CN105712952B - 2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途 - Google Patents

2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2‑取代氧基‑5‑甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种具有式(I)化合物2‑取代氧基‑5‑甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和应用，其中式(I)化合物中的取代基如说明书所定义。该系列化合物具有抑制甘氨酸转运蛋白‑1(GlyT1)的活性，可以用来治疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状)、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyT1抑制剂。

Description

2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和应用。
背景技术
精神分裂症是一种渐进性与破坏性的精神疾病，根据症状国际上通常把精神分裂症分为三种症状：阳性症状、阴性症状及认知性症状。阳、性症状表现为妄想、幻觉、怪异行为以及思维障碍等；阴性症状则表现为情感平淡、兴致缺失、意志减退及言语减少等；认知性症状则表现为长期记忆、操作记忆、抽象化和计划以及语音理解和创造能力方面的障碍(Lewis,D.A.；Lieberman J.A.Neuron,2000,28,325-33)。数十年来科研界聚焦在“多巴胺假说”，精神分裂症是由于多巴胺功能亢进造成的。根据这一学说，人们研制了一些列的通过抑制多巴胺亢奋而达到治疗精神分裂症的药物(Vandenberg,R.J.；Aubrey,K.R.Exp.Opin.Ther.Targets,2001,5(4),507-518；Nakazato,A.；Okuyama,S.etal.Exp.Opin.Ther.Patents,2000,10(1),75-98)。然而，这些药物对阴性症状及认知性症状没有改善(Sharma,T.；1999,Br.J.Psychiatry,1999,174,44-51)。因此，急需开发新的治疗精神分裂症的药物。
20世纪60年代，科学家发现，苯环己哌啶(PCP)作为一种非竞争性的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂可以阻断谷氨酸信号通路从而诱导产生精神症状，这些精神症状与精神分裂症的阳性症状、阴性症状以及认知性症状非常类似(Javitt,D.C.；etal.,Biol.Psychiatry,1999,45,668-679)。越来越多的证据表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)功能低下/异常是导致精神分裂的重要原因(Harvey RJ,Yee BK.Nat Rev DrugDiscov.2013；12(11):866-85)。
因此，增强NMDA受体神经信号传导能力为研发新一代治疗精神分裂症药物以及其他精神神经疾病药物开辟了一条新途径。NMDA受体是一种配体门控离子通道，由两个NR1次单元和两个NR2次单元组合而成。NMDA受体的激活需要有谷氨酸结合在NR2次单元和甘氨酸结合在NR1次单元一起才能完成(Johnson；AscherNature，1987,325:529-531)。而谷氨酸的释放依赖于神经突触末梢，甘氨酸则在神经突触间隙更容易保持一个稳定的水平，因此，调控神经突触间隙的神经递质甘氨酸浓度进而影响NMDA受体通路的活性更为有效。甘氨酸转蛋白在神经递质的传导中发挥了重要作用，同时可以通过转运甘氨酸到神经胶质细胞而维持神经突触间甘氨酸处于稳定的低浓度水平。
人们从哺乳动物的大脑中克隆出了两个截然不同的甘氨酸转运蛋白(GlyT-1和GlyT-2)，这两个转运蛋白具有～50％氨基酸序列同源性。甘氨酸转运蛋白-1(GlyT-1)分布在中枢神经系统和周围神经组织中，而GlyT-2是特定分布于中枢神经系统。甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)抑制剂，适用于治疗中枢神经和神经精神性疾病。事实上，临床研究发现，直接口服甘氨酸受体激动剂D-丝氨酸和甘氨酸转蛋白-1(GlyT1)抑制剂肌氨酸都可以在临床上对精神分裂症阴性症状产生一些疗效，阳性症状和认知性症状也得到一定程度上的改善。(Tsai et al.,2004,Biol.Psychiatry，2004，44，1081-1089；Lane etal.Biol.Psychiatry，2005，63，9-12)。最近，罗氏的甘氨酸转蛋白(GlyT1)抑制剂RG1678用于精神分裂症阴性症状患者治疗进入了三期临床。
发明内容
发明人在研究过程中发现一类具有式(I)结构的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物，该系列化合物具有明显的抑制甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)的活性，可以用来治疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状)、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyT1抑制剂。
本发明第一方面提供一种具有如下式(I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0000886385870000021
其中，
环A选自如下结构：
Figure BDA0000886385870000022
W选自CR10或NR11；
X选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基或NR10R11；
Y选自O、S、CR10R11或NR10R11；
R1选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、SO2R12或C(O)R13，其中，C1-8烷基、C3-8环烷基任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-8烷氧基、三氟甲基、SO2R12或C(O)R13；
R10选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基或C(O)R13；
R11选自氢、氘、C1-8烷基或C(O)R13；
R12选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基或对甲基苯基；
R13选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或C1-8烷氧基；
m1、m4、m5各自独立的选自0、1、2、3或4；
m2、m3选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
除R2、R3、R4、R5、R6外，结构式(I)中的其它任何一个氢原子也可以是其同位素氘或氚。所述立体异构体包括外消旋混合物、其对映体和/或光学异构体。
作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X选自C1-8烷基或NR10R11；环A、W、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5、n如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X选自甲基或NHCH3；环A、W、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5、n如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X选自甲基或NHCH3；R1选自氰基、C1-8烷基或C3-8环烷基，其中，C1-8烷基、C3-8环烷基任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；环A、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5、n如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X选自甲基或NHCH3；R1选自氰基、甲基、三氟甲基、一氟甲基、羟甲基、甲氧甲基；环A、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5、n如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-A)化合物：
Figure BDA0000886385870000041
其中，环A、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，环A选自如下结构：
Figure BDA0000886385870000042
R2、R4、R5、R9各自独立的选自氢、氟、氰基、硝基、三氟甲基、SO2R12或C(O)R13；W、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m5如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自以下化合物：
4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯基}甲酮
(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
3,5-二氟-4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
3-氟-4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
2,2,2-三氟-1-(2-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰)苯基)(4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-B)化合物：
Figure BDA0000886385870000051
其中，X选自甲基或NHCH3；环A、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，环A选自如下结构：
Figure BDA0000886385870000052
X选自甲基；Y选自O或CR10R11；R2、R3、R4、R7、R9各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、三氟甲基、SO2R12或C(O)R13；R10选自氢、氟或三氟甲基；R11选自氢、C1-8烷基或C(O)R13；W、R12、R13、m1、m3、m5如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自以下化合物：
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮
4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
1-(3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
2,2,2-三氟-1-(2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)甲酮
3-(4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羰基)-N-甲基-4-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-C1)化合物：
Figure BDA0000886385870000061
其中，环A、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-C1)化合物：
环A选自如下结构：
Figure BDA0000886385870000062
Y选自O或CR10R11；R2、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氟、氰基、硝基、三氟甲基、SO2R12或C(O)R13；R10选自氢、氟或三氟甲基；R11选自氢、C1-8烷基或C(O)R13；R12选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基或对甲基苯基；R13选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或C1-8烷氧基；W、R12、R13、m1、m2、m3、m4如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自以下化合物：
[2-{[1-(氟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰)苯基]{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮
(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
5-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
1-(3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
2-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-C2)化合物：
