CN1867554B - 具有邻-取代的苯基的哌嗪及其作为glyt1抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物：

Description

具有邻-取代的苯基的哌嗪及其作为GLYT1抑制剂的用途
本发明涉及通式I的化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure G04829755920060420D000011
其中：
Ar为未被取代或取代的芳基或含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基，且其中芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10、-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的任选被(C1-C6)-烷基取代的5-元芳族杂环取代；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的
(CH2)n-(C3-C7)-环烷基，或为CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、
(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或(CH2)n-5或6-元含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；
R5为NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；
R7和R8彼此独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R9为氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；
n为0、1或2；
条件是以下除外：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；
4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪。
EP 0171636中描述了如下化合物：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；和
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，
它们具有对碳酸酐酶的抑制活性，而碳酸酐酶在许多生理和病理过程中起决定性的作用。
其它被排除的化合物为商购产品。
本发明涉及通式I的化合物、含有它们的药物组合物及其在治疗神经和神经精神障碍中的用途。已令人意外地发现：通式I的化合物为甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征在于偶发性阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病，以及持久性负性症状如情感低沉、注意力受损和社会退缩以及认知缺损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年来，研究集中在“多巴胺能过兴奋”假说，该假说已经导致涉及阻断多巴胺能系统的治疗干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学手段难以解决作为功能结果的最佳标志(redictor)的负性和认知症状(SharmaT.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。
在上世纪六十年代中期，基于化合物如非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环利定(PCP)和相关活性剂(氯胺酮)阻断谷氨酸系统导致的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补偿模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱发的拟精神病作用包括阳性和负性症状以及认知机能障碍，由此接近模拟患者中的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。此外，表达NMDAR1亚单位水平降低的转基因小鼠显示与在药理学诱导的精神分裂症模型中观察到的相似的行为异常，从而支持了NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等，Cell，98：427-236，1999)。
谷氨酸神经传递、特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆方面起关键作用，如NMDA受体似乎用作门控突触可塑性和记忆形成阈值的等级转换开关(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，361：31-39，1993)。过表达NMDA NR2B亚单位的转基因小鼠表现出突触可塑性增强和优良的学习和记忆能力(Tang JP等，Nature，401-63-69，1999)。
因此。如果谷氨酸缺乏牵涉于精神分裂症的病理生理学，那么强化谷氨酸传递、特别是通过NMDA受体活化，预计可以同时产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要功能。它作为抑制性氨基酸，与马钱子碱敏感性甘氨酸受体结合；且它还影响兴奋活性，作为谷氨酸的共激动剂，对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能起作用。尽管谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，但是甘氨酸显然以更为恒定的水平存在且看起来调节/控制受体对谷氨酸的反应。
控制神经递质的突触浓度的最有效方式之一在于影响其在突触的再摄取。神经递质转运蛋白通过从细胞外间隙中除去神经递质，可以控制其胞外寿命，由此调节突触传递的等级(Gainetdinov RR等，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。
形成部分钠和氯化物族的神经递质转运蛋白的甘氨酸转运蛋白，通过通过将甘氨酸再摄取入突触前神经末梢和周围细神经胶质过程，在终止突触后甘氨酸能作用和维持低胞外甘氨酸浓度方面起重要作用。
已经从哺乳动物大脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生了两种具有～50％氨基酸序列同源性的转运蛋白。GlyT-1存在四种由可变剪接和可变启动子应用产生的同种型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物脑中已经发现了这些同种型中的仅两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的异质性。已经在啮齿动物脑中鉴定了两种GlyT-2同种型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周组织中，而GlyT-2对CNS具有特异性。GlyT-1的神经胶质分布占优势，且不仅见于相当于马钱子碱敏感性甘氨酸受体的区域中，而且也见于这些区域外，其中已经推定涉及NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等，Mol.Mem.Biol.，18：13-20，2001)。因此，增强NMDA受体活性的一种策略在于：通过抑制GlyT-1转运蛋白，提高突触NMDA受体局部微环境中的甘氨酸浓度(Bergereon R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适合于治疗神经和神经精神障碍。所涉及的大部分疾病情况为：精神病；精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)；精神病性心境障碍，如严重的重度抑郁性障碍，与精神障碍如急性躁狂或抑郁相关的心境障碍，与双相性精神障碍和情感障碍相关的心境障碍，与精神分裂症相关的心境障碍(PralongET等，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)；孤独症(Carlsson ML，J.NeuralTrans.，105：525-535，1998)；认知障碍，如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默型老年性痴呆；哺乳动物、包括人的记忆障碍；注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。
因此，通过GlyT-1抑制增加NMDA受体活化可以产生治疗精神病、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病的活性剂。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其药学上可接受的盐在制备用于通过Glyt-1抑制治疗与NMDA受体活化相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在控制或预防疾病中的用途，所述疾病如精神病、记忆和学习机能异常、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其它疾病，如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病。
使用本发明化合物的优选适应征为精神分裂症、认知损害和阿尔茨海默病。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有其相应的对映体和/或旋光异构体。
本文所用的术语“烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”表示由一个或多个稠合环组成的一价环状芳族烃基，其中至少一个环为芳族性环，例如苯基、苄基、萘基、联苯基或茚满基。
术语“含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基”表示一价芳族碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或1，3，5-三嗪基。
术语“杂环烷基”表示非芳族烃基，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基(thiomorpholinyl)。
术语“含有1-4个选自N和O的杂原子的5-元芳族杂环”表示例如1，2，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基或四唑基。
术语“含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基”表示一价芳族碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基。
术语“被卤素取代的烷基”表示例如下列基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语“被羟基取代的烷基”表示例如下列基团：CH(OH)CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH(CH3)CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH或CH2C[(CH3)]2-CH2OH。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案为如下通式的化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure G04829755920060420D000061
其中：
Ar为取代的芳基或未被取代或取代的含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基，且其中芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2为(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、杂环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-杂环烷基、(C1-C6)-烷基-C(O)-R9、(C1-C6)-烷基-CN、(C2-C6)-烷基-O-R13、(C2-C6)-烷基-NR7R8、芳基或含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-5-或6-元含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R5为NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；
R7和R8彼此独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R9为羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或NR7R8；
R11和R12彼此独立地为氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或与N-原子一起形成5-元杂芳基，任选被卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代；
R13为羟基、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
条件是以下除外：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；
4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪。
本发明的另一个实施方案为如下通式的化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
其中：
R为氢或卤素；
R’为氢或卤素；
R”为CN、C(O)-(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或S(O)2-(C1-C6)-烷基；
R”’为氢；
R5为S(O)2-(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2或NO2；且
R2为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)2O-(C1-C6)-烷基、任选被卤素取代的苄基或芳基；
以下除外：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；和
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪。
本发明的另一个实施方案为那些通式Ia的化合物，其中：
R为氢或氟；
R’为氢或氟；
R”为CN、C(O)CH3、CF3或S(O)2-CH3；
R”’为氢；
R5为S(O)2-CH3、S(O)2NH2或NO2；且
R2为(C1-C6)-烷基、-CH2-环丙基、环戊基、-CH2-CF3或-(CH2)2-O-CH3、
被氟取代的苯基或苄基；
例如，下列化合物：
2-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；或
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
本发明的另一个实施方案为这类化合物，其中R5为S(O)2-CH3且R2为CH2-环丙基，例如下列化合物：
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈。
通式Ia的化合物进一步为这类化合物，其中R5为S(O)2-CH3且R2为CH2CF3，例如下列化合物：
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；或
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮。
通式Ia的化合物进一步为这类化合物，其中R5为S(O)2-CH3且R2为环戊基，例如下列化合物：
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；或
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈。
本发明优选的式I化合物为这类化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(C1-C6)-烷基且R5为S(O)2CH3或S(O)2CH2CH3。
下列具体化合物涉及该组：
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
2，3-二氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，3-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，5-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，6-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
3，5-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈；
5-氯-2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-(4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮；
4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苄腈；
4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-2-氟-苄腈；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-乙磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-1-{4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
1-{2-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
1-{2-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
2-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
(5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛；
[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(4-环戊烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；和
[4-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
另一组优选的式I化合物为这类化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(CH2)n-(C3-C7)-环烷基且R5为S(O)2CH3，例如下列化合物：
1-{4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-[2-(1-环丙基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
2-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈；
5-氯-2-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苯基}-乙酮；
2-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
优选其它化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为被卤素取代的(C1-C6)-烷基且R5为S(O)2CH3。下列化合物涉及该组：
1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；
1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；
2，5-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，3-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
2-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-苄腈；
外消旋-2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈，
2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；
2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-甲酮；外消旋-5-氯-2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈，
外消旋-2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
本发明优选的式I化合物为其它那些化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-杂环烷基且R5为NO2，例如下列化合物：
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酰]基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；
(2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丙基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丁基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-异丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(5-硝基-2-丙氧基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-硝基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和
[5-硝基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
优选其它化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-环烷基且R5为S(O)2NHCH3。
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
4-异丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-异丙氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-环丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-环丙基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-环丁基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺，
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
外消旋-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
外消旋-3-[4-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺；和
外消旋-3-[4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺，
另一组优选的式I化合物为这类化合物，其中Ar为含有1、2或3个氮原子的取代的6-元杂芳基，R2为(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-环烷基且R5为SO2CH3，例如：
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
6-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈(nicotinonitrile)；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪1-基]-甲酮；
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；和
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
另外优选这类式I化合物，其中Ar为含有1、2或3个氮原子的取代的6-元杂芳基，R2为被卤素取代的(C1-C6)-烷基且R5为SO2CH3，例如下列化合物：
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；和
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐可以通过本领域中公知的方法、例如通过下述方法制备，该方法包括：
a)使下式化合物
Figure G04829755920060420D000201
与下式化合物
Figure G04829755920060420D000202
在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)存在下反应，得到下式化合物
其中取代基如上所定义；或
b)使下式化合物
与下式化合物
R2OH
任选在催化剂如Cu(I)I和碱如碳酸钾、碳酸铯或钠存在下反应，得到下式化合物
Figure G04829755920060420D000213
其中X为卤素且其它取代基如上所定义；或
c)使下式化合物
与下式化合物
R2X
在碱存在下且任选在微波存在下反应，得到下式化合物
Figure G04829755920060420D000221
其中X为卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，且其它取代基如上所定义；或
d)使下式化合物
与下式化合物
R2OH
在Mitsunobu条件下，在膦存在下反应，得到下式的化合物
其中取代基如上所定义；或
e)使下式化合物
Figure G04829755920060420D000224
与下式化合物反应，
ArX
得到下式化合物
其中X为卤素且其它取代基如上所定义；或
f)使下式化合物
Figure G04829755920060420D000231
与相应的胺或醇在活化剂存在下反应，得到下式的化合物，
Figure G04829755920060420D000232
其中R9为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；且其它取代基如上所定义；或
g)使下式化合物
Figure G04829755920060420D000233
与式RONH2的化合物反应，得到下式的化合物
Figure G04829755920060420D000234
其中R为H或烷基且其它取代基如上所定义；或
h)使下式化合物
Figure G04829755920060420D000235
与还原剂如硼氢化钠(当R为H时)或烷基化剂如烷基锂(当R为烷基时)反应，得到下式的化合物
其中R为H或烷基且其它取代基如上所定义；且
如果需要，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物可以按照方法变体a)-h)并使用下列方案1-8制备。原料为商购的或可以按照公知方法制备。
方案1
通式I化合物可以通过使式II的哌嗪衍生物与相应的式III的酸在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)存在下反应而制备。式III的酸可以通过式IV的酸与式R2OH的醇任选在铜盐如Cu(I)Br存在下的反应而制备。式II的哌嗪衍生物可以通过将相应的哌嗪与ArX一起加热或通过使N-保护的哌嗪与ArX在钯催化剂存在下反应、随后裂解保护基来制备。保护基一般为叔丁氧羰基(Boc)。
方案2
作为替代选择，通式I化合物可以通过式V的酰基-哌嗪和式R2OH的醇任选在铜盐如Cu(I)I存在下的反应而制备。式V的酰基哌嗪衍生物可以通过式IV的酸与式II的哌嗪衍生物在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)存在下的反应而制备。
方案3
通式I的化合物可以通过使式VI的化合物与式R2X的亲电子试剂在碱如碳酸钾存在下且任选在微波存在下反应而制备，其中X为卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
方案4
通式I化合物可以如下制备：在Mitsunobu条件下，在膦如三苯膦或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二烷基酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯存在下，使式VI的苯酚与式R2OH的醇反应。
式VI化合物可以通过对保护为苄基醚(R2为苄基的I)的苯酚进行脱保护(例如使用氢)制备。
作为替代选择，式VI化合物可以通过使式II的哌嗪衍生物与式VII的酸在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)存在下反应而制备，
方案5
Figure G04829755920060420D000262
通式I化合物可以通过使式VIII的哌嗪与ArX反应而制备。
方案6
Figure G04829755920060420D000271
其中R9为(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
其中R9如上所定义的通式Ib化合物可以通过使式Ia的酸与相应的胺或醇在活化剂如羰基二咪唑存在下反应而制备。
方案7
Figure G04829755920060420D000272
通式Id的化合物可以按照方案7、通过使携带羰基的式Ic化合物与式RONH2的化合物反应而制备，其中R为H或烷基且R9为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8。
方案8
其中R为H或烷基且R9为(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基的通式Ie的化合物可以通过使携带羰基的式Ic化合物与还原剂如硼氢化钠(当R为H时)或烷基化剂如烷基锂(当R为烷基时)反应而制备。
式I的手性化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化成相应的游离碱。
以下660个实施例解释本发明，但不用来限定本发明。所有温度均按摄氏度计。
在实施例中使用如下缩写：
RT：室温；
n-Boc-哌嗪：1-哌嗪甲酸叔丁基酯；
oxone
Figure G04829755920060420D000281
：(过一硫酸钾)2KHSO5·KHSO4·K2SO4；
EtOAc：乙酸乙酯；
THF：四氢呋喃；
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺。
实施例1.1
1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪的制备
(a)4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将20mmol 1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、24.7mmol n-Boc-哌嗪、0.1mmol三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物、28.8mmol叔丁醇钠和0.4mmol 2-(二环己基膦基)联苯在50ml甲苯中的混合物在80℃加热16小时。在冷却至RT后，用15g Isolute HM-N处理该混合物并在真空中除去所有挥发性物质。残余物经硅胶纯化，用庚烷/EtOAc梯度洗脱，蒸发后得到标题化合物。
(b)1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
在80℃用8.93ml 4N HCl二噁烷溶液将9mmol 4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在20ml二噁烷中的混合物处理2小时。浓缩该混合物并用20ml水、20ml 2M Na2CO3处理，用50ml EtOAc萃取。用30ml饱和NaCl洗涤有机相。合并所有的水相，用50ml EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发，得到标题化合物1.1。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.50(d，J＝13.3Hz，1H，H-3)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，7.16(dd，J1＝8.8Hz，J2＝8.8Hz，1H，H-6)，3.5-3.2(s，br，1H，NH)，3.04(m，4H，哌嗪)，2.87(m，4H，哌嗪)。MS(m/e)：249.2(MH+，100％)。
实施例1.2
2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
向0℃的400ml甲醇中的99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸中加入296mmol oxone
Figure G04829755920060420D000291
并将该混合物在RT下搅拌3.5小时。滤出沉淀并在减压下浓缩滤液。用3×400ml乙酸乙酯萃取残余物，用2×300ml 1N HCl和300ml饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物。
(b)2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5ml NEt3和25ml异丙醇中的混合物在密封管内加热至120℃达16小时。在真空中除去挥发性物质并将残余物置于70ml 1N HCl。用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机级分并蒸发，得到残余物，将其通过反相制备型HPLC纯化，使用乙腈/水梯度洗脱。蒸发产物级分，得到标题化合物1.2。
MS(m/e)：257.0(MH-，100％)
按照与实施例1.2(b)类似的方式、由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和合适的醇制备下表中的化合物1.3-1.7：
  化合物名称  醇   MS(m/e)
  1.3   2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸  异丁醇   271.1(MH-，100％)
  1.4   2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸  环丙基-甲醇   269.1(MH-，100％)
  1.5   5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸  2，2，2-三氟-乙醇   297.0(MH-，100％)
  1.6   2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸  环戊醇   282.9(MH-，100％)
  1.7   2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸  4-氟-苯酚(在THF中)   309.1(MH-，100％)
实施例1.8
1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮的制备
降0.261mmol 2-氟-5-硝基-苯甲酰氯[CAS：7304-32-7；Feng和Burgess，Chem.Europ.J.，EN，5：3261-3272(1999)]在1ml二噁烷中的溶液周0.522mmol三乙胺、然后用0.261mmol 1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(CAS：189763-57-3；WO 97/14,690)在1ml二噁烷中的溶液处理。将该混合物在RT下搅拌30分钟，在真空中除去溶剂。将粗油置于水中。水层用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将粗制胶状物经硅胶纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0％-20％(10分钟)，得到标题化合物1.8。MS(m/e)：390.2(MH+，100％)。
实施例1.9
(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.39mmol铜粉和10ml 25％氢氧化铵的混合物在125-130℃和搅拌下加热18小时。将混合物冷却至室温并过滤。用甲醇洗涤固体。在真空中浓缩滤液。用HCl 1N将残余物酸化至pH＝2。用水洗涤获得的固体并干燥(HV，50℃，1小时)，得到标题化合物。MS(m/e)：214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
以使温度不超过3℃的速率向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的混悬液中滴加3.92mmol亚硝酸钠在1.7ml水中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时。在0℃滴加3.0mmol KI在1.7ml水中的溶液。将棕色混悬液温至rt并搅拌30分钟。通过添加几滴亚硫酸氢钠溶液破坏过量的碘。过滤固体，用水洗涤并干燥(HV，50℃，1小时)，得到标题化合物。MS(m/e)：325.0(M-H，100％)。
(c)(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲酮
向9.2mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸在20ml二甲基甲酰胺的溶液中依次加入11.5mmol TBTU、46.0mmol N-乙基二异丙基胺和11.0mmol 1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7])。然后将该反应在RT下搅拌2小时，在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化(SiO2，50g，CH2Cl2/MeOH/NH3＝100/0/0至95/4.5/0.5)，得到标题化合物1.9。MS(m/e)：539.1(M+H+)。
实施例5
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
将0.05mmol 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2)、0.06mmol1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪、0.055mmol TBTU和0.25mmol DIPEA在1ml DMF中的混合物在RT搅拌16小时。加入0.5ml MeOH/HCOOH 1/1并将该混合物进行反相制备型HPLC分离，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物。MS(m/e)：489.2(MH+，100％)。
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物1-4、6-46和52-54：
  实施例序号   系统名   原料   MW测定值(MH+)
  1   1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和化合物1.2   463.2
  2   4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.2   428.2
  3   3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.2   446.2
  4   2-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.2 446.2
  5   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.2   489.2
  6   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.2   489.2
  7   1-{3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和化合物1.3   477.2
  8   4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.3   442.2
  9   3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.3   460.3
  10   2-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.3   460.3
  11   (2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.3   485.3
  12   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.3   503.2
