KR20150023536A - 크로만 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제약 조성물, 특히 제한은 아니지만 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병, 특히, 알츠하이머병을 포함하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물을 포함하는, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련되며 및/또는 그에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물의 활성 원료로서 유용한 화합물을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2012년 5월 30일자 제출된 미국 가 특허출원 제61/653,321호 및 2013년 3월 14일자 제출된 제61/782,038호의 우선권을 주장하며, 이들의 개시는 그 전체가 참고자료로 여기 포함된다.
참고자료의 포함
ASCII 텍스트 파일(ST.25 텍스트 형식) 상의 다음 제출물의 내용은 그 전체가 참고자료로 여기 포함된다: 서열목록의 컴퓨터 판독가능한 형태(CRF)(파일명은 "322732001040_Sequence_Listing.txt"이다; 기록일: 2013년 5월 9일; 및 ASCII 텍스트 파일의 크기는 4,096 바이트이다).
기술분야
본 발명은 제약 조성물, 특히 제한은 아니지만 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병을 포함하는 질환의 예방이나 치료를 위한 제약 조성물을 포함하는, β-세크레타아제 활성, 아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물의 활성 원료로서 유용한 크로만 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머병은 특히 기억상실, 혼동 및 방향감각상실을 가져오는 진행성 지적 퇴화이다. 알츠하이머병은 노인성 치매증의 대부분을 차지하며, 성인에서 사망의 선두 원인이다(비-특허문헌 1). 조직학적으로 알츠하이머병에 걸린 사람의 뇌는 세포내 신경원섬유의 왜곡과 대부분 뇌에 β-아밀로이드 단백질(Aβ)의 축적으로 인한 아밀로이드 단백질 코어를 가진 과립상 또는 섬유상 알젠토필릭 매스로 이루어진 노인반(senile plaque)의 존재를 특징으로 한다. Aβ 축적은 이 질환의 병태 및 진행에 어떤 역할을 하며(비-특허문헌 2), 아밀로이드 전구물질 단백질(APP)의 단백질 가수분해 단편이다. APP는 초기에 β-세크레타아제에 의해서 절단되고, 이어서 γ-세크레타아제에 의해서 절단되어 Aβ가 생성된다(비-특허문헌 3 및 4).
BACE의 억제가 뇌졸중 회복 후 치매의 예방에 치료 효과를 가질 수 있다는 것이 공지되었다(비-특허문헌 5). BACE1(베타-세크레타아제 1)의 억제는 다운증후군에서 치료 효과를 가질 수 있다는 것이 보고되었다(비-특허문헌 6). BACE1 mRNA 수준과 파킨슨병(PD) 및 루이 소체(DLB)를 동반한 치매 사이의 관계가 또한 보고되었다(비-특허문헌 7 및 8).
특허문헌 1에는 화합물 (A)가 BACE 억제제로서, 환자에서 상승된 β-아밀로이드 부착물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질환이나 장애의 치료, 예방 및 완화에서 치료제로서 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 1]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 2에는 화합물 (B)가 β-세크레타아제 효소 활성의 억제와 그와 관련된 신경변성 질환, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 2]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 3에는 화합물 (C)가 BACE 억제제로서, 환자에서 상승된 β-아밀로이드 부착물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질환이나 장애의 치료, 예방 및 완화에서 치료제로서 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 3]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 4에는 화합물 (D)가 BACE 억제제로서, 환자에서 상승된 β-아밀로이드 부착물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질환이나 장애의 치료, 예방 및 완화에서 치료제로서 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 4]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 5 및 6에는 화합물 (E)가 BACE1 억제 활성을 가지며, Aβ에 의해서 야기되고 알츠하이머 타입 치매로 분류되는 신경변성 질환을 위한 예방제 또는 치료제로서 유용하다는 것과 그것의 제약학적 사용이 기술된다.
[도해 5]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 7에는 화합물 (F)가 베타-세크레타아제 활성의 조정에 유용하며, 알츠하이머병과 베타-세크레타아제 및/또는 반(plaque) 매개 장애의 치료에 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 6]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 8에는 화합물 (G)가 베타-세크레타아제 활성의 조정에 유용하며, 알츠하이머병과 베타-세크레타아제 및/또는 반 매개 장애의 치료에 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 7]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 9에는 화합물 (H)가 베타-세크레타아제 활성의 조정에 유용하며, 알츠하이머병과 베타-세크레타아제 및/또는 반 매개 장애의 치료에 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 8]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 10에는 화합물 (I)가 β-세크레타아제 효소 활성의 억제와 그와 관련된 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 9]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 11에는 화합물 (J)가 베타-세크레타아제-2(BACE2)의 억제제이며, 따라서 이 화합물이 제2형 당뇨병 및 다른 대사 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것이 기술된다.
[도해 10]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 12에는 화합물 (K)가 β-세크레타아제 효소 활성의 억제와 그와 관련된 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 11]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
특허문헌 13에는 화합물 (L)이 β-세크레타아제의 억제제이며, 따라서 아밀로이드 β(Aβ) 펩티드의 형성을 억제하고, 알츠하이머병 등과 같은 Aβ-관련된 병태의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것이 기술된다.
[도해 12]
(식에서 기호는 특허공보를 참조한다)
이들 특허문헌 중 어느 것에도 본 발명의 화합물은 구체적으로 개시되지 않는다.
참고자료
특허문헌 1: 국제공개공보 WO 2010/021680
특허문헌 2: 국제공개공보 WO 2011/072064
특허문헌 3: 국제공개공보 WO 2011/106414
특허문헌 4: 국제공개공보 WO 2010/105179
특허문헌 5: 국제공개공보 WO 2010/013302
특허문헌 6: 국제공개공보 WO 2010/013794
특허문헌 7: 국제공개공보 WO 2010/030954
특허문헌 8: 국제공개공보 WO 2011/115938
특허문헌 9: 국제공개공보 WO 2011/115928
특허문헌 10: 국제공개공보 WO2011/123674
특허문헌 11: 국제공개공보 WO2010/128058
특허문헌 12: 국제공개공보 WO2012/071458
특허문헌 13: 국제공개공보 WO2012/087237
비-특허문헌 1: Anderson, R. N., et al, Natl. Vital Stat. Rep. 49: 1-87 (2001)
비-특허문헌 2: Selkoe, D.J., Nature 399: 23-31(1999)
비-특허문헌 3: Lin, X., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 1456-1460(2000)
비-특허문헌 4: De Strapper, B., et al., Nature 397: 387-390(1998)
비-특허문헌 5: Wen Y., et al., Brain Res. 1009(1-2): 1-8(2004)
비-특허문헌 6: Miners J.S., et al., J. Alzheimer's Dis.23(1): 101-108 (2011)
비-특허문헌 7: Coulson DT., et al., J. Alzheimer's Dis.22(4): 1111-1122 (2010)
비-특허문헌 8: Halliday GM., et al., J. Neural Transm. 118(5): 713-719 (2011)
본 발명은 제약 조성물, 특히 제한은 아니지만 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병을 포함하는 질환의 예방이나 치료를 위한 제약 조성물을 포함하는, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물의 활성 원료로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 베타-세크레타아제 억제 활성을 갖는 화합물을 광범하게 연구했으며, 결과적으로 본 발명의 화합물인 크로만 화합물이 뛰어난 베타-세크레타아제 억제 활성을 가져서, 제한은 아니지만 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병을 포함하는 질환의 예방이나 치료를 위한 제약 조성물을 포함하는, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제제로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염에 관한 것이다:
[도해 13]
여기서
A1은 O, S, -C(RA11RA12)-T-, 또는 -T-C(RA11RA12)-이고;
A2는 -C(RA21RA22)-이고;
T는 단일 결합, O, 또는 S이고;
RA11, RA12, RA21 및 RA22는 독립적으로 H 또는 할로겐이거나; 또는
RA11, RA12, RA21 및 RA22는 서로 조합되어 아릴 기를 형성하며, 이것은 치환되지 않거나 치환되고;
B는 치환되지 않거나 치환된 헤테로 고리 기, 또는 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬이고;
X 및 Y는 독립적으로 H, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
X 및 Y는 서로 조합되어 시클로알킬 기를 형성하며, 이것은 치환되지 않거나 치환되고; 및
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 치환되지 않거나 치환된 저급 알켄일, -N(H)-(헤테로 고리 기)(여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환되지 않거나 치환된다), -N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기)(여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환되지 않거나 치환된다), 치환되지 않거나 치환된 시클로알켄일, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로 고리 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
더 나아가, 구체적으로 다르게 기술되지 않는다면, 본 명세서의 식들 중 어느 것에서 기호가 또한 다른 식에도 사용되는 경우에 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 여기 기술된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제제인, 여기 기술된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물(예를 들어 의약)의 제조를 위한 여기 기술된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염의 사용, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염의 사용, 및 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염의 유효량을 그것이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료에서 사용하기 위한 여기 기술된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물 또는 그것의 염은 베타-세크레타아제 억제 활성을 가지며, 따라서 제한은 아니지만 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병 등과 같은 질환을 포함하는, β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 제제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염은 제한은 아니지만 뇌졸중, 뇌혈관성 치매(cerebrovascular dementia), 다운증후군, 파킨슨병(PD), 및 루이 소체(DLB)를 동반한 치매를 포함하는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 228b 화합물의 VCD 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 2는 실시예 229b 화합물의 VCD 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 3은 기준 실시예 225a 화합물의 VCD 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 2는 실시예 229b 화합물의 VCD 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 3은 기준 실시예 225a 화합물의 VCD 스펙트럼을 도시한 도면이다.
본 발명은 이후 더 상세히 기술될 것이다. 더 나아가, "식 (I)의 화합물 또는 그것의 염"은 일부 경우 이후 "본 발명의 화합물 (I)" 또는 "화합물 (I)"로 표시될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄(선형) 또는 분지쇄 알킬을 말하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 구체예에서 그것은 C1-4 알킬이고, 추가의 구체예에서 C1-3 알킬이다.
용어 "저급 알켄일"은 직쇄(선형) 또는 분지쇄 C2-6 알켄일을 말하며, 예를 들어 비닐, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 1-메틸비닐, l-메틸-2-프로펜일, 1,3-부타디엔일, 1,3-펜타디엔일 등이다. 다른 구체예에서 그것은 C2-4 알켄일이고, 또 다른 구체예에서 C2-3 알켄일이다.
용어 "저급 알킨일"은 선형 또는 분지쇄 C2-6 알킨일을 말하며, 예를 들어 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 1-메틸-2-프로핀일, 1,3-부타디인일, 1,3-펜타디인일 등이다. 다른 구체예에서, 그것은 C2-4 알킨일이다.
용어 "시클로알킬"은 C3-10 포화 탄화수소 고리 기를 말하며, 이것은 다리를 가질 수 있다. 그것은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이며, 다른 구체예에서 C3-8 시클로알킬이고, 추가의 구체예에서 C3-6 시클로알킬이다.
용어 "시클로알켄일"은 고리에 적어도 하나의 이중 결합을 가진 C4-15 탄화수소 고리 기를 말하며(단 방향족 탄화수소 고리 기는 제외된다), 이것은 다리를 가질 수 있고, 이중 결합 부위에서 벤젠 고리와 융합된(예를 들어 축합된) 고리 기를 포함한다. 그것은 예를 들어 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일, 시클로헥센일, 시클로헥사디엔일, 1-테트라하이드로나프틸, 1-인덴일, 9-플루오렌일 등이다. 다른 구체예에서 그것은 C5-10 시클로알켄일이고, 추가의 구체예에서 C5-8 시클로알켄일이고, 추가의 구체예에서 C5-7 시클로알켄일이다.
용어 "아릴"은 C6-14 단환 내지 삼환 방향족 탄화수소 고리 기를 말하며, 그것의 이중 결합 부위에서 C5-8 시클로알켄과 융합된 고리 기를 포함한다. 그것은 예를 들어 페닐, 나프틸, 5-테트라하이드로나프틸, 4-인덴일, 1-플루오렌일 등이다. 그리고 용어 "아릴"은 헤테로 원자(예컨대 S, N, O)를 함유하는 아릴 고리는 포함하지 않는다.
용어 "헤테로 고리"는 i) 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 단환 3- 내지 8-원 헤테로 고리, 및 다른 구체예에서 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로 고리를 함유하는 고리 기, 및 ii) 단환 헤테로 고리와 단환 헤테로 고리, 벤젠 고리, C5-8 시클로알칸, 및 C5-8 시클로알켄으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 고리와의 축합 또는 고리-융합에 의해서 형성된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 이환 또는 삼환 헤테로 고리(여기서 이환 또는 삼환 헤테로환 고리는 스피로 고리를 포함할 수 있다)를 함유하는 고리 기를 의미한다. 고리 원자, 황 또는 질소가 산화되어 산화물 또는 이산화물을 형성할 수 있다.
"헤테로 고리" 기의 예들은 다음의 구체예들을 포함한다:
(1) 단환 포화 헤테로 고리 기, 이것은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 단환 3- 내지 8-원 포화 고리, 및 다른 구체예에서 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로 고리를 의미한다.
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 아제판일, 디아제판일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딜, 피페라졸리딘일, 피페라진일, 아조칸일, 헥사메틸렌이미노, 호모피페라진일 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자와 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 티오몰폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 몰폴린일 등;
(c) 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 테트라하이드로티오피란일 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 옥사티올란일 등; 및
(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 옥시란일, 옥세탄일, 디옥솔란일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 1,4-디옥산일 등;
(2) 단환 불포화 헤테로 고리 기, 이것은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 단환 3- 내지 8-원 불포화 고리, 및 다른 구체예에서 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로 고리를 의미한다.
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 피롤일, 2-피롤린일, 이미다졸일, 2-이미다졸린일, 피라졸일, 2-피라졸린일, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸일, 테트라졸일, 트리아진일, 디하이드로트리아진일, 아제핀일 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자와 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 디하이드로티아진일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 옥사진일 등;
(c) 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 티엔일, 티에핀일, 디하이드로디티오피란일, 디하이드로디티온일, 2H-티오피란일 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 디하이드록시티오피란일 등; 및
(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 푸릴, 디하이드로푸릴, 피란일, 2H-피란일, 옥세핀일, 디옥솔일 등;
(3) 융합 다환 포화 헤테로 고리 기, 이것은 단환 포화 헤테로 고리와 단환 포화 헤테로 고리, 및 C5-8 시클로알칸으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 고리와의 축합 또는 고리-융합에 의해서 형성된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 이환 또는 삼환 포화 헤테로 고리(여기서 이환 또는 삼환 헤테로환 고리는 스피로 고리를 포함할 수 있다)를 의미한다.
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 퀴누클리딘일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노난일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,3,6,8-테트라아자스피로[4.5]데칸-8-일 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자와 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 트리티아디아자인덴일, 디옥솔로이미다졸리딘일, 6-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 6-티아-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일 등; 및
(c) 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥트-7-일, 2-옥사-6-티아스피로[4.5]데칸-8-일 등;
(4) 융합 다환 불포화 헤테로 고리 기, 이것은 단환 헤테로 고리와 단환 헤테로 고리, 벤젠 고리, C5-8 시클로알칸, 및 C5-8 시클로알켄으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 고리와의 축합 또는 고리-융합에 의해서 형성된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 이환 또는 삼환 불포화 헤테로 고리(여기서 이환 또는 삼환 헤테로환 고리는 스피로 고리를 포함할 수 있다)를 의미한다.
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 인돌일, 이소인돌일, 인돌린일, 인돌리진일, 벤즈이미다졸일, 디하이드로벤즈이미다졸일, 테트라하이드로벤즈이미다졸일, 퀴놀일, 테트라하이드로퀴놀일, 이소퀴놀일, 테트라하이드로이소퀴놀일, 인다졸일, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다진일, 카바졸일, 아크리딘일, 퀴녹살린일, 디하이드로퀴녹살린일, 테트라하이드로퀴녹살린일, 프탈라진일, 디하이드로인다졸일, 벤조피리미딘일, 나프티리딘일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 피리도피롤리딘일, 트리아졸로피페리딘일, 9,10-디하이드로아크리딘일, 2,8-디아자스피로[4.5]데카-3-엔-8-일, 2,3,6,8-테트라아자스피로[4.5]데카-1-엔-8-일 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자와 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 벤조티아졸일, 디하이드로벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 이미다조티아졸일, 이미다조티아디아졸일, 벤족사졸일, 디하이드로벤족사졸일, 디하이드로벤족사진일, 벤족사디아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조이속사졸일, 티아졸로피페리딘일, 10H-페노티아진일, 6-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데카-3-엔-8-일, 6-티아-2,8-디아자스피로[4.5]데카-3-엔-8-일 등;
(c) 1 내지 3개의 황 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 벤조티엔일, 벤조디티오피란일, 디벤조[b,d]티엔일 등;
(d) 1 내지 3개의 황 원자와 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 벤족사티오피란일, 2-옥사-6-티아스피로[4.5]데카-3-엔-8-일 등; 및
(e) 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 것들, 예를 들어 벤조디옥솔일, 벤조푸란일, 디하이드로벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 크로만일, 크로멘일, 이소크로멘일, 디벤조[b,d]푸란일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 잔텐일 등; 등.
더 나아가, 상기 기술된 용어 "아릴", "시클로알킬", 및 "헤테로 고리" 기는 일가 기들을 의미하지만, 이들은 이가이거나 일부 경우에는 더 높은 차수의 기들일 수 있다. 예를 들어, R2에서 아릴이 치환되는 경우, 이 아릴은 일가 기에 의해 기술되지만, 이 아릴은 이가 이상의 기를 의미한다.
용어 "질소-함유 헤테로 고리" 기는, 제한은 아니지만, 예컨대 상기 "헤테로 고리" 기 중에서 (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), 및 (4)(b)의 기들을 포함하는, 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 것을 말한다.
용어 "산소-함유 단환 포화 헤테로 고리" 기는, 제한은 아니지만, 예컨대 상기 "(1) 단환 포화 헤테로 고리 기" 중에서 (1)(b)의 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 기들 또는 예컨대 (1)(d) 및 (1)(e)의 기들을 포함하는, 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 것을 말한다.
용어 "환형 에테르" 기는, 제한은 아니지만, 예컨대 상기 "산소-함유 단환 포화 헤테로 고리" 중에서 (1)(e)의 기들을 포함하는, 헤테로 원자로서 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 것을 말한다.
용어 "질소-함유 단환 헤테로 고리"는, 제한은 아니지만, 예컨대 상기 "단환 포화 헤테로 고리 기" 및 "단환 불포화 헤테로 고리 기" 중에서 (1)(a), (1)(b), (2)(a), 및 (2)(b)의 기들을 포함하는, 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 것을 말한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 말한다.
본 명세서에서, 용어 "치환된"은 1 내지 5개의 치환체로 치환된 것을 나타낸다. 일부 구체예에서, 용어 "치환된"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 것을 나타낸다. 더 나아가, 복수의 치환체가 포함된다면, 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 구체예에서, 용어 "하나 이상의 치환체로 치환된"은 1 내지 5개의 치환체로 치환된 것을 나타낸다. 일부 구체예에서, 용어 "하나 이상의 치환체로 치환된"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 것을 나타낸다.
본 명세서에서, B와 
는 모두 식 (I)에 도시된 대로 그것이 부착된 크로만 고리와 탄소 원자를 공유하는 기를 나타낸다. 예를 들어, B가 옥세탄일일 때 이것은 
가 
또는 
인 것을 의미하고, B가 시클로프로필일 때 이것은 
가 
인 것을 의미한다. 일부 구체예에서, B 기는 여기 기술된 대로 하나 이상의 이용가능한 위치에서 치환될 수 있다.
"RA11, RA12, RA21 및 RA22는 서로 조합되어 아릴 기를 형성한다"는 RA11, RA12, RA21 및 RA22가 이들이 결합된 각 탄소 원자와 조합되어 C6-14 단환 내지 삼환 방향족 탄화수소 고리 기를 형성한다는 것을 의미하며, 그것의 이중 결합 부위에서 C5-8 시클로알켄과 융합된 고리 기를 포함한다. 그것은 예를 들어 페닐, 나프틸, 5-테트라하이드로나프틸, 4-인덴일, 1-플루오렌일 등이다.
예를 들어, RA11, RA12, RA21 및 RA22가 서로 조합되어 페닐을 형성하는 경우, 식 (I)의 화합물의 구조는 아래와 같다.
[도해 14]
"X 및 Y는 서로 조합되어 시클로알킬 기를 형성한다"는 X 및 Y가 이들이 결합된 탄소 원자와 조합되어 C3-10 포화 탄화수소 고리 기를 형성한다는 것을 의미하며, 이것은 다리를 가질 수 있다. 그것은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이고, 다른 구체예에서 C3-8 시클로알킬이고, 추가의 구체예에서 C3-6 시클로알킬이다.
예를 들어, X 및 Y가 서로 조합되어 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하는 경우, 식 (I)의 화합물의 구조는 아래와 같다.
[도해 15]
여기 사용된 "아밀로이드 전구물질 단백질" 또는 "APP"는 β-세크레타아제 절단 부위를 포함하는 아밀로이드 전구물질 폴리펩티드를 말한다.
"β-세크레타아제 절단 부위"는 활성 메맙신-2(또한 베타-세크레타아제 1 또는 BACE-1, 또는 그것의 활성 단편이라고도 하며, 예컨대 미국특허 No. 6,545,127에 기술된다)에 의해서 절단되는 아미노산 서열이다. 구체적인 β-세크레타아제 절단 부위는 또한 미국출원 No. 20040121947과 국제출원 No. PCT/US02/34324(공보 No. WO 03/039454)에서 이미 제시되어 논의되었으며, 이들은 그 전체가 모든 목적을 위해서 여기 참고자료로 포함되고, 스웨덴 돌연변이 서열, 및 자생 아밀로이드 전구물질 단백질 절단 서열을 포함한다. 따라서, β-세크레타아제 억제제는 아밀로이드 전구물질 단백질, 아밀로이드 전구물질 단백질의 화합물, 또는 아밀로이드 전구물질 단백질의 단편과 같은, 기질의 β-세크레타아제 절단 부위의 가수분해를 감소시키는 능력에 대해 시험될 수 있다.
"베타-세크레타아제 억제제"(즉 β-세크레타아제 억제제)는 억제제 부재하의 활성에 비하여 메맙신-2의 단백질 가수분해 활성을 감소시킬 수 있는 화합물을 말한다.
여기 사용된 "메맙신-2"는 단백질 가수분해 활성을 보유하는 그것의 상동체, 동형 및 서브도메인을 포함해서 국립생물기술정보센터("NCBI") 승인번호 NP_036236로서 확인된 단백질을 말한다(때로 "β-부위 APP-절단 효소 1" 또는 "BACE1" 또는 일반적으로 "β-세크레타아제" 또는 "베타-세크레타아제"라고도 한다). 활성 메맙신 2 단백질 및 단백질 단편(및 그것의 핵산 코딩 서열)의 서열 확인은 미국출원 No. 20040121947, 및 국제출원 No. PCT/US02/34324(공보 No. WO 03/039454, 국제공보 WO 01/00663, 미국특허 No. 6,545,127)에 이미 개시되고 상세히 논의되었으며, 이들은 그 전체가 모든 목적을 위해서 여기 참고자료로 포함된다.
"아밀로이드 베타(Aβ 또는 A베타)"는 36-43개 아미노산의 펩티드를 말한다. 알츠하이머병과 관련된 아밀로이드 반의 성분으로서 가장 잘 알려져 있고, 마찬가지로 Aβ는 알츠하이머병을 가진 환자의 뇌에서 발견된 특정 부착물의 주요 성분이다. 상이한 Aβ 동형(예를 들어 Aβ40, Aβ42 등)은 β-세크레타아제 경로를 통한 경막 APP의 절단 생성물을 말한다. β-세크레타아제(BACE1)에 의한 절단은 sAPPβ와 함께 Aβ N-말단, 및 C-말단 단편 C99를 유리시킨다. C99는 계속해서 γ-세크레타아제에 의해서 절단되어 Aβ가 얻어진다.
여기 사용된 "β-세크레타아제 활성, 아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 절단 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태"는, 제한은 아니지만, 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병을 포함한다. 다른 구체예에서, 이 용어는 제한은 아니지만 MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병을 포함한다. 다른 구체예에서, 이 용어는 제한은 아니지만 알츠하이머병을 포함한다. 다른 구체예에서, 이 용어는 제한은 아니지만 MCI(경도 인지장애)를 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염은, 제한은 아니지만 뇌졸중, 뇌혈관성 치매, 다운증후군, 파킨슨병(PD), 및 루이 소체(DLB)를 동반한 치매를 포함하는 질환이나 상태를 예방하거나 치료하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.
여기 및 첨부된 청구항에서 사용된 단수형 "한", "한" 및 "그"는 문맥상 분명히 다른 의미를 나타내지 않는다면 복수의 언급을 포함한다.
여기 사용된 용어 "유효량", 및 이 용어의 동의어들은 명시된 상태(예를 들어 질환, 장애 등) 또는 그것의 증상 중 하나 이상에 대해 바람직한 약물학적 및/또는 생리학적 효과를 가져오고 및/또는 상태 또는 그것의 증상의 발생을 완전히 또는 부분적으로 예방하고 및/또는 상태 및/또는 그 상태에 기인할 수 있는 부작용에 대해 부분적 또는 완전한 치유의 측면에서 치료적일 수 있는 양을 말한다. 메맙신-2(β-세크레타아제)에 의해서 매개되는 상태 또는 β-세크레타아제 활성, 아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 절단 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태와 관련하여, 제약학적 또는 치료적 유효량은 특히 메맙신-2(β-세크레타아제)의 길항작용이나 억제를 야기하기에 충분한 양을 포함한다. 녹내장과 관련하여, 제약학적 또는 치료적 유효량은 특히 안압을 감소시키고, 및/또는 망막절세포(RGC)의 상실을 중지, 역전 및/또는 감쇠시키기에 충분한 양을 포함한다. 특정 구체예에서, 제약학적 유효량은 개체에 예방적으로 투여되는 것과 마찬가지로 상태를 예방하기에 충분하다.
"유효량"은 투여될 조성물, 치료/예방될 상태, 치료 또는 예방될 상태의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의나 수의사의 판단, 및 여기 제공된 교시에 비추어 당업자에게 인정되는 다른 요인들에 따라서 변할 것이다.
"대상"은 예방이나 치료가 필요한 동물 및 예방이나 치료가 필요한 사람을 의미하며, 일부 구체예에서 그것은 예방이나 치료가 필요한 사람을 의미한다.
치료/예방 방법 및 여기 기술된 화합물 및 그것의 조성물의 사용과 관련하여 사용되었을 때, "그것이 필요한" 대상은 치료되어야 하는 상태로 진단되거나 이미 치료받고 있는 개체일 수 있다. 예방과 관련하여 그것이 필요한 대상은 또한 상태에 대한 위험이 있는 개체일 수 있다(예를 들어 상태의 가족력, 상태에 대한 위험을 나타내는 생활방식 요인 등).