Figure BDA0000886385870000081
其中，环A、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自以下化合物：
(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丁基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-D)化合物：
Figure BDA0000886385870000082
其中，R1选自氰基、羟甲基或甲氧甲基；环A、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m1、m2、m3、m4、m5如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自以下化合物：
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰)苯基]甲酮
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]甲酮
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮
本发明第二方面提供一种前述2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
方法一：
Figure BDA0000886385870000091
或者，
方法二：
Figure BDA0000886385870000092
任选的，根据环A、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13取代基的不同或制备药学上可接受的盐转化成相应的化合物；X’选自氟、氯、溴、碘，W、X、m1、m2、m3、m4、m5、n如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、TBTU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供了前述2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗中枢神经及精神领域的相关疾病药物中的应用。
作为进一步优选的方案，所述中枢神经及精神领域的相关疾病包括精神分裂症、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病；
作为更进一步优选的方案，所述精神分裂症包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000886385870000101
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000886385870000102
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000886385870000103
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“C(O)R8”指R8取代的羰基。
“P(O)R7R8”指R7、R8取代的磷酰基，R7、R8任选相同或不同的取代基。
“二C1-8烷基氨基”指两个C1-8烷基取代的氨基基团。
“THF”指四氢呋喃。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DME”指乙二醇二甲醚。
“MeOH”指甲醇。
“EA”指乙酸乙酯。
“Et3N”、“TEA”指三乙胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“DAST”指二乙胺基三氟化硫。
“binap”指2,2′-双二苯膦基-1,1′-联萘。
“Boc”指叔丁氧羰基。
“缩合剂”指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如表1所示。
表1 各种缩合剂的简称对应的中文名称
Figure BDA0000886385870000111
Figure BDA0000886385870000121
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
实施例1
4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0000886385870000131
第一步：5-(氯磺酰)-2-氟苯甲酸
取250mL三口瓶，加入氯磺酸(70mL，1.06mol)及搅拌子，冷却至0℃，分批加入2-氟苯甲酸(25g，179mmol)，加毕，逐渐升至室温反应1h后，70℃搅拌过夜，冷却至室温，逐滴加入500mL冰水，析出固体，过滤，固体用水洗涤后，干燥，得白色固体，直接进行下一步反应。
第二步：2-氟-5-亚磺苯甲酸
亚硫酸钠(125g，0.99mol)溶于400mL水中，分批次加入第一步制备的5-(氯磺酰)-2-氟苯甲酸，室温搅拌2h，冷却至0℃，逐滴加入20％硫酸(150mL)，调pH至2，蒸除水，加入600mL甲醇溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体，直接用于下一步反应。
第三步：甲基-2-氟-5-(甲磺酰)苯酸酯
将第二步所得2-氟-5-亚磺苯甲酸溶于120mL DMF中，依次加入碳酸钾(20g，145mmol)，碘甲烷(11mL，176mmol)，加毕，室温反应过夜，蒸除DMF，加入300mL水，并用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得浅黄色固体，直接用于下一步反应。
第四步：2-氟-5-(甲磺酰)苯甲酸
将第三步所得甲基-2-氟-5-(甲磺酰)苯酸酯溶于100mL THF和50mL水中，加入LiOH·H2O(2.5g，59.5mmol)，室温反应1h，蒸除THF，用5N HCl调pH至2，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品，粗品溶于100mL 0.5M KOH中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，水相用80mL 5N HCl调pH至2，得白色固体10.3g,四步总收率27％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.82(s,1H),8.37(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),8.19(ddd,J＝8.7,4.3,2.6Hz,1H),7.63(dd,J＝10.4,8.7Hz,1H),3.29(s,3H)。
第五步：2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰)苯甲酸
取100mL单口瓶，依次加入2-氟-5-(甲磺酰)苯甲酸(1.3g，5.8mmol)，(1-甲基环丙基)甲醇(600mg，6.97mmol)，碳酸钾(2.4g，17.4mmol)，氮氮二甲基乙酰胺(15mL)，150℃反应16h，蒸出溶剂，加入5mL水，并用1N HCl调pH至2，析出固体，过滤，干燥，得产品960mg，收率：60％。
第六步：4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰)苯甲酸(66.5mg，0.36mmol)，4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(80mg，0.3mmol)，HATU(171mg，0.45mmol)，TEA(0.16mL，1.08mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备后得纯品80mg，收率：49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.93–6.85(m,2H),4.05–3.90(m,3H),3.79(d,J＝9.1Hz,1H),3.49–3.23(m,6H),3.05(s,3H),1.18(s,3H),0.47(ddd,J＝23.1,17.1,7.1Hz,4H)。
实施例2
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯基}甲酮
Figure BDA0000886385870000141
第一步：2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯甲酸
将2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(436mg,2mmol)溶在二甲基乙酰胺(5mL)中，加入(1-甲基环丙基)甲醇(344mg,4mmol)和无水碳酸钾(553mg，4mmol)。升至150℃反应过夜。蒸除溶剂，加入水溶解，再用1N盐酸调PH值至2左右，有白色固体析出，滤除固体，水洗涤三次，得到2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯甲酸(460mg,白色固体),收率为81％。
第二步：{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯基}甲酮
将2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯甲酸(85mg,0.3mmol)溶于DMF(8mL)中，抽换氮气。加入TBTU(108mg,0.33mmol)，1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(89mg，0.36mmol)，二异丙乙胺(194mg，105mmol)。室温反应过夜，蒸除溶剂，加入水和二氯甲烷，分出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。反相柱层析可得到{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯基}甲酮(19mg,白色固体)，收率为12％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37–8.20(m,1H),8.05–7.82(m,2H),7.45(dd,J＝13.0,1.7Hz,1H),7.01(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),4.07–3.24(m,9H),3.05(s,3H),1.20(s,3H),0.58–0.39(m,4H)。
实施例3
(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000151
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(81mg，0.36mmol)，1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(80mg，0.3mmol)，HATU(171mg，0.45mmol)，TEA(0.16mL，1.08mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备后得纯品85mg，收率：48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.99–7.91(m,2H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(t,J＝8.7Hz,1H),4.10–3.92(m,3H),3.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.62–3.24(m,6H),3.05(s,3H),1.21(s,3H),0.49(ddd,J＝16.0,11.5,6.0Hz,4H)。
实施例4
3,5-二氟-4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0000886385870000152
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(60mg，0.22mmol)，3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(60mg，0.7mmol)，HATU(125mg，0.33mmol)，TEA(0.10mL，0.66mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备后得纯品30mg，收率：28％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.05–3.85(m,3H),3.79(d,J＝9.1Hz,1H),3.38(td,J＝11.6,6.5Hz,5H),3.22(d,J＝10.1Hz,1H),3.05(s,3H),1.23(d,J＝5.4Hz,3H),0.60–0.42(m,4H)。
实施例5
3-氟-4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0000886385870000161