  13   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.3   503.1
  14   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和化合物1.3   513.3
  15   1-{4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和化合物1.4   475.2
  16   4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.4   440.3
  17   4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.4   458.3
  18   4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.4   458.3
  19   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.4   483.2
  20   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.4   501.2
  21   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.4   501.2
  22   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和化合物1.4   511.3
  23   1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和化合物1.5   503.1
  24   4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.5   468.1
  25   3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.5   468.2
  26   2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.5   486.2
  27   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.5   511.2
  28   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.5   529.2
  29   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.5   529.2
  30   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基[-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和化合物1.5   539.2
  31   1-{4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯   489.2
  酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮   基)-乙酮和化合物1.6
  32   4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.6   454.2
  33   4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.6   472.2
  34   4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.6   472.2
  35   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.6   515.2
  36   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.6   515.2
  37   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和化合物1.6   525.3
  38   1-(3-氟-4-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和化合物1.7   515.2
  39   4-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.7   480.2
  40   3-氟-4-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.7   498.2
  41   2-氟-4-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈和化合物1.7   498.2
  42   [2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.7   523.3
  43   [2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.7   541.2
  44   [2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和化合物1.7   541.2
  45   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[2-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和化合物1.7   551.3
  46   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和化合物1.2   499.2
  52   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸   434.2
  53   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-乙氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸   448.2
  54   1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基苯甲酸   446.1
实施例47
1-{3-氟-4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮的制备
向0.257mmol 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(化合物1.8)在1.5ml二噁烷中的溶液中分批加入102mg甲醇钠(sodium methoxyde)。将该混合物在100℃搅拌4小时。用10ml水稀释该反应混合物，用1N HCl中和，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。在真空中浓缩合并的有机相。对残余物进行硅胶色谱：洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0％-30％(10分钟)，得到化合物47。MS(m/e)：402.2(M+H+，100％)。
实施例48
(2-苄氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将0.19mmol(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)、0.037mmol CuI、0.37mmol Cs2CO3、0.074mmol 1，10-菲咯啉和0.4ml苄醇的混合物在110℃加热16小时。将该混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释并过滤。用水将有机层洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。粗油经硅胶纯化，洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0％-50％(25分钟)，得到化合物48。MS(m/e)：519.2(M+H+，100％)。
按照与实施例48类似的方式，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)和醇类制备下表中的化合物49-51：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
49   (2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 化合物1.9和乙醇 457.2
50   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 化合物1.9和异丙醇 471.2
51   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 化合物1.9和环戊醇 497.2
实施例1.10
5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2a)、0.39mmol铜粉和10ml 25％氢氧化铵的混合物在125-130℃和搅拌下加热18小时。将该混合物冷却至室温并过滤。用甲醇洗涤固体。在真空中浓缩滤液。用HCl 1N将残余物酸化至pH＝2。用水洗涤获得的固体，干燥(HV，50℃，1小时)，得到标题化合物。MS(m/e)：214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
以使温度不超过3℃的速率向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的混悬液中滴加3.92mmol亚硝酸钠在1.7ml水中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时。在0℃滴加3.0mmol KI在1.7ml水中的溶液。将棕色混悬液温至rt并搅拌30分钟。通过添加几滴亚硫酸氢钠溶液破坏过量的碘。过滤固体，用水洗涤并干燥(HV，50℃，1小时)，得到标题化合物。MS(m/e)：325.0(M-H100％)。
(c)5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸
向1.6mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸在30ml 2-甲氧基乙醇和6ml三乙胺中的溶液中加入79mg溴化铜(I)并将该反应混合物加热至120℃达4小时。蒸馏出溶剂并将残余物溶于90ml 1N HCl。用乙酸乙酯将水相萃取两次，用水将收集的有机萃取物洗涤两次，用盐水洗涤一次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到标题化合物1.10.MS(m/e)：273.1(MH-，100％)。
实施例1.11
5-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)2-溴-5-氰基-苯甲酸
在0℃和2分钟内向7.1mmol溴化铜(II)在乙腈(30ml)中的混悬液中滴加8.63mmol亚硝酸叔丁酯。在0℃和10分钟内分批加入6.17mmol 2-氨基-5-氰基-苯甲酸(CAS：99767-45-0；WO9518097)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去一半溶剂。将残余物置于HCl 1N(15ml)和乙酸乙酯(30ml)中。用NaOH 1N(3×10ml)萃取有机层。用HCl 2N酸化水层。过滤所得固体，用水洗涤并干燥(高度真空，50℃)，得到标题化合物。MS(m/e)：227.1(M+H+，100％)。
(b)5-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸
向0.16mmol 2-溴-5-氰基-苯甲酸在6ml 2-甲氧基乙醇和1.2ml三乙胺中的溶液中加入23mg溴化铜(I)，将该反应混合物加热至120℃达4小时。蒸馏出溶剂并将残余物溶于20ml 1N HCl。用乙酸乙酯将水相萃取两次并用水将收集的有机萃取物洗涤两次，用盐水洗涤一次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到标题化合物1.11.MS(m/e)：220.4(MH-，100％)。
实施例1.12
5-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸的制备
将11.3mmol钠在66mmol 2，2，2-三氟乙醇中的混合物加热至100℃，直到所有钠均溶解(20分钟)。然后加入5.5mmol 5-氰基-2-碘-苯甲酸[CAS：219841-92-6；WO9901455]在2ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液和0.5mmol溴化铜(I)，将该反应混合物加热至120℃达2小时。将该反应混合物倾倒在水上，用浓HCl酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取3x。用盐水洗涤收集的有机萃取物，用Na2SO4干燥并蒸发。进行使用庚烷/乙酸乙酯的硅胶快速色谱法，得到标题化合物1.12。MS(EI)(m/e)：245.1(M+，94％)，146.0([M-CF3CH2O]+，100％)。
按照与实施例1.12类似的方式，由5-氰基-2-碘-苯甲酸和合适的醇制备下表中的化合物1.13-1.16：
  化合物名称   醇   MS(m/e)
  1.13   5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酸   异丙醇   204.1(M-H-，100％)
  1.14   5-氰基-2-环丙基甲氧基-苯甲酸   环丙基-甲醇   216.1(M-H-，100％)
  1.15   5-氰基-2-异丁氧基-苯甲酸   异丁醇   218.3(M-H-，100％)
  1.16   5-氰基-2-环戊氧基-苯甲酸   环戊醇   230.1(M-H-，100％)
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物55-61：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
55   1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.10) 479.5
56   4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和5-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.11) 434.5
57   4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈   1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.12) 458.4
58   4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈   1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物1.13) 418.3
59   4-环丙基甲氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈   1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氰基-2-环丙基甲氧基-苯甲酸(化合物1.14) 430.6
60   4-异丁氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈   1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氰基-2-异丁氧基-苯甲酸(化合物1.15) 432.5
61   4-环戊氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈   1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氰基-2-环戊氧基-苯甲酸(化合物1.16) 444.5
实施例2.1
(2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例5类似的方式，使用2-羟基-5-硝基苯甲酸[96-97-9]和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制备化合物2.1。MS(m/e)：394.0(M-H，100％)。
实施例2.2
(2-羟基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例5类似的方式，使用2-羟基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸[68029-77-6]和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制备化合物2.2。MS(m/e)：427.5(M-H，100％)。
实施例66
(2-丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将(2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg)、碳酸钾(87mg)和1-溴丁烷(0.15mL)在二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液在150℃和微波烘箱内加热15分钟。然后浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物(55mg)。
按照与实施例66类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物62-97：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
62   (2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和2-溴丙烷 438.4
63   (2-环丙基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和环丙基甲基溴 450.5
64   (2-环丁基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和环丁基甲基溴 464.5
65   (2-烯丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.2)和环丙基溴 469.5
66   (2-丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和溴丁烷 452.4
67   外消旋-[2-(2-羟基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和外消旋-1-溴-2-丙醇 454.6
68   [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-2，2-二甲基丙烷 466.6
69   [2-(3-甲基-丁氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-3-甲基丁烷 466.5
70   (2-异丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-3-甲基丙烷 452.5
71   (2-环戊氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和环戊基溴 464.5
72   (5-硝基-2-丙氧基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴丙烷 438.5
73   (2-环庚氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和溴环庚烷 492.5
74   (2-环丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和溴环丁烷 450.4
75   [2-(2-乙氧基-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和2-溴乙基-乙醚 468.5
76   [2-((R)-3-羟基-2-甲基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和(R)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇 468.4
77 (2-乙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和2-溴-1-乙氧基-1，1，2-三氟-乙烷 424.4
78   外消旋-(2-仲丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   外消旋-(2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和2-溴丁烷 452.5
79   [2-(2-羟基-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和2-溴-1-乙醇 440.4
80   [5-硝基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物 510.5
  基]-甲酮   2.1)和1-碘-2，2，3，3，-四氟丙烷
81   [5-硝基-2-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-4，4，4，-三氟丁烷 506.5
82   [2-(2-氟-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-2-氟乙烷 442.5
83   [2-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和3-溴-2，2-二甲基-2-丙-1-醇 482.6
84   [5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1，1，1-三氟-2-碘-乙烷 478.3
85   [2-(1-乙基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和3-溴-戊烷 466.5
86   [5-硝基-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和甲苯-4-磺酸氧杂环丁烷-3-基酯(CAS：26272-83-3) 452.4
87   [2-(3-羟基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和溴丙醇(bromopropanole) 454.6
88   [2-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和外-2-溴降冰片烷 490.5
89   [2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和2-溴乙基甲基醚 454.5
90   [2-(3，3-二甲基-丁氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-3，3-二甲基丁烷 480.8
91   [2-(1-乙氧基-环丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-1-乙氧基-环丙烷 480.6
92   [2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和2-氯乙醇 458.4
93   {4-硝基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯氧基}-乙基   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和溴乙腈 435.4
94   [5-硝基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1，1，1-三氟-1-碘丙烷 492.4
95   [5-硝基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和4-氯-四氢吡喃 480.4
96   [2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和1-溴-2，2-二氟乙烷 460.5
97   [2-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和3-六氟丙烷 546.3
实施例98
(2-二氟甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与WO9749710中公开类似的方式，将(2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg)、碳酸钾(1eq)和氯氟乙酸乙酯(1eq)在DMF(1mL)中的溶液在65℃搅拌16小时。此后，在真空中浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物(26mg)。MS(m/e)：446.0(M+H+，100％)。
实施例99
5-硝基-2-(2，2，3，3-四氟-环丁基甲氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例66类似的方式，使用1-(氯甲基)-2，2，3，3-四氟环丁烷[356-80-9]制备实施例99。MS(m/e)：536.3(M+H+，100％)。
实施例100
[5-硝基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
在10分钟内向回流的50mg(2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在含有碳酸钾(35mg)的丙酮(2mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙基酯(54mg)。将该反应混合物回流20小时，此后在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物，为无色固体(66mg)。MS(m/e)：569.0(M+H+，100％)。
实施例101
[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将(2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg)、1，3-二氟-2-丙醇[453-13-4](27mg)、三苯膦(76mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(48mg)的溶液回流过夜，在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物，为无色固体(68mg)。MS(m/e)：474.1(M+H+，100％)。
按照与实施例48类似的方式，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)和醇制备下表中的化合物102-104：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
102   [2-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)和3-戊醇 499.5
103   [5-甲磺酰基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)和甲基氧杂环丁烷甲醇 513.4
104   外消旋-[2-(1-环丙基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)和外消旋-1-环丙基乙醇 497.4
实施例2.3
(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例5类似的方式，使用2-氟-5-(甲基磺酰基)苯甲酸[247569-56-8]和1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪[132834-58-3]制备化合物2.3。MS(m/e)：432.4(M+H+，100％)。
实施例105
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.3)(20mg)，2-三氟甲基-2-丙醇(0.053mL)、碳酸钾或碳酸铯(3当量)在二甲基乙酰胺中的溶液在150℃加热30分钟，然后在180℃和微波烘箱内1小时。此后浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物，为淡黄色固体(4.9mg)。MS(m/e)：540.3(M+H+，100％)。
实施例2.4
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮三氟-乙酸的制备
将2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2，1.0g)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.78g)、TBTU(1.4g)和N-乙基二异丙基胺(4mL)的溶液在室温下搅拌2小时。此后在真空中浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫(1.6g)。将后者溶于二氯甲烷(11mL)并用三氟乙酸(4.2mL)处理30分钟。此后在真空中浓缩该反应混合物，得到标题化合物(1.6g)，为淡黄色油。MS(m/e)：327.1(M+H+，100％)。
实施例2.5
4-氯-6-三氟甲基-嘧啶的制备
将6-三氟甲基-嘧啶-4-醇([1546-78-7]，5g)在磷酰氯(17mL)中回流2小时。在真空中谨慎浓缩该反应混合物并在减压下蒸馏残余物(Kugelrohr)(bp＝30-55℃@10毫巴)，得到标题化合物([37552-81-1]，1.4g)。MS(EI)：182.0(M)。
实施例106
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮三氟-乙酸(化合物2.4，80mg)、2-氯-5-硝基-吡啶(29mg)、碳酸钾(50mg)在1-丁醇(3mL)中的溶液在120℃搅拌20小时。此后在真空中浓缩该溶液并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物，为白色泡沫(81mg)。MS(m/e)：449.1(M+H+，100％)。
实施例107
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例106类似的方式，使用4-氯-6-三氟甲基-嘧啶[37552-81-1]制备实施例107。MS(m/e)：473.1(M+H+，100％)。
实施例2.6
2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸的制备
可以按照与文献(例如WO9938845)中所述类似的方法，通过使2-氯-5-硝基-苯甲酸乙酯[16588-17-3]与4-氟-苯酚[371-35-7]反应制备2-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸，得到2-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸乙酯。然后例如使用氢氧化钠水解2-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸乙酯，得到标题化合物。MS(m/e)：276.1(M+H+，100％)。
实施例2.7
2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸的制备
(a)4-(4-氰基-2.3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向N-Boc-哌嗪(0.65g)在DMA(20mL)中的溶液中缓慢加入2，3，4-三氟苄腈(0.49g)在DMA(10mL)中的溶液。将该反应混合物在80℃搅拌2小时。此后在真空中除去溶剂并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物，为白色固体(0.76g)。
(b)2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈-三氟-乙酸
向4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.72g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸，在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。此后在真空中浓缩该反应混合物，得到标题化合物(0.63g)。MS(m/e)：224.3(M+H+，100％)。
实施例2.8
2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸的制备
按照与实施例2.7类似的方式，使用2，4，5-三氟苄腈制备实施例2.8。MS(m/e)：224.3(M+H+，100％)。
实施例2.9
5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸的制备
(a)5-氯磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸
在0℃将2-三氟甲氧基苯甲酸[1979-29-9](1.0g)的溶液分小批加入到氯磺酸(3.2mL)中。在添加完成后，将该反应混合物在70℃搅拌4小时，然后在室温下保持过夜并在75℃再加热3小时。此后将该反应缓慢倾倒在冰上，然后过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.2g)。MS(m/e)：303.3(M-H，100％)。
(b)5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸
向5-氯磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(0.15g)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入甲胺在甲醇中的溶液(8M，0.31mL)，在沉淀完全后将该反应混合物搅拌2分钟。然后在真空中浓缩该反应混合物并将残余物溶于1N NaOH(2mL)，用乙醚萃取。然后使用3N盐酸溶液(2mL)酸化水相，用二氯甲烷(2×10mL)萃取该溶液。用硫酸钠干燥合并的有机相并在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.12g)。MS(m/e)：298.0(M-H，100％)。
实施例2.10
5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸的制备
(a)5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯
将5-(甲磺酰基)-水杨酸甲酯[101371-44-2](50mg)、三苯膦(65mg)、3，3，3-三氟-1-丙醇和偶氮二甲酸二叔丁酯(55mg)在THF(3mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后在真空中浓缩该反应混合物。通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物，为白色固体(65mg)。MS(m/e)：327.5(M+H+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸
向60℃的乙醇中的5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯(620mg)中加入1N NaOH溶液(3.8mL)，将该反应混合物搅拌15分钟。此后向该反应混合物中缓慢加入3.8ml 1N HCl，在真空中蒸发乙醇。然后用水将沉淀洗涤几次，得到标题化合物(497mg)。MS(m/e)：311.0，M-H+，100％)。
实施例2.11
5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸的制备
按照与化合物2.10类似的方式，使用四氢-2H-吡喃-4-醇制备化合物2.11。MS(m/e)：299.4(M-H，100％)。
实施例2.12
2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
按照与化合物2.10类似的方式，使用环丁基甲醇制备化合物2.12。MS(m/e)：299.4(M-H，100％)。
实施例2.13
3，5-二-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸的制备
按照与化合物2.7类似的方式，使用3，4，5-三氟苄腈制备化合物2.13。MS(m/e)：224.1(M+H+，100％)。
实施例2.14
2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸的制备
按照与化合物2.7类似的方式，使用2，4，6-三氟苄腈制备化合物2.14。MS(m/e)：224.1(M+H+，100％)。
实施例2.15
5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸的制备
(a)5-亚磺基-2-三氟甲氧基-苯甲酸
将5-氯磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(1.0g，化合物2.9.a)分批加入到亚硫酸钠(3.1g)在16mL水中的溶液中。通过添加适量的20％NaOH将该反应混合物保持在碱性条件下并在室温下搅拌45分钟。此后用冰浴冷却该反应混合物，然后通过添加20％H2SO4溶液酸化，直到达到pH2。然后用乙醚和乙酸乙酯将该溶液萃取几次。干燥合并的有机相(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.88g)。
(b)5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸
向DMF(5mL)中的5-亚磺基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(0.82g)中加入1.3g碳酸钾，将该反应混合物搅拌5分钟，此后加入甲基碘(0.66mL)。然后将该反应混合物在室温下搅拌60小时。此后在真空中浓缩该反应混合物并用1N NaOH(10mL)和THF(4mL)处理残余物。将该反应混合物在室温下再搅拌2小时。此后用浓HCl溶液酸化该溶液。然后在真空中除去THF并通过过滤分离沉淀，用水洗涤几次，得到标题化合物。MS(m/e)：283.0(M-H，100％)。
实施例2.16
2，4-二氟-6-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸的制备
按照与化合物2.7类似的方式，使用2，4，6-三氟苄腈制备化合物2.16。MS(m/e)：224.1(M+H+，100％)。
实施例2.17
2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
按照与化合物2.10类似的方式，使用1，3-二氟-2-丙醇制备化合物2.17。MS(m/e)：293.1(M-H，100％)。
实施例2.18
5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸的制备
(a)5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯
将5-(甲磺酰基)-水杨酸甲酯[101371-44-2](0.50g)、三氟-甲磺酸2，2，3，3，3-五氟-丙基酯(0.67g)和碳酸钾(0.60g)在丙酮中的溶液在60℃搅拌5小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到标题化合物，为白色固体(0.44g)。MS(m/e)：363.1(M+H+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸
向THF(5mL)中的5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯(414mg)中加入氢氧化锂一水合物(72mg)在水(5mL)中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。此后加入1.72mL 1N盐酸水溶液。然后在真空中浓缩该反应混合物，然后用水将所得沉淀洗涤几次，得到标题化合物，为白色固体(367mg)。MS(m/e)：347.1(M-H，100％)。
实施例2.19
2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
(a)2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯
向5-(甲磺酰基)-水杨酸甲酯[101371-44-2](0.50g)在甲苯(5mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇，将该反应混合物在80℃搅拌1小时。此后在真空中浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(258mg)。MS(m/e)：304.4(M+NH4 +，100％)。
(b)2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
向THF(25mL)中的2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(1.58g)中加入氢氧化锂一水合物(0.35g)在水(25mL)中的溶液，将该反应混合物在室温下搅拌4小时。此后在真空中除去THF并向剩余的水溶液中加入8mL的1NHCl溶液，导致化合物的沉淀。滤出沉淀并用水洗涤几次，得到标题化合物(1.00g)，为白色固体。MS(m/e)：289.9(M+NH4 +)。
