-СН бицикло[2,2,1]гептил, (СН2)п+1-О-(С1-С6)-алкил, (СН2)п-гетероциклоалкил, (СН2)п-арил или (СН2)п-5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота, где арил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, (С1-С6)-алкила или (С1-С6)-алкокси;
Я3, Я4 и Я6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, галоген, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкокси или О-(С3-С6)-циклоалкил;
Я5 представляет собой ΝΟ2, ΟΝ, С(О)Я9 или §О2Я10;
Я7 и Я8 независимо друг от друга представляют собой водород или (С1-С6)-алкил;
Я9 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкокси или NЯ7Я8;
Я10 представляет собой (С1-С6)-алкил, необязательно замещенный галогеном, (СН2)п-(С3-С6)-циклоалкил, (СН2)п-(С3-С6)-алкокси, (СН2)п-гетероциклоалкил или NЯ7Я8;
п имеет значение °, 1 или 2;
и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, при условии, что исключаются соединения
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(3 -хлорфенил)пиперазин,
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(4-фторфенил)пиперазин,
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин, 4-(3-амино-4-нитрофенил)-1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метилпиперазин,
1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-4-(4-нитрофенил)пиперазин, 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазин, 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин, 1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-4-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин, 1-(4-хлор-2-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин и 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-1-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин. Соединения
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин,
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(4-фторфенил)пиперазин и 1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин описаны в ЕР 0171636, обладают ингибирующей активностью в отношении карбоангидразы, которая играет определяющую роль во многих физиологических и патологических процессах.
Другие исключенные соединения являются коммерчески доступными продуктами.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению для лечения неврологических и нейропсихиатрических заболеваний. Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются хорошими ингибиторами переносчика глицина 1 (С1уТ-1) и что они обладают хорошей селективностью в отношении ингибиторов переносчика глицина 2 (С1уТ-2).
Шизофрения является прогрессирующим и разрушительным неврологическим заболеванием, характеризующимся эпизодическими положительными симптомами, такими как мании, галлюцинации, нарушениями умственной деятельности и психозы, и устойчивыми отрицательными симптомами, такими как затихающий аффект, рассеянное внимание, и социальная самоизоляция, и нарушения процессов познания (Ьете18 Ό.Α. и ЫеЬетшап ГА.. №итоп, 28: 325-33, 2°°°). В течение десятилетий исследования были направлены на гипотезу допаминергической гиперактивности, которая привела к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду допаминергической системы (УапбепЬетд Я.Г и АиЬгеу К.Я., Ехр.
- 1 009986
Θρίη. Т11сг. ТатдеЦ 5 (4): 507-518, 2001; №1кахаЮ А. и Окиуата 8. и др., Εχρ. Θρίη. Тйет. Ра1еп18, 10 (1): 75-98, 2000). Этот фармакологический подход в незначительной степени направлен на отрицательные и познавательные симптомы, которые являются лучшими редикторами функционального проявления (8йатта Т., Вг. 1. РкусЫайу, 174 (§ирр1. 28): 44-51, 1999).
Комплементарная модель шизофрении была предложена в середине 1960-х годов и основывалась на психотомиметическом воздействии, вызванном блокадой глутаматной системы соединениями, подобными фенциклидину (РСР) и близкими ему агентами (кетамин), которые являются неконкурентными антагонистами рецептора ΝΜΌΑ. Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психотомиметическое воздействие объединяет положительные и отрицательные симптомы, а также когнитивную дисфункцию, тем самым ярко напоминая шизофрению у пациентов (1ау1й Э.С. и др., Вю1. РкусЫайу, 45: 668679, 1999). Более того, трансгенные мыши, экспрессирующие пониженные уровни субъединиц ΝΜΌΑΒ1, проявляют поведенческие отклонения, схожие с отклонениями, наблюдаемыми в фармакологически индуцированных моделях шизофрении, обеспечивая модель, в которой уменьшенная активность рецептора ΝΜΌΑ приводит к поведению, напоминающему шизофрению (Мойп Α.Ρ. и др., Се11, 98: 427-236, 1999).
Нейротрамсмиссия глутамата, в частности активность рецептора ΝΜΌΑ, играет существенную роль в синаптической пластичности, обучении и памяти, и оказывается, что рецепторы, такие как ΝΜΌΑ, выступают в качестве градуированного переключателя для перехода через порог синаптической пластичности и образования памяти (^йеу, Ν.Υ.; В1№ Т.У. и СоШпдпбде С.Ь., №1ите, 361: 31-39, 1993). Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие субъединицу ΝΚ2Β ΝΜΌΑ, показывают повышенную синаптическую пластичность и превосходную способность к обучению и запоминанию (Тапд 1.Р. и др., №1Шг.. 401-63-69, 1999).
Таким образом, если дефицит глутамата связан с патофизиологией шизофрении, будет ожидаться повышенная трансмиссия глутамата, в частности, посредством активации рецептора ΝΜΌΑ с получением повешенного антипсихотического и когнитивного эффектов.
Как известно, аминокислота глицин выполняет по меньшей мере две важные функции в ЦНС. Она выступает в качестве ингибирующей аминокислоты, связываясь с рецепторами глицина, чувствительными к стрихнину, и она также воздействует на активность возбуждения, выступая в качестве основного соагониста глутамата для функции рецептора И-метил-О-аспартата (ΝΜΌΑ). В то время как глутамат высвобождается в зависимости от его активности из синаптических терминалов, глицин, по-видимому, присутствует на более постоянном уровне и, как оказывается, модулирует/контролирует рецептор на его отклик на глутамат.
Одним из самых эффективных способов контроля синаптических концентраций нейротрансмиттера является воздействие на их повторное поглощение в синапсах. Транспортеры нейротрансмиттера при удалении нейротрансмиттеров из внеклеточного пространства могут контролировать их внеклеточное время жизни и тем самым моделировать величину синаптической проводимости (Оаше16шоу В.В. и др., Ттепбк ίη Рйатт. 8с1., 23 (8): 367-373, 2002).
Транспортеры глицина, которые образуют часть натриевых и хлоридных семейств транспортеров нейротрансмиттера, играют важную роль в определении постсинаптических глицинергических воздействий и обеспечении низкой внеклеточной концентрации глицина путем повторного поглощения глицина в пресинаптических нервных терминалах и в сближении тонких глиальных процессов.
Два различных гена транспортера глицина уже были клонированы (О1уТ-1 и О1уТ-2) из мозга млекопитающего, которые дали начали двум транспортерам ~50% гомологичности последовательности аминокислот. О1уТ-1 представляет четыре изоформы, берущие начало из альтернативного сплайсинга и использования альтернативного промотера (1а, 1Ь, 1с и 16). Только две из этих изоформ были обнаружены в мозге грызунов (О1уТ-1а и 01уТ-1Ь). О1уТ-2 также имеет некоторую степень гетерогенности. Две изоформы О1уТ-2 (2а и 2Ь) были идентифицированы в мозге грызунов. Известно, что О1уТ-1 располагается в ЦНС и в периферических тканях, тогда как О1уТ-2 является специфическим по отношению к ЦНС. О1уТ-1 имеет преимущественно глиальное распределение и обнаружен не только в зонах, соответствующих рецепторам глицина, чувствительных к стрихнину, но также и вне этих зон, где, как было установлено, он включается в модуляцию функции рецептора ΝΜΌΑ (Борех-Согсиега В. и др., Μο1. Μет. Βίο1., 18: 13-20, 2001). Таким образом, одна стратегия повышения активности рецептора ΝΜΌΑ состоит в том, чтобы поднять концентрацию глицина в локальном микроокружении синаптических рецепторов ΝΜΌΑ путем ингибирования транспортера О1уТ-1 (Ветдетеоп В. и др., Ргос. №111. Αсаά. 8ск Ό8Α, 95: 1573015734, 1998; Сйеп Ь. и др., 1. ЦеигорЬу8ю1., 89 (2): 691-703, 2003).
Ингибиторы транспортеров глицина пригодны для лечения неврологических и нейропсихиатрических заболеваний. Большинство приведенных выше заболеваний представляют собой психозы, шизофрению (Л11пег В.Е. и Μί1Κτ Ό.Ι., Εχρ. Орш. Тйет. Ра1еп18, 11 (4): 563-572, 2001), нарушения психического настроения, такие как тяжелое депрессивное расстройство, нарушения настроения, связанные с психическими расстройствами, такие как острая мания или депрессия, связанная с биполярными нарушениями, и нарушения настроения, связанные с шизофренией (Рта1опд Е.Т. и др., Ргод. №итоЬю1., 67: 173-202, 2002), аутические расстройства (Сатккоп ΜΌ., 1. №ита1. Ттапк,. 105: 525-535, 1998), когнитивные расстройства, такие как слабоумия, включая возрастное слабоумие и юношеское слабоумие типа Альцгеймера, расстройства памяти у млекопитающего, включая человека, нарушения, связанные с отсутствием внимания и боль ^ттет В.Е. и Μί1Κτ Ό.Ι., Εχρ. Θρω. Тйет. Ра1епК 11 (4): 563-572, 2001).
- 2 009986
Таким образом, повышенная активация рецепторов ΝΜΌΆ посредством ингибирования С1уТ-1 может приводить к получению агентов, которыми лечат психоз, шизофрению, слабоумие и другие заболевания, в которых ослаблены когнитивные процессы, такие как нарушения, связанные с отсутствием внимания, или болезнь Альцгеймера.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с активацией рецепторов ΝΜΌΑ посредством ингибирования О1уТ-1, способ их получения, лекарственные средства на основе соединения в соответствии с изобретением и способ их получения, а также применение соединений формулы I для контроля или профилактики заболеваний, таких как психозы, нарушение памяти и обучения, шизофрения, слабоумие, и других заболеваний, в которых ослаблены когнитивные процессы, таких как недостаточная внимательность или болезнь Альцгеймера.
Предпочтительными показаниями для соединений настоящего изобретения являются шизофрения, когнитивное нарушение и болезнь Альцгеймера.
Кроме того, настоящее изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.
Как здесь используется, термин алкил обозначает насыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и им подобные. Предпочтительные алкильные группы представляют собой группы с 1-4 атомами углерода.
Термин галоген обозначает хлор, йод, фтор и бром.
Термин арил обозначает моновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или нескольких конденсированных колец, в котором по крайней мере одно кольцо является ароматическим, например фенил, бензил, нафтил, бифенил или инданил.
Термин 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота обозначает моновалентный ароматический карбоциклический радикал, например пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или 1,3,5-триазинил.
Термин гетероциклоалкил обозначает неароматический углеводородный радикал, например оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил.
Термин 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N и О обозначает, например, 1,2,4-оксадиазолил, оксазолил, 1,3,4-оксадиазолил или тетразолил.
Термин 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота обозначает моновалентный ароматический карбоциклический радикал, например пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил или изоксазолил.
Термин алкил, замещенный галогеном обозначает, например, следующие группы: СТ3, СНТ2, СН2Е, СН2СЕ3, СН2СНЕ2, СН2СН2Е, СН2СН2СЕ3, СН2СН2СН2СЕ3, СН2СН2С1, СН2СЕ2СЕ3, СН2СЕ2СНЕ2, СЕ2СНТСТз, С(СН3)2СТ3, СН(СН3)СТ3 или СН(СН2Т)СН2Т.
Термин алкил, замещенный гидрокси обозначает, например, следующие группы: СН(ОН)СН3, СН2СН(ОН)СНз, СН2СН(СНз)СН2ОН, (СН2)2ОН, (СН2)зОН или СЩС^СНзШ-СЩОН.
Термин фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли обозначает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и им подобные.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения общей формулы
где Аг представляет собой замещенный арил или незамещенный или замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, и где арильная и гетероарильная группы являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΝΟ2, ΟΝ, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, замещенного галогеном, (С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкокси, замещенного галогеном, ΝΚ7Κ8, С(О)К9 или §О2К10;
К1 представляет собой водород или (С1-С6)-алкил;
К2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, (С3-С6)-циклоалкил, гетероциклоалкил, (С1-С6)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкилгетероциклоалкил, (С1-С6)-алкил-С(О)К9, (С1-С6)-алкил-СН (С2-С6)-алкил-О-К13, (С2-С6)-алкил-№7К8, арил или 6-членный гетероарил, содер
- 3 009986 жащий 1, 2 или 3 атома азота, (С1-С6)-алкиларил или (С1-С6)-алкил-5- или -6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота, где арил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, (С1-С6)-алкила или (С1-С6)-алкокси;
В3, В4 и В6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, галоген, СЫ, (С1-С6)алкил, (С1-С6)-алкокси или ΝΒ7Β8;
В5 представляет собой ΝΟ2, СЫ, С(О)В9, 8О2В10 или ΝΒ11Β12;
В7 и В8 независимо друг от друга представляют собой водород или (С1-С6)-алкил;
В9 представляет собой гидрокси, (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкокси или ЫВ7В8;
В10 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или ЫВ7В8;
В11 и В12 независимо друг от друга представляют собой водород, С(О)-(С1-С6)-алкил, 8О2-(С1-С6)алкил или вместе с Ν-атомом образуют 5-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную галогеном, (С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, замещенным галогеном или (С3-С6)-циклоалкилом;
В13 представляет собой гидрокси, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил;
и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, при условии, что исключаются
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(3 -хлорфенил)пиперазин,
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(4-фторфенил)пиперазин,
1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин, 4-(3-амино-4-нитрофенил)-1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метилпиперазин,
1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-4-(4-нитрофенил)пиперазин, 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазин,
1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин,
1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-4-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин,
1-(4-хлор-2-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин и 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-1-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1а
1а где В представляет собой водород или галоген;
В' представляет собой водород или галоген;
В'' представляет собой СЫ, С(О)-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, или 8(О)2(С1-С6)-алкил;
В''' представляет собой водород;
В5 представляет собой 8(О)2-(С1-С6)-алкил, 8(Ο)2ΝΗ2 или ΝΟ2 и
В2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, (С1С6)-алкил, замещенный галогеном, -(СН2)2О-(С1-С6)-алкил, бензил или арил, необязательно замещенный галогеном;
и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, за исключением 1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(3-хлорфенил)пиперазина и
1- [5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазина.
Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы 1а, где
В представляет собой водород или фтор;
В' представляет собой водород или фтор;
В представляет собой СЫ, С(О)СН3, СЕ3 или 8(О)2-СН3;
В''' представляет собой водород;
В5 представляет собой 8(О)2-СН3, 8(О)2ЫН2 или ЫО2 и
В2 представляет собой (С1-С6)-алкил, -СН2-циклопропил, циклопентил, -СН2-СЕ3 или -(СН2)2-ОСН3, бензил или фенил, замещенный фтором;
например следующие соединения:
2- фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
1- {3 -фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] фенил}этанон,
4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
3- фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
2- фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
- 4 009986 (2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон или [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения, где Я5 представляет собой 8(О)2-СН3 и Я2 представляет собой СН2-циклопропил, например следующее соединение:
4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил.
Соединениями формулы 1а являются также соединения, где Я5 представляет собой 8(О)2-СН3 и Я2 представляет собой СН2СЕ3, например следующие соединения:
[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанон или [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанон.
Соединениями формулы 1а являются также соединения, где Я5 представляет собой 8(О)2-СН3 и Я2 представляет собой циклопентил, например следующие соединения:
4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил или 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил.
Предпочтительными соединениями формулы I настоящего изобретения являются соединения, где Аг представляет собой замещенный фенил, Я2 представляет собой (С1-Сб)-алкил и Я5 представляет собой 8(О)2СН3 или 8(О)2СН2СН3.
Следующие конкретные соединения относятся к этой группе:
1- {3-фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] фенил}этанон,
3- фтор-4-[4-(2-изопропокси-5 -метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] бензонитрил,
2- фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
1- {3 -фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] фенил}этанон,
4- [4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
3- фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
2- фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, (2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
2.3- дифтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
2.3- дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
2.5- дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
2.6- дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
3,5-дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
4- [4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,3-дифторбензонитрил,
5- хлор-2-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, (2-трет-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-трет-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, 1-(4-{4-[2-(2,2-диметилпроопкси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)этанон, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-3-фторбензонитрил, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-2-фторбензонитрил, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил] метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил] метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(2-фтор-4-этансульфонилфенил)пиперазин1-ил] метанон, рац-1-{4-[4-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон, рац-4-[4-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, рац-4-[4-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, рац-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, рац-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
- 5 009986 (2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
2-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензонитрил, 1-{2-фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанон, [4-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил] -(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
1- {2-фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанон,
2- [4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензонитрил, (5-этансульфонил-2-изопропоксифенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(4-дифторметил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
3- фтор-4-[4-(2-изопропокси-5 -метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] бензальдегид, [4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, рац-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(4-циклобутансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил) метанон, [4-(4-циклопентансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1 -ил] -(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил) метанон, [4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1 -ил] -(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил) метанон и [4-(4-циклопропансульфонил-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил) метанон.
Другой предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения, где Аг представляет собой замещенный фенил, Я2 представляет собой (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил и Я5 представляет собой §(О)2СН3, например следующие соединения:
1-{4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,
4- [4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1- ил]метанон, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил]метанон,
1-{4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, рац-[2-(1 -циклопропилэтокси)-5-метансульфонилфенил] -[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] метанон,
4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,3-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, (2-циклобутилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
1- {4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,
2- [4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5 -трифторметилбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,3-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,6-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,6-дифторбензонитрил,
4- [4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,6-дифторбензонитрил,
5- хлор-2-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
- 6 009986 (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил] метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил] метанон,
1-{4-[4-(2-циклобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,
4-[4-(2-циклобутокси-5 -метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3 -фторбензонитрил, (2-циклобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-1рифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1ил]метанон,
1- {4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}этанон,
2- [4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензонитрил, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил] метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин1-ил] метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин1-ил] метанон, (2-циклобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин1-ил] метанон.
Предпочтительными являются также соединения, где Аг представляет собой замещенный фенил, Я2 представляет собой (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, и Я5 представляет собой §(О)2СН3. Следующие соединения относятся к этой группе:
1-(3-фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)этанон,
3- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] метанон, [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] метанон, [4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] метанон,
3-фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси) фенил]метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси) фенил]метанон,
1- (3-фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)этанон,
2.5- дифтор-4-[4-(5-метансульфонил-2-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
2.3- дифтор-4-{4-[2-(2-фтор-1-фторметилэтокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
2- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил] метанон,
2.3- дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
3.5- дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
2-{4-[2-(2-фтор-1-фторметилэтокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-5-трифторметилбензонитрил, рац-2,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил,
2- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
3- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1- ил]метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил]метанон,
2.3- дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
3.5- дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанон, рац-5-хлор-2-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, рац-3,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил,
- 7 009986 рац-2,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил, рац-2,6-дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил, рац-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, рац-3-фгор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил (бензонитрил, рац-2-фгор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил (бензонитрил, рац-5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин1-ил]метанон, рац-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил] -[5 -метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]метанон, рац-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил] -[5 -метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((8 или К)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил] метанон, [5-метансульфонил-2-((8 или К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил] метанон и [5-метансульфонил-2-((К или 8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] метанон.
Предпочтительными соединениями формулы I настоящего изобретения являются также соединения, где Аг представляет собой замещенный фенил, К2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил, бицикло[2,2,1]гептил, (СН2)п-О-(С1-С6)-алкил или (СН2)п-гетероциклоалкил и К5 представляет собой Ν02, например следующие соединения:
1-(3-фтор-4-{4-[2-(2-метоксиэтокси)-5-нитробензоил]пиперазин-1-ил(фенил)этанон, (2-изопропокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопропилметокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклобутилметокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-бутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-нитрофенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-изобутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (5-нитро-2-пропоксифенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклобутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, рац-(2-втор-бутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [5-нитро-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [5-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-5-нитрофенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(2-хлорэтокси)-5-нитрофенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон и [5-нитро-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон. Предпочтительными являются также соединения, где Аг представляет собой замещенный фенил, К2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, или (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил и К5 представляет собой 8(0)2ΝΗ0Η3.
3-[4-(4-Циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-Н-метил-4-трифторметоксибензолсульфонамид,
3-[4-(4-циано-3 -фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-изобутокси-Ы-метилбензолсульфонамид,
3-[4-(4-циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-Ы-метилбензолсульфонамид,
3-[4-(4-циано-3 -фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-циклобутокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-3 -фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклобутилметокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-4-изобутокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклобутилметокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-изобутокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-(2,2-диметилпропокси)-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-изопропокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклобутокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопропилметокси-М-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклобутилметокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-изобутокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-(2,2-диметилпропокси)-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-циклобутокси-Ы-метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопропилметокси-Ы-метилбензолсульфонамид,
- 8 009986
4-изобутокси-Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
4-(2,2-диметилпропокси)-М-метил-3-[4-(4-трифгорметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
4-изопропокси-Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
4-циклопентилокси-Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
4-циклобутокси-Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
4-циклопропилметокси-Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
4-циклобутилметокси-Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид, Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил] -4-(3,3,3-трифторпропокси)бензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-Ы-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамид, Ы-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид, рац-Ы-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил] бензолсульфонамид, рац-3-[4-(4-циано-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]-Ы-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси) бензолсульфонамид и рац-3-[4-(4-циано-2,3-дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]-Ы-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси) бензолсульфонамид.
Другой предпочтительной группой соединений формулы I является группа, где Аг представляет собой замещенную 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, К2 представляет собой (С1-С6)-алкил или (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил и К5 представляет собой §О2СН3, например [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил] -(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
6-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил] метанон, [4-(3 -хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил) метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил] метанон, [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил) метанон и (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин1-ил] метанон.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где Аг представляет собой замещенную 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, К2 представляет собой (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, и К5 представляет собой §О2СН3, например следующие соединения:
рац-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор1-метилэтокси)фенил] метанон, рац-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил) пиперазин-1-ил]метанон, рац-[4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси) фенил]метанон, рац-[4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-
1- метилэтокси)фенил]метанон, рац-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил) пиперазин-1-ил]метанон, [5-метансульфонил-2-((8 или К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(5-трифторметилпиридин-
2- ил)пиперазин-1-ил]метанон, [5-метансульфонил-2-((К или 8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(5-трифторметилпиридин2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((8)-2,2,2-трифтор1-метилэтокси)фенил]метанон и [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтокси)фенил]метанон.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены известными способами, например способами, описанными далее, где способ включает:
а) реакцию соединения формулы
II с соединением формулы
- 9 009986
в присутствии активирующего агента, такого как ТВТИ (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат), с получением соединения формулы
с соединением формулы К2ОН необязательно в присутствии катализатора, такого как Си(1)1, и основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или натрия, с получением соединения формулы
с соединением формулы К2Х в присутствии основания и необязательно при микроволновом излучении с получением соединения формулы
где Х представляет собой галоген, мезилат или трифлат и другие заместители являются такими, как оп ределено выше, или
г) реакцию соединения формулы
с соединением формулы К2ОН в условиях Митсунобу в присутствии фосфина с получением соединения формулы
- 10 009986 где заместители являются такими, как определено выше, или
с соединением формулы АгХ с получением соединения формулы
где X представляет собой галоген и другие заместители являются такими, как определено выше, или
с соответствующим амином или спиртом в присутствии активирующего агента с получением соединения формулы
где В9 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкокси или ΝΒ7Β8 и другие заместители являются такими, как определено выше, или
ж) реакцию соединения формулы
1с с соединением формулы ΒΟΝΗ2 с получением соединения формулы
где В представляет собой Н или алкил и другие заместители являются такими, как определено выше, или з) реакцию соединения формулы
с восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия (когда В представляет собой Н), или алкилирующим агентом, таким как алкиллитий (когда Β представляет собой алкил), с получением соединения формулы
- 11 009986
где Я представляет собой Н или алкил и другие заместители являются такими, как определено выше, и при необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с вариантом способа а)-з) и по следующим схемам 1-8. Исходные реагенты являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами.
Схема 1 л, ,γ 1 конденсация
АгХ + | N -----2. необязательно
з
Соединения общей формулы I могут быть получены реакцией производных пиперазина формулы II с соответствующей кислотой формулы III в присутствии активирующего агента, такого как ТВТИ (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат). Кислота формулы III может быть получена реакцией кислоты формулы IV со спиртом формулы Я2ОН, необязательно в присутствии соли меди, такой как СифВг. Производные пиперазина формулы II могут быть получены нагреванием соответствующего пиперазина с АгХ или реакцией Ν-защищенного пиперазина с АгХ в присутствии палладиевого катализатора с последующим снятием защитной группы. Защитная группа обычно представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос).
Схема 2
Альтернативно, соединения общей формулы I могут быть получены реакцией ацилпиперазина формулы V и спирта формулы Я2ОН, необязательно в присутствии соли меди, такой как СиЦ)! Производные ацилпиперазина формулы V могут быть получены реакцией кислоты формулы IV с производными пиперазина формулы II в присутствии активирующего агента, такого как ТВТИ (2-(1Н-бензотриазол
- 12 009986
1-ил)-1,1,3,3 -тетраметилуронийтетрафторборат).
Схема 3
О О'Н о о*
α,'νΉ X ί | + вгх основание Сп Α,ζΐψ у
в' *5 VI к’ я6
Соединения общей формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы VI с электрофильным реагентом формулы В2Х в присутствии основания, такого как карбонат калия, и необязательно при микроволновом излучении, где X представляет собой галоген, мезилат или трифлат.
Схема 4
Соединения общей формулы I могут быть получены реакцией фенола формулы VI со спиртом формулы В2ОН в условиях реакции Митсунобу в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или дифенил-2-пиридилфосфин, и диалкилазадикарбоксилата, такого как диэтилазадикарбоксилат или ди-третбутилазодикарбоксилат.
Соединение формулы VI может быть получено снятием защиты (например, с помощью водорода) с фенола, защищенного бензиловым эфиром (I с В2: бензил).
Альтернативно, соединение формулы VI может быть получено реакцией производных пиперазина формулы II с кислотой формулы VII в присутствии активирующего агента, такого как ТВТи (2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат).
Схема 5
Соединения общей формулы I могут быть получены реакцией пиперазина формулы VIII с АгХ.
Схема 6
где В9 представляет собой (С£-С6)-алкокси или ΝΒ7Β8.
Соединения общей формулы !Ь. где В9 является таким, как определено выше, могут быть получены
- 13 009986 реакцией кислоты формулы 1а с соответствующим амином или спиртом в присутствии активирующего агента, такого как карбонилдиимидазол.
Схема 7
Соединения общей формулы И могут быть получены в соответствии со схемой 7 реакцией соединения формулы 1с, имеющего карбонильную группу, с соединением формулы ΚΌΝΗ2, где Я представляет собой Н или алкил и Я9 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкокси или NЯ7Я8.
Соединения общей формулы 1е, где Я представляет собой Н или алкил и Я9 представляет собой (Ц С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил, могут быть получены реакцией соединения формулы 1с, имеющего карбонильную группу, с восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия (когда Я представляет собой Н) или алкилирующим агентом, таким как алкиллитий (когда Я представляет собой алкил).
Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с помощью хиральной ВЭЖХ.
Кислотные аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания обработкой, по крайней мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и им подобные.
Следующие 660 примеров иллюстрируют настоящее изобретение без его ограничения. Все температуры приведены в градусах Цельсия.
В примерах использовались следующие сокращения:
ЯТ: комнатная температура;
н-Вос-пиперазин: трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат;
охопе®: (калия пероксимоносульфат) 2КН8О5-КН8О.1-К28О.1;
ЕЮАс: этилацетат;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ТВТИ: 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат;
ΌΙΡΕΑ: диизопропилэтиламин;
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид.
Пример 1.1. Получение 1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазина.
(а) трет-Бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Смесь 20 ммоль 1-бром-2-фтор-4-трифторметилбензола, 24,7 ммоль н-Вос-пиперазина, 0,1 ммоль комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладия с хлороформом, 28,8 ммоль трет-бутоксида натрия и 0,4 ммоль 2-(дициклогексилфосфино)бифенила в 50 мл толуола нагревали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до ЯТ смесь обрабатывали 15 г ЕойЦе НМ-Ν и все летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом гептан/ЕЮАс, с получением после упаривания указанного в заголовке соединения.
(б) 1-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин.
Смесь 9 ммоль трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 20 мл диоксана обрабатывали 8,93 мл 4Ν НС1 в диоксане в течение 2 ч при 80°С. Смесь концентрировали и обрабатывали 20 мл воды, 20 мл 2М №ьСО3 и экстрагировали 50 мл ЕЮАс. Органическую фазу промывали 30 мл насыщенного №С1. Все водные фазы объединяли и экстрагировали 50 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы высушивали Мд§О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения 1.1.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,50 (б, 1=13,3 Гц, 1Н, Н-3), 7,45 (б, 1=8,8 Гц, 1Н, Н-5), 7,16 (бб, 11=8,8 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н, Н-6), 3,5-3,2 (§, Ьг, 1Н, ΝΉ), 3,04 (т, 4Н, пиперазин), 2,87 (т, 4Н, пиперазин).
М8 (т/е): 249,2 (МН+, 100%).
Пример 1.2. Получение 2-изопропокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
(а) 2-Хлор-5-метансульфонилбензойная кислота.
- 14 009986
К 99 ммоль 2-хлор-5-(метилтио)бензойной кислоты в 400 мл метанола при 0°С добавляли 296 ммоль охопе® и смесь перемешивали при ВТ в течение 3,5 ч. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали 3 раза 400 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали 2 раза 300 мл 1Ν НС1 и 300 мл насыщенного водного раствора №С1 и высушивали Мд§О4. Упаривание при пониженном давлении приводило к получению указанного в заголовке соединения.
(б) 2-Изопропокси-5-метансульфонилбензойная кислота.
Смесь 2,13 ммоль 2-хлор-5-метансульфонилбензойной кислоты, 0,64 ммоль Си(1)Вг в 5 мл ΝΕΐ3 и 25 мл изопропанола нагревали до 120°С в течение 16 ч в закрытой пробирке. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток переносили в 70 мл 1Ν НС1. Экстракция этилацетатом высушенных объединенных органических фракций и упаривание приводили к получению остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, элюируя градиентом ацетонитрил/вода. Упаривание фракций продукта приводило к получению указанного в заголовке соединения 1,2.
М§ (т/е): 257,0 (МН-, 100%).
Аналогично примеру 1.2(б) были получены соединения 1.3-1.7 в следующей таблице, исходя из 2хлор-5-метансульфонилбензойной кислоты и соответствующего спирта.
Название соединения Спирт М8 (т/е)
1,3 2-изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота изобутанол 271,1 (МН-, 100%)
1,4 2-циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота циклопропилметанол 269,1 (МН-, 100%)
1,5 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота 2,2,2- трифторэтанол 297,0 (МН’, 100%)
1,6 2-циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота циклопентанол 282,9 (МН-, 100%)
1,7 2-(4-фторфенокси)-5метансульфонилбензойная кислота 4-фторфенол (в ТГФ) 309,1 (МН-, 100%)
Пример 1.8. Получение 1-{3-фтор-4-[4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин-1-ил]фенил)этанона.
Раствор 0,261 ммоль хлорида 2-фтор-5-нитробензоила [СА8: 7304-32-7; Репд апб Вигдекк, Скет. Еигор. I. ΕΝ, 5: 3261-3272 (1999)] в 1 мл диоксана обрабатывали 0,522 ммоль триэтиламина и затем раствором 0,261 ммоль 1-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)этанона (СА8: 189763-57-3; АО 97/14,690) в 1 мл диоксана. Смесь перемешивали при ВТ в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме. Сырое масло переносили в воду. Водный слой экстрагировали 3 раза СН2С12. Объединенные экстракты высушивали №ь8О4. отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Сырое смолистое вещество очищали на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 0-20% (10 мин)) с получением указанного в заголовке соединения 1.8.
М§ (т/е): 390,2 (МН+, 100%).
Пример 1.9. Получение (2-йод-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил] метанона.
(а) 2-Амино-5-метансульфонилбензойная кислота.
Смесь 4,26 ммоль 2-хлор-5-метансульфонилбензойной кислоты, 0,39 ммоль порошка меди и 10 мл 25% гидроксида аммония нагревали при 125-130°С при перемешивании в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. Твердое вещество промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли 1Ν НС1 до рН 2. Полученное твердое вещество промывали водой и высушивали (НУ, 50°С, 1 ч) с получением указанного в заголовке соединения.
М§ (т/е): 214,1 (М-Н, 100%).
(б) 2-Йод-5-метансульфонилбензойная кислота.
К суспензии 3,0 ммоль 2-амино-5-метансульфонилбензойной кислоты в смеси 1,7 мл серной кислоты и 1,7 мл воды добавляли по каплям раствор 3,92 ммоль нитрита натрия в 1,7 мл воды с такой скоростью, чтобы температура не превышала 3°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По каплям при 0°С добавляли раствор 3,0 ммоль ΚΙ в 1,7 мл воды. Коричневую суспензию нагревали до ВТ и перемешивали в течение 30 мин. Избыток йода устраняли добавлением нескольких капель раствора гидросульфита натрия. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали (НУ, 50°С, 1 ч) с получением указанного в заголовке соединения.
М§ (т/е): 325,0 (М-Н, 100%).
- 15 009986 (в) (2-Йод-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон.
