CN104394862A - 色满化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可用作药物组合物的活性成分的化合物，特别地，用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的药物组合物，包括用于预防或治疗包括但不限于青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病、尤其是阿尔茨海默病的疾病的药物组合物。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年5月30日申请的美国临时专利申请第61/653,321号和2013年3月14日申请的美国临时专利申请第61/782,038号的优先权权益，将该申请公开的内容全文并入本文作为参考。
参照并入
下列以ASCII文本文件(ST.25文本格式)提交的内容全文并入本文作为参考：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名为“322732001040_序列_Listing.txt”；记录日期：2013年5月9日；且该ASCII文本文件的大小以字节表示为4,096字节)。
技术领域
本发明涉及一种可用作药物组合物的活性成分的色满化合物，特别地，一种用于预防或治疗与β-分泌酶活性、淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的药物组合物，包括一种用于预防或治疗包括但不限于青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病、尤其是阿尔茨海默病的疾病的药物组合物。
发明背景
阿尔茨海默病为一种人类进行性精神衰退，尤其会导致记忆丧失、混淆及定向力障碍。阿尔茨海默病占老年痴呆症中的大多数且为成人主要死亡原因(非专利文件1)。在组织学上，罹患阿尔茨海默病的人的脑部特征为细胞内神经原纤维的变形且存在由具有淀粉样蛋白核心的粒状或丝状嗜银块构成的老年斑，其主要是由于β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑中累积。Aβ累积在该疾病的发病机制及进展中发挥作用(非专利文件2)且为淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解片段。APP最初被β-分泌酶裂解，随后被γ-分泌酶裂解而产生Aβ(非专利文件3和4)。
已知BACE抑制在防中风恢复后的痴呆方面可具有治疗效果(非专利文件5)。据悉BACE1(贝他-分泌酶1)的抑制在唐氏症方面可具有治疗效果(非专利文件6)。亦报导BACE1 mRNA含量和帕金森症(PD)及雷维体失智(DLB)之间的关系(非专利文件7和8)。
在专利文件1中，描述了化合物(A)，其为BACE抑制剂且在以患者的β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白含量提高为特征的疾病或病症的治疗、预防及改善中可用作治疗剂。
[式1]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件2中，描述了化合物(B)，其可用于抑制β-分泌酶酶催化活性和用于治疗和/或预防与其相关的神经退化性疾病，特别是阿尔茨海默病。
[式2]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件3中，描述了化合物(C)，其为BACE抑制剂且在以患者的β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白含量提高为特征的疾病或病症的治疗、预防及改善中可用作治疗剂。
[式3]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件4中，描述了化合物(D)，其为BACE抑制剂且在以患者的β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白含量提高为特征的疾病或病症的治疗、预防及改善中可用作治疗剂。
[式4]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件5和6中，描述了化合物(E)，其具有BACE1抑制活性且可用作由Aβ引起并以阿兹海默型痴呆为代表的神经退化性疾病的预防或治疗剂，及其药物用途。
[式5]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件7中，描述了化合物(F)，其可用于调节贝他-分泌酶活性且可用于治疗阿尔茨海默病和贝他-分泌酶和/或斑块介导的障碍。
[式6]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件8中，描述了化合物(G)，其可用于调节贝他-分泌酶活性且可用于治疗阿尔茨海默病和贝他-分泌酶和/或斑块介导的障碍。
[式7]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件9中，描述了化合物(H)，其可用于调节贝他-分泌酶活性且可用于治疗阿尔茨海默病和贝他-分泌酶和/或斑块介导的障碍。
[式8]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件10中，描述了化合物(I)，其可用于抑制β-分泌酶酶催化活性和治疗和/或预防与其相关的神经退化性疾病，诸如阿尔茨海默病。
[式9]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件11中，描述了化合物(J)，其为贝他-分泌酶-2(BACE2)的抑制剂且该化合物因此可用于治疗第2型糖尿病和其他代谢障碍。
[式10]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件12中，描述了化合物(K)，其可用于抑制β-分泌酶酶催化活性和治疗和/或预防与其相关的神经退化性疾病，诸如阿尔茨海默病。
[式11]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在专利文件13中，描述了化合物(L)，其为β-分泌酶的抑制剂且因此抑制淀粉样蛋白β(Aβ)肽类的形成且可用于治疗和/或预防Aβ-相关病理诸如阿尔茨海默病等。
[式12]
(关于式中的符号，请参考该专利公开)。
在这些专利文件中任何之一中，没有具体公开本发明化合物。
参考文献
专利文件1：国际公开WO 2010/021680的小册子。
专利文件2：国际公开WO 2011/072064的小册子。
专利文件3：国际公开WO 2011/106414的小册子。
专利文件4：国际公开WO 2010/105179的小册子。
专利文件5：国际公开WO 2010/013302的小册子。
专利文件6：国际公开WO 2010/013794的小册子。
专利文件7：国际公开WO 2010/030954的小册子。
专利文件8：国际公开WO 2011/115938的小册子。
专利文件9：国际公开WO 2011/115928的小册子。
专利文件10：国际公开WO2011/123674的小册子。
专利文件11：国际公开WO2010/128058的小册子。
专利文件12：国际公开WO2012/071458的小册子。
专利文件13：国际公开WO2012/087237的小册子。
非专利文件1：Anderson，R.N.，等人，Natl.Vital Stat.Rep.49：1-87(2001)。
非专利文件2：Selkoe，D.J.，Nature 399：23-31(1999)。
非专利文件3：Lin，X.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：1456-1460(2000)。
非专利文件4：De Stropper，B.，等人，Nature 391：387-390(1998)。
非专利文件5：Wen Y.，等人，Brain Res.1009(1-2)：1-8(2004)。
非专利文件6：Miners J.S.，等人，J.Alzheimer's Dis.23(1)：101-108(2011)。
非专利文件7：Coulson DT.，等人，J.Alzheimer's Dis.22(4)：1111-1122(2010)。
非专利文件8：Halliday GM.，等人，J.Neural Transm.118(5)：713-719(2011)。
附图简述
图1的图显示了实施例228b化合物的VCD光谱。
图2的图显示了实施例229b化合物的VCD光谱。
图3的图显示了参比例225a化合物的VCD光谱。
发明概述
本发明提供了一种可用作药物组合物的活性成分的化合物，特别地，一种用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的药物组合物，包括一种用于预防或治疗包括但不限于青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病、尤其是阿尔茨海默病的疾病的药物组合物。
解决问题的手段
本发明人已广泛地研究具有贝他-分泌酶抑制活性的化合物，作为结果，他们发现：本发明化合物的色满化合物具有极好的贝他-分泌酶抑制活性，且因此可用作用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的药物，包括一种用于预防或治疗包括但不限于青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病、尤其是阿尔茨海默病的疾病的药物组合物。
本发明涉及式(I)化合物或其盐：
[式13]
其中
A1为O、S、-C(RA11RA12)-T-、或-T-C(RA11RA12)-；
A2为-C(RA21RA22)-；
T为单键、O、或S；
RA11、RA12、RA21和RA22独立地为H或卤素；或
RA11、RA12、RA21和RA22彼此结合而形成芳基基团，其是未取代或取代的；
B为未取代或取代的杂环基、或未取代或取代的环烷基；
X和Y独立地选自：
H、未取代或取代的低级烷基，和未取代或取代的环烷基；或
X和Y彼此结合形成环烷基，其是未取代或取代的；且
R1、R2、R3和R4独立地选自：
H、卤素、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、-N(H)-(杂环基)，其中该杂环基是未取代或取代的、-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基是未取代或取代的、未取代或取代的环烯基、未取代或取代的芳基、和未取代或取代的杂环基。
另外，除非另有具体描述，否则在本发明说明书中任一式中的符号也使用于其他式中的情形下，相同的符号表示相同的含义。
再者，本发明涉及药物组合物，其包含如本文中所述的式(I)化合物或其盐，及药学可接受的载体。而且，本发明涉及用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的药物组合物，其包括式(I)化合物或其盐，其为用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的药物，其包括式(I)化合物或其盐。
再者，本发明涉及如本文中所述的式(I)化合物或其盐用于制备用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的药物组合物(例如，药物)的用途、式(I)化合物或其盐用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的用途、和用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的方法，其包括将有效量的式(I)化合物或其盐施用于需要其的个体。
本发明也涉及与预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的用途的如本文中所述的式(I)化合物或其盐、用于预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的式(I)化合物或其盐。本发明也涉及一种预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症的方法，其包括将有效量的式(I)化合物或其盐施用于需要其的个体。
本发明的效果
式(I)化合物或其盐具有贝他-分泌酶抑制活性，且因此可用作一种预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症(包括但不限于诸如青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病、尤其是阿尔茨海默病或类似的疾病)的药物。在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐可用作一种用于预防或治疗包括但不限于中风、脑血管性痴呆症、唐氏症、帕金森症(PD)和雷维体失智(DLB)的疾病或病症的药物。
发明详述
本发明将更详细解释于下文中。另外“式(I)化合物或其盐”在下述一些情况下可指定为“本发明的化合物(I)”或“化合物(I)”。
在本说明书中，术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子(以下简称为C1-6)的直链(直线)或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。在另一实施方案中，其为C1-4烷基，且在另外的实施方案中，C1-3烷基。
术语“低级链烯基”是指直链(直线)或支链C2-6链烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。在另一实施方案中，其为C2-4链烯基，且在又一实施方案中，C2-3链烯基。
术语“低级炔基”是指直链或支链C2-6炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，3-丁二炔基、1，3-戊二炔基等。在另一实施方案中，其为C2-4炔基。
术语“环烷基”是指C3-10饱和烃环基，其可具有一桥。其为(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等，在另一实施方案中，其为C3-8环烷基，且在另外的实施方案中，C3-6环烷基。
术语“环烯基”是指环中具有至少一个双键的C4-15烃环基(但芳族烃环基除外)，其可具有一桥，且包括在双键侧与苯环稠合(例如，缩合)的环基团。其为(例如)环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、1-四氢萘基、1-茚基、9-芴基等。在另一实施方案中，其为C5-10环烯基，在另外的实施方案中，C5-8环烯基，且在另外的实施方案中，C5-7环烯基。
术语“芳基”是指C6-14单环至三环芳香烃环基且包括在其双键侧与C5-8环烯稠合的环基团。其为(例如)苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等等。且术语“芳基”不包括含有杂原子(诸如S、N、O)的芳基环。
术语“杂环”表示含有下列的环基团：i)含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的单环3-至8-元杂环，且在另一实施方案中，含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-至7-元杂环，和ii)含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的双环或三环杂环(其中双环或三环杂环可包括螺环)，由单环杂环与一或二个选自单环杂环、苯环、C5-8环烷，和C5-8环烯的环的缩合或环稠合形成。环原子硫和氮可被氧化以形成氧化物或二氧化物。
“杂环”基团的实例包括下列实施方案：
(1)单环饱和杂环基，其表示含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的单环3-至8-元饱和环，且在另一实施方案中，含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-至7-元杂环。
(a)含有1至4个氮原子的那些，例如，吖庚烷基、二吖庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌啶烷基(piperazolidinyl)、哌嗪基、偶氮啃基(azocanyl)、六亚甲基亚胺基、高哌嗪基等；
(b)含有1至3个氮原子和1至2个硫原子和/或1至2个氧原子的那些，例如，硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1至2个硫原子的那些，例如，四氢噻喃基等；
(d)含有1至2个硫原子和1至2个氧原子的那些，例如，氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)等；和
(e)含有1至2个氧原子的那些，例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二噁烷基等；
(2)单环不饱和杂环基，其表示含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的单环3-至8-元不饱和环，且在另一实施方案中，含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-至7-元杂环。
(a)含有1至4个氮原子的那些，例如，吡咯基、2-吡咯啉基、咪唑基、2-咪唑啉基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、吖庚因基等；
(b)含有1至3个氮原子和1至2个硫原子和/或1至2个氧原子的那些，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁嗪基等；
(c)含有1至2个硫原子的那些，例如，噻吩基、噻庚英基、二氢二噻喃基、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)、2H-噻喃基等；
(d)含有1至2个硫原子和1至2个氧原子的那些，例如，二羟噻喃基等；和
(e)含有1至2个氧原子的那些，例如，呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、2H-吡喃基、噁庚英基、间二氧杂环戊烯基等；
(3)稠合多环饱和杂环基，其表示含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的双环或三环饱和杂环(其中双环或三环杂环可包括螺环)，由单环饱和杂环与一或二个选自单环饱和杂环及C5-8环烷的环的缩合或环稠合形成。
(a)含有1至5个氮原子的那些，例如，奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、2，3，6，8-四氮杂螺[4.5]癸-8-基等；
(b)含有1至4个氮原子和1至3个硫原子，和/或1至3个氧原子的那些，例如，三硫杂二氮杂茚基、二噁唑并咪唑烷基、6-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-硫杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基等；和
(c)含有1至3个氮原子和/或1至3个氧原子的那些，例如，2，6-二氧杂双[3.2.2]辛-7-基、2-氧杂-6-硫杂螺[4.5]癸-8-基等；
(4)稠合多环不饱和杂环基，其表示含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的双环或三环不饱和杂环(其中双环或三环杂环可包括螺环)，由单环杂环与一或二个选自单环杂环、苯环、C5-8环烷，及C5-8环烯的环的缩合或环稠合形成。
(a)含有1至5个氮原子的那些，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹噁啉基、二氢喹噁啉基、四氢喹噁啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶并吡咯烷基、三唑并哌啶基、9，10-二氢吖啶基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基、2，3，6，8-四氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基等；
(b)含有1至4个氮原子的那些，和1至3个硫原子和/或1至3个氧原子的那些，例如苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噁嗪基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、噻唑并哌啶基、10H-吩噻嗪基、6-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基、6-硫杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基等；
(c)含有1至3个硫原子的那些，例如，苯并噻吩基、苯并二噻喃基、二苯并[b，d]噻吩基等；
(d)含有1至3个硫原子和1至3个氧原子的那些，例如，苯并噁噻喃基、2-氧杂-6-硫杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基等；和
(e)含有1至3个氧原子的那些，例如，苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基、异色烯基、二苯并[b，d]呋喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、呫吨基等。
另外，如上所述的术语“芳基”、“环烷基”及“杂环”基团表示单价基团，在一些情况中亦可为二价或更高的基团。例如，当R2中的芳基被取代时，该芳基以单价基团描述，但该芳基表示二价或更高的基团。
术语“含氮杂环”基团是指含有至少一个氮原子的基团，包括但不限于诸如在上述“杂环”基团当中的(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)、(2)(b)、(3)(a)、(3)(b)、(4)(a)及(4)(b)中的基团。
术语“含氧单环饱和杂环”基团是指含有至少一个氧原子的基团，包括但不限于诸如上述“(1)单环饱和杂环基”当中的在(1)(b)中的含有至少一个氧原子的基团或诸如在(1)(d)及(1)(e)中的基团。
术语“环醚”基团是指只含有至少一个氧原子杂原子的基团，包括但不限于诸如在上述“含氧单环饱和杂环”基团当中的(1)(e)中的基团。
术语“含氮单环杂环”基团是指含有至少一个氮原子的基团，包括但不限于诸如“单环饱和杂环基”和“单环不饱和杂环基”当中的在(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)及(2)(b)中的基团。
术语“卤素”表示F、Cl、Br、或I。
在本说明书中，术语“取代的”表示被1至5个取代基取代。在一些实施方案中，术语“取代的”表示被1、2、3、4或5个取代基取代。另外，若包括多个取代基，则取代基可彼此相同或不同。
在一些实施方案中，术语“被一个或多个取代基取代”表示被1至5个取代基取代。在一些实施方案中，术语“被一个或多个取代基取代”表示被1、2、3、4或5个取代基取代。
在本说明书中，B和都表示与其所连接的色满环共享碳原子的基团，如式(I)中所示。例如，当B为氧杂环丁烷基时，此表示为且当B为环丙基时，此表示为在一些实施方案中，该B基团可在一个或多个可用位置被取代，如本文中所述。
“RA11、RA12、RA21和RA22彼此结合而形成芳基基团”表示：RA11、RA12、RA21和RA22与它们所键合的各碳原子结合而形成C6-14单环至三环芳族烃环基，且包括于其双键位置与C5-8环烯稠合的环基团。其为(例如)苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。
例如，当RA11、RA12、RA21和RA22彼此结合而形成苯基时，式(I)化合物的结构如下。
[式14]
“X和Y彼此结合形成环烷基基团”表示：X和Y与它们所键合的碳原子结合而形成C3-10饱和烃环基，其可具有一桥。其为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等，在另一实施方案中，C3-8环烷基，且在另外的实施方案中，C3-6环烷基。
例如，当X和Y彼此结合而形成环丁基或环戊基时，式(I)化合物的结构如下。
[式15]
“淀粉样蛋白前体蛋白”或“APP”，如使用于本文中，是指一种包含β-分泌酶裂解点位的淀粉样蛋白前体多肽。
“β-分泌酶裂解点位”为被活性memapsin 2(也称为贝他-分泌酶1或BACE-1)或其活性片段裂解的氨基酸序列，诸如在美国专利第6,545,127号中所述)。特定β-分泌酶裂解点位先前也已被描述且详细讨论于美国申请第20040121947号及国际申请第PCT/US02/34324号(公开号WO 03/039454)中，该申请为了所有目而以其全文引用的方式并入本文中，且包括瑞典突变序列，和原生淀粉样蛋白前体蛋白裂解序列。因此，β-分泌酶抑制剂可测试它们减少底物(诸如淀粉样蛋白前体蛋白、淀粉样蛋白前体蛋白的化合物或淀粉样蛋白前体蛋白的片段)的β-分泌酶的裂解点位的水解的能力。
“贝他-分泌酶抑制剂”(即β-分泌酶抑制剂)是指：一种相对于没有抑制剂存在下的活性，能够降低memapsin-2的蛋白水解活性的化合物。
“Memapsin-2”，如使用于本文中，是指由国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information(“NCBI”)寄存编号NP_036236识别的蛋白质(有时称为“β-点位APP裂解酶1”或“BACE1”或一般称为“β-分泌酶”或“贝他-分泌酶”)，包括其保留蛋白水解活性的同源物、同工型及亚结构域。活性memapsin 2蛋白质及其蛋白质片段(及其核酸编码序列)的序列一致性先前已公开且讨论于美国申请公开第20040121947号及国际申请第PCT/US02/34324号(公开WO 03/039454号、国际公开WO 01/00663号、美国专利第6,545,127号)中，该申请为了所有目而以其全文引用的方式并入本文中。
“淀粉样蛋白贝他(Aβ或A贝他)”是指36-43氨基酸的肽。虽然众所周知与阿尔茨海默病有关的淀粉样蛋白斑块的成分，但Aβ同样为为患有阿尔茨海默病的患者的大脑中发现的某些沉积物的主要成分。不同Aβ同工型(例如，Aβ40、Aβ42等)是指经由β-分泌酶路径的跨膜APP的裂解产物。通过β-分泌酶(BACE1)的裂解释放AβN端，与sAPPβ一起和C端片段C99。C99随后被γ-分泌酶裂解而产生Aβ。
“与β-分泌酶活性、淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症”如使用于本文中包括但不限于诸如青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病的疾病。在另一实施方案中，该术语包括但不限于MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病。在另一实施方案中，术语包括但不限于阿尔茨海默病。在另一实施方案中，该术语包括但不限于MCI(轻度认知障碍)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其盐可用作用于预防或治疗包括但不限于中风、脑血管性痴呆症、唐氏症、帕金森症(PD)及雷维体失智(DLB)的疾病或病症的药物。
如使用于本文中和所附申请专利范围中，除非于上下文中另有清楚地表示，否则该单数形式“一(a)”、“一(an)”、及“该(the)”包括复数的表示。