实施例2.20
1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸的制备
(a)2，4，5-三氟-苯亚
将2，4，5-三氟-苯磺酰氯([220227-21-4]，2.5g)分批加入到亚硫酸钠(10.3g)在50mL水中的溶液中。通过添加适量的20％NaOH将该反应混合物保持在碱性条件下并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲醇并将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。此后用冰浴冷却该反应混合物，然后通过添加20％H2SO4溶液酸化，直到达到pH2。然后用乙醚和乙酸乙酯将该溶液萃取几次。使用Kutscher-Steudel装置(连续萃取)用乙酸乙酯进一步萃取水溶液。干燥合并的有机相(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(2.1g)。
(b)1，2，4-三氟-5-甲磺酰基-苯
向DMF(17mL)中的2，4，5-三氟-苯亚磺酸(2.0g)中加入4.3g碳酸钾并将该反应混合物搅拌5分钟，此后加入甲基碘(2.2mL)。然后将该反应混合物在室温下搅拌60小时。此后将水(30mL)倾倒在该反应混合物上并用乙醚将反应混合物萃取几次。用硫酸钠干燥合并的有机相，蒸馏剩余的混合物，得到标题化合物，为淡黄色油(2.1g)。
(c)1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸
按照与实施例2.7类似的方式，使用1，2，4-三氟-5-甲磺酰基-苯获得标题化合物。MS(m/e)：277.1(M+H+)。
实施例2.21
1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸的制备
按照与实施例2.20类似的方式，使用2，4，6-三氟-苯磺酰氯[172326-59-9]制备化合物2.21。MS(m/e)：277.1(M+H+)。
实施例2.22
5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸的制备
按照与实施例2.18类似的方式，使用三氟甲磺酸2，2，3，3-四氟-1-丙基酯制备化合物2.22。MS(m/e)：329.1(M-H)。
实施例2.23
1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸的制备
按照与实施例2.20类似的方式，使用3，4，5-三氟-苯磺酰氯[351003-43-5]制备化合物2.23。MS(m/e)：277.1(M+H+)。
实施例2.24
4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸的制备
按照与实施例2.7类似的方式，使用4-氯-6-三氟甲基-嘧啶[37552-81-1]制备化合物2.24。MS(m/e)：233.1(M+H+)。
实施例2.25
2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶的制备
(a)2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶
向(3-二甲氨基-2-三氟甲基-亚烯丙基)-二甲基氯化铵([176214-18-9]，0.60g)在乙腈(10mL)中的溶液中加入4-苄基-哌嗪-1-甲脒盐酸盐([7773-69-5]，0.66g)和三乙胺(0.87mL)，将该反应混合物在室温下搅拌3小时。此后在真空中浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.79g)。MS(m/e)：323.4(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
向2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶(0.63g)在甲醇中的溶液中加入钯-C(Degussa E101N；5％)并在60℃和氢气氛中加热该反应混合物。然后将该反应混合物冷却至室温，滤出催化剂并在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为无色固体(0.41g)。MS(m/e)：233.1(M+H+)。
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物108-280：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
108   [2-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)哌嗪和2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸(化合物2.6) 490.5
109   2，3-二氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 464.3
110   2，5-二氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 464.1
111   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.9) 487.1
112   3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 500.3
113   4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 482.3
114   2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 500.3
115   [5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 525.2
116   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 543.3
117   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 543.2
118   1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 517.3
119   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.10) 553.2
120   4-{4-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 470.0
121   2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 488.1
122   3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 488.0
123   [5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 513.3
124   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 531.0
125   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 531.2
126   1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 505.1
127   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 541.3
128   2，3-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 478.1
129   4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 476.3
130   2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 506.4
131   4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 490.5
132   2，5-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 478.4
133   4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 476.3
134   2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物2.11) 506.4
135   4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 490.5
136   4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 454.6
137   4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 472.3
138   4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 472.3
139   (2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 497.3
140   (2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物 515.4
  2.12)
141   (2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 515.4
142   1-{4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 489.5
143   (2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 525.3
144   2-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 522.4
145   4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈-三氟-乙酸(化合物2.7)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 490.5
146   4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 490.5
147   4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 490.5
148   4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物 490.5
  2.12)
149   2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 504.0
150   2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 504.1
151   2，5-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 490.0
152   4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 454.3
153   2-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 472.1
154   3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 472.0
155   (5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 514.2(M+NH4 +)
156   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 532.2(M+NH4 +)
157   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-甲磺酰基-2-三 515.3
  基-苯基)-甲酮   氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15)
158   2，3-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 507.4(M+NH4 +)
159   3，5-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 507.3(M+NH4+)
160   2，6-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 507.4(M+NH4+)
161   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 542.0(M+NH4+)
162   2-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15) 539.2(M+NH4+)
163   3，5-二氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 464.1
164   3，5-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 478.0
165   4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 476.1
166   3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 504.1
167   4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 490.3
168   2，6-二氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 481.1(M+NH4 +)
169   2，6-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 495.0(M+NH4 +)
170   4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 493.0(M+NH4 +)
171   2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 521.3(M+NH4 +)
172   4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 507.3(M+NH4 +)
173   2，4-二氟-6-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2，4-二氟-6-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.16)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 581.4(M+NH4 +)
174   2-氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合 482.3
  物2.17)
175   3-氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 482.4
176   2，3-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 500.3
177   2，5-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 500.3
178   3，5-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 500.3
179   2，6-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 500.3
180   2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 536.3
181   3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 536.3
182   [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 561.3
183   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 579.0
184   2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 554.0
185   2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 554.0
186   3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 554.0
187   2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 571.2(M+NH4 +)
188   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.18) 589.3
189   4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 464.1
190   [2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 507.3
191   [2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 525.2
192   [2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 525.0
193   [2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 535.3
194   2-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 532.2
195   [4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.17) 553.2
196   4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 478.3
197   [4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.20)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合 534.3(M+NH4 +)
  物1.2)
198   [4-(3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.21)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 534.3(M+NH4 +)
199   2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 428.5
200   [4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2-氟-苯基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 421.3
201   [4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-氯-苯基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 437.3
202   5-氯-2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   5-氯-2-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 462.1
203   [4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 455.4
204   [4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 505.3
205   [4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 471.0
206   [4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.4)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 435.3
207   外消旋-2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 535.3(M+NH4 +)
208   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪(WO03007954)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 487.3
209   2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 535.3(M+NH4 +)
210   3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 535.5(M+NH4 +)
211   [5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 560.3(M+NH4 +)
212   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 578.2(M+NH4 +)
213   2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 553.2(M+NH4 +)
214   2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 553.2(M+NH4 +)
215   3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 553.0(M+NH4 +)
216   2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 553.2(M+NH4 +)
217   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物2.22) 588.3(M+NH4 +)
218   [4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 517.3
219   3-氯-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3-氯-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 462.3
220   [4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪(EP257864)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 482.3
221   3-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   3-哌嗪-1-基-苄腈(WO02068399)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 428.4
222   [4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 474.0
223   5-氯-2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-   5-氯-2-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲磺酰基 502.1
  基}-苄腈   -2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5)
224   [4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 495.4
225   [4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 545.3
226   [4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.20)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 574.3(M+NH4 +)
227   [4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 557.4
228   5-氯-2-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   5-氯-2-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 474.1
229   [4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 467.3
230   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 483.3
231   [4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 517.0
232   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.20)和2-环   546.3(M+NH4 +)
  基)-哌嗪-1-基]-甲酮   丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4)
233   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 546.3(M+NH4 +)
234   4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 478.1
235   4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 478.1
236   4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 478.1
237   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 530.2(M+NH4 +)
238   2-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 527.3(M+NH4 +)
239   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 548.3(M+NH4 +)
240   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 520.3
241   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪(WO01062751)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 452.3
242   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 486.4
243   4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 460.3
244   4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 460.3
245   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 485.5
246   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 503.1
247   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 503.3
248   6-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈   6-哌嗪-1-基-烟腈(商品)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 443.4
249   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.20)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 548.3(M+NH4 +)
250   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和2-叔   548.3(M+NH4 +)
  基)-哌嗪-1-基]-甲酮   丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19)
251   [4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 511.0
252   2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈   2-哌嗪-1-基-烟腈(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 429.5
253   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-嘧啶(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 473.0
254   外消旋-[4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.20)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 571.0
255   外消旋-[4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 571.2
256   外消旋-5-氯-2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   5-氯-2-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 516.2
257   外消旋-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 509.3
258   外消旋-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 525.2
259   外消旋-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 559.0
260   外消旋-3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.13)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 518.2
261   外消旋-2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 518.0
262   外消旋-2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2，6-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.14)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 517.8
263   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-嘧啶(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 485.1
264   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸(WO030249)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 473.1
265   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物 504.0
  2.19)
266   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-嘧啶(商品)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 487.1
267   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-嘧啶(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 513.3
268   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-嘧啶(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 527.0
269   [4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.6) 571.0
270   [4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.20)和5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.7) 571.0
271   [4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.6) 571.2
272   [4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.7) 571.2
273   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-   4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸(WO030249)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基- 527.0
  甲酮   乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1)
274   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸(化合物2.24)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 527.2
275   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(化合物2.25)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 527.2
276   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(化合物2.25)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 473.1
277   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸(WO030249)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 485.1
278   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸(化合物2.24)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 485.5
279   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸(WO030249)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 513.3
280   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸(化合物2.24)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 513.3
按照与实施例1.2(b)类似的方式，由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和合适的醇制备下表中的化合物3.1-3.5：
  实施例序号 化合物名称 醇 MS(m/e)
3.1   外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 外消旋-1，1，1-三氟-丙-2-醇   311.3(MH-)
3.2   2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2)   环己醇   297.3(MH-)
3.3   2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 2，2-二甲基-丙-1-醇   285.1(MH-)
3.4   2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 环丁醇   269.3(MH-)
3.5   外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 丁-2-醇   271.4(MH-)
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物281-326。
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
281   1-{4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基基]-3-氟-苯基}-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮WO9714690)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 503.5
282   4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 468.5
283   4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 486.5
284   4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 486.5
285   (2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 511.5
286   (2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 529.5
287   (2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-1-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 529.3
288   (2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 539.5
289   1-(4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 491.5
290   4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 456.6
291   4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 474.4
292   4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 474.5
293   [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 499.4
294   [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 517.5
295   [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(3-氟-4三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 517.5
296   [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 527.3
297   外消旋-1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 517.5