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(50mg，0.19mmol)，3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(46mg，0.22mmol)，HATU(108mg，0.29mmol)，TEA(0.10mL，0.66mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备后得纯品45mg，收率：98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝12.4,1.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(t,J＝8.5Hz,1H),4.04(d,J＝4.0Hz,1H),3.94(d,J＝9.3Hz,2H),3.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.44(ddd,J＝19.5,16.0,10.1Hz,2H),3.36–3.21(m,3H),3.11(d,J＝7.7Hz,1H),3.07(d,J＝11.7Hz,3H),1.21(s,3H),0.48(ddd,J＝15.8,11.4,5.9Hz,4H)。
实施例6
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000162
第一步：叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
取50mL单口瓶，依次加入2,5-二溴噻唑(1.0g，4.11mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(765mg，4.11mmol)，TEA(1.8mL，12.33mmol)，DMF(5mL)，60℃反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析后纯化得纯品630mg，收率：45％。
第二步：叔-丁基4-(5-(苯基硫代)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(200mg，0.57mmol)溶于THF(15mL)中，冷却至-78℃，氮气置换三次，滴加正丁基锂(0.35mL，0.57mmol)，滴毕，-78℃反应10min，缓慢滴加1,2-二苯基二硫烷(138mg，0.63mmol)溶于5mL THF的溶液，滴毕，逐渐升至室温反应反应2h，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析后纯化得纯品100mg，收率：47％。
第三步：叔-丁基4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
叔-丁基4-(5-(苯基硫代)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.27mmol)溶于15mLDCM中，加入间氯过氧苯甲酸(115mg，0.67mmol)，室温反应过夜，加入饱和碳酸氢钠(20mL)，并用DCM(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析后纯化得纯品80mg，收率：73％。
第四步：5-(苯磺酰)-2-(哌嗪-1-基)噻唑
叔-丁基4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(110mg，0.27mmol)溶于10mL盐酸/二氧六环中，室温反应5h，浓缩干，备用。
第五步：(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(54mg，0.19mmol)，5-(苯磺酰)-2-(哌嗪-1-基)噻唑(60mg，0.19mmol)，HATU(108mg，0.29mmol)，TEA(0.10mL，0.66mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备后得纯品32mg，收率：30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.90(m,3H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.63–7.56(m,1H),7.56–7.49(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.06–3.82(m,3H),3.77(d,J＝9.1Hz,1H),3.63(dd,J＝10.7,5.5Hz,3H),3.54–3.29(m,3H),3.04(s,3H),1.16(s,3H),0.46(ddd,J＝20.6,15.5,6.7Hz,4H)。
实施例7
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000181
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(50mg，0.19mmol)，1-(2,4-二氟苯基)哌嗪(36mg，0.18mmol)，HATU(108mg，0.29mmol)，TEA(0.10mL，0.66mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备后得纯品35mg，收率：42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.94–6.77(m,3H),4.11–4.00(m,1H),3.93(d,J＝9.1Hz,2H),3.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.51–3.33(m,2H),3.22–2.99(m,6H),2.94–2.84(m,1H),1.22(s,3H),0.57–0.42(m,4H)。
实施例8
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000182
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(50mg，0.19mmol)，1-(4-氟苯基)哌嗪(32mg，0.18mmol)，HATU(108mg，0.29mmol)，TEA(0.10mL，0.66mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备后得纯品40mg，收率：50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.03–6.95(m,3H),6.93–6.86(m,2H),4.05–3.88(m,3H),3.79(d,J＝9.1Hz,1H),3.50–3.33(m,2H),3.16(ddd,J＝18.9,10.8,5.0Hz,3H),3.04(s,3H),3.03–2.94(m,1H),1.20(s,3H),0.57–0.37(m,4H)。
实施例9
(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000191
第一步：(E)-5-溴-2-(1-((羟甲基)亚氨基)乙基)苯酚
取100ml单口瓶，依次加入1-(4-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(300mg，1.4mmol)，盐酸羟胺(195mg，2.8mmol)，醋酸钠(172mg，2.1mmol)，MeOH(30mL)，80℃反应2h，冷却，缓慢倒入冰水中，搅拌30min后，过滤，收集固体，固体用DCM(35mL)溶解后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品320mg，收率：99％。
第二步：6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑
取100ml单口瓶，依次加入(E)-5-溴-2-(1-((羟甲基)亚氨基)乙基)苯酚(320mg，1.4mmol)，乙酸酐(369mg，3.6mmol)，醋酸钠(285mg，3.5mmol)，DMF(10mL)，150℃反应3h，冷却，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品220mg，收率：75％。
第三步：叔-丁基4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑(220mg，1.04mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(290mg，1.56mmol)，磷酸钾(662mg，3.12mmol)，乙二醇二甲醚(15Ml)，氮气置换三次，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(190mg，0.21mmol)，(±)-2,2′-双-(二苯膦基)-1,1′-联萘(130mg，0.21mmol)，80℃反应16h，加入饱和氯化钠(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品150g，收率：46％。
第四步：3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-羧酸酯(150mg，0.47mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品200mg，备用。
第五步：(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(80mg，0.29mmol)，3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(62mg，0.29mmol)，HATU(165mg，0.44mmol)，TEA(0.20mL，0.87mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品28mg，收率：20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H),4.11–3.91(m,3H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.55–3.39(m,4H),3.39–3.19(m,2H),3.07(s,3H),2.54(s,3H),1.21(s,3H),0.58–0.37(m,4H)。
实施例10
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000201
第一步：叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入2,5-二溴噻唑(2.0g，8.3mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.54g，8.3mmol)，TEA(3.6mL，24.9mmol)，DMF(20mL)，65℃反应16h，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品1.4g，收率：50％。
第二步：叔-丁基4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(200mg，0.57mmol)，氟磺酰二氟乙酸甲酯(133mg，0.69mmol)，碘化亚铜(13mg，0.069mmol)，DMF(10mL)，85℃反应16h，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品120mg，收率：63％。
第三步：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噻唑
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.12g，0.36mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品120mg，备用。
第四步：(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(120mg，0.51mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噻唑(120mg，0.42mmol)，HATU(240mg，0.63mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品20mg，收率：8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.04(s,1H),3.97(d,J＝9.1Hz,2H),3.80(d,J＝8.9Hz,1H),3.75–3.59(m,3H),3.59–3.35(m,3H),3.07(s,3H),1.21(s,3H),0.58–0.41(m,4H)。
实施例11
2,2,2-三氟-1-(2-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0000886385870000211
第一步：叔-丁基4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入2-溴噻唑(2.0g，12.2mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.7g，14.6mmol)，TEA(5.3mL，36.6mmol)，DMF(20mL)，100℃反应16h，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品2.3g，收率：66％。
第二步：叔-丁基4-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(200mg，0.74mmol)，醋酸酐(0.42mL，2.97mmol)，甲苯(10mL)，60℃反应216h，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品270mg，收率：100％。