术语“有效量”和该术语的同源字，如使用于本文中，是指对指定病症(例如，疾病、障碍等)或其一或多种症状产生所需药理和/或生理作用和/或完全或部分预防该病症或其症状发生和/或就部分或完全治愈该病症和/或可归因于该病症的副作用而言可具有治疗性的量。关于由memapsin 2(β-分泌酶)介导的病症或与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症，药学或治疗有效量包含足以引起(除其他外)memapsin 2(β-分泌酶)的拮抗或抑制的量。关于青光眼，药学或治疗有效量包含足以(除其他外)降低眼内压；和/或停止、逆转和/或减少视网膜神经节细胞(RGC)的损失的量。在某些实施方案中，药学有效量足以预防病症，如预防性施用于个体。
“有效量”将视所施用的组合物、待治疗/预防的病症、待治疗/预防的病症的严重程度、个体的年龄及相对健康状况、施用途径及形式、主治医学或兽医学执业医师的判断及由技术人员根据本文所提供的教导而了解的其他因素而变化。
“个体”表示需要其治疗或预防的动物或需要其治疗或预防的人类，在一些实施方案中，“个体”表示需要其预防或治疗的人类。
当关于治疗/预防方法及本文中所述的化合物及其组合物的用途而使用时，“需要其的”个体可为已诊断患有待治疗的病症或先前已治疗该病症的个体。关于预防，需要其的个体也可为处于患病风险(例如该病症的家族史、表示具有患该病症风险的生活方式因素等)中的个体。
在一些变体中，个体已鉴别为患有本文中所述的一或多种病症。在一些实施方案中，个体已鉴别为易患如本文中所述的一或多种病症。个体的易感性可根据技术人员所了解的多种风险因素和/或诊断方法中的任一种或多种，包括但不限于遗传特征、家族史、病史(例如出现相关病症)、生活方式或习惯。
在“RA11、RA12、RA21和RA22彼此结合而形成取代的芳基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于例如卤素。
在B中的“取代的杂环基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于例如卤素。
在B中的“取代的杂环基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于例如卤素。
在X和Y中的“取代的低级烷基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于下述i)至iii)中所示的基团。
i)卤素，
ii、)环烷基，或
iii)芳基。
在X和Y中的“取代的环烷基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于下述i)至iii)中所示的基团。
i)卤素，
ii)环烷基，或
iii)芳基。
“X和Y彼此结合形成取代的环烷基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于下述i)至iii)中所示的基团。
i)卤素，
ii)环烷基，或
iii)芳基。
在R1、R2、R3和R4中的“取代的杂环基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于下述i)至vi)中所示的基团。
i)卤素，
ii)低级烷基，其是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素和-O-(低级烷基)，
iii)低级炔基，其是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：-O-(低级烷基)和环烷基，
iv)-O-(低级烷基)，其中该低级烷基是未取代的或被卤素取代，
v)环烷基，或
vi)-CN。
在R1、R2、R3和R4中的“取代的低级烷基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于-O-(低级烷基)、或芳基，其中该芳基是未取代的或被低级烷基取代。
在R1、R2、R3和R4中的“取代的低级链烯基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于-O-(低级烷基)。
在R1、R2、R3和R4中的“N(H)-(杂环基)，其中该杂环基是取代的”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于卤素或-O-(低级烷基)。
在R1、R2、R3和R4中的“-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基是取代的”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于下述中i)至vii)所示的基团。
i)卤素，
ii)低级烷基，其是未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、-O-(低级烷基)及杂环基，
iii)-CN，
iv)-O-(低级烷基)，其中该低级烷基是未取代的或被卤素取代，
v)环烷基，
vi)芳基，或
vii)杂环基。
在R1、R2、R3和R4中的“-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基是取代的”中可接受的取代基的其他实施方案的实例包括但不限于下述i)至vii)中所示的基团。
i)卤素，
ii)低级烷基，其是未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、-O-(低级烷基)，和含氮单环杂环基，
iii)-CN，
iv)-O-(低级烷基)，其中该低级烷基是未取代的或被卤素取代，
v)环烷基，
vi)芳基，或
vii)含氮单环杂环基。
在R1、R2、R3和R4中的“-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基是取代的”中可接受的取代基的其他实施方案的实例包括但不限于下述i)至iv)中所示的基团。
i)卤素，
ii)低级烷基，
iii)-CN，或
iv)-O-(低级烷基)。
在R1、R2、R3和R4中的“取代的环烯基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于低级烷基。
在R1、R2、R3和R4中的“取代的芳基”中可接受的取代基的实施方案的实例包括但不限于下述i)至ix)中所示的基团。
i)-OH，
ii)卤素，
iii)未取代或被卤素取代的低级烷基，
iv)-O-(低级烷基)，其中该低级烷基是未取代的或被卤素取代，
v)-S-(低级烷基)，
vi)环烷基，
vii)-CN，
viii)低级链烯基，其是未取代的或被-CN取代，或
ix)-C(O)-N(H)-(低级烷基)。
本发明的式(I)化合物的基团的实施方案的实例如下所述。
(1)
(1-1)
A1为O或S；
A2为-C(RA21RA22)-；且
RA21和RA22为H。
(1-2)
(1-2-1)
A1为O；
A2为-C(RA21RA22)-；且
RA21和RA22为H。
(2)
(2-1)
(2-1-1)
B为杂环基，其中该杂环基是未取代的或被卤素取代，或环烷基，其中该环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-1-2)
B为杂环基或环烷基，其中该环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-1-3)
B为含氧单环饱和杂环基或环烷基，其中该环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-1-4)
B为含氧单环饱和杂环基或C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-1-5)
B为含氧单环饱和杂环基或C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基是未取代的或被F取代。
(2-1-6)
B为环状醚基或环烷基，其中该环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-1-7)
B为环状醚基或C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-1-8)
B为环状醚基或C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基是未取代的或被F取代。
(2-1-9)
B为氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、环丙基、环丁基、或3，3-二氟环丁-1-基。
(2-1-10)
B为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环丙基、环丁基、或3，3-二氟环丁-1-基。
(2-2)
(2-2-1)
B为杂环基。
(2-2-2)
B为含氧单环饱和杂环基。
(2-2-3)
B为环状醚基。
(2-2-4)
B为氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。
(2-2-5)
B为氧杂环丁烷基。
(2-2-6)
B为氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。
(2-3)
(2-3-1)
B为环烷基，其中该环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-3-2)
B为C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基是未取代的或被卤素取代。
(2-3-3)
B为C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基是未取代的或被F取代。
(2-3-4)
B为环丙基、环丁基、或3，3-二氟环丁-1-基。
(2-3-5)
B为环丙基。
(3)
(3-1)
X为低级烷基；且
Y为低级烷基。
(3-2)
X为甲基；且
Y为甲基。
(4)
(4-1)
(4-1-1)
R1、R2、R3和R4独立地选自：
H，
卤素，和
-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
未取代或被卤素取代的低级烷基，
-CN，和
-O-(低级烷基)。
(4-1-2)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2为-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
未取代或被卤素取代的低级烷基，
-CN，和
-O-(低级烷基)。
(4-1-3)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2为-N(H)-C(O)-(含氮单环杂环基)，其中该含氮单环杂环基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
未取代或被卤素取代的低级烷基，
-CN，和
-O-(低级烷基)。
(4-1-4)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2选自：
-N(H)-C(O)-(吡啶基)，其中该吡啶基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
未取代或被卤素取代的低级烷基，
-CN，和
-O-(低级烷基)，
-N(H)-C(O)-(吡嗪基)，其中该吡嗪基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
未取代或被卤素取代的低级烷基，
-CN，和
-O-(低级烷基)，和
-N(H)-C(O)-(嘧啶基)，其中该嘧啶基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
未取代或被卤素取代的低级烷基，
-CN，和
-O-(低级烷基)。
(4-1-5)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2选自：
-N(H)-C(O)-(吡啶基)，其中该吡啶基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
低级烷基，和
-CN，
-N(H)-C(O)-(吡嗪基)，其中该吡嗪基是未取代的或被下列取代：
-O-(低级烷基)或
未取代或被卤素取代的低级烷基，和
-N(H)-C(O)-(嘧啶基)，其中该嘧啶基是未取代的或被卤素取代。
(4-1-6)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2为-N(H)-C(O)-(吡啶基)，其中该吡啶基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
低级烷基，和
-CN。
(4-1-6-1)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2为-N(H)-C(O)-(吡啶基)，其中该吡啶基是未取代的或被卤素取代。(4-1-7)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2为-N(H)-C(O)-(吡嗪基)，其中该吡嗪基是未取代的或被下列取代：
-O-(低级烷基)或
未取代或被卤素取代的低级烷基。
(4-1-8)
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2为-N(H)-C(O)-(嘧啶基)，其中该嘧啶基是未取代的或被卤素取代。(4-2)
(4-1)中任意一种的基团，
其中R3为H。
再者，本发明的式(I)化合物的又一其他实施方案包括该包括上述(1)至(4)中所述的基团的二种或多种的组合的化合物，特别是，下列化合物。
(5)式(I)的化合物，其中B如(2)中所述。
(6)如(5)中所述的化合物，其中X和Y如(3)中所述。
(7)如(5)或(6)中所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4如(4)中所述。
(8)如(5)、(6)或(7)中所述的化合物，其中A1和A2如(1)中所述。
再者，本发明的式(I)化合物的又一其他实施方案包括该包括上述(1)至(4)中所述的基团的二种或多种的组合的化合物，特别是，下列化合物。
(9)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-1-3)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-2)中所述。
(10)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-1-3)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-5)中所述。
(11)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-2)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-5)中所述。
(12)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-1)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-5)中所述。
(13)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-5)中所述。
(14)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-5)中所述。
(15)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6)中所述。
(16)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6-1)中所述。
(17)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-7)中所述。
(18)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-8)中所述。
(19)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6)中所述，其中R3为H。
(20)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6-1)中所述，其中R3为H。
(21)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-7)中所述，其中R3为H。
(22)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-2-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-8)中所述，其中R3为H。
(23)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-5)中所述。
(24)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-5)中所述。
(25)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6)中所述。
(26)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6-1)中所述。
(27)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-7)中所述。
(28)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-8)中所述。
(29)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6)中所述，其中R3为H。
(30)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-6-1)中所述，其中R3为H。
(31)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-7)中所述，其中R3为H。
(32)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-3-5)中所述，X和Y如(3-2)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-8)中所述，其中R3为H。
(33)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-1-3)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-3)中所述。
(34)式(I)的化合物，其中A1和A2如(1-2-1)中所述，B如(2-1-3)中所述，X和Y如(3-1)中所述且R1、R2、R3和R4如(4-1-4)中所述。
(35)如(5)至(34)中所述的化合物，其中式(I)的化合物为如下所述的式(II)化合物。
本发明所包含的具体化合物的实例包括下列化合物。本文所述的一些化合物的命名可使用IUPAC或其他命名惯例，包括可得自AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada.的ACD/Namever.12.02确定。
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-溴嘧啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-溴吡啶-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4"-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，和
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺。
本发明所包含的其他具体化合物的实例包括下列化合物。本文所述的一些化合物的命名可使用IUPAC或其他命名惯例，包括可得自AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada.的ACD/Namever.12.02确定。
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，和
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺。
本发明涉及一种化合物的水合物或盐，其中该化合物为
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺。
在一些实施方案中，
A1为O；
A2为CH2；
B为或环丙基；
X和Y都为甲基、或X和Y都为H；
R1、R3和R4为H；且R2为-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中R2的杂环基选自它们各自被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、未取代的-O-低级烷基、未取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的-O-低级烷基、被-OCH3取代的低级烷基、未取代的低级炔基，和未取代的环烷基。在一些实施方案中，B为且X和Y都为甲基。在一些实施方案中，B为环丙基，且X和Y都为H。在一些实施方案中，R2选自 且其中R5和R6独立地选自：氢、氟、氯、溴、氰基、-OCH3、甲基、-CHF2、-OCHF2、-OCH2CHF2、-CH2OCH3、-C≡C-CH3和环丙基。在一些实施方案中，R5为氯或-OCH3，且R6为氢或氟。在一些实施方案中，R5为-CHF2或-OCHF2，且R6为氢。
在一些实施方案中，
A1为O；
A2为CH2；且
R2为-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基为
在一些实施方案中，该化合物选自：
或其盐。
在一些实施方案中，该化合物为
或其盐。
在一些实施方案中，该化合物为
或其盐。
在一些实施方案中，该化合物为
或其盐。
在一些实施方案中，该化合物选自
或其盐。
在一些实施方案中，该化合物为或其盐。
在一些实施方案中，该化合物为或其盐。在一些实施方案中，该化合物为或其盐。
在一些实施方案中，该化合物选自
或其盐。
取决于取代基的类别，式(I)化合物可以互变异构体或几何异构体的形式存在。在本说明书中，式(I)化合物将只以一种异构体的形式描述，但本发明包括该类异构体、该异构体的分离形式、或其混合物。
此外，在一些情况下，式(I)化合物可具有不对称碳原子或轴不对称性，且相应地，其可以光学异构体的形式存在。本发明包括式(I)化合物的分离光学异构体或其混合物。
而且，本发明也包括式(I)化合物的药学上可接受的前药。药学上可接受的前药为一种具有透过溶剂分解或于生理状况下可转化成氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。形成前药的基团的实例包括Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和Pharmaceutical Research and Developmen”，DrugDesign，Hirokawa Publishing Company，(1990)，Vol.7.，163-198(其以其全文引用方式并入本文中)中所述的基团。
再者，式(I)化合物的盐为式(I)化合物的药学可接受的盐，且可取决于取代基的类别而形成酸加成盐或与碱形成的盐。其具体实例包括与下列无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸等，或与有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬酸或谷氨酸等的酸加成盐；与无机碱诸如锂、钠、钾、镁、钙或铝等或有机碱诸如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，与各种氨基酸及氨基酸衍生物诸如乙酰基亮氨酸等的盐、铵盐等。
此外，本发明也包括式(I)化合物及其盐的各种水合物或溶剂合物及多晶形物质。此外，本发明也包括以各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物。
(制备方法)
式(I)化合物或其盐可根据其基本结构或取代基的类型使用各种特性并通过应用各种已知的合成方法制备。在制备期间，在一些情况下取决于制备技术中的官能团的类型在从起始材料至中间体的阶段用适当保护基(可很容易地转化成官能团的基团)置换相关官能团可以是有效的。用于该官能团的保护基可包括例如在“Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(第4版，2006)”(P.G.M.Wuts和T.W.Greene)中所描述的保护基，且这些保护基之一在必要时可依据反应条件选择及使用。在此种方法中，需要的化合物可通过引入保护基、通过进行该反应和必要时通过脱去保护基而获得。
此外，式(I)化合物的前药可通过引入特定基团或通过在从起始材料至中间体的阶段使用所得式(I)化合物进行反应而制备，正如在上述保护基的情况下。反应可使用本领域技术人员已知的方法诸如通常的酯化、酰胺化及脱水等进行。
下文中，将描述式(I)化合物的代表性制备方法。各种制备方法也可参考本说明中所附参考数据进行。除非另有指明，否则在前述方案的任意一种中，A1、A2、R1、R2、R3、R4、X、Y及B如式(I)或其任何适宜的变体中所述。另外，式(I)化合物的制备方法并不限于如下所示的实例。
(制备方法1)
[式16]
化合物(I)可通过使化合物(15)进行加成和环化反应而获得。
在加成反应中，使用化合物(15)和等量或过量的碘和氰酸银或硫氰酸银，且将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。
在环化反应中，使用加成反应之后的粗品混合物和溶解在溶剂诸如H2O或乙醇(EtOH)等中的等量或过量的NH3，及将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热到回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、水和其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在有机碱(诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)、或无机碱(诸如叔丁醇钠、碳酸钾、双(三甲基硅烷基)酰胺化钠、碳酸钠、氢氧化钾等)存在下进行反应可以是有利的。
在制备方法1的一些实施方案中，化合物(I)为式(Ie)的化合物：
[式17]
其中A11表示O或S，且A21表示CH2。
(制备方法2)
[式18]
化合物(I)可通过使化合物(16)和NH3进行取代反应而获得。
在该反应中，使用该化合物(16)和溶解在溶剂诸如H2O或EtOH等中的等量或过量的NH3，及将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。在一些情况下为了反应的顺利进行，在微波辐射下进行反应可能是有利的。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在氢过氧化叔丁基等存在下进行反应可以是有利的。
(其他制备方法)
再者，在式(I)中的几个取代基也可利用本领域技术人员显而易见的反应或其修改方法，通过使用本发明化合物(I)作为起始材料而容易地转化成其他官能基团。反应可通过本领域技术人员通常可使用的方法(诸如水解、烷化、卤化、氢化等)的组合进行。其几个实例如下所示。
(制备方法3)
[式19]
(其中RB表示H或低级烷基、或二个RB彼此结合而形成C2-7亚烷基，Lv表示离去基团，且R2a表示在R2中的基团，除了R2a不可为H或卤素之外。在一些实施方案中，R2a表示在R2中具有芳香性的芳基或杂环基。而且，该芳基可被在R1、R2、R3和R4的“芳基”中可接受的取代基取代，且该杂环基可被在R1、R2、R3和R4的“杂环基”中可接受的取代基取代)。