298   外消旋-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 482.5
299   外消旋-3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 500.4
300   外消旋-2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 500.4
301   外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 525.3
302   外消旋-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 543.5
303   外消旋-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 543.5
304   外消旋-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 553.0
305   4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.10) 444.3
306   3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.10) 462.5
307   2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.10) 462.5
308   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.10) 505.5
309   [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.10) 505.5
310   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.10) 515.5
311   1-{4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 475.4
312   4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 440.5
313   4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 458.5
314   4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 458.5
315   (2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 483.5
316   (2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 501.5
317   (2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 501.5
318   (2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 511.5
319   外消旋-1-{4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 477.4
320   外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 442.5
321   外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 460.5
322   外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 460.5
323   外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 485.5
324   外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 503.3
325   外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 503.3
326   外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 513.5
实施例4.1
6-乙氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯甲酸的制备
(a)3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯甲酸
将19ml氯磺酸中的95mmol 2，6-二氟苯甲酸在150℃搅拌2小时。将该混合物倾入200ml冰并搅拌20分钟。过滤所得淤浆，用水洗涤并干燥(在干燥器中20过夜)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：279.4(MNa+，81％)。
(b)2，6-二氟-3-亚磺基-苯甲酸
在20分钟内将41mmol 3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯甲酸缓慢加入到310mmol亚硫酸钠在200ml水中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，冷却至0℃并用20％硫酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取亚磺酸，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：220.9(M-H，100％)。
(c)6-乙氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯甲酸
用72mmol甲基碘处理27mmol 2，6-二氟-3-亚磺基-苯甲酸和9mmolNa2CO3在110ml甲醇中的混合物。将所得混合物在60℃搅拌过夜，浓缩并将深色残余物溶于100ml乙醇。加入100ml 2摩尔NaOH水溶液并将该混合物回流2小时。浓缩至约100ml，沉淀出淡黄色固体，将其过滤并与乙醚一起研磨，得到标题化合物粗品，将其不经进一步纯化使用。
实施例4.2
1-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪的制备
将1mmol 1-溴-4-三氟甲磺酰基-苯[Nodiff等，J.Org.Chem.，25，60(1960)]、3mmol哌嗪和2mmol碳酸钾在5ml乙腈中的混合物回流2小时。将所得混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并通过柱色谱法纯化(SiO2；Et2O/环己烷)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：295.2(MH+，100％)。
实施例4.3
1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐的制备
(a)4-(2，4-二三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5mmol 2，4-二(三氟甲基)溴苯、6mmol N-BOC-哌嗪、8mmolNaOtBu、0.5mmol外消旋-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和1mmol三-(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物在20ml甲苯中的混合物在80℃搅拌3小时。然后用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥并通过柱色谱法纯化(SiO2；环己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到标题化合物，为淡黄色油。MS(m/e)：399.1(MH+，100％)。
(b)1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐
将3mmol 4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在用气态HCl饱和的10ml 1，4-二噁烷中搅拌。在室温下4小时后，将该反应混合物蒸发至干，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：299.3(MH+，100％)。
实施例4.4
的制备1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐
(a)4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将充分搅拌的0.015mmol二(三叔丁基膦)钯、0.01mmol溴化十六烷基三甲铵、2mmol粉状氢氧化钾、2mmol 3-(4-溴-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑和2.1mmol N-BOC-哌嗪在1ml甲苯中的混合物在Ar环境中加热至90℃达17小时。用水稀释所得反应混合物，用乙酸乙酯萃取并通过柱色谱法纯化产物(SiO2；环己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：345.3(MH+，100％)。
(b)1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐
将1mmol 4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在用气态HCl饱和的3ml 1，4-二噁烷中搅拌。在室温下2小时后，将该反应混合物蒸发至干，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：245.1(MH+，100％)。
实施例4.5
1-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪盐酸盐的制备
(a)4-溴-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
将24mmol氨基乙醛缩二甲醇溶于30ml水并用25mmol碳酸氢钾处理。在30分钟内和搅拌下缓慢加入23mmol 4-溴苯甲酰氯在50ml丙酮中的溶液。蒸发丙酮并用乙酸乙酯将水相萃取3次，得到标题化合物粗品，为淡棕色固体。MS(m/e)：287.1(M-H，43％)。
(b)2-(4-溴-苯基)-噁唑
用7mmol 4-溴-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯甲酰胺处理21mmol五氧化二磷在20ml甲基磺酸中的溶液。将该反应混合物在130℃下加热5小时，冷却至室温并倾入冰-水。滤出所得固体并干燥，得到标题化合物粗品，为淡棕色固体。MS(m/e)：224.0(MH+，24％)。
(c)4-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例4.4(a)类似的方式，由2-(4-溴-苯基)-噁唑和N-BOC-哌嗪制备该化合物。MS(m/e)：330.3(MH+，100％)。
(d)1-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪盐酸盐
按照与实施例4.4(b)类似的方式，由4-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和含盐酸的二噁烷制备该化合物。MS(m/e)：230.1(MH+，100％)。
实施例4.6
1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐的制备
(a)2-(4-溴-苯基)-[1，3，4]噁二唑
将12.3mmol 4-溴-苯甲酸酰肼溶于26ml原甲酸三乙酯。将该反应混合物在140℃下搅拌过夜，蒸发并使残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：225.0(MH+，100％)。
(b)4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例4.4(a)类似的方式，由2-(4-溴-苯基)-[1，3，4]噁二唑和N-BOC-哌嗪制备该化合物。MS(m/e)：342.2(MH+，100％)。
(c)1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐
按照与实施例4.4(b)类似的方式，由4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和含盐酸的二噁烷制备该化合物。MS(m/e)：245.3(MH+，100％)。
实施例4.7
1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐的制备
(a)5-(4-溴-苯基)-2-甲基-2H-四唑
将3.5mmol 5-(4-溴-苯基)-2H-四唑、0.2mmol四丁基溴化铵、4.4mmol甲基碘、6ml 1M氢氧化钠水溶液和6ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌24小时。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，蒸发并通过柱色谱法纯化产物(SiO2；环己烷/乙酸乙酯7∶3)。MS(m/e)：239.1(MH+，29％)。
(b)4-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例4.4(a)类似的方式，由5-(4-溴-苯基)-2-甲基-2H-四唑和N-BOC-哌嗪制备该化合物。MS(m/e)：345.1(MH+，41％)。
(c)1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐
按照与实施例4.4(b)类似的方式，由4-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和含盐酸的二噁烷制备该化合物。MS(m/e)：245.1(MH+，100％)。
实施例4.8
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酸甲酯盐酸盐的制备
(a)2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4，5′-二甲酸4-叔丁酯5′-甲酯
将17mmol 5-氯吡嗪-2-甲酸甲基酯、18mmol N-BOC-哌嗪和20mmolK2CO3在20ml乙腈中的混合物在回流状态下加热3小时。浓缩该反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。使标题化合物从乙酸乙酯中重结晶，得到无色固体。MS(m/e)：323.4(MH+，100％)。
(b)3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酸甲酯盐酸盐
按照与实施例4.4(b)类似的方式，由2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4，5′-二甲酸4-叔丁酯5′-甲酯和用气态HCl饱和的1，4-二噁烷制备该化合物。MS(m/e)：223.1(MH+，100％)。
实施例4.9
6′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪三氟乙酸盐的制备
(a)6′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
将10mmol 2，6-二氯吡嗪和21mmol N-BOC-哌嗪在15ml乙腈中的混合物在回流状态下加热1.5小时。浓缩该反应混合物并通过色谱法纯化(SiO2；二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：299.2(MH+，100％)。
(b)6′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪三氟乙酸盐
用3mmol三氟乙酸处理2mmol 6′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液并在室温下搅拌17小时。浓缩并从乙醚中结晶，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：198.0(M+，100％)。
实施例4.10
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酰胺盐酸盐的制备
(a)5′-氨基甲酰基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
将3mmol 2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4，5′-二甲酸4-叔丁酯5′甲酯(实施例1.13(a))溶于氨气在甲醇中的7摩尔溶液。将反应容器紧密密闭并在60℃加热过夜。冷却该反应混合物以使标题化合物结晶。MS(m/e)：308.4(MH+，100％)。
(b)3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酰胺盐酸盐
将0.25mmol 5′-氨基甲酰基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯在1ml用气态HCl饱和的二噁烷中搅拌1小时。浓缩该反应混合物，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：208.3(MH+，100％)。
实施例4.11
二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺的制备
(a)4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将11mmol 2，4-二氯三嗪(WO 02/083654)在20ml乙腈中的溶液冷却并用11mmol三乙胺和11mmol N-BOC-哌嗪处理。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。添加100ml盐水并用乙酸乙酯萃取，得到粗产物，将其通过在乙酸乙酯中研磨而纯化。MS(m/e)：300.3(MH+，100％)。
(b)4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2mmol 4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在15ml含2M二甲胺的甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩并通过色谱法纯化(SiO2；乙酸乙酯/环己烷1∶1)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：309.1(MH+，100％)。
(c)二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺
将1mmol 4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液冷却并用14mmol三氟乙酸处理。将该反应混合物加热至40℃达30分钟。冷却后，加入50ml 2M氢氧化钠水溶液。分离有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油。MS(m/e)：267.0(M+CH3COO+，100％)。
实施例4.12
6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪的制备
(a)6′-甲氧基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
将1mmol 6′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯[实施例4.9(a)]溶于甲醇钠的溶液(通过将1mmol钠溶于10ml甲醇制备)。将该混合物加热至70过夜并通过色谱法纯化产物(SiO2；二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)：295.3(MH+，100％)。
(b)6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
按照实施例4.10(c)类似的方式，由6′-甲氧基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备该化合物。MS(m/e)：195.1(MH+，80％)。
实施例4.13
2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪的制备
(a)4-(4-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1mmol 4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯[实施例4.11a]溶于甲醇钠的溶液(通过将1mmol钠溶于10ml甲醇制备)。将该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并通过从乙酸乙酯/环己烷中重结晶纯化标题化合物。MS(m/e)：296.3(MH+，100％)。
(b)2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪
按照实施例4.10(c)类似的方式，由4-(4-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备该化合物。MS(m/e)：196.4(MH+，100％)。
实施例4.14
2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
(a)2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸苄酯
将5mmol N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺-盐酸盐缓慢加入到搅拌的5mmol 2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸、5mmol苄醇和0.5mmol 4-二甲氨基吡啶在10ml乙腈中的混悬液。将该混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并用10ml水处理。加入几滴稀盐酸以酸化溶液。过滤所得固体并通过色谱法纯化(SiO2；乙酸乙酯/环己烷3∶7)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：305.0(M-H，100％)。
(b)2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸苄酯
用1.3mmol N，N-二甲基-氨基甲酰氯处理1mmol 2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸苄酯、1.5mmol N-甲基吗啉和0.2mmol 4-二甲氨基吡啶在4ml二甲基甲酰胺中的混合物。将该反应混合物在60℃下搅拌48小时，在真空中浓缩并将残余物置于5ml水中。用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，得到粗产物，将其通过色谱法纯化(SiO2；乙酸乙酯/环己烷1.1)。MS(m/e)：378.3(MH+，100％)。
(c)2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将1mmol 2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸苄酯溶于5ml甲醇。加入25mg 10％披钯炭并将该反应混合物在室温下氢化，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：288.0(MH+，66％)。
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物327-355：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
327   (6-乙氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和6-乙氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯甲酸(化合物4.1) 485.4
328   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物4.2)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 552.0(M+NH4 +)
329   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物4.2)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 578.0(M+NH4 +)
330   (2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物4.2)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 566.1(M+NH4 +)
331   [4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物4.3)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 539.2
332   [4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物4.3)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 565.3
333   [4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物4.3)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 553.2
334   (2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物4.4)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 499.1
335   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物4.4)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 511.4
336   (2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物4.5)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 484.4
337   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物4.5)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 496.4
338   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物4.6)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 485.3
339   (2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物4.6)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 499.2
340   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物4.6)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 511.3
341   (2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物4.7)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 499.1
342   4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酸甲酯   3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酸甲酯盐酸盐(化合物4.8)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 463.4
343   4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酸甲酯   3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酸甲酯盐酸盐(化合物4.8)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 477.1
344   (6′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   6′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪三氟-乙酸(化合物4.9)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 439.1
345   4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酰胺   3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酰胺盐酸盐(化合物4.10)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 448.3
346   4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联   3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-甲酰胺盐酸盐(化合物4.10)和2- 462.3
  吡嗪-5′-甲酰胺   异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3)
347   [4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺(化合物4.11)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 463.3
348   [4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺(化合物4.11)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 449.3
349   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6′-甲氧基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮   6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪三氟-乙酸(化合物4.12)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 435.2
350   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪(化合物4.13)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 436.4
351   二甲基-氨基甲酸4-甲磺酰基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基酯   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物4.14) 500.4
352   二甲基-氨基甲酸2-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-甲磺酰基-苯基酯   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物4.14) 528.3
353   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮   1-苯基-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 415.5
354   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 445.3
355   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   4-哌嗪-1-基-苯酚(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 431.4
实施例356
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮肟的制备
将0.12mmol 1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮溶于1ml乙醇和水的1∶1混合物。加入0.8mmol盐酸羟胺，随后加入8.4mmol乙酸钠。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，过滤，洗涤并干燥，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：478.2(MH+，100％)。
实施例357
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮O-甲基-肟的制备
将0.12mmol 1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮溶于1ml乙醇和水的1∶1混合物。加入0.8mmolO-甲基-羟基胺盐酸盐，随后加入8.4mmol乙酸钠。将该淤浆在室温下搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。将所得胶状物与乙醚/庚烷一起研磨，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：492.3(MH+，100％)。
实施例4.15
(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
(a)3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯甲酸
将77mmol 2，6-二氟苯甲酸溶于15.5ml氯磺酸并在150℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并倾入100ml冰/水中。过滤固体并干燥，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：255.1(M-H，44％)。
(b)2，6-二氟-3-亚磺基-苯甲酸
将240mmol亚硫酸钠溶于150ml水。在约20分钟内和搅拌下加入32mmol 3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯甲酸。在室温下再搅拌1小时后，冷却该混合物并用20％硫酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取产物，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：221.3(M-H，34％)。
(c)2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酸
将18mmol碳酸钠和9mmol 2，6-二氯-3-亚磺基-苯甲酸在30ml甲醇中的混悬液在室温下搅拌30分钟，然后加热至60℃。加入24mmol甲基碘并将该反应混合物在60℃加热过夜。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。弃去有机相并通过添加浓盐酸酸化水相。用乙酸乙酯萃取，得到标题化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：235.1(M-H，16％)。
(d)(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照与实施例5类似的方式，由1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酸制备该化合物。MS(m/e)：477.0(MH+，67％)。
实施例4.16
4-[4-(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈的制备
按照与实施例5类似的方式，由4-哌嗪-1-基-苄腈和2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酸制备该化合物。MS(m/e)：406.3(MH+，84％)。
实施例358
(2-环戊氧基-6-乙氧基-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将0.12mmol(6-乙氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例55)加入到环戊醇钠溶液中(由1mmol钠溶于1ml环戊醇制备)。将该混合物在80℃加热1小时，倾入冰/水中并用乙酸乙酯萃取。色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：551.1(MH+，29％)。
实施例359
(2，6-二异丙氧基-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将0.27mmol 2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例4.15)加入到异丙醇钠的溶液中(通过将3mmol钠溶于2ml异丙醇制备)。将该反应混合物在回流下加热5小时，冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：557.3(MH+，66％)。
实施例360
(2-氟-6-异丙氧基-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
将0.2mmol(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮溶于异丙醇钠的溶液(通过将0.2mmol钠溶于1ml异丙醇制备)。将该反应混合物加热至50℃达2小时，然后在室温下搅拌48小时。用水稀释该溶液并用乙酸乙酯萃取。通过色谱法纯化产物(SiO2，乙酸乙酯/环己烷9∶1)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：517.1(MH+，100％)。
实施例361
(6-环戊氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例358类似的方式，由(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和环戊醇钠制备该化合物。MS(m/e)：560.5(MNH4 +，43％)。
实施例362
4-[4-(2-氟-6-异丙氧基-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈的制备
按照与实施例359类似的方式，由4-[4-(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈和异丙醇钠制备该化合物。MS(m/e)：446.0(MH+，49％)。
实施例5.1
1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪的制备
(a)4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4.9mmol 4-氯-2-氟三氟甲苯、5.9mmol n-Boc-哌嗪、0.05mmol乙酸钯、6.9mmol叔丁醇钠和0.49mmol 2-(二叔丁基膦基)联苯在10ml甲苯中的混合物在80℃加热16小时。在冷却至RT后，用醚稀释该混合物，用decalite过滤该混悬液并蒸发滤液。残余物经硅胶纯化，用庚烷/EtOAc梯度洗脱，在蒸发后得到标题化合物。
(b)1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪
用14.4mmol三氟乙酸处理2.87mmol 4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的混合物并回流3小时。浓缩该混合物并用10ml水、NaOH处理，用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥合并的有机相并蒸发，得到标题化合物5.1。MS(m/e)：249.2(MH+，100％)。
实施例5.2
2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈的制备
按照与化合物5.1类似的方式，由2-氯-5-三氟甲基-苄腈(DE2550262)制备该化合物。MS(m/e)：256.0(MH+，100％)。
实施例5.3
1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪的制备
按照与化合物2.20类似的方式，由2，3，4-三氟-苯磺酰氯(商品)制备该化合物。MS(m/e)：277.2(MH+，100％)。
实施例5.4
1-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪的制备