第三步：2,2,2-三氟-1-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.27g，0.74mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品135mg，备用。
第四步：2,2,2-三氟-1-(2-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(100mg，0.42mmol)，2,2,2-三氟-1-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮(135mg，0.51mmol)，HATU(240mg，0.63mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品45mg，收率：20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝1.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.07(s,1H),3.98(d,J＝9.1Hz,2H),3.83(t,J＝12.8Hz,4H),3.71(s,1H),3.54–3.42(m,2H),3.07(s,3H),1.21(s,3H),0.58–0.44(m,4H)。
实施例12
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮
Figure BDA0000886385870000221
第一步：[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇
将四氢锂铝(183mg,4.8mmol)溶在无水乙醚(10mL)中，置换氮气。冷却至0℃，缓慢加入1-(三氟甲基)-1-环丁烷甲酸的乙醚溶液。在此温度下反应2小时，加入0.5ml饱和硫酸钠溶液，滤掉无机物，干燥，浓缩可得[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇(浅黄色液体，250mg),收率为45％。
第二步：5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯甲酸
将2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(327mg,1.5mmol)溶在二甲基乙酰胺(7mL)中，加入[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇(250mg,1.78mmol)和无水碳酸钾(270mg，1.95mmol)。升至150℃反应过夜。蒸除溶剂，加入水溶解，再用1N盐酸调PH值至2左右，有白色固体析出，滤除固体，水洗涤三次，得到5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯甲酸(118mg,白色固体),收率为23％。
第三步：{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮
将5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯甲酸(51mg,0.15mmol)溶于DMF(8mL)中，抽换氮气。加入TBTU(54mg,0.165mmol)，1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(45mg，0.18mmol)，二异丙乙胺(98mg，0.75mmol)。室温反应过夜，蒸除溶剂，加入水和二氯甲烷，分出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。反相柱层析可得到{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮(45mg,白色固体)，收率为53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.95(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),4.45(d,J＝10.5Hz,1H),4.09–3.29(m,9H),3.05(s,3H),1.26–1.12(m,2H),0.94(dt,J＝21.1,10.8Hz,2H)。
实施例13
4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0000886385870000231
第一步:5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酸
100mL圆底烧瓶中，加入(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(168.1mg，1.2mmol)，DMF(5mL)和THF(5mL)，N2保护，加入叔丁醇钠(288.3mg,3mmol)，搅拌30分钟后加入2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(218mg，1.0mmol)，搅拌过夜。加入40mL水，稀盐酸调PH至1.5析出固体，过滤，滤饼溶于二氯甲烷中，溶液无水硫酸钠干燥，浓缩，得263mg,收率：77.8％。MS m/z(ESI):337.1[M-1]。
第二步:4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
取50mL圆底烧瓶加入4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(22.5mg,0.12mmol)，5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酸(33.8mg,0.1mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)和DMF(4mL)，搅拌状态下加入DIPEA(64.6mg)，室温反应过夜。二氯甲烷(30mL)稀释，依次进行水(15mL)，饱和食盐水(15mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得目标化合物30.4mg,收率：60.0％。MS m/z(ESI):508.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝10.5Hz,1H),4.16–4.03(m,1H),3.93–3.76(m,2H),3.52(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),3.46–3.31(m,4H),3.21(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.07(s,3H),1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例14
3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0000886385870000241
3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):526.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(t,J＝8.5Hz,1H).4.51(d,J＝10.5Hz,1H),4.16–4.03(m,1H),3.93–3.76(m,2H),3.52(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),3.46–3.31(m,4H),3.21(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.07(s,3H),1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例15
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000242
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):630.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(t,J＝8.2Hz,3H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.67–7.47(m,3H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),4.46(d,J＝10.2Hz,1H),4.00(s,1H),3.91–3.77(m,2H),3.63(d,J＝30.0Hz,3H),3.48–3.30(m,3H),3.06(s,3H).1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例16
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure BDA0000886385870000251
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):539.0[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(s,1H),δ5.24(s,2H),4.51(d,J＝10.5Hz,1H),4.16–4.03(m,1H),3.93–3.76(m,2H),3.52(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),3.46–3.31(m,4H),3.21(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.07(s,3H),1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例17
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure BDA0000886385870000252
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):537.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(s,1H),4.42(d,J＝10.5Hz,1H),4.01(s,1H),3.86–3.69(m,2H),3.47(s,1H),3.34(d,J＝4.7Hz,4H),3.17(d,J＝8.0Hz,1H),2.99(d,J＝6.9Hz,5H),2.63–2.53(m,2H).1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例18
1-(3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0000886385870000253
1-(3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):543.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.60(dd,J＝19.1,11.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(t,J＝8.3Hz,1H),4.41(d,J＝10.3Hz,1H),4.05(s,1H),3.88–3.69(m,2H),3.40–3.24(m,3H),3.14(s,2H),2.98(s,4H),2.47(s,3H).1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例19
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000261
第一步：叔-丁基4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL圆底烧瓶加入3-溴喹啉(624.1mg,3mmol)，1-Boc-哌嗪(838.2mg,4.5mmol)，K3PO4(1.9g,9mmol)和DME(15mL)，N2置换3次，加入Pd(dba)3(550mg,0.6mmol)和binap(373.6mg,0.6mmol)，加热至80℃反应过夜。反应液加入水100mL，EA 100mL*3萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得目标化合物480mg,收率：51.1％。
第二步：3-(哌嗪-1-基)喹啉
取50mL圆底烧瓶加入叔-丁基4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(480mg,1.53mmol)和二氧六环(10mL)，溶解后加入4M的盐酸/二氧六环溶液(10mL)，密封室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，得目标化合物380mg,收率：100％。无需纯化，直接用于下步反应。
第三步：(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):534.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.91(dd,J＝15.9,7.9Hz,2H),7.82(s,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.45(dd,J＝15.9,7.0Hz,2H),7.30(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.84(d,J＝9.6Hz,2H),3.40(s,3H),3.23(s,2H),3.06(s,1H),2.98(s,3H).1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例20