К раствору 9,2 ммоль 2-йод-5-метансульфонилбензойной кислоты в 20 мл диметилформамида осторожно добавляли 11,5 ммоль ТВТИ, 46,0 ммоль Ν-этилдиизопропиламина и 11,0 ммоль 1-(4-трифторметилфенил)пиперазина (АВСК Ε07741ΝΒ, [30459-17-7]). Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (8ίΟ2, 50 г, СН2С12/МеОН/Ж3=от 100/0/0 до 95/4,5/0,5) с получением указанного в заголовке соединения 1.9.
Μ8 (т/е): 539,1 (М+Н+).
Пример 5. Получение [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанона.
Смесь 0,05 ммоль 2-изопропокси-5-метансульфонилбензойной кислоты (соединение 1,2), 0,06 ммоль 1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазина, 0,055 ммоль ТВТИ и 0,25 ммоль ΌΙΡΕΑ в 1 мл ДМФА перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли 0,5 мл МеОН/НСООН 1/1 и смесь подвергали разделению с помощью препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, элюируя градиентом ацетонитрил/вода, с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 489,2 (МН+, 100%).
Аналогично примеру 5 были получены соединения 1-4, 6-46 и 52-54 в следующей таблице, исходя из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример № Название Исходные реагенты М\¥ найдено (МН*)
1 1-{3-фтор-4-[4-(2изопропокси-5метаксульфонилбензоил)пилеразин-1 -и л]-фенил} этанон 1 -(З-фтор-4-пиперазин1-илфенил)-этанон и соединение 1,2 463,2
2 4-[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,2 428,2
3 3-фтор-4-[4-(2-изопропокси- 5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил З-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,2 446,2
4 2-фтор-4-[4-(2-изопропокси5-метансульфонилбензоил)липеразиц-1 -ил]-бензонитрил 2-фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,2 446,2
5 [4-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(2-фтор-4трифторметил фенил)пиперазин и соединение 1,2 489,2
6 [4-(3-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5м етансулъф о н ил фени л) метанон 1(Зфтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,2 489,2
7 1-{3-фтор-4-[4-(2изобутокси-5метансулъфонилбензоил)пиперазин- 1-ил]-фенил}этанон 1-(3-фтор-4-пиперазин- 1-илфенил)-этанон и соединение 1,3 477,2
8 4-[4-(2-изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил 4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,3 442,2
9 3-фтор-4-[4-(2-изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил!-бензонитрил З-фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,3 460,3
10 2-фтор-4-[4-(2-изобутокси-5метансульфонилбеизоил)пиперазии-1 -ил 1-беизонитрил 2-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,3 460,3
11 (2-изобутокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(4- трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,3 485,3
12 [4-(2-фтор-4трифторметилфенил}пиперазин-1 -ил]-(2изобутокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,3 503,2
13 [4-(3-фтор-4трифторметилфенил)· пиперазин-1 -ил]-(2изобутокси-5метансульфонилфенил)метанон 1 -(З-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,3 503,1
- 16 009986
14 [4-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2изобутокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(2-φτορ·4метансульфонилфенил)пиперазин и соединение 1,3 513,3
15 1-(4-(4-(2циклопропилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] -3фторф е н и л} -этанон 1-(3-фтор-4-пиперазин1-илфенил)-этанон и соединение 1,4 475,2
16 4- [4-(2-циклопропилметокси- 5- метансульфонилбекзоил)пиперазин-1 -ил1 -бензонитрил 4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,4 440,3
17 4- [4-(2-циклопропилметокси- 5- метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] -3 фторбензонитрил 3-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,4 458,3
18 4- [4-(2-циклопропилметокси- 5- метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-2фторбензонитрил 2-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,4 458,3
19 (2-циклопролилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,4 483,2
20 (2-циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил1-метанон 1-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,4 501,2
21 (2-циклопропилметокси-5метансульфонилфенил )-(4-(3фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил1-метанон 1-(3-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,4 501,2
22 (2-циклопропилметокси-5метансульфонилфенил )-(4-(2фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин и соединение 1,4 511,3
23 1-(3-фтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензоил]пиперазин-1 -ил} -фенил)этанон 1 -(З-фтор-4-пиперазин1-илфенил)-этанон и соединение 1,5 503,1
24 4- {4-[5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил} · бензонитрил 4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,5 468,1
25 З-фтор-4-(4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил 3-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,5 468,2
26 2-фтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил 2-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,5 486,2
27 [5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил1 -метанон 1-(4- трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,5 511,2
28 [4-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трнфторэтокси)-фенил]метанон 1-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,5 529,2
29 [4-(3-фтор-4трифторметилфеннл)ггиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил] метанон 1-(3-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,5 529,2
30 [4-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]метанон 1-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин и соединение 1,5 539,2
31 1 - (4-[4-(2-циклопентилокси- 5-метансульфоннлбензоил)пиперазин-1-ил]-3фторфенил}-этанон 1-(3-фтор-4-пиперазин1-илфенил)-этанон и соединение 1,6 489,2
32 4-[4-(2-циклопентилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил!-бензонитрил 4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,6 454,2
- 17 009986
33 4-(4-(2-циклопентилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-3фторбензонитрил З-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,6 472,2
34 4-[4-(2-циклопентилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2фторбензонитрил 2-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,6 472,2
35 (2-циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил1-метанон 1-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,6 515,2
36 (2-циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4-(3фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -илфметанон 1-(3-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,6 515,2
37 (2-циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -и л!-метанон 1-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин и соединение 1,6 525,3
38 1-(3-фтор-4-{4-[2-(4фторфенокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазнн-1 -ил} -фенил)этанон 1 -(З-фтор-4-пиперазин- 1-илфенил)-этанон и соединение 1,7 515,2
39 4- {4-[2-(4-фторфенокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1 -ил} бензонитрил 4-пиперазин-1илбензонитрил и соединение 1,7 480,2
40 З-фтор-4- {4-(2-(4фторфенокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1 -ил} бензонитрил З-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,7 498,2
41 2-фтор-4-{4-[2-(4фторфенокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил 2-фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил и соединение 1,7 498,2
42 [2-(4-фторфенокси)-5метансульфонилфенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил1-метанон 1-(4- трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,7 523,3
43 [2-(4-фторфенокси)-5метансульфонилфенил]-[4-(2фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,7 541,2
44 [2-(4-фторфенокси)-5метансульфонилфенил]-[4-(3фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил1-метанон 1-(3-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин и соединение 1,7 541,2
45 [4-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[2-(4фторфенокси)-5метансульфонилфенил]метанон 1-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин и соединение 1,7 551,3
46 [4-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин и соединение 1,2 499,2
52 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4метоксибензолсульфонамид 1 -(З-фтор-4-пиперазин- 1 -илфенил)-этанон и 2метокси-5сульфамоилбензойная кислота 434,2
53 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4этоксибензолсульфонамид 1 -(З-фтор-4-пиперазин1-илфенил)-этанон и 2этокси-5сульфамоилбензойная кислота 448,2
54 1-(3-фтор-4-{4-[2-(2-метоксиэтокси)-5-нитробензоил]пиперазин-1-ил}-фенил)этанон 1-(3-фтор-4-пиперазин- 1-илфенил)-этанон и 2(2-метоксиэтокси)-5нитробензойная кислота 446,1
Пример 47. Получение 1-{3-фтор-4-[4-(2-метокси-5-нитробензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанона.
К раствору °,257 ммоль 1-{3-фтор-4-[4-(2-фтор-5-нитробензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанона (соединение 1.8) в 1,5 мл диоксана частями добавляли 1°2 мг метоксида натрия. Смесь перемешивали при 1°°°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли 1° мл водой, нейтрализовали 1Ν НС1 и затем экстрагировали этилацетатом (3 раза по 1° мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле: элюент: гептан/этилацетат °-3°% (1° мин), с получением соединения 47.
М8 (т/е): 4°2,2 (М+Н+, 1°°%).
- 18 009986
Пример 48. Получение (2-бензилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин1-ил]метанона.
Смесь 0,19 ммоль (2-йод-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (соединение 1.9), 0,037 ммоль Си1, 0,37 ммоль С§2СО3, 0,074 ммоль 1,10-фенантролина и 0,4 мл бензилового спирта нагревали при 110°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до ВТ, разбавляли этилацетатом и отфильтровывали. Органический слой дважды промывали водой, высушивали Ыа28О4, отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Сырое масло очищали на силикагеле, элюент: гептан/этилацетат 0-50% (25 мин), с получением соединения 48.
М8 (т/е): 519,2 (М+Н+, 100%).
Аналогично примеру 48 были получены соединения 49-51 в следующей таблице из (2-йод-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (соединение 1.9) и спиртов.
ПримерЫо Название Исходные реагенты Μ\ν найдено (МН+)
49 (2-этокси-5-метансульфоннлфенил)[4.(4-трифторметилфенил)“ пиперазин-1-нл]-метанон Соединение 1,9 и этанол 457,2
50 (2-изопропокся-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметилфенил)-пиперазин-1 ил]-метанон Соединение 1,9 и изопропиловый спирт 471,2
51 (2-циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифтормети лфенил)-пиперазин-1 ил]-метанон Соединение 1,9 и циклопентанол 497,2
Пример 1.10. Получение 5-метансульфонил-2-(2-метоксиэтокси)бензойной кислоты.
(а) 2-Амино-5-метансульфонилбензойная кислота.
Смесь 4,26 ммоль 2-хлор-5-метансульфонилбензойной кислоты (соединение 1,2а), 0,39 ммоль порошка меди и 10 мл 25% гидроксида аммония нагревали при 125-130°С при перемешивании в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. Твердое вещество промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли 1Ν НС1 до рН 2. Полученное твердое вещество промывали водой и высушивали (НУ, 50°С, 1 ч) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 214,1 (М-Н, 100%).
(б) 2-Йод-5-метансульфонилбензойная кислота.
К суспензии 3,0 ммоль 2-амино-5-метансульфонилбензойной кислоты в смеси 1,7 мл серной кислоты и 1,7 мл воды по каплям добавляли раствор 3,92 ммоль нитрита натрия в 1,7 мл воды с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 3°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По каплям добавляли раствор 3,0 ммоль ΚΙ в 1,7 мл воды при 0°С. Коричневую суспензию нагревали до ВТ и перемешивали в течение 30 мин. Избыток йода удаляли добавлением нескольких капель раствора гидросульфита натрия. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали (НУ, 50°С, 1 ч) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 325,0 (М-Н, 100%).
(в) 5-Метансульфонил-2-(2-метоксиэтокси)бензойная кислота.
К раствору 1,6 ммоль 2-йод-5-метансульфонилбензойной кислоты в 30 мл 2-метоксиэтанола и 6 мл триэтиламина добавляли 79 мг бромида меди(1) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Растворитель отгоняли и остаток растворяли в 90 мл 1Ν НС1. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты дважды промывали водой и 1 раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали Ыа28О4, отфильтровывали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения 1.10.
М8 (т/е): 273,1 (МН-, 100%).
Пример 1.11. Получение 5-циано-2-(2-метоксиэтокси)бензойной кислоты.
(а) 2-Бром-5-цианобензойная кислота.
К суспензии 7,1 ммоль бромида меди(11) в ацетонитриле (30 мл) по каплям добавляли 8,63 ммоль трет-бутилнитрита при 0°С в течение 2 мин. Частями добавляли 6,17 ммоль 2-амино-5-цианобензойной кислоты (СА8: 99767-45-0; \УО9518097) в течение 10 мин при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Половину растворителя удаляли в вакууме. Остаток переносили в НС1 1Ν (15 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой экстрагировали ЫаОН 1Ν (3x10 мл). Водный слой подкисляли 2Ν НС1. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали (высокий вакуум, 50°С) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 227,1 (М+Н+, 100%).
(б) 5-Циано-2-(2-метоксиэтокси)бензойная кислота.
- 19 009986
К раствору 0,16 ммоль 2-бром-5-цианобензойной кислоты в 6 мл 2-метоксиэтанола и 1,2 мл триэтиламина добавляли 23 мг бромида меди(1) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Растворитель отгоняли и остаток растворяли в 20 мл 1Ν НС1. Водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали дважды водой и 1 раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали №2804, отфильтровывали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения 1.11.
М8 (т/е): 220,4 (МН-, 100%).
Пример 1.12. Получение 5-циано-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты.
Смесь 11,3 ммоль натрия в 66 ммоль 2,2,2-трифторэтанола нагревали при 100°С до растворения всего натрия (20 мин). Затем добавляли раствор 5,5 ммоль 5-циано-2-йодбензойной кислоты [СА8: 219841-92-6; ^09901455] в 2 мл №метил-2-пирролидона и 0,5 ммоль бромида меди(1) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН 2 с помощью конц. НС1 и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали №2804 и упаривали. Ускоренная хроматография на силикагеле с помощью смеси гептан/этилацетат приводила к получению указанного в заголовке соединения 1.12.
М8 (ΕΙ) (т/е): 245,1 (М+, 94%), 146,0 ([М-СГзСН20]+, 100%).
Аналогично примеру 1.12 были получены соединения 1.13-1.16 в следующей таблице из 5-циано-2йодбензойной кислоты и соответствующего спирта.
Название соединения Спирт М8 (т/е)
1,13 Циано-2-изопропоксибензойная кислота изопропанол 204,1 (М-Н', 100%)
1,14 5-Циано-2циклопропилметоксибензойная кислота циклопропилметанол 216,1 (М-Н’, 100%)
1,15 5-Циано-2-изобутоксибензойная кислота изобутиловый спирт 218,3 (М-Н\ 100%)
1,16 5-Циано-2циклопентилоксибензойная кислота циклопентанол 230,1 (м-н; 100%)
Аналогично примеру 5 были получены соединения 55-61 в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.____________________________________
ПримерМ Название Исходные реагенты МАУ найдено (МН+)
55 1-(3-Фтор-4-{4-[5метансульфоннл-2-(2метокси-этокси)бензоил]-пиперазин-1 ил} -фенил)-этанон 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (ΨΟ9714690) и 5-метансульфонил-2-(2-метоксиэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,10) 479,5
56 4-(2-Метокси-этокси)-3[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]бензонитрил 1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин и 5-циано-2-(2метокси-этокси)-бензойная кислота (соединение 1,11) 434,5
57 4-(2,2,2- Трифторэтокси)-3-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]бензонитрил 1-(4трифторметилфенил)пиперазин и 5-циано-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,12) 458,4
58 4-Изопропокси-3-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]бензонитрил 1-(4трифторметилфенил)пиперазин и 5-циано-2-изопропоксибензойная кислота (соединение 1,13) 418,3
59 4- Циклопропилметокси3-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин· 1 -карбонил]бензонитрил 1-(4трифторметилфенил)пиперазин и 5-циано-2циклопропилметоксибензойная кислота (соединение 1,14) 430,6
60 4-Изобутокси-3-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил] бензонитрил 1-(4трифторметилфенил)пиперазин и 5-циано-2-изобутоксибензойная кислота (соединение 1,15) 432,5
61 4-Циклопентилокси-З[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]бензонитрил 1-(4трифторметилфенил)пиперазин и 5-циано-2циклопентилоксибензойная кислота (соединение 1,16) 444,5
Пример 2.1. Получение (2-гидрокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
Соединение 2.1 получали аналогично примеру 5 с помощью 2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты [96-97-9] и 1-(4-трифторметилфенил)пиперазина.
М8 (т/е): 394,0 (М-Н, 100%).
Пример 2.2. Получение (2-гидрокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин1-ил]метанона.
Соединение 2.2 получали аналогично примеру 5 с помощью 2-гидрокси-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты [68029-77-6] и 1-(4-трифторметилфенил)пиперазина.
М8 (т/е): 427,5 (М-Н, 100%).
- 20 009986
Пример 66. Получение (2-бутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
Раствор (2-гидрокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (50 мг), карбоната калия (87 мг) и 1-бромбутана (0,15 мл) в диметилацетамиде (0,3 мл) нагревали при 150°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).
Аналогично примеру 66 были получены соединения 62-97 в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример№ Название Исходные реагенты М5У найдено (МН+)
62 (2-Изопропокси-5 нитрофенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 2бромпропан 438,4
63 (2-Циклопропилметокси- 5-нитрофенил)-[4-(4трифторметнлфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и циклопропилметилбромид 450,5
64 (2-Циклобутилметокси-5нитрофенил)-[4-(4трифторметилфен ил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и циклобутилметилбромид 464,5
65 (2-Аллилокси-5метансульфонилфенил)[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,2) и циклопропилбромид 469,5
66 (2-Бутокси-5нитрофенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и бромбутан 452,4
67 Рац-[2-(2-гидроксипропокси)-5-нитрофенил][4(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил1-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и рац-1бром-2-пропанол 454,6
68 [2-(2,2- Диметилпропокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и 1-бром-2,2диметилпропан 466,6
69 [2-(3-Метил-бутокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] -метанон (соединение 2,1) и 1-бром-Зметилбутан 466,5
70 (2-Изобутокси-5нитрофенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 1-бром-Зметилпропан 452,5
71 (2-Циклопентилокси-5нитрофенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и циклопентилбромид 464,5
72 (5-Нитро-2пропоксифенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 1бромпропан 438,5
73 (2-Циклогептилокси-5- ГЛ /Л ηηιρυψι-плл трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и бромциклогептан 492,5
74 (2-Циклобутокси-5нитрофенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и бромциклобутан 450,4
75 [2-(2-Этокси-этокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 2бромэтилэтиловый эфир 468,5
76 [2-((К)-3-Гидрокси-2метилпропокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил!-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и (К)-(-)-3бром-2-метил-1 -пропанол 468,4
77 (2-Этокси-5-нитрофенил)[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 2-бром-1этокси-1,1,2-трифторэтан 424,4
- 21 009986
78 Рац-(2-втор-бутокси-5нитрофенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон Рац-(2-гидроксн-5нитрофенил)-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -и л]-метанон (соединение 2,1) и 2бромбутан 452,5
79 [2-(2-Г идрокси-этокси)-5нитрофени л] - [4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -и л]-метанон (соединение 2,1) и 2-бром-1этанол 440,4
80 [5-Нитро-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)фенил]-[4-(4трифторметилфенил)ииперазин-1 -ил( -метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметнлфенил)пиперазин-1 -и л]-метанон (соединение 2,1) и 1-йод2,2,3,3,-тетрафторпропан 510,5
81 [5-Нитро-2-(4,4,4трифтор-бутокси)-фенил][4-(4- трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 1-бром4,4,4,-трифторбутан 506,5
82 [2-(2-Фторэтокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 1-бром-2фторэтан 442,5
83 [2-(3-Гидрокси-2,2диметилпропокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил1-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и З-бром-2,2диметил-2-пропан-1-ол 482,6
84 [5-Нитро-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил][4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и 1,1,1трифтор-2-йод-этан 478,3
85 [2-(1-Этилпропокси)-5нитрофенил]-[4-(4три фторм ети лф ени л )пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и 3-бромпентан 466,5
86 87 88 89 [5-Нитро-2-(оксетан-3илокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон [2-(3-Гидроксипропокси)-5-ннтрофенил][4-(4- три фторм ети лф е н и л)пиперазин-1 -ил]-метанон [2-(Бицикло{2,2,1 ]гепт-2илокси)-5-нитрофенил][4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон [2-(2-Метокси-этокси)-5нитрофенил]-[4-(4трнфторметилфенил)п иперазин-1 -ил ] -метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)липеразин-1 -ил] -метанон (соединение 2,1) и оксетан-3иловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты ( САЗ: 26272-83-3) (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфеннл)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и бромпропанол (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и экзо-2бромнорборнан (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 2бромэтилметиловый эфир 452.4 454,6 490.5 454.5
90 [2-(3,3-Диметил-бутокси)5-нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 2,1) и 1-бром-3,3диметилбутан 480,8
91 [2-(1-Этоксициклопропокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил! -метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и 1-бром-1этокси-циклопропан 480,6
92 [2-(2-Хлорэтокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4*(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и 2хлорэтанол 458,4
93 {4-Нитро-2-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]фенокси}-ацетонитрил (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и бромацетонитрил 435,4
- 22 009986
94 [5-Нитро-2-(3,3,3трифторпропокси)фенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и 1,1,1трифтор-1 -йодпропан 492,4
95 [5-Нитро-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-фенил][4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 2,1) и 4-хлортетрагидропиран 480,4
96 [2-(2,2-Дифторэтокси)-5ннтрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)· пиперазин-1 -ил] -метанон (соединение 2,1) и 1-бром-2,2дифторэтан 460,5
97 [2-(1,1,2,3,3,3Гексафторпропокси)-5нитрофенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Г идрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] -метанон (соединение 2,1) и 3гексафторпропан 546,3
Пример 98. Получение (2-дифторметокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил]метанона.
Аналогично методике, описанной в ^09749710, раствор (2-гидрокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (50 мг), карбоната калия (1 экв.) и этилхлорфторацетата (1 экв.) в ДМФА (1 мл) перемешивали при 65°С в течение 16 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).
М8 (т/е): 446,0 (М+1 Г 100%).
Пример 99. Получение 5-нитро-2-(2,2,3,3-тетрафторциклобутилметокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
Пример 99 получали аналогично примеру 66 с помощью 1-(хлорметил)-2,2,3,3-тетрафторциклобутана [356-80-9].
М8 (т/е): 536,3 (М+Н, 100%).
Пример 100. Получение [5-нитро-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил) пиперазин-1-ил]метанона.
К перемешиваемому раствору 50 мг (2-гидрокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил]метанона в ацетоне (2 мл), содержащему карбонат калия (35 мг), добавляли 2,2,3,3,3-пентафторпропилтрифторметансульфонат (54 мг) в течение 10 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодилником в течение 20 ч перед концентрированием в вакууме и очищали колоночной хроматографией (81О2, СНС^/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (66 мг).
М8 (т/е): 569,0 (М+Н'. 100%).
Пример 101. Получение [2-(2-фтор-1-фторметилэтокси)-5-нитрофенил]-[4-(4-трифторметилфенил) пиперазин-1-ил]метанона.
Раствор (2-гидрокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (50 мг), 1,3-дифтор-2-пропанола [453-13-4] (27 мг), трифенилфосфина (76 мг) и диизопропилазодикарбоксилата (48 мг) кипятили с обратным холодильником в течение ночи, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (68 мг).
М8 (т/е): 474,1 (М+Н+, 100%).
Аналогично примеру 48 были получены соединения 102-104 в следующей таблице из (2-йод-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (соединение 1,9) и спирта.
Пример№ Название Исходные реагенты М\У найдено (МН+)
102 [2-(1-Этилпропокси)-5метансульфонилфенил]-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-ЙОД-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 1,9) и 3пентанол 499,5
103 (5-Метансульфонил-2-(3метил-оксетан-3илметокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Йод-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (соединение 1,9) и метилоксетанметанол 513,4
104 Рац-[2-(1циклопропилэтокси)-5метансульфонилфенил]-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Йод-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (соединение 1,9) и рац-1циклопропилэтанол 497,4
- 23 009986
Пример 2.3. Получение (2-фтор-5-метансульфонилфенил)-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона.
Соединение 2.3 получали аналогично примеру 5 с помощью 2-фтор-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты [247569-56-8] и 1-(5-трифторметил-2-пиридил)пиперазина [132834-58-3].
М8 (т/е): 432,4 (М+Н+, 100%).
Пример 105. Получение [5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)фенил]-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона.
Раствор (2-фтор-5-метансульфонилфенил)-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (соединение 2.3, 20 мг), 2-трифторметил-2-пропанола (0,053 мл), карбоната калия или карбоната цезия (3 экв.) в диметилацетамиде нагревали при 150°С в течение 30 мин и затем при 180°С в течение 1 ч в микроволновой печи. После этого реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (4,9 мг).
М8 (т/е): 540,3 (М+Н+, 100%).
Пример 2.4. Получение (2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил-метанон трифторуксусной кислоты.
Раствор 2-изопропокси-5-метансульфонилбензойной кислоты (соединение 1.2, 1,0 г), трет-бутил 1пиперазинкарбоксилата (0,78 г), ТВТи (1,4 г) и Ν-этилдиизопропиламина (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением трет-бутилового эфира 4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены (1,6 г). Пену растворяли в дихлорметане (11 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (4,2 мл) в течение 30 мин. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г) в виде светло-желтого масла.
М8 (т/е): 327,1 (М+Н+, 100%).
Пример 2.5. Получение 4-хлор-6-трифторметилпиримидина.
6-Трифторметилпиримидин-4-ол ([1546-78-7], 5 г) кипятили с обратным холодильником в оксихлориде фосфора (17 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно концентрировали в вакууме и остаток отгоняли (Кюгельрор) при пониженном давлении (!кип=30-55°С, 10 мбар) с получением указанного в заголовке соединения ([37552-81-1], 1,4 г).
М8 (ΕΙ): 182,0 (М).
Пример 106. Получение (2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метанона.
Раствор (2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил-метанон трифторуксусной кислоты (соединение 2,4, 80 мг), 2-хлор-5-нитропиридина (29 мг), карбоната калия (50 мг) в 1-бутаноле (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 20 ч. После этого раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (81 мг).
М8 (т/е): 449,1 (М+Н+, 100%).
Пример 107. Получение (2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(6-трифторметилпиримидин4-ил)пиперазин-1-ил]метанона.
Соединение 107 получали аналогично примеру 106 с помощью 4-хлор-6-трифторметилпиримидина [37552-81-1].
М8 (т/е): 473,1 (М+Н+, 100%).
Пример 2.6. Получение 2-(4-фторфенокси)-5-нитробензойной кислоты.
2-(4-Фторфенокси)-5-нитробензойная кислота может быть получена аналогично способу, описанному в предшествующем уровне техники (например, \УО9938845). реакцией этилового эфира 2-хлор-5нитробензойной кислоты [16588-17-3] с 4-фторфенолом [371-35-7] с получением этилового эфира 2-(4фторфенокси)-5-нитробензойной кислоты. Этиловый эфир 2-(4-фторфенокси)-5-нитробензойной кислоты затем может быть гидролизован, например, гидроксидом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 276,1 (М+Н+, 100%).
Пример 2.7. Получение 2,3-дифтор-4-пиперазин-1-илбензонитрилтрифторуксусной кислоты.
(а) трет-Бутиловый эфир 4-(4-циано-2,3-дифторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору Ν-Вос-пиперазина (0,65 г) в ЭМА (20 мл) медленно добавляли раствор 2,3,4-трифторбензонитрила (0,49 г) в ЭМА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После этого растворитель удаляли в вакууме и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,76 г).
(б) 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1-илбензонитрилтрифторуксусная кислота.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-циано-2,3-дифторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,72 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,63 г).
- 24 009986
М8 (т/е): 224,3 (М+Н+, 100%).
Пример 2.8. Получение 2,5-дифтор-4-пиперазин-1-илбензонитрилтрифторуксусной кислоты.
Пример 2.8 осуществляли аналогично примеру 2.7, используя 2,4,5-трифторбензонитрил.
М8 (т/е): 224,3 (М+Н+, 100%).
Пример 2.9. Получение 5-метилсульфамоил-2-трифторметоксибензойной кислоты.
(а) 5-Хлорсульфонил-2-трифторметоксибензойная кислота.
Раствор 2-трифторметоксибензойной кислоты [1979-29-9] (1,0 г) добавляли небольшими порциями к хлорсульфоновой кислоте (3,2 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч, затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи и нагревали при 75°С в течение 3 ч. После этого реакцию медленно выливали в лед и осадок затем отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).
М8 (т/е): 303,3 (М-Н, 100%).
(б) 5-Метилсульфамоил-2-трифторметоксибензойная кислота.
К раствору 5-хлорсульфонил-2-трифторметоксибензойной кислоты (0,15 г) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли раствор метиламина в метаноле (8М, 0,31 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин после окончания осаждения. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 1Ν №1ОН (2 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу затем подкисляли с помощью 3Ν раствора хлороводородной кислоты (2 мл) и раствор экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,12 г).
М8 (т/е): 298,0 (М-Н, 100%).
Пример 2.10. Получение 5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир 5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты.
Раствор метил 5-(метансульфонил)салицилата [101371-44-2] (50 мг), трифенилфосфина (65 мг) 3,3,3-трифтор-1-пропанола и ди-трет-бутилазодикарбоксилата (55 мг) в ТГФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65 мг).
М8 (т/е): 327,5 (М+Н+, 100%).
(б) 5-Метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензойная кислота.
К метиловому эфиру 5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты (620 мг) в этаноле при 60°С добавляли 1Ν раствор №1ОН (3,8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого к реакционной смеси медленно добавляли 3,8 мл 1Ν НС1 и этанол упаривали в вакууме. Осадок затем промывали водой несколько раз с получением указанного в заголовке соединения (497 мг).
М8 (т/е): 311,0 (М-Н+, 100%).
Пример 2.11. Получение 5-метансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойной кислоты. Соединение 2.11 получали аналогично соединению 2.10, используя тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
М8 (т/е): 299,4 (М-Н, 100%).
Пример 2.12. Получение 2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
Соединение 2.12 получали аналогично соединению 2.10, используя циклобутилметанол.
М8 (т/е): 299,4 (М-Н, 100%).
Пример 2.13. Получение 3,5-дифтор-4-пиперазин-1-илбензонитрил трифторуксусной кислоты.
Соединение 2.13 получали аналогично соединению 2.7, используя 3,4,5-трифторбензонитрил.
М8 (т/е): 224,1 (М+Н+, 100%).
Пример 2.14. Получение 2,6-дифтор-4-пиперазин-1-илбензонитрил трифторуксусной кислоты. Соединение 2.14 получали аналогично соединению 2.7, используя 2,4,6-трифторбензонитрил.
М8 (т/е): 224,1 (М+Н+, 100%).
Пример 2.15. Получение 5-метансульфонил-2-трифторметоксибензойной кислоты.
(а) 5-Сульфино-2-трифторметоксибензойная кислота.
5-Хлорсульфонил-2-трифторметоксибензойную кислоту (1,0 г, соединение 2.9а) добавляли частями к раствору сульфита натрия (3,1 г) в 16 мл воды. Реакционную смесь подщелачивали добавлением соответствующего количества 20% №1ОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После этого реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и затем подкисляли добавлением 20% раствора Н28О4 до значения рН 2. Раствор затем экстрагировали несколько раз диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,88 г).
(б) 5-Метансульфонил-2-трифторметоксибензойная кислота.
К 5-сульфино-2-трифторметоксибензойной кислоте (0,82 г) в ДМФА (5 мл) добавляли 1,3 г карбоната калия и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением метилйодида (0,66 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали 1Ν №1ОН (10 мл) и ТГФ (4 мл). Ре
- 25 009986 акционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого раствор подкисляли концентрированным раствором НС1. ТГФ затем удаляли в вакууме и осадок выделяли фильтрованием и промывали несколько раз водой с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 283,0 (М-Н, 100%).
Пример 2.16. Получение 2,4-дифтор-6-пиперазин-1-илбензонитрил трифторуксусной кислоты. Соединение 2.16 получали аналогично соединению 2.7, используя 2,4,6-трифторбензонитрил. Μ8 (т/е): 224,1 (М+Н+, 100%).
Пример 2.17. Получение 2-(2-фтор-1-фторметилэтокси)-5-метансульфонилбензойной кислоты. Соединение 2.17 получали аналогично соединению 2.10, используя 1,3-дифтор-2-пропанол. Μ8 (т/е): 293,1 (М-Н, 100%).
Пример 2.18. Получение 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойной кислоты.
Раствор метил 5-(метансульфонил)салицилата [101371-44-2] (0,50 г), 2,2,3,3,3-пентафторпропилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,67 г) и карбоната калия (0,60 г) в ацетоне перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (81О2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,44 г).
Μ8 (т/е): 363,1 (М+Н+, 100%).
(б) 5-Метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойная кислота.
К метиловому эфиру 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойной кислоты (414 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (72 мг) в воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого добавляли 1,72 мл 1Ν водного раствора хлороводородной кислоты. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и полученный осадок затем промывали несколько раз водой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (367 мг).
Μ8 (т/е): 347,1 (М-Н, 100%).
Пример 2.19. Получение 2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир 2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
К раствору метил 5-(метансульфонил)салицилата [101371-44-2] (0,50 г) в толуоле (5 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид-ди-трет-бутилацеталя и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (258 мг).
Μ8 (т/е): 304,4 (Μ+ΝΗ4 +, 100%).
(б) 2-трет-Бутокси-5-метансульфонилбензойная кислота.
К метиловому эфиру 2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензойной кислоты (1,58 г) в ТГФ (25 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,35 г) в воде (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого ТГФ удаляли в вакууме и к оставшемуся водному раствору добавляли 8 мл 1Ν раствора НС1, что приводило к осаждению соединения. Осадок отфильтровывали и промывали несколько раз водой с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (т/е): 289,9 (Μ+ΝΗ4 +).
Пример 2.20. Получение 1-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин трифторуксусной кислоты.
(а) 2,4,5-Трифторбензолсульфиновая кислота.
2,4,5-Трифторбензолсульфонилхлорид ([220227-21-4], 2,5 г) добавляли частями к раствору сульфита натрия (10,3 г) в 50 мл воды. Реакционную смесь подщелачивали добавлением соответствующего количества 20% ЫаОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метанол и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После этого реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и затем подкисляли добавлением 20% раствора Н28О4 до значения рН 2. Водный раствор затем экстрагировали несколько раз диэтиловым эфиром и этилацетатом. Водный раствор затем экстрагировали этилацетатом с помощью аппарата Кучера-Штойделя (непрерывная экстракция). Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,1 г).