按照与化合物1.1类似的方式，由4-溴-3-氟甲苯(商品)制备该化合物。MS(m/e)：195.3(MH+，100％)。
实施例5.5
1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪的制备
按照与化合物2.7类似的方式，由2，3-二氟-5-三氟甲基-吡啶(EP0104715)制备该化合物。MS(m/e)：250.2(MH+，100％)。
实施例5.6
5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
将21.7mmol 2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯[68029-77-6]，32.5mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯[212556-43-9]、43.4mmol碳酸钾在87mlDMF中的混合物在80℃搅拌48小时。在冷却至RT后，在真空中浓缩该混合物，置于水中并搅拌1小时。过滤得到标题化合物。
(b)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
通过手性HPLC(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流量(flow)35ml，220nm，保留时间：86分钟)分离外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，得到标题化合物。
(c)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
按照与化合物2.10(b)类似的方式，由5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制备该化合物。MS(m/e)：311.0(M-H，100％)。
实施例5.7
5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
通过手性HPLC(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流量35ml，220nm，保留时间：74分钟)分离外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，得到标题化合物。
(c)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
按照与化合物2.10(b)类似的方式，由5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制备该化合物。MS(m/e)：311.0(M-H，100％)。
实施例5.8
2-氯-4-哌嗪-1-基-苄腈的制备
将7.0mmol 2-氯-4-氟苄腈(商品)、10.5mmol哌嗪在4ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物在85℃加热1小时。在冷却至RT并在真空中蒸发后，用二氯甲烷稀释该混合物并用硅胶纯化，用二氯甲烷/MeOH梯度洗脱，在蒸发后得到标题化合物。MS(m/e)：222.1(MH+，100％)。
实施例5.9
1-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮的制备
按照与化合物5.8类似的方式，由2，4-二氟乙酰苯(商品)制备该化合物。MS(m/e)：223.2(M-H，100％)。
实施例5.10
1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪的制备
按照与化合物2.20类似的方式，由2，4-二氟苯磺酰氯(商品)制备该化合物。MS(m/e)：259.1(MH+，100％)。
实施例5.11
1-(4-氟-2-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮的制备
按照与化合物5.8类似的方式，由2，4-二氟乙酰苯(商品)制备该化合物。MS(m/e)：223.2(M-H，100％)。
实施例5.12
6-异丙氧基-间苯二甲氨酸的制备
按照与化合物2.10类似的方式，由6-羟基-间苯二甲氨酸甲酯[89366-34-7]制备该化合物。MS(m/e)：222.1(M-H，100％)。
实施例5.13
5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸的制备
(a)5-乙磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯
按照与化合物2.20(b)类似的方式，由2-羟基-5-亚磺基-苯甲酸[19479-88-0]和乙基碘制备该化合物。
(b)5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸
按照与化合物2.10类似的方式，由5-乙磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯制备该化合物。MS(m/e)：271.1(M-H，100％)。
实施例5.14
1-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪的制备
(a)1-氯-4-二氟甲基-2-氟-苯
在氮气环境中将24.7mmol 4-氯-3-氟苯甲醛溶于DAST(5.1ml)。将该混合物在室温下搅拌3小时，在50℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌65小时。在冷却下将该溶液滴加到饱和碳酸氢盐溶液(150ml)中。用乙酸乙酯将水层萃取3次。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空中除去溶剂。残余物经硅胶纯化，用庚烷洗脱，蒸发后得到标题化合物。
(b)1-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪
按照与化合物1.1类似的方式，由1-氯-4-二氟甲基-2-氟-苯制备该化合物。MS(m/e)：231.2(M+H+，100％)。
实施例5.15
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪的制备
按照与化合物1.1类似的方式，由5-溴-2-三氟甲基-吡啶[436799-32-5]制备该化合物。MS(m/e)：232.1(M+H+，100％)。
实施例5.16
3-氟-4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯的制备
按照与化合物5.8类似的方式，由3，4-二氟苯甲酸酯(商品)制备该化合物。MS(m/e)：253.2(M+H+，100％)。
实施例5.17
1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪的制备
按照用于制备4-溴-2-甲基-6-三氟甲基-吡啶[615579-78-1](WO03087056)类似的方式，由4-硝基-2-三氟甲基-吡啶1-氧化物[147149-97-1]制备该化合物。MS(m/e)：227(M+H+，100％)。
实施例5.18
1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪的制备
按照与化合物1.1类似的方式，由5-溴-2-甲基-吡啶(商品)制备该化合物。MS(m/e)：178.1(M+H+，100％)。
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物363-461：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
363   2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 496.3
364   4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苄腈   4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-苄腈(WO0017163)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 496.3
365   1-{4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-乙酮   1-(4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-苯基)-乙酮(WO0210277)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 513.4
366   2-氯-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈   2-氯-4-哌嗪-1-基-苄腈(化合物5.8)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 462.3
367   1-{2-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮   1-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(化合物5.9)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 463.4
368   [4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.10)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 499.3
369   1-{4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苯基}-乙酮   1-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(化合物5.9)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 475.4
370   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌   1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.10)和2-环丙基甲氧基 511.4
  嗪-1-基]-甲酮   -5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4)
371   [4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.10)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 513.4
372   1-{2-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮   1-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(化合物5.9)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 477.3
373   2-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 522.4
374   2-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 508.6
375   2-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 510.6
376   2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-苄腈   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 536.5
377   外消旋-[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.10)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 553.2
378   外消旋-1-(2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮   1-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(化合物5.9)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 517.4
379   1-{4-氟-2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮   1-(4-氟-2-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(化合物5.11)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 463.4
380   3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 454.6
381   4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 436.4
382   3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物5.1)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 454.6
383   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 464.4
384   3-[4-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苄腈(化合物5.2)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 461.4
385   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 393.2
386   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 411.4
387   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 411.4
388   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和6-异丙氧基-间苯二甲氨酸(化合物5.12) 428.6
389   [4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 517.4
  390   (5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)   485.5
  基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   和5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物5.13)
391   (5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物5.13) 513.4
392   4-[4-(5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物5.13) 460.5
393   (5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物5.13) 503.3
394   [4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物5.13) 531.3
395   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 542.1
396   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 529.3
397   [4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 557.2
398   外消旋-[4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 571.3
399   [4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和5-甲磺酰基-2-三 543.2
  基-苯基)-甲酮   氟甲氧基-苯甲酸(化合物2.15)
400   [4-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物5.14)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 471.1
401   [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 546.3
402   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 512.4
403   6-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-烟腈   6-哌嗪-1-基-烟腈(商品)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 469.3
404   6-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈   6-哌嗪-1-基-烟腈(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 441.4
405   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 484.5
406   [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 518.3
407   外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 560.3
408   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲   1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯 526.2
  酮   甲酸(化合物3.1)
409   外消旋-6-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-烟腈   6-哌嗪-1-基-烟腈(商品)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 483.4
410   [4-(6-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO03097636)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 518.3
411   6-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈   6-哌嗪-1-基-烟腈(商品)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 455.5
412   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 498.3
413   [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 532.3
414   [4-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO03097636)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 506.3
415   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 472.2
416   6-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈   6-哌嗪-1-基-烟腈(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 429.5
417   [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 506.3
418   外消旋-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪(WO01062751)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 492.3
419   [4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪(WO01062751)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 464.3
420   [4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪(WO01062751)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 450.4
421   [4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪(WO01062751)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 478.2
422   [4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪(WO01062751)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 438.3
423   外消旋-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   3-氯-6-哌嗪-1-基-哒嗪(WO02030405)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 493.3
424   [4-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   3-氯-6-哌嗪-1-基-哒嗪(WO02030405)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 465.4
425   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.15)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 472.2
426   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-   1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.15)和5-甲磺酰基 512.4
  基)-哌嗪-1-基]-甲酮   -2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5)
427   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.15)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 526.2
428   3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯   3-氟-4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯(化合物5.16)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 493.4
429   [4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪(WO9534555)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 482.4
430   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.15)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 498.3
431   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.15)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 484.5
432   [4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪(WO9534555)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 522.2
433   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪(化合物5.17)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 512.4
434   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪(化合物5.17)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 472.2
435   外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟   1-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪(WO9534555)和外消旋-5-甲磺酰基 536.3
  -1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   -2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1)
436   [4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 530.3
437   [4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 490.4
438   外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 544.3
439   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 516.4
440   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 502.3
441   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪(化合物5.17)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 526.2
442   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.18)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 458.4
443   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.18)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 418.3
444   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.18)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 444.4
445   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.18)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 430.5
446   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO03032996)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 458.0
447   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO03032996)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 418.3
448   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO03032996)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 430.5
449   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO03032996)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 472.3
450   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪(化合物5.18)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 472.2
451   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO02002529)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 512.4
  452   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯   1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪   472.3
  基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   (WO02002529)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2)
453   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO02002529)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 486.2
454   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.6) 570.4(M+NH4 +)
455   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO02002529)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 526.0
456   [4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.7) 570.4(M+NH4 +)
457   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(WO02002529)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 498.2
458   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(EP 462638)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 472.1
459   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(EP 462638)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 526.0
460   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(EP 462638)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化 512.2
  合物1.5)
461   3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛   1-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物5.14)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 449.1
实施例462
外消旋-{4-[2-氟-4-(1-羟基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
将0.086mmol1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮溶于1ml乙醇并加入0.26mmol硼氢化钠。将该混合物回流40分钟，冷却至室温，用水猝灭，用HCl 1N酸化并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空中除去溶剂。残余物经硅胶纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，蒸发后得到标题化合物。MS(m/e)：465.4(M+H+，100％)。
实施例463
{4-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
在-75℃向0.173mmol 1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮在四氢呋喃(2ml)中的溶液中滴加0.190mmol1.6M甲基锂在乙醚中的溶液。将该混合物搅拌2小时，然后温至0℃。用20％NH4Cl溶液使该混合物猝灭并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空中除去溶剂。残余物经硅胶纯化，用二氯甲烷/MeOH洗脱，蒸发后得到标题化合物。MS(m/e)：479.5(M+H+，100％)。
通过手性HPLC分离外消旋物制备了实施例464-471：
  实施例序号 系统名 原料 分离条件   MW测定值(MH+)
464   [5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙   ChiralpakAD，20％异丙   525.8(M)
  氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例408)   醇/庚烷，流量35ml，254nm，170分钟
465   [5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例408)   ChiralpakAD，20％异丙醇/庚烷，流量35ml，254nm，245分钟 525.3(M)
466   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   外消旋-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例302) ChiralpakAD，25％异丙醇/庚烷，流量35ml，220nm，141分钟 543.2
467   [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   外消旋-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例302) ChiralpakAD，25％异丙醇/庚烷，流量35ml，220nm，199分钟 543.2
468   [5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例301)   ChiralpakAD，25％异丙醇/庚烷，流量35ml，220nm，197分钟 525.2
469   [5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例301)   ChiralpakAD，25％异丙醇/庚烷，流量35ml，220nm，280分钟 525.2
470   [4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-   外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-   ChiralpakAD，20％异丙 544.3
  甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例438)   醇/庚烷，流量35ml，254nm，110分钟
471   [4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例438) ChiralpakAD，20％异丙醇/庚烷，流量35ml，254nm，145分钟 544.0
实施例6.1
2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的制备
(a)5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸
向0℃的3.26mol氯磺酸中分小份加入652mmol水杨酸，然后将该混合物在RT下搅拌1小时，然后在50℃搅拌1小时，最终在70℃搅拌1小时。然后将该混合物在搅拌的同时滴加到1000ml冰-水中并再持续搅拌30分钟。通过过滤收集随即产生的白色结晶，用水洗涤三次，然后在45℃和真空中干燥16小时，得到标题化合物。MS(m/e)：236.8([{37Cl}M-H]-，33％)，235.0([{37Cl}M-H]-，100％)。
(b)2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
向RT下的120ml二氯甲烷中的63mmol 5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸中滴加317mmol甲胺(8M乙醇溶液)并将该混合物在RT下搅拌1小时。然后在真空中浓缩该混合物。将残余物悬浮于1M NaOH水溶液中并用醚萃取两次。用5M HCl水溶液酸化水相，用NaCl饱和并用THF萃取3次。用饱和NaCl水溶液将合并的THF萃取物洗涤两次并用Na2SO4干燥。在真空中蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：249.0(M+NH4 +，100％)，231.9M+H+，63％)。
(c)2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯
向300ml THF中的77mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中加入85mmol CDI并将该混合物在70℃加热1小时。然后加入770mmol甲醇并将该混合物在70℃加热16小时。然后将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷45∶45∶10)，得到标题化合物。MS(m/e)：244.1([M-H]-，100％)。
(d)2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯
向10ml THF中的2.9mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯、3.1mmol 2-甲基-1-丙醇和3.3mmol三苯膦中加入3.1mmol偶氮二甲酸二叔丁酯，将该混合物在RT下搅拌2小时。然后在真空中浓缩该混合物。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷2∶3)，得到标题化合物。MS(m/e)：300.2([M-H]-，100％)。
(e)2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
向10ml THF中的3.3mmol 2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯中加入20mmol 2M NaOH水溶液并将该混合物在50℃加热2小时。然后将该混合物冷却至RT并用醚萃取两次。用10％柠檬酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相。在真空中蒸发，随后在醚中研磨，得到标题化合物。MS(m/e)：286.2([M-H]-，100％)。
按照与实施例6.1(d)和(e)类似的方式，由2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和合适的醇，随后用氢氧化钠水溶液水解，制备下表中的化合物6.2-6.10：
  实施例序号 系统名 醇 MS(M/e)
6.2 2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸 2，2-二甲基-1-丙醇   300.2(M-H)
6.3 2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸 2-丙醇   272.2(M-H)
6.4 2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸 环戊醇   298.2(M-H)
6.5 2-环丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸 环丁醇   284.1(M-H)