일부 변형에서, 대상은 여기 기술된 상태 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인되었다. 일부 구체예에서, 대상은 여기 기술된 상태 중 하나 이상에 민감한 것으로 확인되었다. 대상의 감수성은, 제한은 아니지만, 유전자 프로파일링, 가족력, 병력(예를 들어 관련된 상태의 징후), 생활방식 또는 습관을 포함하는 당업자에게 인정되는 다수의 위험 요인 및/또는 진단적 접근법 중 어느 하나 이상에 기초할 수 있다.
"RA11, RA12, RA21 및 RA22가 서로 조합되어 아릴 기를 형성하며, 이것은 치환된다"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 예를 들어 할로겐을 포함한다.
B에서 "치환된 헤테로 고리 기"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 예를 들어 할로겐을 포함한다.
B에서 "치환된 시클로알킬"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 예를 들어 할로겐을 포함한다.
X 및 Y에서 "치환된 저급 알킬"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 iii)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) 할로겐,
ii) 시클로알킬, 또는
iii) 아릴.
X 및 Y에서 "치환된 시클로알킬"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 iii)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) 할로겐,
ii) 시클로알킬, 또는
iii) 아릴.
"X 및 Y가 서로 조합되어 시클로알킬 기를 형성하며, 이것은 치환된다"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 iii)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) 할로겐,
ii) 시클로알킬, 또는
iii) 아릴.
R1, R2, R3 및 R4에서 "치환된 헤테로 고리 기"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 vi)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) 할로겐,
ii) 저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐 및 -0-(저급 알킬)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다,
iii) 저급 알킨일, 이것은 치환되지 않거나 -0-(저급 알킬) 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다,
iv) -0-(저급 알킬), 여기서 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
v) 시클로알킬, 또는
vi) -CN.
R1, R2, R3 및 R4에서 "치환된 저급 알킬"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 -0-(저급 알킬), 또는 아릴을 포함하며, 여기서 상기 아릴은 치환되지 않거나 저급 알킬로 치환된다.
R1, R2, R3 및 R4에서 "치환된 저급 알켄일"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 -0-(저급 알킬)을 포함한다.
R1, R2, R3 및 R4에서 "-N(H)-(헤테로 고리 기), 여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환된다"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 할로겐 또는 -O-(저급 알킬)을 포함한다.
R1, R2, R3 및 R4에서 "-N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기), 여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환된다"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 vii)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) 할로겐,
ii) 저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐, -0-(저급 알킬), 및 헤테로 고리 기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다,
iii) -CN,
iv) -0-(저급 알킬), 여기서 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
v) 시클로알킬,
vi) 아릴, 또는
vii) 헤테로 고리 기.
R1, R2, R3 및 R4에서 "-N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기), 여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환된다"에서 허용되는 치환체의 다른 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 vii)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) 할로겐,
ii) 저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐, -0-(저급 알킬), 및 질소-함유 단환 헤테로 고리 기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다,
iii) -CN,
iv) -0-(저급 알킬), 여기서 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
v) 시클로알킬,
vi) 아릴, 또는
vii) 질소-함유 단환 헤테로 고리 기.
R1, R2, R3 및 R4에서 "-N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기), 여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환된다"에서 허용되는 치환체의 다른 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 iv)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) 할로겐,
ii) 저급 알킬,
iii) -CN, 또는
iv) -O-(저급 알킬).
R1, R2, R3 및 R4에서 "치환된 시클로알켄일"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 저급 알킬을 포함한다.
R1, R2, R3 및 R4에서 "치환된 아릴"에서 허용되는 치환체의 구체예의 예들은, 제한은 아니지만 아래 i) 내지 ix)에 나타낸 기들을 포함한다.
i) -OH,
ii) 할로겐,
iii) 저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
iv) -0-(저급 알킬), 여기서 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
v) -S-(저급 알킬),
vi) 시클로알킬,
vii) -CN,
viii) 저급 알켄일, 이것은 치환되지 않거나 -CN으로 치환된다, 또는
ix) -C(0)-N(H)-(저급 알킬).
본 발명의 식 (I)의 화합물의 기의 구체예의 예들이 아래 제시된다.
(1)
(1-1)
A1은 O 또는 S이고;
A2는 -C(RA21RA22)-이고; 및
RA21 및 RA22는 H이다.
(1-2)
(1-2-1)
A1은 O이고;
A2는 -C(RA21RA22)-이고; 및
RA21 및 RA22는 H이다.
(2)
(2-1)
(2-1-1)
B는 헤테로 고리 기(여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다), 또는 시클로알킬(여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다)이다.
(2-1-2)
B는 헤테로 고리 기 또는 시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(2-1-3)
B는 산소-함유 단환 헤테로 고리 기 또는 시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(2-1-4)
B는 산소-함유 단환 헤테로 고리 기 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(2-1-5)
B는 산소-함유 단환 헤테로 고리 기 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-6 시클로알킬은 치환되지 않거나 F로 치환된다.
(2-1-6)
B는 환형 에테르 기 또는 시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(2-1-7)
B는 환형 에테르 기 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-6 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(2-1-8)
B는 환형 에테르 기 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-6 시클로알킬은 치환되지 않거나 F로 치환된다.
(2-1-9)
B는 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 3,3-디플루오로시클로부탄-l-일이다.
(2-1-10)
B는 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 3,3-디플루오로시클로부탄-1-일이다.
(2-2)
(2-2-1)
B는 헤테로 고리 기이다.
(2-2-2)
B는 산소-함유 단환 헤테로 고리 기이다.
(2-2-3)
B는 환형 에테르 기이다.
(2-2-4)
B는 옥세탄일 또는 테트라하이드로피란일이다.
(2-2-5)
B는 옥세탄일이다.
(2-2-6)
B는 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일이다.
(2-3)
(2-3-1)
B는 시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(2-3-2)
B는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-6 시클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(2-3-3)
B는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-6 시클로알킬은 치환되지 않거나 F로 치환된다.
(2-3-4)
B는 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 3,3-디플루오로시클로부탄-1-일이다.
(2-3-5)
B는 시클로프로필이다.
(3)
(3-1)
X는 저급 알킬이고; 및
Y는 저급 알킬이다.
(3-2)
X는 메틸이고; 및
Y는 메틸이다.
(4)
(4-1)
(4-1-1)
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로
H,
할로겐, 및
-N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기)로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
-CN, 및
-0-(저급 알킬)
로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
(4-1-2)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기)이며, 여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
-CN, 및
-0-(저급 알킬)
로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
(4-1-3)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(질소-함유 단환 헤테로 고리 기)이며, 여기서 상기 질소-함유 단환 헤테로 고리 기는 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
-CN, 및
-O-(저급 알킬).
로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
(4-1-4)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는:
-N(H)-C(0)-(피리딜)
여기서 상기 피리딜은 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
-CN, 및
-O-(저급 알킬)
로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
-N(H)-C(0)-(피라진일)
여기서 상기 피라진일은 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
-CN, 및
-O-(저급 알킬)
로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다; 및
-N(H)-C(0)-(피리미딘일),
여기서 상기 피리미딘일은 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다,
-CN, 및
-O-(저급 알킬)
로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(4-1-5)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는:
-N(H)-C(0)-(피리딜)
여기서 상기 피리딜은 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 및
-CN
으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
-N(H)-C(0)-(피라진일)
여기서 상기 피라진일은 치환되지 않거나
-O-(저급 알킬) 또는
저급 알킬(이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다)로 치환된다; 및
-N(H)-C(0)-(피리미딘일)
여기서 상기 피리미딘일은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다;
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(4-1-6)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(피리딜)이며, 여기서 상기 피리딜은 치환되지 않거나
할로겐,
저급 알킬, 및
-CN
으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
(4-1-6-1)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(피리딜)이며, 여기서 상기 피리딜은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(4-1-7)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(피라진일)이며, 여기서 상기 피라진일은 치환되지 않거나
-O-(저급 알킬) 또는
저급 알킬(이것은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다)로 치환된다.
(4-1-8)
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(피리미딘일)이며, 여기서 상기 피리미딘일은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된다.
(4-2)
(4-1) 중 어느 하나의 기로서, R3이 H이다.
또한, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 또 다른 구체예는 상기 (1) 내지 (4)에 기술된 기 중 둘 이상의 조합을 포함하는 화합물을 포함하며, 구체적으로 다음 화합물들을 포함한다.
(5) 식 (I)의 화합물, 여기서 B는 (2)에 기술된 바와 같다.
(6) (5)에 기술된 화합물, 여기서 X 및 Y는 (3)에 기술된 바와 같다.
(7) (5) 또는 (6)에 기술된 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 (4)에 기술된 바와 같다.
(8) (5), (6) 또는 (7)에 기술된 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1)에 기술된 바와 같다.
또한, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 또 다른 구체예는 상기 (1) 내지 (4)에 기술된 기 중 둘 이상의 조합을 포함하며, 구체적으로 다음 화합물들을 포함한다.
(9) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-1-3)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-2)에 기술된 바와 같다.
(10) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-1-3)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-5)에 기술된 바와 같다.
(11) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-2)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-5)에 기술된 바와 같다.
(12) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-1)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-5)에 기술된 바와 같다.
(13) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-5)에 기술된 바와 같다.
(14) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-5)에 기술된 바와 같다.
(15) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6)에 기술된 바와 같다.
(16) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6-1)에 기술된 바와 같다.
(17) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-7)에 기술된 바와 같다.
(18) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-8)에 기술된 바와 같다.
(19) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(20) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6-1)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(21) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-7)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(22) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-2-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-8)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(23) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-5)에 기술된 바와 같다.
(24) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-5)에 기술된 바와 같다.
(25) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6)에 기술된 바와 같다.
(26) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6-1)에 기술된 바와 같다.
(27) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-7)에 기술된 바와 같다.
(28) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-8)에 기술된 바와 같다.
(29) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(30) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-6-1)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(31) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-7)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(32) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-3-5)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-2)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-8)에 기술된 바와 같고, 여기서 R3은 H이다.
(33) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-1-3)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-3)에 기술된 바와 같다.
(34) 식 (I)의 화합물, 여기서 A1 및 A2는 (1-2-1)에 기술된 바와 같고, B는 (2-1-3)에 기술된 바와 같고, X 및 Y는 (3-1)에 기술된 바와 같고, R1, R2, R3 및 R4는 (4-1-4)에 기술된 바와 같다.
(35) (5) 내지 (34)에 기술된 화합물로서, 여기서 식 (I)의 화합물은 아래 식 (II)의 화합물이다.
본 발명에 의해서 포함되는 구체적인 화합물의 예들은 다음의 화합물들을 포함한다. 여기 기술된 일부 화합물의 명칭은 IUPAC이나, 또는 Advanced Chemistry Development, Inc.(캐나다 온타리오 토론토)로부터 이용할 수 있는 ACD/Name ver. 12.02를 포함하는 다른 명명법을 사용하여 확인될 수 있다.
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-클로로피리딘-2-카복사미드,
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-플루오로피리딘-2-카복사미드,
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카복사미드,
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-브로모피리미딘-2-카복사미드,
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-클로로-3-메틸피리딘-2-카복사미드,
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-시아노피리딘-2-카복사미드,
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-메톡시피라진-2-카복사미드,
N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드,
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드,
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드,
N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드,
N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-브로모피리딘-2-카복사미드,
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드, 및
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-플루오로피리딘-2-카복사미드.
본 발명에 의해서 포함되는 구체적인 화합물의 다른 예들은 다음의 화합물들을 포함한다. 여기 기술된 일부 화합물의 명칭은 IUPAC, 또는 Advanced Chemistry Development, Inc.(캐나다 온타리오 토론토)로부터 이용할 수 있는 ACD/Name ver. 12.02를 포함하는 다른 명명법을 사용하여 확인될 수 있다.
N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드,
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드, 및
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드.
본 발명은 화합물의 수화물 또는 염에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드이다.
일부 구체예에서,
A1은 O이고;
A2는 CH2이고;
B는 
또는 시클로프로필이고;
X 및 Y는 둘 다 메틸이거나, 또는 X 및 Y는 둘 다 H이고;
R1, R3, 및 R4는 H이고; 및 R2는 -N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기)이며, 여기서 R2의 헤테로 고리 기는 
, 
, 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 할로겐, 시아노, 치환되지 않은 -O-저급 알킬, 치환되지 않은 저급 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -O-저급 알킬, -OCH3로 치환된 저급 알킬, 치환되지 않은 저급 알켄일, 및 치환되지 않은 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 구체예에서, B는 
이고, X 및 Y는 둘 다 메틸이다. 일부 구체예에서, B는 시클로프로필이고, X 및 Y는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, R2는 
, 
, 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R5 및 R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, -OCH3, 메틸, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CHF2, -CH2OCH3, -C≡C-CH3, 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 클로로 또는 -OCH3이고, R6은 수소 또는 플루오로이다. 일부 구체예에서, R5는 -CHF2 또는 -OCHF2이고, R6은 수소이다.
일부 구체예에서,
A1은 O이고;
A2는 CH2이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기)이며, 여기서 헤테로 고리 기는
이다.
일부 구체예에서, 화합물은
또는 이들의 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은
일부 구체예에서, 화합물은
일부 구체예에서, 화합물은
일부 구체예에서, 화합물은
또는 이들의 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은
일부 구체예에서, 화합물은
일부 구체예에서, 화합물은
일부 구체예에서, 화합물은 다음 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택된다.
; 또는 이들의 염.
식 (I)의 화합물은 치환체의 종류에 따라 토토머 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 식 (I)의 화합물은 단지 한 가지 형태의 이성질체로 기술될 것이지만, 본 발명은 이러한 이성질체, 이성질체의 분리된 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
이에 더하여, 식 (I)의 화합물은 일부 경우 비대칭 탄소 원자 또는 축 비대칭성을 가질 수 있으며, 상응하여 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물의 광학 이성질체의 분리된 형태나 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 전구약물을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 전구약물은 가용매분해를 통해서 또는 생리학적 조건에서 아미노 기, 하이드록실 기, 카복실 기 등으로 전환될 수 있는 기를 가진 화합물이다. 전구약물을 형성하는 기의 예들은 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 및 Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, 163-189에 기술된 기들을 포함하며, 이것은 그 전체가 참고자료로 여기 포함된다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염은 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환체의 종류에 따라 산 부가 염 또는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이들의 구체적인 예들은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과의 산 부가 염과 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 유기산과의 산 부가 염, 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등과 같은 무기 염기 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등과 같은 유기 염기와의 염, 아세틸로이신 등과 같은 다양한 아미노산 또는 아미노산 유도체와의 염, 암모늄염 등을 포함한다.
이에 더하여, 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물 및 그것의 염의 다양한 수화물 또는 용매화물, 및 다형성 결정 물질을 포함한다. 게다가, 본 발명은 또한 다양한 방사성활성 또는 비-방사성활성 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다.
(제조 방법)
식 (I)의 화합물 및 그것의 염은 그것의 기본 구조나 치환체의 종류에 기초한 특징을 사용하여 다양한 공지된 합성 방법을 적용함으로써 제조될 수 있다. 일부 경우 생산 기술에서 관능기의 종류에 따라 제조 동안에 출발 재료에서부터 중간체까지의 단계에서 관련된 관능기를 적합한 보호기(관능기로 쉽게 전환될 수 있는 기)로 치환하는 것이 효과적일 수 있다. 이러한 관능기에 대한 보호기는, 예를 들어 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed., 2006)", P. G. M. Wuts and T. W. Greenedp에 기술된 보호기를 포함할 수 있고, 반응 조건에 따라 필요에 따라 이들 중 하나가 선택되어 사용될 수 있다. 이런 종류의 방법에서, 보호기를 도입하고, 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물이 얻어질 수 있다.
이에 더하여, 식 (I)의 화합물의 전구약물은, 상기 언급된 보호기의 경우와 마찬가지로, 특정한 기를 도입함으로써, 또는 출발 재료에서부터 중간체까지의 단계에서 식 (I)의 얻어진 화합물을 사용하여 반응을 수행함으로써 생산될 수 있다. 이 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등과 같은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
이후, 식 (I)의 화합물에 대한 대표적인 제조 방법이 기술될 것이다. 생산 과정의 각각은 또한 본 설명에 첨부된 참고자료를 참조하여 수행될 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 전술한 도해 중 어느 것에서 A1, A2, R1, R2, R3, R4, X, Y, 및 B는 식 (I) 또는 그것의 어떤 적용가능한 변형에 대해 기술된 것과 같다. 더 나아가, 식 (I)의 화합물의 제조 방법은 아래 제시된 예들에 제한되지 않는다.
(생산 과정 1)
[도해 16]
화합물 (I)는 화합물 (15)의 부가 반응 및 고리화 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
부가 반응에서, 화합물 (15)와 등량이나 과량의 요오드와 시안산은 또는 티오시안산염은이 사용되고, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
고리화 반응에서, 부가 반응 후의 조 혼합물과 H2O 또는 에탄올(EtOH) 등과 같은 용매에 용해된 등량이나 과량의 NH3가 사용되고, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 내지는 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린 등과 같은 유기 염기, 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다.
생산 과정 1의 일부 구체예에서, 화합물 (I)는 식 (Ie)의 화합물이다:
[도해 17]
여기서 A11는 O 또는 S를 나타내고, A21는 CH2를 나타낸다.
(생산 과정 2)
[도해 18]
화합물 (I)은 화합물 (16)과 NH3의 치환 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (16)과 H2O 또는 EtOH 등과 같은 용매에 용해된 등량이나 과량의 NH3가 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 마이크로파 조사하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다.
(다른 생산 과정)
또한, 식 (I)에서 몇몇 치환체들은 또한 당업자에게 명백한 반응에 의해서, 또는 이들의 변형된 방법에 의해서 출발 재료로서 본 발명의 화합물 (I)을 사용하여 다른 관능기로 쉽게 전환될 수 있다. 반응은 가수분해, 알킬화, 할로겐화, 수소화 등과 같은 당업자에 의해서 일반적으로 이용될 수 있는 과정들의 어떤 조합에 의해서 수행될 수 있다. 이들의 몇 가지 예들이 아래 제시된다.
(생산 과정 3)
[도해 19]
(여기서 RB는 H 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 2개의 RB가 서로 조합되어 C2-7 알킬렌을 형성하고, Lv는 이탈기를 나타내고, 및 R2a는 R2의 기를 나타내지만, 단 R2a가 H 또는 할로겐일 수는 없다. 일부 구체예에서, R2a는 아릴 또는 헤테로 고리 기를 나타내며, 이것은 R2의 방향족성을 가진다. 더욱이, 상기 아릴은 R1, R2, R3 및 R4의 "아릴"에서 허용되는 치환체로 치환될 수 있고, 상기 헤테로 고리 기는 R1, R2, R3 및 R4의 "헤테로 고리 기"에서 허용되는 치환체로 치환될 수 있다)
먼저, 화합물 (17)은 화합물 (1a)의 보릴화 시약과의 교차-커플링 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (Ia)와 등량이나 과량의 보릴화 시약의 혼합물이 냉각에서 가열까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 -20℃ 내지 60℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 유기금속 화합물의 존재하에 교반된다. 여기 사용된 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예들은 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, DMF, DMSO, EtOAc, 아세토니트릴, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보릴화 시약의 예들은 비스(피나콜라토)디보론 등을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 칼륨 아세테이트 또는 칼륨 페놀레이트 등과 같은 무기 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 유기금속 화합물의 예들은 팔라듐 촉매, 예컨대 이염화 [1,1'-비스(디페닐포스피노페로센]팔라듐(II)을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 화합물 (Ia)의 -NH2를 보호한 후에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다.
더욱이, 화합물 (Ib)는 화합물 (17)과 R2a-Lv의 커플링 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 여기서, 이탈기 Lv의 예들은 할로겐, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등을 포함한다.
이 반응에서, 화합물 (17)과 등량이나 과량의 R2a-Lv의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응에 사용되는 촉매를 사용하여 교반된다. 여기 사용된 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예들은 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 여기 사용된 촉매는 특별히 제한되지 않지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II)아세테이트, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 등이 사용될 수 있다. 이에 더하여, 금속 팔라듐(O)이 또한 커플링 반응을 수행하는데 사용될 수 있다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 화합물 (17)의 -NH2를 보호한 후에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다.
(생산 과정 4)
[도해 20]
화합물 (Ib)는 화합물 (Ia)와 R2a-B(ORH)2의 커플링 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 이 반응은 (생산 과정 3)의 상기 반응과 동일한 조건에 의해서 수행될 수 있다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 화합물 (Ia)의 -NH2를 보호한 후에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다.
[도해 21]
(여기서 R22는 헤테로고리 기를 나타내며, 이것은 R1, R2, R3 및 R4의 "-N(H)-(헤테로 고리 기)"에서 허용되는 치환체로 치환될 수 있다)
본 발명의 화합물 (I) 중에서 화합물 (Ic)는 화합물 (Ia)와 NR22H2의 치환 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (Ia)와 등량이나 과량의 NR22H2가 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 마이크로파 조사하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린 등과 같은 유기 염기, 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 화합물 (Ia)의 -NH2를 보호한 후에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다.
더욱이, 반응은 촉매를 사용하여 수행될 수 있으며, 촉매는 특별히 제한되지 않지만, Ullmann 반응, Buchwald-Hartwig 반응 등에 사용되는 촉매들을 포함한다. 여기 사용된 Buchwald-Hartwig 반응 촉매는 특별히 제한되지 않지만, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등과 4,5-비스(디페닐포스피노-9,9'-디메틸잔텐(Xantphos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos) 등의 적합한 조합이 사용될 수 있다. 여기 사용된 Ullmann 반응 촉매는 특별히 제한되지 않지만, 요오드화구리(I) 등과 (1R*,2R*)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 1,10-페난트롤린 등의 적합한 조합이 사용될 수 있다.
(생산 과정 6)
[도해 22]
(여기서 R21은 헤테로고리 기를 나타내며, 이것은 R1, R2, R3 및 R4의 "-N(H)-C(O)-(헤테로 고리 기)"에서 허용되는 치환체로 치환될 수 있다. Boc는 tert-부톡실카보닐 기를 나타낸다)
화합물 (19)는 (Ia)의 보호 반응에 의해서 얻어진 화합물 (18)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 아민화 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (18)과 등량이나 과량의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 팔라듐 촉매의 존재하에 교반된다. 팔라듐 촉매는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)과 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트로부터 인시튜 제조될 수 있다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (20)은 화합물 (19)의 아민화 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 반응에서, 화합물 (19)와 등량이나 과량의 R21-C(=0)-OH가 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 -20℃ 내지 60℃에서 일반적으로 약 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 축합제의 존재하에 교반된다. 여기 사용된 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예들은 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, DMF, DMSO, EtOAc, 아세토니트릴, 또는 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 축합제의 예들은, 제한은 아니지만, CDI, 디페닐포스포릴 아지드, 포스포러스 옥시클로라이드, WSC(수용성 카보디이미드, 상표명, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 등), 및 DCC(디시클로헥실카보디이미드)를 포함한다. 일부 경우 첨가제, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용하는 것이 반응에 바람직할 수 있다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린, DBU, DMAP 등과 같은 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익하다.
또한, R21-C(=0)-OH의 반응성 유도체가 사용되고 화합물 (19)와 반응되는 방법을 사용하는 것도 가능하다. 이 카복실산의 반응성 유도체는 포스포러스 옥시클로라이드, 염화티오닐 등과 같은 할로겐화제와의 반응에 의해서 얻어질 수 있는 산 할로겐화물, 이소부틸 클로로포르메이트 등과의 반응에 의해서 얻어질 수 있는 혼성 산 수소화물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과의 축합에 의해서 얻어질 수 있는 활성화 에스테르 등을 포함한다. 반응성 유도체와 화합물 (19)의 반응은 냉각에서 가열까지 범위에서, 바람직하게 -20℃ 내지 60℃에서 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 등과 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 수행될 수 있다.
화합물 (Id)는 화합물 (20)의 탈보호 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 탈보호 반응은 예를 들어 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed., 2006)", P. G. M. Wuts and T. W. Greene를 참조하여 수행될 수 있다.
더욱이, (생산 과정 6)에서 각 반응은 Boc 기를 제외한 보호기에 의해서 보호된 화합물을 사용하여 수행될 수 있고, 각 반응은 비-보호 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
(출발 재료 합성 1)
[도해 23]
화합물 (2)는 화합물 (1)과 X-(C=0)-Y의 고리화 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (1)과 등량이나 과량의 X-(C=0)-Y가 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 유기산이나 유기 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 여기 사용된 유기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 여기 사용된 유기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 피롤리돈, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린 등, 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘 등과 같은 무기 염기를 포함한다.
화합물 (3)은 화합물 (2)와 HCHO 또는 Lv-CH2-OH의 염기 존재하의 치환 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 여기서, 이탈기 Lv의 예들은 벤조트리아졸릴 기 등을 포함한다.
이 반응에서, 화합물 (2)와 등량이나 과량의 HCHO 또는 Lv-CH2-OH가 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 여기 사용된 유기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 피롤리돈, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린 등, 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘 등과 같은 무기 염기를 포함한다.
화합물 (4)는 화합물 (3)의 Warren et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2001, 2983에 기술된 변형된 미츠노부 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (3)은 냉각에서 가열까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 -20℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 3일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 아연 비스(디메틸디티오카바메이트), 아조 화합물 및 인 화합물의 존재하에 처리된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 아조 화합물로서 아조디카복실산의 디에스테르, 예컨대 디에틸 아조디카복실레이트, 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트가 사용될 수 있고, 인 화합물로서 예를 들어 트리페닐포스핀이 적합하게 사용된다.
(출발 재료 합성 2)
[도해 24]
화합물 (6)은 화합물 (5)의 Wittig 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (5)는 냉각에서 가열까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 -20℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 3일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 등량이나 과량의 할로겐화 메틸 트리페닐포스포늄, 예컨대 브롬화 메틸 트리페닐포스포늄의 존재하에 염기의 존재하에 처리된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 여기 사용된 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 수소화나트륨 등을 포함한다.
(출발 재료 합성 3)
[도해 25]
(여기서 RProc는 보호기를 나타내고, B1은 치환될 수 있는 시클로알킬 기를 나타낸다)
화합물 (9)는 화합물 (7)과 화합물 (8)의 치환 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 여기서, 반응은 화합물 (7)의 -OH 기의 메실옥시 기(메탄설포닐옥시 기)와 같은 이탈기로의 전환 후에 수행된다.