(б) 1,2,4-Трифтор-5-метансульфонилбензол.
К 2,4,5-трифторбензолсульфиновой кислоте (2,0 г) в ДМФА (17 мл) добавляли 4,3 г карбоната калия и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением метилйодида (2,2 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. После этого в реакционную смесь выливали воду (30 мл) и реакционную смесь несколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и оставшуюся смесь отгоняли с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (2,1 г).
(в) 1-(2,5-Дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин трифторуксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 2.7, используя 1,2,4-трифтор-5метансульфонилбензол.
- 26 009986
М8 (т/е): 277,1 (М+Н).
Пример 2.21. Получение 1-(3,5-дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин трифторуксусной кислоты.
Соединение 2.21 получали аналогично соединению 2.20, используя 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорид [172326-59-9].
М8 (т/е): 277,1 (М+Н+).
Пример 2.22. Получение 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензойной кислоты.
Соединение 2.22 получали аналогично соединению 2.18, используя 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропилтрифлат. М8 (т/е): 329,1 (М-Н).
Пример 2.23. Получение 1-(2,6-дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин трифторуксусной кислоты.
Соединение 2.23 получали аналогично соединению 2.20, используя 3,4,5-трифторбензолсульфонилхлорид [351003-43-5].
М8 (т/е): 277,1 (М+Н+).
Пример 2.24. Получение 4-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиримидин трифторуксусной кислоты.
Соединение 2.24 получали аналогично соединению 2.7, используя 4-хлор-6-трифторметилпиримидин [37552-81-1].
М8 (т/е): 233,1 (М+Н+).
Пример 2.25. Получение 2-пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиримидина.
(а) 2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилпиримидин.
К раствору хлорида (3-диметиламино-2-трифторметилаллилиден)диметиламмония ([176214-18-9], 0,60 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли гидрохлорид 4-бензилпиперазин-1-карбоксамидина ([7773-69-5], 0,66 г) и триэтиламин (0,87 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,79 г).
М8 (т/е): 323,4 (М+Н+).
(б) 2-Пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиримидин.
К раствору 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилпиримидина (0,63 г) в метаноле добавляли палладий-С (Оедизза Ε101Ν; 5%) и реакционную смесь нагревали при 60°С в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,41 г).
М8 (т/е): 233,1 (М+Н).
Аналогично примеру 5 были получены соединения 108-280 в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример№ Название Исходные реагенты М№ найдено (МН+)
108 [2-(4-Фторфенокси)-5-нитрофенил](4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(4трифторметилфенил)пиперазин и 2-(4-фторфенокси)-5- нитробензойная кислота (соединение 2,6) 490,5
109 2,3-Дифтор-4-[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил- трифтор- уксусная кислота (соединение 2,7) и 2-изопропокси-5- метансульфонилбензойная кислота(соединение 1,2) 464,3
110 2,5-Дифтор-4-[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 2-изопропокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 464,1
111 3-[4-(4-Циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-М-метил-4трифторметоксибензолсульфонамид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№0 9808835) и 5-метилсульфамоил-2- трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,9) 487,1
112 З-Фтор-4- {4-[5-метансульфонил-2(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 5-метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,10) 500,3
ИЗ 4-{4-[5-Метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 5- метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,10) 482,3
114 2-Фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№0 9808835) и 5-метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,10) 500,3
115 [5-Метансульфонил-2 -(3,3,3трифторпропокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,10) 525,2
- 27 009986
116 [4-(3-Фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил*2-(3,3,3трифторпропокси)-фенил]-метанон
117 [4-{2-Фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-фенил]-метанон
118
1- (З-Фтор-4- {4-[5-метансульфонил-
2- (3,3,3-трифторпропокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил} -фени л)этанон
119 [4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1 -ил]-[5-метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-фенил]-метанон
120
4- {4-[5-Метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензоил] -пиперазин-1 -ил} бензонитрил
121
2-Фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензоил]-пиперазин-1-ил}бензонитрил
122
З-Фтор-4- (4-[5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензоил]-пиперазин-1-ил}бензонитрил
123 [5-Метансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)-гтиперазин-1 ил]-метанон
124 [4-(3-Фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-феиил]-метаион
125 [4-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-фенил]-метанон
126
-(З-Фтор-4- {4-[5-метансульфонил2-(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил}-фенил)этанон
127 [4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2· (тетрагидро-пиран-4-илокси)фенил]-метанон
128
2,3-Дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил
129
4*[4-(2-Циклопропилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -и л]-2,3 дифторбензонитрил
1-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 5-метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,10)
543,3
1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и
5-метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,10)______
1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№09714690) и 5-метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,10)______
1- (2-Фтор-4- метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойиая кислота (соединение 2,10)__
4- Пиперазин-1-илбензонитрил (коммерческий) и 5метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение
2,11)___________________
2- Фтор-4-пиперазин-1- илбензонитрил (№0 9808835) и 5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 2,11}___
3- Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и
5- метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение
2,11)
1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение
2,11)
543,2
517,3
553,2
470,0
488,1
488,0
513,3
1-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 2,11)__
1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 2,11)........................_.......
-(3-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (№09714690) и 5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 2,11)____________________________
1-(2-Фтор-4метаясульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 2,11)____________________________
2,3-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 2-изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3)______
2,3-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил- трифторуксусная кислота (соединение 2,7) н 2-циклопропилметокси5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4)
531,0
531,2
505,1
541,3
478,1
476,3
- 28 009986
130 2,3-Дифтор-4-{4-[5- метансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-бензонл]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 2,11) 506,4
131 4-[4-(2-Циклопентилокси-5метансульфонилбензоил)липеразин-1-ил]-2,3дифторбензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 2-циклопентнлокси-5метансульфонилбензойиая кислота (соединение 1,6) 490,5
132 2,5-Дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 2-изобутокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 478,4
133 4-[4-(2-Циклопропилметокси-5метансульфонилбснзонл)пиперазин-1 -ид]-2,5дифторбензонитрил 2,5-Дифтор-4-пнперазин-1 илбеизонитрил-трифторуксусная кислота ^соединение 2,8) и 2-циклопропилметокси5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 476,3
134 2,5-Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-бензоил]пиперазин-1 -ил}-бензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 5-метансульфонил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 2,11) 506,4
135 4-[4-(2-Циклопентилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5дифторбензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 2-циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 490,5
136 4-(4-(2-Циклобутилметокси-5- метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил ι 4-Пиперазин-1-илбензонитрил (коммерческий) и 2- циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 454,6
137 4-[4-(2-Циклобутилметокси-5метансульфонилбензоил)пипераз ин-1 -ил] -2фторбензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (λ¥Ο 9808835) и 2-циклобутилметокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 472,3
138 4-[4-(2-Циклобутилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-3фторбензонитрил 3-Фтор-4-пкперазин-1илбензонитрил (ХУО9625414) и 2-цикл обутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 472,3
139 (2-Циклобутилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметилфенил)-пиперазнн-1ил]-метанон 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 497,3
140 (2-Цнклобутилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор4-трифторметилфенил)-пиперазин1-ил]-метанон 1- (3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 2- ц ик лобути лм ето к си -5 метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 515,4
141 (2-Циклобутилметокси-5метансульфонил фенил )-[4-(2-фтор4-трифторметилфенил)-пиперазин1-ил]-метанон 1- (2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 2- циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 515,4
142 1-{4-[4-(2-Циклобутилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1- илфенил)-этанон ()УО9714690) и 2-циклобутилметокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 489,5
143 (2-Циклобутилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 525,3
144 2-[4-(2-Циклобутилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазмн-1-ил]-5трифторметилбензонитрил 2-Пиперазин-1 -ил-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 2- циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 522,4
- 29 009986
145 4-[4-(2-Циклобутилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,3ди фторбензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил- трифтор- уксусная кислота (соединение 2,7) и 2-циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 490,5
146 4-[4-(2-Циюгобутилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5дифторбензонитрил 2,5-Дифтор-4-п.иперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 2-циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 490,5
147 4-[4-(2-Циклобутилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5дифторбензонитрил 3,5-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 2-циклобутилметокси5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 490,5
148 4-[4-(2-Циклобугилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,6дифторбензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 2-циклобутилметокси5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 490,5
149 2,5-Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензонл]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 504,0
150 2,3-Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтоксн)-бензоил]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 504,1
151 2,5-Дифтор-4-[4-(5метансульфояил-2три фто рмето к сиб ен зонл) пиперазин-1 -ил] -бензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 490,0
152 4-[4-(5-Метансульфонил-2трифторметоксибензоил)пиперазин-1 -нл]-бензонитрил 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 5- метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 454,3
153 2-Фтор-4-[4-(5-метансульфонил-2трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (ХУО 9808835) и 5-метансульфонил-2- трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 472,1
154 3-Фтор-4-[4-(5-метансульфонил-2трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 472,0
155 (5-Метансульфонил-2- трифторметоксифенил)-[4-(4трифторметилфенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 1 -(4-Трифтормети лфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 514,2 (Μ+ΝΗ,
156 [4-(3-Фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(5метансульфонил-2трифторметоксифеннл)-метанон 1-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 532,2 (Μ+ΝΗ.
157 [4-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)липеразин-1-ил]-(5метансульфонил-2трифторметоксифенил)-метанон 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 515,3
158 2,3-Дифтор-4-[4-(5- метансульфонил-2трифторметоксибензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 507,4 (Μ+ΝΗ,
159 3,5-Дифтор-4-[4-(5- метансульфонил-2трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил 3,5’Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 507,3 (Μ+ΝΗ'
- 30 009986
160 2,6-Дифтор-4-[4-(5- метансульфонил-2трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 507,4 (Μ+ΝΗ*
161 [4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-(5-метансульфоннл-2трифторметоксифенил)-метанон 1(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 542,0 (Μ+ΝΗ*
162 2-[4-(5-Метансульфонил-2трифторметоксибензоил)пиперазин-1 -ил] -5 трифторметилбензонитрил 2-Пиперазин-1-ил-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 5- метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 539,2 (Μ+ΝΗ
163 164 165 166 3.5- Дифтор-4-[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 3.5- Дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -илрбензонитрил 4- [4-(2 -Циклопропилметокси-5 метансульфонилбензоил)пиперазнн-1-ил]-3,5дифторбензонитрил 3.5- Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензоил]пилеразин- 1-ил} -бензонитрил 3.5- Дифтор-4-пнперазин-1 - илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 2-мзопропокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 3.5- Дифтор-4-пиперазин-1 - илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 2-изобутокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 3.5- Дифтор-4-пиперазин-1 - илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 2-циклопропилметокси5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 3.5- Дифтор-4-пиперазин-1- илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 464.1 478,0 476.1 504.1
167 4-[4-(2-Циклопентилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5дифторбензонитрил 3,5-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 2-циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 490,3
168 2,6-Дифтор-4-[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 481,1 (Μ+ΝΗ,
169 2,6-Дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 2-изобутокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 495,0 (Μ+ΝΗ,
170 4-[4-(2-Циклопропилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-2,6дифторбензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 2-циклопропилметокси5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 493,0 (Μ+ΝΗ,
171 2,6-Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензоил]пиперазин-1 -ил}-бензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1Л) ......... 521,3 (Μ+ΝΗ.
172 4-(4-(2-Циклопентилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-2,6дифторбензонитрил 2,б-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 2-циклопентилокси-5метансульфонил бензойная кислота (соединение 1,6) 507,3 (Μ+ΝΗ,
173 2,4-Дифтор-6-[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-бензонитрил 2,4-Д и фтор- 6-п и перазин-1 илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,16) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 581,4 (Μ+ΝΗ,
- 31 009986
174 2-Φτορ-4- {4-[2-(2-φτθρ-1 фторметилэтокси)-5метансульфонилбензоил]пнперазин-1-ил}-бензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№О 9808835) и 2-(2-фтор-1- фторметилэтокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 482,3
175 З-Фтор-4- (4-[2-(2-фтор-1 фторметилэтокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1 -ил} -бензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 2-(2-фтор-1-фторметилэтокси)5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 482,4
176 2,3-Дифтор-4- {4-[2-(2-фтор-1 фторметилэтокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1 -ил}-бензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1 и лб е н зо нитрил -трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 2-(2-фтор-1- фторметилэтокси)-5метансулъфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 500,3
177 178 179 180 2.5- Дифтор-4- {4-[2-(2-фтор-1 фторметилэтокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 3.5- Дифтор-4-{4-[2-(2-фтор-1ф то рмети л этокси)- 5 метансульфонилбензоил]пиперазин-1 -ил} -бензонитрил 2.6- Дифтор-4- {4-[2-(2-фтор-1 фторметилэтокси)-5метансульфонилбензоил] пиперазин-1 -ил }-бензонитрил 2-Фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил} бензонитрил 2.5- Дифтор-4-пиперазин-1- илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 2-(2-фтор-1- фтормстилзтокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 3.5- Дифтор-4-пиперазин-1- илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2.13) и 2-(2-фтор-1- фторметилэтокси)-5 метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 2.6- Дифтор-4-липеразин-1 - илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2.14) и 2-(2-фтор-1- фторметилэтокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 2-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№0 9808835) и 5-метансульфонил-2- (2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 500,3 500,3 500.3 536.3
181 З-Фтор-4- {4-(5-метансульфонил-2(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензои л] -пиперазин-1 -ил) бензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2.18) 536,3
182 [5-Метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 1-(4-Трмфторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 561,3
183 (4-(3-Фтор-4-трифторметилфеиил)пиперазин-1-ил]-[5- метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)-фенил]метанон 1-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 579,0
184 2,3-Дифтор-4- {4-[5метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)-бензоил]пи перазин-1 -ил} -бензонитрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 554,0
185 2,5-Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)-бензоил]п иперазин-1 -ил} -бензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 554,0
186 3,5-Ди фтор-4- {4-[5 метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)-бензоил]пиперазин-1 -ил} -бензонитрил 3,5-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3,3-иентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 554,0
- 32 009986
187 2,6-Дифтор-4- {4-(5метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 571,2 (Μ+ΝΗ
188 (4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,18) 589,3
189 4-{4-[2-(2-Фтор-1- фторметилэтокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-бензонитрил 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2-(2-фтор-1фто рм ети лэто кси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 464,1
190 [2-(2-Фтор-1 -фторметилэтокси)-5метансульфонилфенил]-[4-(4трифторметилфенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2(2-фтор-1 -фторметилэтокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 507,3
191 [2-(2-Фтор-1 -фтормети лэτοκси)-5меτансульφοнилφенил]-[4-(3-φτορ4-трифторметилфенил)-пиперазин1-ил]-метанон 1- (3-Фтор-4трифторметилфенил)пнперазин (соединение 5,1) и 2- (2-фтор-1 -фторметилэтокси)5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 525,2
192 [2-(2-Фтор-1 -фтормети лэтокси)- 5 метансульфонилфенил]-[4-(2-фтор4-трифторметилфенил)-пиперазин1-ил]-метанон 1- (2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 2- (2-фтор-1 -фторметилэтокси)5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 525,0
193 [2-(2-Фтор-1-фторметилэтокси)-5метансульфонилфенил]-[4-(2-фтор4-метансульфонилфенил)пиперазин-1 -и л]-метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиггеразин (коммерческий) и 2(2-фтор-1 -фторметилэтокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 535,3
194 2-{4-[2-(2-Фтор-1- фторметилэтокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-5трифторметилбензонитрил 2-Пиперазин-1-ил-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 2-(2-фтор-1фторметилэтокси)- 5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,17) 532,2
195 [4-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[2-(2-фтор-1- фторметнлэтокси)-5метансульфонилфеиил]-метанон 1- (2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 2- (2-фтор-1 -фторметилэтокси)5-метансульфонил бензойная кислота (соединение 2,17) 553,2
196 4-[4-(2-трет-Бутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]’2,3дифторбензоннтрил 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 2-трет-бутокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 478,3
197 [4-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-(2-изопропокси-5метансульфонилфенил)-метанон 1-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,20) и 2изопропокси-5 метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 534,3 (Μ+ΝΗ
198 [4-(3,5-Дифтор-4- метансульфонилфенил)-пиперазин- 1 -ил]-(2-изопропокси-5- метансульфонилфенил)-метанон 1-(3,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,21) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 534,3 (Μ+ΝΗ
199 2-[4-(2-Изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 2-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2- изопропокси-5- метан сульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 428,5
200 [4-(2-Фторфенил)’Пиперазин-1-ил]- (2-изопропокси-5метансульфонилфенил)-метанон 1-(2-Фторфенил)-пиперазин (коммерческий) и 2- изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 421,3
- 33 009986
201 [4-(4-Хлорфенил)-пипсразин-1-ил]- (2-изопропокси-5 метансульфонилфенил)-метанон 1 -(4-Хлорфенил)-пиперазин (коммерческий) и 2- изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 5-Хлор-2-пиперазин-1- 437,3
5-Хлор-2-[4-(2-изопропокси-5- илбензонитрил (\УО9625414) и
202 метансульфонилбензоил)- 2-изопропокси-5- 462,1
пиперазин- 1-ил]-бензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1-(4-Хлор-2-фторфенил)-
203 [4-(4-Хлор-2-фторфенил)- пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5- пиперазина гидрохлорид (коммерческий) и 2- 455,4
метансульфонил фенил )-метанон изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1-(4-Хлор-3-
204 [4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)- пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5- трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2- 505,3
метансульфонилфенил)-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1-(3,4-Дихлорфенил)-
[4-(3,4-Дихлорфеннл)-пиперазин-1- пиперазин (коммерческий) и 2-
205 ил]-(2-изопропокси-5- изопропокси-5- 471,0
метансульфонилфенил)-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1 -(2-Фтор-4-метилфенил)-
(4-(2-Фтор-4-метилфенил)- пиперазин (соединение 5,4) и
206 пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5- 2-нзопропокси-5- 435,3
метансупьфонилфенил)-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 2,3-Дифтор-4-пинеразин-1 -
207 рац-2,3-Дифтор-4- {4-[5метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор- 1 -мети лэтокси)-бензои л]пиперазин-1 -ил} -бензонитрил илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и рац-5-метансульфонил2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) | 535,3 (Μ+ΝΗ,
208 (2-Изопропокси-5- метансульфонилфенил)-[4-(4- 1 -(4-Трифторметоксифенил)пиперазин (^003007954) и 2-
трифторметоксифенил)-пиперазин- 1-ил]-метанон изиирипокси-эметансул ьфо н илбензойная кислота (соединение 1,2)
209 2-Фтор-4-(4-[5-метансульфонил-2(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил} бензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (\УО 9808835) и 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,22) 535,3 (Μ+ΝΗ,
210 З-Фтор-4- {4-[5-метансульфонил-2(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил] -пнперази н-1 -ил} бензонитрил 3 -Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (4^09625414) и 5-метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,22) 535,5 (Μ+ΝΗ,
211 [5-Метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензойная кислота (соединение 2,22) 560,3 (Μ+ΝΗ,
[4-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)- пиперазин-1-ил]-[5- метансульфонил-2-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)-фенил]- 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)-
212 пиперазин (соединение 1,1) и 5-метансульфони л-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензойная 578,2 (Μ+ΝΗ,
кислота (соединение 2,22)
2,3-Дифтор-4-пиперазин-1-
213 2,3-Дифтор-4- {4-[5метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензонл]пиперазин-1 -ил) -бензонитрил илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,22) 553,2 (Μ+ΝΗ,
2,5-Дифтор-4-пиперазин-1 -
214 2,5-Дифтор-4- {4-[5метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензоил]пиперазин-1-ил} -бензонитрил илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,22) 553,2 (Μ+ΝΗ,
3,5-Дифтор-4-пиперазин-1 -
215 3,5-Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензои л] пиперазин-1-ил)-бензонитрил илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,22) 553,0 (Μ+ΝΗ,
- 34 009986
216 2,6-Дифтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-бензоил]пиперазин-1 -ил} -бензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и 5-метансульфонил-2(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензойная кислота (соединение 2,22) 553,2 (Μ+ΝΗ,
217 [4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-фенил]- 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфони л-2-(2,2,3,3 тетрафторпропокси)-бензойная 588,3 (Μ+ΝΗ,
кислота (соединение 2,22)
1-(2,6-Дифтор-4-
218 [4-(2,6-Дифтор-4- метансульфонилфенил)-пиперазин- 1-ил]-(2-изопропокси-5- метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,23) и 2- 517,3
метансульфонилфенил)-метанон изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2)
3-Хлор-4-пиперазин-1 -
3-Хлор-4-[4-(2-изопропокси-5- илбензонитрил (№0 9625414)
219 Μ.νιαην^2ΐ£>ψυηηηνεη^νη3ΐ и 2-и>иирииог<Сп-5” 4о2,3
пиперазин-1-ил]-бензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1 -(2-Хлор-4-нитрофенил)-
(4-(2-Хлор-4-нигрофенил)- пиперазин (ЕР 257864) и 2-
220 пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5- изопропокси-5- 482,3
метансульфонилфенил)-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 3-Пиперазин-1 -илбензонитрил
3-[4-(2-Изопропокси-5- (ТО02068399) и 2-
221 метансульфонилбензоил)- изопропокси-5- 428,4
пиперазин-1-ил]-бензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1 -(3,5-Дихлор-пнридиц-4-ил)-
(4-(3,5-Дихлор-пиридин-4-ил)- пиперазин (коммерческий) и 2-
222 пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5- изопропокси-5- 474,0
метансульфонилфенил)-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 5-Хлор-2-пиперазин-1 -
5-Хлор-2-{4-[5-метансульфонил-2- илбензонитрил (№09625414) н
223 (2,2,2-трифторэтокси)-бензоил]- 5-метансульфонил-2-(2,2,2- 502,1
пиперазин-1 -ил) -бензонитрил трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5)
1 -(4-Хлор-2-фторфенил)-
(4-(4-Хлор-2-фторфенил)- пиперазина гидрохлорид
224 пиперазин-1-ил]-[5- (коммерческий) и 5- 495,4
метансульфонил^-^ДД- метансульфонил-2-(2,2,2-
трифторэтокси)-фенил]-метанон трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5)
1-(4-Хлор-3-
[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)- трифторметилфенил)-
225 пиперазин-1-ил]-[5- пиперазин (коммерческий) и 5- 545,3
метансульфоннл-2-(2,2,2- метансульфонил-2-(2,2,2-
трифторэтокси)-фенил]-метанон трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5)
1-(2,5-Дифтор-4-
226 [4-(2#5-Дифтор-4- метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-метаион метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,20) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 574,3 (Μ+ΝΗ,
1-(2,6-Дифтор-4-
метансульфонилфенил)-
227 1-τ-ι4Α,ν-/41ηψινρ--τ- метансульфоиилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-метанон п иперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,23) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 557,4
228 5-Хлор-2-[4-(2циклопропилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-бензонитрил 5-Хлор-2-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 2-циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 474,1
1 -(4-Хлор-2-фторфенил)-
[4-(4-Хлор-2-фторфенил)- пиперазина гидрохлорид
229 пиперазин-1-ил]-(2- (коммерческий) и 2- 467,3
циклопропилметокси-5- циклопропилметокси-5-
метансульфонилфенил)-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4)
230 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(3,4дихлорфеннл)-пиперазин- 1-ил]метанон 1 -(3,4-Дихлорфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 483,3
- 35 009986
231 [4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-(2- ци клопроп и лметокси-5 метансульфоннлфенил)-метанои 1-(4-Хлор-3трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 517,0
1-(2,5-Дифтор-4-
232 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2,5днфтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,20) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 546,3 (Μ+ΝΗ<
1-(2,6-Дифтор-4-
233 (2-Циклопропилметоксн-5метансульфонилфенил)-[4-(2,6дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,23) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 546,3 (Μ+ΝΗ<
2,5-Дифтор-4-пиперазин-1 -
4-(4-(2-трет-Бутокси-5- илбензонитрил-трифтор-
234 метансульфонилбензоил)- уксусная кислота (соединение 478,1
п иперазин-1 -ил] -2,5- 2,8) и 2-трет-бутокси-5-
дифторбензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 3,5-Дифтор-4-пиперазин-1-
4- [ 4 - (2-трет-Буто кси - 5 - илбензонитрил трифтор-
235 метансульфонилбензоил)- уксусная кислота (соединение 478,1
пиперазин-1-ил]-3,5- 2,13) и 2-трет-бутокси-5-
дифторбензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1 -
4-[4-(2-трет-Бутокси-5- илбензонитрил трифтор-
236 метансульфонилбензоил)- уксусная кислота (соединение 478,1
пиперазин-1-ил]-2,6- 2,14) и 2-трет-бутокси-5-
дифторбензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 1-(2-Фтор-4-
(2-трет-Бутокси-5- метансульфонилфенил)·
237 метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор- пиперазин (коммерческий) и 2- 530,2
4-метансульфонилфенил)- трет-бутокси-5- (Μ+ΝΗ;
пиперазин-1 -и л] -метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19)
2-Пиперазин-1 -ил-5-
2-[4-(2-трет-Бутокси-5- трифторметилбензонитрил
238 метансульфонилбензоил)- (соединение 5,2) и 2-трет- 527,3
пиперазин-1-ил]-5- бутокси-5- (Μ+ΝΗ,
трифторметил бензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 1 -(2,3-Дифтор-4-
(2-трет-Бутокси-5- метансульфонилфенил)-
239 метансульфонилфенил)-[4-(2,3- пиперазин (соединение 5,3) н 548,3
дифтор-4-метансульфонилфенил)- 2-трет-бутокси-5- (Μ+ΝΗ,
пиперазин-1 -ил ]-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 1-(3-Хлор-5-
(2-трет-Бутокси-5- трифторметилпиридин-2-ил)-
240 метансульфонилфенил)-[4-(3-хлор- пиперазин (коммерческий) и 2- 520,3
5-трифторметилпиридин-2-ил)- трет-бутокси-5-
пиперазин-1-ил]-метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19)
241 (2-трет-Бутокси-5- метансульфонилфенял)-[4-(5-хлор- 1 -(5-Хлор-пиридин-2-ил)пиперазин (№001062751) и 2трет-бутокси-5- 452,3
пиридин-2-ил)-пиперазин-1-нл]- метанон метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19)
242 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфенял)-[4-(5трифторметилпиридиц-2-ил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1 -(5-Трифторметилпирндин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 2-трет-бутокси-5- метансульфонилбензойиая кислота (соединение 2,19) 486,4
243 4-[4-(2-трет-Бутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2фторбензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№О 9808835) и 2-трет-бутокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 460,3
244 4-[4-(2-трет-Бутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] -3фторбензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 2-трет-бутокси-5метансульфоиилбензойная кислота (соединение 2,19) 460,3
245 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфенил)-(4-(4трифторметилфенил)-пиперазин-1ил]-метанон 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 485,5
- 36 009986
246 (2-трет-Бутокси-5- метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор4-трифторметилфенил)-пиперазин1-ил]-метанон 1- (3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 2- трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 503,1
247 (2 -трет-Бу токе и- 5 метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор4-трифторметилфенил)-пиперазнн1-ил]-метанон 1 -(2-Фтор-4трифторметилфенил)пнперазин (соединение 1,1) и 2 -трет-б у то кси - 5 метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 503,3
248 6-(4-(2 -трет-Бутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-никотинонитрил 6-Пиперазин-1-илникотинонитрил (коммерческий) и 2-трет- бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 443,4
249 (2-трет- Б у то кси-5метансульфонилфенил )-(4-(2,5дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,20) и 2трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 548,3 (Μ+ΝΗ,
250 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2,6дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1 -(2,6-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,23) и 2трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 548,3 (Μ+ΝΗ,
251 [4-(3,4-Дихлорфенил)-пинеразин-1ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2>2трифторэтокси)-фенил] -метанон 1 -(3,4-Дихлорфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 511,0
252 2-[4-(2-Изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-никотинонитрил 2-Пиперазин-1 -илникотинонитрил (коммерческий) и 2- изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 429,5
253 254 255 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил )-(4-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метанон рац-[4-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-фени л]метанон рац-(4-(2,6-Дифтор-4метаисульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)-фенил]метанон 2-Пиперазин-1 -ил-4трифторметилпиримидин (коммерческий) и 2- изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1-(2,5-Дифтор-4метан су л ьфо н и л ф ени л) пи перази н трифтор -уксусная кислота (соединение 2,20) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -мети лэтокси)бензойная кислота (соединение ΛΏ_____________ 1-(2,6-Дифтор-4метансульфоннлфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,23) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 473,0 571,0 571,2
256 рац-5-Хлор-2- {4-[5- метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор- 1 -метилэтокси)-бензои л]- пиперазин-1-ил)-бензонитрил 5-Хлор-2-пиперазин-1 илбензонитрил (ΨΟ9625414) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 516,2
257 рац-[4-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор1-метилэтокси)-фенил]-метанон 1-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперазина гидрохлорид (коммерческий) и рац-5- метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -мети лэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 509,3
258 рац-[4-(3,4-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор1-метилэтокси)-фенил]-метанон 1 -(3,4-Дихлорфеннл)пиперазин (коммерческий) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 525,2
- 37 009986
259 рац-[4-(4-Хлор-3трифторметилфенил)-пиперазин-1 ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)-фенил]метанон 1-(4-Хлор-3трифторметилфенил)пиперазнн (коммерческий) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 559,0
260 рац-3,5-Дифтор-4-{4-[5- метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор- 1 -метилэтокси)-бензоил]- пиперазин-1-ил}-бензонитрил 3,5-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,13) и рац-5-метансульфонил2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 518,2
261 рац-2,5-Дифтор-4-{4-[5- метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор- 1 -метилэтокси)-бензоил]- пиперазин-1 -ил} -бензонитрил 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и рац-5-метансульфонил2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 518,0
262 ГЛГ..Г О А Пт.ЖтАГ. /1 1/| рац-«, ν'/ЦПψ ιх/у-г- Τ τ- - метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор1-метилэтокси)-бензоил]пиперазин-1 -ил} -бензонитрил 2,6-Дифтор-4-пиперазин-1илбензонитрил трифтор- уксусная кислота (соединение 2,14) и рац-5-метансульфонил2-(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 517,8
263 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил ] -метанон 2-Пиперазин-1 -ил-4трифторметилпиримидин (коммерческий) и 2- циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 485,1
264 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 4- Пиперазин-1-ил-2- трифторметилпиримидин трифтор-уксуская кислота (№0030249) и 2-изопропокси- 5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 473,1
265 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] -метан он ί 1- (3-Фтор-5трифторметилпиридин-2-ил)· пиперазин (соединение 5,5) и 2- трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 504,0
266 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 2-Пиперазин-1 -ил-4трифторметилпйримидин (коммерческий) и 2-трет- бутокси-5метаясульфонилбекзойная кислота (соединение 2,19) 487,1
267 [5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фени л]-(4-(4трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-метанон 2-Пиперазин-1-ил-4трифторметялпиримидин (коммерческий) и 5- метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 513,3
268 рац-[5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-[4(4-трифторметнлпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 2-Пиперазин-1 -ил-4трифторметилпиримидин (коммерческий) и рац-5- метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 527,0
269 [4-(2,5-Дифтор-4- метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-метанон 1-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота и 5-метансульфонил-2((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,6) 571,0
270 [4-(2,5-Дифтор-4- метансульфонилфенил)-пиперазин1-ил]-[5-метансульфонил-2-((К)2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-метанон 1-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфеннл)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,20) и 5метансульфонил-2-((К)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 5,7) 571,0
271 [4-(2,6-Дифтор-4- метансульфонилфенил)-пиперазин- 1 -ил]-(5-метансульфонил-2-((8)- 2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил)-метанон 1-(2,6-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,23) и 5метансульфонил-2-((8)-2,2,2трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота (соединение _ 571,2
- 38 009986
272 [4-(2,б-Дифтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин1 -ил]-[5-метансульфонил-2-((К.)2,2,2-трифтор-1 -мети лэтокси)фенил]-метанон 1-(2,6-Дифтор-4метансульфонил фенил)пиперазин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,23) и 5метансульфонил-2-((К)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 5,7) 571,2
273 рац-[5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-[4(2-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-метанон 4-Пиперазин-1-ил-2трнфторметилпиримидии трифтор-уксусная кислота (Ψ0030249) и рац-5- метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 527,0
274 рац-[5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-[4(6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 4-Пиперазин-1-ил-6трифторметилпиримидин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,24) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)· бензойная кислота (соединение 3,1) 527,2
275 рац-[5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-[4(5-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 2 -Пиперазн н-1 -ил-5трифторметилпирнмиднн (соединение 2,25) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2· трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 527,2
276 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил )-[4-(5трифторметилпнримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил] -метанон 2-Пиперазин-1-ил-5трифторметилпиримидин (соединение 2,25) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 473,1
277 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(2трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 4-Пиперазин-1-ил-2трифторметилпиримидин трифтор-уксусная кислота (\¥0030249) и 2- циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 485,1
278 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(6трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазнн-1-ил]-метанон 4-Пиперазин-1 -ил-6трифторметилпиримидин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,24) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 485,5
279 [5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-[4-(2трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 4-Пиперазин-1 -ил-2трифторметилпиримидин трифтор-уксусная кислота ОУ0030249) и 5- метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 513,3
280 [5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-[4-(6трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -метанон 4-Пиперазин-1 -ил-6трифторметилпиримидин трифтор-уксусная кислота (соединение 2,24) и 5- метансульфонил-2-(2,2,2 трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 513,3
Аналогично примеру 1.2(б) были получены соединения 3.1-3.5 в следующей таблице из 2-хлор-5метансульфонилбензойной кислоты и соответствующего спирта.