6.6 2-环丙基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸 环丙基-甲醇   284.1(M-H)
6.7 2-环丁基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸 环丁基-甲醇   298.2(M-H)
6.8   5-甲基氨磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸 四氢-2H-吡喃-4-醇   314.1(M-H)
6.9 2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸 2-甲氧基-乙醇   288.1(M-H)
6.10 5-甲基氨磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸 3，3，3-三氟-1-丙醇   326.2(M-H)
实施例6.11
5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯
向50ml丙酮中的3.3mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和3.3mmol碳酸钾中滴加4.9mmol三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯并将该混合物在60℃加热16小时。然后在真空中浓缩该混合物。将残余物悬浮于二氯甲烷并过滤。在真空中浓缩滤液并对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到标题化合物。MS(m/e)：328.0(M+H+，100％)。
(b)5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸
向10ml THF中的2.3mmol 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯中加入20mmol 2M NaOH水溶液并将该混合物在50℃加热2小时。然后将该混合物冷却至RT并用醚萃取两次。用10％柠檬酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相。在真空中蒸发，随后在醚中研磨，得到标题化合物。MS(m/e)：312.0([M-H]-，100％)。
实施例6.19
外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制备
(a)外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
向5ml DMF中的4.1mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和4.1mmol碳酸钾中滴加6.1mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯并将该混合物在90℃加热16小时。然后将该混合物冷却至RT，倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相。在真空中蒸发，随后进行硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷)，得到标题化合物。MS(m/e)：359.2(M+NH4 +，80％)，342.0(M+H+，100％)。
(b)外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
向10ml THF中的1.6mmol 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯中加入20mmol 2M NaOH水溶液并将该混合物在50℃加热2小时。然后将该混合物冷却至RT并用醚萃取两次。用10％柠檬酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机相。在真空中蒸发，随后在醚和己烷中研磨，得到标题化合物。MS(m/e)：326.2([M-H]-，100％)。
实施例6.14
5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸的制备
(a)2-羟基-5-亚磺基-苯甲酸
在30分钟内向RT下的200ml水中的317mmol亚硫酸钠中滴加42.3mmol 5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸在80ml二噁烷中的溶液，再持续搅拌30分钟。然后滴加5M NaOH水溶液，直到反应混合物的pH为14，然后将该混合物在RT下再搅拌2小时。然后将该混合物冷却至0℃并加入浓H2SO4，直到反应混合物的pH为1。加入乙酸乙酯并分离各相。用Na2SO4干燥有机相。在真空中蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：201.0([M-H]-，100％)。
(b)5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2-羟基-苯甲酸
向40ml DMF中的16.7mmol 2-羟基-5-亚磺基-苯甲酸和41.7mmol三乙胺中加入18.3mmol 1-氯-3-碘丙烷并将该混合物在40℃加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙酸梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：279.1([{37Cl}M-H]-，33％)，277.0([{35Cl}M-H]-，100％)。
(c)5-环丙烷磺酰基-2-羟基-苯甲酸
在30分钟内向-78℃的30ml THF中的8.0mmol 5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2-羟基-苯甲酸中滴加23.9mmol 0.9M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾在甲苯中的溶液。然后将该反应混合物温至RT并在RT下再持续搅拌30分钟。然后用THF/乙酸乙酯(1∶1)稀释该混合物并依次用1M HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物在醚/戊烷中研磨，得到标题化合物。MS(m/e)：241.2([M-H]-，100％)。
(d)5-环丙烷磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯
向20ml含有几滴DMF的二氯甲烷中的7.2mmol 5-环丙烷磺酰基-2-羟基-苯甲酸中滴加8.7mmol草酰氯。在RT下搅拌90分钟后，将该反应混合物冷却至0℃，然后加入144mmol甲醇，随后加入72mmol吡啶并在RT下持续搅拌1小时。然后用1M HCl水溶液洗涤该混合物，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：255.2([M-H]-，100％)。
(e)5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸
向8ml THF中的0.6mmol 5-环丙烷磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯、3.7mmol 2-丙醇和0.9mmol二苯基-2-吡啶基膦中加入0.9mmol偶氮二甲酸二叔丁酯并将该混合物在RT下搅拌3小时。然后加入4mmol 5M NaOH水溶液，将该混合物在60℃加热1小时。然后在真空中浓缩该混合物。将残余物重新悬浮于乙酸乙酯中并用1M NaOH水溶液洗涤两次。然后通过添加25％HCl水溶液将合并的水相酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取3次。然后用Na2SO4干燥合并的有机萃取物并在真空中浓缩，得到标题化合物。MS(m/e)：282.9([M-H]-，100％)。
按照与实施例6.14(e)类似的方式，由5-环丙烷磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯和合适的醇，随后用氢氧化钠水溶液水解，制备下表中的化合物6.15-6.18：
  实施例序号 系统名 醇 MS(m/e)
  6.15   5-环丙烷磺酰基-2-异丁氧基-苯甲酸   2-甲基-1-丙醇   297.1(M-H)
  6.16   2-环戊氧基-5-环丙烷磺酰基-苯甲酸   环戊醇   309.1(M-H)
  6.17   5-环丙烷磺酰基-2-环丙基甲氧基-苯甲酸   环丙基-甲醇   295.2(M-H)
  6.18   2-环丁氧基-5-环丙烷磺酰基-苯甲酸   环丁醇   295.2(M-H)
实施例6.12
1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪的制备
(a)3，4-二氟-苯亚磺酸
在20分钟内向RT下的1120ml水中的2.47mol亚硫酸钠中滴加329mmol 3，4-二氟-苯磺酰氯在560ml二噁烷中的溶液并再持续搅拌30分钟。然后滴加1M NaOH水溶液，直到反应混合物的pH为14，然后将该混合物在RT下再搅拌16小时。然后将该混合物冷却至0℃并加入浓H2SO4，直到反应混合物的pH为1。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次并用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，然后用Na2SO4干燥。在真空中蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：177.1([M-H]-，100％)。
(b)4-乙磺酰基-1，2-二氟-苯
向10ml DMF中的3.0mmol 3，4-二氟-苯亚磺酸和3.0mmol三乙胺中加入7.5mmol碘乙烷并将该混合物在90℃加热9小时。然后将该反应混合物倾入水并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和NaCl水溶液将合并的有机相洗涤两次，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶7)，得到标题化合物。MS(m/e)：206.9(M+H+，100％)。
(c)1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪
向5ml N，N-二甲基乙酰胺中的2.0mmol 4-乙磺酰基-1，2-二氟-苯中加入5.6mmol哌嗪并将该混合物在80℃加热45分钟。然后在真空中浓缩该混合物，得到标题化合物。MS(m/e)：273.0(M+H+，100％)。
按照与实施例6.12(b)和(c)类似的方式，由3，4-二氟-苯亚磺酸和所示的烷基卤，随后与哌嗪反应，制备下表中的化合物6.13和6.21-6.23：
  实施例序号 系统名 烷基卤   MW测定值(M+H+)
  6.13   1-[4-(丁烷-1-磺酰基)-2-氟-苯基]-哌嗪   碘丁烷   301.1
  6.21   1-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪   2-碘丙烷   287.0
  6.22   1-(4-环丙基甲磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪   溴甲基-环丙烷和NaI   299.2
  6.23   1-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙磺酰基)-苯基]-哌嗪   1-碘-2-甲氧基-乙烷   303.1
实施例6.20
1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪的制备
(a)4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯
向100ml DMF中的28.3mmol 3，4-二氟-苯亚磺酸和36.8mmol三乙胺中加入70.7mmol1-氯-3-碘丙烷并将该混合物在RT下搅拌1小时。然后将该反应混合物倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：257.2({37Cl}M+H+，33％)，255.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)4-环丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯
在30分钟内向-78℃的400ml THF中的11.8mmol 4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯中滴加14.2mmol 0.9M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾在THF中的溶液。然后将该反应混合物温至RT并在RT下再持续搅拌30分钟。然后通过添加1M HCl水溶液使该混合物猝灭并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶5)，得到标题化合物。MS(m/e)：219.2(M+H+，100％)。
(c)1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪
向5ml N，N-二甲基乙酰胺中的0.2mmol 4-环丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯中加入0.5mmol哌嗪并将该混合物在80℃加热90分钟。然后在真空中浓缩该混合物，得到标题化合物。MS(m/e)：285.0(M+H+，100％)。
实施例6.24
1-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐的制备
(a)4-环丁烷磺酰基-1，2-二氟-苯
向10ml DMF中的5.6mmol 3，4-二氟-苯亚磺酸和6.2mmol三乙胺中加入8.4mmol溴环丁烷和0.2mmol碘化钠并将该混合物在100℃加热48小时。然后将该反应混合物倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：233.1(M+H+，100％)。
(b)1-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐
向20ml N，N-二甲基乙酰胺中的2.8mmol 4-环丁烷磺酰基-1，2-二氟-苯中加入8.3mmol哌嗪并将该混合物在80℃加热45分钟。然后在真空中浓缩该混合物并对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇梯度)。合并含有产物的级分并在真空中浓缩。将残余物重新悬浮于100ml二噁烷中并加入6.0mmol HCl(作为4M在二噁烷中的溶液)。在搅拌10分钟后，通过过滤收集产生的白色结晶，用醚洗涤两次，得到标题化合物。MS(m/e)：299.1(M+H+，100％)。
按照与实施例6.24(a)和(b)类似的方式，由3，4-二氟-苯亚磺酸、溴环丁烷和碘化钠，随后与哌嗪反应，随即用含HCl的二噁烷处理，制备下表中的化合物6.25：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(M+H+)
6.25   1-(4-环戊烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐 二氟-苯亚磺酸和溴环戊烷 313.3
实施例6.26
1-[2-氟-4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪的制备
(a)1，2-二氟-4-(3，3，3-三氟-丙硫基)-苯
向5ml丙酮中的3.4mmol 3，4-二氟-苯硫酚和5.1mmol 1-碘-3，3，3-三氟丙烷中加入3.7mmol碳酸钾并将该混合物在140℃和微波照射下加热3小时。然后将该反应混合物倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物。MS(m/e)：243.1(M+H+，100％)。
(b)1，2-二氟-4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-苯
向5ml二氯甲烷中的3.0mmol 1，2-二氟-4-(3，3，3-三氟-丙硫基)-苯中加入8.3mmol间-氯过苯甲酸并将该混合物在50℃加热48小时。然后将该反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：275.1(M+H+，100％)。
(c)1-[2-氟-4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪
向5ml N，N-二甲基乙酰胺中的0.5mmol 1，2-二氟-4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-苯中加入1.5mmol哌嗪并将该混合物在80℃加热90分钟。然后在真空中浓缩该混合物并对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：341.2(M+H+，100％)。
按照与实施例6.26(a)-(c)类似的方式，由3，4-二氟-苯硫酚和所示的烷基化剂，随后用间-氯过苯甲酸氧化并与哌嗪反应，制备下表中的化合物6.27和6.28：
  实施例序号 系统名 烷基化剂   MW测定值(M+H+)
6.27   1-[2-氟-4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-哌嗪 甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基酯 329.1
6.28   1-(4-环己烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪 碘环己烷 327.3
实施例6.29
1-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐的制备
(a)1，2，3-三氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯
向20ml DMF中的20.4mmol 2，3，4-三氟-苯亚磺酸(按照与实施例2.20(a)类似的方式由2，3，4-三氟-苯磺酰氯制备)和61.2mmol三乙胺中加入40.8mmol 2-碘丙烷并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和NaCl水溶液2次洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到标题化合物。MS(m/e)：239.1(M+H+，100％)。
(b)4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向20ml N，N-二甲基乙酰胺中的7.6mmol 1，2，3-三氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯中加入15.9mmol 1-哌嗪甲酸叔丁酯并将该混合物在90℃加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶2)，得到标题化合物。MS(m/e)：405.2(M+H+，100％)。
(c)1-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐
向100ml二噁烷中的7.5mmol 4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入30.2mmol HCl(作为4M在二噁烷中的溶液)并将该混合物在80℃加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并通过过滤收集产生的白色结晶，用醚洗涤两次，得到标题化合物。MS(m/e)：305.2(M+H+，100％)。
按照与实施例6.29(a)-(c)类似的方式，由所示的亚磺酸和烷基卤，随后与1-哌嗪甲酸叔丁酯反应并用含HCl的二噁烷水解，制备下表中的化合物6.30、6.32和6.33：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(M+H)
  6.30   1-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-  2，3，4-三氟-苯亚磺酸和碘乙烷   291.2
  哌嗪盐酸盐
6.32   1-[2，5-二氟-4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐 2，4，5-三氟-苯亚磺酸和2-碘丙烷 305.1
6.33   1-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐 2，4，5-三氟-苯亚磺酸和碘乙烷 291.1
实施例6.31
1-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐的制备
(a)1-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2，3，4-三氟-苯
向20ml DMF中的30.6mmol 2，3，4-三氟-苯亚磺酸(按照与实施例2.20(a)类似的方式由2，3，4-三氟-苯磺酰氯制备)和91.8mmol三乙胺中加入61.2mmol 1-氯-3-碘丙烷并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和NaCl水溶液2次洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到标题化合物。MS(m/e)：275.2({37Cl}M+H+，33％)，273.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)1-环丙烷磺酰基-2，3，4-三氟-苯
在30分钟内向-78℃的200ml THF中的5.9mmol 1-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2，3，4-三氟-苯中滴加7.0mmol 0.9M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾在THF中的溶液。然后将该反应混合物温至RT并在RT下再持续搅拌30分钟。然后通过添加1M HCl水溶液使该混合物猝灭并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到标题化合物。MS(m/e)：237.2(M+H+，100％)。
(c)4-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向20ml N，N-二甲基乙酰胺中的4.2mmol 1-环丙烷磺酰基-2，3，4-三氟-苯中加入8.9mmol 1-哌嗪甲酸叔丁酯并将该混合物在90℃加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：403.3(M+H+，100％)。
(d)1-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐
向100ml二噁烷中的3.7mmol 4-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入14.9mmol HCl(作为4M在二噁烷中的溶液)并将该混合物在80℃加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并通过过滤收集产生的白色结晶，用醚洗涤两次，得到标题化合物。MS(m/e)：303.2(M+H+，100％)。
按照与实施例6.31(a)-(d)类似的方式，由所示的亚磺酸和烷基卤，随后用双(三甲基甲硅烷基)氨基钾处理，与1-哌嗪甲酸叔丁酯反应并用HCl的二噁烷脱保护，制备下表中的化合物6.34：
  实施例序号 系统名 原料 MW测定值(M+H)
6.34   1-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐  2，4，5-三氟-苯亚磺酸和2-碘丙烷 303.1
实施例6.35
外消旋-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐的制备
(a)外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向甲苯(10mL)中的1-溴-4-三氟甲基-苯(1g)、外消旋-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g)中加入叔丁酸钠(0.6g)、2-(二环己基膦基)联苯(31mg)和三(二亚苄基丙酮)Pd-CHCl3(23mg)。然后将该反应混合物在80℃搅拌过夜。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯。滤出固体。然后在真空中浓缩滤液并通过柱色谱法纯化残余物，得到0.46g标题化合物。MS(m/e)：345.2(M+H+，100％)。
(b)外消旋-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐
向3ml二噁烷中的0.58mmol外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入8.7mmol HCl(作为4M在二噁烷中的溶液)并将该混合物在90℃加热3小时。然后将该混合物冷却至0℃并用10ml醚稀释。通过过滤收集产生的白色结晶，用醚洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物。MS(m/e)：245.1(M+H+，100％)。
实施例6.36
5-乙酰基-2-异丙氧基-苯甲酸的制备
(a)5-乙酰基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯
向100ml THF中的25.8mmol 5-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲基酯、28.3mmol 2-丙醇和29.6mmol三苯膦中加入28.3mmol偶氮二甲酸二叔丁酯，将该混合物在RT下搅拌90分钟。然后在真空中浓缩该混合物，得到标题化合物。MS(m/e)：237.1(M+H+，100％)。
(b)5-乙酰基-2-异丙氧基-苯甲酸
向100ml THF中的25.8mmol 5-乙酰基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯中加入400mmol 2M NaOH水溶液并将该混合物在80℃加热2小时。然后将该混合物冷却至RT并用醚萃取两次。用15％盐酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相。在真空中蒸发，随后在醚中研磨，得到标题化合物。MS(m/e)：221.2([M-H]-，100％)。
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物472-619：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
472   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-乙氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸(JP53050139) 433.2
473   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-乙氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸(JP53050139) 431.3(M-H)
474   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-乙氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸(JP53050139) 413.3(M-H)
  475   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO   475.1
  羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   9808835)和2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6，1)
476   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.2) 489.3
477   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.3) 461.2
478   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.4) 487.3
479   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-环丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.5) 473.1
480   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-环丙基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.6) 473.2
481   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-环丁基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.7) 487.3
482   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲基氨磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物6.8) 503.2
483   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.9) 477.3
  484   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO   515.2
  羰基]-N-甲基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺   9808835)和5-甲基氨磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物6.10)
485   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.9) 459.1
486   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和5-甲基氨磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物6.10) 497.0
487   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和5-甲基氨磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物6.8) 485.2
488   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.1) 457.3
489   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.2) 471.1
490   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.3) 443.2
491   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.4) 469.2
492   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-环丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.5) 455.3
493   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.6) 455.3
494   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和2-环丁基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.7) 469.2
495   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)-哌嗪(商品)和2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.1) 528.0
496   4-(2，2-二甲基-丙氧基)-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.2) 559.2(M+NH4+)
497   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.3) 514.1
498   4-环戊氧基-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.4) 557.0(M+NH4+)
499   4-环丁氧基-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.5) 526.0
500   4-环丙基甲氧基-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.6) 526.0
501   4-环丁基甲氧基-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.7) 557.0(M+NH4+)
502   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.9) 530.1
  503   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪   585.0
  嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺   (商品)和5-甲基氨磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物6.10)   (M+NH4+)
504   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.1) 475.0
505   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.2) 489.0
506   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.3) 478.0(M+NH4+)
507   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.4) 487.1
508   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和-环丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.5) 472.8
509   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环丙基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.6) 472.8
510   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环丁基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.7) 487.1
511   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲基氨磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸 503.0
  (化合物6.8)
512   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.9) 477.1
513   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲基氨磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物6.10) 515.1
514   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.1) 492.1
515   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.2) 506.3
516   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.3) 478.2
517   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.4) 504.2
518   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-环丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.5) 590.6
519   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-环丙基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.6) 490.2
  520   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮   504.2
  -1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺   (WO9714690)和2-环丁基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.7)
521   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和5-甲基氨磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸(化合物6.8) 520.3
522   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.9) 494.2
523   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和5-甲基氨磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物6.10) 532.2
524   4-异丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-异丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.1) 500.2
525   4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.2) 514.2
526   4-异丙氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.3) 486.2
527   4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环戊氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.4) 512.3
528   4-环丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.5) 498.2
529   4-环丙基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丙基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.6) 498.2
530   4-环丁基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁基甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(化合物6.7) 512.3
531   N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲基氨磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸(化合物6.10) 540.2
532   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺   2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9808835)和5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.11) 501.1
533   3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺   4-哌嗪-1-基-苄腈(商品)和5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.11) 483.3
534   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.11) 501.1
535   3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺   1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(WO9714690)和5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.11) 518.2