이 반응에서, 화합물 (7)의 메실레이트 유도체와 등량이나 과량의 화합물 (8)이 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 산이나 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 여기 사용된 유기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등을 포함하고, 여기 사용된 무기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 염산, 황산, 황산수소칼륨 등을 포함하고, 여기 사용된 유기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 피리딘, 2,6-루티딘(2,6-디메틸피리딘), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 포함하고, 여기 사용된 무기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.
화합물 (10)은 화합물 (9)의 에스테르 기를 가수분해 반응에 의해서 카복실산 기로 전환하고, 이어서 고리화 반응을 수행함으로써 얻어질 수 있다.
먼저, 가수분해 반응은 예를 들어 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed., 2006)", P. G. M. Wuts and T. W. Greene를 참조하여 수행될 수 있다.
다음에, 화합물 (9)로부터 얻어진 가수분해 생성물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응을 원활히 진행시키기 위해 산성 조건에서 반응을 수행하는 것이 유익하다. 여기 사용된 산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, p-톨루엔설폰산, 아세트산 등과 같은 유기산, 및 염산, 황산 등과 같은 무기산을 포함한다.
(출발 재료 합성 4)
[도해 26]
화합물 (12)는 가수분해 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (11)이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 수산화리튬과 같은 염기의 존재하에 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (13)은 화합물 (12)와 Lv-C(=0)-CH2-Lv의 치환 반응 및 고리화 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
치환 반응에서, 화합물 (12)와 등량이나 과량의 Lv-C(=0)-CH2-Lv가 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 산이나 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 여기 사용된 유기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등을 포함하고, 여기 사용된 무기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 염산, 황산, 황산수소칼륨 등을 포함하고, 여기 사용된 유기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 피리딘, 2,6-루티딘(2,6-디메틸피리딘), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 포함하고, 여기 사용된 무기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.
고리화 반응에서, 화합물 (12)의 치환 반응 후에 화합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 2-메틸부탄-2-올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해서 산이나 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 여기 사용된 유기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등을 포함하고, 여기 사용된 무기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 염산, 황산, 황산수소칼륨 등을 포함하고, 여기 사용된 유기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 피리딘, 2,6-루티딘(2,6-디메틸피리딘), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 tert-부톡사이드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 포함하고, 여기 사용된 무기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.
화합물 (14)는 화합물 (13)과 Lawesson's 시약의 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (13)이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 Lawesson's 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드)의 존재하에 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
(출발 재료 합성 5)
[도해 27]
화합물 (21)은 Mannich 반응 및 화합물 (2)의 제거 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (2), N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 및 아세트산의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 계속해서, 수소화 아세트산이 혼합물에 첨가되고, 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 상기 기술된다.
화합물 (22)는 화합물 (21)의 Corey-Chaykovsky 타입 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (21)과 등량이나 과량의 요오드화 트리메틸설폭소늄이 사용되며, 이들의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 200℃에서, 더욱더 바람직하게 20℃ 내지 120℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 염기의 존재하에 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우 반응의 원활한 진행을 위해 염기와 요오드화 트리메틸설폭소늄의 미리 형성된 혼합물을 사용하고 이 혼합물을 화합물 (21)에 첨가하는 것이 유익할 수 있다. 여기 사용된 무기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.
(출발 재료 합성 6)
[도해 28]
화합물 (11)은 화합물 (6)의 시안산은과의 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 이 반응은 고리화 단계에서 과량의 NH3 대신 트리에틸아민의 존재하에 과량의 tert-부탄올을 사용하는 것을 제외하고 (생산 과정 1)에서 화합물 (15)와 시안산은의 반응에 대한 것과 유사한 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
(출발 재료 합성 7)
[도해 29]
화합물 (23)은 화합물 (3)의 친핵성 메틸화 시약과의 반응 및 탈수소화 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
이 반응에서, 화합물 (3)과 친핵성 메틸화 시약의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 -78℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 교반된다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 여기 사용된 친핵성 메틸화 시약의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 브롬화 메틸마그네슘, 염화 메틸마그네슘, 요오드화 메틸마그네슘, 메틸리튬 등을 포함한다.
메틸화 단계 후, 산이 반응 혼합물에 첨가된다. 그리고, 반응 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 교반된다. 여기 사용된 유기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등을 포함하고, 여기 사용된 무기산의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 염산, 황산, 황산수소칼륨 등을 포함한다.
화합물 (24)는 화합물 (23)의 고리화 반응에 의해서 얻어질 수 있다.
먼저, 화합물 (23)과 할로겐화 설포닐의 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 -18℃ 내지 50℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 용매 없이 염기의 존재하에 교반된다. 여기 사용된 할로겐화 설포닐의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 염화메탄설포닐, 염화토실 등을 포함한다. 여기 사용된 용매의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 여기 사용된 유기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않지만, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린, 메틸리튬, n-부틸리튬 등, 또는 탄산칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 일부 경우, 화합물 (23)은 할로겐화 설포닐의 첨가 전에 반응의 원활한 진행을 위해 염기로 전처리될 수 있다.
설포닐화 단계 후, 염기가 반응 혼합물에 첨가된다. 그리고, 반응 혼합물이 냉각에서 가열 및 환류까지 어떤 온도 조건에서, 바람직하게 0℃ 내지 80℃에서 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 교반된다. 여기 사용된 유기 염기의 예들은 특별히 제한되지 않으며, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린, 메틸리튬, n-부틸리튬 등, 또는 탄산칼륨, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함한다.
식 (I)의 화합물은 이들의 자유 화합물, 염, 수화물, 용매화물, 또는 그것의 다형성 결정 물질로서 분리되고 정제될 수 있다. 식 (I)의 화합물의 염은 종래의 염 형성 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다.
분리 및 정제는 추출, 분별 결정화, 다양한 종류의 분별 크로마토그래피와 같은 통상적인 화학 작업을 이용하여 수행된다.
적절한 출발 화합물을 선택함으로써 다양한 이성질체가 제조될 수 있고, 이성질체들 중의 물리화학적 특성 차이를 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체가 라세미 생성물의 광학적 분해능을 설계하는 일반적인 방법(예를 들어, 광학적으로 활성인 염기나 산으로 부분입체이성질체 염을 유도하기 위한 분별 결정화, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등 기타)에 의해서 얻어질 수 있으며, 더 나아가 이성질체는 또한 적절한 광학적으로 활성인 출발 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 약물학적 활성이 아래 나타낸 시험들에 의해서 확인되었다.
시험예: 베타-세크레타아제 활성의 억제
시험예 1. 형광 공명 에너지 전달(FRET)에 의한 BACE1 억제의 측정
형광 기질에 대한 BACE1 활성의 억제를 측정하여 시험 화합물의 효능을 결정했다. 실험은 Ermolieff, et al에 기술된 과정을 참조하여 수행했다(Biochemistry 39: 12450-12456(2000), 이것의 교시는 그 전체가 여기 포함된다). 간단히 말해, BACE1의 재조합 프로테아제 유닛을 Lin, et al.(Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 1456-1460(2000))에 기술된 대로 봉입 소체로서 E. coli 발현으로부터 제조, 재폴딩 및 정제했다. 형광발색 기질인 MCA-SEVNLDAEFK(DNP)-NH2(SEQ ID NO: l)를 구입했다(M-2485, Bachem Americas, 캐나다 토랜스). 이 기질은 사람 아밀로이드 전구물질 단백질(APP)의 10개 아미노산으로부터 유래되었으며, 베타-세크레타아제 절단 부위에 스웨덴 변이체 아미노산을 가진다. 자가형광에 의한 검출을 위한 관능기로의 유도체화를 촉진하기 위해 말단 아미노산을 알기닌으로부터 리신으로 변형했다. 기질의 "코어" 펩티드의 아미노산 서열은 SEVNLDAEFK(SEQ ID NO: 2)이다. 아미노 말단은 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸(MCA)로 유도체화되었고, 말단 잔기의 리신 측쇄의 엡실론 아민(서열 SEVNLDAEFK(SEQ ID NO: 2)에서 K)은 2,4-디니트로페닐(DNP)로 유도체화되었다. 0.1M 나트륨 아세테이트, pH 4.4, 0.08% 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]프로판설포네이트(CHAPS), 0.005% Tween 80의 버퍼 중에서 분석을 수행했다. BACE1 효소(최종 농도 65nM)를 실온에서 15분간 시험 화합물과 함께 예비 인큐베이션했다. Safire2™에 의해서 기질을 첨가하고(최종 농도 3μM) 60분 후에 형광 강도를 측정했다. 328nm의 여기 파장과 393nm의 방출 파장을 사용했다. 억제 %의 계산을 위하여 화합물이 없는 형광 강도를 0% 억제의 값으로 정의하고, 효소가 없는 형광 강도를 100% 억제의 값으로 정의했다. GraphPad Prism version 5에 의해서 IC50의 값을 결정했다.
더욱이, 억제 상수 Ki를 Ermolieff, et al.(Biochemistry 39: 12450-12456 (2000))에 기술된 대로 결정했다. 간단히 말해, 억제제 농도를 증가시키면서 일정한 효소를 가진 일련의 혼합물에 대해 형광발색 기질의 가수분해를 시험예 1의 방법에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행했다. 밀착-결합 억제제를 사용하여 활성-부위 적정에 의해서 효소의 정량을 달성했다. 억제 상수 Ki를 Ermolieff, et al.(Biochemistry 39: 12450-12456(2000))에 기술된 등식에 기초하여 활성 대 억제제 농도의 플롯으로부터 결정했다.
대표적인 화합물들에 대한 결과를 아래 표 1에 나타낸다.
국제공개공보 WO 2011/123674에 기술된 실시예 89 및 실시예 98 화합물의 억제 상수 Ki를 결정했다. 그 결과, 실시예 89 화합물의 Ki 값은 0.241μM였고, 실시예 98 화합물의 Ki 값은 4.087μM였다.
여기서, 국제공개공보 WO 2011/123674에 기술된 실시예 89 화합물의 구조는
이고, 이 화합물은 라세미 혼합물이다.
국제공개공보 WO 2011/123674에 기술된 실시예 98 화합물의 구조는
이고, 이 화합물은 라세미 혼합물이다.
대표적인 화합물들에 대한 결과를 아래 표 1에 나타낸다.
시험예 2. 시간 분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET)에 의한 BACE1 억제의 측정
화합물의 효능을 다른 형광발색 기질인 TruPoint BACE1 기질 Eu-CEVNLDAEFK-QSY 7(SEQ ID NO: 3)(AD0258, PerkinElmer, 매사츄세츠 보스톤)를 사용하여 또한 측정했다. 이 기질은 또한 β-세크레타아제 절단 부위에 스웨덴 변이체 아미노산을 가지며, 형광 유로퓸(Eu) 킬레이트가 한 단부에서 결합되고, 유로퓸 형광의 퀀처(QSY7)가 리신을 통해서 다른 단부에서 결합된다. 샘플이 BACE1 활성을 함유한다면, Eu 킬레이트와 퀀처는 기질이 절단됨에 따라 분리될 것이다. Eu-신호가 증가하고, 그것은 기질(최종 농도 300nM)이 첨가되고 30분 후 시간-분해 형광계 En Vision™에 의해서 측정될 수 있다.
이 실험은 기본적으로 상기 시험예 1과 유사한 방식으로 수행되었다.
대표적인 화합물들에 대한 결과를 아래 표 1에 나타낸다.
시험예 3. 세포에서 Aβ 생산 억제의 측정
BACE1 활성에 대한 화합물의 효능을 Aβ 생산에 대한 세포 분석에서 결정했다. 사람 SK-N-BE(2) 신경아세포종 세포(ATCC No. CRL-2271)를 RPMI1640 배지/10% 태아 소 혈청(FBS)/페니실린-스트렙토마이신 중에 96-웰 플레이트에 96,000 세포/웰/100μL로 평판하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 배양했다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해하고 디메틸설폭사이드로 희석해서 RPMI1640/5% FBS/페니실린-스트렙토마이신 배지에 두었다(최종 디메틸설폭사이드 농도는 0.5%이다). 96-웰 플레이트의 배양 배지를 시험 화합물을 함유하는 배지 125μL/웰로 교체했다. 37℃, 5% CO2에서 6시간 인큐베이션 후, 배지 30μL를 새 96-웰 플레이트로 옮겨 제조자의 지시에 따라서 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 키트(#27718, Immuno-Biological Laboratories, 일본)에 의한 Aβ40 분석에 사용했다. Aβ 분석을 위한 배지 30μL를 제거한 후 CellTiter-Glo™ 발광 세포 생육성 분석(#7571, Promega)에 의해서 세포 생육성을 측정했다. CellTiter-Glo 기질을 CellTiter-Glo 버퍼에 용해하고, 95μL/웰로 플레이트에 첨가했다. 2분간 플레이트를 쉐이킹한 후, 전체 샘플을 흰색 96-웰 플레이트로 옮겨 세포 생육성으로서 ATP 정량을 위해 발광을 측정했다. ELISA에 의해서 측정된 Aβ 농도를 상응하는 세포의 생육성으로 정규화했다. IC50 값을 GraphPad Prism 버전 5에 의해서 계산했다.
대표적인 화합물들에 대한 결과를 아래 표 1에 나타낸다.
시험예 4. 래트에서 뇌 Aβ 감소
래트에서 뇌 Aβ 감소에 대한 효과를 WO 2012/054510에 기술된 방법을 참조하여 결정했다. 식 (I)의 화합물 중 일부는 래트에서 뇌 Aβ 감소를 나타내는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 아래와 같은 방법을 사용하여 시험을 수행했다.
조제
시험 화합물을 H2O 중의 35% HPβCD의 비히클 중에 조제했다. 시험 화합물을 경구 제형으로서 같은 날 조제했다. 용량(표 1 참조)은 자유 염기 등량에 기초했다. 조제를 촉진할 필요가 있는 경우 음파처리를 사용했다.
시험 종들
Charles River Japan(일본 아츠기)로부터 수컷 Sprague-Dawley 래트(150-300 그램)를 얻었고, 대략 4일의 적응 기간을 제공했다. 음식과 물은 연구 내내 임으로 이용할 수 있었다. 연구 그룹에 포함되기 전 동물의 건강상태를 육안으로 검사했고, 유사한 그룹 평균 체중이 달성되도록 치료 그룹과 대조 그룹으로 무작위 배정했다. 투약 용액(용량 부피 5mL/kg)을 설치류 위관영양 바늘을 사용하여 위에 직접 투여했다. 대조 동물은 동등한 부피의 비히클을 경구 투여 받았다.
샘플링 방법
용량-후 시간에(예를 들어, 3시간; 표 1 참조) 동물을 이소플루란으로 안락사시켰다. EDTA 2K로 플러싱한 주사기를 사용하여 하대정맥으로부터 채혈해서 얼음 위에 두었다. 4℃에서 5분간 15,000rpm(20,400xg)에서 원심분리하여 혈장을 분리하고, 이후 -80℃에 보관했다. 혈액 샘플링 후, 환추후두막이 드러나도록 빨리 절개한 후 29 게이지 바늘을 사용하여 대조로부터 CSF(뇌척수액)을 주의깊게 인출했다. 혈액 오염이 없는지 확인하기 위해 5분간 15,000rpm(20,400xg)에서 CSF 샘플을 원심분리하고 -80℃에 보관했다. 목을 자른 직후 해마를 얼음 위에 분리하고 액체 질소에 빠르게 냉동시켜 -80℃에 보관했다.
뇌 Aβ42의 추출
해마 조각을 냉동된 상태로 칭량했다. 완전 미니 프로테아제 억제제 정제(카탈록 번호: 11 836 153 001, Roche Diagnostics, In, USA)로 보충된 TBS(트리스 완충 식염수)의 10배 부피(w:v)를 첨가했다. 해마를 마이크로원심분리 튜브에 넣어 얼음 위에서 음파처리를 사용하여 균질화했다. 결과의 균질물을 4℃에서 냉장된 원심분리기에서 1시간 동안 100,000xg에서 원심분리했다. 상청액을 가용성 분획으로서 수집했다.
Aβ42의 결정
ELISA(사람/래트 Aβ42 ELISA, 카탈록 번호 292-64501, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 일본)를 사용하여 해마, 혈장 및 CSF의 추출물에서 Aβ42의 농도를 분석했다. Aβ42의 각 농도를 비히클-처리 그룹의 Aβ42의 평균 농도로 나누고, 이들 비율을 퍼센트로 전환했다.
대표적인 화합물들에 대한 결과를 아래 표 1에 나타낸다.
시험예 5. hERG(사람 에테르-a-go-go 관련 유전자) 분석
hERG 억제
hERG 칼륨 전류를 hERG-안정-발현 차이니즈 햄스터 난소 K1(CHO) 세포에서 측정했다. 자동 평면 패치-클램프 시스템 QPatch HTX(Sophion Bioscience A/S)을 사용하여 이 실험을 수행했다. 기가시일 및 전체-세포 패치 클램프 형태를 형성하기 위한 압력의 적용을 QPatch 분석 소프트웨어를 사용하여 확립했다. 패치-클램프 실험을 전압-클램프 모드에서 수행했고, 전체-세포 전류를 기록했다. hERG 칼륨 채널에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위하여 다음의 자극 프로토콜을 적용했다.
막 전위를 -80mV에 유지했고, 베이스라인을 정의하기 위해서 적용된 20 밀리세컨드 동안 -50mV로 펄스 후에 4800 밀리세컨드 동안 +20mV까지 감극하고, 이어서 5000 밀리세컨드 동안 -50mV까지 재편극하는 것을 반복해서(15초 마다) 꼬리 전류 진폭을 평가했다. 실험은 실온에서 수행되었다.
증가하는 6개 농도의 누적 적용으로부터 화합물의 효과를 결정했고, 차단된 전류의 퍼센트로서 계산했다. Hill 등식에 따라 데이터 포인트를 피팅해서 반-최대 억제 농도(IC50)를 계산했다. 이 분석에서 시험된 최대 화합물 농도는 일부 화합물에 대해 10μM였다. 10μM 화합물 농도에서 50% 미만의 억제가 달성되었다면, IC50은 >10μM로 기록된다.
시험 용액은 다음을 포함한다:
세포외 용액: 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM HEPES, 4mM KCl, 145mM NaCl, 및 10mM 글루코오스; 및 pH는 NaOH로 7.4로 조정,
세포내 용액: 5.374mM CaCl2, 1.75mM MgCl2, 10mM HEPES, 10mM EGTA, 120mM KCl, 및 4mM ATP, 및 pH는 KOH로 7.2로 조정.
hERG 선택성
hERG 억제에 비하여 BACE1 억제의 선택성을 hERG IC50을 BACE1 Ki로 나누어서 계산했다. 대표적인 화합물들에 대한 결과를 아래 표 1에 나타낸다. 상기 언급된 대로, hERG 분석으로부터의 일부 결과는 반드시 >10μM로서 보고된다. 선택성의 계산에서 이들 값을 사용하면 반드시 ">" 계산된 비율 또는 계산된 비율 "초과"로서 특정되는 선택성 값을 야기할 것이다.
국제공개공보 WO 2011/123674에 기술된 실시예 89 및 실시예 98 화합물의 hERG IC50 값을 결정했다. 그 결과, 실시예 89의 IC50 값은 0.44μM였고, 실시예 98 화합물의 IC50 값은 9.46μM였다. 더욱이, 이들 화합물에 대해 hERG 억제에 비하여 BACE1 억제의 선택성 값을 계산했다. 그 결과, 실시예 89 화합물의 선택성 값은 1.8였고, 실시예 98 화합물의 선택성 값은 2.3였다.
화합물들은 hERG 억제에 비하여 선택성을 가진 일차 약물학적 효과를 나타내는 것이 바람직하다고 생각된다(Jamieson et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 5029). hERG 선택성이 낮은 화합물은 QTc 연장을 야기할 위험이 더 높은 것으로 생각되며, 이것은 궁극적으로 약물-유도 부정맥 및 돌연사를 초래할 수 있다. 예를 들어, hERG 억제에 비하여 10배 정도나 그 미만의 hERG 선택성은 QTc 연장의 높은 위험에 대한 우려가 있는 것으로 인정되지만(Kongsamut et al. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 37. 및 Minotti, Cardiotoxicity of Non-Cardiovascular Drugs, Wiley, 2010. p. 65), 100배 정도나 그보다 큰 선택성을 가진 화합물은 더 유리할 수 있다고 인정된다(Pajouhesh et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 4153.; Micheli et al. J. Med. βChem. 2010, 53, 374.).
대표적인 화합물들에 대한 결과를 아래 표 1에 나타낸다.
표 1에서 Ex.는 실시예 번호를 의미하고, "시험예 X"는 데이터를 얻기 위하여 사용된 상기 설명된 프로토콜을 말한다. 더욱이, 숫자 앞의 RP 접두사는 참조 실시예의 번호를 나타낸다.