6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure BDA0000886385870000271
6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮)的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):557.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝10.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.44(d,J＝10.5Hz,1H),4.11(d,J＝13.6Hz,1H),3.85–3.67(m,2H),3.43–3.24(m,3H),3.12(d,J＝17.0Hz,2H),2.98(s,4H).1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例21
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000272
第一步：叔-丁基4-氰基哌嗪-1-羧酸酯
取100mL圆底烧瓶加入1-Boc-哌嗪(1.86g,10mmol)，BrCN(1.27g,12mmol)，K2CO3(2.1g,15mmol)和丙酮(40mL)，室温搅拌1小时。减压蒸除溶剂，残留物溶于二氯甲烷(40mL)，依次进行水(15mL)，饱和食盐水(15mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得目标化合物2.1g,收率：99.0％。无需纯化，直接用于下步反应。
第二步：叔-丁基(Z)-4-(N′-羟基氨基甲亚胺酰基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL圆底烧瓶加入叔-丁基4-氰基哌嗪-1-羧酸酯(2.1g,10mmol)，盐酸羟胺(2.1g,30mmol)，K2CO3(4.2g,30mmol)和DMF(20mL)，加热至80℃反应30分钟，冷却至室温。加入水100mL，EA 100mL*3萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得目标化合物2.3g,收率：94.2％。无需纯化，直接用于下步反应。
第三步：叔-丁基4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL圆底烧瓶加入叔-丁基(Z)-4-(N′-羟基氨基甲亚胺酰基)哌嗪-1-羧酸酯(488mg,2mmol)，吡啶(320mg,4mmol)和甲苯(6mL)，N2保护，冷却至0℃，加入三氟乙酸酐(480mg,4mmol)，自然回复至室温，搅拌过夜。往反应液中加入二氯甲烷(30mL)，依次进行水(15mL)，饱和食盐水(15mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，柱纯化，得目标化合物320mg,收率：50.0％。第四步：3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
取25mL圆底烧瓶加入叔-丁基4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(100mg,0.31mmol)和二氧六环(2mL)，溶解后加入4M的盐酸/二氧六环溶液(2mL)，密封室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，得目标化合物80mg,收率：100％。无需纯化，直接用于下步反应。
第五步：(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):543.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(d,J＝9.8Hz,1H),4.02(s,1H),3.97–3.77(m,2H),3.69(s,1H),3.58(s,2H),3.39(d,J＝12.9Hz,3H),3.07(s,3H).1.29(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(s,1H),0.99–0.83(m,2H)。
实施例22
2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0000886385870000281
2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):515.0[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.72(s,1H),7.06(s,1H),4.48(s,1H),4.05(s,1H),3.87(s,2H),3.66(s,3H),3.45(d,J＝35.6Hz,3H),3.07(s,3H),1.21(s,2H),0.91(d,J＝31.0Hz,2H)。
实施例23
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000291
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):558.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝6.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(d,J＝10.7Hz,1H),4.05(s,1H),3.91(d,J＝10.4Hz,2H),3.64(d,J＝29.9Hz,3H),3.40(d,J＝6.2Hz,3H),3.07(s,3H).1.21(s,2H),0.91(d,J＝31.0Hz,2H)。
实施例24
2,2,2-三氟-1-(2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0000886385870000292
2,2,2-三氟-1-(2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):586.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.00(d,J＝6.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),4.50(d,J＝8.6Hz,1H),4.05(s,1H),3.83(d,J＝30.7Hz,5H),3.63(s,1H),3.43(s,2H),3.07(s,3H).1.21(s,2H),0.91(d,J＝31.0Hz,2H)。
实施例25
3-(4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羰基)-N-甲基-4-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000886385870000301
第一步：5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸
取500mL三口瓶加入50mL氯磺酸及搅拌子，冷却至0℃，分批加入18g2-氟-苯甲酸，缓慢升温至75℃，加热过夜，待反应冷至室温后，在搅拌的情况下倒入400mL冰水中，出现大量黄色固体，过滤，滤饼用30mL甲苯带水3次。真空干燥，得到22.6g黄色固体。直接用于下一步，收率：73％。
第二步：2-氟-5-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸
取250mL单口瓶加入60mL水和20mL 1M NaOH水溶液及搅拌子，冷却至0℃，往上述溶液中滴加5-氯磺酰基-2-氟-苯甲酸的四氢呋喃溶液(5g，50mL)，滴加完毕后，升至室温，搅拌1小时。减压蒸馏出去四氢呋喃，用浓盐酸调节pH值至2左右，旋干后硅胶柱层析(10％-30％甲醇二氯甲烷溶液作为淋洗液)，得到4g白色固体，收率：81％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.77(s,1H),8.26(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),8.01(ddd,J＝8.6,4.3,2.5Hz,1H),7.61(ddd,J＝19.2,10.2,6.8Hz,2H),2.43(d,J＝5.0Hz,3H)。
第三步：5-(N-甲基氨磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酸
取50mL单口瓶加入121mg(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇和2mL DMF,冷却至0℃，加入61mg NaH，搅拌30分钟，加入200mg 2-氟-5-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸，室温搅拌过夜，使用浓盐酸调节pH值至2左右，大量固体析出，过滤，真空干燥，得到110mg白色固体，收率：36％。
第四步：3-(4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羰基)-N-甲基-4-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺
取50mL单口瓶加入110mg 5-(N-甲基氨磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酸和3mL DMF,搅拌，分别加入118mg HATU，120mg DIPEA，80mg 3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈，室温搅拌过夜，旋干，反相柱层析，然后正相硅胶柱层析(5％甲醇二氯甲烷溶液作为淋洗液)，得到15mg白色固体。收率：9％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.56–7.41(m,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(t,J＝8.7Hz,1H),4.39(d,J＝10.9Hz,1H),4.20(d,J＝10.8Hz,1H),4.14–3.98(m,1H),3.90–3.81(m,1H),3.48(dd,J＝9.9,5.5Hz,2H),3.44–3.35(m,1H),3.29–3.22(m,1H),3.19–3.10(m,1H),2.55(s,3H),1.31(s,4H),1.32–1.12(m,6H),1.02(s,2H)。
实施例26
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰)苯基]甲酮
Figure BDA0000886385870000311
第一步：2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸
将2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(436mg,2mmol)溶在二甲基乙酰胺(8mL)中，加入环丙烷-1,1-二基二甲醇(204mg,2mmol)和无水碳酸钾(304mg，4mmol)。升至150℃反应过夜。蒸除溶剂，加入水溶解，再用1N盐酸调PH值至2左右，有白色固体析出，滤除固体，水洗涤三次，得到2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸(200mg,白色固体),收率为67％。
第二步：{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]甲酮
将2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸(200mg,0.67mmol)溶于DMF(8mL)中，抽换氮气。加入TBTU(244mg,0.74mmol)，1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(201mg，0.80mmol)，二异丙乙胺(435mg，3.35mmol)。室温反应过夜，蒸除溶剂，加入水和二氯甲烷，分出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。反相柱层析可得到{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]甲酮(270mg,白色固体)，收率为76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.45(dd,J＝12.9,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(s,1H),4.08–3.34(m,11H),3.05(s,3H),0.64(m,4H)。
实施例27
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]甲酮
Figure BDA0000886385870000321