536   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.11) 554.1
537   N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟- 526.0
  -1-羰基]-苯磺酰胺   乙氧基)-苯甲酸(化合物6.11)
538   [4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 513.3
539   {4-[4-(丁烷-1-磺酰基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-[4-(丁烷-1-磺酰基)-2-氟-苯基]-哌嗪(化合物6.13)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 541.0
540   4-[4-(5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物6.14) 472.3
541   (5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物6.14) 515.4
542   (5-环丙烷磺酰基-2-异丁氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-环丙烷磺酰基-2-异丁氧基-苯甲酸(化合物6.15) 539.5
543   4-[4-(5-环丙烷磺酰基-2-异丁氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-环丙烷磺酰基-2-异丁氧基-苯甲酸(化合物6.15) 486.5
544   (5-环丙烷磺酰基-2-异丁氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-环丙烷磺酰基-2-异丁氧基-苯甲酸(化合物6.15) 529.4
545   (2-环戊氧基-5-环丙烷磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环戊氧基-5-环丙烷磺酰基-苯甲酸(化合物6.16) 551.3
546   4-[4-(2-环戊氧基-5-环丙烷磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和2-环戊氧基-5-环丙烷磺酰基-苯甲酸(化合物6.16) 498.3
547   (2-环戊氧基-5-环丙烷磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和2-环戊氧基-5-环丙 541.3
  嗪-1-基]-甲酮   烷磺酰基-苯甲酸(化合物6.16)
548   (5-环丙烷磺酰基-2-环丙基甲氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-环丙烷磺酰基-2-环丙基甲氧基-苯甲酸(化合物6.17) 537.4
549   4-[4-(5-环丙烷磺酰基-2-环丙基甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和5-环丙烷磺酰基-2-环丙基甲氧基-苯甲酸(化合物6.17) 484.5
550   (5-环丙烷磺酰基-2-环丙基甲氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(化合物1.1)和5-环丙烷磺酰基-2-环丙基甲氧基-苯甲酸(化合物6.17) 527.3
551   (2-环丁氧基-5-环丙烷磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-环丁氧基-5-环丙烷磺酰基-苯甲酸(化合物6.18) 537.4
552   (5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和5-环丙烷磺酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物6.14) 525.3
553   外消旋-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.19) 585.1(M+NH4+)
554   外消旋-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.19) 557.2(M+NH4+)
555   外消旋-3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)和外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.19) 532.3(M+NH4+)
556   [4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 542.2(M+NH4+)
557   外消旋-3-[4-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺   2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.8)和外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.19) 550.1(M+NH4+)
558   外消旋-3-[4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺   2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苄腈三氟-乙酸(化合物2.7)和外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物6.19) 550.1(M+NH4+)
559   {4-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪(化合物6.21)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 544.3(M+NH4+)
560   [4-(4-环丙基甲磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环丙基甲磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.22)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 556.2(M+NH4+)
561   {4-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙磺酰基)-苯基]-哌嗪(化合物6.23)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 560.3(M+NH4+)
562   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 542.2(M+NH4+)
563   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6) 556.1(M+NH4+)
564   (2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 570.2(M+NH4+)
565   [2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 558.2(M+NH4+)
566   [4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 544.2(M+NH4+)
567   (2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 542.3(M+NH4+)
568   外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和外消旋-2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.5) 544.2(M+NH4+)
569   (2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.12) 556.1(M+NH4+)
570   [4-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.24)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 556.1(M+NH4+)
571   [4-(4-环戊烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环戊烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.25)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 570.3(M+NH4+)
572   [4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 537.2
  573   (2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌   568.0
  基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   嗪(化合物6.20)和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.6)   (M+NH4+)
574   (2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.2) 582.1(M+NH4+)
575   [4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.3) 570.2(M+NH4+)
576   (2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物3.4) 536.9
577   {4-[2-氟-4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-[2-氟-4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪(化合物6.26)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 581.0
578   [4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.3) 556.1(M+NH4+)
579   {4-[2-氟-4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-[2-氟-4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-哌嗪(化合物6.27)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 586.2(M+NH4+)
580   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪(化合物6.21)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 558.2(M+NH4+)
581   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 544.2(M+NH4+)
  582   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌   556.1
  基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   嗪(化合物6.20)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19)   (M+NH4+)
583   {4-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪(化合物6.21)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 584.1(M+NH4+)
584   [4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 570.3(M+NH4+)
585   [4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 582.1(M+NH4+)
586   外消旋{4-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-[2-氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪(化合物6.21)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 598.2(M+NH4+)
587   外消旋-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.12)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 584.1(M+NH4+)
588   外消旋-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.20)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 596.2(M+NH4+)
589   [4-(4-环己烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环己烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(化合物6.28)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 584.3(M+NH4+)
 590   {4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-   1-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯   545.2
  苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.29)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2)
591   [4-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.30)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 531.1
592   [4-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.31)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 543.3
593   {4-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.32)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 545.2
594   [4-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.33)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 531.1
595   [4-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.34)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 543.3
596   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.24)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 553.6
597   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.29)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化 503.1(M-tBu+H)
  合物2.19)
598   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.30)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 489.2(M-tBu+H)
599   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.31)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 501.1(M-tBu+H)
600   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-{4-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮   1-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.32)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 503.2(M-tBu+H)
601   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.33)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 489.1(M-tBu+H)
602   (2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.34)和2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物2.19) 501.3(M-tBu+H)
603   [4-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.24)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 579.1
604   {4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.29)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 602.2(M+NH4+)
  605   [4-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌   1-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌   571.2
  嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   嗪盐酸盐(化合物6.30)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5)
606   [4-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.31)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 600.2(M+NH4+)
607   {4-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.32)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 602.3(M+NH4+)
608   [4-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.33)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 588.3(M+NH4+)
609   [4-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.34)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 600.2(M+NH4+)
610   外消旋-[4-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.24)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 593.2
611   外消旋-{4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.29)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 599.2
612   外消旋-[4-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯   1-(4-乙磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.30)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基 602.2(M+NH4+)
  基]-甲酮   -乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1)
613   外消旋-[4-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.31)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 614.3(M+NH4+)
614   外消旋-4-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-[2，5-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪盐酸盐(化合物6.32)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 616.2(M+NH4+)
615   外消旋-[4-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-乙磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.33)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 602.3(M+NH4+)
616   外消旋-[4-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.34)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 614.3(M+NH4+)
617   [4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮   4-哌嗪-1-基-苯酚(商品)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 419.1
618   外消旋-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   外消旋-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐(化合物6.35)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 485.2
619   1-{4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-乙酮   1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)和5-乙酰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物6.36) 435.2
实施例6.37
4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-]-苯甲酸的制备
(a)4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈
向3.6mmol 5-氰基-2-异丙氧基-苯甲酸(化合物1.13)在20ml THF中的溶液中加入4.0mmol TBTU、21.6mmol N-乙基二异丙基胺和4.0mmol 1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)。然后将该反应在RT下搅拌16小时，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶1)，得到标题化合物。MS(m/e)：418.3(M+H+，100％)。
(b)4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸
向15ml乙醇中的3.2mmol 4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈中加入30mmol 2M NaOH水溶液，并将该混合物在85℃加热16小时。然后将该混合物冷却至RT，用水稀释并用浓HCl酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷5∶95)，得到标题化合物。MS(m/e)：435.3([M-H]-，100％)。
实施例620
4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯的制备
向2ml DMF中的0.3mmol 4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸中加入0.4mmol CDI并将该混合物在50℃加热30分钟。然后加入5.2mmol甲醇并将该混合物在RT下搅拌16小时。然后将该混合物冷却至室温，在真空中浓缩并对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到标题化合物。MS(m/e)：451.2(M+H+，100％)。
实施例621
4-异丙氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酰胺的制备
向2ml DMF中的0.3mmol 4-异丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸中加入0.4mmol CDI并将该混合物在50℃加热30分钟。然后加入5.2mmol甲胺(41％水溶液)并将该混合物在RT下搅拌16小时。然后将该混合物冷却至室温，在真空中浓缩并对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(m/e)：450.1(M+H+，100％)。
实施例6.38
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺的制备
(a)2-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酸
在0℃使氨气通过107mmol 5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸在250ml丙酮中的溶液发泡2小时。然后使氩气通过该反应混合物发泡1小时以清除过量的氨。随后用水稀释该混合物，通过添加5M NaOH水溶液将pH调节至pH14，然后用醚/乙酸乙酯(1∶1)萃取该混合物。用浓HCl酸化水相，用NaCl饱和并用THF萃取两次。用Na2SO4干燥合并的THF萃取物。在真空中蒸发溶剂，随后通过在60℃和真空中加热过夜干燥残余物，得到标题化合物。MS(m/e)：216.1([M-H]-，100％)。
(b)2-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯
向80ml THF中的62mmol 2-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酸中加入80mmolCDI并将该混合物在50℃加热1小时。然后加入616mmol甲醇并将该混合物在50℃加热16小时。然后将该混合物冷却至室温，在真空中浓缩并对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。在真空中浓缩含有产物的级分并将残余物悬浮于乙酸乙酯中且用NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩，得到标题化合物。MS(m/e)：230.2([M-H]-，100％)。
(c)2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯
向8ml THF中的4.8mmol 2-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯、5.2mmol 4-甲氧基苄醇和5.2mmol三苯膦中加入5.2mmol偶氮二甲酸二叔丁酯并将该混合物在RT下搅拌2小时。然后在真空中浓缩该混合物。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：350.2([M-H]-，100％)。
(d)2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸
向6ml THF中的2.5mmol 2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯中加入5mmol 2M NaOH水溶液并将该混合物在60℃加热16小时。然后将该混合物冷却至RT并用乙酸乙酯萃取两次。用5M HCl水溶液将水相酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相并用Na2SO4干燥。在真空中蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：336.1([M-H]-，100％)。
(e)(3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯磺酰胺
向3.5mmol 2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸在4ml二甲基甲酰胺和12ml THF中的溶液中加入5.3mmol TBTU、17.5mmol N-乙基二异丙基胺和3.5mmol 3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)。然后将该反应在RT下搅拌1小时，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：525.1(M+H+)。
(f)(3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺
在RT下使氢气通过1.0mmol(3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯磺酰胺在40ml含有50mg 10％披钯炭和几滴乙酸的THF中的溶液发泡6小时。然后用氩气净化该反应混合物，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩滤液。对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷梯度)，得到标题化合物。MS(m/e)：403.1([M-H]-，100％)。
按照与实施例6.38(e)和(f)类似的方式，由2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸和合适的哌嗪，随后使用催化性披钯炭进行氢解，制备下表中的化合物6.39和6.40：
  实施例序号   名称   哌嗪   MS(m/e)
  6.39   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺   3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414)   403.1(M-H)
  6.40   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺   1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)   456.2(M-H)
实施例622
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-苯磺酰胺的制备
向4ml THF中的0.1mmol(3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.38)、0.5mmol 2-甲基-1-丙醇和0.3mmol二苯基-2-吡啶基膦中加入0.3mmol偶氮二甲酸二叔丁酯并将该混合物在60℃搅拌4小时。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用5M HCl水溶液洗涤两次，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩。将残余物在醚中研磨，得到标题化合物。MS(m/e)：459.2([M-H]-，100％)。
按照与实施例622类似的方式，由化合物6.38-6.40和合适的醇制备下表中的化合物623-632：
  实施例序号 名称 原料   MW测定值(MH+)
623   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-苯磺酰胺   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.38)和环戊醇 471.3(M-H)
624   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.39)和2-丙醇 445.2(M-H)
625   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-苯磺酰胺   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.39)和2-甲基-1-丙醇 459.2(M-H)
626   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-苯磺酰胺   3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.39)和环戊醇 471.3(M-H)
627   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-苯磺酰胺   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.40)和2-甲基-1-丙醇 512.3(M-H)
628   4-环戊氧基-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.40)和环戊醇 524.5(M-H)
629   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.38)和2-丙醇 445.1(M-H)
630   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-苯磺酰胺   3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.38)和环丁烷甲醇 471.3(M-H)
631   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.40)和2-丙醇 498.4(M-H)
632   4-环丁基甲氧基-3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺   3-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羟基-苯磺酰胺(化合物6.40)和环丁烷甲醇 524.5(M-H)
实施例7.1：
3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-哒嗪的制备
(a)-3-氯-5-三氟甲基-哒嗪
将5-三氟甲基-哒嗪-3-醇[244268-34-6](1g)加入到搅拌的磷酰氯溶液中并将该反应混合物在80℃搅拌1小时。此后，将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰上，5分钟后，用二氯甲烷从水溶液中萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在真空中浓缩。在Kugelrohr装置中蒸馏残余物(bp＝80-100℃@12毫巴)，得到标题化合物(0.26g)。MS(m/e)：182.0。
(b)4-(5-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-三氟甲基-哒嗪(200mg)加入到二甲基乙酰胺(3mL)中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg)中，将该反应混合物在100℃搅拌3小时。此后，将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。滤出固体并用乙酸乙酯洗涤。然后在真空中浓缩滤液，然后通过柱色谱法纯化(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体(364mg).MS(m/e)：333.4(M+H+，100％)。
(c)3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-哒嗪
将4-(5-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg)溶于二氯甲烷(0.5mL)并加入三氟乙酸(0.5mL)。将该反应混合物搅拌30分钟，此后在真空中浓缩，得到标题化合物粗品，将其不经进一步纯化或分析直接用于下一步。
实施例7.2：
5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸的制备
在170℃向二甲基乙酰胺(10mL)中的2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(247569-56-8)(600mg)中加入碳酸铯。首先将2-三氟甲基-丙醇(0.94mL)加入到反应混合物中，随后每隔24小时再添加0.47mL。在总计72小时后，通过添加甲酸酸化该反应混合物，在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(897mg)。MS(m/e)：325.3.(M-H，100％)。
实施例7.3：
5-甲磺酰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶的制备
(a)3-二甲氨基-2-甲磺酰基-亚烯丙基-二甲基-氯化铵
在5分钟内向二甲基甲酰胺中的磺酰基-乙酸(1.5g)中缓慢加入磷酰氯，然后将该反应在70℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。随后将该反应混合物直接倾倒在短色谱柱上(SiO2，100g)，依次用500mL EtOAc、THF、EtOAc/EtOH(50/50)、EtOH和最终用MeOH洗脱，得到标题化合物(1.58g)。MS(m/e)：204.9(M+)。
(b)5-甲磺酰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶
按照与实施例2.25类似的方式，使用3-二甲氨基-2-甲磺酰基-亚烯丙基-二甲基-氯化铵作为原料制备标题化合物。MS(m/e)：243.1(M+H+，100％)。
实施例7.4：
1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌嗪三氟-乙酸的制备
按照与实施例7.1(b-c)类似的方式，由2-溴-5-(甲磺酰基)吡啶和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(m/e)：242.1(M+H+，100％)。
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物633-644：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
633   外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-哒嗪(化合物7.1)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 527.0
634   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(化合物2.25)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2) 541.0
635   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(化合物2.25)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.6) 527.2
636   [5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(化合物2.25)和5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.7) 527.2