首先，化合物(17)可通过使化合物(Ia)与氧硼基化试剂进行交叉-偶合反应而获得。
在该反应中，化合物(Ia)和氧硼基化试剂的混合物于等量或于与其一过量在对反应为惰性的溶剂中，于从冷却至加热的任何温度条件(并优选-20℃至60℃)，在有机金属化合物存在下搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但其实例包括芳香烃类(诸如苯、甲苯或二甲苯等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、DMF、DMSO、EtOAc、乙腈、水及其混合物。氧硼基化试剂的实例包括双(频哪醇合)二硼等。在一些情况下为了反应的顺利进行，在无机碱(诸如乙酸钾或苯酚钾等)存在下进行反应可以是有利的。有机金属化合物的实例包括钯催化剂，诸如[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。在一些情况下为了反应的顺利进行，在保护化合物(Ia)的-NH2之后进行反应可以是有利的。
而且，化合物(Ib)可通过使化合物(17)和R2a-Lv进行偶合反应而获得。在此，离去基团Lv的实例包括卤素、三氟甲磺酰氧基基团等。
在该反应中，通过使用用于Suzuki-Miyaura交叉-偶合反应的催化剂，将化合物(17)和等量或过量的R2a-Lv的混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但其实例包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如甲醚、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。如本文中所使用的催化剂的实例没有特别限制，但可使用四(三苯膦)钯(0)、乙酸钯(II)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)、双(三苯膦)氯化钯(II)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)-2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯等。此外，金属钯(0)也可用以进行偶合反应。在一些情况下为了反应的顺利进行，在保护化合物(17)的-NH2之后进行反应可以是有利的。
(制备方法4)
[式20]
化合物(Ib)可通过使化合物(Ia)和R2a-B(ORB)2进行偶合反应而获得。该反应可通过(制备方法3)的该反应的相同条件下进行。在一些情况下为了反应的顺利进行，在保护化合物(Ia)的-NH2之后进行反应可以是有利的。
(制备方法5)
[式21]
(其中R22表示杂环基，其可被在R1、R2、R3和R4的“-N(H)-(杂环基)”中可接受的取代基取代)。
本发明化合物(I)中的化合物(Ic)可通过使化合物(Ia)和R22H2进行取代反应而获得。
在该反应中，使用化合物(Ia)和等量或过量的NR22H2，并将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。在一些情况下为了反应的顺利进行，反应在微波辐射下进行反应可以是有利的。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在有机碱(诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)、或无机碱(诸如叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯、双(三甲基硅烷基)酰胺化钠、碳酸钠、氢氧化钾等)存在下进行反应可以是有利的。在一些情况下为了反应的顺利进行，在保护化合物(Ia)的-NH2之后进行反应可以是有利的。
而且，反应可使用的催化剂没有特别限制，但包括用于Ullmann反应、Buchwald-Hartwig反应等的催化剂)进行。用于Buchwald-Hartwig反应的催化剂如使用于本文中没有特别限制，但可使用三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)、四(三苯膦)钯(0)等与4，5-双(二苯膦基)-9，9’-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(XPhos)等的适当组合。用于Ullmann反应的催化剂如使用于本文中没有特别限制，但可使用碘化铜(I)等与(1R＊，2R＊)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺、1，10-啡啉等的适当组合。
(制备方法6)
[式22]
(其中R21表示杂环基，其可被R1、R2、R3和R4的“-N(H)-C(O)-(杂环基)”中可接受的取代基取代，Boc表示叔丁氧羰基基团)。
化合物(19)可通过使通过(Ia)和双(三甲基硅烷基)酰胺化锂的制备反应获得的化合物(18)进行胺化反应而获得。
在该反应中，使用化合物(18)和等量或过量的双(三甲基硅烷基)酰胺化锂，并将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)，在钯催化剂存在下搅拌，通常0.1小时至5天。该钯催化剂可原地从双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)和三-叔丁基四氟硼酸盐制备。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
化合物(20)可通过使化合物(19)进行胺化反应而获得。对于该反应，使用化合物(19)和等量或过量的R21-C(＝O)-OH，并将其混合物在对反应为惰性的溶剂中，于从冷却至加热的范围(优选在从-20℃至60℃的温度)，在缩合剂存在下搅拌，通常约0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但其实例包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、DMF、DMSO、EtOAc、乙腈、或水及其混合物。缩合剂的实例包括但不限于CDI、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯、WSC(水溶性碳二亚胺，商标，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等)，和DCC(二环己基碳二亚胺)。在一些情况下对反应优选使用添加剂例如，1-羟基苯并三唑。在一些情况下为了反应的顺利进行，在有机碱(诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DMAP等)、或无机碱(诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等)存在下进行反应可以是有利的。
再者，也可能使用一种方法，其中使用R21-C(＝O)-OH的反应衍生物，并与化合物(19)反应。羧酸的反应衍生物的实例包括可通过与卤化剂(诸如磷酰氯、亚硫酰氯等)反应而获得的酰卤、可通过与氯甲酸异丁酯等反应而获得的混合酸酐、可通过与1-羟苯并三唑等缩合而获得的活性酯等。反应衍生物与化合物(19)的反应可在对反应为惰性的溶剂(诸如卤代烃类、芳香烃类、醚类等)中于从冷却至加热的范围(并优选从-20℃至60℃)进行。
化合物(Id)可通过使化合物(20)进行去保护反应而获得。去保护反应可参比例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006)”(P.G.M.Wuts和T.W.Greene)来进行。
而且，(制备方法6)中的各反应可使用以除了Boc基团以外的保护基保护的化合物进行，且各反应可使用非保护化合物进行。
(起始材料合成1)
[式23]
化合物(2)可通过使化合物(1)和X-(C＝O)-Y进行环化反应而获得。
在该反应中，使用该化合物(1)和等量或过量的X-(C＝O)-Y及其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在有机酸或有机碱存在下进行反应可以是有利的。如本文中所使用的有机酸的实例没有特别限制，但包括乙酸、三氟乙酸等，且如本文中所使用的有机碱的实例没有特别限制，但包括吡咯烷、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等，或无机碱诸如叔丁醇钠、碳酸钾、双(三甲基硅烷基)酰胺化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸铯等。
化合物(3)可通过使化合物(2)和HCHO或Lv-CH2-OH在碱存在下进行取代反应而获得。在此，离去基团Lv的实例包括苯并三唑基基团等。
在该反应中，使用化合物(2)和等量或过量的HCHO或Lv-CH2-OH，并将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、水及其混合物。如本文中所使用的有机碱的实例没有特别限制，但包括吡咯烷、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等，或无机碱诸如叔丁醇钠、碳酸钾、双(三甲基硅烷基基)酰胺锂、氢氧化钙、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸铯等。
化合物(4)可通过使化合物(3)进行如Warren等人(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，2983中)所述的修改Mitsunobu反应而获得。
在该反应中，将化合物(3)在对反应为惰性的溶剂中，于从冷却至加热的任何温度条件下(且优选在-20℃至80℃)，在双(二甲基二硫代氨基甲酸酯)锌、偶氮化合物和磷化合物存在下处理，通常0.1小时至3天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃(类诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、及其混合物。作为偶氮化合物，可使用偶氮二羧酸的二酯类，诸如，偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，和作为磷化合物，例如，适合使用三苯膦。
(起始材料合成2)
[式24]
化合物(6)可通过使化合物(5)进行Wittig反应而获得。
在该反应中，将该化合物(5)在对反应为惰性的溶剂中，于从冷却至加热的任何温度条件下(且优选-20℃至80℃)，在等量或过量的卤化甲基三苯基膦(诸如溴化甲基三苯基膦)存在下、在碱存在下处理，通常0.1小时至3天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。如本文中所使用的碱的实例没有特别限制，但包括双(三甲基硅烷基)酰胺化钠、正丁基锂、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠等。
(起始材料合成3)
[式25]
(其中RProc表示保护基，B1表示可取代的环烷基)。
化合物(9)可通过使化合物(7)和化合物(8)进行取代反应而获得。在此，该反应是在化合物(7)的-OH基团转化成离去基团(诸如甲磺酰氧基基团(甲烷磺酰氧基基团))之后进行的。
在该反应中，使用化合物(7)的甲磺酸酯衍生物和等量或过量的化合物(8)，并将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在酸或碱存在下进行反应可以是有利的。如本文中所使用的有机酸的实例没有特别限制，但包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，如本文中所使用的无机酸的实例没有特别限制，但包括盐酸、硫酸、硫酸氢钾等，且如本文中所使用的有机碱的实例没有特别限制，但包括吡啶、2，6-二甲吡啶(2，6-二甲基吡啶)、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等等，如本文中所使用的无机碱的实例没有特别限制，但包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸铯等。
化合物(10)可通过水解反应将化合物(9)的酯基团转化成甲酸基团，且然后进行环化反应而获得。
首先，水解反应可参比例如“Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(第4版，2006)”，P.G.M.Wuts和T.W.Greene来进行。
其次，得自化合物(9)的水解产物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在酸条件进行该反应。酸如本文中所使用的实例没有特别限制，但包括有机酸类诸如对甲苯磺酸、乙酸等，和无机酸类诸如盐酸、硫酸等。
(起始材料合成4)
[式26]
化合物(12)可通过水解反应获得。
在该反应中，该化合物(11)在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)，在碱(诸如氢氧化锂)存在下搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、水和其混合物。
化合物(13)可通过使化合物(12)和Lv-C(＝O)-CH2-Lv进行取代反应和环化反应而获得。
在取代反应中，使用化合物(12)和等量或过量的Lv-C(＝O)-CH2-Lv，并将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在酸或碱存在下进行反应可以是有利的。如本文中所使用的有机酸的实例没有特别限制，但包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，如本文中所使用的无机酸的实例没有特别限制，但包括盐酸、硫酸、硫酸氢钾等等，且如本文中所使用的有机碱的实例没有特别限制，但包括吡啶、2，6-二甲吡啶(2，6-二甲基吡啶)、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等，如本文中所使用的无机碱的实例没有特别限制，但包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸铯等。
在环化反应中，在化合物(12)的取代反应之后，在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，将化合物于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲基丁-2-醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，在酸或碱存在下进行反应可能是有利的。如本文中所使用的有机酸的实例没有特别限制，但包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等等，如本文中所使用的无机酸的实例没有特别限制，但包括盐酸、硫酸、硫酸氢钾等，且如本文中所使用的有机碱的实例没有特别限制，但包括吡啶、2，6-二甲吡啶(2，6-二甲基吡啶)、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等，如本文中所使用的无机碱的实例没有特别限制，但包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸铯等。
化合物(14)可通过化合物(13)和劳森试剂(Lawesson’s reagent)的反应获得。
在该反应中，将化合物(13)在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)搅拌，通常0.1小时至5天，在劳森试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二氮杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物)存在下。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、二甲亚砜、乙腈及其混合物。
(起始材料合成5)
[式27]
化合物(21)可通过化合物(2)的Mannich反应和脱去反应获得。
在该反应中，将化合物(2)、N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺及乙酸的混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。随后，将乙酸酐加至混合物且将混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例如上所述。
化合物(22)可通过使化合物(21)进行Corey-Chaykovsky型反应而获得。
在该反应中，使用该化合物(21)和等量或过量的碘化三甲基氧化锍，并将其混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(优选在0℃至200℃，且更优选在20℃至120℃)，在碱存在下搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇类(诸如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。在一些情况下为了反应的顺利进行，使用碱和碘化三甲基氧化锍的预形成混合物并将混合物加至化合物(21)可以是有利的。如本文中所使用的无机碱的实例没有特别限制，但包括氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸铯等。
(起始材料合成6)
[式28]
化合物(11)可通过使化合物(6)进行与氰酸银的反应而获得。该反应可使用与(制备方法1)中化合物(15)与氰酸银的反应相同的条件进行，除了在环化步骤中，在三乙胺存在下使用过量叔丁醇，替代过量NH3之外。
(起始材料合成7)
[式29]
化合物(23)可通过使化合物(3)进行与亲核性甲基化试剂反应和脱水反应而获得。
在该反应中，将化合物(3)和亲核性甲基化试剂的混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选于-78℃至80℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)和其混合物。如本文中所使用的亲核性甲基化试剂的实例没有特别限制，但包括溴化甲基镁、氯化甲基镁、碘化甲基镁、甲基锂等。
甲基化步骤之后，将酸加至反应混合物。且，与反应混合物于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的有机酸的实例没有特别限制，但包括乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，如本文中所使用的无机酸的实例没有特别限制，但包括盐酸、硫酸、硫酸氢钾等。
化合物(24)可通过使化合物(23)进行环化反应而获得。
首先，化合物(23)和磺酰卤的混合物在对反应为惰性的溶剂中或没有溶剂下，于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在-18℃至50℃)，在碱存在下搅拌，通常0.1小时至5天。如本文中所使用的磺酰卤的实例没有特别限制，但包括甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。如本文中所使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。如本文中所使用的有机碱的实例没有特别限制，但包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、甲基锂、正丁基锂等，或无机碱诸如碳酸钾、双(三甲基硅烷基)酰胺化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等。在一些情况下为了反应的顺利进行，化合物(23)可在添加磺酰卤之前用碱预处理。
磺酰化步骤之后，将碱加至应混合物。且，将反应混合物于从冷却至加热和回流的任何温度条件下(并优选在0℃至80℃)搅拌，通常经0.1小时至5天。如本文中所使用的有机碱的实例没有特别限制，但包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、甲基锂、正丁基锂等等、或无机碱诸如碳酸钾、双(三甲基硅烷基)酰胺化钾、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等。
可将式(I)的化合物分离和纯化为它们的游离化合物、盐、水合物、溶剂合物、或其多晶形物质。式(I)化合物的盐类可通过进行常规盐形成反应制备。
分离和纯化通过采用普通化学操作诸如萃取、分步结晶、各种类型的分步色谱法等进行。
各种异构体可通过选择适当起始化合物而制备，或者利用异构体的物理化学性质的差异而分离。例如，光学异构体可利用消旋产物的光学解析之一般方法(例如用于诱发与光学活性碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶、使用手性柱等的色谱法，及其他)而获得，且此外，异构体也可由适当光学活性起始化合物制备。
式(I)化合物的药理活性可以如下所示的试验确认。
试验例：贝他-分泌酶活性的抑制
试验例1.通过荧光共振能量转移(FRET)测量BACE1抑制
通过测量化合物对于荧光底物的BACE1活性的抑制来测定受试化合物的效力。参考如Ermolieff等人(Biochemistry 39：12450-12456(2000)，其教导以全文引用的方式并入本文中)所述的步骤进行实验。简单地说，如Lin等人(Proc.Nat.Acad.Sci.97：1456-1460(2000))所述从呈包涵体的E.coli表现制备、重折迭和纯化BACE1的重组蛋白酶单元。购买荧光底物，MCA-SEVNLDAEFK(DNP)-NH2(SEQ ID NO：1)。(M-2485，BachemAmericas，Torrance，CA)。底物是衍生自人淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的10个氨基酸，于贝他-分泌酶裂解位置具有瑞典变型氨基酸。末端氨基酸自精氨酸修饰为赖氨酸以有助于用于通过自发荧光进行检测的官能团衍生。底物的“核心”肽的氨基酸序列为SEVNLDAEFK(SEQ ID NO：2)。用(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基(MCA)衍生氨基末端，且用2，4-二硝基苯基(DNP)衍生末端残基(序列SEVNLDAEFK(SEQ ID NO：2)中的K)的赖氨酸侧链的ε胺。在0.1M乙酸钠、pH 4.4、0.08％3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲铵基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)、0.005％Tween80的缓冲液中进行分析。将BACE1酶(最终浓缩65nM)用受试化合物在室温下预培养15分钟。添加底物(最终浓度3μM)之后60分钟以Tecan Safire2TM测量荧光强度。使用328nm的激发波长和393nm的发射波长。为了计算％抑制，没有化合物的荧光强度定义为0％抑制的值和没有酶的荧光强度定义为100％抑制的值。通过GraphPad Prism第5版计算IC50的值。
而且，如Ermolieff等人(Biochemistry 39：12450-12456(2000))中所述测定抑制常数(Ki)。简单地说，具有固定酶但增加抑制剂浓度的一系列混合物的荧光底物的水解是以与试验例1的方法中所述相同的方式进行的。酶的定量是以使用紧结合抑制剂的活性位置滴定达成。抑制常数(Ki)是从根据在Ermolieff等人中所述的方程式的活性对抑制剂浓度的作图(Biochemistry 39：12450-12456(2000))测定的。
代表性化合物结果显示于下[表.1]中。
测定国际公开WO2011/123674的小册子中所描述的实施例89和实施例98化合物的抑制常数Ki。结果，实施例89化合物的Ki值为0.241μM，且实施例98化合物的Ki值为4.087μM。
在此，国际公开WO2011/123674的小册子中所述的实施例89化合物的结构为
且此化合物为消旋混合物。
国际公开WO2011/123674的小册子中所述的实施例98化合物结构为
且此化合物为消旋混合物。
代表性化合物的结果显示于下[表.1]中。
试验例2.通过时间解析荧光共振能量转移(TR-FRET)测量BACE1的抑制
化合物的效力也可使用另一荧光底物(TruPoint BACE1底物Eu-CEVNLDAEFK-QSY 7(SEQ ID NO：3)(AD0258，PerkinElmer，BostonMA))测量。此底物于β-分泌酶裂解点位亦具有瑞典变型氨基酸，且经由赖氨酸将荧光铕(Eu)螯合物连接到一端和铕荧光(QSY7)的淬灭体连接到另一端。若样品含有BACE1活性，则当底物被裂解时，螯合物和淬灭体将被分离。添加底物之后30分钟，Eu-信号增加且其可通过时间解析荧光测定法(EnVisionTM)测量(终浓度300nM)。
实验基本上以类似于上述试验例1的方式进行。
代表性化合物的结果显示于下[表.1]中。
试验例3.细胞中Aβ产生抑制的测量
在Aβ产生的细胞分析中测定化合物针对BACE1活性的效力。将人SK-N-BE(2)神经母细胞瘤细胞(ATCC编号CRL-2271)在RPMI1640介质/10％胎牛血清(FBS)/青霉素-链霉素中以96,000细胞/孔/100μL涂于(plated)96-孔板中，并在37℃、5％CO2下培养24小时。将受试化合物溶解在二甲亚砜中并用二甲亚砜稀释并放进RPMI 1640/5％FBS/青霉素-链霉素介质(最终二甲亚砜浓度为0.5％)中。以125μL/孔的含受试化合物的介质替换96-孔板中的培养介质，将30μL/孔的介质转移至新鲜96孔板中且用于根据制造商的方案通过酶结合免疫吸附分析(ELISA)试剂盒(#27718，Immuno-Biological Laboratories，日本)进行Aβ40分析。移出30μL介质供进行Aβ分析后，通过CellTiter-GloTM发光细胞活力分析(#7571，Promega)测量细胞活力。将CellTiter-Glo底物溶解于CellTiter-Glo缓冲液中且以95μL/孔添加至板中。振摇培养板2分钟后，将整个样品转移至白色96孔板中且测量发光以用于作为细胞活力的ATP定量。由对应细胞的活力正规化以ELISA测量的Aβ浓度。通过GraphPad Prism第5版计算IC50的值。
代表性化合物的结果显示于下[表.1]中。
试验例4.大鼠中大脑Aβ减少
参考WO2012/054510中所述的方法测定在大鼠中对大脑Aβ减少的效果。可以确认：一些式(I)的化合物呈现大鼠中大脑Aβ减少。具体而言，可以如下述方法进行试验。
配制
以35％HPβCD在H2O中的溶剂制备受试化合物。在同一天将受试化合物配制成口服施用。剂量(参见[表.1])以游离碱当量为基础。需要时使用超声波处理，以促进配制。
试验物种
雄性Sprague-Dawley大鼠(150-300克)得自Charles River日本(Atsugi，日本)并给予约4天的驯化。在整个研究过程中可自由采食食物和水。动物在纳入该研究组之前目视检查健康，并随机分配到治疗组和对照组，以达成类似的组别平均体重。使用啮齿动物灌胃针将给药溶液(剂量体积5mL/kg)直接施用至胃内。对照组动物口服接受等体积溶剂。
取样方法
在给药后的一段时间(例如，3小时；参见[表.1])，用异氟烷(isoflurane)处死动物。使用EDTA2K冲洗过的注射器从下腔静脉收集血液样品并置于冰上。使用在4℃以15,000rpm(20,400xg)离心5分钟将血浆分离且随后储存在-80℃。采血之后，在快速解剖而暴露寰枕膜后，使用29号针小心地自大池(cisterna magna)取出CSF。将CSF样品以15,000rpm(20,400xg)离心5分钟以证实无血液污染并储存于-80℃。斩首之后，立即在冰上分离海马体，并迅速冷冻于液体氮中并储存于-80℃。