| Ex. | 시험예 1 IC50 (μM) |
시험예 1 BACE1 MCA Ki (μM) |
시험예 2 IC50 (μM) |
시험예 3 IC50 (μM) |
시험예 4 Aβ42 감소 (%) |
시험예 5 hERG IC50 (μM) |
시험예 5 hERG 선택성 |
| RP 1a |
73.3 | ||||||
| RP 1b |
138 | ||||||
| RP 2 |
59.6 | ||||||
| RP 3 |
33.8 | ||||||
| RP 4 |
12.6 | 7.2 | >10 | ||||
| RP 5 |
1.56 | 0.59 | >10 | ||||
| RP 6 |
11.7 | 3.9 | >10 | ||||
| RP 7a |
39.0 | ||||||
| RP 7b |
39.7 | ||||||
| RP 9a |
17.3 | >10 | |||||
| RP 9b |
24.4 | >10 | |||||
| RP 8 |
61.3 | ||||||
| RP 10 |
7.21 | >10 | |||||
| RP 11a |
15.6 | ||||||
| RP 11b |
17.4 | ||||||
| RP 12a |
38.7 | ||||||
| RP 12b |
81.3 | ||||||
| RP 13a |
11.1 | ||||||
| RP 13b |
19.3 | ||||||
| RP 14a |
19.0 | ||||||
| RP 14b |
44.2 | ||||||
| RP 15a |
1.72 | 1.1 | >10 | ||||
| RP 15b |
1.01 | 0.44 | 7.93 | ||||
| RP 16a |
9.54 | >10 | |||||
| RP 16b |
4.57 | 4.8 | >10 | ||||
| RP 17 |
30.2 | >10 | |||||
| RP 18 |
41.3 | ||||||
| RP 19 |
2.31 | 0.43 | |||||
| RP 20 |
2.71 | 0.58 | |||||
| RP 21 |
1.35 | 0.41 | |||||
| RP 22 |
2.60 | 2.9 | |||||
| RP 23 |
0.519 | 0.90 | |||||
| RP 24 |
37.9 | 32.9 | |||||
| RP 25 |
36.9 | ||||||
| RP 26 |
3.75 | 0.069 | |||||
| 27 | 0.0822 | 0.0382 | 0.0094 | >10 | >262 | ||
| 28 | 0.154 | 0.117 | 0.019 | >10 | >86 | ||
| RP 29 |
0.276 | 0.240 | 0.022 | >10 | >42 | ||
| 30 | 0.0975 | 0.0515 | 0.0023 | >10 | >194 | ||
| RP 31 |
1.06 | 1.03 | 0.061 | >10 | >10 | ||
| RP 32 |
0.418 | 0.378 | 0.022 | 2.17 | 6 | ||
| RP 33 |
1.52 | 0.95 | |||||
| RP 34 |
1.24 | 0.26 | >10 | ||||
| RP 35 |
26.0 | ||||||
| RP 36 |
2.90 | 0.81 | |||||
| RP 37 |
55.4 | ||||||
| RP 38 |
17.3 | ||||||
| RP 40 |
46.9 | ||||||
| RP 41 |
24.8 | >30 | |||||
| RP 42 |
16.1 | 5.9 | >10 | ||||
| RP 43 |
1.96 | 1.4 | >10 | ||||
| RP 44 |
0.602 | 0.098 | |||||
| RP 45 |
1.04 | 0.057 | >10 | ||||
| RP 46 |
8.94 | 1.4 | >10 | ||||
| RP 47 |
2.33 | 1.4 | |||||
| RP 48 |
1.13 | 0.69 | |||||
| RP 51a |
48.6 | >10 | |||||
| RP 51b |
0.172 | 0.137 | 0.072 | >10 | |||
| RP 52a |
0.161 | 0.075 | 4.83 | ||||
| RP 53b |
0.157 | 0.123 | 0.099 | >10 | |||
| RP 54 |
0.406 | 0.079 | >10 | ||||
| RP 56 |
0.74 | >10 | |||||
| RP 57 |
3.69 | 0.61 | 3.48 | ||||
| RP 58 |
1.48 | 0.18 | 5.81 | ||||
| RP 59 |
1.11 | 0.076 | 6.9 | ||||
| RP 60 |
1.48 | 0.16 | 2.78 | ||||
| RP 61 |
0.35 | 9.22 | |||||
| RP 62 |
1.33 | 1.0 | 4.43 | ||||
| RP 63 |
7.90 | 3.3 | 4.48 | ||||
| RP 64 |
6.12 | 2.3 | 1.67 | ||||
| RP 65 |
0.388 | 0.049 | 9.77 | ||||
| RP 66 |
135 | >10 | |||||
| RP 67 |
96.5 | >10 | |||||
| RP 68 |
0.345 | 0.50 | 6.05 | ||||
| RP 69 |
0.397 | 0.040 | >10 | ||||
| RP 70 |
1.75 | 0.96 | >10 | ||||
| RP 71 |
1.08 | 0.11 | >10 | ||||
| RP 72 |
0.817 | 0.068 | 8.22 | ||||
| RP 73 |
0.827 | 0.070 | |||||
| RP 74 |
35.4 | ||||||
| RP 75 |
3.67 | 1.1 | >10 | ||||
| RP 76 |
13.4 | >10 | |||||
| RP 77 |
1.43 | 0.92 | >10 | ||||
| RP 78 |
2.05 | 1.3 | >10 | ||||
| RP 79 |
1.69 | 0.45 | >10 | ||||
| RP 80 |
1.91 | 0.71 | >10 | ||||
| RP 81 |
1.89 | 0.51 | >10 | ||||
| RP 82 |
0.348 | 0.036 | >10 | ||||
| RP 83 |
0.285 | 0.255 | 0.047 | >10 | |||
| RP 84 |
0.735 | 0.41 | >10 | ||||
| RP 85 |
0.319 | 0.077 | >10 | ||||
| RP 86 |
0.143 | 0.107 | 0.058 | 7.94 | |||
| RP 87 |
1.55 | 0.43 | |||||
| RP 88 |
2.51 | 1.4 | >10 | ||||
| RP 89 |
4.67 | >10 | |||||
| RP 90 |
0.901 | 0.50 | >10 | ||||
| RP 91 |
0.656 | 0.34 | >10 | ||||
| RP 92 |
0.124 | 0.0879 | 0.037 | 5.34 | |||
| RP 93 |
0.629 | 0.37 | >10 | ||||
| RP 94 |
0.862 | 0.38 | >10 | ||||
| RP 95 |
0.740 | 0.41 | >10 | ||||
| RP 96 |
0.126 | 0.868 | 0.022 | >1 | |||
| RP 97 |
20.2 | 2.6 | >10 | ||||
| RP 98 |
64.1 | >10 | |||||
| RP 99 |
2.97 | 1.9 | >10 | ||||
| RP 100 |
2.62 | 0.25 | >10 | ||||
| RP 101 |
7.65 | 5.28 | |||||
| RP 102 |
1.61 | 0.24 | >10 | ||||
| RP 103 |
2.19 | 0.45 | >10 | ||||
| RP 104 |
1.13 | 0.30 | 3.25 | ||||
| RP 105 |
2.94 | 0.34 | 7.9 | ||||
| RP 106 |
1.83 | 0.16 | 5.75 | ||||
| RP 107 |
1.06 | 0.46 | 2.91 | ||||
| RP 108 |
0.383 | 0.354 | 0.316 | 0.096 | 9.4 | ||
| RP 109 |
0.152 | 0.120 | 0.048 | >1 | |||
| RP 110 |
0.137 | 0.0904 | 0.0092 | >1 | |||
| RP 111 |
0.287 | 0.252 | 0.14 | 1.98 | |||
| RP 112 |
0.400 | 0.66 | 4.32 | ||||
| RP 113 |
1.11 | 0.47 | |||||
| RP 114 |
68.3 | ||||||
| RP 115 |
3.31 | 1.1 | >10 | ||||
| RP 116 |
1.27 | 0.70 | >10 | ||||
| RP 117 |
4.40 | 3.0 | >10 | ||||
| RP 118 |
1.81 | 0.99 | >10 | ||||
| RP 119 |
3.56 | ||||||
| RP 120 |
1.89 | 2.3 | |||||
| RP 121 |
3.37 | ||||||
| RP 122 |
2.74 | 1.1 | |||||
| RP 123 |
3.39 | ||||||
| RP 124 |
3.59 | ||||||
| RP 125 |
2.31 | 0.58 | |||||
| RP 126 |
0.696 | 1.2 | |||||
| RP 127 |
2.27 | 1.8 | |||||
| RP 128 |
1.68 | 1.5 | |||||
| RP 129 |
2.21 | 7.3 | |||||
| RP 130 |
1.87 | 1.7 | |||||
| RP 131 |
2.02 | 3.2 | |||||
| RP 132 |
2.45 | 1.2 | |||||
| RP 133 |
1.67 | 2.8 | |||||
| RP 134 |
3.63 | ||||||
| RP 135 |
3.27 | 1.8 | |||||
| RP 136 |
0.635 | 0.66 | |||||
| RP 137 |
0.773 | 0.83 | |||||
| RP 138 |
1.67 | 1.5 | |||||
| RP 139 |
0.252 | 0.215 | 0.14 | ||||
| RP 140 |
0.389 | 0.41 | |||||
| RP 141 |
0.903 | 1.30 | |||||
| RP 142 |
0.401 | 0.15 | >1 | ||||
| RP 143 |
1.26 | ||||||
| RP 144 |
0.879 | 0.46 | |||||
| RP 145 |
0.933 | ||||||
| RP 146 |
0.226 | 0.188 | 0.21 | ||||
| RP 147 |
0.621 | 0.17 | |||||
| RP 148 |
0.614 | 0.48 | |||||
| RP 149 |
1.593 | 1.1 | |||||
| RP 150 |
0.759 | 0.45 | |||||
| RP 151 |
1.36 | 0.28 | |||||
| RP 152 |
0.688 | 0.11 | |||||
| RP 153 |
1.13 | 0.13 | |||||
| RP 154 |
0.313 | 0.032 | >1 | ||||
| RP 155 |
0.786 | 0.63 | |||||
| RP 156 |
2.61 | 0.18 | |||||
| RP 157 |
2.80 | 0.66 | |||||
| RP 158 |
0.930 | 0.37 | |||||
| RP 159 |
2.12 | ||||||
| RP 160 |
0.981 | ||||||
| RP 161 |
1.41 | ||||||
| RP 162 |
1.04 | ||||||
| RP 163 |
1.064 | ||||||
| RP 164 |
2.314 | ||||||
| RP 165 |
0.760 | ||||||
| RP 166 |
3.63 | ||||||
| RP 167 |
0.869 | ||||||
| RP 168 |
0.760 | 0.31 | |||||
| RP 169 |
1.41 | 0.859 | 0.90 | ||||
| RP 170 |
1.00 | 0.588 | 0.40 | ||||
| RP 171 |
2.24 | 3.04 | 3.1 | ||||
| RP 172 |
2.24 | 2.16 | |||||
| RP 173 |
0.401 | 0.239 | 0.073 | ||||
| RP 174 |
3.35 | 2.18 | 3.4 | ||||
| RP 175 |
3.23 | 1.55 | |||||
| RP 176 |
0.994 | 0.85 | |||||
| RP 177 |
2.12 | 1.5 | |||||
| RP 178 |
1.15 | 0.747 | 0.81 | ||||
| RP 179 |
3.24 | 2.06 | 1.4 | ||||
| RP 180 |
2.03 | 1.77 | 0.49 | ||||
| RP 181 |
2.59 | 2.13 | 0.82 | ||||
| RP 182 |
1.45 | 2.5 | |||||
| RP 183 |
1.08 | 0.880 | |||||
| RP 184 |
2.82 | 2.72 | |||||
| RP 185 |
2.05 | 1.27 | 0.76 | ||||
| RP 186 |
2.42 | ||||||
| RP 187 |
3.16 | 1.92 | |||||
| RP 188 |
50.6 | >10 | |||||
| RP 189 |
0.661 | 0.623 | 0.043 | >10 | >16 | ||
| 190 | 0.125 | 0.0835 | 0.0041 | >10 | >120 | ||
| RP 191 |
0.248 | 0.215 | 0.027 | >10 | >47 | ||
| RP 192 |
0.318 | 0.280 | 0.030 | >10 | >36 | ||
| RP 193 |
1.04 | 0.081 | >10 | >120 | |||
| RP 194 |
0.349 | 0.313 | 0.028 | 4.91 | 16 | ||
| 195 | 0.109 | 0.0645 | 0.0032 | >10 | >155 | ||
| RP 196 |
0.380 | 0.342 | 0.053 | 3.65 | 11 | ||
| 197 | 0.118 | 0.0720 | 0.0057 | >10 | >139 | ||
| RP 198 |
14.9 | >1 | |||||
| RP 199 |
0.736 | 0.24 | 4.25 | ||||
| RP 200 |
0.128 | 0.0921 | 0.026 | >10 | |||
| RP 201 |
0.113 | 0.0711 | 0.0087 | ||||
| RP 202 |
0.145 | 0.113 | 0.026 | 7.73 | |||
| RP 203 |
0.109 | 0.0676 | 0.0049 | ||||
| RP 204 |
0.388 | 0.24 | >10 | ||||
| RP 205 |
0.126 | 0.0825 | 0.022 | 5.22 | |||
| RP 206 |
4.91 | >30 | >10 | ||||
| RP 207 |
0.460 | 0.16 | >10 | ||||
| RP 208 |
7.76 | 6.1 | >10 | ||||
| RP 209 |
2.00 | 0.83 | >10 | ||||
| RP 210 |
4.95 | 3.7 | |||||
| RP 211 |
19.4 | ||||||
| RP 212 |
17.6 | >10 | |||||
| RP 213 |
39.6 | 6.3 | >10 | ||||
| RP 214 |
40.3 | ||||||
| RP 215 |
1.21 | 0.24 | >10 | ||||
| RP 216 |
55.8 | ||||||
| 218 | 0.0447 | 0.0103 | 0.00078 | 24% (3 mg/kg, 2.5 시간) 31% (10 mg/kg, 2.5 시간) |
20.67 | 2007 | |
| 219 | 0.0444 | 0.0102 | 0.0418 | 0.0022 | >10 | >980 | |
| 220 | 0.0765 | 0.0429 | 0.0031 | 21% (3 mg/kg, 1.5 시간) 27% (10 mg/kg, 1.5 시간) |
>10 | >233 | |
| 221 | 0.0818 | 0.0378 | 0.00016 | 24% (1 mg/kg, 3 시간) 42% (3 mg/kg, 3 시간) |
3.25 | 86 | |
| 222 | 0.138 | 0.0915 | 0.00062 | >10 | >109 | ||
| 223 | 0.0991 | 0.0612 | 0.0031 | 19% (1 mg/kg, 3 시간) 34% (3 mg/kg, 3 시간) |
20.77 | 339 | |
| 224 | 0.0914 | 0.0527 | 0.00063 | 21% (1 mg/kg, 3 시간) 35% (3 mg/kg, 3 시간) |
15.1 | 287 | |
| 227 | 0.107 | 0.0792 | 0.0080 | >10 | >126 | ||
| 228a | 30.3 | 30.2 | >10 | >0.3 | |||
| 229a | 30 마이크로M에서 47.6 % 억제 |
상기 기술된 대로, 식 (I)의 대표적인 화합물들은 β-세크레타아제 억제 활성, Aβ 생산 억제 활성, 및 Aβ 감소 활성을 가지며, 따라서 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병 등과 같은, β-세크레타아제 활성, 아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 절단 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련된 및/또는 그에 의해서 매개되는 질환이나 상태에 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
진동 원형
이색성
(
VCD
) 분광분석법에 의한 절대적 입체화학의 결정
측정
적외선 및 VCD 스펙트럼이 바이오 툴즈 CiralIR-2X™ 진동 원형 이색성(VCD) 분광기에서 기록되었다.
적외선 및 VCD 스펙트럼이 4cm-1 해상도에서 BaF2 창을 가진 100μm 경로 길이 셀에 넣은 CDCl3 용액에서 측정되었고, 이들의 데이터 수집은 5시간 동안 수행되었다.
계산
CONFLEX™ ver.6 프로그램을 사용하여 입체형태 검색이 실행되었다.
기하구조 최적화 및 이론적 적외선 및 VCD 스펙트럼의 계산이 Gaussian 09에서 B3LYP 기능 및 6-31G(d) 기반 설정하에 밀도 함수 이론을 사용하여 실시되었다.
측정되고 계산된 스펙트럼을 비교하여 실시예 228a 및 228b, 실시예 229a 및 229b, 실시예 225a 및 225b 화합물의 절대적 입체화학이 배정되었다. 실시예 228b 및 실시예 229b 화합물의 절대적 입체화학에 기초하여 이들의 전구물질인 참조 실시예 226 화합물의 절대적 입체화학이 결정되었다.
분말 엑스선
회절
튜브: Cu, 튜브 전류: 300mA, 튜브 전압: 50kV, 샘플링 너비: 0.02°, 스캐닝 속도: 4°/분, 파장: 1.54056 옹스트롬, 및 측정 회절각(2θ): 2.5 내지 40°의 조건하에 RIGAKU RINT-TTRII 회절계를 사용하여 분말 엑스선 회절이 측정되었다.
또한, 회절각 2θ에서 나타낸 분말 엑스선 회절의 특징적인 피크에서 용어 "약"은 ±0.2°, 다른 구체예에서 ±0.1°을 나타낸다. 각 결정은 분말 엑스선 회절 스펙트럼에 의해서 특정될 수 있지만, 분말 엑스선 회절에서는 결정 격자 간격과 전체적인 패턴이 데이터 특성의 측면에서 결정의 확인에 중요하며, 상대적 강도가 결정 성장 방향, 입자 크기 및 측정 조건에 따라 약간 변할 수 있으므로 엄격히 해석되어서는 안 된다.
조제
활성 원료로서 식 (I)로 표시된 화합물 또는 그것의 염의 하나 또는 둘 이상의 종류를 함유하는 제약 조성물은 본 분야에서 보통 사용되는 부형제들, 즉 제약학적 제조를 위한 부형제, 제약학적 제조를 위한 담체 등을 사용하여 제조될 수 있다.
"제약학적으로 허용되는 담체"는 대상에 비독성인, 활성 원료 이외의 다른, 제약 조성물 중의 원료를 말한다. 제약학적으로 허용되는 담체는, 제한은 아니지만 버퍼, 부형제, 안정제 또는 보존제를 포함한다.
투여는 정제, 알약, 캡슐, 과립, 분말, 용액 등을 통한 경구 투여에 의해서, 또는 비경구 투여, 예컨대 관절내, 정맥내 또는 근육내 주사 등, 좌약, 안과 용액, 눈 연고, 경피 액체 제조물, 연고, 경피 패치, 경점막 액체 제조물, 경점막 패치, 흡입제 등에 의해서 달성될 수 있다.
본 발명에 따라서 경구 투여에 사용하기 위한 고체 조성물은 정체, 분말, 과립 등의 형태로 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 이상의 활성 원료(들)이 적어도 하나의 비활성 부형제와 혼합된다. 종래의 방법에 따라서, 조성물은 비활성 첨가제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제, 나트륨 카복시메틸 녹말 등과 같은 붕해제, 안정제, 또는 가용화 보조제를 함유할 수 있다. 필요하다면 정제나 알약은 당 또는 위나 장 코팅 물질의 필름으로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘리시르 등을 함유하며, 또한 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 함유한다. 불활성 희석제에 더하여, 액체 조성물은 또한 보조제, 예컨대 가용화 보조제, 가습제, 및 현탁제, 감미제, 향미제, 향료, 및 멸균제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사는 멸균 수성 또는 비-수성 용액 제조물, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 수성 용매는 예를 들어 주사용 증류수 및 생리 식염수를 포함한다. 비-수성 용매의 예들은 알코올, 예컨대 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 장성제(tonicity agent), 멸균제, 가습제, 유화제, 분산제, 안정제, 또는 용해 조제를 더 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균제의 배합, 또는 조사에 의해서 멸균된다. 게다가, 이들은 또한 멸균 고체 조성물을 제조하고, 사용하기 전에 그것을 주사용 멸균수 또는 멸균 용매에 용해하거나 현탁함으로써 사용될 수 있다.
외부 사용을 위한 제제는 연고, 석고반죽, 크림, 젤리, 습포, 스프레이, 로션, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 이 제제는 일반적으로 사용되는 연고 베이스, 로션 베이스, 수성 또는 비-수성 액체 제조물, 현탁액, 에멀젼 등을 함유한다.
흡입제, 경비제 등과 같은 경점막 제제로서 고체, 액체 또는 반고체 상태의 형태인 것들이 사용되며, 종래에 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 공지된 부형제, 및 또한 pH 조정제, 멸균제, 계면활성제, 윤활제, 안정제, 증점제 등이 거기에 적절히 첨가될 수 있다. 이들의 투여를 위해서, 흡입 또는 취입을 위한 적절한 장치가 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 단독으로 또는 조제된 혼합물의 분말로서, 또는 제약학적으로 허용되는 담체와 조합된 용액이나 현탁액으로서 종래의 공지된 장치나 분무기, 예컨대 계량 투여 흡입 장치 등을 사용하여 투여될 수 있다. 건조 분말 흡입제 등은 1회 또는 다수 회 투여 용도일 수 있으며, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐이 사용될 수 있다. 대안으로서, 이것은 적절한 분출제, 예를 들어 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸, 이산화탄소 등과 같은 적합한 가스를 사용하는 가압 에어로졸 스프레이와 같은 형태, 또는 다른 형태일 수 있다.
경구 투여에서, 일일 용량은 일반적으로 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게 0.1 내지 30mg/kg, 더 바람직하게 0.1 내지 10mg/kg이며, 한번에 또는 2 내지 4회 분으로 나누어서 투여된다. 정맥내 투여의 경우, 일일 용량은 하루 한번 또는 하루 2회 이상 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg으로 적합하게 투여된다. 게다가, 경점막 제제는 하루 한번 또는 하루 2회 이상 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg의 용량으로 투여된다. 용량은 증상, 연령 및 성별 등을 고려하여 개별 사례에 대응하여 적절히 결정된다.
식 (I)의 화합물은 상기 기술된 대로 식 (I)의 화합물이 효과적이라고 고려되는 질환에 대해 다양한 치료제 또는 예방제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합된 제조물은 동시에 또는 별도로 그리고 연속적으로, 또는 원하는 시간 간격으로 투여될 수 있다. 함께 투여될 제조물들은 블렌드일 수 있거나, 또는 개별적으로 제조될 수 있다.
실시예
이후 식 (I)의 화합물에 대한 제조 방법이 실시예를 참조하여 더 상세히 기술될 것이다. 더 나아가, 본 발명은 아래 기술된 특정 실시예, 참조 실시예 및 제조 실시예에 기술된 제조 방법에 제한되지 않고, 식 (I)의 화합물은 제조 방법들의 어떤 조합 또는 특히 여기 제공된 상세한 교시에 비추어 당업자에게 자명한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
또한, 다음 기호들이 실시예, 참조 실시예, 제조 실시예 및 아래 기술된 표들에서 사용된다:
Rf: 제조 실시예 번호
RP: 참조 실시예 번호
Ex: 실시예 번호
No.: 화합물 번호
데이터: 물리화학적 데이터
ESI+: ESI-MS(양성 이온)에서 m/z 값, 및 달리 명시되지 않는다면 [M+H]+ 피크를 표시
APCI/ESI+: APCI/ESI-MS(양성 이온)에서 m/z 값, 및 달리 명시되지 않는다면 [M+H]+ 피크를 표시
EI: EI-MS(양성 이온)에서 m/z 값, 및 달리 명시되지 않는다면 [M]+ 피크를 표시
CI+: CI-MS(양성 이온)에서 m/z 값, 및 달리 명시되지 않는다면 [M+H]+ 피크를 표시
NMR-DMSO-d6: DMSO-d6에서 1H-NMR에서 δ(ppm)
NMR-CDCl3: CDCl3에서 1H-NMR에서 δ(ppm)
구조: 구조식(HCl이 구조식으로 기술되는 경우, 구조식으로 표시된 화합물은 HCl과의 염을 형성한다. 십자선으로 기술된 이중결합을 갖는 화합물은 시스-화합물과 트랜스-화합물의 혼합물을 표시한다).
rel-: 상대적 입체형태를 표시
Syn: 제조 방법(숫자 앞의 접두사 E는 화합물이 실시예 번호를 가진 화합물과 유사한 제조 방법에 의해 제조된 것을 나타내고, 숫자 앞의 접두사 R은 화합물이 제조 실시예 번호를 가진 화합물과 유사한 제조 방법에 의해 제조된 것을 나타내며, 숫자 앞의 접두사 RP는 화합물이 참조 실시예 번호를 가진 화합물과 유사한 제조 방법에 의해 제조된 것을 나타낸다)
Boc/BOC: tert-부톡시카보닐
CHCl3: 클로로포름
CH2Cl2: 디클로로메탄
C02: 이산화탄소
Cs2C03: 탄산세슘
CuBn: 브롬화구리(I)
CuI: 요오드화구리(I)
DAST: 삼불화 N,N-디에틸아미노황
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIBAL-H: 수소화 디이소부틸알루미늄
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
Et3N: 트리에틸아민
AcOEt/EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
Et20: 디에틸 에테르
HCOOH: 포름산
HCl: 염산
H20: 산화수소
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IPE, iPr2O: 디이소프로필 에테르
K2C03: 탄산칼륨
K3P04: 인산칼륨
LiBH4: 붕수소화 리튬
MeCN: 아세토니트릴
MsCl: 염화메탄설포닐
MeMgBr: 브롬화메틸마그네슘
MeOH: 메탄올
MgS04: 무수황산마그네슘
n-BuLi: n-부틸리튬
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
NaOH: 수산화나트륨
NaHC03: 탄산수소나트륨
Na2C03: 탄산나트륨
Na2S203: 나트륨 티오설페이트
Na2S04: 무수황산나트륨
Na2S04.10H2O: 황산나트륨 10수화물
NH4Cl: 염화암모늄
PdCl2(dppf): 이염화 [1,1'-비스(디페닐포스피노페로센]팔라듐(II)
Pd(OAc)2: 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PdCl2(PPh3)2: 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
PPh3: 트리페닐포스핀
Pt02: 산화백금(IV)
Si02: 이산화규소,
THF: 테트라하이드로푸란,
TsOH.H20: p-톨루엔설폰산 1수화물,
TMSOTf: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
제조 실시예 1
빙수조에서 6-브로모-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄](351mg, 1.31mmol), 시안산은(295mg, 1.97mmol), EtOAc(1.7mL), 및 MeCN(3.5mL)의 혼합물에 요오드(500mg, 1.97mmol) 및 EtOAc(5.3mL)의 혼합물을 첨가했다. 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 셀라이트 패드를 통해 혼합물을 여과하고(EtOAc로 세척), 여과액을 포화 수성 Na2S203와 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 감압하에서 여과물을 농축한 후, tert-부틸알코올(4.4mL)과 트리에틸아민(0.183mL, 1.31mmol)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압에서 농축하여 조 6'-브로모-2H-디스피로[1,3-옥사졸리딘-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-온을 얻었다.
제조 실시예 2
EtOH(4mL) 중의 디-tert-부틸 [6'-(3-메톡시프로프-1-인-l-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도디카바메이트(34.7mg, 0.067mmol)와 탄소상 10% 팔라듐(7mg)의 혼합물을 수소 분위기(4.5 kgf/㎠)에서 13시간 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 조 디-tert-부틸 [6'-(3-메톡시프로필)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도디카보네이트(34.7mg)를 얻었다.
제조 실시예 8
THF(12.9mL) 중의 6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(643mg, 1.82mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(11mg, 0.091mmol)과 디-tert-부틸 디카보네이트(1.19g, 5.46mmol)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-20%)로 정제해서 디-tert-부틸 (6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(890mg)를 얻었다.
제조 실시예 22
THF(21mL) 중의 6'-브로모디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(1.1g, 3.4mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(2.2g, 10mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(21mg, 0.17mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 그리고 50℃에서 5시간 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 100:0 - 80:20)로 정제해서 디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일)이미도디카보네이트(1.5g)를 얻었다.
제조 실시예 23
THF(20mL) 중의 6'-브로모디스피로[시클로부탄-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(185mg, 0.57mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(374mg, 1.7mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(3.4mg, 0.029mmol) 및 N,N-디에틸에탄아민(173mg, 1.7mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 100:0 - 80:20)로 정제해서 tert-부틸(6'-브로모디스피로[시클로부탄-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일)카바메이트(223mg)를 얻었다.
제조 실시예 24
THF(2.1mL)중의 6'-브로모디스피로[옥세탄-3,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아졸]-2''-아민(214mg, 0.627mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(411mg, 1.88mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(3.8mg, 0.031mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 반응 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트(68.4mg, 0.314mmol)를 첨가했다. 주위 온도에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 10wt% 수성 시트르산에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 MgS04와 실리카겔에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-50%)로 정제해서 디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[옥세탄-3,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아졸]-2''-일)이미도디카보네이트(279mg)를 얻었다.
제조 실시예 26
아세톤(66mL) 중의 4-브로모-2-요도페놀(3.30g, 11.04mmol), 1-브로모-5-클로로펜탄-2-온(75% 순도, 3.9g, 14.66mmol) 및 K2CO3(2.3g, 16.64mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 48시간 교반했다. 불용성 물질을 여과에 의해서 제거하고 EtOAc로 세척했다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-25%)로 정제해서 1-(4-브로모-2-요도페녹시)-5-클로로펜탄-2-온(2.12g)을 얻었다.
제조 실시예 27
아르곤 분위기 하에 드라이아이스-아세톤 배스에서 10분에 걸쳐서 THF(5mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(441mg, 3.93mmol)의 용액을 THF(5mL) 중의 6-브로모스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온(500mg, 1.87mmol)과 lH-벤조트리아졸-1-메탄올(586mg, 3.93mmol)의 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 아이스배스에서 0.5시간 교반한 다음 EtOAc(10mL)로 세척했다. 0.5시간 교반한 후 혼합물을 여과했다. 여과액을 0.2M 수성 NaOH(2번), 물 및 간수로 세척하고 MgS04와 실리카겔에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 증발시켜 조 6-브로모-3,3-비스(하이드록시메틸)스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온(641mg)을 얻었다.
제조 실시예 29
디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(300mg, 0.571mmol), 3-메톡시피리딘-2-아민(354mg, 2.86mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(105mg, 0.114mmol), (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(198mg,0.343mmol), Cs2C03(558mg, 1.71mmol) 및 디옥산(15mL)의 혼합물을 100℃에서 48시간 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CHCl3와 물에 분배했다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압에서 농축하여 조 디-tert-부틸 {6'-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일}이미도디카보네이트를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
제조 실시예 30
(4-아미노-6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄]-4-일)메탄올(280mg, 0.933mmol), CH2Cl2(10mL) 및 포화 수성 NaHC03(10mL)의 혼합물에 주위 온도에서 염화클로로아세틸(0.083mL, 1.02mmol)과 CH2Cl2(1mL)의 혼합물을 첨가했다. 주위 온도에서 30분 교반한 후 반응 혼합물에 염화클로로아세틸(0.016mL, 0.197mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 교반하고 CH2Cl2로 희석하고 분리했다. 유기층을 물로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압에서 농축하여 조 N-[6-브로모-4-(하이드록시메틸)-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄]-4-일]-2-클로로아세타미드를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
제조 실시예 31
조 N-[6-브로모-4-(하이드록시메틸)-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄]-4-일]-2-클로로아세타미드(351mg, 0.933mmol)와 2-메틸부탄-2-올(6.3mL)의 혼합물에 주위 온도에서 칼륨 tert-부톡사이드(356mg, 3.17mmol)를 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 MeOH(3.2mL)를 첨가하고, 혼합물을 감압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 50-100%)로 정제해서 6'-브로모-5H-디스피로[1,4-옥사지난-3,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-5-온(277mg)을 얻었다.
제조 실시예 36
THF(44mL) 중의 브롬화 메틸(트리페닐)포스포늄(8.13g, 22.3mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 드라이아이스-아세톤 배스에서 n-부틸리튬(n-헥산 중의 1.65M, 13.5mL, 22.3mmol)을 첨가했다. 혼합물을 아이스 배스에서 60분 교반했다. 혼합물에 아이스 배스에서 6-브로모-2,2-디메틸-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄]-4-온(2.21g, 7.44mmol)과 THF(11mL)의 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반했다. 빙수조에서 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭했다. 혼합물을 EtOAc-헥산(1:2)과 물에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-20%)로 정제해서 6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄](2.02g)을 얻었다.