将{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]甲酮(50mg,0.1mmol)溶于DMF(5mL)和THF(5ml)混合溶剂中，抽换氮气。加入NaH(20mg,0.5mmol)，搅拌0.5h。再慢慢加入碘甲烷(71mg，0.5mmol)，室温反应过夜。蒸除溶剂，加入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷，分出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。反相柱层析可得到{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]甲酮(30mg,白色固体)，收率为55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝0.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.04–3.73(m,4H),3.67–3.51(m,3H),3.47–3.37(m,1H),3.33–3.20(m,3H),3.16(s,3H),3.09(d,J＝9.9Hz,1H),2.91(s,3H),0.59–0.37(m,4H)。
实施例28
[2-{[1-(氟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰)苯基]{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮
Figure BDA0000886385870000322
将{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[2-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]甲酮(50mg,0.1mmol)溶于DCM(10ml)中，抽换氮气。加入DAST(1.5ml,11mmol)，室温反应过夜。在冰浴下，慢慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩。反相柱层析可得到[2-{[1-(氟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(甲磺酰基)苯基]{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮(18mg,白色固体)，收率为34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.98(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.40–3.24(m,10H),3.06(s,3H),2.51–2.29(m,3H),2.27–2.11(m,1H),1.99–1.83(m,1H),1.62–1.47(m,1H)。
实施例29
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮
Figure BDA0000886385870000331
第一步：2-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯甲酸
将2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(240mg,1.1mmol)溶在二甲基乙酰胺(8mL)中，加入1-(羟甲基)环丙甲腈(640mg,6.6mmol)和无水碳酸钾(456mg，3.3mmol)。升至150℃反应过夜。蒸除溶剂，加入水溶解，再用1N盐酸调PH值至2左右，有白色固体析出，滤除固体，水洗涤三次，得到2-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯甲酸(230mg,白色固体),收率为71％。
第二步：{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮
将2-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯甲酸(59mg,0.2mmol)溶于DMF(8mL)中，抽换氮气。加入TBTU(73mg,0.22mmol)，1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(60mg，0.24mmol)，二异丙乙胺(130mg，1.0mmol)。室温反应过夜，蒸除溶剂，加入水和二氯甲烷，分出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。反相柱层析可得到{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}[5-(甲磺酰基)-2-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基}苯基]甲酮(70mg,白色固体)，收率为67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.98(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝12.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(d,J＝10.1Hz,1H),3.99(t,J＝5.1Hz,2H),3.98–3.58(m,6H),3.46–3.33(m,1H),3.06(s,3H),1.53–1.42(m,2H),1.18–1.10(m,2H)。
实施例30
(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丁基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000332
第一步：2-((1-(羟甲基)环丁基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸
取100mL单口瓶，依次加入2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(432mg，1.98mmol)，环丁烷-1,1-二基二甲醇(230mg，1.98mmol)，碳酸铯(1.3g，3.96mmol)，氮氮二甲基乙酰胺(15mL)，150℃反应16h，蒸出溶剂，加入5mL水，并用1N HCl调pH至2，析出固体，过滤，干燥，得产品450mg，收率：71％。
第二步：(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丁基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丁基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)，1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(80mg，0.32mmol)，HATU(182mg，0.48mmol)，TEA(0.15mL，0.96mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品100mg，收率：58％。
第三步：(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丁基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丁基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮(100mg，0.18mmol)溶于10ml DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(71mg，0.44mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品20mg，收率：20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.03–7.84(m,2H),7.42(d,J＝13.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),4.46–4.31(m,1H),4.04(dd,J＝25.4,10.1Hz,1H),3.97–3.83(m,2H),3.83–3.63(m,3H),3.56(d,J＝13.6Hz,1H),3.41(dd,J＝20.3,17.5Hz,2H),3.06(s,3H),2.11–1.60(m,8H)。
实施例31
(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000341
第一步：2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸
取100mL单口瓶，依次加入2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(432mg，1.98mmol)，环丙烷-1,1-二基二甲醇(302mg，2.97mmol)，碳酸铯(1.3g，3.96mmol)，N，N-二甲基乙酰胺(15mL)，150℃反应16h，蒸出溶剂，加入5mL水，并用1N HCl调pH至2，析出固体，过滤，干燥，得产品450mg，收率：71％。
第二步：(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)，1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(75mg，0.32mmol)，HATU(182mg，0.48mmol)，TEA(0.15mL，0.96mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品110mg，收率：66％。
第三步：(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮(110mg，0.22mmol)溶于10ml DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(71mg，0.44mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品30mg，收率：27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.89(m,4H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(t,J＝8.7Hz,1H),4.43–4.26(m,1H),4.24–3.99(m,2H),3.88(d,J＝10.0Hz,1H),3.53–3.11(m,7H),2.52–2.29(m,3H),2.26–2.11(m,1H),1.99–1.85(m,1H)。
实施例32
3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0000886385870000351
第一步：3-氟-4-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)，3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(69mg，0.33mmol)，HATU(182mg，0.48mmol)，TEA(0.15mL，0.96mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品110mg，收率：68％。
第二步：3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
3-氟-4-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈(110mg，0.22mmol)溶于10mL DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(74mg，0.46mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20ml饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品20mg，收率：18％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(t,J＝8.5Hz,1H),4.45–4.26(m,1H),4.25–3.98(m,2H),3.96–3.81(m,1H),3.57–3.14(m,6H),3.06(d,J＝3.2Hz,4H),2.53–2.27(m,3H),2.18(d,J＝4.7Hz,1H),1.98–1.85(m,1H)。
实施例33
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000361
第一步：(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(150mg，0.50mmol)，1-(2,4-二氟苯基)哌嗪(120mg，0.60mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品130mg，收率：55％。