脑Aβ42的萃取
将海马体的片段进行称重，同时冷冻。添加10倍体积(w∶v)的TBS(Tris缓冲的盐水)，辅以完整迷你蛋白酶抑制剂片剂(目录编号：11836153001，罗氏诊断，In，USA)。使用超声波在冰上将海马体在离心管内进行均质化。将所得均质物在冷冻离心机中于4℃以100,000xg下离心1小时。收集上清液作为可溶部分。
Aβ42的测定
使用ELISA(人/鼠Aβ42 ELISA，目录编号292-64501，Wako PureChemical Industries，Ltd.日本)分析Aβ42在海马体、血浆及CSF的萃取物中的浓度。将Aβ42的各浓度除以溶剂治疗组的Aβ42平均浓度，且将这些比例转化成百分比。
代表性化合物的结果显示于下[表.1]中。
试验例5.hERG(人类Ether-a-go-go相关基因)分析
hERG抑制
在hERG-稳定表达的中国仓鼠卵巢K1(CHO)细胞中测量hERG钾电流。使用自动化平面膜片箝系统QPatch HTX(Sophion Bioscience A/S)进行实验。使用QPatch检测软件建立用于形成千兆封口和全细胞膜片箝(Whole cell patch clamp)配置的压力的应用。以电压箝模式进行膜片箝实验并记录全细胞电流。应用下列刺激方案以研究化合物对hERG钾通道的影响。
将膜电位固定于-80Mv并在脉冲到-50mV经20毫秒之后，重复地(每15秒)去极化到+20mV 4800毫秒，以定义基线，接着至-50mV的再极化步骤5000毫秒以评估尾电流振幅。在室温下进行实验。
从增加的6种浓度的累计应用测定化合物的效果和计算为阻断电流的百分比。数据点用Hill方程拟合以计算半最大抑制浓度(IC50)。对于一些化合物，在该分析中所测试的最大化合物浓度为10μM。若于10μM化合物浓度达成小于50％抑制，则IC50报告为＞10μM。
试验溶液包括：
细胞外溶液：2mM的CaCl2，1mM的MgCl2，10mM的HEPES，4mM的KCl，145mM的NaCl，和10mM的葡萄糖；并将pH用NaOH调整至7.4，
细胞内溶液：5.374mM的CaCl2，1.75mM的MgCl2，10mM的HEPES，10mM的EGTA，120mM的KCl，和4mM的ATP，并将pH用KOH调整至7.2。
hERG选择性
BACE1抑制的选择性超过hERG抑制是通过将hERG IC50除以BACE1 Ki计算的。代表性化合物的结果显示于下[表.1]中。如上文所述，一些得自hERG分析的结果必须报导为＞10μM。使用这些选择性计算中之值必然导致选择性值被定性为“＞”或“大于”计算比。
测定国际公开WO2011/123674的小册子中所描述的实施例89和实施例98化合物的hERG IC50值。结果，实施例89化合物的IC50值为0.44μM，且实施例98化合物的IC50值为9.46μM。而且，计算这些化合物的BACE1抑制超过hERG抑制的选择性值。结果实施例89化合物的选择性值1.8，且实施例98化合物的选择性值为2.3。
被认为理想的是：化合物显示它们的具有选择性超过hERG抑制的主要药理作用(Jamieson等人J.Med.Chem.2006，49，5029)。具有较低hERG选择性的化合物被认为具有导致QTc延长的较高风险，其最终可导致药物诱导的心律不整和突然死亡。例如，hERG选择性超过hERG抑制约或小于10-倍被确认为具有所认为的QTc延长的高风险(Kongsamut等人Eur.J.Pharmacol.2002，450，37.和Minotti，Cardiotoxicity ofNon-Cardiovascular Drugs，Wiley，2010.p.65)，而具有选择性约或大于100-倍的化合物被确认为更有利的(Pajouhesh等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，4153.；Micheli等人J.Med.Chem.2010，53，374)。
代表性化合物的结果系显示于下[表.1]中。
在[表.1]中，Ex表示实施例编号，且“试验例X”是指上述用于取得数据的方案。而且，数字前的RP前缀表示参比例化合物。
[表.1]
如上所述，确认：式(I)的代表性化合物具有β-分泌酶抑制活性、Aβ产生抑制活性及Aβ减少活性且因此可用于与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症，诸如青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病，尤其是阿尔茨海默病等。
通过振动圆偏光二色性(VCD)光谱测定绝对立体化学
测量
红外和VCD光谱记录于Bio tools ChiralIR-2XTM振动圆偏光二色性(VCD)光谱仪。
红外和VCD光谱于放在具有BaF2窗的100m路径长度池中的CDCl3溶液中于4cm-1解析下测量且它们的数据收集进行5小时。
计算
构型检索使用CONFLEXTM第6版程序执行。
理论红外和VCD光谱的几何优化和计算使用密度泛函理论以B3LYP泛函和6-31G(d)基础组在高斯09上实施。
通过比较测量与计算光谱，指定实施例228a和228b、实施例229a和229b、实施例225a和225b化合物的绝对立体化学。根据实施例228b和实施例229b化合物的绝对立体化学，测定它们的前体、参比例226化合物的绝对立体化学。
粉末X-射线衍射图
粉末X-射线衍射图使用RIGAKU RINT-TTRII衍射计在下列条件下测量：管：Cu，管电流：300mA，管电压，50kV，取样宽度：0.02°，扫描速率：4°/分钟，波长：1.54056埃，及测量衍射角(2θ)：2.5至40°。
再者，术语“约”在粉末X-射线衍射图的以于角2θ显示的特征峰中表示±0.2°，在另一实施方案中，表示±0.1°。各晶体可以粉末X-射线衍射图光谱表征，且使用粉末X-射线衍射图，晶格间隔和整体模式对于利用数据的性质的晶体鉴别而言是重要的，且因为相对强度可视晶体成长方向、颗粒大小及测量条件略有改变，所以其不应该被严格解释。
制剂
含有一或多种以式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可使用该领域中通常使用的赋形剂，亦即药用赋形剂或药用载体等制备。
“药学可接受的载体”是指药物组合物中除活性成分之外的成分，其对个体无毒。药学可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂、或防腐剂。
施用可通过经由片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、溶液等口服施用、或胃肠外施用(诸如关节内、静脉内、或肌肉注射等)、栓剂、眼用溶液、眼膏、经皮液体制剂、软膏、经皮贴片、经黏膜液体制剂、经黏膜贴片、或吸入剂等进行。
根据本发明用于口服施用的固体组合物以片剂、散剂、颗粒剂等的形式使用。在该类固体组合物中，一种或多种有效成分与至少一种非活性赋形剂混合。根据常规方法，组合物可含有非活性添加剂，诸如润滑剂诸如硬脂酸镁、崩解剂诸如羧甲基淀粉钠等、稳定剂、或助溶剂。如果有必要，片剂或丸剂以糖或胃溶性或肠溶性包衣物质的薄膜包衣。
口服施用的液体组合物含有药学可接受的的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆等，且也含有一般使用的惰性稀释剂，例如纯水或乙醇。除惰性稀释剂之外，液体组合物也可含有辅剂诸如助溶剂、湿润剂及悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、及防腐剂。
胃肠外施用的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液制剂、悬浮液和乳液。水性溶剂包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。非水性溶剂的实例包括醇类诸如乙醇。该类组合物可进一步含有张力剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或助溶剂。它们例如通过细菌滞留过滤器过滤、通过混合杀菌剂，或辐射而灭菌。此外，它们也可通过制备无菌固体组合物，且在使用前溶解或悬浮于注射用无菌水或无菌溶剂中而使用。
外用药物包括软膏、硬膏、乳霜、凝胶、膏药、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼膏等。药物包含一般使用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性的液体制剂、悬浮液、乳液等。
作为黏膜剂诸如吸入剂、经鼻剂等，使用固体、液体或半固体状态的形式，且可根据常规已知方法制备。例如，已知的赋形剂，以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等可适当添加至其中。关于它们的施用，可使用适当吸入或吹入用装置。例如，使用常规装置或喷雾器诸如计量施用吸入装置等，化合物可单独施用或呈与药学可接受的载体的经配制的混合物粉末、或溶液或悬浮液组合施用。干粉吸入器等可单一使用或多重施用使用，且可使用含干粉或含粉末的胶囊。或者，这可以是使用适当抛射剂的加压气溶胶喷雾的形式，例如，适当气体诸如氯氟烷、氢氟烷、二氧化碳等，或其他形式。
在口服施用中，每日剂量通常为每体重从约0.001至100mg/kg，优选从0.1至30mg/kg，且更优选为0.1至10mg/kg，以一整部分或2至4分开部分施用。在静脉内施用的情况，每日剂量适当施用每体重约0.0001至10mg/kg，一日一次或一天二次或更多次。此外，黏膜剂以每体重约0.001至100mg/kg的剂量施用，一日一次或一天二次或更多次。剂量通过考虑症状、年龄及性别等，而因应各自情况适当地决定。
式(I)化合物可与用于如上所述的各种其中式(I)化合物视为有效的疾病的治疗剂或预防剂组合使用。组合制剂可同时施用或分开且连续地施用、或以所需时间间隔施用。同时施用的制剂可为掺合物或个别地制备。
实施例
后文中，将参考实施例更详细描述式(I)化合物的制备方法。另外，本发明不限于在如下所述的具体实施例、参比例和制备例中所述的制备方法，而是该式(I)化合物可通过该制备方法或本领域技术人员显而易知的方法的任何组合制备，特别是根据本文中所提供的详细教导。
再者，下列符号使用于如下所述的实施例、参比例、制备例及表中。
Rf：制备例编号，
RP：参比例编号，
Ex：实施例编号，
No.：化合物编号，
数据：物理化学数据，
ESI+：表示ESI-MS(正离子)中的m/z值，且表示[M+H]+峰，除非另有指明，
APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(正离子)中的m/z值，且表示[M+H]+峰，除非另有指明，
EI：表示EI-MS(正离子)中的m/z值，且表示[M]+峰，除非另有指明，
CI+：表示在CI-MS(正离子)中的m/z值，且表示[M+H]+峰，除非另有指明，
NMR-DMSO-d6：在1H-NMR中的在DMSO-d6中的δ(ppm)，
NMR-CDCl3：在1H-NMR中的在CDCl3中的δ(ppm)，
结构：结构式(在HCl被描述于结构式中的情形，以结构式表示的化合物与HCl形成盐。具有以交叉线描述的双键的化合物表示顺式-化合物和反式-化合物)的混合物，
rel-：表示相对构型，
Syn：制备方法(其中数字前的E前缀显示该化合物通过与具有实施例编号的化合物类似的方法制备，字前的R前缀显示该化合物通过与具有制备例编号的化合物类似的方法制备，且字前的RP前缀显示该化合物通过与具有参比例编号的化合物类似的方法制备)，
Boc/BOC：叔-丁氧基羰基，
CHCl3：氯仿，
CH2Cl2：二氯甲烷，
CO2：二氧化碳，
Cs2CO3：碳酸铯，
CuBr：溴化铜(I)，
CuI：碘化铜(I)，
DAST：N，N-二乙胺基三氟化硫，
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，
DIBAL-H：氢化二异丁基铝，
DMAP：N，N-二甲基-4-氨基吡啶，
DMF：N，N-二甲基甲酰胺，
DMSO：二甲亚砜，
Et3N：三乙胺，
AcOEt/EtOAc：乙酸乙酯，
EtOH：乙醇，
Et2O：乙醚，
HCOOH：甲酸，
HCl：氯化氢，
H2O：氧化氢，
HPLC：高效液相色谱法，
IPE，iPr2O：二异丙醚，
K2CO3：碳酸钾，
K3PO4：磷酸钾，
LiBH4：硼氢化锂，
MeCN：乙腈，
MsCl：甲磺酰氯，
MeMgBr：溴化甲镁，
MeOH：甲醇，
MgSO4：无水硫酸镁，
n-BuLi：正丁基锂，
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮，
NaOH：氢氧化钠，
NaHCO3：碳酸氢钠，
Na2CO3：碳酸钠，
Na2S2O3：硫代硫酸钠，
Na2SO4：无水硫酸钠，
Na2SO4·10H2O：硫酸钠十水合物，
NH4Cl：氯化铵，
PdCl2(dppf)：[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，
Pd(OAc)2：乙酸钯(II)，
Pd(PPh3)4：四(三苯膦)钯(0)，
PdCl2(PPh3)2：双(三苯膦)氯化钯(II)，
PPh3：三苯膦，
PtO2：氧化铂(IV)，
SiO2：二氧化硅，
THF：四氢呋喃，
TsOH.H2O：对甲苯磺酸单水合物，
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯
制备例1
将碘(500mg，1.97mmol)和EtOAc(5.3mL)在冰-水浴中的混合物加至6-溴-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷](351mg，1.31mmol)、氰酸银(295mg，1.97mmol)、EtOAc(1.7mL)和MeCN(3.5mL)的混合物中。在相同温度下1.5小时搅拌之后，将混合物在周围温度下搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土垫(用EtOAc洗涤)过滤，并将滤液用Na2S2O3饱和水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。滤液在减压下浓缩之后，将叔-丁醇(4.4mL)和三乙胺(0.183mL，1.31mmol)加至残余物，并将混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至周围温度，在减压下浓缩以产生粗品6′-溴-2H-二螺[1，3-噁唑烷-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-酮。
制备例2
将[6′-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(34.7mg，0.067mmol)和10％钯碳(7mg)在EtOH(1.4mL)中的混合物在氢气氛下(4.5kgf/cm2)搅拌13小时。过滤出混合物，并将滤液蒸发以产生粗品[6′-(3-甲氧基丙基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(34.7mg)。
制备例8
将4-二甲氨基吡啶(11mg，0.091mmol)和二碳酸二-叔-丁酯(1.19g，5.46mmol)加至6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(643mg，1.82mmol)在THF(12.9mL)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。在减压下蒸发掉反应混合物。用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至20％)纯化残余物以产生(6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(890mg)。
制备例22
将6′-溴二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(1.1g，3.4mmol)、二碳酸二-叔-丁酯(2.2g，10mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(21mg，0.17mmol)在THF(21ml)中的混合物在周围温度下搅拌3小时并在50℃搅拌5小时。在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0-80∶20)纯化残余物以产生(6′-溴二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(1.5g)。
制备例23
将6′-溴二螺[环丁烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(185mg，0.57mmol)、二碳酸二-叔-丁酯(374mg，1.7mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(3.4mg，0.029mmol)和N，N-二乙基乙胺(173mg，1.7mmol)在THF(20mL)中的混合物在周围温度下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，并通过硅胶色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0-80∶20)纯化残余物以产生(6′-溴二螺[环丁烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)氨基甲酸叔-丁酯(223mg)。
制备例24
将二碳酸二-叔-丁酯(411mg，1.88mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.8mg，0.031mmol)加至6′-溴二螺[氧杂环丁烷-3，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻唑]-2″-胺(214mg，0.627mmol)在THF(2.1mL)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌过夜，并将二碳酸二-叔-丁酯(68.4mg，0.314mmol)加至反应混合物。在周围温度下搅拌2小时之后，将混合物分配在EtOAc和10wt.％柠檬酸水溶液之间。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4和硅胶干燥并过滤。蒸发掉滤液，并用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至50％)纯化残余物提供(6′-溴二螺[氧杂环丁烷-3，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻唑]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(279mg)。
制备例26
将4-溴-2-碘酚(3.30g，11.04mmo1)、1-溴-5-氯戊-2-酮(75％纯度，3.9g，14.66mmol)和K2CO3(2.3g，16.64mmol)在丙酮(66mL)中的混合物在周围温度下搅拌48小时。将不溶物质以过滤移除并用EtOAc洗涤。在真空中蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至25％)纯化残余物提供1-(4-溴-2-碘苯氧基)-5-氯戊-2-酮(2.12g)。
制备例27
经过10分钟在干冰-丙酮浴中在氩气氛下将叔-丁醇钾(441mg，3-93mmol)在THF(5mL)中的溶液加至6-溴螺[色烯-2，1′-环丁]-4(3H)-酮(500mg，1.87mmol)和1H-苯并三唑-1-甲醇(586mg，3.93mmol)在THF(5mL)中的悬浮液。将混合物在冰浴中搅拌0.5小时，且然后用EtOAc(10mL)稀释。搅拌0.5小时之后，过滤出混合物。滤液用0.2M NaOH水溶液(二次)、水和盐水洗涤，用MgSO4和硅胶干燥，过滤。蒸发滤液以产生粗品6-溴-3，3-双(羟甲基)螺[色烯-2，1′-环丁]-4(3H)-酮(641mg)。
制备例29
将(6′-溴二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(300mg，0.571mmol)、3-甲氧基吡啶-2-胺(354mg，2.86mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(105mg，0.114mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯膦)(198mg，0.343mmol)、Cs2CO3(558mg，1.71mmol)和二噁烷(15mL)的混合物在100℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至周围温度，并用CHCl3和水分配。将有机层用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，以产生粗品{6′-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基}亚胺基二碳酸二-叔-丁酯，其使用于下一个反应而无需进一步纯化。
制备例30
将氯乙酰氯(0.083mL，1.02mmol)和CH2Cl2(1mL)的混合物在周围温度下加至(4-氨基-6-溴-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷]-4-基)甲醇(280mg，0.933mmol)、CH2Cl2(10mL)和饱和水溶液NaHCO3(10mL)的混合物中。在周围温度下搅拌30分钟之后，将氯乙酰氯(0.016mL，0.197mmol)加至反应混合物。将混合物在周围温度下搅拌10分钟，用CH2Cl2稀释并分离。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液产生粗品N-[6-溴-4-(羟甲基)-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷]-4-基]-2-氯乙酰胺，其使用于下一个反应而无需进一步纯化。
制备例31
在周围温度下将叔-丁醇钾(356mg，3.17mmol)加至粗品N-[6-溴-4-(羟甲基)-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷]-4-基]-2-氯乙酰胺(351mg，0.933mmol)和2-甲基丁-2-醇(6.3mL)的混合物，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。将MeOH(3.2mL)加至反应混合物，并在减压下浓缩混合物。用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从50至100％)纯化残余物提供6′-溴-5H-二螺[1，4-噁嗪烷(oxazinane、)-3，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-5-酮(277mg)。
制备例36
在氩气氛下在干冰-丙酮浴中将正丁基锂(在正己烷中的1.65M，13.5mL，22.3mmol)加至溴化甲基(三苯基)(8.13g，22.3mmol)在THF(44mL)中的悬浮液。将混合物在冰浴中搅拌60分钟。在冰浴中将6-溴-2，2-二甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷]-4-酮(2.21g，7.44mmol)和THF(11mL)的混合物加至该混合物。将混合物在周围温度下搅拌1小时。通过在冰-水浴中加水停止反应。将混合物分配在EtOAc-己烷(1∶2)和水之间。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发滤液。使用硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至20％)的纯化提供6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷](2.02g)。
制备例48
将甲醛(在水中的37wt.％，2.95mL，39.2mmol)和Na2CO3(831mg，7.84mmol)在室温下加至6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(1.00g，3.92mmol)和二噁烷(10mL)的混合物中。在相同温度下搅拌过夜之后，过滤反应混合物。用CHCl3稀释滤液，用1M HCl水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，并用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至50％)纯化残余物以提供6-溴-3，3-双(羟甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(1.07g)。
制备例58
将乙烯基溴化镁(在THF中的1M溶液，4.3mL)在氩气氛下于-78℃加至1-(4-溴-2-碘苯氧基)-5-氯戊-2-酮(1.61g，3.86mmol)在THF(35mL)中的溶液中。于-78℃搅拌1小时之后，将混合物逐渐升温至-30℃1小时。通过添加NH4Cl饱和水溶液停止反应并用EtOAc萃取。将合并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至20％)纯化残余物提供3-[(4-溴-2-碘苯氧基)甲基]-6-氯己-1-烯-3-醇(1.35g)。
制备例59
将3-[(4-溴-2-碘苯氧基)甲基]-6-氯己-1-烯-3-醇(1.53g，3.43mmol)、Pd(OAc)2(77mg，0.343mmol)、PPh3(360mg，1.37mmol)和K2CO3(2.84g，20.55mmol)在MeCN(45mL)中的混合物在氩气氛下于85℃加热18小时。添加Pd(OAc)2(23mg，0.102mmol)和PPh3(108mg，0.412mmol)之后，将混合物在85℃加热30小时。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤移除不溶物质并用EtOAc洗涤。在真空中蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至15％)纯化残余物以提供6-溴-4-亚甲基-4′，5′-二氢-3′H，4H-螺[色烯-3，2′-呋喃]和反应中间体(598mg)的混合物。将Pd(OAc)2(23mg，0.102mmol)、PPh3(108mg，0.412mmol)和K2CO3(947mg，6.85mmol)加至溶解在MeCN(30mL)中的混合物并将反应混合物在氩气氛下于85℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤移除不溶物质并用AcOEt洗涤。在真空中蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至15％)纯化残余物以提供6-溴-4-亚甲基-4′，5′-二氢-3′H，4H-螺[色烯-3，2′-呋喃](460mg)。
制备例60
在周围温度下将2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(diphosphetane)2，4-二硫化物(236mg，0.566mmol)加至6′-溴-5H-二螺[1，4-噁嗪烷(oxazinane)-3，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-5-酮(275mg，0.808mmol)和二噁烷(11mL)的混合物。在80℃搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至周围温度并在减压下浓缩。用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至50％)纯化残余物以提供6′-溴-5H-二螺[1，4-噁嗪烷(oxazinane)-3，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-5-硫酮(259mg)。