제조 실시예 48
6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(1.00g, 3.92mmol)과 디옥산(10mL)의 혼합물에 실온에서 포름알데하이드(37wt% 수용액, 2.95mL, 39.2mmol)와 Na2C03(831mg, 7.84mmol)를 첨가했다. 같은 온도에서 하룻밤 교반한 후 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 CHCl3로 희석하고 1M 수성 HCl과 물로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-50%)로 정제해서 6-브로모-3,3-비스(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(1.07g)을 얻었다.
제조
실시예
58
THF(35mL) 중의 1-(4-브로모-2-요도페녹시)-5-클로로펜탄-2-온(1.61g, 3.86 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 브롬화 비닐마그네슘(THF 중의 1M 용액, 4.3mL)을 첨가했다. -78℃에서 1시간 교반한 후 혼합물을 -30℃까지 1시간에 걸쳐서 점진적으로 가온했다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 합친 유기층을 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-20%)로 정제해서 3-[(4-브로모-2-요도페녹시)메틸]-6-클로로헥스-1-엔-3-올(1.35g)을 얻었다.
제조
실시예
59
MeCN(45mL) 중의 3-[(4-브로모-2-요도페녹시)메틸]-6-클로로헥스-1-엔-3-올(1.53g, 3.43mmol), Pd(OAc)2(77mg, 0.343mmol), PPh3(360mg, 1.37mmol) 및 K2C03 (2.84g, 20.55mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 18시간 동안 85℃에서 가열했다. Pd(OAc)2(23mg, 0.102mmol)와 PPh3(108mg, 0.412mmol)의 첨가 후 혼합물을 30시간 동안 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과에 의해서 제거하고 EtOAc로 세척했다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-15%)로 정제해서 6-브로모-4-메틸렌-4',5'-디하이드로-3'H,4H-스피로[크로멘-3,2'-푸란]과 반응 중간체(598mg)의 혼합물을 얻었다. MeCN(30mL)에 용해된 혼합물에 Pd(OAc)2 (23mg, 0.102mmol), PPh3(108mg, 0.412mmol), 및 K2C03(947mg, 6.85mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과에 의해서 제거하고 AcOEt로 세척했다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-15%)로 정제해서 6-브로모-4-메틸렌-4',5'-디하이드로-3'H,4H-스피로[크로멘-3,2'-푸란](460mg)을 얻었다.
제조
실시예
60
6'-브로모-5H-디스피로[1,4-옥사지난-3,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-5-온(275mg, 0.808mmol)과 디옥산(11mL)의 혼합물에 주위 온도에서 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(236mg, 0.566mmol)를 첨가했다. 80℃에서 2시간 교반한 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-50%)로 정제해서 6'-브로모-5H-디스피로[1,4-옥사지난-3,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-5-티온(259mg)을 얻었다.
제조
실시예
62
CH2Cl2(30ml) 중의 에틸 1-(하이드록시메틸)시클로부탄카복실레이트(1.0g, 6.3mmol)와 N,N-디에틸에탄아민(1.5g, 8.2mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(869mg, 7.6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 교반했다. CHCl3와 H20로 희석한 후, 유기층을 H2O로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 진공에서 농축하여 에틸 1-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}시클로부탄카복실레이트(1.2g)를 얻었다.
제조
실시예
63
6'-브로모-2H-디스피로[1,3-옥사졸리딘-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-온(1.98g, 6.07mmol), EtOH(9.9mL) 및 물(50mL)의 혼합물에 수산화리튬 1수화물(2.68g, 60.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축한 후에 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 여과에 의해서 수집하고 EtOAc-헥산(1:3)로 세척하고 감압 건조시켜 (4-아미노-6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄]-4-일)메탄올(1.40g)을 얻었다.
제조 실시예 64
디옥산(6mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(300mg, 0.571mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(174mg, 0.685mmol), 및 PdCl2(dppf)(21mg, 0.029mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(112mg, 1.14mmol)를 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 3시간 교반했다. 결과의 침전물을 여과에 의해서 제거하고 여과액을 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH-CHCl3, MeOH 선형 구배 3-10%)로 정제해서 디-tert-부틸 [6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도디카보네이트(305 mg)를 얻었다.
제조 실시예 66
디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일)이미도디카보네이트(200mg, 0.393mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(22.6mg, 0.039mmol), 및 트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트(11.6mg, 0.039mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 1M, 1.96mL, 1.96mmol)를 첨가했다. 100℃에서 1시간 교반한 후에 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물에 주위 온도에서 1M 수성 HCl(1.96mL)과 MeOH(1.96mL)를 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분 교반했다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-90%)로 정제해서 tert-부틸(6'-아미노디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일)카바메이트(103mg)를 얻었다.
제조 실시예 67
아르곤 분위기 하에 디-tert-부틸 (6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도 디카보네이트(1.00g, 1.81mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(104mg, 0.181mmol) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(53.5mg, 0.181mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 1.0M, 9.03mL, 9.03mmol)를 첨가했다. 100℃에서 1시간 교반한 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물에 1.0M 염산염(9.0mL)과 MeOH(9.0mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 교반했다. 혼합물을 CHCl3로 추출한 후에 유기층을 Na2S04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-90%)로 정제해서 tert-부틸(6'-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)카바메이트(616mg)를 얻었다.
제조
실시예
69
아르곤 분위기 하에 4,6-디클로로피리미딘(500mg, 3.36mmol), 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀(0.497mL, 3.36mmol), 불화 테트라부틸암모늄(THF 중 1M, 3.36mL, 3.36mmol), 트리에틸아민(1.54mL, 11.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(194mg, 0.168mmol), 요오드화 구리(I)(192mg, 1.01mmol) 및 톨루엔(20mL)의 혼합물을 60℃에서 9시간 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-20%)로 정제해서 4-클로로-6-(프로프-1-인-1-일)피리미딘(207mg)을 얻었다.
제조
실시예
70
tert-부틸(6'-아미노디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일)카바메이트(115mg, 0.333mmol), 5-플루오로피리딘-2-카복실산(62.3mg, 0.433mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(83.0mg, 0.433 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸e(58.5mg, 0.433mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.074mL, 0.433mmol) 및 CH2Cl2(1.2mL)의 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 10-90%)로 정제해서 tert-부틸 (6'-{[(5-플루오로피리딘-2-일)카보닐]아미노}디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3] 옥사졸]-2''-일)카바메이트(136mg)를 얻었다.
제조
실시예
73
tert-부틸 (6'-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)카바메이트(878mg, 2.25mmol), 5-클로로-2-피리딘카복실산(476mg, 2.93mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(562mg, 2.93mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(396mg, 2.93mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.502mL, 2.93mmol) 및 CH2Cl2(8.78mL)의 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-90%)로 정제해서 tert-부틸 (6'-{[(5-클로로피리딘-2-일)카보닐]아미노}-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)카바메이트(976mg)를 얻었다.
제조
실시예
76
Et3N(1.5mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(150mg, 0.286mmol)와 3-메톡시프로프-1-인(0.072mL, 0.86mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지했다. 혼합물에 Pd(PPh3)4(13mg, 0.011mmol)와 CuBr(4.9mg, 0.034mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 3시간 환류시켰다. 혼합물을 CHCl3와 간수에 분배하고, 셀라이트를 통해서 여과했다. 여과액의 유기층을 MgS04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-25%)에 의해서 디-tert-부틸 [6'-(3-메톡시프로프p-l-인-l-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도 디카보네이트(34.7mg)를 얻었다.
제조
실시예
78
THF(160ml) 중의 6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-온(8.0g, 32mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드(12g, 99mmol), 및 티타늄(IV) 테트라에탄올에이트(22g, 95mmol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 교반했다. 혼합물에 H20(20mL)를 첨가하고 셀라이트를 통해서 여과하고 EtOAc(50mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 100:0 - 0:100)로 정제해서 N-(6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.5g)를 얻었다.
제조
실시예
83
디옥산(3.6mL)과 물(0.9mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(300mg, 0.571mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란(360mg, 1.71mmol), 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(40.1mg, 0.057mmol) 및 Na2C03(182mg, 1.71mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc와 물에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 헥산으로 희석하고 실리카겔 패드를 통해서 여과했다(헥산 중 50% EtOAc로 용출). 여과액을 감압 농축하여 조 디-tert-부틸 [6'-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도 디카보네이트를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
제조 실시예 85
아르곤 분위기 하에 디-tert-부틸 [6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도디카보네이트(213mg, 0.372mmol), 3-브로모-5-(3-메톡시프로프-l-인-l-일)피리딘(252mg, 1.12 mmol), Na2C03(158mg, 1.49mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(21.5mg, 0.019mmol), 디옥산(3.4mL) 및 물(0.85mL)의 혼합물을 110℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 MeOH- CHCl3(1:9)로 추출하고, 유기층을 Na2S04에서 건조시킨 후 여과했다. 여과액을 감압 농축하여 조 디-tert-부틸 {6'-[5-(3-메톡시프로프-l-인-l-일)피리딘-3-일]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일}이미도디카보네이트를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
제조 실시예 91
디-tert-부틸 [6'-(5-브로모피리딘-3-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도 디카보네이트(232mg, 0.385mmol), 에틴일(트리메틸)실란(0.160mL, 1.16mmol), 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(13.5mg, 0.019 mmol), 요오드화 구리(I)(7.3mg, 0.039mmol) 및 트리에틸아민(3.2mL)의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고 50℃에서 6일 교반했다. 에틴일(트리이소프로필)실란(0.257mL, 1.16mmol)을 주위 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NH4Cl로 세척했다. 유기층을 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축했다.
잔류물과 THF(4.6mL)의 혼합물에 불화 테트라부틸암모늄(THF 중 1M, 1.54mL, 1.54mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl에 분배하고, 유기층을 간수로 세척하고 무수 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-50%)로 정제해서 디-tert-부틸 [6'-(5-에틴일피리딘-3-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도 디카보네이트(59.9 mg)를 얻었다.
제조 실시예 92
CH2Cl2(24mL) 중의 6-브로모-4H-크로멘-4-온(12g, 53mmol)의 용액에 주위 온도에서 TMSOTf(12.5mL, 69.18mmol)를 첨가했다. 1시간 교반한 후에 THF(210mL)를 주위 온도에서 혼합물에 첨가하고 -78℃까지 냉각시켰다. 혼합물에 브롬화 n-프로필마그네슘(THF 중 1.05M 용액, 66mL, 69mmol)을 첨가했다. -78℃에서 1시간 교반한 후에 1M 수성 NH4Cl을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 하룻밤 교반했다. 유기층과 수성층을 분리하고, 유기층을 Na2S04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 진공농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-10%)로 정제해서 6-브로모-2-프로필-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(11.42g)을 얻었다.
제조
실시예
94
NMP(2mL) 중의 4-(메톡시메틸)-lH-피라졸(145mg, 1.29mmol), 6'-브로모-4'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-3',3''-옥세탄]-4'-온(200mg, 0.647mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-l,2-디아민(74mg, 0.52mmol) 및 K2CO3(268mg, 1.94mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지했다. 혼합물에 CuI(49mg, 0.26mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고 마이크로파를 조사하면서 150℃에서 1시간 그리고 170℃에서 0.5시간 교반했다. 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl에 분배했다. 유기층을 물(2번)과 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-45%)에 의해서 6'-[4-(메톡시메틸)-lH-피라졸-l-일]-4'H-디스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-3',3''-옥세탄]-4'-온(97mg)을 얻었다.
제조
실시예
96
THF(0.20L) 중의 6-브로모-3,3-비스(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(6.76g, 21.4mmol), 아연 비스(디메틸디티오카바메이트)(26.2g, 85.8mmol) 및 트리페닐포스핀(8.44g, 32.2mmol)의 혼합물에 빙수조에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(톨루엔 중 1.9M 용액, 16.9mL, 32.2mmol)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 톨루엔(0.20L)으로 희석하고 혼합물을 여과했다. 여과액을 1M 수성 NaOH(3번), 물 및 간수로 세척하고, MgS04에서 건조시켜 여과했다. 여과액을 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-20%)로 정제해서 6-브로모-2,2-디메틸-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄]-4-온(2.22g)을 얻었다.
제조
실시예
106
EtOH(11mL) 중의 에틸 1-[(4-브로모페녹시)메틸]시클로부탄카복실레이트(1.1g, 3.5mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH(11ml, 11mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 7시간 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 용액에 1M 수성 HCl을 첨가했다.
결과의 침전물을 여과에 의해서 수집하고 H2O로 세척하고 진공에서 건조시켜 조 1-[(4-브로모페녹시)메틸]시클로부탄카복실산(0.91g)을 얻었다.
제조
실시예
108
1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄온(10.0g, 46.5mmol)과 MeOH(0.20L)의 혼합물에 주위 온도에서 3-메틸부탄알(7.54mL, 69.8mmol)과 피롤리딘(5.77mL, 69.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 3일 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔류물을 EtOAc로 세척하고 1M 수성 HCl로 pH 3-4로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 물과 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 0-10%)로 정제해서 6-브로모-2-이소부틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(9.02g)을 얻었다.
제조
실시예
111
톨루엔(20mL) 중의 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄온(lOg, 46.50mmol), 프로피온알데하이드(6.7mL, 93mmol), 피롤리딘(3.9mL, 47mmol) 및 아세트산(3.2mL, 56mmol)의 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 혼합물을 디에틸 에테르와 1M 수성 HCl로 희석했다. 상들을 분리했다. 유기상을 1M 수성 NaOH로 세척한 다음 간수로 세척했다. 유기상을 Na2S04에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 1-10%)로 정제해서 6-브로모-2-에틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(3.92g)를 얻었다.
제조
실시예
112
DMF(15ml) 중의 에틸 1-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}시클로부탄카복실레이트(1.50g, 6.3mmol), 4-브로모페놀(1.2g, 7.0mmol), 및 탄산세슘(4.13g, 7.0mmol)의 혼합물을 135℃에서 6시간 교반했다. EtOAc와 H20로 희석한 후, 유기층을 H2O로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 100:0 - 70:30)로 정제해서 에틸 1-[(4-브로모페녹시)메틸]시클로부탄카복실레이트(919mg)를 얻었다.
제조
실시예
114
아이스 배스에서 0℃에서 황산(5mL)에 1-[(4-브로모페녹시)메틸]시클로부탄카복실산(1.9g, 6.6mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 얼음을 혼합물에 조금씩 첨가했다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 100:0 - 70:30)로 정제해서 6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로부탄]-4-온(649mg)을 얻었다.
제조
실시예
116
디옥산(1.6mL) 중의 3,5-디브로모피리딘(251mg, 1.061mmol)와 디-tert-부틸(6'-브로모트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일)이미도 디카보네이트(200mg, 0.354mmol)의 교반된 용액에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(93mg, 0.364mmol), 칼륨 아세테이트(69mg, 0.707mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(50mg, 0.071mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 8시간 교반한 후 출발 불자를 완전히 소비해서 상응하는 보로네이트 중간체를 얻었다. 이 혼합물에 Na2C03(150mg, 1.42mmol)와 H20(400μL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 교반한 후 보로네이트 중간체를 완전히 소비했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc = 0-50%)로 정제해서 디-tert-부틸 [6'-(5-브로모피리딘-3-일)트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일]이미도디카보네이트(48mg)를 얻었다.
제조
실시예
117
THF(31mL) 중의 4-브로모-1-[(3,3-디메톡시-l-비닐시클로부틸)메톡시]-2-요도벤젠(3.16g, 6.98mmol)과 1M 수성 HCl(14mL)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반했다. 다음에, 혼합물을 50℃에서 4시간 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHC03를 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 합친 유기 추출물을 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하고 갑압하에 증발시켜 3-[(4-브로모-2-요도페녹시)메틸]-3-비닐시클로부탄온(2.91g)을 얻었다.
제조
실시예
119
THF(45mL) 중의 디이소프로필아민(3.2mL, 22.67mmol)의 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 n-BuLi(2.69 M in 헥산, 7.7mL, 20.71mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 10분 교반한 다음 -78℃까지 냉각시키고, THF(10mL) 중의 메틸 3,3-디메톡시시클로부탄카복실레이트(3.0g, 17.22mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분 교반한 다음, THF(10mL) 중의 아세트알데하이드(1.9mL, 33.86mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분 교반하고 물을 첨가했다. 수성층을 EtOAc로 추출했다. 합친 유기층을 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 메틸 1-(1-하이드록시에틸)-3,3-디메톡시시클로부탄카복실레이트(3.33g)를 얻었다.
제조
실시예
128
얼음 냉각하면서 아세톤(45mL) 중의 2-(4-아미노-6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일)-2,2-디플루오로에탄올(2.24g, 6.46mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(1.16g, 7.10mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 40℃에서 13시간 교반했다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = l:99 - 30:70)로 정제하고, 이어서 실리카겔 크로마토그래피(NH-실리카겔, EtOH/CHCl3 = 0:100 - 10:90)로 정제해서 N-{[6-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일]카바모티오일}벤자미드(684mg)를 얻었다.
제조
실시예
131
CH2Cl2(4.4mL) 중의 6-브로모-4-메틸렌-3'H,4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로부탄]-3'-온(148mg, 0.53mmol)의 얼음 냉각된 용액에 DAST(0.20mL, 1.53mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반했다. DAST(0.10mL, 0.76mmol)를 반응 혼합물에 한번 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19.5시간 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NaHC03를 첨가하고, 결과의 혼합물을 CHCl3로 추출했다. 합친 유기 추출물을 Na2S04에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 100:0 - 90:10)로 정제해서 6-브로모-3',3'-디플루오로-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로부탄](65mg)을 얻었다.
제조
실시예
132
MeOH(1.7mL) 중의 N-{[6-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일]카바모티오일}벤자미드(340mg, 0.684mmol)의 용액에 메틸아민(9.8M MeOH 용액, 698μL, 6.84mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반했다. 혼합물을 톨루엔과 함께 3번 공비 농축하여 조 1-[6-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일]티오유레아(268mg)를 얻었다.
제조
실시예
133
얼음 냉각하면서 THF-EtOH(50%v/v, 46mL) 중의 N-[6-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.60g, 10.5mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산(13.1mL, 52.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 얼음 냉각하면서 포화 수성 NaHC03, H20 및 간수를 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgS04에서 건조시켜 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 50:50 - 100:0)로 정제해서 2-(4-아미노-6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일)-2,2-디플루오로에탄올(2.28g)을 얻었다.
제조
실시예
134
THF(20mL) 중의 메틸 3,3-디메톡시-1-비닐시클로부탄카복실레이트(2.02g, 10.09mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 DIBAL-H(톨루엔 중 1.04M, 29mL, 30.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 교반했다. 혼합물에 MeOH(29mL)와 및 Na2S04.10H2O(29g)를 주의해서 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반했다. 혼합물을 여과하고 감압하에 증발시켜서 잔류물을 헥산/EtOAc = l:1로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해서 여과하고 진공에서 농축하여 (3,3-디메톡시-1-비닐시클로부틸)메탄올(1.42g)을 얻었다.
제조
실시예
137
얼음 냉각하면서 THF(30mL) 중의 LiBH4(458mg, 21.0mmol)의 용액에 THF(20mL) 중의 에틸 {6-브로모-4-[(tert-부틸설핀일)아미노]-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일}(디플루오로)아세테이트(5.05g, 10.5mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 15분 교반하고 실온에서 2시간 교반했다. H2O와 간수를 첨가한 후에 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgS04에서 건조시키고 농축하여 조 N-[6-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 얻었다. 바람직한 화합물(4.6g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 적용했다.
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실시예
149
Et20-THF(50% v/v, 80ml) 중의 활성화 아연(3.44g, 52.5mmol)의 현탁액에 환류하에 서서히 40분에 걸쳐서 Et20-THF(50% v/v, 80ml) 중의 에틸 브로모디플루오로아세테이트(8.00g, 39.4mmol)와 N-(6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.68g, 13.1mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 4시간 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고 EtOAc로 세척했다. 여과액에 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc를 첨가했다. 분리 후, 수층을 EtOAc로 추출했다. 합친 유기층을 MgS04에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 20:80 - 100:0)로 정제해서 에틸 {6-브로모-4-[(tert-부틸설핀일)아미노]-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일}(디플루오로)아세테이트(6.08g)를 얻었다.
제조
실시예
151
CH2Cl2(65mL) 중의 메틸 1-(1-하이드록시에틸)-3,3-디메톡시시클로부탄 카복실레이트(3.28g, 15.03mmol)와 피리딘(2.4mL, 29.83mmol)의 용액에 무수 트리플루오로메탄설폰산(3.0mL, 17.86mmol)을 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 10분 교반한 다음 0℃로 가온했다. 0℃에서 15분 교반한 후, DBU(9.0mL, 60.18mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 혼합물을 감압하에 부분 증발시키고 실리카겔 패드를 통해서 여과하여 CH2Cl2로 세척했다. 여과액을 포화 수성 NaHC03로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc = 4:1로 희석하고, 소량의 CHCl3를 첨가하고 실리카겔 패드를 통해서 여과하여 메틸 3,3-디메톡시-1-비닐시클로부탄카복실레이트(2.21g)를 얻었다.
제조
실시예
152
얼음 냉각하면서 CH2Cl2(9mL) 중의 N-{[6-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일]카바모티오일}벤자미드(340mg, 0.684mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(206mg, 1.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 교반했다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 10% 수성 K2CO3로 중화해서 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1:99 - 40:60)로 정제해서 N-(6'-브로모-5'',5''-디플루오로-5'',6''-디하이드로디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아진]-2''-일)벤자미드(198mg)를 얻었다.
제조 실시예 154
THF(44mL) 중의 (4S)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(4.41g, 12.5mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(6.54g, 30.0mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(76mg, 0.62mmol)을 첨가했다. 주위 온도에서 16시간 교반한 후에 혼합물을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 10-30%)로 정제해서 디-tert-부틸 [(4S)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도 디카보네이트(6.95g)를 얻었다.
제조 실시예 155
테트라하이드로푸란(21mL) 중의 (4'R)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(1.54g, 4.57mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(2.49g, 11.4mmol)와 N,N-디메틸피리딘-4-아민(28mg, 0.23 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 3:1)로 정제해서 디-tert-부틸 [(4'R)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]이미도디카보네이트(1.99g)를 얻었다.
제조 실시예 156
3-목 플라스크에 디메틸설폭사이드(17mL)와 수산화칼륨(0.84g, 15mmol)을 채웠다. 다음에, 요오드화 트리메틸설폭소늄(3.3g, 15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 교반했다. 이 혼합물에 6-브로모-2,2-디메틸-3-메틸렌-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(2.0g, 7.5mmol)과 디메틸설폭사이드(3mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15시간 교반한 다음 물(30mL)을 첨가했다. 혼합물을 헥산(70mL)과 에틸아세테이트(70mL)의 혼합물로 추출했다. 유기층을 물(50mL)로 2번 세척한 다음 간수(30mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 = 100:1 - 20:1)로 정제해서 6-브로모-2,2-디메틸-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-온(1.2g)을 얻었다.
제조
실시예
157
디-tert-부틸[(4S)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도 디카보네이트(3.40g, 6.14mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(353mg, 0.614mmol) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라푸루오로보레이트(179mg, 0.617mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 1M 용액, 31mL, 31mmol)를 첨가했다. 60℃에서 1.5시간 교반한 후, 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 1M 수성 HCl(31mL)을 첨가했다. 주위 온도에서 10분 교반한 후에 혼합물에 CHCl3를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과했다. 여과액을 분리하고, 수성층을 CHCl3로 추출했다. 합친 유기층을 Na2S04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축했다. 잔류물에 주위 온도에서 MeOH(34mL)와 실리카겔(중성; 17g)을 첨가했다. 40℃에서 1시간 교반한 후에 혼합물을 감압 농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 10-100%)로 잔류물을 정제해서 tert-부틸 [(4S)-6'-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]카바메이트(2.38g)를 얻었다.
제조
실시예
158
[(4'R)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]이미도디카보네이트(1.98g, 3.68mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(212mg, 0.369mmol) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(108mg, 0.371mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 1M 용액, 18mL, 18mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 2시간 교반한 다음 포화 수성 염화암모늄으로 퀀칭했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 100:0 - 50:50 - 0:100)로 정제해서 tert-부틸 [(4'R)-6'-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(1.37g)를 얻었다.
제조
실시예
159
N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(4.8g, 47mmol)을 테트라하이드로푸란(43mL) 중의 6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(3.0g, 12mmol)과 아세트산(0.67mL, 12mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 24시간 교반했다. 혼합물에 무수 아세트산(4.4mL, 47mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 교반하고 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 20:1)로 직접 정제해서 6-브로모-2,2-디메틸-3-메틸렌-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(2.8g)을 얻었다.
제조 실시예 160
아르곤 분위기하에서 드라이아이스-아세톤 배스에서 냉각하면서 테트라하이드로푸란(168mL) 중의 브롬화 메틸(트리페닐)포스포늄(20.8g, 58.2mmol)의 현탁액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.69M 용액, 21.6mL, 58.2mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반했다. 혼합물에 6-브로모-2,2-디메틸-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-온(8.18g, 29mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반했다. 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 20:1 - 10:1)로 정제해서 6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판](7.69g)을 얻었다 .
제조 실시예 161
tert-부틸 [(4S)-6'-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]카바메이트(1.00g, 2.57mmol)와 CH2Cl2(10mL)의 혼합물에 주위 온도에서 5-클로로-2-피리딘카복실산(526mg,3.34mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(640mg, 3.34mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(451mg, 3.34mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.571mL, 3.34mmol)을 첨가했다. 같은 온도에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-90%)과 이어서 NH-실리카겔(헥산-EtOAc, EtOAc 선형구배 0-90%) 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 tert-부틸 [(4S)-6'-{[(5-클로로피리딘-2-일)카보닐]아미노}-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]카바메이트(1.02g)를 얻었다.
제조 실시예 165
디클로로메탄(2mL) 중의 tert-부틸 [(4'R)-6'-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(100mg, 0.268mmol), 5-메톡시피라진-2-카복실산(45mg, 0.30mmol) 및 lH-벤조트리아졸-1-올(40mg, 0.29mmol)의 혼합물에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 염산염(57mg, 0.30mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(예비칼럼: NH-실리카겔, 메인칼럼: 중성 실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 = 2:1 - 1:1 - 0:1)로 직접 정제해서 tert-부틸 [(4'R)-6'-{[(5-메톡시피라진-2-일)카보닐]아미노}-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(108mg)를 얻었다.
제조 실시예 167
빙수 냉각된 클로로포름(8.6mL) 중의 tert-부틸[(4'R)-6'-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(430mg, 1.15mmol), 5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복실산(221mg, 1.27mmol) 및 1H-벤조트리아졸-1-올(170mg, 1.26mmol)의 혼합물에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 염산염(244mg, 1.28mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제해서(예비칼럼: 염기성 실리카겔, 메인칼럼: 중성 실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 = 2:1 - 1:1 - 0:100) tert-부틸 [(4'R)-6'-({[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]카보닐}아미노)-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(373mg)를 얻었다.