Пример № Название соединения Спирт М8 (т/е)
3,1 рац-5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метил этокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) рац-1,1,1Трифторпропан-2- ол 311,3 (МН-)
3,2 2-Циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,2) Циклогексанол 297,3 (МН-)
3,3 2-(2,2-Диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,3) 2,2Диметилпропан-1 ол 285,1 (МН-)
3,4 2-Цикл обутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4) циклобутанол 269,3 (МН-)
3,5 рац-2-втор-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) Бутан-2-ол 271,4 (МН-)
- 39 009986
Аналогично примеру 5 были получены соединения 281-326 в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример№ Название Исходные реагенты М№ найдено (МН+)
281 1-(4-(4-(2- Циклогексилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3фторфенил} -этанон 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (№09714690) и 2циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,2) 503,5
282 4-[4-(2-Циклогексилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]бензонитрил 4-Пиперазин-1илбензонитрил (коммерческий) и 2циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,2) 468,5
283 4-[4-(2-Циклогексилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3фторбензонитрил З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 2-циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,2) 486,5
284 285 286 287 4-[4-(2-Циклогексилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2фторбензонитрил (2-Циклогексилокси-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон (2-Циклогексилокси-5метансульфонилфенил)-[4(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон (2-Циклогексилокси-5метансульфонилфенил)-[4(З-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 2-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№0 9808835)и 2циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,2) 1- (4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2- циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,2) 1- (2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 2- циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,2) 1- (3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 2- циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,2) 486.5 511.5 529.5 529,3
288 (2-Циклогексилокси-5метансульфонилфенил)-[4(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1- (2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2- циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,2) 539,5
289 1-(4-{4-[2-(2,2Диметилпропокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1 -ил}-3фторфенил)-этанон 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№09714690) и 2-(2,2диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,3) 491,5
290 4-{4-[2-(2,2- Диметилпропокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил 4-Пиперазин-1илбензонитрил (коммерческий) и 2-(2,2диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,3) 456,6
291 4-{4-(2-(2,2- Диметилпропокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-3фторбензонитрил З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 2-(2,2-диметилпропокси)5-метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,3) 474,4
292 4-{4-(2-(2,2- Диметилпропокси)-5метансульфонилбензоил]пиперазин-1 -ил} -2фторбензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№0 9808835) и 2-(2,2диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,3) 474,5
293 (2-(2,2-Диметилпропокси)5-метансульфонилфенил](4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] -метанон 1- (4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2- (2,2-диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,3) 499,4
294 (2-(2,2-Диметилпропокси)5-метансульфонилфенил][4-(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1- (2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 2- (2,2-диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,3) 517,5
295 (2-(2,2-Диметилпропокси)5-метансульфонилфенил][4-(3-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1- (3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 2- (2,2-дим етилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,3) 517,5
- 40 009986
296 [2-(2,2-Диметилпропокси)5-метансульфонил фенил]· [4-(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон
297 рац-1-(3-Фтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензоил]-пиперазин-1-ил}фенил)-этанон
298 рац-4- {4-[5Метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензоил]-пиперазин-1-ил}бензонитрил
299 рац-З-Фтор-4- {4-[5метансульфонил-2-(2,2,2Трифтор” 1 “МСТИ лэтокси)” бензоил] -пиперазин-1 -ил} бензонитрил
300 рац-2-Фтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил}бензонитрил
301 рац-5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] -метанон
302 рац-[4-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)фенил]-метанон
303 рац-[4-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)фенил]-метанон
304 рац-[4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)фенил]-метанон
305 4- {4-[5-Метансульфонил-2(2-метокси-этокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил} бензонитрил
306 3-Фтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил
307 2-Фтор-4-{4-[5метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил
308 [4-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-фенил]метанон
309 [4-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-фенил]метанон
1- (2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2- (2,2-диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,3) 527,3
1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№О9714690)и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 517,5
4-Пиперазин-1илбензонитрил (коммерческий) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 482,5
3-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 500 4
2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№0 9808835)и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 500,4
1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 525,3
1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 543,5
1-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота(соединение 3,1) 543,5
1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 553,0
4-Пиперазин-1илбензонитрил (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензойная кислота (соединение 1,10) 444,3
З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 5-метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензойная кислота(соединение 1,10) 462,5
2-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№0 9808835)и 5метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензойная кислота (соединение 1,10) 462,5
1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 5-метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензойная кислота (соединение 1,10) 505,5
1-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 5-метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензойная кислота (соединение 1,10) 505,5
- 41 009986
310 [4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-фенил]метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5-метансульфонил-2-(2метокси-этокси)-бензойная кислота (соединение 1,10) 515,5
311 1-{4-[4-(2-Циклобутокси-5- 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон
метансульфонилбензоил)- (ΨΟ9714690) и 2- 475,4
пиперазин-1-ил]-3- циклобутокси-5-
фторфенил} -этанон метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,4)
312 4-[4-(2-Циклобутокси-5- 4-Пиперазин-1илбензонитрил
метансульфонилбензоил)- (коммерческий) и 2- 440,5
пиперазин-1-ил]- циклобутокси-5-
бензонитрил метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,4)
313 4-[4-(2-Циклобутокси-5метансульфонилбензоил)- 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (5УО9625414) и 2-циклобутокси-5- 458,5
пиперазин-1-ил]-3фторбензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4)
314 4-(4-(2-Циклобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2фторбензонитрил 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (ΨΟ 9808835)и 2-циклобутокси5-метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,4) 458,5
315 (2-Циклобутокси-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2-циклобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4) 483,5
316 (2-Цикл обутокси-5метансульфонилфенил)-[4(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1- (2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 2- циклобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4) 501,5
317 (2-Циклобутокси-5метансульфонилфенил)-[4(З-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1- (3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 2- циклобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4) 501,5
318 (2-Циклобутокси-5метансульфонилфенил)-[4(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1- (2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2- циклобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4) 511,5
319 рац-1 -(4-(4-(2 -вторбутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3фторфенил}-этанон 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (ΨΟ9714690) и рац-2-вторбутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) 477,4
320 рац-4-(4-(2-втор-бутокси-5- 4-Пиперазин-1илбензонитрил
метансульфонилбензоил)- (коммерческий) и рац-2- 442,5
пиперазин-1-ил]- втор-бутокси-5-
бензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5)
321 рац-4-[4-(2-втор-бутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3фторбензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (\УО9625414) и рац-2-втор-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) 460,5
322 рац-4-[4-(2-втор-бутокси-5- 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил 0УО
метансульфонилбензоил)- 9808835) и рац-2-втор- 460,5
пиперазин-1-ил]-2- бутокси-5-
фторбензонитрил метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5)
323 рац-(2-втор-бутокси-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и рац-2-втор-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) 485,5
324 рац-(2-втор-бутокси-5метансульфонилфенил)-[4(2-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и рац-2-втор-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) 503,3
325 рац-(2-втор-бутокси-5метансульфонилфенил)-(4(З-фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и рац-2-втор-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) 503,3
- 42 009986
326 рац-(2-втор-бутокси-5метансульфонилфенил)-[4(2-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил] -метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и рац-2-втор-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) 513,5
Пример 4.1. Получение 6-этокси-2-фтор-3-метансульфонилбензойной кислоты.
(а) 3-Хлорсульфонил-2,6-дифторбензойная кислота.
ммоль 2,6-дифторбензойной кислоты в 19 мл хлорсульфоновой кислоты перемешивали в течение ч при 150°С. Смесь выливали в 200 мл льда и перемешивали в течение 20 мин. Полученную мутную смесь отфильтровывали, промывали водой и высушивали (20°С в течение ночи в эксикаторе) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 279,4 (МЫа+, 81%).
(б) 2,6-Дифтор-3-сульфинобензойная кислота.
ммоль 3-хлорсульфонил-2,6-дифторбензойной кислоты медленно добавляли в течение 20 мин к раствору 310 ммоль сульфита натрия в 200 мл воды. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждали до 0°С и подкисляли 20% водной серной кислотой. Сульфиновую кислоту экстрагировали этилацетатом, высушивали Мд8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 220,9 (М-Н, 100%).
(в) 6-Этокси-2-фтор-3-метансульфонилбензойная кислота.
Смесь 27 ммоль 2,6-дифтор-3-сульфинобензойной кислоты и 9 ммоль Ыа2СОз в 110 мл метанола обрабатывали 72 ммоль метилйодида. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, концентрировали и темный остаток растворяли в 100 мл этанола. Добавляли 100 мл 2 молярного водного раствора ЫаОН и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрирование до 100 мл приводило к осаждению желтоватого твердого вещества, которое отфильтровывали и растирали с диэтиловым эфиром с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 4.2. Получение 1-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазина.
Смесь 1 ммоль 1-бром-4-трифторметансульфонилбензола (ΝοάίΓΓ и др., 1. Огд. СЬет. 25, 60 (1960)), ммоль пиперазина и 2 ммоль карбоната калия в 5 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, высушивали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (81О2; Е12О/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 295,2 (МН+, 100%).
Пример 4.3. Получение гидрохлорида 1-(2,4-бис-трифторметилфенил)пиперазина.
(а) трет-Бутиловый эфир 4-(2,4-бис-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Смесь 5 ммоль 2,4-бис-(трифторметил)бромбензола, 6 ммоль Ν-ВОС-пиперазина, 8 ммоль №О1Ви. 0,5 ммоль рац-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 1 ммоль комплекса трис-(дибензилиденацетон)дипалладия с хлороформом в 20 мл толуола перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь затем разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, высушивали и очищали колоночной хроматографией (81О2; циклогексан/этилацетат 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
М8 (т/е): 399,1 (МН+, 100%).
(б) Гидрохлорид 1-(2,4-бис-трифторметилфенил)пиперазина.
ммоль трет-бутилового эфира 4-(2,4-бис-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты перемешивали в 10 мл 1,4-диоксана, насыщенного газообразным НС1. Через 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 299,3 (МН+, 100%).
Пример 4.4. Получение гидрохлорида 1-[4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]пиперазина.
(а) трет-Бутиловый эфир 4-[4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Хорошо перемешанную смесь 0,015 ммоль бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия, 0,01 ммоль бромида цетилтриметиламмония, 2 ммоль порошкового гидроксида калия, 2 ммоль 3-(4-бромфенил)-5-метил[1,2,4]оксадиазола и 2,1 ммоль Ν-ВОС-пиперазина в 1 мл толуола нагревали в атмосфере Аг до 90°С в течение 17 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и продукт очищали колоночной хроматографией (81О2; циклогексан/этилацетат 7:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества.
М8 (т/е): 345,3 (МН+, 100%).
(б) Гидрохлорид 1-[4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]пиперазина.
ммоль трет-бутилового эфира 4-[4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты перемешивали в 3 мл 1,4-диоксана, насыщенного газообразным НС1. Через 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в
- 43 009986 виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 245,1 (МН+, 100%).
Пример 4.5. Получение гидрохлорида 1-(4-оксазол-2-илфенил)пиперазина.
(а) 4-Бром-Ы-(2,2-диметоксиэтил)бензамид.
Раствор 24 ммоль аминоацетальдегиддиметилацеталя растворяли в 30 мл воды и обрабатывали 25 ммоль гидрокарбоната калия. Медленно добавляли раствор 23 ммоль 4-бромбензоилхлорида в 50 мл ацетона при перемешивании в течение 30 мин. Ацетон упаривали и водную фазу экстрагировали 3 раза этилацетатом с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества.
М8 (т/е): 287,1 (М-Н, 43%).
(б) 2-(4-Бромфенил)оксазол.
Раствор 21 ммоль пентоксида фосфора в 20 мл метилсульфоновой кислоты обрабатывали 7 ммоль 4-бром-Ы-(2,2-диметоксиэтил)бензамида. Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч при 130°С, охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь воды со льдом. Полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества.
М8 (т/е): 224,0 (МН+, 24%).
(в) трет-Бутиловый эфир 4-(4-оксазол-2-илфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Получали аналогично примеру 4.4(а) из 2-(4-бромфенил)оксазола и Ν-ВОС-пиперазина.
М8 (т/е): 330,3 (МН+, 100%).
(г) Гидрохлорид 1-(4-оксазол-2-илфенил)пиперазина.
Получали аналогично примеру 4.4(б) из трет-бутилового эфира 4-(4-оксазол-2-илфенил)пиперазин1-карбоновой кислоты и хлороводородной кислоты в диоксане.
М8 (т/е): 230,1 (МН+, 100%).
Пример 4.6. Получение гидрохлорида 1-[4-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]пиперазина.
(а) 2-(4-Бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол.
12,3 ммоль гидразида 4-бромбензойной кислоты растворяли в 26 мл триэтилортоформата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 140°С, упаривали и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 225,0 (МН+, 100%).
(б) трет-Бутиловый эфир 4-(4-[1,3,4]оксадиазол-2-илфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получали аналогично примеру 4.4(а) из 2-(4-бромфенил)-[1,3,4]оксадиазола и Ν-ВОС-пиперазина. М8 (т/е): 342,2 (МН+, 100%).
(в) Гидрохлорид 1-[4-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]пиперазина.
Получали аналогично примеру 4.4(б) из трет-бутилового эфира 4-(4-[1,3,4]оксадиазол-2-илфенил) пиперазин-1-карбоновой кислоты и хлороводородной кислоты в диоксане.
М8 (т/е): 245,3 (МН+, 100%).
Пример 4.7. Получение гидрохлорида 1-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]пиперазина.
(а) 5-(4-Бромфенил)-2-метил-2Н-тетразол.
Смесь 3,5 ммоль 5-(4-бромфенил)-2Н-тетразола, 0,2 ммоль бромида тетрабутиламмония, 4,4 ммоль метилйодида, 6 мл 1М водного гидроксида натрия и 6 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали, упаривали и продукт очищали колоночной хроматографией (81О2; циклогексан/этилацетат 7:3).
М8 (т/е): 239,1 (МН+, 29%).
(б) трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получали аналогично примеру 4.4(а) из 5-(4-бромфенил)-2-метил-2Н-тетразола и Ν-ВОС-пиперазина. М8 (т/е): 345,1 (МН+, 41%).
(в) Гидрохлорид 1-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]пиперазина.
Получали аналогично примеру 4.4(б) из трет-бутилового эфира 4-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты и хлороводородной кислоты в диоксане.
М8 (т/е): 245,1 (МН+, 100%).
Пример 4.8. Получение гидрохлорида метилового эфира 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил5'-карбоновой кислоты.
(а) 4-трет-Бутиловый эфир 5'-метиловый эфир 2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4,5'-дикарбоновой кислоты.
Смесь 17 ммоль метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата, 18 ммоль Ν-ВОС-пиперазина и 20 ммоль К2СО3 в 20 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывали из этилацетата с получением бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 323,4 (МН+, 100%).
(б) Гидрохлорид метилового эфира 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты. Получали аналогично примеру 4.4(б) из 4-трет-бутилового эфира 5'-метилового эфира 2,3,5,6-тетра
- 44 009986 гидро[1,2']бипиразинил-4,5'-дикарбоновой кислоты и 1,4-диоксана, насыщенного газообразным НС1.
М8 (т/е): 223,1 (МН+, 100%).
Пример 4.9. Получение трифторацетата 6'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила.
(а) трет-Бутиловый эфир 6'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты.
Смесь 10 ммоль 2,6-дихлорпиразина и 21 ммоль №В0С-пиперазина в 15 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией (8102; дихлорметан/метанол 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 299,2 (МН+, 100%).
(б) Трифторацетат 6'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила.
Раствор 2 ммоль трет-бутилового эфира 6'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана обрабатывали 3 ммоль трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Концентрирование и кристаллизация из диэтилового эфира приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 198,0 (М+, 100%).
Пример 4.10. Получение гидрохлорида амида 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
(а) трет-Бутиловый эфир 5'-карбамоил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты.
ммоль 4-трет-бутилового эфира 5'-метилового эфира 2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4,5'-дикарбоновой кислоты (пример 1.13(а)) растворяли в 7 молярном растворе газообразного аммиака в метаноле. Реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали в течение ночи при 60°С. Охлаждение реакционной смеси приводило к кристаллизации указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 308,4 (МН+, 100%).
(б) Гидрохлорид амида 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
0,25 ммоль трет-бутилового эфира 5'-карбамоил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты перемешивали в течение 1 ч в 1 мл диоксана, насыщенного газообразным НС1. Концентрирование реакционной смеси приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 208,3 (МН+, 100%).
Пример 4.11. Получение диметил-(4-пиперазин-1-ил[1,3,5]триазин-2-ил)амина.
(а) трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлор[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 11 ммоль 2,4-дихлортриазина (\У0 02/083654) в 20 мл ацетонитрила охлаждали и обрабатывали 11 ммоль триэтиламина и 11 ммоль Ν-ВОС-пиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавление 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и экстракция этилацетата приводили к получению сырого продукта, который очищали растиранием с этилацетатом.
М8 (т/е): 300,3 (МН+, 100%).
(б) трет-Бутиловый эфир 4-(4-диметиламино[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 2 ммоль 4-(4-хлор[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 15 мл 2М диметиламина в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрирование и очистка хроматографией (8102; этилацетат/циклогексан 1:1) приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 309,1 (МН+, 100%).
(в) Диметил-(4-пиперазин-1-ил[1,3,5]триазин-2-ил)амин.
Раствор 1 ммоль трет-бутилового эфира 4-(4-диметиламино[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана охлаждали и обрабатывали 14 ммоль трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 30 мин. После охлаждения добавляли 50 мл 2М водного гидроксида натрия. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
М8 (т/е): 267,0 (М+СН3СОО+, 100%).
Пример 4.12. Получение 6'-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила.
(а) трет-Бутиловый эфир 6'-метокси-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты.
ммоль трет-бутилового эфира 6'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты (пример 4.9(а)) растворяли в растворе метанолята натрия (полученного растворением 1 ммоль натрия в 10 мл метанола). Смесь нагревали в течение ночи при 70°С, концентрировали и продукт очищали хроматографией (8102; дихлорметан/метанол 99:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
М8 (т/е): 295,3 (МН+, 100%).
(б) 6'-Метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил.
Получали аналогично примеру 4.10(в) из трет-бутилового эфира 6'-метокси-2,3,5,6-тетрагидро[1,2'] бипиразинил-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.
М8 (т/е): 195,1 (МН+, 80%).
- 45 009986
Пример 4.13. Получение 2-метокси-4-пиперазин-1-ил[1,3,5]триазина.
(а) трет-Бутиловый эфир 4-(4-метокси[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
ммоль трет-бутилового эфира 4-(4-хлор[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 4.11(а)) растворяли в растворе метанолята натрия (полученного растворением 1 ммоль натрия в 5 мл метанола). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и указанное в заголовке соединение очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат/циклогексан.
М8 (т/е): 296,3 (МН+, 100%).
(б) 2-Метокси-4 -пиперазин-1-ил [1,3,5] триазин.
Получали аналогично примеру 4.10(в) из трет-бутилового эфира 4-(4-метокси[1,3,5]триазин-2-ил) пиперазин-1-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.
М8 (т/е): 196,4 (МН+, 100%).
Пример 4.14. Получение 2-диметилкарбамоилокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
(а) Бензиловый эфир 2-гидрокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
ммоль №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида медленно добавляли к перемешиваемой суспензии 5 ммоль 2-гидрокси-5-метансульфонилбензойной кислоты, 5 ммоль бензилового спирта и 0,5 ммоль 4-диметиламинопиридина в 10 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали и обрабатывали 10 мл воды. Для подкисления раствора добавляли несколько капель разбавленной хлороводородной кислоты. Полученное твердое вещество отфильтровывали и очищали хроматографией (81О2; этилацетат/циклогексан 3:7) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 305,0 (М-Н, 100%).
(б) Бензиловый эфир 2-диметилкарбамоилокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
Смесь бензилового эфира 1 ммоль 2-гидрокси-5-метансульфонилбензойной кислоты, 1,5 ммоль Νметилморфолина и 0,2 ммоль 4-диметиламинопиридина в 4 мл диметилформамида обрабатывали 1,3 ммоль Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 48 ч, концентрировали в вакууме и остаток переносили в 5 мл воды. Подкисление разбавленной хлороводородной кислотой и экстракция этилацетатом приводили к получению сырого продукта, который очищали хроматографией (81О2; этилацетат/циклогексан 1,1).
М8 (т/е): 378,3 (МН+, 100%).
(в) 2-Диметилкарбамоилокси-5-метансульфонилбензойная кислота.
ммоль бензилового эфира 2-диметилкарбамоилокси-5-метансульфонилбензойной кислоты растворяли в 5 мл метанола. Добавляли 25 мг 10% палладия на угле и реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде слегка желтоватого твердого вещества.
М8 (т/е): 288,0 (МН+, 66%).
Аналогично примеру 5 были получены соединения 327-355 в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример№ Название Исходные реагенты МЗУ найдено (МН+)
327 (6-Этоксн-2-фтор-3метансульфонилфенил )-(4-(4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(4-Метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 6этокси-2-фтор-Зметансульфонилбензойная кислота (соединение 4,1) 485,4
- 46 009986
328 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(4Трифторметансульфонилфенил)пиперазин (соединение 4,2) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 552,0 (Μ+ΝΗ4 +)
329 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(4- Трифторметансульфонилфенил)пиперазин (соединение 4,2) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 578,0 (Μ+ΝΗ4 +)
330 (2-Изобутокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(4- Трифторметансульфонилфенил)пиперазин (соединение 4,2) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 566,1 (Μ+ΝΗ4 +)
00 1 ι 332 333 334 [4-(2,4-Бистрифторметилфенил)- ,, 1 ττττΊ /О изопропокси-5метансульфонилфенил)-метанон [4-(2,4-Бистрифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-(2циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-метанон [4-(2,4-Бистрифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-(2-изобутокси5-метансульфонилфенил)метанон (2-Изобутокси-5метансульфонилфенил)- {4- [4(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)-фенил]-пиперазин-1-ил}метанон 1-(2,4-Бис-трифторметилфенил)пиперазина гидрохлорид (соединение 4,3) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1 -(2,4-Бис-трифторметилфенил)пиперазина гидрохлорид (соединение 4,3) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 1 -(2,4-Бис-трифторметилфенил)пиперазина гидрохлорид (соединение 4,3) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 1-[4-(5-Метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]пиперазина гидрохлорид (соединение 4,4) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) СОЛ о 565,3 553,2 499,1
335 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфеннл)- {4-[4(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)-фенил]-пиперазин-1 -ил} метанон 1-[4-(5-Метил- [1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]пиперазина гидрохлорид (соединение 4,4) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 511,4
336 (2-Изобутокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4оксазол-2-илфенил)-пиперазин1-ил]-метанон 1 -(4-Оксазол-2-илфенил)пиперазин; гидрохлорид (соединение 4,5) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 484,4
337 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4оксазол-2-илфенил)-пиперазин1-ил]-метанон 1 -(4-Оксазол-2-илфенил)пиперазин; гидрохлорид (соединение 4,5) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 496,4
338 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)- (4-[4(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол-2ил)-фенил]-пиперазин-1-ил}метанон 1-[4-(5-Метил- [1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]пиперазина гидрохлорид (соединение 4,6) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 485,3
339 (2-Изобутокси-5метансульфонилфенил)- (4-[4(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2ил)-фенил]-пиперазин-1-ил}метанон 1-[4-(5-Метил- [1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]пиперазина гидрохлорид (соединение 4,6) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1.3) 499,2
340 (2-Циклопентилокси- 5метансульфонил фенил)- {4-[4(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2ил)-фенил]-пиперазин-1 -ил} метанон 1-[4-(5-Метил- [1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]пиперазина гидрохлорид (соединение 4,6) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 511,3
341 (2-Изобутокси-5метансульфонилфенил)- (4-[4(2-метил-2Н!-тетразол-5-ил)фенил]-пиперазин-1-ил}метанон 1 -(4-(2-Метил-2Н-тетразол-5ил)-фенил]-пиперазин; гидрохлорид (соединение 4,7) и 2-изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 499,1
- 47 009986
342 Метиловый эфир 4-(2изопропокси-5метансульфонилбензоил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5’карбоновой кислоты Метиловый эфир 3,4,5,6тетрагидро-2Н- [1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты;гидрохлорид (соединение 4,8) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 463,4
343 Метиловый эфир 4-(2изобутокси-5метансульфонилбензоил)3,4,5,6-тетраги дро-2Н[ 1,2’]бипиразинил-5 *карбоновой кислоты Метиловый эфир 3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты; гидрохлорид (соединение 4,8) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 477,1
344 (6‘-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро- [1,2']бипиразинил-4-ил)-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)-метанон 6’-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил; трифторуксусная кислота(соединение 4,9) и 2-изопропокси-5метан сульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 439,1
345 Амид 4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)3,4,5,6-тетрагид ро-2Н[ 1,2*]бипиразинил-5‘карбоновой кислоты Амид 3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты; гидрохлорид (соединение 4,10) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 448,3
346 Амид 4-(2-изобутокси-5метансульфонилбензоил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипнразинил-5'карбоновой кислоты Амид 3,4,5,6-гетрагидро-2Н- [ 1,2']бипиразини л-5'-карбоновой кислоты; гидрохлорид (соединение 4,10) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 462,3
347 [4-(4-Диметиламино- 11,3,5]триазин-2-ил)-пиперазин- 1 -ил]-(2-изобутокси-5метансульфонилфенил)-метанон Диметил-(4-пиперазин-1 -и л[1,3,5]триазин-2-ил)-амин (соединение 4,11) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 463,3
348 349 350 351 [4-(4-Диметиламино- [1,3,5]триазин-2-ил)-пиперазин1 -ил]-(2-изопропокси-5метансульфонилфенил)-метанон (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-(6'метокси-2,3,5,6-тетрагидро[1,2’]бипиразинил-4-ил)метанон (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4метокси-[ 1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-метанон 4-Метансульфонил-2-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]фениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты Диметил-(4-пиперазин-1-нл[ 1,3,5]триазин-2-ил)-амин (соединение 4,11) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 6’-Метокси-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил; трифторуксусная кислота (соединение 4,12) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 2-Метокси-4-пиперазин-1-ил[1,3,5]триазин (соединение 4,13) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2диметилкарбамоилокси-5метансульфонил бензойная кислота (соединение 4,14) 449.3 435,2 436.4 500.4
352 2-[4-(2-фтор-4- Метансульфонилфенил)пиперазин- 1-карбонил]-4метансульфонилфениловый эфир диметил-карбаминовой кислоты 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2диметилкарбамоилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 4,14) 528,3
353 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-(4фенилпиперазин-1 -ил)-метанон 1 -Фенилпиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 415,5
354 (2 -Ци к лопропи лмето кси - 5 метансульфонилфенил)-[4-(4метоксифенил)-пиперазин-1 ил]-метанон 1-(4-Метоксифенил)-пиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 445,3
355 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4-(4гидроксифенил)-пиперазин-1ил]-метанон 4-Пиперазин-1 -илфенол (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 431,4
- 48 009986
Пример 356. Получение оксима 1-{3-фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин1-ил] фенил}этанона.
0,12 ммоль 1-{3 -фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] фенил}этанона растворяли в 1 мл смеси 1:1 этанола и воды. Добавляли 0,8 ммоль гидрохлорида гидроксиламина, затем 8,4 ммоль ацетата натрия. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой, отфильтровывали, промывали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 478,2 (МН+, 100%).
Пример 357. Получение О-метилоксима 1-{3-фтор-4-[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанона.
0,12 ммоль 1-{3 -фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] фенил}этанона растворяли в 1 мл смеси 1:1 этанола и воды. Добавляли 0,8 ммоль гидрохлорида О-метилгидроксиламина, затем 8,4 ммоль ацетата натрия. Мутную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, высушивали и концентрировали. Полученное смолистое вещество растирали со смесью диэтиловый эфир/гептан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 492,3 (МН+, 100%).
Пример 4.15. Получение (2,6-дифтор-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
(а) 3-Хлорсульфонил-2,6-дифторбензойная кислота.
ммоль 2,6-дифторбензойной кислоты растворяли в 15,5 мл хлорсульфоновой кислоты и перемешивали в течение 2 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 100 мл смеси лед/вода. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 255,1 (М-Н, 44%).
(б) 2,6-Дифтор-3-сульфинобензойная кислота.
240 ммоль сульфита натрия растворяли в 150 мл воды. Добавляли 32 ммоль 3-хлорсульфонил-2,6дифторбензойной кислоты при перемешивании в течение около 20 мин. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре смесь охлаждали и подкисляли 20% водной серной кислотой. Продукт экстрагировали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 221,3 (М-Н, 34%).
(в) 2,6-Дифтор-3-метансульфонилбензойная кислота.
Суспензию 18 ммоль карбоната натрия и 9 ммоль 2,6-дифтор-3-сульфинобензойной кислоты в 30 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 60°С. Добавляли 24 ммоль метилйодида и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу удаляли и водную фазу подкисляли добавлением концентрированной хлороводородной кислоты. Экстракция этилацетатом приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде слегка коричневатого твердого вещества.
М8 (т/е): 235,1 (М-Н, 16%).
(г) (2,6-Дифтор-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанон.
Соединение получали аналогично примеру 5 из 1-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазина и 2,6-дифтор-3-метансульфонилбензойной кислоты.
М8 (т/е): 477,0 (МН+, 67%).
Пример 4.16. Получение 4-[4-(2,6-дифтор-3-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрила.
Получали аналогично примеру 5 из 4-пиперазин-1-илбензонитрила и 2,6-дифтор-3-метансульфонилбензойной кислоты.
М8 (т/е): 406,3 (МН+, 84%).
Пример 358. Получение (2-циклопентилокси-6-этокси-3-метансульфонилфенил)-[4-(4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
0,12 ммоль (6-этокси-2-фтор-3-метансульфонилфенил)-[4-(4-метансульфонилфенил)пиперазин-1ил]метанона (пример 55) добавляли к раствору циклопентанолята натрия (полученного из 1 ммоль натрия, растворенного в 1 мл циклопентанола). Смесь нагревали в течение 1 ч при 80°С, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Хроматография (81О2; этилацетат) приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 (т/е): 551,1 (МН+, 29%).
Пример 359. Получение (2,6-диизопропокси-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
0,27 ммоль 2,6-дифтор-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил] метанона (пример 4.15) добавляли к раствору изопропанолята натрия (полученного растворением 3 ммоль натрия в 2 мл изопропанола). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение
- 49 009986 в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 (т/е): 557,3 (МН+, 66%).
Пример 360. Получение (2-фтор-6-изопропокси-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
0,2 ммоль (2,6-дифтор-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1ил]метанона растворяли в растворе изопропанолята натрия (полученного растворением 0,2 ммоль натрия в 1 мл изопропанола). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Продукт очищали хроматографией (81О2, этилацетат/циклогексан 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
М8 (т/е): 517,1 (МН+, 100%).
Пример 361. Получение (6-циклопентилокси-2-фтор-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
Соединение получали аналогично примеру 358 из (2,6-дифтор-3-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанона и циклопентанолята натрия.
М8 (т/е): 560,5 (МNН4 +, 43%).
Пример 362. Получение 4-[4-(2-фтор-6-изопропокси-3-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил] бензонитрила.
Соединение получали аналогично примеру 359 из 4-[4-(2,6-дифтор-3-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрила и изопропанолята натрия.
М8 (т/е): 446,0 (МН+, 49%).
Пример 5.1. Получение 1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазина.
(а) трет-Бутиловый эфир 4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Смесь 4,9 ммоль 4-хлор-2-фторбензотрифторида, 5,9 ммоль н-Вос-пиперазина, 0,05 ммоль ацетата палладия, 6,9 ммоль трет-бутоксида натрия и 0,49 ммоль 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила в 10 мл толуола нагревали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до КТ смесь разбавляли диэтиловым эфиром, суспензию отфильтровывали через декалит и фильтрат упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом гептан/ЕЮАс с получением после упаривания указанного в заголовке соединения.
(б) 1-(3 -Фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин.
Смесь 2,87 ммоль трет-бутилового эфира 4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана обрабатывали 14,4 ммоль трифторуксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали 10 мл воды, №1ОН и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали Мд8О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения 5.1.
М8 (т/е): 249,2 (МН+, 100%).
Пример 5.2. Получение 2-пиперазин-1-ил-5-трифторметилбензонитрила.
Соединение получали аналогично соединению 5.1 из 2-хлор-5-трифторметилбензонитрила (ΌΕ2550262).
М8 (т/е): 256,0 (МН+, 100%).
Пример 5.3. Получение 1-(2,3-дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазина.
Соединение получали аналогично соединению 2.20 из 2,3,4-трифторбензолсульфонилхлорида (коммерческий).
М8 (т/е): 277,2 (МН+, 100%).
Пример 5.4. Получение 1-(2-фтор-4-метилфенил)пиперазина.