制备例62
将甲磺酰氯(869mg，7.6mmol)加至1-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯(1.0g，6.3mmol)和N，N-二乙基乙胺(1.5g，8.2mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌6小时。用CHCl3和H2O稀释之后，将有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，且在真空中浓缩以产生1-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}环丁甲酸乙酯(1.2g)。
制备例63
将氢氧化锂单水合物(2.68g，60.7mmol)加至6′-溴-2H-二螺[1，3-噁唑烷-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-酮(1.98g，6.07mmol)、EtOH(9.9mL)和水(50mL)的混合物，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至周围温度并用CH2Cl2萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液之后，将残余物与己烷一起研磨，通过过滤收集，用EtOAc-己烷(1∶3)洗涤并在减压下干燥以提供(4-氨基-6-溴-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷]-4-基)甲醇(1.40g)。
制备例64
将乙酸钾(112mg，1.14mmol)加至(6′-溴二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(300mg，0.571mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼戊环(174mg，0.685mmol)和PdCl2(dppf)(21mg，0.029mmol)在二噁烷(6mL中)的溶液。将混合物在110℃搅拌3小时。通过过滤移除所得沉淀并蒸发滤液。硅胶柱色谱法(MeOH-CHCl3，MeOH的线性梯度从3至10％)提供[6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(305mg)。
制备例66
将双(三甲基硅烷基)酰胺化锂(在甲苯中的1M，1.96mL，1.96mmol)在周围温度下加至(6′-溴二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(200mg，0.393mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(22.6mg，0.039mmol)和三-叔丁基四氟硼酸盐(11.6mg，0.039mmol)的混合物中。在100℃搅拌1小时之后，将混合物冷却至周围温度。将1M HCl水溶液(1.96mL)和MeOH(1.96mL)在周围温度下加至混合物，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。用CHCl3萃取混合物，并将有机层用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液并用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至90％)纯化以提供(6′-氨基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)氨基甲酸叔-丁酯(103mg)。
制备例67
在氩气氛围下，将双(三甲基硅烷基)酰胺化锂(1.0M在甲苯中，9.03mL，9.03mmol)在周围温度下加至(6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(1.00g，1.81mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(104mg，0.181mmol)和三-叔丁基四氟硼酸盐(53.5mg，0.181mmol)的混合物中。在100℃搅拌1小时之后，将反应混合物冷却至周围温度。将1.0M盐酸(9.0mL)和MeOH(9.0mL)加至混合物并将混合物在周围温度下搅拌30分钟。用CHCl3萃取混合物之后，将有机层用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液并通过柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至90％)纯化残余物以产生(6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(616mg)。
制备例69
在氩气氛围下，将4，6-二氯嘧啶(500mg，3.36mmol)、1-(三甲基硅烷基)-1-丙炔(0.497mL，3.36mmol)、氟化四丁铵(在THF中的1M，3.36mL，3.36mmol)、三乙胺(1.54mL，11.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(194mg，0.168mmol)、碘化铜(I)(192mg，1.01mmol)和甲苯(20mL)的混合物在60℃搅拌9小时。将混合物冷却至周围温度，并将水加至混合物。用CHCl3萃取混合物，并将有机层用MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，并用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至20％)纯化残余物提供4-氯-6-(丙-1-炔-1-基)嘧啶(207mg)。
制备例70
将(6′-氨基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)氨基甲酸叔-丁酯(115mg，0.333mmol)、5-氟吡啶-2-甲酸(62.3mg，0.433mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(83.0mg，0.433mmol)、1-羟苯并三唑(58.5mg，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.074mL，0.433mmol)和CH2Cl2(1.2mL)的混合物在周围温度下搅拌2.5天。用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从10至90％)纯化反应混合物以提供(6′-{[(5-氟吡啶-2-基)羰基]氨基}二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)氨基甲酸叔-丁酯(136mg)。
制备例73
将(6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(878mg，2.25mmol)、5-氯-2-吡啶甲酸(476mg，2.93mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(562mg，2.93mmol)、1-羟苯并三唑(396mg，2.93mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.502mL，2.93mmol)和CH2Cl2(8.78mL)的混合物在周围温度下搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物之后，用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至90％)纯化残余物以产生(6′-{[(5-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(976mg)。
制备例76
用氩气冲洗(6′-溴二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(150mg，0.286mmol)和3-甲氧基丙-1-炔(0.072mL，0.86mmol)在Et3N(1.5mL)中的混合物。将Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)和CuBr(4.9mg，0.034mmol)加至混合物，并将混合物在氩气氛下回流3小时。将混合物分配在CHCl3和盐水之间，并通过硅藻土过滤。将滤液的有机层用MgSO4干燥，过滤，并蒸发滤液。硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至25％)提供[6′-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(34.7mg)。
制备例78
将6-溴-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-酮(8.0g，32mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g，99mmol)，和四乙醇酸钛(IV)(22g，95mmol)在THF(160ml)中的混合物在80℃搅拌48小时。将H2O(20ml)加至混合物，通过硅藻土过滤并用EtOAc(50ml)洗涤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0-0∶100)纯化残余物以产生N-(6-溴-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.5g)。
制备例83
将(6′-溴二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(300mg，0.571mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(360mg，1.71mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(40.1mg，0.057mmol)和Na2CO3(182mg，1.71mmol)在二噁烷(3.6mL)和水(0.9mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。将混合物冷却至周围温度并分配在EtOAc和水之间。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，用己烷稀释，并通过硅胶垫过滤(用在己烷中的50％EtOAc洗脱)。在减压下浓缩滤液以产生粗品[6′-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯，其使用于下一个反应而无需进一步纯化。
制备例85
在氩气氛围下，将[6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(213mg，0.372mmol)、3-溴-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶(252mg，1.12mmol)、Na2CO3(158mg，1.49mmol)、四(三苯膦)钯(0)(21.5mg，0.019mmol)、二噁烷(3.4mL)和水(0.85mL)的混合物在110℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至周围温度，并将水加至混合物。用MeOH-CHCl3(1∶9)萃取混合物，并在过滤之前将有机层用Na2SO4干燥。在减压下浓缩滤液以产生粗品{6′-[5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基}亚胺基二碳酸二-叔-丁酯，其使用于下一个反应而无需进一步纯化。
制备例91
将[6′-(5-溴吡啶-3-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(232mg，0.385mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(0.160mL，1.16mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(13.5mg，0.019mmol)、碘化铜(I)(7.3mg，0.039mmol)和三乙胺(3.2mL)的混合物在周围温度下搅拌过夜并在50℃6天。在周围温度下将乙炔基(三异丙基)硅烷(0.257mL，1.16mmol)加至反应混合物，并将混合物在85℃下搅拌过夜。将混合物冷却至周围温度，用EtOAc稀释并用NH4Cl饱和水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。
将氟化四丁铵(在THF中的1M，1.54mL，1.54mmol)加至残余物和THF(4.6mL)的混合物，并将混合物在周围温度下搅拌过夜。将混合物分配在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间，并将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，并用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至50％)纯化残余物提供[6′-(5-乙炔基吡啶-3-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(59.9mg)。
制备例92
将TMSOTf(12.5mL，69.18mmol)在周围温度下加至6-溴-4H-色烯-4-酮(12g，53mmol)在CH2Cl2(24mL)中的溶液。在搅拌1小时后，在周围温度下将THF(210mL)加至混合物并冷却至-78℃。将溴化正丙镁(在THF中的1.05M溶液，66mL，69mmol)加至混合物。于-78℃搅拌1小时之后，将1M NH4Cl水溶液加至混合物。将混合物加热至周围温度并搅拌过夜。分离有机和水层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至10％)纯化残余物以提供6-溴-2-丙基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(11.42g)。
制备例94
用氩气冲洗4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(145mg，1.29mmol)、6′-溴-4′H-二螺[环丁烷-1，2′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-4′-酮(200mg，0.647mmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(74mg，0.52mmol)和K2CO3(268mg，1.94mmol)在NMP(2mL)中的混合物。将CuI(49mg，0.26mmol)加至混合物，并将混合物密封并在150℃搅拌1小时且在微波照射下在170℃搅拌0.5小时。将混合物分配在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间。将有机层用水(二次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发滤液。硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至45％)提供6′-[4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基]-4′H-二螺[环丁烷-1，2′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-4′-酮(97mg)。
制备例96
在冰-水浴中将偶氮二羧酸二异丙酯(在甲苯中的1.9M溶液，16.9mL，32.2mmol)加至6-溴-3，3-双(羟甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(6.76g，21.4mmol)、双(二甲基二硫代氨基甲酸酯)锌(26.2g，85.8mmol)和三苯膦(8.44g，32.2mmol)在THF(0.20L)中的混合物。将混合物在周围温度下搅拌过夜。用甲苯(0.20L)稀释混合物，并将混合物过滤出来。滤液用1MNaOH水溶液(三次)、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。蒸发滤液以产生粗品产物。用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至20％)纯化粗品产物以提供6-溴-2，2-二甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷]-4-酮(2.22g)。
制备例106
将1M NaOH水溶液(11mL，11mmol)加至1-[(4-溴苯氧基)甲基]环丁烷甲酸乙酯(1.1g，3.5mmol)在EtOH(11ml)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌7小时。在真空中浓缩混合物，并将1M的HCl水溶液加至溶液。
通过过滤收集所产生的沉淀，用H2O洗涤并在真空中干燥以产生粗品1-[(4-溴苯氧基)甲基]环丁烷甲酸(0.91g)。
制备例108
将3-甲基丁醛(7.54mL，69.8mmol)和吡咯烷(5.77mL，69.8mmol)在周围温度下加至1-(5-溴-2-羟苯基)乙酮(10.0g，46.5mmol)和MeOH(0.20L)的混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌3天。在减压下浓缩反应混合物之后，将残余物用EtOAc稀释，用1M HCl水溶液酸化至pH3-4，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液之后，用柱色谱法在硅胶上(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从0至10％)纯化残余物提供6-溴-2-异丁基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(9.02g)。
制备例111
将1-(5-溴-2-羟苯基)乙酮(10g，46.50mmol)、丙醛(6.7mL，93mmol)、吡咯烷(3.9mL，47mmol)和乙酸(3.2mL，56mmol)在甲苯(20mL)中的混合物加热至60℃18小时。冷却至室温之后，在真空中浓缩混合物。用乙醚和1M HCl水溶液稀释混合物。分离各相。用1M NaOH水溶液，然后盐水洗涤有机相。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。用硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从1至10％)的纯化提供6-溴-2-乙基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(3.92g)。
制备例112
将1-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}环丁烷甲酸乙酯(1.50g，6.3mmol)、4-溴酚(1.2g，7.0mmol)和碳酸铯(4.13g，7.0mmol)在DMF(15ml)中的混合物在135℃搅拌6小时。用EtOAc和H2O稀释之后，将有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0-70∶30)纯化残余物以产生1-[(4-溴苯氧基)甲基]环丁烷甲酸乙酯(919mg)。
制备例114
将1-[(4-溴苯氧基)甲基]环丁烷甲酸(1.9g，6.6mmol)于0℃下在冰浴中加至硫酸(5mL)中。在室温下搅拌1小时之后，将冰分批加至混合物。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0-70∶30)纯化残余物以产生6-溴-4H-螺[色烯-3，1′-环丁]-4-酮(649mg)。
制备例116
将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼戊环(93mg，0.364mmol)、乙酸钾(69mg，0.707mmol)和PdCl2(PPh3)2(50mg，0.071mmol)在室温下加至3，5-二溴吡啶(251mg，1.061mmol)和(6′-溴三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(200mg，0.354mmol)在二噁烷(1.6ml)中的搅拌的溶液中，并在起始分子被完全消耗之前，将混合物在100℃搅拌8小时以产生对应硼酸酯中间体。将Na2CO3(150mg，1.42mmol)和H2O(400l)加至此混合物并在硼酸酯中间体被完全消耗之前，将混合物在100℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温并蒸发以产生粗品，其用柱色谱法(EtOAc在中己烷＝0至50％)纯化以产生[6′-(5-溴吡啶-3-基)三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(48mg)。
制备例117
将4-溴-1-[(3，3-二甲氧基-1-乙烯基环丁基)甲氧基]-2-碘苯(3.16g，6.98mmol)和1M的HCl水溶液(14mL)在THF(31mL)中的混合物在周围温度下搅拌1小时。然后将混合物在50℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并添加饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发以产生3-[(4-溴-2-碘苯氧基)甲基]-3-乙烯基环丁酮(2.91g)。
制备例119
将n-BuLi(2.69M在己烷中，7.7mL，20.71mmol)在氩气下于-78℃加至二异丙胺(3.2mL，22.67mmol)在THF(45mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃并添加3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯(3.0g，17.22mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后添加乙醛(1.9mL，33.86mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌30分钟，并加水。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发以产生1-(1-羟乙基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯(3.33g)。
制备例128
在冰冷却下，将异硫氰酸苯甲酰酯(1.16g，7.10mmol)加至2-(4-氨基-6-溴-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基)-2，2-二氟乙醇(2.24g，6.46mmol)在丙酮(45mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时并在40℃搅拌13小时。浓缩之后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1∶99-30∶70)纯化残余物接着使用硅胶色谱法(NH-硅胶，EtOH/CHCl3＝0∶100-10∶90)纯化以产生N-{[6-溴-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基]硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)}苯甲酰胺(684mg)。
制备例131
将DAST(0.20mL，1.53mmol)加至6-溴-4-亚甲基-3′H，4H-螺[色烯-3，1′-环丁]-3′-酮(148mg，0.53mmol)在CH2Cl2(4.4mL)中的冰冷却溶液，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。将另一部分的DAST(0.10mL，0.76mmol)加至该反应混合物并将混合物在室温下搅拌19.5小时。将混合物在0℃下冷却并加至饱和NaHCO3水溶液且用CHCl3萃取所得混合物。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝100∶0-90∶10)纯化残余物以产生6-溴-3′，3′-二氟-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，1′-环丁烷](65mg)。
制备例132
将甲胺(9.8M MeOH溶液，698μL，6.84mmol)加至N-{[6-溴-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基]硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)}苯甲酰胺(340mg，0.684mmol)在MeOH(1.7mL)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌3小时。将混合物与甲苯共沸浓缩3次以产生粗品1-[6-溴-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基]硫脲(268mg)。
制备例133
在冰冷却下，将4M HCl/二噁烷(13.1mL，52.5mmol)加至N-[6-溴-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.60g，10.5mmol)在THF-EtOH中的溶液(50％v/v，46mL)中，并将混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，将饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水加至混合物，然后用EtOAc萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝50∶50-100∶0)纯化残余物以产生2-(4-氨基-6-溴-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基)-2，2-二氟乙醇(2.28g)。
制备例134
将DIBAL-H(在甲苯中的1.04M，29mL，30.16mmol)在氩气下于0℃加至3，3-二甲氧基-1-乙烯基环丁烷甲酸甲酯(2.02g，10.09mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。将MeOH(29mL)和Na2SO4·10H2O(29g)小心加至混合物，并将混合物搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下蒸发。且残余物用己烷/EtOAc＝1∶1稀释并通过硅胶垫过滤且在真空中浓缩以产生(3，3-二甲氧基-1-乙烯基环丁基)甲醇(1.42g)。
制备例137