제조 실시예 169
6-브로모-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(0.3g, 1.3mmol), 파라포름알데하이드(0.48g), L-프롤린(61mg, 0.53mmol), 및 0.2M 수성 수산화나트륨(6mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 교반했다. 혼합물을 CHCl3로 추출해서 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH = 100: 0 내지 90: 10)로 정제해서 6-브로모-3,3-비스(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(0.33g)을 얻었다.
제조 실시예 171
빙수조에서 냉각하면서 THF(2mL) 중의 6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄]-4-온(143mg, 0.531mmol)의 용액에 Tebbe 시약((C5H5)2TiCH2ClAl(CH3)2, μ-클로로[디(시클로펜타-2,4-디엔-1-일)]디메틸(μ-메틸렌)티타늄알루미늄, 톨루엔 중의 0.5M, 2mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2시간 다음에 실온에서 4시간 교반한 후에 1M 수성 NaOH(1mL)를 첨가했다. 물로 희석하고 셀라이트로 여과한 후에 불용성 물질을 CHCl3로 세척했다. 수성상을 CHCl3로 추출하고, 합친 유기층을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 6-브로모-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄](0.10g)을 얻었다.
제조 실시예 173
질소 하에 MeMgBr 용액(2-메틸테트라하이드로푸란 용액 중의 2.9M, 3.06L, 8.88mol)을 0-5℃에서 THF(8L)에 첨가하여 희석했다. THF(5L) 중의 6-브로모-3,3-비스(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(700g, 2.22mol)의 용액을 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 희석된 MeMgBr 용액에 적하 깔대기를 통해 적가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 하룻밤 환류하에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙수조에서 냉각시키고, 6M 염산(3.7L, 22.2mol)을 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 30분에 걸쳐서 적하 깔대기를 통해 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 20분 교반했다. 혼합물을 톨루엔(5L x 2)으로 추출하고, 합친 추출물을 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산/톨루엔 혼합물(5: 1, 2L)로 처리하고, 결과의 현탁액을 30분 교반했다. 침전물을 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 (6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3,3-디일)디메탄올(500g)을 얻었다.
제조 실시예 174
질소 하에 THF(4.0L) 중의 (6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3,3-디일)디메탄올(800g, 2.55mol) 및 MsCl(877.9g, 7.66mol)의 용액에 온도를 0-10℃ 이하로 유지하면서 45분에 걸쳐서 Et3N(851g, 8.41mol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 교반했다. EtOH(8L)와 NaOH(1021.8g, 25.55mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 가열했다. 물(4L)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 용매의 대부분을 감압하에서 제거하고, 결과의 잔류물을 에틸아세테이트(1.5L x 2)로 추출했다. 합친 추출물을 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 60℃에서 MeOH(640mL)에 용해하고 결과의 용액을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 60℃에서 MeOH(500mL)에 재용해했다. 결과의 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 0-5℃까지 더 냉각시켰다. 혼합물을 하룻밤 0-5℃에서 교반하고, 침전된 황색 고체를 여과하여 수집해서 6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄](197.2g)을 얻었다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 50:1)로 정제해서 6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄](143.6g)의 또 다른 배치를 얻었다.
아래 표들에 나타낸 제조 실시예들의 화합물들은 각각의 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 제조 실시예의 방법과 동일한 방식으로 제조했다. 구조 및 제조 방법은 아래 표 2에 나타내고, 제조 실시예의 화합물에 대한 물리화학적 데이터는 아래 표 3에 나타낸다.
| Rf | 데이터 |
| 1 | ESI+: 326, 328 |
| 2 | ESI+: 519 |
| 3 | ESI+: 565 |
| 4 | ESI+: 525, 527 |
| 5 | ESI+: 565, 567 |
| 6 | ESI+: 539, 541 |
| 7 | ESI+: 539, 541 |
| 8 | ESI+: 553, 555 |
| 9 | ESI+: 579, 581 |
| 10 | ESI+: 553, 555; 참조 실시예 9a로부터 제조된 화합물 |
| 11 | ESI+: 553, 555; 참조 실시예 9b로부터 제조된 화합물 |
| 12 | ESI+: 581, 583; 참조 실시예 13a로부터 제조된 화합물 |
| 13 | ESI+: 581, 583; 참조 실시예 13b로부터 제조된 화합물 |
| 14 | ESI+: 565, 567; 참조 실시예 12a로부터 제조된 화합물 |
| 15 | ESI+: 565, 567; 참조 실시예 12b로부터 제조된 화합물 |
| 16 | ESI+: 567, 569; 참조 실시예 11a로부터 제조된 화합물 |
| 17 | ESI+: 567, 569; 참조 실시예 11b로부터 제조된 화합물 |
| 18 | ESI+: 621, 623; 참조 실시예 14a로부터 제조된 화합물 |
| 19 | ESI+: 539, 541; 참조 실시예 1a로부터 제조된 화합물 |
| 20 | ESI+: 539, 541; 참조 실시예 1b로부터 제조된 화합물 |
| 21 | ESI+: 527, 529 |
| 22 | ESI+: 509, 511 |
| 23 | ESI+: 423, 425 |
| 24 | ESI+: 541, 543 |
| 25 | ESI+: 569, 571 |
| 26 | ESI+: 439, 441 [M+Na]+ |
| 27 | APCI/ESI+: 327 |
| 28 | ESI+: 539 |
| 29 | |
| 30 | ESI+: 376, 378 |
| 31 | ESI+: 340, 342 |
| 32 | EI: 306, 308 |
| 33 | APCI/ESI+: 339 |
| 34 | APCI/ESI+: 307 |
| 35 | EI: 280, 282 |
| 36 | EI: 294, 296 |
| 37 | EI: 264, 266 |
| 38 | EI: 294, 296 |
| 39 | ESI+: 321, 323 |
| 40 | ESI+: 309, 311 |
| 41 | ESI+: 307, 309 |
| 42 | ESI+: 323, 325 |
| 43 | EI: 362, 364 |
| 44 | ESI+: 357, 359 |
| 45 | EI: 268, 270 |
| 46 | ESI+: 321, 323 |
| 47 | EI: 250, 252 |
| 48 | ESI+: 315, 317 |
| 49 | ESI+: 301, 303 |
| 50 | ESI+: 315, 317 |
| 51 | ESI+: 341, 343 |
| 52 | ESI+: 329, 331 |
| 53 | ESI+: 327, 329 |
| 54 | ESI+: 365, 367 [M+Na]+ |
| 55 | ESI+: 383, 385 |
| 56 | ESI+: 377, 379 |
| 57 | ESI+: 341, 343 |
| 58 | EI: 444, 446 |
| 59 | ESI+: 281, 283 |
| 60 | APCI/ESI+: 356, 358 |
| 61 | ESI+: 209 |
| 62 | ESI+: 237 |
| 63 | ESI+: 300, 302 |
| 64 | |
| 65 | ESI+: 601 |
| 66 | ESI+: 346 |
| 67 | ESI+: 390 |
| 68a | ESI+: 196, 198 |
| 68b | ESI+: 196, 198 |
| 69 | ESI+: 153, 155 |
| 70 | ESI+: 469 |
| 71 | ESI+: 485, 487 |
| 72 | ESI+: 513 |
| 73 | ESI+: 529, 531 |
| 74 | ESI+: 547, 549 |
| 75 | ESI+: 503, 505 |
| 76 | ESI+: 515 |
| 77 | ESI+: 561 |
| 78 | ESI+: 356, 358 |
| 79 | ESI+: 571 |
| 80 | ESI+: 576 |
| 81 | ESI+: 525 |
| 82 | ESI+: 538 |
| 83 | |
| 84 | APCI/ESI+: 309 |
| 85 | |
| 86 | |
| 87 | |
| 88 | |
| 89 | ESI+: 602, 604 |
| 90 | |
| 91 | ESI+: 548 |
| 92 | EI: 268, 270 |
| 93 | EI: 316, 318 |
| 94 | APCI/ESI+: 341 |
| 95 | ESI+: 331, 333 [M+Na]+ |
| 96 | EI: 296, 298 |
| 97 | ESI+: 297, 299 |
| 98 | ESI+: 345, 347 [M+Na]+ |
| 99 | ESI+: 311, 313 |
| 100 | ESI+: 331, 333 [M+Na]+ |
| 101 | ESI+: 347, 349 [M+Na]+ |
| 102 | ESI+: 365, 367 |
| 103 | ESI+: 359, 361 |
| 104 | ESI+: 323, 325 |
| 105 | EI: 282, 284 |
| 106 | EI: 284, 286 |
| 107 | EI: 288, 290 |
| 108 | ESI+: 283, 285 |
| 109 | EI: 322, 324 |
| 110 | ESI+: 281, 283 |
| 111 | EI: 254, 256 |
| 112 | EI: 312, 314 |
| 113 | EI: 302, 304 |
| 114 | EI: 266, 268 |
| 115 | EI: 270, 272 |
| 116 | |
| 117 | EI: 406, 408 |
| 118 | |
| 119 | ESI+: 241 [M+Na]+ |
| 120 | ESI+: 615, 617; 참조 실시예 15a로부터 제조된 화합물 |
| 121 | ESI+: 615, 617; 참조 실시예 15b로부터 제조된 화합물 |
| 122 | ESI+: 473, 475 |
| 123 | ESI+: 579, 581; 참조 실시예 16a로부터 제조된 화합물 |
| 124 | ESI+: 559, 561 |
| 125 | ESI+: 579, 581; 참조 실시예 16b로부터 제조된 화합물 |
| 126 | ESI+: 559, 561 |
| 127 | ESI+: 523, 525 |
| 128 | ESI+: 497, 499 |
| 129 | ESI+: 360, 362 |
| 130 | ESI+: 324, 326 |
| 131 | EI: 300, 302 |
| 132 | |
| 133 | |
| 134 | ESI+: 195 [M+Na]+ |
| 135 | EI: 278, 280 |
| 136 | ESI+: 340, 342 |
| 137 | |
| 138 | ESI+: 273 [M+Na]+ |
| 139 | ESI+: 284, 286 |
| 140 | ESI+: 530, 532 |
| 141 | ESI+: 574, 576 |
| 142 | ESI+: 482 |
| 143 | ESI+: 490 |
| 144 | ESI+: 510, 512 |
| 145 | ESI+: 499, 501 |
| 146 | ESI+: 543, 545 |
| 147 | ESI+: 476 |
| 148 | ESI+: 520 |
| 149 | ESI+: 480, 482 |
| 150 | APCI/ESI+: 479 |
| 151 | ESI+: 223 [M+Na]+ |
| 152 | ESI+: 479, 481 |
| 153 | EI: 452, 454 |
| 154 | ESI+: 553, 555 |
| 155 | ESI+: 559, 561 [M+Na]+ |
| 156 | ESI+: 281, 283 |
| 157 | ESI+: 390 |
| 158 | ESI+: 374 |
| 159 | CI+: 267, 269 |
| 160 | ESI+: 279, 281 |
| 161 | ESI+: 529, 531 |
| 162 | ESI+: 573, 575 |
| 163 | ESI+: 526 |
| 164 | ESI+: 513 |
| 165 | ESI+: 510 |
| 166 | ESI+: 497 |
| 167 | ESI+: 530 |
| 168 | ESI+: 526 |
| 169 | ESI+: 287, 289 |
| 170 | EI: 268, 270 |
| 171 | |
| 172 | ESI+: 613 |
| 173 | NMR-CDCl3: 1.33 (s, 6H), 2.32 (br s, 2H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.86 (s 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H) |
| 174 | NMR-CDCl3: 1.46 (s, 6H), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), |
| 175 | ESI+: 557 |
| 176 | ESI+: 554 |
참조
실시예
1a,b
아르곤 분위기 하에 아이스 배스에서 EtOAc(2.5mL)와 MeCN(2.5mL) 중의 6-브로모-4-메틸렌-4',5'-디하이드로-3'H,4H-스피로[크로멘-3,2'-푸란](497mg, 1.77mmol)의 얼음 냉각된 용액에 시안산은(397mg, 2.65mmol)을 첨가했다. 혼합물에 요오드(673mg, 2.65mmol)를 첨가했다. 아이스 배스에서 30분 주위 온도에서 30분 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과했다. 여과액을 포화 수성 Na2S203로 세척했다. 유기층을 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 THF(5mL)에 용해하고, NH3(4.5ml, 9.0mmol)의 2M EtOH 용액을 아이스 배스 냉각하면서 첨가했다. 혼합물을 아이스 배스 냉각하면서 하룻밤 70℃에서 1시간 교반했다. 진공 농축 후, 잔류물을 포화 수성 NaHC03로 희석하고 CHCl3로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3/EtOH=100:0-90:10)로 잔류물을 정제해서 6'-브로모-4,5-디하이드로-3H-디스피로[푸란-2,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(178mg)의 덜 극성인 부분입체 이성질체와 6'-브로모-4,5-디하이드로-3H-디스피로[푸란-2,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(367mg)의 극성 부분입체이성질체를 얻었다.
참조
실시예
6
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 5분에 걸쳐서 6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄](504mg, 1.71mmol), 시안산은(384mg, 2.56mmol) 및 EtOAc-MeCN(1:1, 5.0mL)의 혼합물에 요오드(649mg, 2.56mmol)를 첨가했다. 같은 온도에서 30분 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과했다. 여과액을 포화 수성 Na2S203와 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 THF(5.0mL)에 용해했다. 이 용액을 빙수조에서 암모니아(10.7mL, 21.4mmol)의 2M EtOH 용액에 첨가했다. 혼합물을 빙수조에서 1시간 70℃에서 3시간 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, NH-실리카겔을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH의 선형 구배 0-20%)로 정제해서 6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(483mg)을 얻었다.
참조
실시예
19
{6'-[5-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일}이미도디카보네이트(220mg, 0.372mmol), 실리카겔(중성; 660mg) 및 톨루엔(2.2mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-MeOH, MeOH 선형 구배 0-10%)로 잔류물을 정제해서 6'-[5-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(92.4mg)을 얻었다.
실시예
27
(6'-{[(5-클로로피리딘-2-일)카보닐]아미노}-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)카바메이트(217mg, 0.410mmol), 실리카겔(중성; 651mg), 및 톨루엔(4mL)의 혼합물을 120℃에서 80분 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOH/CHCl3=0/100-20/80로 용출함)로 정제해서 N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-클로로피리딘-2-카복사미드(144mg)를 얻었다.
참조
실시예
31
tert-부틸 (6'-{[(5-플루오로피리딘-2-일)카보닐]아미노}디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일)카바메이트(135mg, 0.288mmol)와 CH2Cl2(5.4mL)의 혼합물에 주위 온도에서 트리플루오로아세트산(1.30mL, 17.0mmol)을 첨가했다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 감압 농축했다. 잔류물을 CHCl3와 포화 수성 NaHC03에 분배했다. 유기층을 물로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-20%)로 정제해서 N-(2''-아미노디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일)-5-플루오로피리딘-2-카복사미드(43.6mg)를 얻었다.
참조
실시예
39
MeCN(3.2mL) 중의 [6'-(6-메톡시피리딘-2-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도디카보네이트(160mg, 0.289mmol)와 TsOH.H20(275mg, 1.45mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 교반했다. CHCl3로 희석한 후, 유기층을 포화 수성 NaHC03과 간수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=99:1-95:5)로 정제하고, 이어서 잔류물을 EtOAc로 세척해서 6'-(6-메톡시피리딘-2-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(40mg)을 얻었다.
참조
실시예
40
-78℃에서 THF(16mL) 중의 2-플루오로-6-요도벤조니트릴(1560mg, 6.32mmol)의 용액에 n-부틸리튬(n-헥산 중 2.64M, 2.39mL, 6.32mmol)을 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 교반하고, 이 용액에 THF(5mL) 중의 N-(6-브로모-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1500mg, 4.21mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/AcOEt=100:0-0:100, 이어서 CHCl3: MeOH=85:15)로 정제해서 6'-브로모-4''-플루오로디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',1''-이소인돌]-3''-아민(469mg)을 얻었다.
참조
실시예
41
6-브로모-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,3'-옥세탄](1.50g, 5.62mmol)을 빙수조에서 은 티오시아네이트(3.73g, 22.5mmol), 요오드(2.85g, 11.2mmol) 및 톨루엔(15mL)의 혼합물에 첨가했다. 주위 온도에서 하룻밤 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과했다(EtOAc로 세척함). 여과액을 포화 수성 Na2S203와 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축했다. 잔류물과 THF(15mL)의 혼합물을 빙수조에서 암모니아(EtOH 중 2.0M, 30mL)에 첨가했다. 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 교반했다. 혼합물을 MeOH-CHCl3(1:9)과 물에 분배했다. 유기층을 Na2S04에서 건조시켜 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-5%)로 정제해서 6'-브로모디스피로[옥세탄-3,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아졸]-2''-아민(1.26 g)을 얻었다.
참조
실시예
43
1,4-디옥산(7.5mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(150mg, 0.286mmol), 3-클로로피리딘-2-아민(184mg, 1.43mmol), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온-팔라듐(3:2)(52mg, 0.057mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(97mg, 0.23mmol), 및 Cs2C03(279mg, 0.857mmol)의 혼합물을 100℃에서 48시간 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CHCl3와 물에 분배했다. 유기층을 Na2S04에서 건조시켜 여과했다. 잔류물을 톨루엔에 용해하고 실리카겔을 첨가하고 130℃에서 3시간 교반했다. 혼합물을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH=100:0-85:15)로 정제해서 비정질 생성물을 얻었고, CHCl3/헥산으로 세척해서 6'-(3-클로로피리딘-2-일)아미노디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(28mg)을 얻었다.
참조
실시예
46
아르곤 분위기 하에 THF(5mL) 중의 팔라듐(II)아세테이트(7.9mg, 0.035mmol)와 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀(5.3mg, 0.018mmol)의 교반 혼합물에 디-tert-부틸 (6'-브로모트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일)이미도디카보네이트(100mg, 0.177mmol)와 브롬화 이소부틸아연(0.5M THF 용액, 1.1mL)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반하고, 이어서 반응물을 H2O와 간수로 퀀칭했다. 결과의 혼합물을 클로로포름으로 3번 추출했다. 합친 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 감압 농축했다. 조 생성물을 톨루엔(6mL)에 용해했다. 이 용액에 실리카겔(중성; 600mg)을 첨가하고, 결과의 현탁액을 100℃에서 1시간 교반했다. 냉각 및 농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOH/CHCl3=0:100-20:80)와 칼럼 크로마토그래피(NH-실리카겔, EtOAc/헥산=20:80-100:0)로 차례로 정제해서 6'-이소부틸트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-아민(20mg)을 얻었다.
참조 실시예 48
Et3N(0.67mL) 중의 디-tert-부틸 [6'-(5-브로모피리딘-3-일)트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일]이미도디카보네이트(48mg, 0.075mmol)의 교반 용액에 실온에서 에틴일시클로프로판(0.063mL, 0.75 mmol), PdCl2(PPh3)2(10mg, 0.015mmol) 및 CuI(5.7mg, 0.030mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉하여 150℃에서 1시간 마이크로파를 조사했다. 이 혼합물에 활성탄(약 100mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반해서 팔라듐 잔류물을 제거했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여과액을 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물의 톨루엔(3mL) 중의 용액에 실리카겔(500mg)을 첨가하고 혼합물을 2시간 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시키고, 여과액을 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 중 MeOH = 0-10%)로 정제해서 6'-[5-(시클로프로필에틴일)피리딘-3-일]트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-아민(5mg)을 얻었다.
참조 실시예 49
EtOH(3.3mL) 중의 6'-(2-메틸이미다[1,2-a]피리딘-6-일)트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-아민(66mg, 0.16mmol), 아세트산(27μL, 0.06mmol) 및 Pt02(13mg)의 현탁액을 3atm에서 수소 분위기 하에 실온에서 8시간 교반했다. 혼합물에 아세트산(63μL)을 첨가하고, 혼합물을 3atm에서 수소 분위기 하에 실온에서 38시간 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시킨 다음 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(28% NH4OH/EtOH/CHCl3=2:20:80)로 정제하고 iPr2O 중에서 분쇄 및 여과해서 6'-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-아민(56mg)을 얻었다.
참조 실시예 51a,b
2',2'-디메틸-6'-(피리미딘-5-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(489mg, 1.39mmol)을 Chiralcel OD-H 칼럼(Daicel, 10 x 250mm)에서 초임계 C02/[0.1% 디에틸아민 첨가 MeOH](70:30)를 사용하여 유속 10mL/분(40℃ 칼럼 온도)으로 용출해서 크로마토그래피했다. 첫 번째 피크(체류 시간 = 3.44분)는 2',2'-디메틸-6'-(피리미딘-5-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(220mg)의 거울상이성질체를 제공했고, 두 번째 피크(체류 시간 = 6.92분)는 2',2'-디메틸-6'-(피리미딘-5-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(215mg)의 다른 거울상이성질체를 제공했다.
참조 실시예 52a,b
6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3] 옥사졸]-2''-아민(330mg, 0.96mmol)을 Chiralcel OZ-H 칼럼(10 x 250 mm)에서 초임계 C02/[0.1% 디에틸아민 첨가 EtOH](65/35)를 사용하여 유속 10mL/분(40℃ 칼럼 온도)으로 용출해서 크로마토그래피했다. 첫 번째 피크(체류 시간 = 3.62분)를 진공에서 농축하고 EtOAc(3mL)에 용해한 다음 헥산(20mL)을 첨가했다. 결과의 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척하고 진공에서 건조시켜 6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(108mg)의 거울상이성질체를 얻었다. 두 번째 피크(체류 시간 = 6.27분)를 진공에서 농축하고 EtOAc(3mL)에 용해하고 헥산(20mL)을 첨가했다. 결과의 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척하고 진공에서 건조시켜 6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(80mg)의 다른 거울상이성질체를 얻었다.
참조 실시예 53a,b
6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(400mg, 1.39mmol)을 Chiralcel AD-H 칼럼(10 x 250mm)에서 초임계 C02/[0.1% 디에틸아민 첨가 MeOH](70:30)를 사용하여 유속 10mL/분(40℃ 칼럼 온도)으로 용출해서 크로마토그래피했다. 첫 번째 피크(체류 시간 = 5.81분)는 6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(160mg)의 거울상이성질체를 제공했고, 두 번째 피크(체류 시간= 9.25분)는 6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(170mg)의 다른 거울상이성질체를 제공했다.
참조 실시예 54
디옥산-물(4:1, 5.4mL) 중의 디-tert-부틸(6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[옥세탄-3,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아졸]-2''-일)이미도디카보네이트(268mg, 0.471mmol), 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(33.0mg, 0.047mmol), 피리미딘-5-일보론산(175mg, 1.41mmol) 및 Na2C03(150mg, 1.41mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(272mg, 0.235mmol)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반했다. 혼합물에 챨콜을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고(EtOAc로 용출함), 여과액을 물과 간수로 세척했다. 유기층을 MgS04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 감압 농축했다. 잔류물에 톨루엔(2.7mL)과 실리카겔(중성; 804mg)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-20%)로 정제하고, 이어서 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-90%)로 다시 정제했다. 정제된 생성물을 디옥산(5.0mL)에 용해하고, HCl(디옥산 중 4M, 0.049mL, 0.198mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반했다. 감압 농축한 후 잔류물을 IPE로 분쇄하고 여과에 의해 수집하고 IPE로 세척했다. 고체를 30℃에서 감압 건조시켜 2',2'-디메틸-6'-(피리미딘-5-일)디스피로[옥세탄-3,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아졸]-2''-아민 염산염(62.6mg)을 얻었다.
참조
실시예
55
아르곤 분위기 하에 디-tert-부틸 (6'-브로모디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(300mg, 0.571mmol), 디옥산(3.0mL) 및 물(1.5mL)의 혼합물에 1H-인다졸-4-일보론산(185mg, 1.14mmol), K2C03(237mg, 1.71 mmol) 및 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(40mg, 0.057mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H20와 CHCl3 중의 10% MeOH에 분배했다. 유기층을 Na2S04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 디옥산(3.0mL)에 용해하고 혼합물에 실리카겔(중성; 900mg)을 첨가했다. 110℃에서 2.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-20%)로 잔류물을 정제해서 6'-(1H-인다졸-4-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(142mg)을 얻었다.
참조
실시예
61
1,4-디옥산-H20(2.8mL, 4:1) 중의 디-tert-부틸 [6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]이미도디카보네이트(140mg, 0.25mmol), 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(87mg, 0.44mmol), Pd(PPh3)4(58mg, 0.050mmol) 및 Na2C03(80mg, 0.76mmol)의 혼합물을 100℃에서 7시간 교반했다. EtOAc와 H20로 희석한 후, 유기층을 H20로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 진공 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH = 100:0-85:15)로 잔류물을 정제해서 흰색 고체를 얻었다. 이 고체를 디이소프로필 에테르로 세척해서 6'-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(42mg)을 얻었다.
참조
실시예
65
디옥산-물(4:1, 5.6mL) 중의 디-tert-부틸 [2',2'-디메틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]이미도디카보네이트(282mg, 0.470mmol), 2-브로모-4-메톡시피리딘(221mg, 1.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(271mg, 0.235mmol) 및 Na2C03(149 mg, 1.41mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 교반했다. 혼합물을 MeOH-CHCl3(1:9)로 희석하고 물로 세척한 다음, 유기층을 MgS04에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 농축했다. 잔류물에 톨루엔(2.8mL)과 실리카겔(중성; 846mg)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-20%)로 정제해서 6'-(4-메톡시피리딘-2-일)-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2 -아민(146mg)을 얻었다.
참조
실시예
75
디옥산-H20(4:1, 6.0mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일)이미도디카보네이트(300mg, 0.531mmol), 5-메틸피리딘-3-보론산(145mg, 1.06mmol), 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(37mg, 0.053mmol) 및 Na2C03(169mg, 1.59mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반했다. 혼합물에 챨콜을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 10분 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고(EtOAc로 용출됨), H2O와 간수로 여과액을 세척했다. 유기층을 MgS04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 감압 농축했다. 잔류물에 톨루엔(3.0mL)과 실리카겔(중성; 900mg)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-20%)로 정제해서 6'-(5-메틸피리딘-3-일)트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄 ]-2''-아민(151mg)을 얻었다.
참조
실시예
108
DMF(13mL) 중의 6'-브로모디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(650mg, 2.00mmol), [5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]보론산(644mg, 4.00 mmol), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온-팔라듐(3:2)(92mg, 0.10mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(164mg, 0.400mmol), 및 K3P04(1.70g, 8.00mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃에서 16시간 교반했다. 형성된 침전물을 셀라이트 여과에 의해서 제거하고 CHCl3로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=99:1-95:5)로 정제해서 6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(310mg)을 얻었다.