637   [4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2) 558.2
638   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(化合物2.25)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸(化合物1.5) 513.3
639   (2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(化合物2.25)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.4) 485.4
640   [4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-   1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.20)和5-甲 585.3
  三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2)
641   [4-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(化合物5.3)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2) 585.3
642   [4-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物2.23)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2) 585.2
643   外消旋-[4-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   5-甲磺酰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶(化合物7.3)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 537.3
644   外消旋-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮   1-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌嗪三氟-乙酸(化合物7.4)和外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物3.1) 536.3
实施例645
(2-烯丙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例62类似的方式，由(2-羟基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和环丙基溴制备标题化合物。MS(m/e)：436.5(MH+，100％)。
实施例7.5：
2-苄氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
按照与实施例2.10类似的方式，由5-(甲磺酰基)水杨酸甲酯和苄醇制备标题化合物。MS(m/e)：305.3(M-H，100％)。
实施例646
(2-苄氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例5类似的方式，由1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和2-苄氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物7.5)制备标题化合物。MS(m/e)：538.4(MH+，100％)。
实施例647
(2-苄氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
按照与实施例5类似的方式，由1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-苄氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物7.5)制备标题化合物。MS(m/e)：547.4(MH+，100％)。
实施例648
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-羟基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
将0.915mmol(2-苄氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮、0.05mmol披钯炭(10％)在12.5ml甲醇中的混合物在室温和大气压下氢化2小时。在添加氯仿后，过滤该混合物并蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(m/e)：474.3(M+NH4+，100％)。
实施例7.6
5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶的制备
(a)5-氯-2-三氟甲基-嘧啶
向38mmol三氟乙脒在70ml乙腈中的溶液中加入37.92mmol((Z)-2-氯-3-二甲氨基-亚烯丙基)-二甲基-六氟磷酸铵(CAS：291756-76-8)，随后加入45.5mmol三乙胺。将黄色溶液在室温下搅拌5小时，然后倾倒在水上并用醚萃取3次。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并在760mmHg下蒸馏，得到标题化合物。MS(m/e)：182.2(M+，100％)。
(b)4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将0.26mmol 5-氯-2-三氟甲基-嘧啶加入到在1.5ml二甲基乙酰胺中的0.26mmol哌嗪-1-甲酸叔丁酯中，并将该反应混合物在150℃和微波烘箱内搅拌10分钟。此后浓缩该反应混合物，然后通过柱色谱法纯化残余物(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到标题化合物。MS(m/e)：333.2(M+H+，100％)。
(c)5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶
按照与实施例7.1(c)类似的方式，由4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(m/e)：233.0(M+H+，100％)。
实施例7.7
5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪的制备
(a)2-溴-5-三氟甲基-吡嗪
在0℃和2分钟内向0.423mmol溴化铜(II)在THF(1ml)中的混悬液中滴加0.51mmol亚硝酸叔丁酯。在0℃和5分钟内滴加0.37mmol 5-三氟甲基-吡嗪-2-基胺(CAS：69816-38-2；WO9518097)在THF(0.5ml)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌21小时并用水猝灭。用醚萃取水相。用硫酸钠干燥合并的萃取液，过滤并在大气压下浓缩。然后通过柱色谱法纯化残余物(SiO2，乙醚)，得到标题化合物。
(b)5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
按照与实施例7.6(b-c)类似的方式，由2-溴-5-三氟甲基-吡嗪制备标题化合物。MS(m/e)：233.0(M+H+，100％)。
实施例7.8
3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-哒嗪的制备
按照与实施例7.6(b-c)类似的方式，由3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(CAS：258506-68-2)制备标题化合物。MS(m/e)：233.0(M+H+，100％)。
按照与实施例5类似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制备下表中的化合物649-660：
  实施例序号 系统名 原料   MW测定值(MH+)
649   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶(化合物7.6)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.6) 527.2
650   [5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶(化合物7.6)和5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.7) 527.0
651   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶(化合物7.6)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 473.0
652   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5′-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮   5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(化合物7.7)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.6) 527.2
653   [5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5′-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮   5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(化合物7.7)和5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.7) 527.2
654   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5′-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮   5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(化合物7.7)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 473.4
655   [5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-   3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-哒嗪(化合物7.8)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧 527.3
  甲酮   基)-苯甲酸(化合物5.6)
656   (2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-哒嗪(化合物7.8)和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2) 473.3
657   [5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-哒嗪(化合物7.8)和5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物5.7) 527.3
658   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶(化合物7.6)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2) 541.3
659   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮   3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-哒嗪(化合物7.8)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2) 541.3
660   [5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-(5′-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮   5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(化合物7.7)和5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸(化合物7.2) 541.3
通式I的化合物及其药物上可用的加成盐具有有价值的药理学特性。特别地，已经发现本发明的化合物为甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
溶液和物质
DMEM完全培养基：营养混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris，pH7.4、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat noR758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制试验(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度接种在96-孔培养板中的不含潮霉素的完全F-12培养基中。在第2天，吸移培养基并用摄取缓冲液(UB)将细胞洗涤两次。然后将细胞在22℃与如下成分一起孵育20分钟：(i)无潜在竞争剂；(ii)10mM非放射性甘氨酸；(iii)一定浓度的潜在抑制剂。施用一定范围浓度的潜在抑制剂产生数据，以便计算产生50％作用的抑制剂浓度(例如IC50，抑制50％甘氨酸摄取的竞争剂浓度)。然后即刻加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。在适度振摇下孵育平板，通过抽吸该混合物并用冰冷的UB洗涤(三次)终止反应。用闪烁液裂解细胞，振摇3小时并使用闪烁计数器计数细胞中的放射性。
所制备的化合物对GlyT-1表现出的IC50(μM)在0.006-5.0范围。优选的化合物对GlyT-1表现出的IC50(μM)在0.006-0.05范围，如下表所示。
  实施例序号  IC50(μM)   实施例序号   IC50(μM)   实施例序号  IC50(μM)
  1  0.039   213   0.021   430  0.037
  5  0.012   215   0.049   435  0.029
  15  0.015   228   0.047   437  0.026
  28  0.012   234   0.043   438  0.047
  54  0.05   244   0.042   439  0.021
  62  0.017   247   0.03   459  0.04
  63  0.028   249   0.032   461  0.046
  64   0.025   250   0.061   464   0.02
  66   0.032   251   0.032   465   0.04
  68   0.008   256   0.032   466   0.026
  70   0.008   258   0.086   468   0.02
  71   0.008   260   0.043   469   0.02
  72   0.026   261   0.043   470   0.03
  74   0.016   262   0.042   475   0.04
  78   0.012   281   0.021   481   0.03
  80   0.029   282   0.027   488   0.039
  84   0.04   283   0.008   491   0.037
  88   0.007   284   0.01   494   0.03
  92   0.05   285   0.042   504   0.025
  95   0.035   287   0.033   505   0.024
  100   0.02   288   0.025   506   0.046
  104   0.046   289   0.018   507   0.031
  105   0.039   290   0.017   408   0.026
  109   0.021   291   0.013   509   0.03
  111   0.035   292   0.021   510   0.015
  112   0.024   293   0.034   514   0.045
  116   0.019   294   0.037   515   0.04
  117   0.044   295   0.016   517   0.035
  118   0.024   296   0.043   518   0.033
  128   0.02   298   0.021   519   0.035
  131   0.03   299   0.044   524   0.012
  132   0.038   300   0.016   525   0.021
  135   0.041   301   0.03   526   0.009
  136   0.027   302   0.013   527   0.006
  137   0.027   303   0.006   528   0.015
  138   0.017   311   0.045   529   0.013
  139   0.024   313   0.018   530   0.0057
  142   0.034   317   0.041   531   0.028
  144   0.045   319   0.031   534   0.049
  145   0.015   321   0.018   537   0.03
  146   0.019   322   0.028   546   0.035
  147   0.031   324   0.039   554   0.019
  148   0.036   325   0.033   557   0.042
  164   0.019   328   0.032   558   0.029
  165   0.47   329   0.016   561   0.038
  167   0.016   330   0.018   562   0.044
  169   0.012   363   0.008   563   0.043
  170   0.031   367   0.036   564   0.041
  172   0.019   369   0.032   566   0.03
  180   0.036   371   0.041   568   0.044
  182   0.03   372   0.006   570   0.046
  184   0.022   373   0.035   571   0.05
  186   0.048   375   0.035   573   0.037
  194   0.047   393   0.032   574   0.034
  196   0.041   400   0.023   576   0.039
  202   0.024   407   0.027   578   0.041
  207   0.023   408   0.037   589   0.032
  209   0.041   411   0.045   595   0.049
  210   0.039   412   0.033   637   0.047
  211   0.043   413   0.03
  212   0.029   417   0.046
通式I的化合物和通式I化合物的药学上可接受的盐可用作药物，例如药物制剂形式。药物制剂可以口服给予，例如以片剂、包衣片、醣衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式。不过，还可以以例如栓剂形式经直肠、以例如注射液形式经胃肠外给药。
通式I化合物可以使用药物上惰性的无机或有机载体加工，以制备药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作这类载体，用于片剂、包衣片、醣衣丸、硬和软明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质性质的不同，就软明胶胶囊而言，通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体例如为水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇类等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
含有通式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的；如同其制备方法，包括将一种或多种通式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体制成盖仑给药形式。
本发明最优选的适应征为这类疾病，包括中枢神经系统疾病，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默病。
剂量可以在宽范围内改变，当然，必须根据每种情况下的个体需求进行调整。就口服给药而言，成人剂量可以在约0.01mg-约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐之间改变。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，此外，当适用时，也可以超过上限。
片剂(湿法制粒)
项    成分        mg/片
5mg        25mg        100mg        500mg
1.通式I化合物     5          25          100          500
2.乳糖，无水DTG   125        105         30           150
3.Sta-Rx1500      6          6           6            30
4.微晶纤维素      30         30          30           150
5.硬脂酸镁        1          1           1            1
总计              167        167         167          831
制备步骤
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊剂
项     成分        mg/粒胶囊
5mg        25mg        100mg        500mg
1.通式I的化合物    5          25          100          500
2.含水乳糖         159        123         148          ---
3.玉米淀粉         25         35          40           70
4.滑石             10         15          10           25
5.硬脂酸镁         1          2           2            5
总计               200        200         300          600
制备步骤
1.在合适的混合器中将1、2和3项混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊。

Claims (21)

1.如下通式的化合物或其药学上可接受的酸加成盐：
Figure F200480029755901C00011
其中：
Ar为未被取代或取代的芳基或含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基，其中芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10、-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的任选被(C1-C6)-烷基取代的5-元芳族杂环取代；
R1为氢或(C1-C6)-烷基；
R2为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的(CH2)n-(C3-C7)-环烷基，或为CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或(CH2)n-5或6-元含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；
R3、R4和R6彼此独立地为氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；
R5为NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；
R7和R8彼此独立地为氢或(C1-C6)-烷基；
R9为氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10为任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；
n为0、1或2；
其中术语“芳基”表示苯基、萘基、联苯基或茚满基；术语“含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基”表示吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或1，3，5-三嗪基；术语“杂环烷基”表示氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基；术语“含有1-4个选自N和O的杂原子的5-元芳族杂环”表示1，2，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基或四唑基；术语“含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基”表示吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基；
条件是以下除外：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；
4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪，和
1-[(2-苄氧基-5-甲酰基)苯甲酰基]-4-苯基哌嗪。
2.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(C1-C6)-烷基且R5为S(O)2CH3或S(O)2CH2CH3。
3.权利要求2的通式I化合物，其中所述化合物为：
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
1-{3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
3-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
2，3-二氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，3-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，5-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，6-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
3，5-二氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈；
5-氯-2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-(4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮；
4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苄腈；
4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-2-氟-苄腈；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-乙磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-1-{4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
1-{2-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
1-{2-氟-4-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；
2-[4-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
(5-乙磺酰基-2-异丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
3-氟-4-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛；
[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(4-环丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(4-环戊烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；或
[4-(4-环丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
4.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(CH2)n-(C3-C7)-环烷基且R5为S(O)2CH3。
5.权利要求4的通式I化合物，其中所述化合物为：
1-{4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-[2-(1-环丙基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
2-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈，
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈；
4-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-苄腈；
5-氯-2-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
4-[4-(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈；
(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苯基}-乙酮；
2-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苄腈；
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；或
(2-环丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
6.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为被卤素取代的(C1-C6)-烷基且R5为S(O)2CH3。
7.权利要求6的通式I化合物，其中所述化合物为：
1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；
1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；
2，5-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
2，3-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
2-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-苄腈；
外消旋-2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；
2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-5-氯-2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈，
外消旋-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈，
外消旋-2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈；
外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；或
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
8.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-杂环烷基且R5为NO2。
9.权利要求8的通式I化合物，其中所述化合物为：
1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；
(2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丙基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丁基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-异丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环戊氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(5-硝基-2-丙氧基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(2-环丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-(2-仲丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-硝基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；或
[5-硝基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
10.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为取代的苯基，R2为(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-环烷基且R5为S(O)2NHCH3。
11.权利要求10的通式I化合物，所述化合物为：
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-异丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-环丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
4-异丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-异丙氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-环戊氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-环丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，
4-环丙基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-环丁基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺；
3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
外消旋-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
外消旋-3-[4-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺；或
外消旋-3-[4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺。
12.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为含有1、2或3个氮原子的取代的6-元杂芳基，R2为(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-环烷基且R5为SO2CH3。
13.权利要求12的通式I化合物，所述化合物为：
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
6-[4-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；或
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
14.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为含有1、2或3个氮原子的取代的6-元杂芳基，R2为被卤素取代的(C1-C6)-烷基且R5为SO2CH3。
15.权利要求14的通式I化合物，所述化合物为：
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；或
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
16.制备如权利要求1中所定义的通式I化合物的方法，该方法包括：
a)使下式的化合物
与下式的化合物
在活化剂存在下反应，得到下式的化合物
Figure F200480029755901C00141
其中取代基如权利要求1所定义；或
b)使下式的化合物
与下式的化合物
R2OH
任选在催化剂和碱存在下反应，得到下式的化合物
其中X为卤素且其它取代基如权利要求1所定义；或
c)使下式的化合物
与下式的化合物
R2X
在碱存在且任选在微波存在下反应，得到下式的化合物
Figure F200480029755901C00145
其中X为卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯且其它取代基如权利要求1所定义；或
d)使下式的化合物
Figure F200480029755901C00151
与下式的化合物
R2OH
在Mitsunobu条件下、在膦存在下反应，得到下式的化合物
其中取代基如权利要求1所定义；或
e)使下式的化合物
与下式的化合物反应，
ArX
得到下式的化合物
Figure F200480029755901C00154
其中X为卤素且其它取代基如权利要求1所定义；或
f)使下式的化合物
与相应的胺或醇在活化剂存在下反应，得到下式的化合物
其中R9为(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；且其它取代基如权利要求1所定义；且
如果需要，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
17.权利要求16的方法，其中a)中的活化剂为2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。
18.权利要求16的方法，其中b)中的催化剂为Cu(I)I，碱为碳酸钾、碳酸铯或钠。
19.药物，含有如权利要求1中所述的一种或多种化合物或含有：
4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；以及药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求1所述的化合物或如下化合物在制备药物中的用途：
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；
1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；
4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；
1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和
4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；
所述药物用于治疗精神病、疼痛、记忆和学习中的神经变性机能异常、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其它疾病。
21.权利要求20的用途，其中认知过程受损的其它疾病选自注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病。
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