在冰冷却下，将{6-溴-4-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基}(二氟)乙酸乙酯(5.05g，10.5mmol)在THF(20mL)中的溶液加至LiBH4(458mg，21.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌15分钟并在室温下搅拌2小时。添加H2O和盐水之后，用EtOAc萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥并浓缩以获得粗品N-[6-溴-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。将所需化合物(4.6g)应用于下一步骤而没有进一步纯化。
制备例149
经过40分钟将溴二氟乙酸乙酯(8.00g，39.4mmol)和N-(6-溴-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.68g，13.1mmol)在Et2O-THF(50％v/v，80ml)中的溶液慢慢加至在回流下的活性锌(3.44g，52.5mmol)在Et2O-THF(50％v/v，80ml)中的悬浮液，并将混合物在相同温度下搅拌4小时。冷却之后，将混合物通过硅藻土垫过滤和用EtOAc洗涤。将饱和NH4Cl水溶液和EtOAc加至滤液。分离之后，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc∶己烷＝20∶80-100∶0)纯化残余物以产生{6-溴-4-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基}(二氟)乙酸乙酯(6.08g)。
制备例151
将三氟甲磺酸酐(3.0mL，17.86mmol)于-78℃下加至1-(1-羟乙基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯(3.28g，15.03mmol)和吡啶(2.4mL，29.83mmol)在CH2Cl2(65mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加热至0℃。在0℃搅拌15分钟之后，将DBU(9.0mL，60.18mmol)加至反应混合物并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下部分蒸发并通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。用己烷/EtOAc＝4∶1稀释残余物比方添加小量CHCl3并通过硅藻土垫过滤以产生3，3-二甲氧基-1-乙烯基环丁烷甲酸甲酯(2.21g)。
制备例152
在冰冷却下，将1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(206mg，1.54mmol)加至N-{[6-溴-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基]硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)}苯甲酰胺(340mg，0.684mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌17小时。加冰并将混合物以10％K2CO3水溶液中和且用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1∶99-40∶60)纯化残余物以提供N-(6′-溴-5″，5″-二氟-5″，6″-二氢二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻嗪]-2″-基)苯甲酰胺(198mg)。
制备例154
将二碳酸二-叔-丁酯(6.54g，30.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(76mg，0.62mmol)加至(4S)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(4.41g，12.5mmol)在THF(44mL)中的溶液中。在周围温度下搅拌16小时之后，在减压下浓缩混合物。通过柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从10至30％)纯化残余物以提供[(4S)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(6.95g)。
制备例155
将二碳酸二-叔-丁酯(2.49g，11.4mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(28mg，0.23mmol)加至(4′R)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(1.54g，4.57mmol)在四氢呋喃(21ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物以提供[(4′R)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2"-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(1.99g)。
制备例156
将3-颈烧瓶加入二甲亚砜(17ml)和氢氧化钾(0.84g，15mmol)。然后添加碘化三甲基氧化锍(3.3g，15mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物添加6-溴-2，2-二甲基-3-亚甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(2.0g，7.5mmol)和二甲亚砜(3ml)。将混合物在室温下搅拌15小时且然后加水(30ml)。用己烷(70ml)和乙酸乙酯(70ml)的混合物萃取混合物。将有机层用水(50ml)洗涤二次和然后用盐水(30ml)洗涤、用无水硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(NH-硅胶，己烷/乙酸乙酯＝100∶1-20∶1)纯化残余物以提供6-溴-2，2-二甲基-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-酮(1.2g)。
制备例157
将双(三甲基硅烷基)酰胺化锂(在甲苯中的1M溶液，31mL，31mmol)在氩气氛下于周围温度加至[(4S)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚氨基二碳酸二-叔-丁酯(3.40g，6.14mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(353mg，0.614mmol)，和三-叔丁基四氟硼酸盐(179mg，0.617mmol)的混合物。在60℃搅拌1.5小时之后，在冰-水浴中冷却混合物并添加1M HCl水溶液31mL)。在周围温度下搅拌10分钟之后，将CHCl3加至混合物，并通硅藻土垫过滤混合物。分离滤液并用CHCl3萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。在周围温度下将MeOH(34mL)和硅胶(中性；17g)加至残余物。在40℃搅拌1小时之后，在减压下浓缩混合物。用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从10至100％)纯化残余物以提供[(4S)-6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]氨基甲酸叔-丁酯(2.38g)。
制备例158
将双(三甲基硅烷基)酰胺化锂(在甲苯中的1M溶液，18mL，18mmol)在氩气氛下于室温加至[(4′R)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(1-98g，3.68mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(212mg，0.369mmol)，和三-叔丁基四氟硼酸盐(108mg，0.371mmol)的混合物中。将混合物在60℃搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液停止反应。用氯仿萃取混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100∶0-50∶50-0∶100)纯化残余物以提供[(4′R)-6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(1.37g)。
制备例159
将N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(4.8g，47mmol)加至6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(3.0g，12mmol)和乙酸(0.67mL，12mmol)在四氢呋喃(43ml)中的溶液中，并将混合物在70℃搅拌24小时。将乙酸酐(4.4mL，47mmol)加至混合物，并将混合物在70℃搅拌4小时并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20∶1)直接纯化残余物以提供6-溴-2，2-二甲基-3-亚甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(2.8g)。
制备例160
将正丁基锂(在己烷中的2.69M溶液，21.6mL，58.2mmol)在干冰-丙酮浴中冷却和氩气氛下加至溴化甲基(二苯基)(20.8g，58.2mmol)在四氢呋喃(168ml)中的悬浮液。将混合物在0℃搅拌1小时。将6-溴-2，2-二甲基-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-酮(8.18g，29mmol)加至混合物。将混合物在0℃搅拌1小时。通过加水停止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)纯化残余物以提供6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷](7.69g)。
制备例161
将5-氯-2-吡啶甲酸(526mg，3.34mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(640mg，3.34mmol)、1-羟苯并三唑(451mg，3.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.571mL，3.34mmol)在周围温度下加至[(4S)-6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]氨基甲酸叔-丁酯(1.00g，2.57mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物。在相同温度下搅拌过夜之后，用柱色谱法在硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至90％)并然后在NH-硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至90％)纯化反应混合物以产生[(4S)-6′-{[(5-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]氨基甲酸叔-丁酯(1.02g)。
制备例165
将N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(57mg，0.30mmol)加至[(4′R)-6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(100mg，0.268mmol)、5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(45mg，0.30mmol)和1H-苯并三唑-1-醇(40mg，0.29mmol)在氯甲烷(2mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时并通过硅胶柱色谱法(预柱：NH-硅胶，主柱：中性硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2∶1-1∶1-0∶1)直接纯化以提供[(4′R)-6′-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(108mg)。
制备例167
将N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(244mg，1.28mmol)加至冰-水冷却的[(4′R)-6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(430mg，1.15mmol)、5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(221mg，1.27mmol)和1H-苯并三唑-1-醇(170mg，1.26mmol)在氯仿(8.6ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜并通过硅胶柱色谱法(预柱：碱性硅胶，主柱：中性硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2∶1-1∶1-0∶100)直接纯化以提供[(4′R)-6′-({[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(373mg)。
制备例169
将6-溴-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(0.3g，1.3mmol)、聚甲醛(0.48g)、L-脯胺酸(61mg，0.53mmol)和0.2M氢氧化钠水溶液(6mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用CHCl3萃取并在真空中浓缩。用硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝100∶0至90∶10)纯化残余物以产生6-溴-3，3-双(羟甲基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(0.33g)。
制备例171
在冰-水浴冷却下将Tebbe试剂((C5H5)2TiCH2ClAl(CH3)2，μ-氯[二(环戊-2，4-二烯-1-基)]二甲基(μ-亚甲基)钛铝合金，在甲苯中的0.5M，2mL)加至6-溴-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷]-4-酮(143mg，0.531mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时，且然后室温搅拌4小时之后，添加1M NaOH(1mL)水溶液。用水稀释和用硅藻土过滤之后，用CHCl3洗涤不溶物质。用CHCl3萃取水溶液相并在真空中浓缩合并的有机层。用硅胶柱色谱法纯化残余物以产生6-溴-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷](0.10g)。
制备例173
在氮气下，通过在0-5℃下加入THF(8L)稀释MeMgBr溶液(在2-甲基四氢呋喃溶液中2.9M，3.06L，8.88mol)。经由滴液漏斗将6-溴-3，3-双(羟甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(700g，2.22mol)在THF(5L)中的溶液逐滴加至温度保持低于5℃的稀MeMgBr溶液。加完之后，使反应混合物加热至室温且搅拌30分钟。然后将反应混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温接着用冰-水浴冷却并经过30分钟经由滴液漏斗滴加6M盐酸(3.7L，22.2mol)，温度保持低于10℃。加完之后，使混合物加热至室温并搅拌20分钟。用甲苯(5Lx2)萃取混合物并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用己烷/甲苯(5∶1，2L)的混合物处理残余物并将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用己烷洗涤并在真空下干燥以产生(6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-3，4-二氢-2H-色烯-3，3-二基)二甲醇(500g)。
制备例174
在氮气下，经过45分钟将Et3N(851g，8.41mol)加至(6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-3，4-二氢-2H-色烯-3，3-二基)二甲醇(800g，2.55mol)和MsCl(877.9g，7.66mol)在THF(4.0L)中的溶液中，温度保持低于0-10℃。使反应混合物加热至室温并搅拌1小时。添加EtOH(8L)和NaOH(1021.8g，25.55mol)并将反应混合物在回流下加热16小时。加水(4L)且获得透明溶液。在减压下移除大部分溶剂并用乙酸乙酯萃取所得残余物(1.5Lx2)。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物在60℃下溶解在MeOH(640mL)中并使所得溶液冷却至室温。过滤出所形成的沉淀。在减压下浓缩滤液并将残余物在60℃下再溶解于MeOH(500mL)中。使所得溶液冷却至室温且然后进一步冷却至0-5℃。将混合物在0-5℃搅拌过夜且通过过滤收集沉淀的黄色固体以产生6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷](197.2g)。在减压下浓缩滤液并通过柱色谱法在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)纯化残余物以产生另一批6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷](143.6g)。
下表中所示制备例的化合物以与上述制备例的方法相同的方式使用各自相应的起始材料制备。结构和制备方法显示于下[表.2]中，且制备例化合物的物理化学数据显示于下[表.3]中。
[表.2]
[表.3]
参比例1a，b
在氩气氛下在冰浴中将氰酸银(397mg，2.65mmol)加至6-溴-4-亚甲基-4′，5′-二氢-3′H，4H-螺[色烯-3，2′-呋喃](497mg，1.77mmol)在EtOAc(2.5ml)和MeCN(2.5ml)中的冰冷冻溶液。将碘(673mg，2.65mmol)加至混合物。在冰浴中搅拌30分钟并在周围温度下搅拌30分钟之后。混合物用硅藻土过滤。用Na2S2O3饱和水溶液洗涤滤液。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发滤液以产生油。将油溶解在THF(5mL)中并在冰浴冷却下添加NH3(4.5mL，9.0mmol)的2M EtOH溶液。将混合物在冰浴冷却下搅拌过夜并在70℃搅拌1小时。在真空中浓缩之后，将残余物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用CHCl3萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发掉滤液。通过硅胶色谱法(CHCl3/EtOH＝100∶0-90∶10)纯化残余物以产生6′-溴-4，5-二氢-3H-二螺[呋喃-2，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺的极性较小的非对映异构体(178mg)和6′-溴-4，5-二氢-3H-二螺[呋喃-2，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺的极性非对映异构体(367mg)。
参比例6
在氩气氛下，经过5分钟在冰-水浴中将碘(649mg，2.56mmol)加至6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷](504mg，1.71mmol)、氰酸银(384mg，2.56mmol)和EtOAc-MeCN(1∶1，5.0mL)的混合物。在相同温度下搅拌30分钟之后，混合物用硅藻土垫过滤。将滤液用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液之后，将残余物溶解在THF(5.0mL)中。将溶液加至在冰-水浴中的氨的2M EtOH溶液(10.7mL，21.4mmol)。将混合物在浴中搅拌1小时并在70℃搅拌3小时。冷却至周围温度之后，将NH-硅胶加至反应混合物，且在减压下浓缩混合物。用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)纯化残余物以提供6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(483mg)。
参比例19
将{6′-[5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧条环丁烷]-2-基}亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(220mg，0.372mmol)、硅胶(中性；660mg)和甲苯(2.2mL)的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物冷却至周围温度，且在减压下浓缩。用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-MeOH，MeOH的线性梯度从0至10％)纯化残余物提供6′-[5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(92.4mg)。
实施例27
将(6′-{[(5-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(217mg，0.410mmol)、硅胶(中性；651mg)和甲苯(4mL)的混合物在120℃搅拌80分钟。将反应混合物冷却至周围温度并在减压下浓缩。用柱色谱法在硅胶上(用EtOH/CHCl3＝0/100至20/80洗脱)纯化残余物提供N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺(144mg)。
参比例31
将三氟乙酸(1.30mL，17.0mmol)在周围温度下加至(6′-{[(5-氟吡啶-2-基)羰基]胺基}二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)氨基甲酸叔-丁酯(135mg，0.288mmol)和CH2Cl2(5.4mL)的混合物中。在相同温度下搅拌2小时之后，在减压下浓缩混合物。将残余物分配在CHCl3和饱和NaHCO3水溶液之间。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，并用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)纯化残余物以提供N-(2″-氨基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(43.6mg)。
参比例39
将[6′-(6-甲氧基吡啶-2-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(160mg，0.289mmol)和TsOH·H2O(275mg，1.45mmol)在MeCN(3.2mL)中的混合物于40℃搅拌4小时。用CHCl3稀释之后，将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(CHCl3∶MeOH＝99∶1-95∶5)纯化残余物且然后用EtOAC洗涤残余物以提供6′-(6-甲氧基吡啶-2-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(40mg)。
参比例40
将正丁基锂(在正己烷中的2.64M溶液，2.39mL，6.32mmol)逐滴加至-78℃的2-氟-6-碘苯腈(1560mg，6.32mmol)在THF(16mL)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌0.5小时并将N-(6-溴-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1500mg，4.21mmol)在THF(5mL)中的溶液加至该溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时并在室温下过夜。将NH4Cl饱和水溶液加至混合物。用EtOAc萃取混合物并在真空中浓缩有机层。通过硅胶色谱法(己烷/AcOEt＝100∶0-0∶100，然后CHCl3∶MeOH＝85∶15)纯化残余物以产生6′-溴-4″-氟二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，1″-异吲哚]-3″-胺(469mg)。
参比例41
将6-溴-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，3′-氧杂环丁烷](1.50g，5.62mmol)加至在冰-水浴中的硫氰酸银(3.73g，22.5mmol)、碘(2.85g，11.2mmol)和甲苯(15mL)的混合物。在周围温度下搅拌过夜之后，混合物用硅藻土垫过滤(用EtOAc洗涤)。将滤液用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物和THF(15mL)的混合物加至在冰-水浴中的氨(2.0M在EtOH中，30mL)。在相同温度下搅拌1小时之后，将混合物在周围温度下搅拌2.5天。将混合物分配在MeOH-CHCl3(1∶9)和水之间。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，并用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至5％)纯化残余物提供6′-溴二螺[氧杂环丁烷-3，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻唑]-2″-胺(1.26g)。
参比例43
将(6′-溴二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(150mg，0.286mmol)、3-氯吡啶-2-胺(184mg，1.43mmol)、(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-钯(3∶2)(52mg，0.057mmol)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(97mg，0.23mmol)和Cs2CO3(279mg，0.857mmol)在1，4-二噁烷(7.5ml)中的混合物在100℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至周围温度，并分配在CHCl3和水之间。将有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将残余物溶解在甲苯中，并添加至硅胶(中性)中，且在130℃搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝100∶0-85∶15)纯化以产生无定形物，其用CHCl3/己烷洗涤以产生6′-(3-氯吡啶-2-基)氨基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(28mg)。