참조
실시예
114
6'-브로모-5H-디스피로[1,4-옥사지난-3,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-5-티온(200mg, 0.561mmol)과 암모니아(EtOH 중 2M, 6.0mL)의 혼합물을 주위 온도에서 1주 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOAc, EtOAc 선형 구배 0-50%, 이어서 CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-20%)로 정제해서 6'-브로모-6H-디스피로[1,4-옥사진-3,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-5-아민(123mg)을 얻었다.
참조 실시예 115
디옥산(2.4mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일)이미도디카보네이트(300mg, 0.531mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(150mg, 0.584mmol), 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(37mg, 0.053mmol) 및 칼륨 아세테이트(91.1mg, 0.928mmol)의 혼합물을 100℃에서 7시간 교반했다. 3-브로모-2-시아노피리딘(243mg, 1.33mmol), Na2C03(225mg, 2.12mmol) 및 물(0.60mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 교반했다. 혼합물을 챨콜로 처리하고 여과했다. 여과액을 EtOAc와 물에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켜 엷은 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 톨루엔(3.0mL)에 용해하고 혼합물에 실리카겔(중성; 900mg)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-10%)에 의해 고체를 얻었다. 고체를 Et2O로 분쇄하고 여과에 의해 수집하고 Et20로 세척하고 70℃에서 감압 건조시켜 3-(2''-아미노트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-6'-일)피리딘-2-카보니트릴(141mg)를 얻었다.
참조 실시예 116
디옥산(4mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-메틸피리딘(202mg, 1.06mmol), 4, 4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(300mg, 1.17mmol), 칼륨 아세테이트(208mg, 2.12mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(37mg, 0.053mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 교반했다. 디-tert-부틸 (6'-브로모트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일)이미도디카보네이트(300mg, 0.531mmol), 탄산나트륨(225mg, 2.12mmol) 및 H20(1mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반했다. 혼합물을 챨콜로 처리하고 여과했다. 여과액을 EtOAc와 물에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 여과하여 여과액을 증발시켜 엷은 갈색 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔(5mL)에 용해하고, 혼합물에 실리카겔(중성; 600mg)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-20%)에 의해 고체를 얻었다. 이 고체를 Et2O 중에서 분쇄하고 여과에 의해 수집하고 Et2O로 세척하고 70℃에서 진공에서 건조시켜 6'-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-아민(130mg)을 얻었다.
참조 실시예 136
디옥산(0.4mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-일)이미도디카보네이트(14.1mg), 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산(12.7mg), PdCl2(PPh3)2(5.3mg) 및 1M 수성 Na2C03(O.1 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반했다. Chem Elut(Agilent Technologies) 카트릿지를 사용하여 혼합물을 여과하고 CHCl3로 세척했다. 여과액을 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔(0.5mL)에 용해하고, 실리카겔(중성; 50mg)을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 1시간 교반했다. 혼합물을 여과하고 CHCl3로 세척했다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(칼럼: WatersSunFire™ Prep C18 OBD™ 5 마이크로미터, 19 x 100mm; MeOH/0.1% 수성 HCOOH 11/89 내지 95/5(v/v))로 정제해서 6'-(2-플루오로-5-메톡시페닐)트리스피로[시클로부탄-1,2'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸-3',3'''-옥세탄]-2''-아민(1.5mg)을 얻었다.
참조 실시예 146
디옥산(0.25mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(13.8mg), 3-클로로-5-플루오로페닐보론산(8.7mg), Pd(PPh3)4(2.9mg) 및 1M 수성 Na2C03(0.063mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 교반했다. 혼합물을 Chem Elut 카트릿지를 사용하여 여과하고 CHCl3로 세척했다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(칼럼: Waters SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 마이크로미터, 19 x 100mm; MeOH/0.1% 수성 HCOOH 11/89 내지 95/5(v/v))로 정제해서 6'-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(4.6mg)을 얻었다.
참조
실시예
174
디옥산(0.25mL) 중의 디-tert-부틸 (6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)이미도디카보네이트(13.8mg), 인돌-5-보론산(8.1mg), PdCl2(dppf)(2.0mg) 및 1M 수성K2CO3(0.063mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 교반했다. 혼합물을 Chem Elut 카트릿지를 사용하여 여과하고 CHCl3로 세척했다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(칼럼: Waters SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 마이크로미터, 19x100mm; MeOH/0.1 수성 HCOOH 11/89 내지 95/5(v/v))로 정제해서 6'-(1H-인돌-5-일)-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(4.5mg)을 얻었다.
참조
실시예
198
에탄올(4mL) 중의 N-[5'',5''-디플루오로-6'-(피리미딘-5-일)-5'',6''-디하이드로디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아진]-2''-일]벤자미드(76mg, 0.16mmol)의 용액에 N-하이드록시메탄아민 염산염(133mg, 1.59mmol)과 피리딘(126mg, 1.59mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 27시간 교반했다. 냉각 후, H20와 간수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 MgS04에서 건조시켜 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산=50:50-100:0 이어서 EtOH/CHCl3=5:95)로 정제하고, 결과의 고체를 iPr20로 세척해서 5',5''-디플루오로-6'-(피리미딘-5-일)-5'',6''-디하이드로디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]티아진]-2''-아민(36mg)을 얻었다.
참조
실시예
214
에탄올(60mL, 120mmol) 중의 암모니아의 2M 용액 중의 6'-브로모-5''H-디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',3''-[1,4]옥사지난]-5''-티온(391mg, 1.15mmol)의 현탁액을 tert-부틸하이드로퍼옥사이드(데칸 중 5.0-6.0M 용액, 4.60mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 이어서 메탄올(10mL)을 첨가했다. 실온에서 5시간 교반한 후, 불용성 물질을 여과했다. 여과액을 포화 수성 탄산수소나트륨에 부어서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 3번 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(NH-실리카겔, 헥산:EtOAc = 100:0-0:100)로 정제해서 6'-브로모-6''H-디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',3''-[1,4]옥사진]-5''-아민(247mg)을 얻었다.
참조
실시예
215
제조 실시예 83과 참조 실시예 31의 방법과 같은 방식으로, 6'-(피리미딘-5-일)-6''H-디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',3''-[1,4]옥사진]-5''-아민을 출발 물질로서 (6'-브로모-6''H-디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',3''-[1,4]옥사진]-5''-일)이미도디카보네이트를 사용하여 제조했다.
참조
실시예
216
MeOH(2.7mL) 중의 1-[6-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판]-4-일]티오유레아(268mg, 0.682mmol)의 용액에 요오드화 메틸(967mg, 6.82mmol)과 1M 수성 NaOH(0.68mL, 0.68mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 3시간 교반했다. 냉각 후, 혼합물에 H20와 간수를 첨가했다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 추출물을 MgS04에서 건조시켜 농축했다.
실시카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 1-100%)로 정제해서 고체(177mg)를 얻었다. MeOH(2.7mL) 중의 고체의 용액에 1M 수성 NaOH(0.68 mL, 0.68mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 5시간 교반했다. 냉각 후, 혼합물에 H2O와 간수를 첨가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 추출물을 MgS04에서 건조시키고 농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, EtOAc 선형 구배 1-100%)로 정제해서 6'-브로모-5'',5''-디플루오로-5'',6''-디하이드로디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사진]-2''-아민(145mg)을 얻었다.
참조
실시예
217
에틸아세테이트(67.2mL)와 아세토니트릴(67.2mL) 중의 6-브로모-2,2-디메틸-4-메틸렌-4H-스피로[크로멘-3,1'-시클로프로판](6.72g, 24mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 아이스 배스 냉각하면서 시안산은(5.4g, 36mmol)을 첨가했다. 혼합물에 요오드(9.17g, 36mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고 여과했다. 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고, 여과액을 에틸아세테이트와 포화 수성 나트륨 티오설페이트에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 진공 농축했다.
잔류물을 테트라하이드로푸란(69mL)에 용해하고, 이 용액을 아이스 배스 냉각하면서 2M 에탄올성 암모니아(151mL, 302mmol)에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 농축했다.
잔류물을 MeOH(30mL)에 용해하고 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 결과의 침전물을 수집해서 진공 건조시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/디이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하고 여과해서 6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(8.12g)을 얻었다.
실시예
218
tert-부틸 [(4S)-6'-{[(5-클로로피리딘-2-일)카보닐]아미노}-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일]카바메이트(1.02g, 1.93mmol), 실리카겔(중성; 3.06g) 및 톨루엔(20.4mL)의 혼합물을 120℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3-EtOH, EtOH 선형 구배 0-15%)와 NH-실리카겔 크로마토그래피(헥산-EtOAc, EtOAc 선형 구배 50-100%)로 차례로 정제했다. 정제된 생성물을 EtOH/H20(1:1)로부터 재결정화하고 고체를 여과에 의해 수집하고 감압 건조시켜 N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드(547mg)의 수화물을 결정으로서 얻었다.
실시예
223
클로로포름(3mL) 중의 tert-부틸 [(4'R)-6'-{[(5-메톡시피라진-2-일)카보닐]아미노}-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(392mg, 0.769mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.8mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(예비칼럼: NH-실리카겔, 메인칼럼: 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올 = 10:0-10:1)로 정제했다. 정제된 생성물에 헥산/에틸아세테이트(4:1)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전물을 수집하고 헥산/에틸아세테이트(4:1)의 혼합물로 세척하고 진공 건조시켜 N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드(246mg)를 얻었다.
실시예
224
클로로포름(6mL) 중의 tert-부틸 [(4'R)-6'-({[5-(디플루오로메틸)피라진-2-일]카보닐}아미노)-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(373mg, 0.704mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 진공 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(예비칼럼: NH-실리카겔, 메인칼럼: 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올 = 100:0-10:1)로 정제했다. 정제된 생성물에 헥산과 에틸아세테이트(4:1)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 결과의 침전물을 수집하고 헥산과 에틸아세테이트(4:1)의 혼합물로 세척하고 진공 건조시켜 N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드(253mg)를 얻었다.
참조
실시예
225a,b
메탄올(50mL) 중의 6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(3.7g, 11mmol)의 용액에 (+)-디벤조일-D-타르타르산 1수화물(4.1g, 11mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5분 교반하고 진공 농축했다. 잔류물에 디옥산(25mL)을 첨가했다. 혼합물을 5분 환류하에 가열하고 실온으로 냉각시키고 실온에서 하룻밤 교반했다. 결과의 침전물을 수집하고 디옥산으로 세척하고 진공 건조시켰다. 결과의 분말을 포화 수성 탄산수소나트륨과 클로로포름에 용해했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축하여 (4'R)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(1.5g)을 얻었다. 모 액체를 진공 농축하고, NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH=20:1)로 정제했다. 정제된 물질을 상기 기술된 것과 동일한 방식으로 (-)-디벤조일-L-타르타르트산 1수화물(2.0g, 5.4mmol)로 처리하여 (4'S)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-아민(1.2g)을 얻었다.
참조
실시예
226
에탄올(2.7L) 중의 라세미6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(155g, 0.44mol)과 L-캄포르설폰산(102g, 0.44mol)의 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 50℃에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 48시간 방치했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하고 감압 건조시켜 L-캄포르설폰산의 염(65.0g)을 얻었다. 이 염을 물(500mL)에 용해하고, 10% 수성 Na2C03(400mL)를 첨가했다. 혼합물을 1시간 교반하고 디클로로메탄으로 2번 추출했다. 합친 추출물을 간수(40mL)로 세척하고 Na2S04에서 건조시켜 감압 농축해서 (4S)-6'-브로모-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-아민(38.0g)을 얻었다.
실시예
228a,b
N-(2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일)-5-클로로피리딘-2-카복사미드(352mg, 0.821mmol)를 Chiralcel OD-H 칼럼(10 x 250mm)에서 초임계 C02(초임계 C02/0.1% 디에틸아민 첨가 EtOH = 60:40)를 사용하여 유속 10mL/분(40℃ 칼럼 온도)으로 용출해서 크로마토그래피했다. 감압하에 첫 번째 피크(체류 시간 = 5.23분)의 수집된 분획의 농축 후, 잔류물을 EtOH/물(1:1)로 재결정화하여 N-[(4R)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드(153mg, 44%)의 수화물을 결정으로서 얻었다. 감압하에 두 번째 피크(체류 시간 = 8.16분)의 수집된 분획의 농축 후, 잔류물을 EtOH/물(1:1)로 재결정화하여 N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드(152mg)의 수화물을 결정으로서 얻었다.
실시예
229a,b
N-[2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드(100mg, 0.235mmol)를 Chiralcel OD-H 칼럼(10 x 250mm)에서 초임계 C02(초임계 C02/EtOH = 60:40)를 사용하여 유속 10mL/분(40℃ 칼럼 온도)으로 용출해서 크로마토그래피했다. 감압하에 첫 번째 피크(체류 시간 = 5.25분)의 수집된 분획의 농축 후, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드(35mg)를 얻었다. 감압하에 두 번째 피크(체류 시간 = 8.08분)의 수집된 분획의 농축 후, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 N-[(4R)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드(35mg)를 얻었다.
실시예
230
빙수조에서 클로로포름(140mL) 중의 tert-부틸 [(4'R)-6'-{[(5-메톡시피라진-2-일)카보닐]아미노}-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-2''-일]카바메이트(13.75g, 26.98mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(68mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(예비칼럼: NH-실리카겔; 메인칼럼: 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올=100:0-10:1)로 정제했다. 정제된 생성물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 무수황산나트륨에서 건조시키고 여과하여 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(예비칼럼: 염기성 실리카겔; 메인칼럼: 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올=100:0-10:1)로 정제했다. 정제된 생성물을 헥산/에틸아세테이트(4:1)(300mL)의 혼합물로 분쇄하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 실온에서 4일 교반했다. 침전물을 수집하고, 헥산/에틸아세테이트(4:1)(200mL)의 혼합물로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켜 N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드(8.38g)를 결정으로서 얻었다.
실시예
231
MeOH(10mL) 중의 N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드(800mg, 1.86mmol)의 용액에 에틸아세테이트(0.5mL, 2mmol) 중의 염산 4M 용액을 첨가하고, 혼합물을 진공 농축했다. 잔류물을 EtOH(10mL)로 분쇄하고 혼합물을 30분 환류시키고 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전물을 수집하고 EtOH(2mL)로 세척하고 70℃에서 하룻밤 감압 건조시켜 N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드 염산염(449mg)을 결정으로서 얻었다.
아래 표들에 나타낸 실시예 및 참조 실시예들의 화합물들은 각각의 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 또는 참조 실시예의 방법과 동일한 방식으로 제조했다. 구조 및 제조 방법은 아래 표 4에 나타내고, 실시예 또는 참조 실시예의 화합물에 대한 물리화학적 데이터는 아래 표 5에 나타낸다.
| Ex | 데이터 |
| RP 1a |
ESI+: 339, 341 덜 극성인 부분입체이성질체 |
| RP 1b |
ESI+: 339, 341 극성 부분입체이성질체 |
| RP2 | ESI+: 325, 327 |
| RP3 | ESI+: 365, 367 |
| RP4 | ESI+: 397 |
| RP5 | ESI+: 365 |
| RP6 | ESI+: 353, 355 |
| RP 7a |
ESI+: 339, 341 |
| RP 7b |
ESI+: 339, 341 |
| RP8 | ESI+: 323, 325 |
| RP 9a |
ESI+: 353, 355 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 높은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 9b |
ESI+: 353, 355 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 낮은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 10 |
ESI+: 379, 381 |
| RP 11a |
ESI+: 367, 369 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 높은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 11b |
ESI+: 367, 369 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 낮은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 12a |
ESI+: 365, 367 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 높은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 12b |
ESI+: 365, 367 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 낮은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 13a |
ESI+: 381, 383 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 높은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 13b |
ESI+: 381, 383 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 낮은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 14a |
ESI+: 421, 423 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 높은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 14b |
ESI+: 421, 423 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 낮은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 15a |
ESI+: 415, 417 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 높은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 15b |
ESI+: 415, 417 NMR-CDCl3: 3.43 (1H, dd, J = 9.0, 14.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 3.1, 14.7 Hz), 3.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 4.47-4.55 (4H, m), 4.64 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.81 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.25-7.41 (6H, m) TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 낮은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 16a |
ESI+: 379, 381 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 높은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 16b |
ESI+: 379, 381 TLC(CHCl3/EtOAc 9:1, NH 실리카겔)에서 낮은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체 |
| RP 17 |
ESI+: 309, 311 |
| RP 18 |
ESI+: 327, 329 |
| RP 19 |
ESI+: 392 NMR-DMSO-d6: 3.37 (3H, s), 4.16-4.28 (5H, m), 4.37-4.39 (3H, m), 4.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.71 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.40 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.02-8.03 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz) |
| RP 20 |
ESI+: 362 NMR-DMSO-d6: 2.10 (3H, s), 4.17 (2H, m), 4.23-4.28 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.73 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.44 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 5.3, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.58-7.61 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz) |
| RP 21 |
ESI+: 363 NMR-DMSO-d6: 2.16 (3H, s), 4.10-4.17 (2H, m), 4.23-4.30 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.46 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97-8.00 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.2 Hz) |
| RP 22 |
ESI+: 363 |
| RP 23 |
ESI+: 348 NMR-DMSO-d6: 4.16-4.28 (5H, m), 4.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.49 (1H, s), 4.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.71 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.40 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.04-8.05 (1H, m), 8.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.3 Hz) |
| RP 24 |
ESI+: 329 |
| RP 25 |
ESI+: 339 |
| RP 26 |
ESI+: 369 NMR-DMSO-d6: 3.85 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.13-4.16 (2H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.56-4.61 (2H, m), 6.31 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.97 (1H, s) |
| 27 | ESI+: 429, 431 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.30-4.32 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.33 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 10.52 (1H, s) |
| 28 | ESI+: 413 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.30-4.32 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.32 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H, td, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.46 (1H, s) |
| RP 29 |
ESI+: 403, 405 NMR-DMSO-d6: 0.37-0.43 (3H, m), 0.82-0.85 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.34-4.38 (1H, m), 6.18 (2H, s), 6.73-6.75 (1H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 8.29 (1H, dd, J = 10.2, 1.9 Hz), 8.62-8.63 (1H, m), 10.47 (1H, s) |
| 30 | ESI+: 447, 449 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.13-4.18 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.34 (2H, s), 6.65-6.68 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 8.29 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 8.62-8.63 (1H, m), 10.51 (1H, s) |
| RP 31 |
ESI+: 369 NMR-DMSO-d6: 0.36-0.43 (3H, m), 0.82-0.88 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.30-4.37 (2H, m), 6.17 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, td, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.18-8.21 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.9 Hz), 10.41 (1H, s) |
| RP 32 |
ESI+: 385, 387 NMR-DMSO-d6: 0.36-0.44 (3H, m), 0.82-0.88 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 11.5, 1.4 Hz), 6.17 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 2.3, 0.7 Hz), 10.47 (1H, s) |
| RP 33 |
ESI+: 371 |
| RP 34 |
ESI+: 376 |
| RP 35 |
ESI+: 319 |
| RP 36 |
ESI+: 325 |
| RP 37 |
ESI+: 338 |
| RP 38 |
ESI+: 365 |
| RP 39 |
ESI+: 354 |
| RP 40 |
ESI+: 373, 375 |
| RP 41 |
ESI+: 341, 343 |
| RP 42 |
ESI+: 369, 371 |
| RP 43 |
ESI+: 373, 375 NMR-DMSO-d6: 4.05-4.36 (6H, m), 4.57-4.65 (2H, m), 6.32 (2H, brs), 6.67-6.75 (2H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.97-7.99 (1H, m), 8.26 (1H, s) |
| RP 44 |
ESI+: 413, 415 NMR-DMSO-d6: 1.82-1.88 (2H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.16-4.21 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 6.29 (2H, brs), 6.71-6.74 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.70-7.71 (1H, m), 7.98-7.99 (1H, m), 8.25 (1H, s) |
| RP 45 |
ESI+: 409 NMR-DMSO-d6: 1.80-1.88 (2H, m), 2.12-2.40 (3H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.76-3.94 (4H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 4.49-4.64 (3H, m), 6.29 (2H, brs), 6.67-6.72 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.57-7.70 (3H, m), 8.00 (1H, brs) |
| RP 46 |
ESI+: 343 |
| RP 47 |
APCI/ESI+: 371 |
| RP 48 |
ESI+: 428 NMR-DMSO-d6: 0.77-0.82 (2H, m), 0.90-0.96 (2H, m), 1.57-1.64 (1H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.12-2.34 (2H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 4.11-4.21 (3H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.39 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.86-7.87 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz) |
| RP 49 |
ESI+: 421 |
| RP 50 |
APCI/ESI+: 421 |
| RP 51a |
ESI+: 353 체류 시간 = 3.44 분 |
| RP 51b |
ESI+: 353 NMR-DMSO-d6: 1.22 (3H, s), 1.77 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.29-4.34 (3H, m), 4.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.97 (2H, s), 9.14 (1H, s) 체류 시간 = 6.92 분 |
| RP 52a |
ESI+: 346 NMR-DMSO-d6: 0.38-0.46 (3H, m), 0.81-0.88 (1H, m), 2.11 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 6.21 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.91-7.92 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1 Hz); 체류 시간 = 3.62 분 |
| RP 52b |
ESI+: 346 체류 시간 = 6.27 분 |
| RP 53a |
ESI+: 362 체류 시간 = 5.81 분 |
| RP 53b |
ESI+: 362 NMR-DMSO-d6: 2.11 (3H, s), 4.15-4.21 (2H, m), 4.24-4.27 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.71 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.41 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.92-7.94 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz); 체류 시간 = 9.25 분 |
| RP 54 |
ESI+: 369 |
| RP 55 |
ESI+: 363 |
| RP 56 |
ESI+: 362 NMR-DMSO-d6: 2.12 (3H, s), 4.10-4.17 (2H, m), 4.24-4.27 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.59-4.61 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.43 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.756-7.762 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz) |
| RP 57 |
ESI+: 348 NMR-DMSO-d6: 0.42 (3H, brs), 0.82 (3H, brs), 1.02-1.07 (2H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.20-4.22 (1H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.22 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.46-7.50 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.50 (1H, s) |
| RP 58 |
ESI+: 406 NMR-DMSO-d6: 0.41-0.46 (3H, m), 0.82-0.86 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.92-4.99 (2H, m), 6.21 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43-8.46 (1H, m) |
| RP 59 |
ESI+: 388 NMR-DMSO-d6: 0.41-0.46 (3H, m), 0.82-0.88 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.16 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.16 Hz), 4.42-4.54 (3H, m), 6.20 (2H, brs), 6.29-6.58 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40-7.41 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.57-7.58 (1H, m), 8.29-8.30 (1H, m), 8.40-8.41 (1H, m) |
| RP 60 |
ESI+: 374 NMR-DMSO-d6: 0.40-0.45 (3H, m), 0.82-0.85 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.21 (2H, brs), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.58 (3H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.9 Hz) |
| RP 61 |
ESI+: 347 NMR-DMSO-d6: 0.41-0.46 (3H, m), 0.84-0.87 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.42 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.20 (2H, brs), 6.48-6.50 (1H, m), 6.85 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.36-7.37 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.48-7.49 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.6 (1H, brs) |
| RP 62 |
ESI+: 381, 383 |
| RP 63 |
ESI+: 336 |
| RP 64 |
ESI+: 438 |
| RP 65 |
ESI+: 382 |
| RP 66 |
ESI+: 417 |
| RP 67 |
ESI+: 417 |
| RP 68 |
ESI+: 378 NMR-DMSO-d6: 2.11 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 4.23-4.28 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.87 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.87 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz) |
| RP 69 |
ESI+: 353 NMR-DMSO-d6: 1.22 (3H, s), 1.77 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.29-4.35 (3H, m), 4.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.97 (2H, s), 9.14 (1H, s) |
| RP 70 |
ESI+: 382 |
| RP 71 |
ESI+: 382 NMR-DMSO-d6: 1.82-1.94 (2H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.17-4.20 (2H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.38 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.26 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 8.18-8.20 (1H, m) |
| RP 72 |
ESI+: 394 NMR-DMSO-d6: 1.81-1.94 (2H, m), 2.13-2.33 (2H, m), 2.38-2.51 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.17-4.20 (2H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.39 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.6, 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz) |
| RP 73 |
ESI+: 416 |
| RP 74 |
ESI+: 378 |
| RP 75 |
ESI+: 378 |
| RP 76 |
ESI+: 379 |
| RP 77 |
ESI+: 356 |
| RP 78 |
ESI+: 339 |
| RP 79 |
ESI+: 356 |
| RP 80 |
ESI+: 339 |
| RP 81 |
ESI+: 368 |
| RP 82 |
ESI+: 370 NMR-DMSO-d6: 1.22 (3H, s), 1.77 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.32-4.33 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.28 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 7.4, 4.9, 2.0 Hz), 7.99 (1H, ddd, J = 10.4, 7.5, 2.0 Hz), 8.18-8.20 (1H, m) |
| RP 83 |
ESI+: 382 NMR-DMSO-d6: 1.21 (3H, s), 1,77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.28-4.33 (3H, m), 4.40 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.36 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 1.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz) |
| RP 84 |