Соединение получали аналогично соединению 1.1 из 4-бром-3-фтортолуола (коммерческий). М8 (т/е): 195,3 (МН+, 100%).
Пример 5.5. Получение 1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.
Соединение получали аналогично соединению 2.7 из 2,3-дифтор-5-трифторметилпиридина (ЕР0104715). М8 (т/е): 250,2 (МН+, 100%).
Пример 5.6. Получение 5-метансульфонил-2-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир рац-5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
Смесь 21,7 ммоль метилового эфира 2-гидрокси-5-метансульфонилбензойной кислоты [68029-77-6], 32,5 ммоль 2,2,2-трифтор-1-метилэтилового эфира трифторметансульфоновой кислоты [212556-43-9], 43,4 ммоль карбоната калия в 87 мл ДМФА перемешивали при 80°С в течение 48 ч. После охлаждения до КТ смесь концентрировали в вакууме, переносили в воду и перемешивали в течение 1 ч. Фильтрация приводила к получению указанного в заголовке соединения.
(б) Метиловый эфир 5-метансульфонил-2-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали разделением метилового эфира рац-5-метансульфонил2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 ОО, 15% этанол/гептан, загрузка 35 мл, 220 нм, время удерживания: 86 мин).
(в) 5-Метансульфонил-2-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота.
Соединение получали аналогично соединению 2.10(б) из метилового эфира 5-метансульфонил-2- 50 009986 ((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
М8 (т/е): 311,0 (М-Н, 100%).
Пример 5.7. Получение 5-метансульфонил-2-((В)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир 5-метансульфонил-2-((В)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали разделением метилового эфира рац-5-метансульфонил2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ. 15% этанол/гептан, загрузка 35 мл, 220 нм, время удерживания: 74 мин).
(в) 5-Метансульфонил-2-((В)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота.
Соединение получали аналогично соединению 2.10(б) из метилового эфира 5-метансульфонил-2((В)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
М8 (т/е): 311,0 (М-Н, 100%).
Пример 5.8. Получение 2-хлор-4-пиперазин-1-илбензонитрила.
Смесь 7,0 ммоль 2-хлор-4-фторбензонитрила (коммерческий), 10,5 ммоль пиперазина в 4 мл Ν,Νдиметилацетамида нагревали в течение 1 ч при 85°С. После охлаждения до ВТ и упаривания в вакууме смесь разбавляли дихлорметаном и очищали на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан/МеОН с получением после упаривания указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 222,1 (МН+, 100%).
Пример 5.9. Получение 1-(2-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)этанона.
Соединение получали аналогично соединению 5.8 из 2,4-дифторацетофенона (коммерческий). М8 (т/е): 223,2 (М-Н, 100%).
Пример 5.10. Получение 1-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазина.
Соединение получали аналогично соединению 2.20 из 2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (коммерческий).
М8 (т/е): 259,1 (МН+, 100%).
Пример 5.11. Получение 1-(4-фтор-2-пиперазин-1-илфенил)этанона.
Соединение получали аналогично соединению 5.8 из 2,4-дифторацетофенона (коммерческий). М8 (т/е): 223,2 (М-Н, 100%).
Пример 5.12. Получение 6-изопропоксиизофталаминовой кислоты.
Соединение получали аналогично соединению 2.10 из метилового эфира 6-гидрокси-изофталаминовой кислоты [89366-34-7].
М8 (т/е): 222,1 (М-Н, 100%).
Пример 5.13. Получение 5-этансульфонил-2-изопропоксибензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир 5-этансульфонил-2-гидроксибензойной кислоты.
Соединение получали аналогично соединению 2.20(б) из 2-гидрокси-5-сульфинобензойной кислоты [19479-88-0] и этилйодида.
(б) 5-Этансульфонил-2-изопропоксибензойная кислота.
Соединение получали аналогично соединению 2.10 из метилового эфира 5-этансульфонил-2-гидроксибензойной кислоты.
М8 (т/е): 271,1 (М-Н, 100%).
Пример 5.14. Получение 1-(4-дифторметил-2-фторфенил)пиперазина.
(а) 1-Хлор-4-дифторметил-2-фторбензол.
24,7 ммоль 4-хлор-3-фторбензальдегида растворяли в ΌΑ8Τ (5,1 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, при 50°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 65 ч. Раствор добавляли по каплям к насыщенному раствору бикарбоната натрия (150 мл) при охлаждении. Водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали Ыа28О4, отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя гептаном с получением после упаривания указанного в заголовке соединения.
(б) 1-(4-Дифторметил-2-фторфенил)пиперазин.
Соединение получали аналогично соединению 1.1 из 1-хлор-4-дифторметил-2-фторбензола.
М8 (т/е): 231,2 (М+Н+, 100%).
Пример 5.15. Получение 1 -(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазина.
Соединение получали аналогично соединению 1.1 из 5-бром-2-трифторметилпиридина [436799-32-5]. М8 (т/е): 232,1 (М+Н+, 100%).
Пример 5.16. Получение этилового эфира 3-фтор-4-пиперазин-1-илбензойной кислоты. Соединение получали аналогично соединению 5.8 из этил-3,4-дифторбензоата (коммерческий).
М8 (т/е): 253,2 (М+Н+, 100%).
Пример 5.17. Получение 1-(2-трифторметилпиридин-4-ил)пиперазина.
Соединение может быть получено из 1-оксида 4-нитро-2-трифторметилпиридина [147149-97-1] аналогично методике, описанной для получения 4-бром-2-метил-6-трифторметилпиридина [615579-78-1] (№О03087056).
М8 (т/е): 227 (М+Н+, 100%).
- 51 009986
Пример 5.18. Получение 1-(6-метилпиридин-3-ил)пиперазина.
Соединение получали аналогично соединению 1.1 из 5-бром-2-метилпиридина (коммерческий). М8 (т/е): 178,1 (М+Н+, 100%).
Аналогично примеру 5 были получены соединения 363-461 в следующей таблице из производных кислот и производных пиперазина.
Пример№ Название Исходные реагенты найдено (мн*)
363 2-[4-(2-Изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5трифторметилбензонитрил 2 -Пиперазин - -ил-5 трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 496,3
364 4-[4-(2-Изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2трифторметилбензонитрил 4-Пип еразин-1-ил-2трифторметилбензонитрил (^00017163) и 2ИЗОПрОПОКСИ-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 496,3
365 1-{4-[4-(2-Изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2трифтормети лфенил} этанон 1-(4-Пиперазин-1 -ил-2трифторметилфенил)этанон (ΑΥΟ0210277) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 513,4
366 367 368 369 2-Хлор-4-[4-(2- изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] бензонитрил 1-{2-Фтор-4-[4-(2изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-фенил}этанон [4-(3-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-{4-[4-(2Циклопропилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-2фторфенил} -этанон 2-Хлор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (соединение 5,8) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1 -(2-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (соединение 5,9) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1-(3-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,10) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1 -(2-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (соединение 5,9) и 2ци к лопр о пи л метокси- 5 метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 462.3 463.4 499.3 475.4
370 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4(З-фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(3-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,10) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 511,4
371 [4-(3-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2изобутокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(3-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,10) и 2-изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 513,4
372 1-{2-Фтор-4-[4-{2изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-фенил}этанон 1 -(2-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (соединение 5,9) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 477,3
- 52 009986
373 2-[4-(2-Циклопентилокси- 5- метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5трифторметилбензонитрил 2-Пиперазин-1-ил-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 522,4
374 2-(4-(2- Циклопропилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5трифторметилбензонитрил 2-Пиперазин-1 -ил-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 508,6
375 2-[4-(2-Изобутокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5трифторметилбензонитрил 2-Пиперазин-1 -ил-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 510,6
376 377 378 379 2- {4-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]-пиперазин-1-ил}5трифторметилбензонитрил рац-[4-(3-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)фенил]-метанон рац-1 -(2-Фтор-4- {4-[5 метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензоил]-пиперазин-1-ил}фенил)-этанон 1-{4-Фтор-2-[4-(2изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]-фенил}этанон 2-Пиперазин-1 -ил-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 5метансульфонил-2-(2,2,2ιρΗψιΟρ3ιΟΚνίΐ/-мСи->мипал кислота (соединение 1,5) 1-(3-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,10) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 1 -(2-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (соединение 5,9) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 1 -(4-Фтор-2-пиперазин-1 илфенил)-этанон (соединение 5,11) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 536,5 553,2 517.4 463.4
380 3-[4-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4изопропоксибензамид 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 6-изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 454,6
381 4-Изопропокси-3-[4-(4трифторметилфенил)пиперазия-1-карбонил]бензамид 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 6-изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 436,4
382 3-[4-(3-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-4изопропоксибензамид 1-(3-Фтор-4трнфторметилфенил)пиперазин (соединение 5,1) и 6-изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 454,6
383 3-[4-(2-Фтор-4метансульфонилфен ил)пиперазин-1 -карбонил]-4изопропоксибензамид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 6-изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 464,4
384 3-[4-(2-Циано-4грифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4изопропоксибензамид 2-Пиперазин-1-нл-5трифторметилбензонитрил (соединение 5,2) и 6изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 461,4
385 3-(4-(4-Цианофенил)пиперазин-1 -карбонил]-4изопропоксибензамид 4-Пиперазин- илбензонитрил (коммерческий) и 6изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 393,2
386 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)-пиперазин-1карбонил]-4изопропоксибензамид З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 6изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 411,4
387 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)-пиперазин-1карбонил]-4изопропоксибензамид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№0 9808835) и 6-изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 411,4
- 53 009986
388 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил) -пиперазин-1 карбонил]-4изопропоксибензамид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (№09714690) и 6изопропоксиизофталаминовая кислота (соединение 5,12) 428,6
389 [4-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 517,4
390 (5-Этансульфонил-2изопропоксифенил)-[4-(4триф торм ети лф е н и л)пип ераз ин-1 -и л ] -м етанон 1-(4-Трифторметилфенил)пилеразии (коммерческий) и 5-этансульфонил-2изопропоксибензойная кислота (соединение 5,13) 485,5
391 (5-Этансульфонил-2изопропоксифенил)-[4-(2фтор-4метансульфоиилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5-этансульфонил-2изопропоксибензойная кислота (соединение 5,13) 513,4
392 4- [4-( 5 -Этансульфонил-2изопропоксибензоил)пиперазин-1-ил]-3фторбензонитрил З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 5этансульфонил-2изопропоксибензойная кислота (соединение 5,13) 460,5
393 (5-Этансульфонил-2изопропоксифенил)-[4-(2фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин (соединение 1,1) и 5-этансульфонил-2изопропоксибензойная кислота (соединение 5,13) 503,3
394 [4-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(5этансульфонил-2изопропоксифенил)метанон 1-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 5-этансульфоннл-2изопропоксибензойная кислота (соединение 5,13) 531,3
395 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4(2,3-дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 2-циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 542,1
396 (2 -Ци клопропи лметокси-5метансульфонилфенил)-[4(2,3-дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-метаноя 1-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 2-циклопропилметокси-5“ метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 529,3
397 [4-(2,3 - Дифтор -4 метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]метанон 1-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 557,2
39ο рац-[4-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2три фтор -1 -мети л это к си) фенил] -метанон 1-(2,ЗДифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) н рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) С71 3
399 [4-(2,3 -Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(5метансульфонил-2трифторметоксифенил)метанон 1-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 5-метансульфонил-2трифторметоксибензойная кислота (соединение 2,15) 543.2
400 [4-(4-Дифторметил-2фторфенил)-пиперазин-1 ил]-(2-изопропокси-5метансульфонил фенил)метанон 1 -(4-Дифтормети л-2 фторфенил)-пиперазин (соединение 5,14) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 471,1
401 [4-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-[5метансул&фонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]метанон 1-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 546,3
- 54 009986
402 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]метанон
403 6-{4-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]-пиперазин-1-ил}никотинонитрил
404 6-[4-(2Циклопропилметокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил]никотинонитрил
405 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4(5-трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон
406 [4-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-(2циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)метаион
407 рац- [4-( 3 -Хлор - 5 трифторметилтгиридин-2ил)-пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)фенил]-метанон
408 рац-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-фенил]-[4-(5три ф тор мети лпиридин -2 ил)-пиперазин-1-ил]метанон
409 рац-6-{4-[5Метансульфонил-2-(2>2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензоил]-пиперазин-1 -ил} никотинонитрил
410 [4-(6-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-(2циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)метанон
411 6-[4-(2-Циклопентилокси5метаисульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил
412 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4(5-трифторметилпириднн2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон
413 [4-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-(2циклопентилокси-5метансульфонилфенил)метанон
1-(5- Трифторметилниридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2,2,2' трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 512,4
6-Пиперазин-1 -илникотинонитрил (коммерческий) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота(соединение 1,5) 469,3
6-Пиперазин-1 -илникотинонитрил (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 441,4
1-(5- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 484,5
1-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 518,3
1-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 560,3
1-(5- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 526,2
6-Пиперазин-1 -илникотинонитрил (коммерческий) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтоксн)бензойная кислота (соединение 3,1) 483,4
1-(6-Хлор-5трифторметилпнридин-2ил)-пиперазин (№003097636) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 518,3
6-Пиперазин-1 -илникотинонитрил (коммерческий) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 455,5
1-(5- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 498,3
1-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 532,3
- 55 009986
414 [4-(6-Хлор-5трифторметилпириди н -2и л)-пиперазин-1 -ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(6-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин 0УООЗО97636) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 506,3
415 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(5 -три фтормети лп иридин2-ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 145- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 472,2
416 6- [ 4-(2 -Изопро покой - 5 метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил ] никотинонитрил б-Пиперазин-Ьилн и котинонитрил (коммерческий) и 2изопрогтоксн-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 429,5
417 [4-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-(2изолропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(3-Хлор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (коммерческий) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 506,3
418 рац-[4-(5-Хлор-пиридин-2и л)-пиперазин-1 -и л] -[5 метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)фенил]-метанон 1-(5-Хлор-пирндин-2-ил)пиперазин (АУООЮ62751) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 492,3
419 [4-(5-Хлор-пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-(2циклопентилокси-5метансульфонилфенил)метанон 1 -(5-Хлор-пиридин-2-ил)пиперазин (ΨΟ01062751) и 2-циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 464,3
420 [4-(5-Хлор-пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] -(2циклопропилметокси-5метансульфонил фенил )метанон 1- (5-Хлор-пиридин-2-ил)пиперазин (АУООЮ62751) и 2- циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 450,4
421 [4-(5-Хлор-пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]метанон 1-(5-Хлор-пиридин-2-ил)пиперазин (Ψ/Ο01062751) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 478,2
422 [4-(5-Хлор-пиридин-2-ил)пилеразин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1 -(5-Хлор-пиридин-2-ия)пиперазин (^001062751) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 438,3
423 Рац-[4-(6-хлор-пиридазин3-ил)-пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)фенил]-метанон 3-Хлор-6-пиперазин-1илпиридазин (ΨΘ02030405) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -мети л этокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 493,3
424 [4-(6-Хлор-пиридазин-3ил)-пиперазин-1-ил]-(2циклопентилокси-5метансульфонилфенил)метанон 3-Хлор-6-пиперазин-1илпиридазин (^002030405) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 465,4
425 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(6-трифторметилпиридин3-ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(6Трифторметилпиридин-3ил)-пиперазин (соединение 5,15) и 2-изопропокси-5метансу ль ф они л бензой н ая кислота (соединение 1,2) 472,2
426 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(6трифторметилпиридин-Зил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(6- Трифторметилпиридин-3ил)-пиперазин (соединение 5,15) и 5-метансульфонил2*(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 512,4
427 рац-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-фенил]-[4-(6трифторметилпиридин-3ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(б- Трифторметилпиридин-3ил)-пиперазин (соединение 5,15) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 526,2
- 56 009986
428 Этиловый эфир З-фтор-4[4-(2-изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперази н-1 -ил]-бензойной кислоты Этиловый эфир З-фтор-4пиперазин-1-илбензойной кислоты (соединение 5,16) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 493,4
429 (4-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] -(2изопропокси-5метансульфонил фенил )метанон 1 -(5-Бромпиридин-2-ил)пиперазин (№0 9534555) и 2-изопропокси-5 метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 482,4
430 (2-Циклолентилокси-5метансульфонилфенил)-[4(6-трифторметилпирндин3-ил)-пиперазин-1-ил]метанон 1-(6- Трифторметилпиридин-3ил)-пиперазин (соединение 5,15) и 2-циклопентилокси5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 498,3
431 (2-Циклопропилметокси-5метансульфо н ил фенил)- [4(6-трифторметилпиридин3-ил)-пиперазин-1-ил]метанон 1-(6Трифторметилпиридин-3ил)-пиперазин (соединение 5,15) н 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 484,5
432 [4-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]метанон 1-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперазин (№0 9534555) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 522,2
433 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(2трифторметилпиридин-4ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(2- Трифторметилпиридин-4ил)-пиперазин (соединение 5,17) и 5-метансульфонил2-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 512,4
434 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(2-трифторметилпиридин4-ил)-липеразин-1 -ил] метанон 1-(2- Трифторметилпиридин-4ил)-пиперазин (соединение 5,17) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 472,2
435 рац-[4-(5-Бромпиридин-2ил)-пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -мегилэтокси)фенил]-метанон 1-(5-Бромпиридин-2-нл)пиперазин (№0 9534555) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 536,3
436 [4-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2и л)-пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фекил] метанон 1-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (соединение 5,5) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 530,3
437 [4-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфенил)метанон 1-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (соединение 5,5) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 490,4
438 рац-[4-(3-Фтор-5трнфторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)фенил]-метанон 1-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (соединение 5,5) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 544,3
439 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4(З-фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1-ил]метанон 1-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (соединение 5,5) и 2-циклопентилокси5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 516,4
440 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4(З-фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1-ил]метанон 1-(3-Фтор-5трнфторметилпириднн-2ил)-пиперазин (соединение 5,5) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 502,3
- 57 009986
441 рац-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(2трифторметилпиридин-4ил)-пиперазин-1-нл]метанон 1-(2- Трифторметилпиридин-4ил)-пиперазин (соединение 5,17) и рац-5метансульфонил-2 -(2,2,2трифтор-1 -мети лэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 526,2
442 [ 5 -Метан су льфо н и л-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(6метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 1- (6-Метилпиридин-3-кл)пиперазин (соединение 5,18) и 5-метансульфонил- 2- (2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 458,4
443 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(6-метилпиридин-З-ил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(6-Метилпиридин-3-ил)пиперазин (соединение 5,18) и 2-изопропокси-5метансульфоннлбензойная кислота (соединение 1,2) 418,3
444 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4(6-метилпиридин-З-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 1-(6-Метилпиридин-3-ил)пиперазин (соединение 5,18) и 2-циклопентилокси5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 444,4
445 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил)-[4(6-метилпиридин-З-ил)· пиперазин-1 -ил]-метанон 1-(6-Метилпиридин-3-ил)· пиперазин (соединение 5,18) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 430,5
446 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(5метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -н л] -метанон 1-(5-Метилпиридин-2-ил)пиперазин (№003032996) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 458,0
447 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 1 -(5-Метилпиридин-2-ил)пиперазин (№003032996) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 418,3
448 (2-Циклопропилм.етокси-5метансульфонилфенил)-[4(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 1- (5-Метилпирндин-2-ил)пиперазин (№003032996) и 2- циклопропилметоксн-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 430,5
449 рац-[5-Метансульфонил-2- (2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(5метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метанон 1 -(5-Метилпиридин-2-ил)пиперазин (№003032996) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 472,3
450 рац-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(6метилпиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил]-метанон 1 -(6-Метилпиридин-З-ил)пиперазин (соединение 5,18) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трн фтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 472,2
451 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(4трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(4- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (№002002529) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 512,4
452 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(4- Трифторм.етилпиридин-2ил)-пиперазин (№002002529) и 2изонропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 472,3
453 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(4- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (№002002529) и 2-третбутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 486,2
454 [4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1 -и л]-[5метансульфонил-2-(($)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5-метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,6) 570,4 (μ+νηΖ)
- 58 009986
455 рац-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(4трифторметилпиридин-2и л)-пиперазнн-1 -и л]метанон 1-(4- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (Ψ002002529) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 526,0
456 [4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-((К)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5-метансульфонил-2-((К)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,7) 570,4 (Μ+ΝΗ/)
457 (2-Циклопентилокси-5метансульфонилфенил)-[4(4-трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(4- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (Ψ002002529) и 2цнклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 498,2
458 (2-Изопропокси-5метансулъфонилфенил)-[4(6-трифторметнлпиридин2-ил)-пиперазин-1 -ил]мстанон 1-(6Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (ЕР 462638) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 472,1
459 рац-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторЛметилэтокси)-фенил]-[4-(6трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(6- Трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (ЕР 462638) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 3,1) 526,0
460 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(6трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин-1-ил]метанон 1-(6- Т р ифтормети лпир и дин -2 ил)-пиперазин (ЕР 462638) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (соединение 1,5) 512,2
461 3-Фтор-4-[4-(2изопропокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензальдегид 1 -(4-Дифтормети л-2фторфенил)-пиперазин (соединение 5,14) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 449,1
Пример 462. Получение рац-{4-[2-фтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил]пиперазин-1-ил}-(2-изопропокси5-метансульфонилфенил)метанона.
0,086 ммоль 1-{3-фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанона растворяли в 1 мл этанола и добавляли 0,26 ммоль боргидрида натрия. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 мин, охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водой, подкисляли 1Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали Ыа28О4, отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат с получением после упаривания указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 465,4 (М+Н+, 100%).
Пример 463. Получение {4-[2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пиперазин-1-ил}-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанона.
К раствору 0,173 ммоль 1-{3-фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил] фенил}этанона в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли по каплям 0,190 ммоль 1,6М раствор метиллития в диэтиловом эфире при -75°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем нагревали до 0°С. Смесь нейтрализовали 20% раствором ΝΗ4ί.Ί и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали Να28Ο.·|. отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/МеОН с получением после упаривания указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 479,5 (М+Н+, 100%).
Примеры 464-471 проводили разделением рацемического сырья с помощью хиральной ВЭЖХ.
- 59 009986
Пример Ке Название Исходные реагенты Условия разделения Μ\ν найдено (МН+)
464 [5-Метансульфонил-2- ((8 или К)-2,2,2трифтор-1метилэтокси)-фенил][4-(5трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1 -ил] метанон рац-[5- Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]¢4-(5трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон (пример 408) СЫга!рак АО, 20% изопропанол/гептан, загрузка 35 мл, 254 нм, 170 мин. 525,8 (И)
465 [5-Метансульфонил-2((К или 8)-2,2,2трифтор-1метилэтокси)-фенил][4-(5трифторметилпиридин2-ил) -пиперазин-1 -ил] метанон рац-[5- Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил][4-(5трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон (пример 408) СЫга1рак АО, 20% изопропанол/гептан, загрузка 35 мл, 254 нм, 245 мин. 525,3 (И)
466 [4-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-((8 или К)-2,2,2-трифтор- 1 -мети лэтокси)фенил1-метанон рац-[4-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]метанон (пример 302) С1нга1рак АО, 25% изопропанол/гептан, загрузка 35 мл, 220 нм, 141 мин. 543,2
467 [4-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-((К или 8)-2,2,2-трифтор1-метилэтокси)фенил]-метанок рац-[4-(2-Фтор-4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2 -трифтор-1 метил этокси)-фенил]метанон (пример 302) СЫга1рак Αϋ, 25% изопропанол/гептан, загрузка 35 мл, 220 нм, 199 мин. 543,2
468 [5-Метансульфонил-2- ((Б или К)-2Д2трифтор-1метилэтокси)-фенил][4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон рац-5- Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил][4-(4- трифторметилфенил)пиперазнн-1-ил]метанон (пример 301) СЬ1га1рак АО, 25% изо пропан о л/ге птан, загрузка 35 мл, 220 нм, 197 мин. 525,2
469 [5-Метансульфонил-2((К или 8)-2,2,2трифтор-1метилэтокси)-фенил][4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон рац-5- Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил][4-(4- трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (пример 301) СЫга1рак Αϋ, 25% изопропанол/гептан, загрузка 35 мл, 220 нм, 280 мин. 525,2
470 [4-(3-Фтор-5трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1 -ил][ 5 -метансульфонил-2((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]метанон рац-[4-(3-Фтор-5трифторметилпиридин2-и л)-пиперазин-1 -ил] [5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]метанон (пример 438) СЫга1рак АО, 20% изопропанол/гептан, загрузка 35 мл, 254 нм, 110 мин. 544,3
471 [4-(3-Фтор-5трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1 -ил][5-метансульфонил-2((К)-2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-фенил]метанон рац-[4-(3-Фтор-5трифторметилпиридин2-ил)-пиперазин-1-ил][5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-фенил]метанон (пример 438) С1мга1рак АО, 20% изопропанол/гептан, загрузка 35 мл, 254 нм, 145 мин. 544,0
Пример 6.1. Получение 2-изобутокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты.
(а) 5-Хлорсульфонил-2-гидроксибензойная кислота.
К 3,26 моль хлорсульфоновой кислоты при 0°С добавляли 652 ммоль салициловой кислоты небольшими порциями и смесь затем перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем при 50°С в течение 1 ч и, наконец, при 70°С в течение 1 ч. Смесь затем добавляли по каплям к 1000 мл смеси лед-вода при перемешивании и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Полученные белые кристаллы собирали фильтрацией, промывали 3 раза водой и затем высушивали в вакууме при 45°С в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 236,8 ([{37С1}М-Н]-, 33%), 235,0 ([{37С1}М-Н]-, 100%).
(б) 2-Гидрокси-5-метилсульфамоилбензойная кислота.
К 63 ммоль 5-хлорсульфонил-2-гидроксибензойной кислоты в 120 мл дихлорметана при КТ добавляли по каплям 317 ммоль метиламина (8М раствор в этаноле) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 1М водном растворе №1ОН и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 5М водным раствором НС1, насыщенным №1С1 и экстрагировали 3 раза ТГФ. Объединенные ТГФ экстракты промывали дважды насыщенным
- 60 009986 водным раствором №1С1 и высушивали №28О4. Упаривание в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 249,° (Μ+ΝΗ4 +, 1°°%), 231,9 (М+Н+, 63%).
(в) Метиловый эфир 2-гидрокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты.
К 77 ммоль 2-гидрокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты в 3°° мл ТГФ добавляли 85 ммоль ΓΌΙ и смесь нагревали при 7°°С в течение 1 ч. Затем добавляли 77° ммоль метанола и смесь нагревали при 7°°С в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан/дихлорметан 45:45:1°) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 244,1 ([М-Н]-, 1°°%).
(г) Метиловый эфир 2-изобутокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты.
К 2,9 ммоль метилового эфира 2-гидрокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 3,1 ммоль 2-метил-1-пропанола и 3,3 ммоль трифенилфосфина в 1° мл ТГФ добавляли 3,1 ммоль ди-трет-бутилазодикарбоксилата и смесь перемешивали при ЯТ в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 2:3) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 3°°,2 ([М-Н]-, 1°°%).
(д) 2-Изобутокси-5-метилсульфамоилбензойная кислота.
К 3,3 ммоль метилового эфира 2-изобутокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты в 1° мл ТГФ добавляли 2° ммоль 2М водного №1ОН и смесь нагревали при 5°°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до ЯТ и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 1°% водной лимонной кислотой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали №28О4. Упаривание в вакууме с последующим растиранием в диэтиловым эфиром приводили к получению указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 286,2 ([М-Н]-, 1°°%).
Аналогично примерам 6.1(г) и (д) были получены соединения 6.2-6.1° в следующей таблице из метилового эфира 2-гидрокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и соответствующего спирта с последующим гидролизом водным раствором гидроксида натрия.
Пример № Название спирт М8 (М/е)
6,2 2-(2,2-Диметилпропокси)-5метилсульфамоилбснзойная кислота 2,2-Диметил-1- пропанол 300,2 (М-Н)
6,3 2-Изопропокси-5метилсульфамоилбензойная кислота 2-Пропанол 272,2 (М-Н)
6,4 2-Циклопентилокси-5метилсульфамоилбензойная кислота Циклопентанол 298,2 (М-Н)
6,5 2-Циклобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота Циклобутанол 284,1 (ΜΗ)
6,6 2-Циклопропилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота Циклопропилметанол 284,1 (ΜΗ)
6,7 2-Циклобутилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота Циклобутилметанол 298,2 (ΜΗ)
6,8 5-Метилсульфамоил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-бензойная кислота Тетрагидро-2Нпиран-4-ол 314,1 (ΜΗ)
6,9 2-(2-Метокси-этокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота 2-Метокси-этанол 288,1 (ΜΗ)
6,10 5-Метилсульфамоил-2-(3,3,3трифторпропокси)-беизойная кислота 3,3,3-Трифтор-1пропанол 326,2 (ΜΗ)
Пример 6.1. Получение 5-метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир 5-метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты.
К 3,3 ммоль метилового эфира 2-гидрокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и 3,3 ммоль карбоната калия в 5° мл ацетона по каплям добавляли 4,9 ммоль 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната и смесь нагревали при 6°°С в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в дихлорметане и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 3:7) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 328,° (М+Н+, 1°°%).
(б) 5-Метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота.
К 2,3 ммоль метилового эфира 5-метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты в 1° мл ТГФ добавляли 2° ммоль 2М водного №ОН и смесь нагревали при 5°°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаж
- 61 009986 дали до ВТ и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 10% водной лимонной кислотой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали Ыа28О4. Упаривание в вакууме с последующим растиранием диэтиловым эфиром приводили к получению указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 312,0 ([М-Н]-, 100%).
Пример 6.19. Получение рац-5-метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир рац-5-метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты.
К 4,1 ммоль метилового эфира 2-гидрокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и 4,1 ммоль карбоната калия в 5 мл ДМФА добавляли по каплям 6,1 ммоль 2,2,2-трифтор-1-метилэтилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до ВТ, выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали Ыа28О4. Упаривание в вакууме с последующей хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан) приводили к получению указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 359,2 (Μ+ΝΗ4 +, 80%), 342,0 (М+Н+, 100%).
(б) рац-5-Метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота.
К 1,6 ммоль метилового эфира 5-метилсульфамоил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойной кислоты в 10 мл ТГФ добавляли 20 ммоль 2М водного ЫаОН и смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до ВТ и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 10% водной лимонной кислотой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали Ыа28О4. Упаривание в вакууме с последующим растиранием с диэтиловым эфиром и гексаном приводили к получению указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 326,2 ([М-Н]-, 100%).
Пример 6.14. Получение 5-циклопропансульфонил-2-изопропоксибензойной кислоты.
(а) 2-Гидрокси-5-сульфинобензойная кислота.
К 317 ммоль сульфита натрия в 200 мл воды при ВТ добавляли по каплям в течение 30 мин раствор
42,3 ммоль 5-хлорсульфонил-2-гидроксибензойной кислоты в 80 мл диоксана и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям 5М водный ЫаОН до значения рН реакционной смеси 14 и смесь затем перемешивали при ВТ в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли концентрированную Н28О4 до значения рН реакционной смеси 1. Добавляли этилацетат и фазы разделяли. Органическую фазу высушивали Ыа28О4. Упаривание в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 201,0 ([М-Н]-, 100%).
(б) 5-(3-Хлорпропан-1-сульфонил)-2-гидроксибензойная кислота.
К 16,7 ммоль 2-гидрокси-5-сульфинобензойной кислоты и 41,7 ммоль триэтиламина в 40 мл ДМФА добавляли 18,3 ммоль 1-хлор-3-йодпропана и смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент дихлорметан/метанол/уксусная кислота) с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 279,1 ([{37С1}М-Н]-, 33%), 277,0 ([{35С1}М-Н]-, 100%).
(в) 5-Циклопропансульфонил-2-гидроксибензойная кислота.
К 8,0 ммоль 5-(3-хлорпропан-1-сульфонил)-2-гидроксибензойной кислоты в 30 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям в течение 30 мин 23,9 ммоль 0,9М раствора бис-(триметилсилил)амида калия в толуоле. Реакционную смесь затем нагревали до ВТ и перемешивание продолжали в течение 30 мин при ВТ. Смесь затем разбавляли смесью ТГФ/этилацетат (1:1) и промывали последовательно 1М водной НС1 и насыщенным водным раствором ЫаС1, высушивали Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром/пентаном с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 241,2 ([М-Н]-, 100%).
(г) Метиловый эфир 5-циклопропансульфонил-2-гидроксибензойной кислоты.
К 7,2 ммоль 5-циклопропансульфонил-2-гидроксибензойной кислоты в 20 мл дихлорэтана, содержащих несколько капель ДМФА, добавляли по каплям 8,7 ммоль оксалилхлорида. После перемешивания в течение 90 мин при ВТ реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли 144 ммоль метанола, затем 72 ммоль пиридина и перемешивание продолжали при ВТ в течение 1 ч. Смесь затем промывали 1М водной НС1, высушивали Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 255,2 ([М-Н]-, 100%).
(д) 5-Циклопропансульфонил-2-изопропоксибензойная кислота.