参比例46
将(6′-溴三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(100mg，0.177mmol)，接着溴化异丁锌(0.5MTHF溶液，1.1mL)加至在氩气氛下的乙酸钯(II)(7.9mg，0.035mmol)和联苯-2-基(二-叔丁基)膦(5.3mg，0.018mmol)在THF(5mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后用H2O和盐水停止反应。用氯仿将所得混合物萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将粗品产物溶解在甲苯(6mL)中。将硅胶(中性；600mg)加至溶液，并将所得悬浮液在100℃搅拌1小时。冷却和浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(EtOH/CHCl3＝0∶100-20∶80)接着柱色谱法(NH-硅胶，EtOAc/己烷＝20∶80-100∶0)纯化残余物以提供6′-异丁基三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-胺(20mg)。
参比例48
将乙炔基环丙烷(0.063mL，0.75mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg，0.015mmol)和CuI(5.7mg，0.030mmol)在室温下加至[6′-(5-溴吡啶-3-基)三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(48mg，0.075mmol)在Et3N(0.67ml)中的搅拌溶液中并将混合物密封并在150℃微波照射1小时。将活性炭(约100mg)加至此混合物并将混合物搅拌1小时以移除钯残余物。将混合物通过硅藻土垫。蒸发滤液以产生残余物。将硅胶(500mg)加至残余物在甲苯(3ml)中的溶液并将混合物回流2小时。将混合物通过硅藻土垫并蒸发滤液以产生粗品产物，其用柱色谱法(MeOH在CHCl3中＝0至10％)纯化以产生6′-[5-(环丙基乙炔基)吡啶-3-基]三螺[环丁烷-1，2′色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-胺(5mg)。
参比例49
将6′-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-胺(66mg，0.16mmol)、乙酸(27μl，0.06mmol)和PtO2(13mg)在EtOH(3.3ml)中的悬浮液在氢气氛下于3atm在室温下搅拌8小时。将乙酸(63μl)加至混合物，并将混合物在氢气氛下于3atm在室温下搅拌38小时。将混合物用硅藻土垫过滤。然后将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(28％NH4OH/EtOH/CHCl3＝2∶20∶80)纯化所得残余物，接着在iPr2O中研磨并过滤以产生6′-(2-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-胺(56mg)。
参比例51a，b
使用超临界CO2/[MeOH与0.1％二乙胺](70∶30)在Chiralcel OD-H柱(Daicel，10×250mm)上以流速10mL/分钟洗脱(40℃柱温度)使2′，2′-二甲基-6′-(嘧啶-5-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(489mg，1.39mmol)进行色谱法。第一个峰(保留时间＝3.44分钟)提供2′，2′-二甲基-6′-(嘧啶-5-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺的对映异构体(220mg)，且第二个峰(保留时间＝6.92分钟)提供2′，2′-二甲基-6′-(嘧啶-5-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺的另一对映异构体(215mg)。
参比例52a，b
使用超临界CO2/[MeOH与0.1％二乙胺](65/35)在Chiralcel OZ-H柱(10×250mm)上以流速10mL/分钟洗脱(40℃柱温度)使6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(330mg，0.96mmol)进行色谱法。将第一个峰(保留时间＝3.62分钟)在真空中浓缩，并溶解在EtOAc(3mL)中且然后添加己烷(20mL)。通过过滤收集所产生的沉淀，用己烷洗涤并在真空中干燥以产生6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺的对映异构体(108mg)。将第二个峰(保留时间＝6.27分钟)在真空中浓缩，并溶解在EtOAc(3mL)中并添加己烷(20mL)。通过过滤收集所产生的沉淀，用己烷洗涤并在真空中干燥以产生6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺的其他对映异构体(80mg)。
参比例53a，b
使用超临界CO2/[MeOH与0.1％二乙胺](70∶30)在Chiralcel AD-H柱(10×250mm)上以流速10mL/分钟洗脱(40℃柱温度)使6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(400mg，1.39mmol)进行色谱法。第一个峰(保留时间＝5.81分钟)提供6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺的对映异构体(160mg)，且第二个峰(保留时间＝9.25分钟)提供6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺的其他对映异构体(170mg)。
参比例54
将(6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[氧杂环丁烷-3，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻唑]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(268mg，0.471mmol)、嘧啶-5-基硼酸(175mg，1.41mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(33.0mg，0.047mmol)和Na2CO3(150mg，1.41mmol)在二噁烷-水(4∶1，5.4mL)中的混合物在100℃搅拌1.5小时。将四(三苯膦)钯(0)(272mg，0.235mmol)加至混合物并将混合物在100℃搅拌1.5小时。将木炭加至混合物并将混合物在50℃搅拌30分钟。将混合物用硅藻土垫过滤(用EtOAc洗脱)并用水和盐水洗涤滤液。将有机层用MgSO4干燥并过滤，且在减压下浓缩滤液。将甲苯(2.7mL)和硅胶(中性；804mg)加至残余物，并将混合物在110℃搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩之后，用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)纯化残余物，然后用柱色谱法在氨基硅胶上(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至90％)再纯化。将纯化的产物溶解在二噁烷(5.0mL)中并添加HCl(在二噁烷中的4M，0.049mL，0.198mmol)。将混合物在周围温度下搅拌2小时。在减压下浓缩之后，将残余物与IPE一起研磨，通过过滤收集并用IPE洗涤。在减压下于30℃干燥固体以提供2′，2′-二甲基-6′-(嘧啶-5-基)二螺[氧杂环丁烷-3，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻唑]-2″-胺盐酸盐(62.6mg)。
参比例55
在氩气氛围下，将1H-吲唑-4-基硼酸(185mg，1.14mmol)、K2CO3(237mg，1.71mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(40mg，0.057mmol)加至(6′-溴二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(300mg，0.571mmol)、二噁烷(3.0mL)和水(1.5mL)的混合物，并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至周围温度，分配在H2O和在CHCl3中的10％MeOH之间。将有机层用Na2SO4干燥并过滤，且在减压下浓缩滤液。用二噁烷(3.0mL)溶解残余物，并将硅胶(中性；900mg)加至混合物。在110℃搅拌2.5小时之后，将反应混合物冷却至周围温度，且在减压下浓缩。用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)的纯化残余物提供6′-(1H-吲唑-4-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(142mg)。
参比例61
将[6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(140mg，0.25mmol)、5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(87mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.050mmol)和Na2CO3(80mg，0.76mmol)在1，4-二噁烷-H2O(2.8mL，4∶1)中的混合物在100℃搅拌7小时。用EtOAc和H2O稀释之后，将有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(CHCl3∶MeOH＝100∶0-85∶15)纯化残余物以产生白色固体。以二异丙醚洗涤该固体以产生6′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(42mg)。
参比例65
将[2′，2′-二甲基-6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(282mg，0.470mmol)、2-溴-4-甲氧基吡啶(221mg，1.17mmol)、四(三苯膦)钯(0)(271mg，0.235mmol)和Na2CO3(149mg，1.41mmol)在二噁烷-水(4∶1，5.6mL)中的混合物在100℃搅拌8小时。将混合物用MeOH-CHCl3(1∶9)稀释并用水洗涤，然后将有机层用MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将甲苯(2.8mL)和硅胶(中性；846mg)加至残余物，并将混合物在120℃下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物之后，用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)纯化残余物提供6′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(146mg)。
参比例75
将(6′-溴三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(300mg，0.531mmol)、5-甲基吡啶-3-硼酸(145mg，1.06mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(37mg，0.053mmol)和Na2CO3(169mg，1.59mmol)在二噁烷-H2O(4∶1，6.0mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。将木炭加至混合物并将混合物在50℃搅拌10分钟。用硅藻土垫过滤混合物(用EtOAc洗脱)并用H2O和盐水洗涤滤液。将有机层用MgSO4干燥并过滤，并在减压下浓缩滤液。将甲苯(3.0mL)和硅胶(中性；900mg)加至残余物，并将混合物在120℃搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物之后反应，用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)纯化残余物以提供6′-(5-甲基吡啶-3-基)三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-胺(151mg)。
参比例108
将6′-溴二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(650mg，2.00mmol)、[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]硼酸(644mg，4.00mmol)、(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-钯(3∶2)(92mg，0.10mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(164mg，0.400mmol)和K3PO4(1.70g，8.00mmol)在DMF(13mL)中的混合物在氩气氛下于110℃搅拌16小时。用硅藻土过滤移除所形成的沉淀并用CHCl3洗涤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(CHCl3∶MeOH＝99∶1-95∶5)纯化残余物以产生6′-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(310mg)。
参比例114
将6′-溴-5H-二螺[1，4-噁嗪烷(oxazinane)-3，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-5-硫酮(200mg，0.561mmol)和氨(在EtOH中的2M，6.0mL)的混合物在周围温度下搅拌1周。在减压下浓缩反应混合物，并用柱色谱法在氨基硅胶上(CHCl3-EtOAc，EtOAc的线性梯度从0至50％，然后CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)纯化残余物以提供6′-溴-6H-二螺[1，4-噁嗪-3，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-5-胺(123mg)。
参比例115
将(6′-溴三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(300mg，0.531mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼戊环(150mg，0.584mmol)、乙酸钾(91.1mg，0.928mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(37mg，0.053mmol)在二噁烷(2.4mL)中的混合物在100℃搅拌7小时。将3-溴-2-氰基吡啶(243mg，1.33mmol)、Na2CO3(225mg，2.12mmol)和水(0.60mL)加至混合物，并将混合物在100℃搅拌2小时。将混合物用木炭处理，并过滤。将滤液分配在EtOAc和水之间。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发滤液以产浅棕色油。将该油溶解在甲苯(3.0mL)中并将硅胶(中性；900mg)加至混合物。将混合物回流1小时。蒸发掉溶剂。硅胶柱色谱法(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至10％)提供固体。在Et2O中研磨固体，通过过滤收集，用Et2O洗涤并在减压下于70℃干燥以产生3-(2″-胺基三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-6′-基)吡啶-2-甲腈(141mg)。
参比例116
将3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(202mg，1.06mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼戊环(300mg，1.17mmol)、乙酸钾(208mg，2.12mmol)和PdCl2(PPh3)2(37mg，0.053mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。将(6′-溴三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(300mg，0.531mmol)、碳酸钠(225mg，2.12mmol)和H2O(1mL)加至混合物，并将混合物在100℃搅拌1.5小时。将混合物用木炭处理，并过滤。将滤液分配在EtOAc和水之间。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发滤液以产生浅棕色油。将该油溶解在甲苯(5mL)中并将硅胶(中性；600mg)加至混合物。将混合物回流1小时。蒸发掉溶剂。硅胶柱色谱法(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至20％)提供固体。将固体在Et2O中研磨并通过过滤收集，用Et2O洗涤并在真空中于70℃干燥以产生6′-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4"-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-胺(130mg)。
参比例136
将(6′-溴三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(14.1mg)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(12.7mg)、PdCl2(PPh3)2(5.3mg)和1M Na2CO3水溶液(0.1mL)在二噁烷(0.4mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。通过使用Chem Elut筒(Agilent Technologies)过滤混合物并用CHCl3洗涤。蒸发滤液以产生棕色油状物。将该油溶解在甲苯(0.5mL)中并将硅胶(中性；50mg)加至混合物中。将混合物在100℃搅拌1小时。过滤混合物并用CHCl3洗涤。蒸发滤液。用HPLC(柱：WatersSunFireTM Prep C18OBDTM 5微米，19×100mm；MeOH/0.1％HCOOH水溶液11/89至95/5(v/v))纯化残余物并提供6′-(2-氟-5-甲氧基苯基)三螺[环丁烷-1，2′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑-3′，3″′-氧杂环丁烷]-2″-胺(1.5mg)。
参比例146
将(6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(13.8mg)、3-氯-5-氟苯基硼酸(8.7mg)、Pd(PPh3)4(2.9mg)和1M Na2CO3水溶液(0.063mL)在二噁烷(0.25mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。通过使用Chem Elut筒过滤混合物并用CHCl3洗涤。蒸发滤液。用HPLC(柱：Waters SunFireTM Prep C18OBDTM5微米，19×100mm；MeOH/0.1％HCOOH水溶液11/89至95/5(v/v))纯化残余物并提供6′-(3-氯-5-氟苯基)-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(4.6mg)。
参比例174
将(6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯(13.8mg)、吲哚-5-硼酸(8.1mg)、PdCl2(dppf)(2.0mg)和1M K2CO3(0.063mL)水溶液在二噁烷(0.25mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。通过使用Chem Elut筒过滤混合物并用CHCl3洗涤。蒸发滤液。用HPLC(柱：Waters SunFireTM Prep C18OBDTM 5微米，19×100mm；MeOH/0.1％HCOOH水溶液11/89至95/5(v/v))纯化残余物并提供6′-(1H-吲哚-5-基)-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(4.5mg)。
参比例198
将N-羟甲胺盐酸盐(133mg，1.59mmol)和吡啶(126mg，1.59mmol)加至N-[5″，5″-二氟-6′-(嘧啶-5-基)-5″，6″-二氢二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻嗪]-2″-基]苯甲酰胺(76mg，0.16mmol)在乙醇(4mL)中的溶液，并将混合物在70℃搅拌27小时。冷却之后，添加H2O和盐水并用氯仿萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝50∶50-100∶0且然后EtOH/CHCl3＝5∶95)纯化残余物并用iPr2O洗涤所得固体以产生5″，5″-二氟-6′-(嘧啶-5-基)-5″，6″-二氢二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噻嗪]-2″-胺(36mg)。
参比例214
将6′-溴-5″H-二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，3″-[1，4]噁嗪烷(oxazinane)]-5″-硫酮(391mg，1.15mmol)在氨在乙醇中的2M溶液(60mL，120mmol)中的悬浮液用氢过氧化叔丁基(在癸烷中的5.0-6.0M溶液，4.60mL)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，接着添加甲醇(10mL)。在室温下搅拌5小时之后，过滤出不溶物质。将滤液倒进碳酸氢钠饱和水溶液并用氯仿萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤三次，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过硅胶色谱法(NH-硅胶，己烷：EtOAc＝100∶0-0∶100)纯化残余物以产生6′-溴-6″H-二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，3″-[1，4]噁嗪]-5″-胺(247mg)。
参比例215
以与如制备例83和参比例31中所述的方法相同的方式，使用(6′-溴-6″H-二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，3″-[1，4]噁嗪]-5″-基)亚胺基二碳酸二-叔-丁酯作为起始材料制备6′-(嘧啶-5-基)-6″H-二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，3″-[1，4]噁嗪]-5″-胺基。
参比例216
将碘甲烷(967mg，6.82mmol)和1M NaOH水溶液(0.68mL，0.68mmol)加至1-[6-溴-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷]-4-基]硫脲(268mg，0.682mmol)在MeOH(2.7mL)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌3小时。冷却之后，将H2O和盐水加至混合物。用CH2Cl2萃取混合物。将萃取物用MgSO4干燥并浓缩。
使用硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从1至100％)的纯化提供固体(177mg)。将1M NaOH水溶液(0.68mL，0.68mmol)加至固体在MeOH(2.7mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌5小时。冷却之后，将H2O和盐水加至混合物。用EtOAc萃取混合物。将萃取物用MgSO4干燥并浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc-己烷，EtOAc的线性梯度从1至100％)的纯化提供6′-溴-5″，5″-二氟-5″，6″-二氢二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁嗪]-2″-胺(145mg)。
参比例217
将氰酸银(5.4g，36mmol)在氩气氛下、用冰浴冷却下加至6-溴-2，2-二甲基-4-亚甲基-4H-螺[色烯-3，1′-环丙烷](6.72g，24mmol)在乙酸乙酯(67.2ml)和乙腈(67.2ml)中的溶液中。将碘(9.17g，36mmol)加至混合物。将混合物在0℃搅拌2小时并过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼并将滤液分配在乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠水溶液之间。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。
将残余物溶解在四氢呋喃(69mL)中并将溶液加至在用冰浴冷却下的2M氨的乙醇溶液(151mL，302mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，且在真空中浓缩。
将残余物溶解在MeOH(30ml)中并添加碳酸氢钠饱和水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时并收集所得沉淀并在真空中干燥。将残余物与乙酸乙酯/二异丙醚的混合物一起研磨并过滤以提供6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(8.12g)。
实施例218
将[(4S)-6′-{[(5-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基]氨基甲酸叔-丁酯(1.02g，1.93mmol)、硅胶(中性；3.06g)和甲苯(20.4mL)的混合物在120℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至周围温度并在减压下浓缩。用柱色谱法在硅胶上(CHCl3-EtOH，EtOH的线性梯度从0至15％)和然后用NH-硅胶(己烷-EtOAc，EtOAc的线性梯度从50至100％)纯化残余物。将纯化的产物从EtOH/H2O(1∶1)重结晶，并通过过滤收集该固体并在减压下干燥以产生晶体状的N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的水合物(547mg)。
实施例223
将三氟乙酸(1.8ml)加至[(4′R)-6′-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(392mg，0.769mmol)在氯仿(3ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法(预柱：NH-硅胶，主柱：中性硅胶，氯仿/甲醇＝10∶0-10∶1)纯化残余物。将己烷/乙酸乙酯(4∶1)的混合物加至纯化的产物并将混合物在室温下搅拌过夜。收集沉淀，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗涤，且在真空中干燥以提供N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(246mg)。