第二步：(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮(130mg，0.27mmol)溶于10ml DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(88mg，0.54mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品12.7mg，收率：9.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),6.90(s,2H),4.32(dd,J＝15.4,10.8Hz,1H),4.14(dd,J＝28.3,10.6Hz,1H),4.01–3.88(m,2H),3.41(dt,J＝23.1,10.6Hz,2H),3.21–3.02(m,6H),2.96(d,J＝3.7Hz,1H),2.48–2.32(m,3H),2.19(dt,J＝8.0,6.3Hz,1H),1.99–1.82(m,1H)。
实施例34
5-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure BDA0000886385870000371
第一步：5-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(150mg，0.50mmol)，5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(130mg，0.60mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品120mg，收率：48％。
第二步：5-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(120mg，0.24mmol)溶于10mL DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(78mg，0.48mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品11.0mg，收率：9.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.80(s,1H),5.21(s,2H),4.38–3.86(m,4H),3.57–3.17(m,7H),3.06(s,3H),2.47–2.27(m,3H),2.18(s,1H),1.97–1.82(m,1H)。
实施例35
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure BDA0000886385870000372
第一步：叔-丁基4-(1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500mg，2.37mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.662g，3.56mmol)，磷酸钾(1.5g，7.1mmol)，乙二醇二甲醚(15mL)，氮气置换三次，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(433mg，0.47mmol)，(±)-2,2′-双-(二苯膦基)-1,1′-联萘(295mg，0.47mmol)，80℃反应16h，加入饱和氯化钠(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品0.7g，收率：94％。
第二步：5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.7g，2.2mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品1.0g，备用。
第三步：5-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(150mg，0.50mmol)，5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(130mg，0.60mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品130mg，收率：52％。
第四步：5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(130mg，0.26mmol)溶于10mL DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(85mg，0.52mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品12.1mg，收率：9.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.42–4.24(m,1H),4.15(dd,J＝28.7,10.8Hz,1H),3.95(d,J＝19.9Hz,2H),3.54–3.24(m,7H),3.09–3.02(m,5H),2.65(dd,J＝6.9,5.0Hz,2H),2.45–2.31(m,3H),2.18(s,1H),1.90(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H)。
实施例36
1-(3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0000886385870000391
第一步：1-(3-氟-4-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(150mg，0.50mmol)，1-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮(111mg，0.50mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品118mg，收率：47％。
第二步：1-(3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
1-(3-氟-4-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮(118mg，0.23mmol)溶于10ml DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(75mg，0.46mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品19.1mg，收率：16％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.84(m,2H),7.68(dd,J＝21.9,10.9Hz,2H),7.10(dd,J＝22.3,8.6Hz,1H),6.93(t,J＝8.2Hz,1H),4.36(dt,J＝26.5,12.2Hz,1H),4.26–3.83(m,3H),3.43(t,J＝23.7Hz,2H),3.25(s,3H),3.07(s,4H),2.67–2.29(m,6H),2.21(s,1H),1.92(s,1H),1.56(dd,J＝17.9,9.0Hz,1H)。
实施例37
(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000392
第一步：(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(150mg，0.50mmol)，5-(苯磺酰)-2-(哌嗪-1-基)噻唑(155mg，0.50mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品200mg，收率：68％。
第二步：(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(200mg，0.34mmol)溶于10mL DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(109mg，0.68mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品15mg，收率：8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.84(m,3H),7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.55–7.49(m,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(t,J＝12.8Hz,1H),4.15–3.91(m,2H),3.74–3.57(m,2H),3.57–3.16(m,6H),2.98(s,3H),2.41–2.19(m,3H),2.08(s,1H),1.90–1.75(m,1H)。
实施例38
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure BDA0000886385870000401
第一步：叔-丁基4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入2-溴苯并[d]噻唑(200mg，0.93mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.208g，1.12mmol)，TEA(0.4mL，2.79mmol)，DMF(3mL)，120℃反应16h，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品0.3g，收率：100％。
第二步：2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.3g，0.93mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品280mg，备用。
第三步：(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(150mg，0.50mmol)，2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑(132mg，0.60mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品50mg，收率：20％。
第四步：5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮(50mg，0.1mmol)溶于10mL DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(32mg，0.2mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品20mg，收率：40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.14(dt,J＝7.3,2.0Hz,2H),4.40–4.27(m,1H),4.24–4.02(m,2H),3.92–3.79(m,2H),3.79–3.30(m,6H),3.08(s,3H),2.39(dd,J＝20.3,10.6Hz,3H),2.19(s,1H),1.98–1.83(m,1H)。
实施例39
(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000411
第一步：叔-丁基4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入2-溴-6-氟苯并[d]噻唑(200mg，0.86mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.16g，0.86mmol)，TEA(0.2mL，1.3mmol)，DMF(3mL)，120℃反应16h，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品0.21g，收率：73％。
第二步：6-氟-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.21g，0.62mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品260mg，备用。
第三步：(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(150mg，0.50mmol)，6-氟-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑(142mg，0.60mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，TEA(0.25mL，1.5mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品80mg，收率：31％。
第四步：(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮(80mg，0.15mmol)溶于10mL DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(50mg，0.3mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品16mg，收率：21％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(td,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.41–4.27(m,1H),4.26–4.02(m,2H),3.92–3.75(m,2H),3.64(dd,J＝24.7,17.0Hz,3H),3.48–3.31(m,2H),3.08(s,3H),2.51–2.30(m,3H),2.19(s,1H),2.01–1.84(m,1H)。