К 0,6 ммоль метилового эфира 5-циклопропансульфонил-2-гидроксибензойной кислоты, 3,7 ммоль 2-пропанола и 0,9 ммоль дифенил-2-пиридилфосфина в 8 мл ТГФ добавляли 0,9 ммоль ди-трет-бутилазодикарбоксилата и смесь перемешивали при ВТ в течение 3 ч. Затем добавляли 4 ммоль 5М водного раствора №ЮН и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в этилацетате и промывали дважды 1М водным раствором ЫаОН. Объединенные водные фазы затем подкисляли до рН 1 добавлением 25% водного НС1 и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем высушивали Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с
- 62 009986 получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 282,9 ([М-Н]-, 100%).
Аналогично примеру 6.14(д) были получены соединения 6.15-6.18 в следующей таблице из метилового эфира 5-циклопропансульфонил-2-гидроксибензойной кислоты и соответствующего спирта с последующим гидролизом водным гидроксидом натрия.
Пример Название Спирт М8
6,15 5-Циклопропансульфонил-2изобутоксибензойная кислота 2-Метил-1пропанол 297,1 (ΜΗ)
6,16 2-Циклопентилокси-5циклопропансульфонилбензойная кислота Циклопентанол 309,1 (ΜΗ)
6,17 5-Циклопропансульфонил-2циклопропилметоксибензойная кислота Циклопропилметанол 295,2 (ΜΗ)
6,18 2-Цикл обутокси-5циклопропансульфонилбензойная кислота Циклобутанол 295,2 (Μ- Η)
Пример 6.12. Получение 1-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазина.
(а) 3,4-Дифторбензолсульфиновая кислота.
К 2,47 моль сульфита натрия в 1120 мл воды при ЯТ добавляли по каплям в течение 20 мин раствор 329 ммоль 3,4-дифторбензолсульфонилхлорида в 560 мл диоксана и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли 1М водного ЫаОН до значения рН реакционной смеси 14 и смесь затем перемешивали при ЯТ в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли концентрированную Н28О4 до значения рН реакционной смеси 1. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором ЫаС1 и затем высушивали Ыа28О4. Упаривание в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 177,1 ([М-Н]-, 100%).
(б) 4-Этансульфонил-1,2-дифторбензол.
К 3,0 ммоль 3,4-дифторбензолсульфиновой кислоты и 3,0 ммоль триэтиламина в 10 мл ДМФА добавляли 7,5 ммоль йодэтана и смесь нагревали при 90°С в течение 9 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали дважды насыщенным водным раствором ЫаС1, высушивали Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:7) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 206,9 (М+Н+, 100%).
(в) 1-(4-Этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин.
К 2,0 ммоль 4-этансульфонил-1,2-дифторбензола в 5 мл Ν,Ν-диметилацетамида добавляли 5,6 ммоль пиперазина и смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 273,0 (М+Н+, 100%).
Аналогично примерам 6.12(б) и (в) были получены соединения 6.13 и 6.21-6.23 в следующей таблице из 3,4-дифторбензолсульфиновой кислоты и указанных алкилгалогенидов с последующей реакцией с пиперазином.
Пример № Название Алкилгалогенид Μ\ν найдено (М+Н+)
6,13 1 -[4-(Бутан-1 -сульфонил)-2фторфенил1-пиперазин Йодбутан 301,1
6,21 1-[2-Фтор-4-(пропан-2-сульфонил)фенил]-пиперазин 2-Йодпропан 287,0
6,22 1- (4-Циклопропилметансульфонил- 2- фторфенил)-пиперазин Бромметилциклопропан и Иа1 299,2
6,23 1-[2-Фтор-4-(2-метоксиэтансульфонил)-фенил]-пиперазин 1-Йод-2-метокси- этан 303,1
Пример 6.20. Получение 1-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазина.
(а) 4-(3 -Хлорпропан-1-сульфонил)- 1,2-дифторбензол.
К 28,3 ммоль 3,4-дифторбензолсульфиновой кислоты и 36,8 ммоль триэтиламина в 100 мл ДМФА
- 63 009986 добавляли 70,7 ммоль 1-хлор-3-йодпропана и смесь перемешивали при ВТ в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали насыщенным водным раствором №С1. высушивали Να28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 257,2 ({37С1}М+Н+, 33%). 255,1({35С1}М+Н+, 100%).
(б) 4-Циклопропансульфонил-1,2-дифторбензол.
К 11,8 ммоль 4-(3-хлорпропан-1-сульфонил)-1,2-дифторбензола в 400 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям в течение 30 мин 14,2 ммоль 0,9М раствора бис-(триметилсилил)амида калия в ТГФ. Реакционную смесь затем нагревали до ВТ и перемешивание продолжали в течение 30 мин при ВТ. Смесь затем нейтрализовали добавлением 1М водного НС1 и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:5) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 219,2 (М+Н+, 100%).
(в) 1-(4-Циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин.
К 0,2 ммоль 4-циклопропансульфонил-1,2-дифторбензола в 5 мл Ν,Ν-диметилацетамида добавляли 0,5 ммоль пиперазина и смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 285,0 (М+Н+, 100%).
Пример 6.24. Получение гидрохлорида 1-(4-циклобутансульфонил-2-фторфенил)пиперазина.
(а) 4-Циклобутансульфонил-1,2-дифторбензол.
К 5,6 ммоль 3,4-дифторбензолсульфиновой кислоты и 6,2 ммоль триэтиламина в 10 мл ДМФА добавляли 8,4 ммоль бромциклобутана и 0,2 ммоль йодида натрия и смесь нагревали при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали насыщенным водным раствором №С1, высушивали Να28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 233,1 (М+Н+, 100%).
(б) Гидрохлорид 1-(4-циклобутансульфонил-2-фторфенил)пиперазина.
К 2,8 ммоль 4-циклобутансульфонил-1,2-дифторбензола в 20 мл Ν,Ν-диметилацетамида добавляли
8,3 ммоль пиперазина и смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/метанол). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 100 мл диоксана и добавляли 6,0 ммоль НС1 (в виде 4М раствора в диоксане). После перемешивания в течение 10 мин полученные белые кристаллы собирали фильтрацией, промывали дважды диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 299,1 (М+Н+, 100%).
Аналогично примерам 6.24(а) и (б) получали соединение 6.25 в следующей таблице из 3,4-дифторбензолсульфиновой кислоты, бромциклобутана и йодида натрия с последующей реакцией с пиперазином и последующей обработкой НС1 в диоксане.
Пример № Название Исходные реагенты МАУ найдено (М+Н+)
6,25 Гидрохлорид 1-(4циклопентансульфонил-2фторфенил)-пиперазин Дифторбензолсульфиновая кислота и бромциклопентан 313,3
Пример 6.26. Получение 1-[2-фтор-4-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)фенил]пиперазина.
(а) 1,2-Дифтор-4-(3,3,3-трифторпропилсульфанил)бензол.
К 3,4 ммоль 3,4-дифтортиофенола и 5,1 ммоль 1-йод-3,3,3-трифторпропана в 5 мл ацетона добавляли 3,7 ммоль карбоната калия и смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали насыщенным водным раствором №С1, высушивали №ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 243,1 (М+Н+, 100%).
(б) 1,2-Дифтор-4-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)бензол.
К 3,0 ммоль 1,2-дифтор-4-(3,3,3-трифторпропилсульфанил)бензола в 5 мл дихлорметана добавляли
8,3 ммоль м-хлорпербензойной кислоты и смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли дихлорметаном, и промывали 3 раза насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органическую фазу затем промывали насыщенным водным раствором №С1, высушивали №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 275,1 (М+Н+, 100%).
- 64 009986 (в) 1- [2-Фтор-4-(3,3,3-трифторпропан-1 -сульфонил) фенил] пиперазин.
К 0,5 ммоль 1,2-дифтор-4-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)бензола в 5 мл Ν,Ν-диметилацетамида добавляли 1,5 ммоль пиперазина и смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 341,2 (М+Н+, 100%).
Аналогично примерам 6.26(а)-(в) были получены соединения 6.27 и 6.28 в следующей таблице из
3,4-дифтортиофенола и указанного алкилирующего агента с последующим окислением м-хлорпербензойной кислотой и реакцией с пиперазином.
Пример Νο Название Алкилирующий агент Μ1Υ найдено (М+Н+)
6,27 1-[2-Фтор-4(тетрагидро-пиран-4сульфонил)-фенил]пиперазин Т етрагидро-пиран-4иловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты 329,1
6,28 1(4- Циклогексансульфонил- 2-фторфенил)- пиперазин Иодциклогексан 327,3
Пример 6.29. Получение гидрохлорида 1-[2,3-дифтор-4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиперазина.
(а) 1,2,3-Трифтор-4-(пропан-2-сульфонил)бензол.
К 20,4 ммоль 2,3,4-трифторбензолсульфиновой кислоты (полученной аналогично примеру 2.20(а) из
2,3,4-трифторбензолсульфонилхлорида) и 61,2 ммоль триэтиламина в 20 мл ДМФА добавляли 40,8 ммоль 2-йодпропана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали дважды насыщенным водным раствором ЫаС1, высушивали Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:4) с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 239,1 (М+Н+, 100%).
(б) трет-Бутиловый эфир 4-[2,3-дифтор-4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К 7,6 ммоль 1,2,3-трифтор-4-(пропан-2-сульфонил)бензола в 20 мл Ν,Ν-диметилацетамида добавляли 15,9 ммоль трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата и смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:2) с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 405,2 (М+Н+, 100%).
(в) Гидрохлорид 1-[2,3-дифтор-4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиперазина.
К 7,5 ммоль трет-бутилового эфира 4-[2,3-дифтор-4-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в 100 мл диоксана добавляли 30,2 ммоль НС1 (в виде 4М раствора в диоксане) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и полученные белые кристаллы собирали фильтрацией, промывали дважды диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
Μ8 (т/е): 305,2 (М+Н+, 100%).
Аналогично примерам 6.29(а)-(в) были получены соединения 6.30, 6.32 и 6.33 в следующей таблице из указанной сульфиновой кислоты и алкилгалогенидов с последующей реакцией с трет-бутил-1пиперазинкарбоксилатом и гидролизом НС1 в диоксане.
Пример № Название Исходные реагенты Μίν найдено (М+Н)
6,30 1 -(4-Этансульфони л2,3-дифторфенил)пиперазина гидрохлорид 2,3,4трифторбензолсульфииовая кислота и йодэтан 291,2
6,32 1-[2,5-Дифтор-4(пропан-2-сульфонил)фенил]-пиперазина гидрохлорид 2,4,5- Трифторбензолсульфияовая кислота и 2-йодпропан 305,1
6,33 1 -(4-Этансульфонил2,5-дифторфенил)пиперазина гидрохлорид 2,4,5- Трифторбензолсульфиновая кислота и йодэтан 291,1
- 65 009986
Пример 6.31. Получение гидрохлорида 1-(4-циклопропансульфонил-2,3-дифторфенил)пиперазина.
(а) 1-(3 -Хлорпропан-1-сульфонил)-2,3,4-трифторбензол.
К 3°,6 ммоль 2,3,4-трифторбензолсульфиновой кислоты (полученной аналогично примеру 2.2°(а) из
2,3,4-трифторбензолсульфонилхлорида) и 91,8 ммоль триэтиламина в 2° мл ДМФА добавляли 61,2 ммоль 1-хлор-3-йодпропана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали дважды насыщенным водным, раствором №С1, высушивали №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:4) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 275,2 ({37С1}М+Н+, 33%), 273,1 ({35С1}М+Н+, 1°°%).
(б) 1-Циклопропансульфонил-2,3,4-трифторбензол.
К 5,9 ммоль 1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)-2,3,4-трифторбензола в 2°° мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям в течение 3° мин 7,° ммоль °,9М раствора бис-(триметилсилил)амида калия в ТГФ. Реакционную смесь затем нагревали до ЯТ и перемешивание продолжали в течение 3° мин при ЯТ. Смесь затем нейтрализовали добавлением 1М водного НС1 и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:4) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 237,2 (М+Н+, 1°°%).
(в) трет-Бутиловый эфир 4-(4-циклопропансульфонил-2,3-дифторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К 4,2 ммоль 1-циклопропансульфонил-2,3,4-трифторбензола в 2° мл Ν,Ν-диметилацетамида добавляли 8,9 ммоль трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата и смесь нагревали при 9°°С в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 4°3,3 (М+Н+, 1°°%).
(г) Г идрохлорид 1-(4-циклопропансульфонил-2,3-дифторфенил)пиперазина.
К 3,7 ммоль трет-бутилового эфира 4-(4-циклопропансульфонил-2,3-дифторфенил)пиперазин-1карбоновой кислоты в 1°° мл диоксана добавляли 14,9 ммоль НС1 (в виде 4М раствора в диоксане) и смесь нагревали при 8°°С в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и полученные белые кристаллы собирали фильтрацией, промывали дважды диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 3°3,2 (М+Н+, 1°°%).
Аналогично примерам 6.31(а)-(г) получали соединение 6.34 в следующей таблице из указанной сульфиновой кислоты и алкилгалогенида с последующей обработкой бис-(триметилсилил)амидом калия, реакцией с трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилатом и снятием защиты с помощью НС1 с диоксана.
Пример № Название Исходные реагенты М\¥ найдено (М+Н)
6,34 1-(4- Циклопропансульфонил2,5-дифторфенил)пииеразина гидрохлорид 2,4,5- Трифторбензолсульфиновая кислота и 2-йодпропан 303,1
Пример 6.35. Получение гидрохлорида рац-2-метил-1-(4-трифторметилфенил)пиперазина.
(а) трет-Бутиловый эфир рац-3-метил-4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К 1-бром-4-трифторметилбензолу (1 г), трет-бутиловому эфиру рац-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1 г) в толуоле (1° мл) добавляли трет-бутилат натрия (°,6 г), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (31 мг) и трис-(дибензилиденацетон)Рй-СНС13 (23 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при 8°°С в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат затем концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с получением °,46 г указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 345,2 (М+Н+, 1°°%).
(б) Гидрохлорид рац-2-метил-1-(4-трифторметилфенил)пиперазина.
К °,58 ммоль трет-бутилового эфира рац-3-метил-4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 3 мл диоксана добавляли 8,7 ммоль НС1 (в виде 4М раствора в диоксане) и смесь нагревали при 9°°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до °°С и разбавляли 1° мл диэтилового эфира. Полученные белые кристаллы собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 245,1 (М+Н+, 1°°%).
Пример 6.36. Получение 5-ацетил-2-изопропоксибензойной кислоты.
(а) Метиловый эфир 5-ацетил-2-изопропоксибензойной кислоты.
К 25,8 ммоль метил-5-ацетил-2-гидроксибензоата, 28,3 ммоль 2-пропанола и 29,6 ммоль трифенилфосфина в 1°° мл ТГФ добавляли 28,3 ммоль ди-трет-бутилазодикарбоксилата и смесь перемешивали при ЯТ в течение 9° мин. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке
- 66 009986 соединения.
М8 (т/е): 237,1 (М+Н+, 100%).
(б) 5-Ацетил-2-изопропоксибензойная кислота.
К 25,8 ммоль метилового эфира 5-ацетил-2-изопропоксибензойной кислоты в 100 мл ТГФ добавляли 400 ммоль 2М водного №1ОН и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до ЯТ и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 15% водной хлороводородной кислотой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали №ь8О4. Упаривание в вакууме с последующим растиранием с диэтиловым эфиром приводили к получению указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 221,2 ([М-Н]-, 100%).
Аналогично примеру 5 были получены соединения 472-619 в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример № Название Исходные реагенты МАУ найдено (МН+)
472 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4этоксибензолсульфо намид З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензоиитрил (АУО9625414) и 2-этокси-Зсульфамоилбензойная кислота (ΙΡ53050139) 433,2
473 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4этоксибензолсульфо намид 2-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (АУО 9808835) и 2-ЭТОКСИ-5- сульфамоилбензойная кислота (7Р53050139) 431,3 (М -Н)
474 3-(4-(4- Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4этоксибензолсульфо намид 4-Пиперазин-1 -илбензоиитрил (коммерческий) и 2-этокси-5сульфамоилбензойная кислота (3Ρ53050139) 413,3 (М-Н)
475 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1 карбонил]-4изобутокси-Νметилбензолсульфон амид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензоиитрил (ΨΟ 9808835) и 2-изобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,1) 475,1
476 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4-(2,2диметилпропокси)Νметилбензолсульфон амид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензоиитрил (АУО 9808835) и 2-(2,2-диметилпропокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,2) 489,3
477 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4изопропокси-Νметилбензолсульфок амид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензоиитрил (АУО 9808835) и 2-изопролокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,3) 461,2
478 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазии-1карбонил]-4циклопентилокси-Νметилбензолсульфон амид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензоиитрил (АУО 9808835) и 2-циклопентилокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,4) 487,3
- 67 009986
479 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пнперазин-1карбонил]-4циклобутокси-Νметилбензолсульфон амид 2-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (ΨΟ 9808835) и 2-циклобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,5) 473,1
480 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклопропилметокс и-Νметилбензолсульфон амид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (ΨΟ 9808835) и 2-циклопропилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,6) 473,2
481 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклобутилметоксиΝметилбензолсульфон амид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№0 9808835) и 2-циклобутилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,7) 487,3
482 3- [4-(4-Циамо-3фторфенил)пиперазнн-1карбонил]-Ы-метил- 4- (тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфонамид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№О 9808835) и 5-метилсульфамоил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 6,8) 503,2
483 3-[4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4-(2метокси-этокси)-Мметилбензолсульфон амид 2-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№0 9808835) и 2-(2-метокси-этокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,9) 477,3
484 3- [4-(4-Циано-3фторфенил)пиперазин-1карбонил]-Ь1-метил- 4- (3,3,3трифторпропокси)бензолсульфонамид 2-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№О 9808835) и 5-мети лсу л ьфамоил-2 -(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 6,10) 515,2
485 3-[4-(4- Цианофенил)пиперазии-1карбонил]-4-(2метокси-этокси)-ЬГметилбензолсульфон амид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2-(2-метоксиэтокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,9) 459,1
486 3- [4-(4Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-Ы-метил- 4- (3,3,3трифторпропокси)бензолсульфонамид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 5- метилсульфамоил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 6,10) 497,0
487 3- (4-(4Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-М-метил- 4- (тетрагидропиран-4-илокси)· бензолсульфонамид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 5- метилсульфамоил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 6,8) 485,2
488 Л Г 4 / 4 Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4изобутокси-Νметилбензолсульфон амид 4- Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2-изобутокси- 5- метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,1) 457,3
489 3-[4-(4- Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4-(2,2диметилпропокси)- Νметилбензолсульфон амид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2-(2,2- диметилпропокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,2) 471,1
490 3-(4-(4- Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4нзопропокси-Νметилбензолсульфон амид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2- изопропокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,3) 443,2
- 68 009986
491 3-[4-(4- Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4циклопентилокси-Νметилбензолсульфон амид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2циклопентилокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,4) 469,2
492 3-(4-(4- Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4циклобутокси-Νметилбензолсульфон амид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2циклобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,5) 455,3
493 3-(4-(4Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4циклопропилметокс и-Νметилбензолсульфон амид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,6) 455,3
494 495 496 О ГД /л Цианофенил)пиперазин-1карбонил]-4циклобутилметоксиΝметилбензолсульфон амид 3- [4-(2-Фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1карбонил]-4изобутокси-Νметилбензолсульфон амид 4- (2,2- Диметилпропокси)3-[4-(2-фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1карбонил]-Ыметилбензолсульфон амид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 2циклобутилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,7) 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2изобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,1) 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2(2,2-диметилпропокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,2) 469.2 528,0 559.2 (Μ+ΝΗ4+)
497 3-[4-(2-Фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1 карбонил]-4изопропокси-Νметилбензолсульфон амид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2изопропокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,3) 514,1
498 4-Циклопентилокси3-[4-(2-фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1карбонил]-Ыметилбензолсульфон амид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклопентилокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,4) 557,0 (Μ+ΝΗ4+)
499 4-Циклобутокси-З[4-(2-фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1 карбонил]-Ыметилбензолсульфон амид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,5) 526,0
500 4- Циклопропилметокс и-3-[4-(2-фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1карбонил]-Мметилбензолсульфон амид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфеяил)пиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,6) 526,0
501 4- Циклобутилметокси3-[4-(2-фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1 карбонил]-14метилбензолсульфон амид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклобутилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,7) 557,0 (Μ+ΝΗ4+)
502 3-[4-(2-Фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1карбонил]-4-(2метокси-этокси)-Иметилбензолсульфон амид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2(2-метокси-этокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,9) 530,1
- 69 009986
503 3- [4-(2-Фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1карбонил]-1Ч-метил- 4- (3,3,3трифторпропокси)бензолсульфонамид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метилсульфамоил-2-(3,3,3 трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 6,10) 585,0 (Μ+ΝΗ4+)
504 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4изобутокси-Νметилбензолсульфон амид 3 -Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 2-изобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,1) 475,0
505 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4-(2,2диметилпропокси)Νметилбензолсульфон амид 3-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 2-(2,2-диметилпропокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,2) 489,0
506 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4изопропокси-Νметилбензолсульфон амид З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 2-изопропокси-5метнлсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,3) 478,0 (Μ+ΝΗ4+)
507 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклопентилокси-Νметилбензолсульфон амид 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 2-циклопентилокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,4) 487,1
508 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклобутокси-Νметилбензолсульфон амид З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и циклобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,5) 472,8
509 510 511 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклопропилметокс и-Νметилбензолсульфон амид 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]“4циклобутилметоксиΝметилбензолсульфон амид 3- [4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-14-метил- 4- (тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфонамид 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 2- циклопропилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,6) 3- Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 2- циклобутилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,7) 3- Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 5-метилсульфамоил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 6,8) 472,8 487,1 503,0
512 3-[4-(4-Циано-2фторфенил)’ пиперазин-1карбонил]-4-(2метокси-этокси)-Ъ1метилбензолсульфон амид З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 2-(2-метокси-этокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,9) 477,1
513 3- [4-(4-Циано-2фторфенил)· пиперазин-1карбонил]-ЬЬметил- 4- (3,3,3трифторпропокси)бензолсульфонамид 3-Фтор*4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 5-метилсульфамоил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 6,10) 515,1
514 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4изобутокси-Νметилбензолсульфон амид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№09714690) и 2-изобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,1) 492,1
- 70 009986
515 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4-(2,2диметилпропокси)- Νметилбензолсульфон амид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (№09714690) и 2-(2,2-диметилпропокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,2) 506,3
516 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4изопропокси-Νметилбензолсульфон амид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№09714690) и 2-изопропокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,3) 478,2
517 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклопентилокси-Νметилбензолсульфон амид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфеяил)-этанон (№09714690) и 2-циклопентилокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,4) 504,2
518 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклобутокси-Νметилбензолсульфон амид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (№09714690) и 2-циклобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,5) 590,6
519 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклопропилметокс и-Νметилбензолсульфон амид 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№09714690) и 2-циклопропилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,6) 490,2
520 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4циклобутилметокси- Ν- метилбензолсульфон амид 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№09714690) и 2-циклобутилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,7) 504,2
521 3- (4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-Ы-метил- 4- (тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфонамид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (№09714690) и 5-метилсульфамоил-2(тетрагидро-пиран-4-илокси)бензойная кислота (соединение 6,8) 520,3
522 3-[4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-4-(2метокси-этокси)-Мметилбензолсульфон амид 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (№09714690) и 2-(2-метокси-этокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,9) 494,2
523 3- [4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-Ы-метил- 4- (3,3,3трифторпропокси)бензолсульфонамид 1 -(З-Фтор-4-пиперазин-1 илфенил)-этанон (№09714690) и 5-метилсульфамоил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 6,10) 532,2
524 4-Изобутокси-14метил-3-[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2изобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота(соединение 6,1) 500,2
525 4-(2,2Диметилпропокси)>1-метил-3-[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид 1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2(2,2-диметилпропокси)-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,2) 514,2
526 4-Η3θπροποκοΗ-Νметил-3-[4-(4трифторметил фенил )-пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид 1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2изопропокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,3) 486,2
527 4-ЦиклопентилоксиΝ-ΜβτΗΠ-3-[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид 1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклопентилокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,4) 512,3
- 71 009986
528 4-Циклобутокси-Кметил-3-[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклобутокси-5метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,5) 498,2
529 4- Циклопропилметокс и-И-метил-3-[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил)бензолсульфонамид 1-(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклопропилметокси-5метилсульфамоилбензойная кислота(соединение 6,6) 498,2
530 4- ЦиклобутилметоксиЪ(-метил-3-[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]беизолсульфонамид 1 -(4-Трифторметилфенил)пмперазин (коммерческий) и 2цик ло бути лметокси - 5 метилсульфамоилбензойная кислота (соединение 6,7) 512,3
531 1Ч-Метил-3-[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]-4-(3,3,3трифторпропокси)бензолсульфонамид 1 -(4-Трифторметилфени л)пиперазин (коммерческий) и 5метилсульфамоил-2-(3,3,3трифторпропокси)-бензойная кислота (соединение 6,10) 540,2
532 3- [4-(4-Циано-3фторфенил)ниперазин-1карбонил] -Ν-метил- 4- (2,2,2трифторэтокси)бензолсульфонамид 2-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (АУО 9808835) и 5-метилсульфамоил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 6,11) 501,1
533 3- [4-(4Цианофенил)пиперазин-1карбонил] -Ν -метил- 4- (2,2,2трифторэтокси)бензолсульфонамид 4-Пиперазин-1 -илбензонитрил (коммерческий) и 5метилсульфамоил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота(соединение 6,11) 483,3
534 3- [4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-М-метил- 4- (2,2,2трифторэтокси)бензолсульфонамид 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (ΨΟ9625414) и 5-метилсульфамоил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 6,11) 501,1
535 3- [4-(4-Ацетил-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-Я-метил- 4- (2,2,2трифторэтокси)бензолсульфонамид 1-(3-Фтор-4-пиперазин-1илфенил)-этанон (9/09714690) и 5-метилсульфамоил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 6,11) 518,2
536 3- [4-(2-Фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1 карбонил]-М-метил- 4- (2,2,2трифторэтокси)бенз о л суль фо н ам ид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метилсульфамоил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 6,11) 554,1
537 №-Метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-3[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]бензолсульфоиамид 1-(4-Трнфторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5метилсульфамоил-2-(2,2,2трифторэтокси)-беизойная кислота (соединение 6,11) 526,0
538 [4-(4Этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1 -ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1-(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 1,2) 513,3
539 {4-[4-(Бутан-1сульфонил)-2фторфенил]пиперазин- 1-ил} -(2изопротюкси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -[4-(Бутан-1 -сульфонил )-2фторфенил]пиперазин(соединение 6,13) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 541,0
- 72 009986
540 4-(4-(5- Циклопропансульфо нил-2изопропоксибензоил )-пиперазин-1-ил]-3фторбензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 5-циклопропансульфонил-2изопропоксибензойная кислота (соединение 6,14) 472,3
541 (5- Циклопропансульфо нил-2- изопропоксифенил)[4-(2-фтор-4трифторметилфенил )-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)-пиперазин (соединение 1,1) и 5циклопропансульфонил-2изопропоксибензойная кислота (соединение 6,14) 515,4
542 (5Циклопропансульфо нил-2изобутоксифенил)(4-(2-фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1ил1-метанон 1 -(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5циклопропансульфонил-2изобутоксибензойная кислота (соединение 6,15) 539,5
543 4-(4-(5- Циклопропансульфо нил-2изобутоксибензоил)пиперазин-1-ил]-3фторбензонитрил З-Фтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил (№09625414) и 5-циклопропансульфонил-2изобутоксибензойная кислота (соединение 6,15) 486,5
544 (5- Циклопропансульфо нил-2изобутоксифенил)[4-(2-фтор-4трифторметилфенил )-пиперазин-1-ил]метанон 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)-пиперазин (соединение 1,1) и 5циклопропансульфонил-2изобутоксибензойная кислота (соединение 6,15) 529,4
545 (2- Циклопентилокси-5циклопропансульфо нилфенил)-[4-(2фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1 ил]-метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклопентилокси-5циклопропансульфонилбензойн ая кислота (соединение 6,16) 551,3
546 4-(4-(2- Циклопентилокси-5циклопропансульфо нилбензоил)пиперазин-1 -ил]-3фторбензонитрил 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 2-циклопентилокси-5циклопропансульфонилбензойн ая кислота (соединение 6,16) 498,3
547 (2- Циклопентилокси-5циклопропансульфо нилфенил)-[4-(2фтор-4трифторметилфенил )-пиперазин-1 -ил]метанон 1-(2-Фтор-4трифторметилфенил)-пиперазин (соединение 1,1) и 2циклопентилокси-5циклопропансульфонилбензойн ая кислота (соединение 6,16) 541,3
548 (5- Циклопропансульфо нил-2циклопропилметокс ифенил)-[4-(2-фтор4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1ил1-метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5циклопропансульфонил-2циклопропилметоксибензойная кислота (соединение 6,17) 537,4
549 4-(4-(5- Циклопропансульфо нил-2циклопропилметокс ибензоил)пиперазин-1 -ил]-3фторбензонитрил З-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и 5-циклопропансульфонил-2циклопропилметоксибензойная кислота (соединение 6,17) 484,5
550 (5Циклопропансульфо нил-2циклопропилметокс ифенил)-[4-(2-фтор4трифторметилфенил )-пиперазин-1 -ил]метанон 1 -(2-Фтор-4трифторметилфенил)-пиперазин (соединение 1,1) и 5циклопропансульфонил-2циклопропилметоксибензойная кислота (соединение 6,17) 527,3
551 (2-Циклобутокси-5циклопропансульфо нилфенил)-[4-(2фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1ил]-метанон 1 -(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 2циклобутокси-5циклопропансульфонилбензойн ая кислота (соединение 6,18) 537,4
- 73 009986
552 (5- Циклопропансульфо нил-2- изопропоксифенил)[4-(2-фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1ил]-метанон 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5циклопропансульфонил-2изопропоксибензойная кислота (соединение 6,14) 525,3
553 рац-3-[4-(2-Фтор-4метансульфонилфен ил)-пиперазин-1карбонил]-Ц-метил4-(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)бензолсульфонамид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (коммерческий) и рац-5-метилсульфамоил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 6,19) 585,1 (Μ+ΝΗ4+)
554 рац-М-Мстил-4(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-3-[4- (4- трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]бензолсульфоиамид 1 -(4-Трифторметилфени л)пиперазин (коммерческий) и рац-5-метилсульфамоил-2(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота (соединение 6,19) 557,2 (Μ+ΝΗ4+)
555 рац-3-[4-(4-Циано-2фторфенил)пиперазин-1карбонил]-Ы-метил4-(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)бензолсульфонамид 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (№09625414) и рац-5-метилсульфамоил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 6,19) 532,3 (Μ+ΝΗ4+)
556 [4-(4- Циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1-(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 542,2 (Μ+ΝΗ4+)
557 рац-3-[4-(4-Циано- 2,5-дифторфенил)пиперазин-1карбоиил]-14-метил4-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси}бензолсульфонамид 2,5-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил-трифторуксусная кислота (соединение 2,8) и рац-5-метилсульфамоил2-(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 6,19) 550,1 (Μ+ΝΗ4+)
558 рац-3-[4-(4-Циано- 2,3-дифторфенил)пиперазин-1карбонил]-Н-метил4-(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)бензолсульфонамид 2,3-Дифтор-4-пиперазин-1 илбензонитрил- трифторуксусная кислота (соединение 2,7) и рац-5-метилсульфамоил2-(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 6,19) 550,1 (Μ+ΝΗ4+)
559 (4-[2-Фтор-4(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1-ил}-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -[2-Фтор-4-(пропак-2сульфонил)-фенил]-пиперазия (соединение 6,21) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 544,3 (Μ+ΝΗ4+)
560 [4-(4Циклопропилметанс ульфонил-2фторфенил)пиперазин-1 -ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1- (4- Циклопропилметансульфонил- 2- фторфенил)-пиперазин (соединение 6,22) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 556,2 (Μ+ΝΗ4+)
561 (4-[2-Фтор-4-(2метоксиэтансульфонил)фенил]-пиперазин-1ил} -(2-изопропокси5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -[2-Фтор-4-(2-метоксиэтансульфонил)-фенил]ггиперазин (соединение 6,23) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 560,3 (Μ+ΝΗ4+)
562 (2- Ци к лопро п и лм ето кс и-5метансульфонилфеи ил)-[4-(4этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1 -ил] метанон 1-(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 542,2 (Μ+ΝΗ4+)
- 74 009986
563 (2- Циклопентилокси-5метансульфонилфеи ил)-[4-(4этансульфонил-2фторфенил)пиперазин- 1-ил]метанон 1 -(4-Этансульфонил-2фторфенил)-1гиперазин (соединение 6,12) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 556,1 (Μ+ΝΗ4+)
564 (2- Циклогексилокси-5метансулъфонилфен ил)-[4-(4этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1 -ил]метанон 1 -(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2циклогексилокси-5метансульфонилбензой ная кислота (соединение 3,2) 570,2 (Μ+ΝΗ4+)