实施例224
将三氟乙酸(2ml)加至[(4′R)-6′-({[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(373mg，0.704mmol)在氯仿(6ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(预柱：NH-硅胶，主柱：中性硅胶，氯仿/甲醇＝100∶0-10∶1)纯化残余物。将己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物加至纯化的产物，并将混合物在室温下搅拌过夜。收集所得沉淀，用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗涤，且在真空中干燥以提供N-[(4′R)-2"-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(253mg)。
参比例225a，b
将(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸单水合物(4.1g，11mmol)加至6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(3.7g，11mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5分钟并在真空中浓缩，将二噁烷(25ml)加至残余物。将混合物在回流下加热5分钟，冷却至室温并在室温下搅拌过夜。收集所得沉淀，用二噁烷洗涤，且在真空中干燥。将所得粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿中。用氯仿萃取混合物，并将有机层用无水硫酸镁干燥，且在真空中浓缩以提供(4′R)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(1.5g)。将母液在真空中浓缩和以NH-硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝20∶1)纯化。以如上所述相同的方式将纯化的材料用(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸单水合物(2.0g，5.4mmol)处理，其导致(4′S)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-胺(1.2g)的分离。
参比例226
将消旋的6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(155g，0.44mol)和L-樟脑磺酸(102g，0.44mol)在乙醇(2.7L)和水(340mL)中的混合物在50℃加热直到形成透明溶液。使混合物冷却至室温并静置48小时。通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤并在减压下干燥以提供与L-樟脑磺酸的盐(65.0g)。将该盐溶解在水(500mL)中并添加10％Na2CO3水溶液(400mL)。将混合物搅拌1小时并用二氯甲烷萃取二次。将合并的萃取物用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供(4S)-6′-溴-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-胺(38.0g)。
实施例228a，b
使用超临界CO2(超临界CO2/[EtOH与0.1％二乙胺]＝60∶40)在Chiralcel OD-H柱(10×250mm)上以流速10mL/分钟洗脱(40℃柱温度)使N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺(352mg，0.821mmol)进行色谱法。所收集的第一个峰的级分(保留时间＝5.23分钟)在减压下浓缩之后，用EtOH/水(1∶1)重结晶残余物提供晶体状的N-[(4R)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的水合物(153mg，44％)。所收集的第二个峰(保留时间＝8.16分钟)的级分在减压下浓缩之后，用EtOH/水(1∶1)重结晶残余物提供晶体状的N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺(152mg)的水合物。
实施例229a，b
使用超临界CO2(超临界CO2/EtOH＝60∶40)在Chiralcel OD-H柱(10×250mm)上以流速10mL/分钟洗脱(40℃柱温度)使N-[2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(100mg，0.235mmol)进行色谱法。所收集的第一个峰(保留时间＝5.25分钟)的级分在减压下浓缩之后，残余物与EtOAc/己烷一起研磨提供N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(35mg)。所收集的第二个峰(保留时间＝8.08分钟)的级分在减压下浓缩之后，残余物与EtOAc/己烷一起研磨提供N-[(4R)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(35mg)。
实施例230
在冰-水浴中将三氟乙酸(68ml)加至[(4′R)-6′-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基]氨基甲酸叔-丁酯(13.75g，26.98mmol)在氯仿(140ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法(预柱：NH-硅胶；主柱：中性硅胶，氯仿/甲醇＝100∶0-10∶1)纯化残余物。将饱和碳酸氢钠水溶液加至纯化的产物并用氯仿萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，且在真空中蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法(预柱：碱性硅胶；主柱：中性硅胶，氯仿/甲醇＝100∶0-10∶1)纯化残余物。将纯化的产物与一起己烷/乙酸乙酯(4∶1)(300mL)的混合物研磨，并将混合物在60℃搅拌1小时和室温搅拌4天。收集沉淀，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)的混合物(200mL)洗涤，且在真空中于50℃下干燥以提供晶体状的N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(8.38g)。
实施例231
将氯化氢在乙酸乙酯中的4M溶液(0.5mL，2mmol)加至N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(800mg，1.86mmol)在MeOH(10mL)中的溶液并在真空中浓缩混合物。将残余物与EtOH(10mL)一起研磨，并将混合物回流30分钟并在室温下搅拌过夜。收集沉淀，用EtOH(2mL)洗涤，且在减压下于70℃干燥过夜以提供晶体状的N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(449mg)。
下表中所示的实施例和参比例的化合物以与上述实施例或参比例的方法相同的方式使用个别对应起始材料制备。结构和制备方法显示于下[表.4]中，且实施例或参比例的化合物的物理化学数据显示于下[表.5]中。
[表.4]
[表.5]
下表中所示的化合物可以与上述制备例70和参比例19或实施例27的方法相同的方式使用(6′-氨基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-2″-基)氨基甲酸叔-丁酯或(6′-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-2-基)氨基甲酸叔-丁酯作为起始材料制备。化合物的结构及制备方法显示于下[表.6]中。
[表.6]
本说明书中所引用的所有参考的教导以其全文引用的方式并入本文中。
产业利用性
式(I)的化合物或其盐具有贝他-分泌酶抑制活性，且因此可用作供预防或治疗与β-分泌酶活性、β-淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶点位的水解、和/或β-淀粉样蛋白累积有关和/或介导的疾病或病症(诸如青光眼、MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病，尤其是阿尔茨海默病)等的药物。
Claims (17)
1.式(I)的化合物，或其盐：
其中
A1为O；
A2为-C(RA21RA22)-；且
RA21和RA22为H；
B为
一种含氧的单环饱和杂环基或环烷基，其中该环烷基是未取代的或被卤素取代；
X为低级烷基；
Y为低级烷基；
R1和R4为H；
R3为H或卤素；且
R2为-N(H)-C(O)-(杂环基)，其中该杂环基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
未取代或被卤素取代的低级烷基，
-CN，和
-O-(低级烷基)。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R2选自：
-N(H)-C(O)-(吡啶基)，其中所述的吡啶基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：
卤素，
低级烷基，和
-CN，
-N(H)-C(O)-(吡嗪基)，其中所述的吡嗪基是未取代的或被-O-(低级烷基)或未取代或被卤素取代的低级烷基取代，和
-N(H)-C(O)-(嘧啶基)，其中所述的嘧啶基是未取代的或被卤素取代。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中B是一种含氧的单环饱和杂环基。
4.权利要求3的化合物或其盐，其中
B为氧杂环丁烷基；
X为甲基；且
Y为甲基。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中
R3为H；且
R2为-N(H)-C(O)-(吡啶基)，其中所述的吡啶基未被取代或被卤素取代。
6.权利要求2的化合物或其盐，其中
B为环烷基，其中所述的环烷基未被取代或被卤素取代。
7.权利要求6的化合物或其盐，其中
B为环丙基；
X为甲基；且
Y为甲基。
8.权利要求7的化合物或其盐，其中
R3为H；且
R2为-N(H)-C(O)-(吡嗪基)，其中所述的吡嗪基是未取代的或被-O-(低级烷基)或
未被取代或被卤素取代的低级烷基取代。
9.权利要求1的化合物或其盐，其选自：
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-溴嘧啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-溴吡啶-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，和
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺。
10.权利要求1的化合物或其盐，其选自：
N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，和
N-[(4′R)-2″-氨基-2′，2′-二甲基二螺[环丙烷-1，3′-色烯-4′，4″-[1，3]噁唑]-6′-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺。
11.N-[(4S)-2-氨基-2′，2′-二甲基二螺[1，3-噁唑-4，4′-色烯-3′，3″-氧杂环丁烷]-6′-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺的水合物。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物或其盐和药学可接受的载体。
13.用于预防或治疗MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病的药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物或其盐。
14.根据权利要求1的化合物或其盐用于制备预防或治疗MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病的药物组合物的用途。
15.根据权利要求1的化合物或其盐用于预防或治疗MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病的用途。
16.用于预防或治疗MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病的方法，其包括将有效量的根据权利要求1的化合物或其盐施用于需要其的个体。
17.根据权利要求1的化合物或其盐，其用于MCI(轻度认知障碍)或阿尔茨海默病的预防或治疗。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110713483A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-21 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林中间体及艾拉普林的制备方法 |
| CN110724135A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-24 | 上海医药工业研究院 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
| CN110790753A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-14 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林对甲苯磺酸盐、其制备方法和应用 |
| CN110818694A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-21 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林中间体及其应用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015518048A (ja) | 2012-05-30 | 2015-06-25 | コメンティス， インコーポレイテッド | クロマン化合物 |
| AR102202A1 (es) * | 2014-10-07 | 2017-02-08 | Astrazeneca Ab | Compuestos de oxazol y su uso como inhibidores de bace de oxazol |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010013302A1 (ja) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
| WO2011072064A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Array Biopharma Inc. | S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors |
| CN102105475A (zh) * | 2008-07-28 | 2011-06-22 | 卫材R&D管理有限公司 | 螺氨基二氢噻嗪衍生物 |
| WO2011106414A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Dillard Lawrence W | Inhibitors of beta-secretase |
| WO2011115928A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Amgen Inc. | Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as beta - secretase modulators and their medical use |
| WO2011115938A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
| CN102209721A (zh) * | 2008-09-11 | 2011-10-05 | 安姆根有限公司 | 作为β-分泌酶调节剂的螺四环化合物及其使用方法 |
| WO2011123674A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Array Biopharma Inc. | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| CN102348698A (zh) * | 2009-03-13 | 2012-02-08 | 生命医药公司 | β-分泌酶的抑制剂 |
| CN102421760A (zh) * | 2009-05-08 | 2012-04-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作bace2抑制剂的二氢嘧啶酮 |
| EP2324032B1 (en) * | 2008-08-19 | 2014-10-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6545127B1 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-08 | Oklahoma Medical Research Foundation | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
| US20040121947A1 (en) | 2000-12-28 | 2004-06-24 | Oklahoma Medical Research Foundation | Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof |
| WO2003039454A2 (en) | 2001-10-23 | 2003-05-15 | Oklahoma Medical Research Foundation | Beta-secretase inhibitors and methods of use |
| MY149978A (en) | 2003-12-15 | 2013-11-15 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| WO2007100536A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
| JP5444240B2 (ja) * | 2008-07-28 | 2014-03-19 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
| WO2011130741A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| UY33627A (es) | 2010-09-24 | 2013-04-30 | Array Biopharma Inc | Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas |
| TW201300380A (zh) | 2010-10-19 | 2013-01-01 | Comentis Inc | 抑制β－分泌酶活性之噁二唑化合物及其使用方法 |
| TW201307357A (zh) | 2010-11-22 | 2013-02-16 | Array Biopharma Inc | 治療神經退化性疾病之化合物 |
| EP2643325A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
| EP2673279A1 (en) | 2011-02-07 | 2013-12-18 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| US8962859B2 (en) | 2011-02-15 | 2015-02-24 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US9079919B2 (en) | 2011-05-27 | 2015-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| WO2013044092A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| ES2566373T3 (es) | 2011-10-10 | 2016-04-12 | Astrazeneca Ab | Inhibidores monofluoro beta-secretasa |
| JP2015518048A (ja) | 2012-05-30 | 2015-06-25 | コメンティス， インコーポレイテッド | クロマン化合物 |
| EP2669286A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-04 | Ares Trading S.A. | Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
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2014
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2015
- 2015-01-22 US US14/603,110 patent/US9242973B2/en not_active Expired - Fee Related
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Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010013302A1 (ja) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
| CN102105475A (zh) * | 2008-07-28 | 2011-06-22 | 卫材R&D管理有限公司 | 螺氨基二氢噻嗪衍生物 |
| EP2324032B1 (en) * | 2008-08-19 | 2014-10-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| CN102209721A (zh) * | 2008-09-11 | 2011-10-05 | 安姆根有限公司 | 作为β-分泌酶调节剂的螺四环化合物及其使用方法 |
| CN102348698A (zh) * | 2009-03-13 | 2012-02-08 | 生命医药公司 | β-分泌酶的抑制剂 |
| CN102421760A (zh) * | 2009-05-08 | 2012-04-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作bace2抑制剂的二氢嘧啶酮 |
| WO2011072064A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Array Biopharma Inc. | S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors |
| WO2011106414A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Dillard Lawrence W | Inhibitors of beta-secretase |
| WO2011115928A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Amgen Inc. | Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as beta - secretase modulators and their medical use |
| WO2011115938A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
| WO2011123674A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Array Biopharma Inc. | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110713483A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-21 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林中间体及艾拉普林的制备方法 |
| CN110724135A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-24 | 上海医药工业研究院 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
| CN110790753A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-14 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林对甲苯磺酸盐、其制备方法和应用 |
| CN110818694A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-21 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林中间体及其应用 |
| CN110790753B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-07 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林对甲苯磺酸盐、其制备方法和应用 |
| CN110713483B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-07 | 上海医药工业研究院 | 艾拉普林中间体及艾拉普林的制备方法 |
| CN110818694B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-21 | 上海医药工业研究院有限公司 | 艾拉普林中间体及其应用 |
| CN110724135B (zh) * | 2019-11-18 | 2023-04-28 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 |
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