实施例40
2-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0000886385870000421
第一步：2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
取100mL单口瓶，依次加入2-溴噻唑-5-甲腈(300mg，2.07mmol)，哌嗪(536mg，6.22mmol)，TEA(0.9mL，6.22mmol)，DMF(10mL)，100℃反应16h，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品200mg，收率：50％。
第二步：2-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(200mg，0.67mmol)，2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(155mg，0.80mmol)，HATU(382mg，1.0mmol)，TEA(0.3mL，2.0mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品制备板纯化后得纯品300mg，收率：94％。
第三步：2-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
2-(4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(300mg，0.63mmol)溶于10ml DCM中，加入二乙胺基三氟化硫(203mg，1.26mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品23.1mg，收率：8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.43–4.28(m,1H),4.16(dd,J＝30.2,10.5Hz,2H),3.88–3.29(m,8H),3.08(s,3H),2.41(dd,J＝23.9,17.4Hz,3H),2.19(s,1H),2.04–1.85(m,1H)。
实施例41
(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000431
第一步：(E)-5-溴-2-(1-((羟甲基)亚氨基)乙基)苯酚
取100ml单口瓶，依次加入1-(4-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(300mg，1.4mmol)，盐酸羟胺(195mg，2.8mmol)，醋酸钠(172mg，2.1mmol)，MeOH(30mL)，80℃反应2h，冷却，缓慢倒入冰水中，搅拌30min后，过滤，收集固体，固体用DCM(35mL)溶解后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品320mg，收率：99％。
第二步：6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑
取100ml单口瓶，依次加入(E)-5-溴-2-(1-((羟甲基)亚氨基)乙基)苯酚(320mg，1.4mmol)，乙酸酐(369mg，3.6mmol)，醋酸钠(285mg，3.5mmol)，DMF(10mL)，150℃反应3h，冷却，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品220mg，收率：75％。
第三步：叔-丁基4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-羧酸酯
取100mL单口瓶，依次加入6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑(220mg，1.04mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(290mg，1.56mmol)，磷酸钾(662mg，3.12mmol)，乙二醇二甲醚(15Ml)，氮气置换三次，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(190mg，0.21mmol)，(±)-2,2′-双-(二苯膦基)-1,1′-联萘(130mg，0.21mmol)，80℃反应16h，加入饱和氯化钠(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品150g，收率：46％。
第四步：3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-羧酸酯(150mg，0.47mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品200mg，备用。
第五步：(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
取50mL单口瓶，依次加入2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酸(200mg，0.67mmol)，3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(173mg，0.80mmol)，HATU(382mg，1.0mmol)，TEA(0.30mL，2.01mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品110mg，收率：33％。
第六步：(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮
(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮(110mg，0.22mmol)溶于10mLDCM中，加入二乙胺基三氟化硫(71mg，0.44mmol)，室温反应过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品3.1mg，收率：3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.85–7.82(m,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.29–4.21(m,1H),4.11(d,J＝10.6Hz,1H),4.04(d,J＝10.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.85(s,1H),3.41–3.24(m,6H),2.99(s,3H),2.45(d,J＝1.9Hz,3H),2.37–2.28(m,3H),2.13(s,1H),1.82(d,J＝7.5Hz,1H)。
实施例42
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)甲酮
Figure BDA0000886385870000451
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)甲酮的制备方法同实施例13第二步。MS m/z(ESI):519.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–7.82(m,2H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,3H),4.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.12(s,1H),4.00–3.76(m,2H),3.40(s,2H),3.20–2.85(m,7H),1.24(d,J＝25.4Hz,2H),0.94(d,J＝31.2Hz,2H)。
实施例43
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰)苯基)(4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0000886385870000452
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰)苯基)(4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备方法同实施例19第三步。MS m/z(ESI):480.3[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.51–7.40(m,2H),7.30(d,J＝2.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.99(dd,J＝7.7,5.2Hz,2H),3.87(d,J＝9.2Hz,1H),3.73(d,J＝9.1Hz,1H),3.49–3.39(m,2H),3.36–3.22(m,3H),3.15(d,J＝5.4Hz,1H),2.98(s,3H),1.13(s,3H),0.46(s,2H),0.41–0.28(m,2H)。
生物学测试
体外活性测试：
在本发明中，化合物对甘氨酸转运蛋白1(glycine transportor 1(GlyT1))的抑制活性是通过检测化合物对人绒毛癌细胞(JAR cell，该细胞內源高表达GlyT1)对甘氨酸的吸收来评价的。实验方法如下：将预先冻存的JAR细胞迅速解冻，离心、重悬后，接种于96孔板(75000细胞/孔)，待细胞铁壁培养24小时候，吸走培养基，并用实验溶液轻轻洗涤细胞一次后，在实验溶液中加入不同浓度的化合物与细胞共同孵育20分钟后，加入[3H]-甘氨酸(终浓度250nM)继续在室温孵育60分钟，最后直接用MicroBeta计数仪检测每孔的放射信号，进而利用以下公示计算化合物的抑制率。并利用GraphPadPrism自带的四参数响应(可变斜率)公式(Four Parameter Logistic"Sigmoidaldose-response(variable slope)"equation)计算抑制活性(IC50).IC50值越小，化合物抑制甘氨酸重吸收的活性越强。
Figure BDA0000886385870000461
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
Figure BDA0000886385870000462
Figure BDA0000886385870000471
结论：本发明实施例化合物对GlyT1活性均有明显地抑制作用。

Claims (5)

1.如下化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
{4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲磺酰基)苯基}甲酮
(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
3,5-二氟-4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
3-氟-4-(4-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
1-(3-氟-4-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
2,2,2-三氟-1-(2-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯甲酰)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)乙烷-1-酮
3-(4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羰基)-N-甲基-4-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)苯磺酰胺
(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)甲酮
3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯甲腈
5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
1-(3-氟-4-(4-(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮
(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(5-(苯磺酰)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
(2-((1-(氟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮。
2.药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
3.根据权利要求1所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗中枢神经及精神领域的相关疾病药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述中枢神经及精神领域的相关疾病包括精神分裂症、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述精神分裂症包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状。
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