565 566 567 [2-(2,2Диметилпропокси)5метансульфонилфен ил]-[4-(4этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон [4-(4Этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1 -и л]-(2изобутокси-5метансульфоиилфен ил)-метанон (2-Циклобутокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1 -(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2-(2,2диметнлпропокси)-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 3,3) 1 -(4-Этансульфони л-2фторфеиил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота(соединение 1,3) 1 -(4-Этансульфонил-2фторфеиил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2циклобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4) 558,2(М+ ΝΗ4+) 544,2(М+ ΝΗ4+) 542,3 (Μ+ΝΗ4+)
568 рац-(2-втор-бутокси5метансульфонилфен ил)-[4-(4этансульфонил-2фторфенил)· пиперазин- 1-нл]метанон 1 -(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и рац-2-вторбутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,5) 544,2 (Μ+ΝΗ4+)
569 (2Циклобутилметокси5метансульфонилфен ил)-[4-(4этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1 -(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2циклобутилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,12) 556,1 (Μ+ΝΗ4+)
570 [4-(4- Циклобутансульфон ил-2-фторфенил)пиперазин- 1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -(4-Циклобутансульфонил-2фторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,24) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 556,1 (Μ+ΝΗ4+)
571 [4-(4Циклопентансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси - 5 метансульфонилфен ил)-метанон 1-(4-Циклопентансульфонил-2фторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,25) и 2-изопропокси-5метан сульфонилбензойная кислота(соединение 1,2) 570,3 (Μ+ΝΗ4+)
572 [4-(4- Циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1 -ил]-(2циклопропилметокс и-5метансульфонилфен ил [-метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 537,2
- 75 009986
573 (2- Циклопентилокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 2циклопентилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,6) 568,0 (Μ+ΝΗ4+)
574 (2- Циклогексилокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 2циклогексилокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,2) 582,1 (Μ+ΝΗ4+)
575 (4-(4- Циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1 -ил]-[2(2,2диметилпропокси)5метансульфонилфен ил]-метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 2-(2,2диметилпропокси)-5метансульфонилбензойная 570,2 (Μ+ΝΗ4+)
576 (2-Циклобутокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4циклопропансульфо нил-2 -фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 2циклобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 3,4) 536,9
577 {4-[2-Фтор-4-(3,3,3трифторпропан-1сульфонил)-фенил]пиперазин-1 -ил} -(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1-(2-Фтор-4-(3,3,3трифторпропан-1 -сульфонил)фенил]-пиперазин (соединение 6,26) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 581,0
578 [4-(4Циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2изобутокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1-(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 2изобутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,3) 556,1 (Μ+ΝΗ4+)
579 (4-[2-Фтор-4(тетрагидро-пиран- 4- сульфонил)фенил]-пиперазин-1ил} -(2-изопропокси- 5метансульфонилфен ил)-метанон 1-[2-Фтор-4-(тетрагидро-пиран4-сульфонил)-фенил]-пиперазин (соединение 6,27) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 586,2 (Μ+ΝΗ4+)
580 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)- {4-[2-фтор-4(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1 -ил} метанон 1 -[2-Фтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил}-пиперазин (соединение 6,21) и 2-третбутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 558,2 (Μ+ΝΗ4+)
581 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)’[4-(4этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1 -(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и 2-третбутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 544,2 (Μ+ΝΗ4+)
582 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4циклопропансульфо нил-2-фторфеиил)пиперазин-1 -ил}метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазнн (соединение 6,20) и 2-третбутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 556,1 (Μ+ΝΗ4+)
583 {4-[2-Фтор-4(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1-ил}-[5метансульфонил-2(2,2,2трифторэто кси)фенил1-метанон 1 -[2-Фтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазин (соединение 6,21) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 584,1 (Μ+ΝΗ4+)
584 [4-(4Этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2трифторэтокси)фенил]-метанон 1 -(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота(соединение 1,5) 570,3 (Μ+ΝΗ4+)
- 76 009986
585 [4-(4- Циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2- трифторэтокси)фенил]-метанон 1-(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 582,1 (Μ+ΝΗ4+)
586 Рац- [4-[2-фтор-4(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1 -ил} -[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил1-метанон 1 -[2-Фтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазин (соединение 6,21) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 598,2 (Μ+ΝΗ4+)
587 588 589 590 рац-[4-(4Этансульфонил-2фторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил1-метанон рац-[4-(4Циклопропансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил1-метанон [4-(4Циклогексансульфо нил-2-фторфенил)пиперазин-1 -ил] -(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон {4-[2,3-Дифтор-4(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1-ил}-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1-(4-Этансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,12) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 1 -(4-Циклопропансульфонил-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,20) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 1 -(4-Циклогексансульфони л-2фторфенил)-пиперазин (соединение 6,28) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 1-[2,3-Дифтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,29) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 584.1 (Μ+ΝΗ4+) 596.2 (Μ+ΝΗ4+) 584.3 (Μ+ΝΗ4+) 545,2
591 [4-(4- Этансульфонил-2,3дифторфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -(4-Этансульфонил-2,3дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,30) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 531,1
592 [4-(4Циклопропансульфо нил-2,3дифторфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил2,3-дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,31) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 543,3
593 {4-[2,5-Дифтор-4(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1 -и л} -(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -[2,5-Дифтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,32) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 545,2
594 [4-(4- Этансульфонил-2,5дифторфенил)пиперазин-1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 1 -(4-Этансульфонил-2,5дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,33) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 531,1
595 [4-(4- Циклопропансульфо нил-2,5дифторфенил)пиперазин-1 -и л]-(2изοπροποκси-5меτан¢ульφοнилφен ил)-метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил2,5-дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,34) и 2-изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 543,3
596 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4циклобутансульфон ил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1-(4-Циклобутансульфонил-2фторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,24) и 2-трет-бутокси-5метансульфонил бензойная кислота (соединение 2,19) 553,6
- 77 009986
597 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)-{4-[2,3-дифтор4-(пропан-2сульфонил)-фенил] пиперазин-1-ил}метанон 1 -[2,3-Дифтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,29) и 2-трет-бутокси-5метансульфоиилбензойная кислота (соединение 2,19) 503,1 (М-третВи+Н)
598 (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4этансульфонил-2,3дифторфенил)пиперазин-1-ил]метанон 1 -(4-Этансульфонил-2,3дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,30) и 2-трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 489,2 (М-третВи+Н)
599 600 601 602 (2-трет-Бутокси-5метансульфоннлфен ил)-[4-(4циклопропансульфо нил-2,βΑπφτορφβΗΗπ)пиперазнн-1 -ил] метанон (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)- (4-[2,5-дифтор4-(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин- 1-ил] метанон (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4этансульфонил-2,5дифторфенил)пиперазин-1-ил]метанон (2-трет-Бутокси-5метансульфонилфен ил)-[4-(4циклопропансульфо нил-2,5дифторфенил)пиперазин-1 -и л]метанон 1 -(4-Циклопролансульфонил2,3-дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,31) и 2-трет-бутокси-5- метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 1-[2,5-Дифтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,32) и 2-трет-бутокси-5- метансулъфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 1-(4-Этансульфонил-2,5дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,33) и 2-трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 1 -(4-Циклопропансульфонил- 2,5-дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,34) и 2-трет-бутокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 2,19) 501.1 (М-третВи+Н) 503.2 (М-третВи+Н) 489,1 (М-третВи+Н) 501.3 (М-третВи+Н)
603 [4-(4- Циклобутансульфон ил-2-фторфенил)пиперазин-1-ид]-[5метансульфонил-2- (2,2,2трифторэтокси)фенил]-метанон 1 -(4-Циклобутансульфонил-2фторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,24) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 579,1
604 (4-[2,3-Дифтор-4(пропан-2сульфонил)-фенил]пи пераз ин -1 -ил} -[ 5 метансульфонил-2(2,2,2трифторэтокси)фенилЦметанон 1-[2,3-Дифтор-4-(вропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,29) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 602,2 (Μ+ΝΗ4+)
605 [4(4- Этансульфонил-2,3дифторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метаксульфонил-2- (2,2,2трифторэтокси)фенил]-метанон 1-(4Этансульфонил-2,3дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,30) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 571,2
606 [4-(4- Циклопропансульфо нил-2,3дифторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2- (2,2,2трифторэтокси)фенил]-метанон 1 -(4-Циклопропансулъфонил2,3-дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,31) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 600,2 (Μ+ΝΗ4+)
607 {4-[2,5-Дифтор-4- (пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1-ил}-[5метансульфонил-2(2,2,2трифторэтокси)фенил]-метанон 1-[2,5-Дифтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,32) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 602,3 (Μ+ΝΗ4+)
- 78 009986
608 [4-(4Этансульфонил-2,5дифторфенил)- пи не рази н-1 - и л ] - [ 5метансульфонил-2(2,2,2трифторэтокси)фенил!-метанон 1-(4-Этансульфонил-2,5дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,33) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 588,3 (Μ+ΝΗ4+)
609 [4(4- Циклопропансульфо нил-2,5дифторфенил)пиперазин-1 -ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2трифторэтокси)фенил1-метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил2,5-дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,34) и 5-метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота(соединение 1,5) 600,2 (Μ+ΝΗ4+)
610 рац-[4-(4Циклобутансульфон ил-2-фторфенил)пилеразин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-метанон 1 -(4-Циклобутансульфонил-2фторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,24) и рац-5-метаясульфонил-2(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 593,2
611 рац- (4-[2,3-Дифтор4-(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1-ил}-[5метансульфон и л-2 (2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил!-метанон 1 -[2,3-Дифтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,29) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 599,2
612 рац-[4-(4Этансульфон и л-2,3 дифторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил1-метанон 1-(4-Этансульфонил-2,3дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,30) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -мети лэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 602,2 (Μ+ΝΗ4+)
613 рац-[4-(4Циклопропансульфо нил-2,3дифторфенил)липеразин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил2,3-дифторфенил)’Липеразина гидрохлорид (соединение 6,31) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 614,3(М+ ΝΗ4+)
614 рац-4-[2,5-Дифтор4-(пропан-2сульфонил)-фенил]пиперазин-1 -ил}-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)фенил]-метанон 1-[2,5-Дифтор-4-(пропан-2сульфонил)-фенил]-пиперазииа гидрохлорид (соединение 6,32) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 616,2 (Μ+ΝΗ4+)
615 рац-[4-(4Этансульфонил-2,5дифторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)фенил1-метанон 1 -(4-Этансульфонил-2,5дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,33) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)беязойная кислота (соединение 3,1) 602,3 (Μ+ΝΗ4+)
616 рац-[4-(4Циклопропансульфо нил-2,5дифторфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-метанон 1 -(4-Циклопропансульфонил2,5-дифторфенил)-пиперазина гидрохлорид (соединение 6,34) и рац-5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)’ бензойная кислота (соединение 3,1) 614,3 (Μ+ΝΗ4+)
617 [4-(4Гидроксифенил)пиперазин- 1-ил]-(2изопропокси-5метансульфонилфен ил)-метанон 4-Пиперазин-1 -илфенол (коммерческий) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 419,1
- 79 009986
618 рац-(2-Изопропокси5метансульфонилфен ил)-[3-метил-4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1-ил)метанон рац-2-Метил-1 -(4трифторметилфенил)пиперазина гидрохлорид (соединение 6,35) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойиая кислота (соединение 1,2) 485,2
619 1 - {4-Изопропокси-З[4-(4трифторметилфенил )-пиперазин-1карбонил]-фенил}этанон 1 -(4-Трифторметилфенил)пиперазин (коммерческий) и 5ацетил-2-изопропоксибензойная кислота (соединение 6,36) 435,2
Пример 6.37. Получение 4-изопропокси-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензойной кислоты.
(а) 4-Изопропокси-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрил.
К раствору 3,6 ммоль 5-циано-2-изопропоксибензойной кислоты (соединение 1,13) в 20 мл ТГФ добавляли 4,0 ммоль ТВТи, 21,6 ммоль Ν-этилдиизопропиламина и 4,0 ммоль 1-(4-трифторметилфенил) пиперазина (коммерческий). Реакционную смесь затем перемешивали при ВТ в течение 16 ч, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 418,3 (М+Н+, 100%).
(б) 4-Изопропокси-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензойная кислота.
К 3,2 ммоль 4-изопропокси-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила в 15 мл этанола добавляли 30 ммоль 2М водного ЫаОН и смесь нагревали при 85°С в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до ВТ, разбавляли водой, и подкисляли до рН 1 с помощью концентрированной НС1, и затем экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали Ыа28О4, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/дихлорметан 5:95) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 435,3 ([М-Н]-, 100%).
Пример 620. Получение метилового эфира 4-изопропокси-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1карбонил]бензойной кислоты.
К 0,3 ммоль 4-изопропокси-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензойной кислоты в 2 мл ДМФА добавляли 0,4 ммоль ί'ΌΙ и смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Затем добавляли 5,2 ммоль метанола и смесь перемешивали при ВТ в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:4) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 451,2 (М+Н+, 100%).
Пример 621. Получение 4-изопропокси-Ы-метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензамида.
К 0,3 ммоль 4-изопропокси-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензойной кислоты в 2 мл ДМФА добавляли 0,4 ммоль ί'ΌΙ и смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Затем добавляли 5,2 ммоль метиламина (41% водный раствор) и смесь перемешивали при ВТ в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 450,1 (М+Н+, 100%).
Пример 6.38. Получение 3-[4-(4-циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-гидроксибензолсульфонамида.
(а) 2-Гидрокси-5-сульфамоилбензойная кислота.
Газообразный аммиак пропускали через раствор 107 ммоль 5-хлорсульфонил-2-гидроксибензойной кислоты в 250 мл ацетона при 0°С в течение 2 ч. Затем газообразный аргон пропускали через реакционную смесь в течение 1 ч для удаления избытка аммиака. Смесь затем разбавляли водой, значение рН доводили до рН 14 добавлением 5М водного раствора ЫаОН и смесь затем экстрагировали смесью диэтиловый эфир/этилацетат (1:1). Водную фазу подкисляли концентрированной НС1, насыщенной ЫаС1 и экстрагировали дважды ТГФ. Объединенные ТГФ экстракты высушивали Ыа28О4. Упаривание растворителя в вакууме с последующей сушкой остатка нагреванием при 60°С в течение ночи в вакууме приводили к получению указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 216,1 ([М-Н]-, 100%).
(б) Метиловый эфир 2-гидрокси-5-сульфамоилбензойной кислоты.
К 62 ммоль 2-гидрокси-5-сульфамоилбензойной кислоты в 80 мл ТГФ добавляли 80 ммоль СЭ1 и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли 616 ммоль метанола и смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 20:1). Фракции, содержащие
- 80 009986 продукт, концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в этилацетате и промывали водным раствором №1НСО3. Органическую фазу высушивали №28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 230,2 ([М-Н]-, 100%).
(в) Метиловый эфир 2-(4-метоксибензилокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты.
К 4,8 ммоль метилового эфира 2-гидрокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 5,2 ммоль 4-метоксибензилового спирта и 5,2 ммоль трифенилфосфина в 8 мл ТГФ добавляли 5,2 ммоль ди-трет-бутилазодикарбоксилата и смесь перемешивали при ЯТ в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 350,2 ([М-Н]-, 100%).
(г) 2-(4-Метоксибензилокси)-5-сульфамоилбензойная кислота.
К 2,5 ммоль метилового эфира 2-(4-метоксибензилокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты в 6 мл ТГФ добавляли 5 ммоль 2М водного №1ОН и смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Смесь затем охлаждали до ЯТ и экстрагировали дважды этилацетатом. Водную фазу подкисляли до рН 1 с помощью 5М водной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным №1С1 и высушивали №ь8О4. Упаривание в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 336,1 ([М-Н]-, 100%).
(д) (3-[4-(4-Циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-(4-метоксибензилокси)бензолсульфонамид.
К раствору 3,5 ммоль 2-(4-метоксибензилокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты в 4 мл диметилформамида и 12 мл ТГФ добавляли 5,3 ммоль ТВТи, 17,5 ммоль Ν-этилдиизопропиламина и 3,5 ммоль 3-фтор-4-пиперазин-1-илбензонитрила (ХУО9625414). Реакционную смесь затем перемешивали при ЯТ в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 525,1 (М+Н+).
(е) (3-[4-(4-Циано-3 -фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-гидроксибензолсульфонамид.
Газообразный водород пропускали через раствор 1,0 ммоль (3-[4-(4-циано-3-фторфенил)пиперазин-
1- карбонил]-4-(4-метоксибензилокси)бензолсульфонамида в 40 мл ТГФ, содержащем 50 мг 10% палладия на угле и несколько капель уксусной кислоты, в течение 6 ч при ЯТ. Реакционную смесь затем насыщали аргоном, отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 403,1 ([М-Н]-, 100%).
Аналогично примерам 6.38(д) и (е) были получены соединения 6.39 и 6.40 в следующей таблице из
2- (4-метоксибензилокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты и соответствующего пиперазина с последующим гидрогенолизом каталитическим палладием на угле.
Пример № Название Пиперазин М8 (т/е)
6,39 3-[4-(4-Циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид 3-Фтор-4-пиперазин-1илбензонитрил (ΨΟ9625414) 403,1 (ΜΗ)
6,40 3-[4-(2-Фтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-карбонил]-4гидроксибензолсульфоиамид 1-(2-Фтор-4метансульфонилфеяил)пиперазин (коммерческий) 456,2 (ΜΗ)
Пример 622. Получение 3-[4-(4-циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-изобутоксибензолсульфонамида.
К 0,1 ммоль (3-[4-(4-циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-гидроксибензолсульфонамида (соединение 6.38), 0,5 ммоль 2-метил-1-пропанола и 0,3 ммоль дифенил-2-пиридилфосфина в 4 мл ТГФ добавляли 0,3 ммоль ди-трет-бутилазодикарбоксилат и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали дважды 5М водным НС1 и затем насыщенным водным раствором №С1. Органическую фазу затем высушивали №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 459,2 ([М-Н]-, 100%).
Аналогично примеру 622 были получены соединения 623-632 в следующей таблице из соединений 6.38-6.40 и соответствующего спирта.
- 81 009986
Пример № Название Исходные реагенты Μλν найдено (МН+)
3-[4-(4-Циано-3-
623 3-[4-(4-Циано-3-фторфенил)- пиперазин-1-карбонил]-4циклопентилоксибензолсульфонамид фторфенил)-пиперазин-1 карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,38) и 471,3 (М-Н)
циклопентанол
3-[4-(4-Циано-2-
624 3-[4-(4-Циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4изопропоксибензолсульфонамид фторфенил)-пиперазин-1карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,39) и 2- 445,2 (М-Н)
пропанол
3-[4-(4-Циано-2-
625 3- [4-(4-Циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4изобутоксибензолсульфонамид фторфенил)-пиперазин-1 карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,39) и 2-метил- 459,2 (М-Н)
1-пропанол
3-[4-(4-Циано-2-
626 3-[4-(4-Циано-2-фторфенил)- пиперазин-1 -карбонил]-4циклопентилоксибензолсульфонамид фторфенил)-пиперазин-1 карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,39) и 471,3 (М-Н)
циклопентанол
3-[4-(2-Фтор-4-
627 3-[4-(2-Фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4изобутоксибензолсульфонамид метансульфонилфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,40) и 2-метил- 512,3 (М-Н)
1-пропанол 3-[4-(2-Фтор-4-
628 4-Циклопентилокси-3-[4-(2-фтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин-1карбонил]-бензолсульфонамид метансульфонилфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,40) и 524,5 (М-Н)
циклопентанол
3-[4-(4-Циано-3-
629 3-[4-(4-Циано-3-фторфенил)- пиперазин-1 -карбонил]-4изопропоксибензолсульфонамид фторфенил)-пиперазин-1 карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,38) и 2- 445,1 (М-Н)
пропанол 3-[4-(4-Циано-3-
630 3-[4-(4-Циано-3-фторфенил)- пиперазин-1 -карбонил]-4циклобутилметоксибензолсульфонамид фторфенил)-пиперазин-1 карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,38) и циклобутанметанол 3-[4-(2-Фтор-4- 471,3 (М-Н)
631 3-[4-(2-Фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4изопропоксибензолсульфонамид метансульфонилфенил)пиперазин-1-карбонил]-4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,40) и 2- 498,4 (М-Н)
пропанол 3-[4-(2-Фтор-4-
632 4-Циклобутилметокси-3-[4-(2-фтор-4метансульфонилфенил)-пиперазин-1карбонил]-бензолсульфонамид метансульфонилфенил)пиперазин-1 -карбонил] -4гидроксибензолсульфонамид (соединение 6,40) и циклобутанметанол 524,5 (М-Н)
Пример 7.1. Получение 3-пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиридазина.
(а) -3-Хлор-5-трифторметилпиридазин.
5-Трифторметилпиридазин-3-ол [244268-34-6 (1д)] добавляли к перемешиваемому раствору фосфорилоксихлорида и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в лед и через 5 мин экстрагировали дважды из водного раствора дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток отгоняли в аппарате Кюгельрора (1кип=80-100°С, 12 мбар) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г).
Μ8 (т/е): 182,0.
(б) трет-Бутиловый эфир 4-(5-трифторметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
3-Хлор-5-трифторметилпиридазин (200 мг) добавляли к трет-бутиловому эфиру пиперазин-1-карбоновой кислоты (231 мг) в диметилацетамиде (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат затем концентрировали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией (81О2, гептан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (364 мг).
Μ8 (т/е): 333,4 (М+Н+, 100%).
(в) 3-Пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиридазин.
трет-Бутиловый эфир 4-(5-трифторметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (45 мг) растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемеши
- 82 009986 вали в течение 30 мин перед концентрированием в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки или анализа.
Пример 7.2. Получение 5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)бензойной кислоты.
К 2-фтор-5-метансульфонилбензойной кислоты (247569-56-8) (600 мг) в диметилацетамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия при 170°С. Сначала к реакционной смеси добавляли 2-трифторметилпропанол (0,94 мл), затем дополнительно 0,47 мл каждые 24 ч. Через 72 ч реакционную смесь подкисляли добавлением муравьиной кислоты, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (897 мг).
М8 (т/е): 325,3 (М-Н, 100%).
Пример 7.3. Получение 5-метансульфонил-2-пиперазин-1-илпиримидина.
(а) Хлорид 3-диметиламино-2-метансульфонилаллилидендиметиламмония.
К сульфонилуксусной кислоте (1,5 г) в диметилформамиде медленно добавляли оксихлорид фосфора в течение 5 мин и реакционную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем непосредственно промывали короткой колоночной хроматографией (8Ю2, 100 г), элюируя последовательно 500 мл ЕЮАс, ТГФ, ЕЮАс/ЕЮН (50/50), ЕЮН и, наконец, МеОН с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г).
М8 (т/е): 204,9 (М+).
(б) 5-Метансульфонил-2-пиперазин-1-илпиримидин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 2.25 с помощью хлорида 3-диметиламино-2-метансульфонилаллилидендиметиламмония в качестве исходного реагента.
М8 (т/е): 243,1 (М+Н+, 100%).
Пример 7.4. Получение 1-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)пиперазин трифторуксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примерам 7.1(б-в) из 2-бром-5-(метансульфонил)пиридина и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
М8 (т/е): 242,1 (М+Н+, 100%).
Аналогично примеру 5 были получены соединения 633-644 в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример№ Название Исходные реагенты найдено (МН+)
633 рац-[5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-феннл]-[4-(5три фторметилпиридази н-3 ил)-пиперазин-1 -ил] -метанон 3-Пиперазин-1 -и л- 5 трифторметилпиридазин (соединение 7,1) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -мети лэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 527,0
634 [5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1 -диметилэтокси)фенил]-[4-(5- трифторметилпиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил]-метанон 2-Пиперазнн-1 -ил-5трифторметилпиримидин (соединение 2,25) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1диметилэтокси)-бензойная кислота (соединение 7,2) 541,0
635 (5-Метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-феннл]-[4-(5трифторметилпиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил]-метанон 2-Пиперазин-1 -ил-5трифторметилпиримидин (соединение 2,25) и 5метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,6) 527,2
636 [5-Метансульфонил-2-((К.)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(5трифторметилпиримидин-2ил)-пнперазин-1-ил]-метанон 2-Пиперазин- -ил-5трифторметилпиримидин (соединение 2,25) и 5метансульфонил-2-((К.)2>2,2-трифтор-1метилэтокси)-беизойная кислота (соединение 5,7) 527,2
637 [4-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1 -диметилэтокси)фенил]-метанон 1-(3-Фтор-5трифторметилпиридин-2ил)-пиперазин (соединение 5,5) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1,1 диметилэтокси)-бензойная кислота (соединение 7,2) 558,2
638 [5-Метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-[4-(5трифторметилпиримидин-2ил)-пиперазин-1 -ил]-метанон 2-Пиперазин-1 -ил-5трифторметилпиримидин (соединение 2,25) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифторэтокси)-бензойная кислота (соединение 1,5) 513,3
639 (2-Циклопропилметокси-5метансульфонилфенил )-(4-(5трифторметилпиримиднн-2ил)-пиперазин-1 -ил]-метанон 2-Пиперазин-1 -ил- 5трифторметилпиримидин (соединение 2,25) и 2циклопропилметокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,4) 485,4
- 83 009986
640 [4-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1 -диметилэтокси)фенил]-метанон 1-(2,5-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифторуксусная кислота (соединение 2,20) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1диметилэтокси)-бензойная кислота (соединение 7,2) 585,3
641 [4-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфеннл)пиперазин- 1 -ил] -[ 5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1 -диметилэтокси)ф ени л ] -м етан он 1-(2,3-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин (соединение 5,3) и 5-метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтокси)-бензойная кислота (соединение 7,2) 585,3
642 [4-(2,б-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1-диметилэтокси)фенил]-метанон 1 -(2,6-Дифтор-4метансульфонилфенил)пиперазин трифторуксусная кислота (соединение 2,23) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1диметилэтокси)-бензойная кислота (соединение 7,2) 585,2
643 рац-[4-(5- Метансульфонилпиримидин2-ил)-пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)фенил]-метанон 5-Метансульфонил-2пиперазин-1-илпиримидин (соединение 7,3) и рац-5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1 -мети лэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 537,3
644 рац-[4-(5- Метансульфонил1тиридин-2ил)-пиперазин-1-ил]-[5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)фенил]-метанон 1- (5- Метансульфонилпиридин- 2- ил)-пиперазин трифторуксусная кислота (соединение 7,4) и рац-5метансулъфонил-2-(2,2,2трифтор-1-метилэтокси)бензойная кислота (соединение 3,1) 536,3
Пример 645. Получение (2-аллилокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62 из (2-гидрокси-5-нитрофенил)[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (соединение 2.1) и циклопропилбромида.
М8 (т/е): 436,5 (МН+, 100%).
Пример 7.5. Получение 2-бензилокси-5-метансульфонилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 2.10 из метил 5-(метансульфонил) салицилата и бензилового спирта.
М8 (т/е): 305,3 (М-Н, 100%).
Пример 646. Получение (2-бензилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин2-ил)пиперазин-1-ил]метанона.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 5 из 1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (соединение 5.5) и 2-бензилокси-5-метансульфонилбензойной кислоты (соединение 7.5).
М8 (т/е): 538,4 (МН+, 100%).
Пример 647. Получение (2-бензилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил] метанона.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 5 из 1-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазина (коммерческий) и 2-бензилокси-5-метансульфонилбензойной кислоты (соединение 7.5).
М8 (т/е): 547,4 (МН+, 100%).
Пример 648. Получение [4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-гидрокси-5-метансульфонилфенил)метанона.
Смесь 0,915 ммоль (2-бензилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил) пиперазин-1-ил]метанона,0,05 ммоль палладия на угле (10%) в 12,5 мл метанола гидрировали при атмосферном давлении при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления хлороформа смесь отфильтровывали и растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 474,3 (М+ЫН4+, 100%).
Пример 7.6. Получение 5-пиперазин-1-ил-2-трифторметилпиримидина.
(а) 5-Хлор-2-трифторметилпиримидин.
К раствору 38 ммоль трифторацетамидина в 70 мл ацетонитрила добавляли 37,92 ммоль гексафторфосфата ((2)-2-хлор-3-диметиламиноаллилиден)диметиламмония (СА8: 291756-76-8) и затем 45,5 ммоль триэтиламина. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выливали в воду и экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты высушивали сульфатом
- 84 009986 натрия, отфильтровывали и отгоняли при 76° мм Нд с получением указанного в заголовке соединения. М8 (т/е): 182,2 (М+, 1°°%).
(б) трет-Бутиловый эфир 4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
°,26 ммоль 5-хлор-2-трифторметилпиримидина добавляли к °,26 ммоль трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты в 1,5 мл диметилацетамида и реакционную смесь перемешивали при 15°°С в течение 1° мин в микроволновой печи. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток затем очищали колоночной хроматографией (81О2, гептан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (т/е): 333,2 (М+Н+, 1°°%).
(в) 5-Пиперазин-1-ил-2-трифторметилпиримидин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 7.1(в) из трет-бутилового эфира 4(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
М8 (т/е): 233,° (М+Н+, 1°°%).
Пример 7.7. Получение 5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила.
(а) 2-Бром-5-трифторметилпиразин.
К суспензии °,423 ммоль бромида меди(11) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям °,51 ммоль третбутилнитрита при °°С в течение 2 мин. По каплям добавляли °,37 ммоль 5-трифторметилпиразин-2иламина (СА8: 69816-38-2; \ГО9518°97) в растворе ТГФ (°,5 мл) в течение 5 мин при °°С. Смесь перемешивали при °°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 21 ч и нейтрализовали водой. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты высушивали сульфатом натрия и отфильтровывали и концентрировали при атмосферном давлении. Остаток затем очищали колоночной хроматографией (81О2, диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения.
(б) 5'-Трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примерам 7.6(б-в) из 2-бром-5-трифторметилпиразина.
М8 (т/е): 233,° (М+Н+, 1°°%).
Пример 7.8. Получение 3-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиридазина.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примерам 7.6(б-в) из 3-хлор-6-трифторметилпиридазина (СА8: 2585°6-68-2).
М8 (т/е): 233,° (М+Н+, 1°°%).
Аналогично примеру 5 были получены соединения 649-66° в следующей таблице из производных кислоты и производных пиперазина.
Пример№ Название Исходные реагенты найдено (МН+)
649 [5-Метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1 метилэтокси )-фенил]-[4-(2трифторметилпиримидин-5ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 5-Пиперазин-1-ил-2трифторметилпиримидин (соединение 7,6) и 5метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,6) 527,2
650 [5-Метансульфонил-2-((К.)2,2,2-трифтор-!метилэтокси)-фенил]-[4-(2трифторметилпиримидин-5ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 5-Пиперазин-1 -ил-2трифторметилпиримидин (соединение 7,6) и 5метансульфонил-2-((К.)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,7) 527,0
651 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(2трифторметилпиримидин-5ил)-пиперазин-1-ил]метанон 5-Пиперазин-1 -ил-2трифторметилпиримидин (соединение 7,6) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 473,0
652 (5-Метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-(5‘трифторметил-2,3,5,6тетрагидро- [ 1,2']бипиразинил-4-ил)метанон 5'-Трифторметил-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (соединение 7,7) и 5метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,6) 527,2
653 [5-Метансульфонил-2-((К.)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-(5'трифторметил-2,3,5,6тетрагидро- [ 1,2']бипиразинил-4-ил)метанон 5'-Трифторметил-3,4,5,6тетрагидро-2Н- [1,2’]бипиразинил (соединение 7,7) и 5метансульфонил-2-((К.)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,7) 527,2
654 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-(5’трифторметил-2,3,5,6тетрагидро(1,2']бипиразинил-4-ил)метанон 5'-Трифторметил-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (соединение 7,7) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 473,4
- 85 009986
655 (5-Метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(6трифторметилпиридазин-3ил)-пиперазин-1-ил]метанон 3-Пиперазин-1-ил-6трифторметилпиридазин (соединение 7,8) и 5метансульфонил-2-((8)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-бензойная кислота (соединение 5,6) 527,3
656 (2-Изопропокси-5метансульфонилфенил)-[4(6трифторметилпиридазин-3ил)-пиперазин-1 -ил]метанон 3-Пиперазин-1-ил-6трифторметилпиридазин (соединение 7,8) и 2изопропокси-5метансульфонилбензойная кислота (соединение 1,2) 473,3
657 [5-Метансульфонил-2-((К.)2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-фенил]-[4-(6трифторметилпиридазин-3ил)-пиперазин-1-ил]метанон З-Пиперазин-1 -ил-6трифторметилпиридазин (соединение 7,8) и 5метансульфонил-2-((К)2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)-бензойная кислота(соединение 5,7) 527,3
658 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтокси)-фенил]-[4(2трифторметилпиримидин-5ил)-пиперазин-1-ил]метанон 5-Пиперазин-1 -ил-2трифторметилпиримидин (соединение 7,6) и 5метансульфоннл-2-(2,2,2трифтор-1,1диметилэтокси)-бензойная кислота (соединение 7,2) 541,3
659 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтокси)-фенил]-[4(6трифторметилпиридазин-3ил)-пиперазин-1-ил]метанон З-Пиперазин-1 -ил-6трифторметилпиридазин (соединение 7,8) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1диметилэтокси)-бензойная кислота(соединение 7,2) 541,3
660 [5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтокси)-фенил]-(5'трифторметил-2,3,5,6тетрагидро- [ 1,2']бипиразинил-4-ил)метанон 5'-Трифторметил-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (соединение 7,7) и 5метансульфонил-2-(2,2,2трифтор-1,1диметилэтокси)-бензойная кислота(соединение 7,2) 541,3
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Более конкретно, было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются хорошими ингибиторами переносчика глицина I (О1уТ-1).
Соединения исследовались в соответствии с приведенным далее тестом.