ESI+: 353 NMR-DMSO-d6: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.59-1.74 (1H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.45-4.52 (1H, m), 4.54-4.68 (3H, m), 6.22 (2H, bs), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 9.02 (2H, s), 9.13 (1H, s) Ex.9a로부터 제조된 화합물 |
| RP 85 |
ESI+: 379 NMR-DMSO-d6: 1.51-1.55 (1H, m), 1.60-1.77 (4H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 4.19-4.24 (2H, m), 4.27-4.29 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.36 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.97 (2H, s), 9.14 (1H, s) |
| RP 86 |
ESI+: 390 NMR-DMSO-d6: 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.72 (1H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.11 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.44-4.51 (1H, m), 4.52-4.66 (3H, m), 6.23 (2H, bs), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.93-7.97 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz) 참조 실시예 9a로부터 제조된 화합물 |
| RP 87 |
ESI+: 353 NMR-DMSO-d6: 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.02-2.30 (2H, m), 3.95-4.13 (3H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.33-4.45 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.44 (2H, bs), 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, bs), 7.51-7.61 (1H, m), 8.99 (2H, bs), 9.13 (1H, s) 참조 실시예 9b로부터 제조된 화합물 |
| RP 88 |
ESI+: 365 NMR-DMSO-d6: 0.39-0.51 (2H, m), 0.67-0.81 (2H, m), 1.36-1.46 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.50 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.64-4.66 (2H, m), 4.81 (2H, s), 6.21 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 9.04 (2H, s), 9.13 (1H, s) 참조 실시예 12a로부터 제조된 화합물 |
| RP 89 |
ESI+: 365 참조 실시예 12b로부터 제조된 화합물 |
| RP 90 |
ESI+: 381 NMR-DMSO-d6: 1.01 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.88-1.95 (1H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.11-4.14 (2H, m), 4.25 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.32 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.44 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.98 (2H, s), 9.13 (1H, s) 참조 실시예 13b로부터 제조된 화합물 |
| RP 91 |
ESI+: 367 NMR-DMSO-d6: 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.58 (1H, m), 1.62-1.77 (2H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.53-4.71 (4H, m), 6.23 (2H, bs), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 9.02 (2H, s), 9.13 (1H, s) 참조 실시예 11a로부터 제조된 화합물 |
| RP 92 |
ESI+: 404 NMR-DMSO-d6: 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.58 (1H, m), 1.61-1.75 (2H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.11 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.32-4.47 (2H, m), 4.51-4.78 (4H, m), 6.24 (2H, bs), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.60 (2H, m), 7.97 (1H, bs), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, bs) 참조 실시예 11a로부터 제조된 화합물 |
| RP 93 |
ESI+: 381 NMR-DMSO-d6: 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.62-1.68 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.37 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.63-4.72 (3H, m), 6.23 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 9.02 (2H, s), 9.14 (1H, s) 참조 실시예 13a로부터 제조된 화합물 |
| RP 94 |
ESI+: 367 NMR-DMSO-d6: 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.63 (1H, m), 1.73-1.89 (1H, m), 2.00-2.21 (2H, m), 3.94-4.15 (3H, m), 4.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.44 (2H, bs), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, bs), 7.55 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.99 (2H, bs), 9.13 (1H, s) 참조 실시예 11b로부터 제조된 화합물 |
| RP 95 |
ESI+: 421 NMR-DMSO-d6: 1.90-2.07 (1H, m), 2.16-2.20 (1H, m), 2.52-2.69 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.55 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.58-4.68 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.21 (2H, bs), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 9.04 (2H, s), 9.14 (1H, s) 참조 실시예 14a로부터 제조된 화합물 |
| RP 96 |
ESI+: 458 NMR-DMSO-d6: 1.89-2.05 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.50-2.69 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.22 (2H, bs), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz) 참조 실시예 14a로부터 제조된 화합물 |
| RP 97 |
ESI+: 339 참조 실시예 1a로부터 제조된 화합물 |
| RP 98 |
ESI+: 339 참조 실시예 1b로부터 제조된 화합물 |
| RP 99 |
ESI+: 432 |
| RP 100 |
ESI+: 309 NMR-DMSO-d6: 0.42-0.44 (3H, m), 0.81-0.83 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.21 (2H, brs), 6.91-6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, s), 7.55-7.58 (1H, m), 8.99 (2H, s), 9.12 (1H, s) |
| RP 101 |
ESI+: 323 |
| RP 102 |
ESI+: 327 NMR-DMSO-d6: 0.42-0.48 (3H, m), 0.81-0.86 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 1.6, 11.7 Hz), 6.20 (2H, brs), 6.83 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.91 (2H, d, J = 1.4 Hz), 9.17 (1H, s) |
| RP 103 |
ESI+: 326 NMR-DMSO-d6: 0.39-0.46 (3H, m), 0.83-0.85 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.20 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.34 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.17-8.18 (1H, m) |
| RP 104 |
ESI+: 360, 362 NMR-DMSO-d6: 0.42-0.46 (3H, m), 0.81-0.83 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 11.7, 1.6 Hz), 6.21 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37-7.38 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m) |
| RP 105 |
ESI+: 338 NMR-DMSO-d6: 0.41-0.45 (3H, m), 0.82-0.86 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.41-4.44 (1H, m), 6.21 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.38 (1H, m), 7.44-7.45 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.9 Hz) |
| RP 106 |
ESI+: 352 NMR-DMSO-d6: 0.42-0.44 (3H, m), 0.82-0.84 (1H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.15-4.20 (3H, m), 4.32-4.34 (1H, m), 4.41-4.44 (1H, m), 6.21 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.48-7.50 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.2 Hz) |
| RP 107 |
ESI+: 342, 344 NMR-DMSO-d6: 0.38-0.48 (3H, m), 0.81-0.84 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 11.9 Hz), 6.21 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 8.09 (1H, brs), 8.55-8.56 (1H, m), 8.74 (1H, brs) |
| RP 108 |
ESI+: 362 |
| RP 109 |
ESI+: 402 |
| RP 110 |
ESI+: 390 |
| RP 111 |
ESI+: 346 NMR-DMSO-d6: 0.41-0.45 (3H, m), 0.81-0.86 (1H, m), 2.11 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.43 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.21 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.53 (1H, m), 7.91 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1Hz) |
| RP 112 |
ESI+: 364 NMR-DMSO-d6: 0.41-0.49 (3H, m), 0.81-0.88 (1H, m), 2.10 (3H, s), 3.69 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.18-4.41 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 6.22 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.26 (1H, brs), 7.86 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, s) |
| RP 113 |
ESI+: 360 NMR-DMSO-d6: 1.57-1.62 (2H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.14-2.18 (1H, m), 3.97-4.10 (3H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 6.26 (2H, brs), 6.83-6.86 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.48-7.50 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.50-8.51 (1H, m), 8.69 (1H, s) |
| RP 114 |
ESI+: 339, 341 |
| RP 115 |
ESI+: 389 NMR-DMSO-d6: 1.82-1.97 (2H, m), 2.15-2.34 (2H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.53 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.36 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.72 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz) |
| RP 116 |
ESI+: 396 |
| RP 117 |
ESI+: 379 |
| RP 118 |
ESI+: 414 |
| RP 119 |
ESI+: 382 |
| RP 120 |
ESI+: 389 |
| RP 121 |
ESI+: 400 |
| RP 122 |
ESI+: 412 |
| RP 123 |
ESI+: 363 |
| RP 124 |
ESI+: 381 |
| RP 125 |
ESI+: 381 |
| RP 126 |
ESI+: 393 |
| RP 127 |
ESI+: 377 |
| RP 128 |
ESI+: 388 |
| RP 129 |
ESI+: 475 |
| RP 130 |
ESI+: 399 |
| RP 131 |
ESI+: 407 |
| RP 132 |
ESI+: 414 |
| RP 133 |
ESI+: 425 |
| RP 134 |
ESI+: 406 |
| RP 135 |
ESI+: 367 |
| RP 136 |
ESI+: 411 |
| RP 137 |
ESI+: 411 |
| RP 138 |
ESI+: 399 |
| RP 139 |
ESI+: 385, 387 |
| RP 140 |
ESI+: 391 |
| RP 141 |
ESI+: 419 |
| RP 142 |
ESI+: 381 |
| RP 143 |
ESI+: 449 |
| RP 144 |
ESI+: 395 |
| RP 145 |
ESI+: 411 |
| RP 146 |
ESI+: 403, 405 |
| RP 147 |
ESI+: 387 |
| RP 148 |
ESI+: 383 |
| RP 149 |
ESI+: 370 |
| RP 150 |
ESI+: 387, 389 |
| RP 151 |
ESI+: 400, 402 |
| RP 152 |
ESI+: 420, 422 |
| RP 153 |
ESI+: 404, 406 |
| RP 154 |
ESI+: 404, 406 |
| RP 155 |
ESI+: 416, 418 |
| RP 156 |
ESI+: 386, 388 |
| RP 157 |
ESI+: 384 |
| RP 158 |
ESI+: 404, 406 |
| RP 159 |
ESI+: 420, 422 |
| RP 160 |
ESI+: 377 |
| RP 161 |
ESI+: 400 |
| RP 162 |
ESI+: 416, 418 |
| RP 163 |
ESI+: 386, 388 |
| RP 164 |
ESI+: 382 |
| RP 165 |
ESI+: 369 |
| RP 166 |
ESI+: 369 |
| RP 167 |
ESI+: 343 |
| RP 168 |
ESI+: 391 |
| RP 169 |
ESI+: 385 |
| RP 170 |
ESI+: 394 |
| RP 171 |
ESI+: 426 |
| RP 172 |
ESI+: 383 |
| RP 173 |
ESI+: 386, 388 |
| RP 174 |
ESI+: 390 |
| RP 175 |
ESI+: 390 |
| RP 176 |
ESI+: 391 |
| RP 177 |
ESI+: 391 |
| RP 178 |
ESI+: 393 |
| RP 179 |
ESI+: 402 |
| RP 180 |
ESI+: 402 |
| RP 181 |
ESI+: 345 |
| RP 182 |
ESI+: 395 |
| RP 183 |
ESI+: 435 |
| RP 184 |
ESI+: 435 |
| RP 185 |
ESI+: 405 |
| RP 186 |
ESI+: 390 |
| RP 187 |
ESI+: 417 |
| RP 188 |
ESI+: 359, 361 |
| RP 189 |
ESI+: 430, 432 NMR-DMSO-d6: 0.32-0.46 (3H, m), 0.78-0.90 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 1.3, 11.6 Hz), 6.18 (2H, bs), 6.71-6.77 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 9.19 (2H, s), 10.60 (1H, s) |
| 190 | ESI+: 474, 476 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.09-4.22 (2H, m), 4.25-4.42 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.33 (2H, bs), 6.63-6.71 (1H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 9.19 (2H, s), 10.64 (1H, s) |
| RP 191 |
ESI+: 390 NMR-DMSO-d6: 0.34-0.45 (3H, m), 0.78-0.86 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 1.5, 11.6 Hz), 6.18 (2H, bs), 6.71-6.76 (1H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 8.34-8.38 (1H, m), 8.92-8.97 (1H, m), 10.49 (1H, s) |
| RP 192 |
ESI+: 410, 412 NMR-DMSO-d6: 0.35-0.45 (3H, m), 0.78-0.86 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 1.4, 11.6 Hz), 6.20 (2H, bs), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.64 (1H, s) |
| RP 193 |
ESI+: 382 NMR-DMSO-d6: 0.35-0.44 (3H, m), 0.80-0.88 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.01 (3H, s), 4.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (1H, br.d, J = 11.6 Hz), 6.16 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.30 (1H, s) |
| RP 194 |
ESI+: 399, 401 NMR-DMSO-d6: 0.37-0.43 (3H, m), 0.82-0.88 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34-4.37 (1H, m), 6.18 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 7.98-7.99 (1H, m), 8.536-8.543 (1H, m), 10.34 (1H, s) |
| 195 | ESI+: 443, 445 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.13-4.18 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.33 (2H, s), 6.64-6.66 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 8.54-8.55 (1H, m), 10.38 (1H, s) |
| RP 196 |
ESI+: 376 NMR-DMSO-d6: 0.36-0.44 (3H, m), 0.82-0.85 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.30-4.37 (2H, m), 6.18 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 10.64 (1H, s) |
| 197 | ESI+: 420 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.30-4.37 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.33 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.16-9.17 (1H, m), 10.69 (1H, s) |
| RP 198 |
ESI+: 375 |
| RP 199 |
ESI+: 373 NMR-DMSO-d6: 0.18-0.22 (1H, m), 0.39-0.46 (2H, m), 0.61-0.63 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.47 (2H, brs), 6.82 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.81 (2H, s), 9.05 (1H, s) |
| RP 200 |
ESI+: 415 NMR-DMSO-d6: 2.89-2.95 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.60-4.72 (4H, m), 4.79-4.83 (1H, m), 6.28 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.32-7.37 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 9.02 (2H, s), 9.14 (1H, s) 참조 실시예 15a로부터 제조된 화합물 |
| RP 201 |
ESI+: 452 NMR-DMSO-d6: 2.11 (3H, s), 2.87-2.94 (1H, m), 3.24-3.34 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.59-4.71 (4H, m), 4.79 (1H, dd, J = 1.9, 10.7 Hz), 6.29 (2H, brs), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.32-7.37 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.95-7.96 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz) 참조 실시예 15a로부터 제조된 화합물 |
| RP 202 |
ESI+: 415 NMR-DMSO-d6: 3.31-3.39 (1H, m), 3.57 (1H, brd, J = 13.5 Hz), 4.10-4.17 (2H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (2H, brs), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.46-7.53 (4H, m), 8.98 (2H, s), 9.13 (1H, s) 참조 실시예 15b로부터 제조된 화합물 |
| RP 203 |
ESI+: 452 NMR-DMSO-d6: 2.10 (3H, s), 3.31-3.38 (1H, m), 3.56 (1H, brd, J = 13.8 Hz), 4.10-4.15 (2H, m), 4.36-4.40 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.46 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33-7.51 (6H, m), 7.89-7.91 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz) 참조 실시예 15b로부터 제조된 화합물 |
| RP 204 |
ESI+: 379 NMR-DMSO-d6: 0.11-0.24 (2H, m), 0.43-0.58 (2H, m), 1.00-1.08 (1H, m), 1.48-1.54 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.34 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.54-4.70 (4H, m), 6.24 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 9.02 (2H, s), 9.14 (1H, s) 참조 실시예 16a로부터 제조된 화합물 |
| RP 205 |
ESI+: 416 NMR-DMSO-d6: 0.11-0.24 (2H, m), 0.43-0.58 (2H, m), 0.98-1.08 (1H, m), 1.46-1.52 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.11 (3H, s), 4.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.33 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.58-4.63 (2H, m), 4.65-4.69 (1H, m), 6.25 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.9, 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.2 Hz) 참조 실시예 16a로부터 제조된 화합물 |
| RP 206 |
ESI+: 359 |
| RP 207 |
ESI+: 379 NMR-DMSO-d6: 0.24-0.33 (2H, m), 0.44-0.50 (1H, m), 0.56-0.62 (1H, m), 1.09-1.19 (1H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.43 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.99 (2H, s), 9.13 (1H, s) 참조 실시예 16b으로부터 제조된 화합물 |
| RP 208 |
ESI+: 359 |
| RP 209 |
ESI+: 364 NMR-DMSO-d6: 1.80-1.95 (2H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.15-4.23 (2H, m), 4.47-4.54 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.40 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.44-7.50 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.73 (1H, s) |
| RP 210 |
ESI+: 414 |
| RP 211 |
ESI+: 414 |
| RP 212 |
ESI+: 432 |
| RP 213 |
ESI+: 361 |
| RP 214 |
ESI+: 323, 325 |
| RP 215 |
ESI+: 323 NMR-DMSO-d6: 0.20-0.24 (1H, m), 0.42-0.54 (2H, m), 0.95-0.98 (1H, m), 3.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.13 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 1.8, 11.6 Hz), 5.69 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.99 (2H, s), 9.12 (1H, s) |
| RP 216 |
ESI+: 359, 361 |
| RP 217 |
ESI+: 337, 339 |
| 218 | ESI+: 429, 431 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.30-4.32 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.33 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J =8.5, 0.8Hz), 8.18 (1H, dd, J =8.5, 2.3Hz), 8.75 (1H, dd, J =2.4, 0.7 Hz), 10.52 (1H, s) 용융점: 165 ℃ (차등 주사 열량법 개시 온도, 가열 속도: 10 ℃/분, N2 유량 50 mL/분) 약 5.7, 9.6, 11.4, 12.3, 13.7, 15.7, 15.9 및 25.0의 각도 2θ(°)에서 나타난 분말 엑스선 회절의 특징적인 피크를 가진 결정 이것은 Ex. 228b와 동일한 화합물이다. |
| 219 | ESI+: 473, 475 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.30-4.32 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.33 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 0.3 Hz), 8.29-8.32 (1H, m), 8.82-8.85 (1H, m), 10.52 (1H, s) |
| 220 | ESI+: 426 NMR-DMSO-d6: 1.18 (3H, s), 1.73 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.28-4.33 (2H, m), 4.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.32 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.35 (1H, s) 이것은 Ex. 229b와 동일한 화합물이다. |
| 221 | ESI+: 413 NMR-CDCl3: 0.42-0.55 (2H, m), 0.74-0.82 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.23-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 4.45 (br s), 4.46 (1H, d, J=8.0Hz), 4.57 (1H, d, J=8.0Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 7.45 (1H, d, J=2.6Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.50-8.54 (1H, m), 9.69 (1H, bs) |
| 222 | ESI+: 397 NMR-CDCl3: 0.41-0.55 (2H, m), 0.73-0.82 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.23-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 4.45 (br s), 4.46 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.57 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 8.28-8.33 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.8Hz), 9.67 (1H, bs) |
| 223 | ESI+: 410 NMR-DMSO-d6: 0.23-0.32 (1H, m), 0.49-0.57 (1H, m), 0.59-0.68 (1H, m), 1.07-1.16 (1H, m), 1.11 (3H, s), 1.27 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.26 (1H, d, J=8.0Hz), 4.37 (1H, d, J=8.0Hz), 6.09 (2H, bs), 6.66 (1H, d, J=8.7Hz), 7.53 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.61 (1H, d, J=2.6Hz), 8.38 (1H, d, J=1.3Hz), 8.86 (1H, d, J=1.3Hz), 10.29 (1H, s) 이것은 Ex. 230과 동일한 화합물이다. |
| 224 | ESI+: 430 NMR-DMSO-d6: 0.24-0.32 (1H, m), 0.50-0.58 (1H, m), 0.60-0.68 (1H, m), 1.08-1.16 (1H, m), 1.12 (3H, s), 1.27 (3H, s), 4.27 (1H, d, J=8.0Hz), 4.38 (1H, d, J=8.0Hz), 6.11(2H, bs), 6.69 (1H, d, J=8.7Hz), 7.24 (1H, t, J=53.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.65 (1H, d, J=2.6Hz), 9.06 (1H, s), 9.34-9.37 (1H, m), 10.71(1H, s) 이것은 Ex. 231의 자유 형태이다. |
| RP 225a |
ESI+: 337, 339 HPLC 체류 시간: 4.5 분 (CHIRALCEL OD-RH, MeCN:20 mM 수성 KH2PO4 = 80:20; 유속 1.0 ml/분, 254nm UV 흡수에 의해서 검출, 거울상이성질체 쌍의 2nd 피크) |
| RP 225b |
ESI+: 337, 339 HPLC 체류 시간: 2.4 분 (CHIRALCEL OD-RH, MeCN:20mM 수성 KH2PO4 = 80:20; 유속 1.0 ml/분, 254nm UV 흡수에 의해서 검출, 거울상이성질체 쌍의 1st 피크) |
| RP 226 |
ESI+: 353, 355 |
| 227 | ESI+: 426 |
| 228a | ESI+: 429, 431 초임계 유체 크로마토그래피 체류 시간: 5.23 분: (용출액: 초임계 CO2/ (0.1% 디에틸아민 첨가 EtOH) = 60:40; 칼럼: CHIRALCEL OD-H 칼럼 (10 x 250 mm); 유속 10 mL/분; 칼럼 온도: 40 ℃, 거울상이성질체 쌍의 1st 피크) |
| 228b | ESI+: 429, 431 초임계 유체 크로마토그래피 체류 시간: 8.16 분 (용출액: 초임계 CO2/ (0.1% 디에틸아민 첨가 EtOH) = 60:40; 칼럼: CHIRALCEL OD-H 칼럼 (10 x 250 mm); 유속 10 mL/분; 칼럼 온도: 40 ℃, 거울상이성질체 쌍의 2nd 피크) 이것은 Ex. 218과 동일한 화합물이다. |
| 229a | ESI+: 426 초임계 유체 크로마토그래피 체류 시간: 5.94 분 (용출액: 초임계 CO2/EtOH = 60:40; 칼럼: CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 x 250 mm); 유속 3 mL/분; 칼럼 온도: 40 ℃, 거울상이성질체 쌍의 2nd 피크) |
| 229b | ESI+: 426 초임계 유체 크로마토그래피 체류 시간: 3.58 분 (용출액: 초임계 CO2 /EtOH = 60:40; 칼럼: CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 x 250 mm); 유속 3 mL/분; 칼럼 온도: 40 ℃, 거울상이성질체 쌍의 1st 피크) 이것은 Ex. 220와 동일한 화합물이다. |
| 230 | ESI+: 410 NMR-DMSO-d6: 0.23-0.32 (1H, m), 0.49-0.57 (1H, m), 0.59-0.68 (1H, m), 1.07-1.16 (1H, m), 1.11 (3H, s), 1.27 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.10 (2H, bs), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.29 (1H, s) 용융점: 191 ℃ (차등 주사 열량법 개시 온도, 가열 속도: 10 ℃/분, N2 유량 50 mL/분) 약 5.0, 7.9, 8.0, 8.8, 12.6, 15.2, 16.3, 17.7 및 20.2의 각도 2θ(°)에서 나타난 분말 엑스선 회절의 특징적인 피크를 가진 결정 이것은 Ex. 223의 염산염이다. |
| 231 | ESI+: 430 NMR-DMSO-d6: 0.54-0.66 (1H, m), 0.76-0.92 (2H, m), 0.94-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.30 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.9Hz), 7.26 (1H, t, J=53.9Hz), 7.90 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J=2.4Hz), 9.02-9.21 (2H, m), 9.37-9.41 (1H, m), 9.57 (1H, bs), 10.55 (1H, s), 10.98 (1H, s) 용융점: 254 ℃ (차등 주사 열량법 개시 온도, 가열 속도: 10 ℃/분, N2 유량 50 mL/분) 약 4.8, 6.5, 8.4, 12.8, 16.0, 17.4, 23.4, 26.6 및 27.6의 각도 2θ(°)에서 나타난 분말 엑스선 회절의 특징적인 피크를 가진 결정 이것은 Ex. 224의 염산염이다. |
아래 표들에 나타낸 화합물은 상기 제조 실시예 70과 참조 실시예 19 또는 실시예 27의 방법과 동일한 방식으로 출발 물질로서 tert-부틸 (6'-아미노디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4,4''-[1,3]옥사졸]2''-일)카바메이트 또는 tert-부틸 (6'-아미노-2,2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-2-일)카바메이트를 사용하여 제조될 수 있다. 이 화합물들에 대한 구조 및 제조 방법은 아래 표 6에 나타낸다.
본 명세서에 인용된 모든 참고자료들의 교시는 그 전체가 여기 포함된다.
산업상 이용가능성
식 (I)의 화합물 또는 그것의 염은 베타-세크레타아제 억제 활성을 가지며, 따라서 β-세크레타아제 활성, β-아밀로이드 전구물질 단백질의 β-세크레타아제 부위의 가수분해, 및/또는 β-아밀로이드 단백질 축적과 관련되며 및/또는 그에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 녹내장, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> MUNAKATA, Ryosuke
INOUE, Makoto
TOMINAGA, Hiroaki
YAMASAKI, Shingo
SHIINA, Yasuhiro
SAMIZU, Kiyohiro
HAMAGUCHI, Hisao
HONG, Lin
<120> Chromane Compounds
<130> 322732001001
<150> PCT/US2013/043016
<151> 2013-05-29
<150> US 61/653,321
<151> 2012-05-30
<150> US 61/782,038
<151> 2013-03-14
<160> 3
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fluorogenic substrate
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 2,4-dinitrophenyl-L-lysine
<220>
<221> BINDING
<222> (1)..(1)
<223> Amino terminus is derivatized with (7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl
(MCA)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> AMIDATION
<400> 1
Ser Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe Lys
1 5 10
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide moiety of SEQ ID NO:1
<400> 2
Ser Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe Lys
1 5 10
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TruPoint BACE1 Substrate
<220>
<221> BINDING
<222> (1)..(1)
<223> Amino terminus is coupled with a fluorescent europium chelate
<220>
<221> BINDING
<222> (10)..(10)
<223> Carboxy terminus is coupled with a quencher of europium fluoresce
nce (QSY7)
<400> 3
Cys Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe Lys
1 5 10
Claims (17)
- 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염:
여기서
A1은 O이고;
A2는 -C(RA21RA22)-이고; 및
RA21 및 RA22는 H이고;
B는
산소-함유 포화 단환 헤테로 고리 기 또는
시클로알킬이며, 여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 할로겐으로 치환되고;
X는 저급 알킬이고;
Y는 저급 알킬이고;
R1 및 R4는 H이고;
R3은 H 또는 할로겐이고; 및
R2는 -N(H)-C(0)-(헤테로 고리 기)이며, 여기서 상기 헤테로 고리 기는 치환되지 않거나 또는
할로겐,
치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 저급 알킬,
-CN, 및
-O-(저급 알킬)
로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. - 제 1 항에 있어서, R2는
-N(H)-C(0)-(피리딜)(여기서 상기 피리딜은 치환되지 않거나, 할로겐, 저급 알킬, 및 -CN으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
-N(H)-C(0)-(피라진일)(여기서 상기 피라진일은 치환되지 않거나, -O-(저급 알킬) 또는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 치환된다); 및
-N(H)-C(0)-(피리미딘일)(여기서 상기 피리미딘일은 치환되지 않거나, 할로겐으로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 염. - 제 2 항에 있어서, B는 산소-함유 단환 포화 헤테로 고리 기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 염.
- 제 3 항에 있어서, B는 옥세탄일이고; X는 메틸이고; 및 Y는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 염.
- 제 4 항에 있어서, R3은 H이고; 및 R2는 -N(H)-C(0)-(피리딜)이며, 여기서 상기 피리딜은 치환되지 않거나 또는 할로겐으로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 염.
- 제 2 항에 있어서, B는 시클로알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 할로겐으로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 염.
- 제 6 항에 있어서, B는 시클로프로필이고; X는 메틸이고; 및 Y는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 염.
- 제 7 항에 있어서, R3은 H이고; 및 R2는 -N(H)-C(0)-(피라진일)이며, 여기서 상기 피라진일은 치환되지 않거나 또는 -O-(저급 알킬) 또는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 염.
- 제 1 항에 있어서,
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N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드,
N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드,
N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-브로모피리딘-2-카복사미드,
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드, 및
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-플루오로피리딘-2-카복사미드
로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 염. - 제 1 항에 있어서,
N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드,
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-메톡시피라진-2-카복사미드, 및
N-[(4'R)-2''-아미노-2',2'-디메틸디스피로[시클로프로판-1,3'-크로멘-4',4''-[1,3]옥사졸]-6'-일]-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드
로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 염. - N-[(4S)-2-아미노-2',2'-디메틸디스피로[1,3-옥사졸-4,4'-크로멘-3',3''-옥세탄]-6'-일]-5-클로로피리딘-2-카복사미드의 수화물.
- 제 1 항에 따른 화합물, 또는 그것의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제 1 항에 따른 화합물, 또는 그것의 염을 포함하는 MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병을 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물.
- MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병을 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물, 또는 그것의 염의 사용.
- MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병을 예방하거나 치료하기 위한 제 1 항에 따른 화합물, 또는 그것의 염의 사용.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 그것의 염의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병을 예방하거나 치료하기 위한 방법.
- MCI(경도 인지장애) 또는 알츠하이머병의 예방이나 치료에서 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화합물, 또는 그것의 염.
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