Растворы и материалы
Полная среда ЭМЕМ: питательная смесь Е-12 (СзЬсо ЕИе-!есЕпо1од1е8), сыворотка бычьего эмбриона (ЕВ8) 5%, (СзЬсо НГе 1ес1то1од1е% пенициллин/стрептомицин% (СзЬсо 1Ие !есйпо1од1е8), гигромицин 0,6 мг/мл (СяЬсо 11Ге !есйпо1од1е8), глутамин 1 мМ (СзЬсо 11Ге !есйпо1од1е8).
Буфер поглощения (ВВ): 150 мМ №С1, 10 мМ Нерез-Тпз, рН 7,4, 1 мМ СаС12, 2,5 мМ КС1, 2,5 мМ Мд804, 10 мМ (+) I)- глюкоза.
Клетки Е1р-т™-СН0 (1пуйгодеп Са! η° К758-07) стабильно трансфецировали мО1уТ-1Ь кДНК.
Анализ на ингибирование поглощения глицина (мО1уТ-1Ь)
На день 1 клетки млекопитающих (Е1р-т™-СНО), трансфецированные мО1уТ-1Ь кДНК, были высажены с плотностью 40000 клеток/ячейку в полной Е-12 среде без гигромицина в 96-ячеечные культуральные планшеты. На день 2 жидкую среду удаляли и клетки дважды промывали буфером поглощения (иВ). Затем клетки инкубировали в течение 20 мин при 22°С либо (ΐ) без потенциального конкурента, либо (ΐΐ) с 10 мМ нерадиоактивным глицином, либо (ίίί) с концентрацией потенциального ингибитора. Использовался диапазон концентраций потенциального ингибитора для получения данных для расчета концентраций ингибитора, приводящих к 50% эффекту (то есть 1С50, концентрация конкурента, ингибирующего поглощение глицина на 50%). Затем немедленно добавляли раствор, содержащий 60 нМ [3Н]глицина (11-16 СЕммоль) и 25 мкМ нерадиоактивный глицин. Планшеты инкубировали при мягком встряхивании и реакцию прерывали путем удаления жидкой смеси и промывали (3 раза) охлажденным на льду ИВ. Клетки подвергали лизису жидкостью для сцинтилляции, встряхивали 3 ч и измеряли радиоактивность в клетках с помощью стинцилляционным счетчиком.
Полученные соединения показывают 1С50 (мкМ) для В1уТ-1 в диапазоне 0,006-5,0.
Предпочтительные соединения показывают 1С50 (мкМ) для В1уТ-1 в диапазоне 0,006-0,05, как показано в таблице ниже.
- 86 009986
Пример № 1С50 (мкМ) Пример Νο. 1С50 (мкМ) Пример Νο. 1С50 (мкМ)
1 0,039 213 0,021 430 0,037
5 0,012 215 0,049 435 0,029
15 0,015 228 0,047 437 0,026
28 0,012 234 0,043 438 0,047
54 0,05 244 0,042 439 0,021
62 0,017 247 0,03 459 0,04
63 0,028 249 0,032 461 0,046
64 0,025 250 0,061 464 0,02
66 0,032 251 0,032 465 0,04
68 0,008 256 0,032 466 0,026
70 0,008 258 0,086 468 0,02
71 0,008 260 0,043 469 0,02
72 0,026 261 0,043 470 0,03
74 0,016 262 0,042 475 0,04
78 0,012 281 0,021 481 0,03
80 0,029 282 0,027 488 0,039
84 0,04 283 0,008 491 0,037
88 0,007 284 0,01 494 0,03
92 0,05 285 0,042 504 0,025
95 0,035 287 0,033 505 0,024
ν,νχ-» эси
104 0,046 289 0,018 507 0,031
105 0,039 290 0,017 408 0,026
109 0,021 291 0,013 509 0,03
111 0,035 292 0,021 510 0,015
112 0,024 293 0,034 514 0,045
116 0,019 294 0,037 515 0,04
117 0,044 295 0,016 517 0,035
118 0,024 296 0,043 518 0,033
128 0,02 298 0,021 519 0,035
131 0,03 299 0,044 524 0,012
132 0,038 300 0,016 525 0,021
135 0,041 301 0,03 526 0,009
136 0,027 302 0,013 527 0,006
137 0,027 303 0,006 528 0,015
138 0,017 311 0,045 529 0,013
139 0,024 313 0,018 530 0,0057
142 0,034 317 0,041 531 0,028
144 0,045 319 0,031 534 0,049
145 0,015 321 0,018 537 0,03
146 0,019 322 0,028 546 0,035
147 0,031 324 0,039 554 0,019
148 0,036 325 0,033 557 0,042
164 0,019 328 0,032 558 0,029
165 0,47 329 0,016 561 0,038
167 0,016 330 0,018 562 0,044
169 0,012 363 0,008 563 0,043
170 0,031 367 0,036 564 0,041
172 0,019 369 0,032 566 0,03
180 0,036 371 0,041 568 0,044
182 0,03 372 0,006 570 0,046
184 0,022 373 0,035 571 0,05
186 0,048 375 0,035 573 0,037
194 0,047 393 0,032 574 0,034
196 0,041 400 0,023 576 0,039
202 0,024 407 0,027 578 0,041
207 0,023 408 0,037 589 0,032
209 0,041 411 0,045 595 0,049
210 0,039 412 0,033 637 0,047
211 0,043 413 0,03
212 0,029 417 0,046
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут использоваться в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально, например в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако также может быть эффективным ректальное введение, например в форме суппозиториев, парентеральное, например в форме инъекционных растворов.
Соединения формулы I могут быть обработаны фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут использоваться, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или ее соли и им подобные. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные. Однако, в зависимости от природы ак
- 87 009986 тивного вещества, никакие носители обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и им подобные. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и им подобные.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, а также способ их получения, который заключается во введении одного или нескольких соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей и, при необходимости, одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую форму для введения вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
Самыми предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются показания, которые включают нарушения центральной нервной системы, например лечение или профилактика шизофрении, когнитивного расстройства и болезни Альцгеймера.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и должна, конечно, зависеть от индивидуальных требований в каждом отдельном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослого пациента может варьироваться от около 0,01 до около 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Ежедневная дозировка может быть введена в виде единичной дозы или в нескольких дозах, и, кроме того, верхний предел также может быть при необходимости превышен.
Состав таблетки (мокрая грануляция)/
Номер Ингредиенты мг/таблетку
5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза 125 105 30 150
ϋΤΟ
3. 81а-Кх 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая 30 30 30 150
целлюлоза
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Способ получения.
1. Смешивали компоненты 1, 2, 3 и 4 и гранулировали с очищенной водой.
2. Сушили гранулы при 50°С.
3. Пропускали гранулы через подходящее мельничное оборудование.
4. Добавляли компонент 5 и перемешивали в течение 3 мин; сдавливали на подходящем прессе.
Состав капсулы.
Номер Ингредиенты мг/капсулу
5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза 159 123 148 -
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
- 88 009986
Способ получения.
1. Смешивали компоненты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавляли компоненты 4 и 5 и перемешивали в течение 3 мин.
3. Заполняли подходящую капсулу.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы где Аг представляет собой незамещенный или замещенный арил или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, и где арильная и гетероарильная группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΝΟ2, СН (С1-С6)алкила, (С1-С6)-алкила, замещенного галогеном, (С1-С6)-алкила, замещенного гидрокси, (СН2)п-(С£-С6)алкокси, (С1-С6)-алкокси, замещенного галогеном, ΝΒ В , ί.’(Ο)Κ , §Ο2Β , ^^Η3)=ΝΟΒ или 5-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из Ν и О, который необязательно замещен (С1-С6)-алкилом;
    В1 представляет собой водород или (С1-С6)-алкил;
    В2 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, (С1-С6)-алкил, замещенный гидрокси, (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил, необязательно замещенный (С1С6)-алкокси или галогеном, или представляет собой СН(СН3)-(С3-С7)-циклоалкил, ΧΗ2)η+ι^(Ο)-Β9, (СН2)п+1-СХ бицикло[2,2,1]гептил, (СН2)п+1-О-(С1-С6)-алкил, (СН2)п-гетероциклоалкил, (СН2)п-арил или (СН2)п-5- или -6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота, где арил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, (С1-С6)-алкила или (С1-С6)-алкокси;
    В3, В4 и В6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, галоген, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкокси или О-(С3-С6)-циклоалкил;
    В5 представляет собой ΝΟ2, СН С^)В9 или §Ο2Β10;
    В7 и В8 независимо друг от друга представляют собой водород или (С1-С6)-алкил;
    В9 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, (С£-С6)-алкокси или ИВ7В8;
    В10 представляет собой (С1-С6)-алкил, необязательно замещенный галогеном, (СН2)п-(С3-С6)-циклоалкил, (СН2)п-(С3-С6)-алкокси, (СН2)п-гетероциклоалкил или ИВ7В8;
    п имеет значения 0, 1 или 2;
    где арил обозначает моновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или нескольких конденсированных колец, в котором по крайней мере одно кольцо является ароматическим, например фенил, бензил, нафтил, бифенил или инданил, гетероциклоалкил обозначает неароматический углеводородный радикал, например оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, при условии, что исключаются
    1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(3 -хлорфенил)пиперазин,
    1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(4-фторфенил)пиперазин,
    1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин,
    4-(3-амино-4-нитрофенил)-1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метилпиперазин,
    1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-4-(4-нитрофенил)пиперазин,
    4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазин,
    1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин,
    1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-4-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин,
    1-(4-хлор-2-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин и 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-1-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин.
  2. 2. Соединения формулы где Аг представляет собой замещенный арил или незамещенный или замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, и где арильная и гетероарильная группы являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΝΌ2, ΟΝ, (С1-С6)-алкила, (С£-С6)-алкила, замещенного галогеном, (С£-С6)-алкокси, (С£-С6)-алкокси, замещенного галогеном, NВ7В8, С(О)В9 или 8О2В10;
    В1 представляет собой водород или (С1-С6)-алкил;
    В2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, (С3-С6)-циклоалкил, гетероциклоалкил, (С1-С6)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкилгетероциклоалкил, (С1-С6)-алкил-С(О)В9, (С|-С6)-алкил-С№ (С2-С6)-алкил-О-В13, (С2-С6)-алкил-КВ7В8, арил или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, (С1-С6)-алкиларил или (С1-С6)-алкил-5- или -6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота, где арил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, (С1-С6)-алкила или (С1-С6)-алкокси;
    В3, В4 и В6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, галоген, СК, (С1-С6)алкил, (С1-С6)-алкокси или ΝΚ/Κ8;
    В5 представляет собой NО2, СК, С(О)В9, 8О2В10 или ΝΒ1^12;
    В7 и В8 независимо друг от друга представляют собой водород или (С1-С6)-алкил;
    В9 представляет собой гидрокси, (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкокси или ЯВ7В8;
    В10 представляет собой (С£-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или ЯВ7В8;
    В11 и В12 независимо друг от друга представляют собой водород, С(О)-(С£-С6)-алкил, 8О2-(С1-С6)алкил или вместе с Ν-атомом образуют 5-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную галогеном, (С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, замещенным галогеном или (С3-С6)-циклоалкилом;
    В13 представляет собой гидрокси, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил;
    где арил обозначает моновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или нескольких конденсированных колец, в котором по крайней мере одно кольцо является ароматическим, например фенил, бензил, нафтил, бифенил или инданил, гетероциклоалкил обозначает неароматический углеводородный радикал, например оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, при условии, что исключаются
    1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(3 -хлорфенил)пиперазин,
    1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(4-фторфенил)пиперазин, 1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин, 4-(3-амино-4-нитрофенил)-1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метилпиперазин, 1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-4-(4-нитрофенил)пиперазин, 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазин, 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин, 1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-4-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин, 1-(4-хлор-2-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин и 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-1-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин.
  3. 3. Соединения формулы I по п.1, где Аг представляет собой замещенный фенил, В2 представляет собой (С1-С6)-алкил и В5 представляет собой 8(О)2СН3 или 8(О)2СН2СН3.
  4. 4. Соединения формулы I по п.3, где соединения представляют собой
    1- {3 -фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] фенил}этанон,
    3- фтор-4-[4-(2-изопропокси-5 -метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] бензонитрил,
    2- фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
    1- {3 -фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1 -ил] фенил}этанон,
    4- [4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    3- фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    2- фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, (2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
    2.3- дифтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    2.3- дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    2.5- дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    2.6- дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    3,5-дифтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    - 90 009986
    4- [4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,3-дифторбензонитрил,
  5. 5- хлор-2-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, (2-трет-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-трет-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил] метанон,
    1- (4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)этанон, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-3-фторбензонитрил, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-2-фторбензонитрил, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1- ил]метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил]метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(2-фтор-4-этансульфонилфенил)пиперазин1-ил]метанон, рац-1-{4-[4-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон, рац-4-[4-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, рац-4-[4-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, рац-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, рац-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
    2- [4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензонитрил, 1-{2-фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанон, [4-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил] -(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон,
    1- {2-фтор-4-[4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]фенил}этанон,
    2- [4-(2-изобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензонитрил, (5-этансульфонил-2-изопропоксифенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(4-дифторметил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил) метанон,
    3- фтор-4-[4-(2-изопропокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензальдегид, [4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон, рац-(2-втор-бутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил] метанон, [4-(4-циклобутансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(4-циклопентансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон, [4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изобутокси-5-метансульфонилфенил)метанон и [4-(4-циклопропансульфонил-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфенил)метанон.
    5. Соединения формулы I по п.1, где Аг представляет собой замещенный фенил, Я2 представляет собой (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил и Я5 представляет собой §(О)2СН3.
  6. 6. Соединения формулы I по п.5, где соединения представляют собой 1-{4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,
    4- [4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-1рифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1- ил]метанон, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1ил] метанон,
    1-{4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил,
    - 91 009986 (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, рац-[2-(1-циклопропилэтокси)-5-метансульфонилфенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил] метанон,
    4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,3-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, (2-циклобутилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
    1- {4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон,
    2- [4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,3-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,6-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторбензонитрил, 4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,6-дифторбензонитрил,
    4- [4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2,6-дифторбензонитрил,
    5- хлор-2-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил, 4-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, 4-[4-(2-циклогексилокси-5метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензонитрил, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил] метанон,
    1-{4-[4-(2-циклобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторфенил}этанон, 4-[4-(2-циклобутокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-3-фторбензонитрил, (2-циклобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1ил]метанон,
    1- {4-[4-(2-циклопропилметокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}этанон,
    2- [4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензонитрил, (2-циклопропилметокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1- ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил] метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-этансульфонил-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин1-ил]метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин1-ил]метанон, (2-циклобутокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(4-циклопропансульфонил-2-фторфенил)пиперазин1-ил]метанон.
  7. 7. Соединения формулы I по п.1, где Аг представляет собой замещенный фенил, К2 представляет собой (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, и К5 представляет собой 8(О)2СН3.
  8. 8. Соединения формулы I по п.7, где соединения представляют собой 1-(3-фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)этанон,
    3- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фе- нил]метанон, [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанон, [4-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанон,
    3-фтор-4-{4-[5 -метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил] пиперазин-1 -ил}бензонитрил, [4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)- 92 009986 фенил]метанон,
    1- (3-фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)этанон,
    2.5- дифтор-4-[4-(5-метансульфонил-2-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензонитрил,
    2.3- дифтор-4-{4-[2-(2-фтор-1-фторметилэтокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
    2- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1- ил] метанон,
    2.3- дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
    3.5- дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
    2-{4-[2-(2-фтор-1-фторметилэтокси)-5-метансульфонилбензоил]пиперазин-1-ил}-5-трифторметилбензонитрил, рац-2,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил,
    2- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензони1рил,
    3- фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензони1рил, [5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1- ил] метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]метанон,
    2.3- дифтор-4-{4-[5-метансулъфонил-2-(2,2,3,3-те1рафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил,
    3.5- дифтор-4-{4-[5-метансулъфонил-2-(2,2,3,3-те1рафторпропокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, [4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанон, рац-5-хлор-2-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бен- зонитрил, рац-3,5-дифтор-4-{4-[5-метансулъфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил, рац-2,5-дифтор-4-{4-[5-метансулъфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил, рац-2,6-дифтор-4-{4-[5-метансулъфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил} бензонитрил, рац-4-{4-[5-метансулъфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, рац-3-фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, рац-2-фтор-4-{4-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензоил]пиперазин-1-ил}бензонитрил, рац-5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин1-ил]метанон, рац-[4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]метанон, рац-[4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)фенил]метанон, |4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пипер;пин-1-ил|-|5-метансульфонил-2-((Ъ или В)-2,2,2-трифтор1-метилэтокси)фенил]метанон, ^-метансульфонил^-Ц? или В)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон и [5-метансульфонил-2-((В или §)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон.
  9. 9. Соединения формулы I по п.1, где Аг представляет собой замещенный фенил, В2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил, бицикло[2,2,1] гептил, (СН2)п-О-(С1-С6)-алкил или (СН2)п-гетероциклоалкил и В5 представляет собой ΝΟ2.
  10. 10. Соединения формулы I по п.9, где соединения представляют собой 1-(3-фтор-4-{4-[2-(2-метоксиэтокси)-5-нитробензоил]пиперазин-1-ил}фенил)этанон, (2-изопропокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопропилметокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклобутилметокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-бутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-нитрофенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-изобутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (2-циклопентилокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, (5-нитро-2-пропоксифенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
    - 93 009986 (2-циклобутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, рац-(2-втор-бутокси-5-нитрофенил)-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [5-нитро-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [5-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-5-нитрофенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон, [2-(2-хлорэтокси)-5-нитрофенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон и [5-нитро-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон.
  11. 11. Соединения формулы I по п.1, где Аг представляет собой замещенный фенил, Я2 представляет собой (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, или (СН2)п-(С3-С7)-циклоалкил и Я5 представляет собой 8(Ο)2ΝΗί.Ή3,.
  12. 12. Соединения формулы I по п.11, где соединения представляют собой
    3-[4-(4-циано-3 -фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-№метил-4-трифторметоксибензолсульфонамид,
    3-[4-(4-циано-3 -фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-изобутокси-№метилбензолсульфонамид,
    3-[4-(4-циано-3-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-№метилбензолсульфонамид,
    3-[4-(4-циано-3 -фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-циклобутокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-3 -фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклобутилметокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-4-изобутокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклобутилметокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-изобутокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-(2,2-диметилпропокси)-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-изопропокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-циклобутокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопропилметокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклобутилметокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-изобутокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-(2,2-диметилпропокси)-№метилбензолсульфонамид,
    3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопентилокси-№метилбензолсульфонамид, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-циклобутокси-№метилбензолсульфонамид,
    3- [4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-циклопропилметокси-№метилбензолсульфонамид,
    4- изобутокси-№метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
    4-(2,2-диметилпропокси)-№метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсуль- фонамид,
    4-изопропокси-№метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
    4-циклопентилокси-№метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
    4-циклобутокси-№метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
    4-циклопропилметокси-№метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид,
    4-циклобутилметокси-№метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид, №метил-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензолсульфонамид,
    3-[4-(4-циано-2-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-№метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамид, №метил-4-(2,2,2-1рифторэтокси)-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфонамид, рац-№метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3-[4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил] бензолсульфонамид, рац-3-[4-(4-циано-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]-№метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонамид и рац-3-[4-(4-циано-2,3-дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]-№метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонамид.
  13. 13. Соединения формулы I по п.1, где Аг представляет собой замещенную 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, Я2 представляет собой (С1-С6)-алкил или (СН2)п-(С3-С7)циклоалкил и Я5 представляет собой §О2СН3.
  14. 14. Соединения формулы I по п.13, где соединения представляют собой [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-циклопропилметокси-5-метансульфо- нилфенил)метанон,
    6-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилбензоил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-изопропокси-5-метансульфонилфе
    - 94 009986 нил)метанон и (2-циклопентилокси-5-метансульфонилфенил)-[4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин1-ил]метанон.
  15. 15. Соединения формулы I по п.1, где, где Аг представляет собой замещенную 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, К2 представляет собой (С1-С6)-алкил, замещенный галогеном, и К5 представляет собой §02СН3.
  16. 16. Соединения формулы I по п.15, где соединения представляют собой рац-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-
    1-метилэтокси)фенил]метанон, рац-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил) пиперазин-1-ил]метанон, рац-[4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси) фенил]метанон, рац-[4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-
    1- метилэтокси)фенил]метанон, рац-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил) пиперазин-1-ил]метанон, [5-метансульфонил-2-((§ или К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(5-трифторметилпиридин-
    2- ил)пиперазин-1-ил]метанон, [5-метансульфонил-2-((К или §)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-[4-(5-трифторметилпиридин2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[5-метансульфонил-2-((8)-2,2,2-трифтор1-метилэтокси)фенил]метанон и [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтокси)фенил]метанон.
  17. 17. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы с соединением формулы в присутствии активирующего агента, такого как ТВТИ (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат), с получением соединения формулы где заместители являются такими, как определено выше, и, при необходимости, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
  18. 18. Соединение по п.1, полученное способом, заявленным в п.17.
  19. 19. Лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений по п.1 или содержащее 4-(3-амино-4-нитрофенил)-1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метилпиперазин, 1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-4-(4-нитрофенил)пиперазин, 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазин, 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин, 1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-4-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин, 1-(4-хлор-2-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазин и 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-1-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазин и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  20. 20. Лекарственное средство по п.19 для лечения заболеваний, в основе которых лежит ингибирова ние захвата глицина.
    - 95 009986
  21. 21. Лекарственное средство по п.20, где заболевание представляет собой психозы, боль, нарушение памяти и обучения, шизофрению, слабоумие и другие заболевания, в которых ослаблены когнитивные процессы, такие как рассеянное внимание или болезнь Альцгеймера.
  22. 22. Применение соединения по п.1 или
    1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(3-хлорфенил)пиперазина, 1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-(4-фторфенил)пиперазина, 1-[5-(аминосульфонил)-2-метоксибензоил]-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазина, 4-(3-амино-4-нитрофенил)-1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метилпиперазина, 1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-4-(4-нитрофенил)пиперазина, 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-2-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазина, 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазина, 1-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-4-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазина, 1-(4-хлор-2-нитрофенил)-4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]пиперазина и 4-[4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитробензоил]-1-(2,4-динитрофенил)-2-метилпиперазина для производства лекарственных средств для лечения психозов, боли, нейродегенеративных нарушений памяти и обучения, шизофрении, слабоумия и других заболеваний, в которых ослаблены когнитивные процессы, таких как рассеянное внимание или болезнь Альцгеймера.
EA200600336A 2003-08-11 2004-08-02 Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1 EA009986B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03017614 2003-08-11
PCT/EP2004/008633 WO2005014563A1 (en) 2003-08-11 2004-08-02 Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600336A1 EA200600336A1 (ru) 2006-08-25
EA009986B1 true EA009986B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=34130061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600336A EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2004-08-02 Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1

Country Status (37)

Country Link
US (2) US7319099B2 (ru)
EP (1) EP1656361B1 (ru)
JP (1) JP4252598B2 (ru)
KR (1) KR100774622B1 (ru)
CN (1) CN1867554B (ru)
AR (1) AR045360A1 (ru)
AT (1) ATE382611T1 (ru)
AU (1) AU2004263306B2 (ru)
BR (1) BRPI0413497B8 (ru)
CA (1) CA2534675C (ru)
CO (1) CO5650253A2 (ru)
CR (1) CR8193A (ru)
CY (1) CY1108616T1 (ru)
DE (1) DE602004011076T2 (ru)
DK (1) DK1656361T3 (ru)
EA (1) EA009986B1 (ru)
EC (1) ECSP066358A (ru)
EG (1) EG26404A (ru)
ES (1) ES2297458T3 (ru)
HK (1) HK1098147A1 (ru)
HR (1) HRP20080137T3 (ru)
IL (1) IL173274A (ru)
MA (1) MA27995A1 (ru)
ME (1) ME00116B (ru)
MX (1) MXPA06001665A (ru)
MY (1) MY145356A (ru)
NO (1) NO332263B1 (ru)
NZ (1) NZ544820A (ru)
PL (1) PL1656361T3 (ru)
PT (1) PT1656361E (ru)
RS (2) RS20060076A (ru)
SI (1) SI1656361T1 (ru)
TN (1) TNSN06042A1 (ru)
TW (1) TWI289556B (ru)
UA (1) UA85194C2 (ru)
WO (1) WO2005014563A1 (ru)
ZA (1) ZA200601146B (ru)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
NZ545454A (en) * 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
NZ545613A (en) * 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626148A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
ATE430142T1 (de) * 2004-12-09 2009-05-15 Hoffmann La Roche Phenylpiperazin-methanon-derivate
NZ555476A (en) * 2004-12-15 2009-09-25 Hoffmann La Roche Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of alzheimerÆs disease
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
EP1836178A1 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 F. Hoffmann-Roche AG Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
BRPI0519794A2 (pt) 2005-01-07 2009-03-17 Hoffmann La Roche derivados de [4-(heteroaril)piperazin-1-il]-(fenil 2,5-substituìdo)metanona como inibidores de transportador de glicina 1 (glyt-1) para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos
WO2006077026A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 F.Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1 (glyt-i) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatry disorders
RU2007126951A (ru) * 2005-01-26 2009-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные фенилметанона и их применение в качестве ингибиторов переносчика глицина 1
CA2596636C (en) * 2005-02-07 2016-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
GB0505084D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505085D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0505086D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0614045B1 (pt) * 2005-07-08 2020-02-04 Hoffmann La Roche processo biocatalítico escalonável para a preparação de s-1,1,1-triflúor-2-propanol através de redução microbiana assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona com levedura de padeiro, procedimento de isolamento e uso de (s)-1,1,1-triflúor-2-propanol
GB0523853D0 (en) * 2005-11-24 2006-01-04 3M Innovative Properties Co Fluorinated surfactants for use in making a fluoropolymer
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2027121A1 (en) * 2006-05-22 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
RU2437872C2 (ru) * 2006-06-22 2011-12-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные фенилметанона
SG172685A1 (en) 2006-06-28 2011-07-28 Amgen Inc Glycine transporter-1 inhibitors
KR101087941B1 (ko) 2006-07-27 2011-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화
US7705154B2 (en) * 2006-11-30 2010-04-27 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines
MX2009006859A (es) * 2006-12-28 2009-07-03 Hoffmann La Roche Formas cristalinas de glyt1.
EP2131843B1 (en) 2007-03-05 2011-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the synthesis of glyt-1 inhibitors
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2008148851A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AR066911A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
CN101784533B (zh) 2007-08-22 2013-08-21 艾博特股份有限两合公司 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5579170B2 (ja) * 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
US8420640B2 (en) 2008-08-29 2013-04-16 Treventis Corporation Methods of treating amyloid disease using analogs of 1-(4-nitrophenyl) piperazine
US20160283652A1 (en) 2008-08-29 2016-09-29 Treventis Corporation Methods for identifying inhibitors of amyloid protein aggregation
ES2401221T3 (es) 2008-11-04 2013-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores radiomarcados del transportador de glicina 1
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US20120035156A1 (en) * 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6428604B2 (ja) * 2013-04-04 2018-11-28 味の素株式会社 脱保護方法
WO2014192865A1 (ja) * 2013-05-30 2014-12-04 大日本住友製薬株式会社 フェニルピペラジン誘導体
KR101472916B1 (ko) * 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104628679B (zh) * 2013-11-08 2018-02-09 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体
AR098572A1 (es) * 2013-12-03 2016-06-01 Hoffmann La Roche Composición farmaceutica
RU2577039C2 (ru) * 2014-02-28 2016-03-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n'-замещенных пиперазинов
MA39888A (fr) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience Cayman Ltd Composés de 2,4,5,6-tétrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazole et 4,5,6,7-tétrahydro-2 h-pyrazolo [4,3-c] pyridine utilisés comme inhibiteurs de glyt1
MA39927B1 (fr) * 2014-04-30 2018-09-28 Hoffmann La Roche Inhibiteurs de glyt1 pour le traitement de troubles hématologiques
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016073420A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Dart Neuroscience, Llc Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors
CN105712952B (zh) * 2014-12-22 2021-03-26 上海翰森生物医药科技有限公司 2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途
CN105017098A (zh) * 2015-07-17 2015-11-04 大连奇凯医药科技有限公司 烷氧基类苯磺酰胺及其衍生物的制备工艺
CN106397312B (zh) * 2015-07-31 2020-03-24 广东东阳光药业有限公司 一种制备glyt-1抑制剂的方法
KR20210005995A (ko) 2018-06-05 2021-01-15 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. 멜라노코르틴 아형-2 수용체(mc2r) 길항제 및 이의 용도
WO2021142329A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0171636A1 (en) * 1984-08-14 1986-02-19 RAVIZZA S.p.A. Pharmacologically active piperazino derivatives and the process for their preparation
WO1999045011A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
WO2002022612A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-21 Oxford Glycosciences (Uk) Limited Thiazolidine derivatives and its use as antifungal agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5018112A (en) * 1982-10-18 1991-05-21 Conoco Inc. Method for hydrocarbon reservoir identification
JPH0651625B2 (ja) 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
DE10112040A1 (de) * 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Pharma Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarboxamidderivaten
EA007468B1 (ru) * 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0171636A1 (en) * 1984-08-14 1986-02-19 RAVIZZA S.p.A. Pharmacologically active piperazino derivatives and the process for their preparation
WO1999045011A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
WO2002022612A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-21 Oxford Glycosciences (Uk) Limited Thiazolidine derivatives and its use as antifungal agent

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAULFIELD W. L. ET AL.: "The first potent and selective Inhibitors of the Glycine Transporter Type 2", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 44, no. 17, 16 August 2001 (2001-08-16), pages 2679-2682, XP002183670, ISSN: 0022-2623, the whole document *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2004, XP002299148, order no HTS 07937, abstract & "ambinter stock screening collection", 1 January 2004 (2004-01-01), AMBINTER , 46 QUAI LOUIS BLERIOT, PARIS, F-75016, FRANCE *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2004, XP002299149, order no LT00076028, abstract & "LABOTEST STOCK", 26 April 2004 (2004-04-26), LABOTEST, FALKENBERGER STR 4, NIEDERSCHONA, 09600, GERMANY *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200600336A1 (ru) 2006-08-25
PT1656361E (pt) 2008-03-05
BRPI0413497B8 (pt) 2021-05-25
UA85194C2 (ru) 2009-01-12
BRPI0413497B1 (pt) 2017-12-19
KR20060037434A (ko) 2006-05-03
US7605163B2 (en) 2009-10-20
CO5650253A2 (es) 2006-06-30
AU2004263306B2 (en) 2010-04-22
CA2534675A1 (en) 2005-02-17
WO2005014563A1 (en) 2005-02-17
CN1867554A (zh) 2006-11-22
CR8193A (es) 2006-10-06
HK1098147A1 (en) 2007-07-13
US7319099B2 (en) 2008-01-15
MY145356A (en) 2012-01-31
ECSP066358A (es) 2006-08-30
JP4252598B2 (ja) 2009-04-08
DE602004011076D1 (de) 2008-02-14
EP1656361A1 (en) 2006-05-17
IL173274A (en) 2012-06-28
HRP20080137T3 (en) 2008-06-30
ZA200601146B (en) 2007-05-30
KR100774622B1 (ko) 2007-11-08
IL173274A0 (en) 2006-06-11
TWI289556B (en) 2007-11-11
JP2007501820A (ja) 2007-02-01
NZ544820A (en) 2009-02-28
AR045360A1 (es) 2005-10-26
BRPI0413497A (pt) 2006-10-17
PL1656361T3 (pl) 2008-06-30
RS20060076A (en) 2008-08-07
AU2004263306A1 (en) 2005-02-17
DK1656361T3 (da) 2008-05-05
TW200524883A (en) 2005-08-01
US20080119486A1 (en) 2008-05-22
CY1108616T1 (el) 2014-04-09
RS53252B (en) 2014-08-29
MA27995A1 (fr) 2006-07-03
CA2534675C (en) 2013-07-23
MXPA06001665A (es) 2006-04-28
ES2297458T3 (es) 2008-05-01
CN1867554B (zh) 2011-07-06
NO20060541L (no) 2006-03-08
MEP27708A (en) 2010-06-10
TNSN06042A1 (en) 2007-10-03
EP1656361B1 (en) 2008-01-02
NO332263B1 (no) 2012-08-13
ATE382611T1 (de) 2008-01-15
EG26404A (en) 2013-10-21
SI1656361T1 (sl) 2008-04-30
ME00116B (me) 2010-10-10
US20050209241A1 (en) 2005-09-22
AU2004263306A2 (en) 2005-02-17
DE602004011076T2 (de) 2009-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009986B1 (ru) Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
KR100774630B1 (ko) 정신병의 치료를 위한 글라이신 섭취 억제제로서의1-(2-아미노-벤졸)-피페라진 유도체
KR100774621B1 (ko) 정신병 치료용의 글라이신 섭취 억제제로서의1-벤조일-피페라진 유도체
KR101411030B1 (ko) 항암제로서의 2 - 치환 피리딘 유도체
TWI230159B (en) Novel compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP6505222B2 (ja) ヒストンリジン脱メチル化触媒活性を調節するための新規ピリドピリミジノン化合物
RU2723480C2 (ru) Гетероарильные соединения и их применение в качестве терапевтических лекарственных средств
JP2024513606A (ja) Ｔｅａｄ阻害剤
WO2007039226A1 (en) Diazine azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM