TW202337466A - 用於抑制ｒａｓ之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，以及包含其之醫藥組合物。本文亦提供了使用其調節(例如抑制)有需要之個體之KRAS ( 例如具有G12C突變之KRAS)及治療諸如癌症之疾病或病症的方法。

Description

用於抑制RAS之組合物及方法
RAS突變發生在大約30%的人類癌症中，包括大多數胰管腺癌(PDAC)、一半的大腸直腸癌及三分之一的肺癌。 由於美國前三大癌症死亡原因(肺癌、大腸直腸癌及胰腺癌)中RAS突變頻率最高，因此開發抗RAS療法係癌症研究之主要優先事項及主要挑戰。RAS蛋白似乎不存在藥物可結合的適合的口袋，除了GDP/GTP結合位點之外。不幸的是，RAS蛋白以極高的(皮莫耳)親和力與此等核苷酸結合，使得開發有效的核苷酸類似物幾乎不可能。試圖阻斷RAS下游通路以期為罹患RAS驅動之癌症的患者提供臨床益處的嘗試普遍令人失望。
三種RAS基因( HRAS、 NRAS及 KRAS)編碼四個188-189個胺基酸的蛋白質，該等蛋白質共享82%-90%胺基酸序列一致性以及幾乎一致的結構及生化特性。然而，該等蛋白質在癌症中不同地表現且以不同的頻率突變。 KRAS為癌症中最常發生突變的致癌基因，且 KRAS突變通常與不良預後及對治療之抗性相關。RAS基因之間存在顯著的癌症類型偏好。 KRAS突變在肺癌、大腸直腸癌及胰臟癌中佔主導地位，而 NRAS突變在皮膚黑素瘤及急性骨髓性白血病中佔主導地位，且在膀胱癌及頭頸部鱗狀細胞癌中發現 HRAS突變。
據估計，2021年有超過600,000名美國人死於癌症，相當於每天有超過1600例死亡(Cancer Facts and Figures 2021)。死亡人數最多的為男性肺癌、前列腺癌及大腸直腸癌，以及女性肺癌、乳癌及大腸直腸癌。所有癌症死亡的幾乎四分之一係由於肺癌，其中82%係由吸煙直接引起的。肺癌患者之5年生存率僅為約20%。
KRAS在肺癌中經突變活化，而甘胺酸至半胱胺酸(G12C)突變佔與吸煙相關之密碼子12突變的大部分。很大一部分大腸直腸癌亦由KRAS G12C突變驅動。
等位基因特異性共價KRAS G12C抑制劑之早期臨床資料展示出至少在肺癌中之一定的有效性。彼等KRAS G12C抑制劑(例如Amgen Inc.’s sotorasib and Mirati Therapeutics. Inc的阿達格拉西布(adagrasib))靶向無活性(GDP)結合蛋白，且該等抑制劑之有效性係藉由KRAS G12C突變體之高(與野生型(WT) KRAS相當)固有GTP水解率實現的。此等劑之臨床資料表明，儘管大多數患有KRAS G12C突變非小細胞肺癌(NSCLC)之患者自選擇性KRAS G12C抑制中獲得臨床益處，但攜帶相同突變之大腸直腸癌患者極少有反應。
已研究了KRAS G12C (GDP結合)抑制劑在大腸直腸癌中療效有限之原因。與NSCLC細胞株不同，KRAS G12C大腸直腸癌模型具有高基礎受體酪胺酸激酶(RTK)活化，且對生長因子刺激有反應。在大腸直腸癌株中，KRAS G12C抑制誘導比NSCLC細胞中高的磷酸化ERK反彈。此外，據報告，KRAS G12C (GDP結合)抑制劑誘導新的KRAS G12C之轉錄，該KRAS G12C處於GTP結合構形，且對KRAS G12C非活性狀態抑制劑不敏感。
因此，靶向活性GTP結合蛋白之KRAS G12C抑制劑可能比KRAS G12C-GDP抑制劑更具治療優勢。
在一態樣中，本揭露提供了包含根據式I及式II中之一者之化合物的組合物： (I) (II) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X、Y及Z為如本文所提供的。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物可調節KRAS蛋白(諸如具有G12C突變之KRAS蛋白)之活性。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物包括如本文所提供之親電子部分E。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠與KRAS蛋白之12位置(例如G12C突變)處之半胱胺酸共價相互作用。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠結合處於活性(GTP結合)構形的KRAS蛋白。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠結合處於非活性(GDP結合)構形的KRAS蛋白。
在另一態樣中，本揭露提供了一種包含本文所提供之化合物(例如根據式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，本揭露提供了一種使用例如本文所提供之化合物(例如根據式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含其之醫藥組合物抑制人類或動物個體中之KRAS活性以用於治療諸如癌症之疾病的方法，該疾病包括胰臟癌(例如胰管腺癌(PDAC))、大腸直腸癌及肺癌。
在另一態樣中，本揭露提供了一種本文所提供之化合物(例如根據式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物在製造用於治療藉由抑制KRAS (包括具有G12C突變之KRAS)而經改善、經治療或減輕的疾病、病症或病狀(例如癌症)之藥劑中之用途。在一些實施例中，疾病、病症或病狀為胰臟癌(例如胰管腺癌(PDAC))、大腸直腸癌或肺癌。
在另一態樣中，本揭露提供了一種如本文所提供之化合物(例如根據式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC 中之任一者的化合物)或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物，以用作藥劑。在一些實施例中，藥劑用於治療疾病、病症或病狀(例如癌症)。在一些實施例中，疾病、病症或病狀為胰臟癌(例如胰管腺癌(PDAC))、大腸直腸癌或肺癌。
關於在聯邦政府資助之研究及開發下做出的發明之權利聲明
本發明係在(1)美國國立衛生研究院授予之合同號：75N91019D00024以及(2)美國能源部授予之合同號DE-AC52-07NA27344下之政府支持下完成的。政府對本發明享有某些權利。 相關申請案
本申請案主張2022年1月6日提出申請之美國申請案第63/297,132號之優先權及權益，該美國申請案之全部內容特此以引用之方式併入。
本揭露提供了化合物以及使用此類化合物及包含該等化合物之組合物來抑制RAS (例如KRAS)介導之細胞信號傳導，諸如治療或防治KRAS發揮活性作用之疾病、病症或病狀之方法。本揭露提供了可能具有有用的KRAS抑制活性且可用於抑制細胞中之KRAS活性及/或治療或防治KRAS發揮活性作用之疾病、病症或病狀的化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)及其形式(例如其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物)。特定言之，本文所提供之某些化合物及其形式可能具有對具有G12C突變之KRAS的有用的抑制活性，其中KRAS蛋白處於活性(GTP結合)或非活性(GDP結合)構形。本文所提供之某些化合物及其形式可能能夠抑制KRAS之活性及非活性形式。本揭露亦提供了包含本文所提供之一或多種化合物或其形式以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，以及製備及使用該等化合物及組合物之方法。本揭露亦提供了用於抑制KRAS，包括具有G12C突變之KRAS的方法，該KRAS處於活性或非活性構形。在一態樣中，本揭露提供了一種治療需要此種治療之個體的由KRAS (包括具有G12C突變之KRAS)介導之病症的方法，該方法包括向個體投與治療有效量的本文所提供之化合物或組合物。本文亦提供了本文所提供之某些化合物在製造用於治療藉由抑制KRAS (包括具有G12C突變之KRAS)而經改善、治療、經抑制或減輕的疾病、病症或病狀之藥劑中的用途。在一些實施例中，疾病、病症或病狀為癌症( 例如如本文所描述的)。
當揭示數值範圍，且使用「自n 1… 至n 2」或「在n 1… 與n 2之間」之表示時，其中n 1及n 2為數字，則除非另外說明，否則該表示意欲包括數字本身及該等數字之間的範圍。該範圍可在端值之間且包括端值之間為整數的或連續的。藉助於實例，「自2至6個碳」之範圍意欲包括二、三、四、五及六個碳，因為碳以整數單元出現。藉助於實例，比較範圍「自1至3 µM (微莫耳)」，該範圍意欲包括1 µM、3 µM以及介於兩者之間的任何有效位數之數字(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
如本文所用，「約」意欲限定其修飾的數值，表示此類值在誤差邊際內可變。當無具體誤差邊際時，諸如圖表或數據表中給出之平均值之標準偏差，術語「約」應理解為意謂將涵蓋所列舉值之彼範圍以及藉由向上或向下捨入至該數字且考慮有效位數所將包括之範圍。
如本文單獨或組合使用之「醯基」係指連接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或其中連接至羰基之原子為碳的任何其他部分之羰基。「乙醯基」基團係指-C(O)CH 3基團。「烷羰基」或「烷醯基」係指經由羰基連接至母體分子部分之烷基。此類基團之實例包括甲基羰基及乙基羰基。醯基之實例包括甲醯基、烷醯基及芳醯基。
如本文單獨或組合使用之「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或支鏈烴基。在某些實施例中，該烯基將包含2至6個碳原子。術語「伸烯基」係指在兩個或更多個位置處連接之碳-碳雙鍵系統，諸如伸乙烯基[(-CH =CH-),(-C::C-)]。適合的烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及類似烯基。除非另外說明，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」基團。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個三鍵以及具有指定碳原子數( 亦即C 2-6意謂二至六個碳)之直鏈或支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6及C 6。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基及1,3,5-己三炔基。
如本文單獨或組合使用之「烷氧基」係指烷基醚基團，其中術語烷基如本文所描述的。適合的烷基醚基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及類似烷基醚基團。
如本文單獨或組合使用之「烷基」係指含有1至20個碳原子之直鏈或支鏈烷基( 例如C 1-20烷基)。在某些實施例中，該烷基將包含1至10個碳原子( 例如C 1-10烷基)。在其他實施例中，該烷基將包含1至8個碳原子( 例如C 1-8烷基)。在其他實施例中，該烷基將包含1至6個碳原子( 例如C 1-6烷基)。在其他實施例中，該烷基將包含1至3個碳原子( 例如C 1-3烷基)。烷基為如本文所定義的未經取代的或經取代的。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及類似烷基。如本文單獨或組合使用之術語「伸烷基」係指在兩個或更多個位置處連接之衍生自直鏈或支鏈飽和烴的飽和脂族基團，諸如亞甲基(-CH 2-)。除非另外說明，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」基團。
如本文單獨或組合使用之「烷胺基」係指經由胺基連接至母體分子部分之烷基。適合的烷胺基可經單烷基化或二烷基化，形成諸如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲胺基及類似烷胺基之基因。
如本文單獨或組合使用之「烷硫基」係指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術語烷基如本文所描述的且其中硫可經單氧化或雙氧化。適合的烷基硫醚基之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、甲磺醯基、乙亞磺醯基及類似烷基硫醚基。
如本文單獨或組合使用之「醯胺基」及「胺甲醯基」係指經由羰基連接至母體分子部分(反之亦然)之如本文所描述之胺基。如本文所用之「醯胺基」基團包括「C-醯胺基」及「N-醯胺基」基團。如本文單獨或組合使用之術語「C-醯胺基」係指-C(O)N(RR’)基團，其中R及R’如本文所定義或如藉由指定的特別列舉之「R」基團定義。在一些實施例中，「醯胺基」基團包括-C(O)NH 2、C 1-4烷醯胺基及二(C 1-4烷基)醯胺基。如本文所用，術語「C 1-4烷醯胺基」係指-C(O)NH(C 1-4烷基)，其中C 1-4烷基如本文所定義。如本文單獨或組合使用之術語「N-醯胺基」係指RC(O)N(R’)-基團，其中R及R’如本文所定義或如藉由指定的特別列舉之「R」基團定義。如本文單獨或組合使用之術語「醯基胺基」包括經由胺基連接至母體部分之醯基。「醯基胺基」之實例為乙醯基胺基(CH 3C(O)NH-)。
如本文單獨或組合使用之「胺基」係指-NRR’，其中R及R’獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，該等基團中之任一者可自身未經取代或經取代。另外， R及R’ 可結合以形成未經取代或經取代之雜環烷基。「胺基」基團可為一級胺( 例如-NH 2)、二級胺或二取代胺( 例如-NHR，其中R不為氫)，或三級胺或三取代胺( 例如-NRR’，其中R或R’均不為氫)。
如本文單獨或組合使用之「芳基」意謂含有一個、兩個或三個環之碳環芳族系統，其中此類多環環系統稠合在一起。術語「芳基」包涵芳族基團，諸如苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分可包括例如5至20個碳原子，諸如5至12個碳原子，諸如5或6個碳原子。
如本文單獨或組合使用之「芳基烯基」或「芳烯基」係指經由烯基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指經由烷氧基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之「芳氧基」係指經由氧基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之「胺甲酸酯」係指胺甲酸(-NHCOO-)之酯，其可自氮端或酸端連接至母體分子部分，且其如本文所定義的未經取代或經取代。
如本文單獨或組合使用之「O-胺甲醯基」係指-OC(O)NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「N-胺甲醯基」係指ROC(O)NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文所用，當單獨包括甲醯基[-C(O)H]且處於組合形式時，「羰基」為-C(O)-基團。
如本文所用，「羧基(carboxyl/carboxy)」係指-C(O)OH或諸如在羧酸鹽中之對應的「羧酸根」陰離子。「O-羧基」基團係指RC(O)O-基團，其中R如本文所定義。「C-羧基」基團係指-C(O)OR基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「氰基」係指-CN。
如本文單獨或組合使用之「環烷基」或「碳環」係指飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基，其中各環狀部分含有3至12個碳原子環成員，且其可視情況為如本文所定義的未經取代或經取代之苯并稠環系統。碳環可包含橋聯環系統及/或螺環系統(例如包括共享單個碳原子之兩個環的系統)。術語「環烯基」係指具有一或兩個雙鍵之環烷基。在某些實施例中，該環烷基(或環烯基)將包含5至7個碳原子。此類基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、四氫萘基、二氫茚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及類似基團。如本文所用之「雙環」及「三環」意欲均包括稠合環系統，諸如十氫萘及八氫萘以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型。後一類型之異構物通常以雙環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3,2,1]辛烷為例。
如本文單獨或組合使用之「酯」係指橋聯在碳原子處連接之兩個部分的羧基。
如本文單獨或組合使用之「醚」係指橋聯在碳原子處連接之兩個部分的氧基。
如本文單獨或組合使用之「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文單獨或組合使用之「鹵烷氧基」係指經由氧原子連接至母體分子部分之鹵烷基。
如本文單獨或組合使用之「鹵烷基」係指具有本文所描述之含義的烷基，其中一或多個氫經鹵素置換。具體包涵單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。對於一個實例，單鹵烷基可在基團內具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同的鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵伸烷基」係指在兩個或更多個位置處連接之鹵烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF 2-)、氯亞甲基(-CHCl-)及類似鹵伸烷基。
如本文單獨或組合使用之「雜烷基」係指穩定的直鏈或支鏈烴鏈，其完全飽和或含有1至3個不飽和度，由規定數量之碳原子及一至三個選自N、O及S之雜原子組成，且其中N及S原子可視情況經氧化並且N雜原子可視情況經四級銨化。雜原子可位於雜烷基之任何內部位置處。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH 2-NH-OCH 3。
如本文單獨或組合使用之「雜芳基」係指3至15員 芳族單環，或稠合單環、雙環或三環環系統，其中稠合環中之至少一者為芳族的，其環或環系統含有至少一個選自N、O及S之原子。在某些實施例中，該雜芳基包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜芳基包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜芳基包含5至7個原子。術語亦包涵稠合多環基團，其中雜環環與芳環稠合，其中雜芳基環與其他雜芳基環稠合，其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧呃基、苯并哌喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑並嗒嗪基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及類似雜芳基。例示性三環雜環基團包括咔唑基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、氧雜蒽基及類似三環雜環基團。
如本文單獨或組合使用之「雜環烷基」及可互換的「雜環」各自指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和(但非芳族)之單環、雙環或三環雜環基團，其中每個該雜原子可獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該雜環烷基包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜環烷基包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜環烷基在各環中包含3至8個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基在各環中包含3至7個環成員。在又其他實施例中，該雜環烷基在各環中包含5至6個環成員。雜環可包含橋聯環系統及/或螺環系統(例如包括共享單個原子，諸如單個碳原子之兩個環的系統)。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、三級氮環成員之N-氧化物以及碳環稠環及苯并稠環系統；另外，兩個術語亦包括其中雜環環與如本文所定義之芳基或額外雜環基團稠合之系統。雜環基團之實例包括氮丙啶基、吖呾基、1,3-苯并二氧呃基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌嗪基、二氫苯并戴奧辛基、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基及類似雜環基團。除非特別禁止，否則雜環基團為未經取代或經取代的。
如本文單獨或組合使用之「肼基」係指藉由單鍵接合之兩個胺基，亦即-N-N-。
如本文單獨或組合使用之「羥基」係指-OH。
如本文單獨或組合使用之「羥烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分之羥基。
如本文單獨或組合使用之「亞胺基羥基」係指 =N(OH)及 =N-O-。
如本文單獨或組合使用之「低級胺基」係指-NRR’，其中R及R’獨立地選自氫及低級烷基，該氫及低級烷基中之任一者未經取代或經取代。
如本文單獨或組合使用之「巰基」係指RS-基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「硝基」係-NO 2。
如本文單獨或組合使用之「氧基」或「氧雜」係指-O-。
如本文單獨或組合使用之「側氧基」係指=O。
「全鹵烷氧基」係指其中所有氫原子均由鹵素原子置換之烷氧基。
如本文單獨或組合使用之「全鹵烷基」係指其中所有氫原子均由鹵素原子置換之烷基。
如本文所用，關於化學結構或其部分之「環(ring)」或等效地「環(cycle)」意謂其中每個原子均為共同環狀結構之成員的基團。除非另外說明，否則環可為飽和或不飽和的，包括芳環且可具有3至9個成員。若環為雜環，則其可含有1至4個選自B、N、O、S、C(O)、S(O) m之雜原子或含雜原子基團，其中m為0、1或2。除非特別禁止，否則環未經取代或經取代。兩個或更多個環可稠合在一起(例如該等環可共享一個鍵及兩個共同的原子)。兩個或更多個環可以螺環佈置連接在一起，使得兩個環之間僅共享單個原子。兩個或更多個環可亦以或替代地以橋聯佈置組態，使得兩個或更多個環之間共享三個或更多個原子。
如本文單獨或組合使用之「磺酸鹽」、「磺酸(sulfonic acid/sulfonic)」係指-SO 3H基團及其陰離子，因為磺酸用於形成鹽。
如本文單獨或組合使用之「氫硫基」係指-S-。
如本文單獨或組合使用之「亞磺酰基」係指-S(O)-。
如本文單獨或組合使用之「磺醯基」係指-S(O) 2-。
「N-磺醯胺基」係指RS(=O) 2NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
「S-磺醯胺基」係指-S(=O) 2NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「互變異構物」係指快速相互轉化之兩種或更多種異構物中之一者。一般來說，此種相互轉化足夠快，以至於個別互變異構物在另一互變異構物不存在的情況下不會被分離出。互變異構物之量的比率可視溶劑組成、離子強度及pH，以及其他溶液參數而定。在特定溶液中及在該溶液中生物分子結合位點之微環境中互變異構物之量的比率可不同。此項技術中熟知的互變異構物之實例包括酮/烯醇、烯胺/亞胺及內醯胺/內醯亞胺互變異構物。此項技術中熟知的互變異構物之實例亦包括2-羥基吡啶/2(1 H)-吡啶酮及2-胺基吡啶/2( 1H)-亞胺基吡啶酮互變異構物。
如本文單獨或組合使用之「硫雜」及「硫基」係指-S-基團或其中氧經硫置換之醚。硫基團之氧化衍生物(即亞磺酰基及磺醯基)包括在硫雜及硫基之定義中。
如本文單獨或組合使用之「硫醇」係指-SH基團。
如本文所用，當單獨使用時「硫羰基」包括硫甲醯基-C(S)H且處於組合形式時為-C(S)-基團。
「N-硫胺甲醯基」係指ROC(S)NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
「O-硫胺甲醯基」係指-OC(S)NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
「硫氰酸基」係指-CNS基團。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。按照慣例，任何此類定義之尾隨元素為連接至母體部分之元素。舉例而言，複合基團烷醯胺基表示經由醯胺基連接至母體分子之烷基，且術語烷氧基烷基表示經由烷基連接至母體分子之烷氧基。
如本文所描述，基團可為經取代或未經取代的(例如「視情況經取代的」)。除非另外說明，否則任何基團均可經一或多個取代基，諸如本文所提供之一或多個取代基取代。可用於取代基團之取代基之實例包括但不限於一或多個單獨或組合地獨立地選自以下基團或一組具體指定的基團的取代基：烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)、炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)、烷醯基 (例如C 1-20烷醯基，諸如C 1-10烷醯基、諸如C 1-6烷醯基)、雜烷基 (例如包括1-20個碳原子及1-6個雜原子之雜烷基部分，諸如包括1-6個碳原子及1-3個雜原子之雜烷基部分)、鹵烷基(例如經鹵基取代之C 1-20烷基，諸如經鹵基取代之C 1-10烷基、經鹵基取代之C 1-6烷基)、鹵烯基 (例如經鹵基取代之C 2-20烯基，諸如經鹵基取代之C 2-6烯基)、鹵炔基(例如經鹵基取代之C 2-20炔基，諸如經鹵基取代之C 2-6炔基)、全鹵烷基 (例如C 1-20全鹵烷基，諸如C 1-6全鹵烷基、諸如C 1-3全鹵烷基)、全鹵烷氧基 (例如C 1-20全鹵烷氧基，諸如C 1-6全鹵烷氧基)、苯基、芳基(例如C 5-20芳基，諸如C 5-10芳基、諸如C 5-6芳基)、芳氧基(例如C 5-20芳氧基，諸如C 5-10芳氧基、諸如C 5-6芳氧基)、烷氧基(例如C 1-20烷氧基，諸如C 1-10烷氧基、諸如C 1-6烷氧基)、鹵烷氧基(例如C 1-20鹵烷氧基，諸如C 1-10鹵烷氧基、諸如C 1-6鹵烷氧基)、側氧基、醯氧基(例如包括1-20個碳原子，諸如1-10個碳原子、諸如1-6個碳原子之醯氧基)、羰基(例如C(O)或C=O)、羧基(例如C(O)O)、烷基羰基(例如C 1-20烷基羰基，諸如C 1-10烷基羰基、諸如C 1-6烷基羰基、諸如C 1-3烷基羰基)、羧基酯(例如C(O)OR，其中R為例如烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)，該等基團中之任一者可由本文所提供之任何基團取代)、甲醯胺基、氰基(例如CN)、氫、鹵素(例如碘、溴、氯或氟)、羥基、胺基(例如NR’R”，其中R’及R”獨立地為例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)，該等基團中之任一者可由本文所提供之任何基團取代)、烷胺基(例如NR’R”，其中R’為烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)且R”為例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)，該等基團中之任一者可由本文所提供之任何基團取代)、芳胺基(例如NR’R”，其中R’為芳基(例如C 5-20芳基，諸如C 5-10芳基、諸如C 5-6芳基)且R”為例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)，該等基團中之任一者可由本文所提供之任何基團取代)、醯胺基(例如C(O)NR’R”，其中R’及R”獨立地為例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)，該等基團中之任一者可由本文所提供之任何基團取代)、硝基(例如NO 2)、硫醇(例如SH)、烷硫基(例如經硫醇基團取代之C 1-20烷基，諸如經硫醇基團取代之C 1-10烷基、諸如經硫醇基團取代之C 1-6烷基、諸如經硫醇基團取代之C 1-3烷基)、鹵烷硫基(例如C 1-20鹵烷硫基，諸如C 1-10鹵烷硫基、諸如C 1-6鹵烷硫基、諸如C 1-3鹵烷硫基)、全鹵烷硫基(例如C 1-20全鹵烷硫基，諸如C 1-10全鹵烷硫基、諸如C 1-6全鹵烷硫基、諸如C 1-3全鹵烷硫基)、芳基硫醇(例如C 5-20芳基硫醇，諸如C 5-10芳基硫醇、諸如C 5-6芳基硫醇)、磺酸酯(例如S(O) 2OR，其中R為例如烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)，該等基團中之任一者可由本文所提供之任何基團取代)、磺酸(例如S(O) 2OH)、三取代之矽烷基(例如SiR’R”R*，其中R’、R”及R*獨立地選自例如烷基(例如C 1-20烷基，諸如C 1-10烷基、諸如C 1-6烷基、諸如C 1-3烷基)、烯基(例如(例如C 2-20烯基，諸如C 2-10烯基、諸如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，諸如C 2-10炔基、諸如C 2-6炔基)，該等基團中之任一者可由本文所提供之任何基團取代；在一些情況下，三取代之矽烷基可為三甲基矽烷基)、N 3、SCH 3、C(O)CH 3、CO 2CH 3、CO 2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、胺基甲酸酯及脲。亦可考慮額外基團。在結構上可行之情況下，兩個取代基可接合在一起以形成包含零至三個雜原子(例如N、O、S等)的稠合五員、六員或七員碳環或雜環，例如形成亞甲二氧基或伸乙二氧基。未經取代或經取代之基團可為未經取代的(例如-CH 2CH 3)、經完全取代的(例如-CF 2CF 3)、經單取代的(例如-CH 2CH 2F)或在經完全取代與經單取代之間的任何水準上經取代的(例如-CH 2CF 3)。在未對取代進行限定之情況下列舉取代基時，涵蓋經取代及未經取代之形式。當取代基限定為「經取代的」時，經取代的形式為明確的。另外，可視需要定義特定部分之不同組可選取代基；在此等情況下，可選取代將按照定義進行，通常緊跟在片語「未經取代或經......取代」之後。
除非另外定義，否則術語R、R’、R”、R*等單獨出現且未指定數目時係指選自氫、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基的部分，該等基團中之任一者為未經取代或經取代的( 例如如本文所描述的)。此類R及R’基團應理解為如本文所定義的未經取代或經取代的。無論R基團是否具有指定數目，每個R基團(包括R、R’及R n，其中n=(1、2、3、…n))、每個取代基及每個術語均應理解為在自組中進行選擇方面彼此獨立。若任何變數、取代基或術語( 例如芳基、雜環、R等)在式或通式結構中出現超過一次，其在每次出現時之定義獨立於其他每次出現時之定義。熟習此項技術者將進一步認識到，某些基團可連接至母體分子或可佔據元素鏈中所寫的任一端之位置。舉例而言，不對稱基團，諸如-C(O)N(R)-可在碳或氮處連接至母體部分。
當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，「鍵」係指兩個原子或兩個部分之間的共價鍵。除非另外說明，否則鍵可為單鍵、雙鍵或三鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線表示該位置處可能存在或不存在額外鍵。
不對稱中心可存在於本文所揭示之化合物中。此等中心由符號「R」或「S」指示，視掌性碳原子周圍取代基之組態而定。應理解，本揭露涵蓋所有立體化學異構形式，包括非鏡像異構、鏡像異構、構型異構及差向異構形式，以及d-異構物及1-異構物，及其混合物。化合物之個別立體異構物可自市售可得的含有掌性中心的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構產物之混合物，接著分離，諸如轉化為非鏡像異構物之混合物，隨後分離或再結晶、層析技術、於掌性層析柱上直接分離鏡像異構物或此項技術中已知的任何其他適當的方法製備。特定立體化學之起始化合物為市售可得的或可藉由此項技術中已知的技術製備及拆分。另外，本文所揭示之化合物可作為幾何異構物形式存在。本揭露包括所有順式、反式、同式、逆式、反式(E)及順式(Z)異構物以及其適當的混合物。另外，化合物可以互變異構物形式存在；本揭露提供了所有互變異構物。另外，本文所提供之化合物可包含構形異構物，該等化合物包含可相對於另一部分以不同構形定向之基團。另外，本文所揭示之化合物可以非溶劑化形式以及以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似溶劑)形成的溶劑化形式存在。一般來說，溶劑化形式視為等同於非溶劑化形式。
「組合療法」意謂投與兩種或更多種治療劑以治療本揭露開中所描述之治療性病狀或病症。此類投與涵蓋以基本上同時的方式，諸如以具有固定比之活性成分的單一劑量單位(例如一個膠囊)或對於各活性成分以多個分開劑量單位(例如多個膠囊)共投與此等治療劑。此外，此類投與亦包括以依序方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所描述之病狀或病症方面之有益效果。
「KRAS抑制劑」在本文中用於指表現出RAS (例如KRAS)介導之信號轉導的抑制活性的化合物。可藉由各種方法評估且證明此類活性，包括展示RAS通路下游信號傳導轉導分子之水準降低(例如pMEK、pERK或pAKT)及/或RAS複合物與下游信號傳導分子(諸如Raf)之結合減少。KRAS抑制劑可指如在本文一般描述之檢定中所量測的表現出相對於KRAS活性(諸如如使用基質輔助雷射脫附離子化飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)檢定及/或KRAS G12C蛋白-效應蛋白相互作用破壞檢定所量測的KRAS G12C 中半胱胺酸(Cys) 12之共價修飾水準)不超過約100 μM且更通常不超過約50 μM之IC 50的化合物。「IC 50」為將酶( 例如KRAS)之活性降低至最大水準之一半的抑制劑濃度。已發現本文所揭示之某些化合物表現出對KRAS之抑制作用。在某些實施例中，如在本文所描述之KRAS檢定中所量測的，化合物表現出相對於KRAS ( 例如具有G12C突變之KRAS)不超過約50 μM之IC 50；在其他實施例中，化合物表現出相對於KRAS ( 例如具有G12C突變之KRAS)不超過約10 μM之IC 50；在又其他實施例中，化合物表現出相對於KRAS ( 例如具有G12C突變之KRAS)不超過約1 μM之IC 50；在又其他實施例中，化合物表現出相對於KRAS ( 例如具有G12C突變之KRAS)不超過約200奈莫耳(nM)之IC 50。在一些實施例中，化合物表現出相對於KRAS ( 例如具有G12C突變之KRAS)小於約50 μM，諸如小於約40 μM、30 μM、20 μM、10 μM、9 μM、8 μM、7 μM、6 μM、5 μM、4 μM、3 μM、2 μM、1 μM、900 nM、800 nM、700 nM、600 nM、500 nM、400 nM、300 nM、200 nM、100 nM、90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、9 nM、8 nM、7 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM或更小的IC 50。在一些實施例中，化合物表現出相對於KRAS ( 例如具有G12C突變之KRAS)小於約1 μM，諸如小於約900 nM、800 nM、700 nM、600 nM、500 nM、400 nM、300 nM、200 nM、100 nM、90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、9 nM、8 nM、7 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM或更小的IC 50。在一些實施例中，KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS的抑制活性超過其對具有另一突變(諸如G12D突變、G12V突變、G12S突變及/或G12R突變)之KRAS的抑制活性。舉例而言，在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS的抑制活性相對於對具有G12D突變、G12V突變、G12S突變及/或G12R突變之KRAS的抑制活性為至少兩倍、五倍、十倍、二十倍、三十倍、四十倍、五十倍、一百倍或更高。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性(GTP結合) KRAS及具有G12C突變之非活性(GDP結合) KRAS均具有抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性KRAS的抑制活性比對具有G12C突變之非活性KRAS的抑制活性大。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性KRAS的抑制活性比對具有G12C突變之非活性KRAS的抑制活性低。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性及非活性KRAS具有類似的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對K-RAS4a剪接變異體具有抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對K-RAS4b剪接變異體具有抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對K-RAS4a及K-RAS4b剪接變異體均具有抑制活性。
「治療有效量」係指可用於治療或改善已鑑定的疾病、病症或病狀，或可用於展現可偵測治療或抑制效果之化合物或醫藥組合物的量。確切量將視治療目的而定且將由熟習此項技術者使用已知技術( 參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；以及 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro,編, Lippincott, Williams & Wilkins)確定。與對照相比，治療有效量可使KRAS活性降低至少1%，諸如至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。
術語「治療上可接受的」係指適用於與患者組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應、與合理的益處/風險比相稱且對其預期用途有效的彼等化合物(或鹽、前藥、互變異構物、兩性離子形式等)。
「治療(treat/treating/treatment)」係指治療或改善損傷、病理、疾病、病症或病狀的任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如消除；緩解；症狀減輕或使患者對損傷、病理、疾病、病症或病狀更耐受；使退化或衰退之速度減慢；使退化之最後點不那麼虛弱；及/或改善患者之身心健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數，包括體檢、神經精神病學檢查及/或精神病學評估之結果。治療亦可為先發制人的；亦即治療可包括預防疾病、病症或病狀，預防疾病、病症或病狀之一或多種症狀之發作，及/或預防疾病、病症或病狀之升級。疾病、病症或病狀之預防可涉及完全保護免受疾病及/或預防疾病進展(例如進展至疾病、病症或病狀之晚期)。舉例而言，疾病之預防可能並不意謂在任何水準上完全排除與疾病相關的任何影響，而可能意謂預防疾病、病症或病狀之症狀至臨床顯著或可偵測水準。
「患者」或「個體」係指罹患或易患疾病、病症或病狀之活生物體，該疾病、病症或病狀可藉由投與如本文所提供之化合物或醫藥組合物來治療。非限制性實例包括人類、大鼠、小鼠、兔、倉鼠、豚鼠、倉鼠、貓、狗、非人類靈長類動物( 例如猴子)、山羊、豬、綿羊、牛、鹿、馬及其他非哺乳動物。可藉由投與本文所提供之化合物或醫藥組合物來治療的哺乳動物之實例包括例如囓齒動物( 例如大鼠、小鼠、松鼠、豚鼠、倉鼠等)、兔類動物( 例如兔、野兔等)、靈長類動物( 例如猴子、猿等)、牛科動物( 例如牛)、奇蹄類動物( 例如馬)、偶蹄類動物( 例如牛科動物，諸如牛，綿羊類，諸如綿羊，山羊類，諸如山羊，豬類，諸如豬等)及有袋動物( 例如袋鼠、小袋鼠、大袋鼠、蜜袋鼯等)。在一些實施例中，患者或個體為人類。在一些實施例中，患者或個體為伴侶動物，諸如貓或狗。在一些實施例中，患者或個體為農場動物，諸如山羊、綿羊、牛、豬或馬。在一些實施例中，患者或個體為野生動物，諸如靈長類動物( 例如猴子)、有袋動物( 例如袋鼠、小袋鼠、大袋鼠、蜜袋鼯等)或非家養或雜交貓或狗。
如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產品，以及直接或間接由指定量之指定成分的組合產生的任何產品。「醫藥學上可接受」係指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於活性劑向個體投與且由個體吸收之物質。可用於本揭露之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑及色素。熟習此項技術者將認識到其他醫藥賦形劑可用於本揭露。
術語「前藥」係指在活體內變得更有活性之化合物。本文所揭示之某些化合物亦可作為前藥存在。本文所描述之化合物的前藥為化合物之結構修飾形式，其在生理條件下容易發生化學變化以提供化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生化方法轉化為化合物。舉例而言，當將前藥置於具有適合的酶或化學試劑之透皮貼劑儲存器中時，前藥可緩慢轉化為化合物。前藥通常有用，因為在一些情況下，該等前藥可能比化合物或母體藥物更容易投與。口服投與該等前藥可能例如具有生物可利用性，而母體藥物則不具有。與母體藥物相比，前藥在醫藥組合物中之溶解度亦有所提高。
本文所揭示之化合物可作為治療上可接受之鹽(在本文中亦稱為「醫藥學上可接受之鹽」)存在。本揭露包括本文提供的呈鹽形式，包括酸加成鹽形式之化合物。適合的鹽包括與有機酸及無機酸形成之彼等鹽。此類酸加成鹽通常為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之鹽的鹽可用於製備及純化所述化合物。亦可形成鹼加成鹽且其為醫藥學上可接受的。
如本文所用之術語「治療上可接受之鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」表示本文所揭示之化合物的鹽或兩性離子形式，該等鹽或兩性離子形式為水溶性或油溶性或可分散的且如本文所定義的治療上可接受的。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由遊離鹼形式的適當化合物與適合的酸反應來單獨製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽(乙磺酸酯)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-苯乙醇酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para- toluenesulfonate/p-tosylate)及十一酸鹽。此外，本文所揭示之化合物中之鹼性基團可用甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物以及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂醯基氯化物、溴化物以及碘化物；以及苯甲基及苯乙基溴化物來四級銨化。可用於形成治療上可接受之加成鹽的酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。鹽亦可藉由化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子之配位來形成。因此，本揭露涵蓋了本文所揭示之化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽等。
鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間，藉由使羧基與適合的鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺反應來製備。治療上可接受之鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒的四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、 N,N-二甲基苯胺、 N-甲基哌啶、 N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因、二苯甲胺、 N,N-二苯甲基苯乙胺、1-二苯羥甲胺及 N,N’-二苯甲基乙二胺。可用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
化合物之鹽可藉由使遊離鹼形式之適當化合物與適當酸反應來製備。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構且包括用氘或氚置換氫或用 13C富集或 14C富集之碳置換碳之化合物在本揭露之範圍內。
「KRAS G12C陽性癌」係指以KRAS G12C突變為特徵之癌症。
如本文所用，「聯合治療有效量」係指當治療劑單獨(以時間交錯方式，尤其順序特異性方式)給予溫血動物，尤其待治療之人類時，表現出(累加，但較佳為協同)相互作用(聯合治療效果)的量。是否為此種情況 尤其可藉由追蹤血液水準來判定，表明該兩種化合物至少在特定時間間隔期間存在於待治療之人類的血液中。
如本文所用，「協同效果」係指至少兩種治療劑之效果：如本文所定義之KRAS G12C抑制劑及額外劑，該額外劑可為經組態以治療疾病、病症或病狀或其症狀之劑。該效果可為例如減緩增生性疾病(諸如癌症，特別是肺癌)或其症狀的症狀性進展。類似地，「協同有效量」係指獲得協同效果所需之量。
「一(a/an/a(n)」當用於指代本文中之一組取代基或「取代基組」時意謂至少一組。舉例而言，當化合物經「一」烷基或芳基取代時，該化合物未經取代或經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代，其中各烷基及/或芳基視情況不同。在另一實例中，當化合物經「一」取代基組取代時，該化合物經至少一個取代基組取代，其中各取代基組視情況不同。 化合物
在一態樣中，本揭露提供了一種根據式I之化合物： (I) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 7、 及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代； R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 8獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OR 12及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 15獨立地選自鹵素、-N(R 14) 2、C 1-6烷基、-OR 14及3-6員雜環，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且任何雜環未經取代或經一或多個R 16取代； 各R 16獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； R 17為包括一或多個選自N、O及S之雜原子的3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 18取代； 各R 18獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； 各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭露提供了一種式I之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，對於根據式I之化合物，R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之吖呾。在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之吡咯啶。在一些實施例中，在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之哌啶。在一些實施例中，R 2經一個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2經一個E及1-4個R 8取代。在一些實施例中，該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。在一些實施例中，該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 2經一個E及0個R 8取代。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為鹵素。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為未經取代或經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為未經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為經R 11(即-OR 12，諸如-OCH 3)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，各E獨立地選自： 及 。 在一些實施例中，R 2經具有以下結構之一個E取代： 。 在一些實施例中，各R d及R e均為H。
在一些實施例中，對於根據式I之化合物，R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代；R 3為H；R 1選自： ； 且R 5選自： 、 、 、 及 。 在一些實施例中，各E獨立地選自： 及 。 在一些實施例中，R 2經具有以下結構之一個E取代： 。
在一些實施例中，各R d及R e均為H。在一些實施例中，R 4選自C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 4選自經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為-CF 3。在一些實施例中，R 6選自鹵素及H。在一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，化合物為根據式IA之化合物： (IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 7、 及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代； R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 9獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OR 12、及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 15獨立地選自鹵素、-N(R 14) 2、C 1-6烷基、-OR 14及3-6員雜環，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且任何雜環未經取代或經一或多個R 16取代； 各R 16獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； R 17為包括一或多個選自N、O及S之雜原子的3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 18取代； 各R 18獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； n為1、2或3； m為0、1、2、3或4； R h及各R g獨立地選自E、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且R h或至少一個R g為E； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； 各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭露提供了一種式IA之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，化合物為根據式IA1之化合物： (IA1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為根據式IA1之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，化合物為根據式IA2之化合物： (IA2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為根據式IA2之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，化合物為根據式IA3之化合物： (IA3) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為根據式IA3之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，對於根據式IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R h為E。在一些實施例中，R h為： 或 。 在一些實施例中，R h為： 。 在一些實施例中，各R d及R e均為H。
在一些實施例中，對於根據式IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R h及各R g獨立地選自E、鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且R h或至少一個R g均為E。在一些實施例中，R h為E；且各R g獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
在一些實施例中，對於根據式IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，m為0。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為1或2，且各R g獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。在一些實施例中，m為1或2，且各R g獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 1為-OR 7，其中R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7為雜環或烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且經一或多個R a或R b取代。在一些實施例中，R 7為未經取代或經一或多個R a或R b取代之雜環。在一些實施例中，R 7為未經取代或經一或多個R a或R b取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 7為-CH 2(雜環)，其中該雜環未經取代或經一或多個R a或R b取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環為具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環為具有1-2個獨立選自N、O及S之雜原子的8員雙環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a或R b取代，其中該一或多個R a或R b為鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a或R b取代，其中該一或多個R a或R b為C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a或R b取代，其中該一或多個R a或R b為-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 1選自： ， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a為鹵素。在一些實施例中，R a為F。在一些實施例中，R a為未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a為甲基。在一些實施例中，R a為-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a為H。在一些實施例中，R b為H。在一些實施例中，R b為鹵素。在一些實施例中，R b為F。在一些實施例中，R b為未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b為甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者均為F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者均為甲基。在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 及 。 在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 1選自： 、 及 ， 其中各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中R a及R b或R c視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中連接至同一碳原子之R a及R b接合在一起以形成3-6員碳環。在一些實施例中，各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R c接合在一起以形成3-6員雜環。在一些實施例中，各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且另一R a及R b基團為H。在一些實施例中，一個R a或R b為鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b為鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b為-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b為C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b為C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R a及R b接合在一起以形成3-6員碳環，諸如環丙烷。在一些實施例中，連接至同一碳原子之R a及R b接合在一起以形成3-6員碳環，諸如環丙烷。在一些實施例中，R a及R c接合在一起以形成3-6員雜環。在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。 在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 、 、 、及 。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 1為 。在一些實施例中，R 1選自： 及 。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 1為包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代。在一些實施例中，R 1為包含氮原子之4員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代。在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 3為H。在一些實施例中，R 3選自-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 4為H。在一些實施例中，R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 4為-CN。在一些實施例中，R 4為鹵素(例如F或Cl)。在一些實施例中，R 4為未經取代之C 1-6烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，R 4為經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素，諸如一或多個氟取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為-CF 3。在一些實施例中，R 4為-CHF 2。在一些實施例中，R 4選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 4為經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中各R 13獨立地選自-OR 14、-CN及-N(R 14) 2。在一些實施例中，R 4為-CH 2CN。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 5為： ， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 14) 2，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，X為C-CN且Y為S。在一些實施例中，X為C-CN且Y為O。在一些實施例中，X為N且Y為S。在一些實施例中，X為N且Y為O。在一些實施例中，X為C-CN，Y為S且R 23為-N(R 12) 2。在一些實施例中，X為C-CN，Y為S且R 23為-NH 2。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 該等式中之任一者經一或多個R 9取代。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 5選自： 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式I、IA、IA1、IA2及IA3中之任一者的化合物，R 6選自鹵素、-CN及H。在一些實施例中，R 6為鹵素(例如Cl或F)。在一些實施例中，R 6為-CN。在一些實施例中，R 6為H。
在一些實施例中，本揭露提供了一種根據式IB之化合物： (IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H； 各R 8獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OR 12及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭露提供了一種式IB之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R a為鹵素。在一些實施例中，R a為-OR 12。在一些實施例中，R b為H。在一些實施例中，R a為鹵素且R b為H。在一些實施例中，R a為-OR 12且R b為H。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之吖呾。在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之吡咯啶。在一些實施例中，在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之哌啶。在一些實施例中，R 2經一個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2經一個E及1-4個R 8取代。在一些實施例中，該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。在一些實施例中，該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 2經一個E及0個R 8取代。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為鹵素。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為未經取代或經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為未經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為經R 11(即-OR 12，諸如-OCH 3)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，各E獨立地選自： 及 。 在一些實施例中，R 2經具有以下結構之一個E取代： 。 在一些實施例中，各R d及R e均為H。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 3為H。在一些實施例中，R 3選自-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 4為H。在一些實施例中，R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 4為-CN。在一些實施例中，R 4為鹵素(例如F或Cl)。在一些實施例中，R 4為未經取代之C 1-6烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，R 4為經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素，諸如一或多個氟取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為-CF 3。在一些實施例中，R 4為-CHF 2。在一些實施例中，R 4選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 4為經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中各R 13獨立地選自-OR 14、-CN及-N(R 14) 2。在一些實施例中，R 4為-CH 2CN。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 5選自： ， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 14) 2，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，X為C-CN且Y為S。在一些實施例中，X為C-CN且Y為O。在一些實施例中，X為N且Y為S。在一些實施例中，X為N且Y為O。在一些實施例中，X為C-CN，Y為S且R 23為-N(R 12) 2。在一些實施例中，X為C-CN，Y為S且R 23為-NH 2。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 該等式中之任一者經一或多個R 9取代。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 5選自： 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式IB之化合物，R 6選自鹵素、-CN及H。在一些實施例中，R 6為鹵素(例如Cl或F)。在一些實施例中，R 6為-CN。在一些實施例中，R 6為H。
在另一態樣中，本揭露提供了一種根據式II之化合物： (II) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； X、Y及Z選自N及C，其中X、Y及Z中之一者且僅一者為N； R 1選自-OR 7、 及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代； R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； 當X為C時，R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且當X為N時，R 3不存在； 當Y為C時，R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且當Y為N時，R 4不存在； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； 當Z為C時，R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H，且當Z為N時，R 6不存在； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 8選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OR 12及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 15獨立地選自鹵素、-N(R 14) 2、C 1-6烷基、-OR 14及3-6員雜環，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且任何雜環未經取代或經一或多個R16取代； 各R 16獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； R 17為包括一或多個選自N、O及S之雜原子的3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 18取代； 各R 18獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； 各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭露提供了一種式II之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，對於根據式II之化合物，包含X、Y及Z之環係芳族的。
在一些實施例中，對於根據式II之化合物，X為N，且Y及Z為C。在一些實施例中，化合物為根據式IIA之化合物： (IIA)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為根據式IIA之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 4為鹵素(例如Cl或F)。在一些實施例中，R 4為-CN。在一些實施例中，R 4為-OR 12。在一些實施例中，R 4為未經取代或經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素，諸如一或多個氟取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為-CF 3。在一些實施例中，R 4為-CHF 2。在一些實施例中，R 4選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 4為經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中各R 13獨立地選自-OR 14、-CN及-N(R 14) 2。在一些實施例中，R 4為-CH 2CN。在一些實施例中，R 6選自鹵素、-CN及H。在一些實施例中，R 6為鹵素(例如Cl或F)。在一些實施例中，R 6為-CN。在一些實施例中，R 6為H。
在一些實施例中，對於根據式II之化合物，Y為N，且X及Z為C。在一些實施例中，化合物為根據式IIB之化合物： (IIB)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為根據式IIB之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為-OR 10。在一些實施例中，R 3為未經取代或經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 6選自鹵素、-CN及H。在一些實施例中，R 6為鹵素(例如Cl或F)。在一些實施例中，R 6為-CN。在一些實施例中，R 6為H。
在一些實施例中，對於根據式II之化合物，Z為N，且X及Y為C。在一些實施例中，化合物為根據式IIC之化合物： (IIC)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為根據式IIC之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為-OR 10。在一些實施例中，R 3為未經取代或經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 4為鹵素(例如Cl或F)。在一些實施例中，R 4為-CN。在一些實施例中，R 4為-OR 12。在一些實施例中，R 4為未經取代或經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為經一或多個鹵素，諸如一或多個氟取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為-CF 3。在一些實施例中，R 4為-CHF 2。在一些實施例中，R 4選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 4為經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中各R 13獨立地選自-OR 14、-CN及-N(R 14) 2。在一些實施例中，R 4為-CH 2CN。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之吖呾。在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之吡咯啶。在一些實施例中，在一些實施例中，R 2為經一或多個E及0-4個R 8取代之哌啶。在一些實施例中，R 2經一個E及0-4個R 8取代。在一些實施例中，R 2經一個E及1-4個R 8取代。在一些實施例中，該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。在一些實施例中，該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基經一或多個R 11取代。在一些實施例中，R 2經一個E及0個R 8取代。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為鹵素。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為未經取代或經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為未經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2經一個E及1個R 8取代，其中R 8為經R 11(即-OR 12，諸如-OCH 3)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，各E獨立地選自： 及 。 在一些實施例中，R 2經具有以下結構之一個E取代： 。 在一些實施例中，各R d及R e均為H。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 1為-OR 7，其中R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7為雜環或烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且經一或多個R a或R b取代。在一些實施例中，R 7為未經取代或經一或多個R a或R b取代之雜環。在一些實施例中，R 7為未經取代或經一或多個R a或R b取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 7為-CH 2(雜環)，其中該雜環未經取代或經一或多個R a或R b取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環為具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環為具有1-2個獨立選自N、O及S之雜原子的8員雙環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a或R b取代，其中該一或多個R a或R b為鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a或R b取代，其中該一或多個R a或R b為C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a或R b取代，其中該一或多個R a或R b為-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 1選自： ， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a為鹵素。在一些實施例中，R a為F。在一些實施例中，R a為未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a為甲基。在一些實施例中，R a為-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a為H。在一些實施例中，R b為H。在一些實施例中，R b為鹵素。在一些實施例中，R b為F。在一些實施例中，R b為未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b為甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者均為F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者均為甲基。在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 及 。 在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 1選自： 、 及 ， 其中各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中R a及R b或R c視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中連接至同一碳原子之R a及R b接合在一起以形成3-6員碳環。在一些實施例中，各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R c接合在一起以形成3-6員雜環。在一些實施例中，各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且另一R a及R b基團為H。在一些實施例中，一個R a或R b為鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b為鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b為-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b為C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b為C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R a及R b接合在一起以形成3-6員碳環，諸如環丙烷。在一些實施例中，連接至同一碳原子之R a及R b接合在一起以形成3-6員碳環，諸如環丙烷。在一些實施例中，R a及R c接合在一起以形成3-6員雜環。在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 、 、 、及 。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 1為 。在一些實施例中，R 1選自： 及 。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 1為包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代。在一些實施例中，R 1為包含氮原子之4員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代。在一些實施例中，R 1選自： 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 5為： ， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 14) 2，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，X為C-CN且Y為S。在一些實施例中，X為C-CN且Y為O。在一些實施例中，X為N且Y為S。在一些實施例中，X為N且Y為O。在一些實施例中，X為C-CN，Y為S且R 23為-N(R 12) 2。在一些實施例中，X為C-CN，Y為S且R 23為-NH 2。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 該等式中之任一者經一或多個R 9取代。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 5選自： 、 、 、 及 。
在一些實施例中，對於根據式II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物，R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代；R 1選自： ； 且R 5選自： 、 、 、 及 。
本文亦提供了實施例，其中本文所描述之任何實施例可與此等實施例中之任一或多者組合，前提條件為該組合不互斥。如本文所用，當一個實施例定義為與另一實施例不同的事物時，兩個實施例為「互斥的」。舉例而言，其中兩個基團結合以形成環之實施例與其中一個基團為乙基且另一基團為氫之實施例為互斥的。類似地，其中一個基團為CH 2之實施例與其中同一基團為NH之實施例為互斥的。
在前述態樣中之任一者的一些實施例中，化合物為表2中所包括之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為表2中所包括之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，化合物為表2中所包括之化合物。
在前述態樣中之任一者的一些實施例中，化合物為表3中所包括之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物為表3中所包括之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，化合物為表3中所包括之化合物。
本文亦提供了一種選自表2或表3或本文所提供之實例中之任一者的化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，本揭露提供了一種選自表2或表3或本文所提供之實例中之任一者的化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物包括如本文所提供之親電子部分E。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，化合物包括多個親電子部分。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠與KRAS蛋白之12位置處之半胱胺酸(C)共價相互作用(例如G12C突變) (例如經由親電子部分E)。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，相對於在P環之12位置處具有其他殘基(諸如甘胺酸(G)、纈胺酸(V)、精胺酸(R)、絲胺酸(S)、丙胺酸(A)及天冬胺酸(D))之KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物與具有G12C突變之KRAS選擇性結合。舉例而言，在一些實施例中，相對於在P環之12位置處具有其他殘基(諸如甘胺酸(G)、纈胺酸(V)、精胺酸(R)、絲胺酸(S)、丙胺酸(A)及天冬胺酸(D))之KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對具有G12C突變之KRAS表現出至少1.5、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100倍或更大的結合選擇性。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，相對於野生型KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物與具有G12C突變之KRAS選擇性結合。舉例而言，在一些實施例中，相對於野生型KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對具有G12C突變之KRAS表現出至少1.5、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100倍或更大的結合選擇性。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，相對於RAS之其他形式(例如HRAS及NRAS)，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物與具有G12C突變之KRAS選擇性結合。舉例而言，在一些實施例中，相對於RAS之其他形式(例如HRAS及NRAS)，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對具有G12C突變之KRAS表現出至少1.5、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100倍或更大的結合選擇性。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠與具有G12C突變及一或多個額外突變，諸如13位置處之突變(對於例如D、A、R、S、V或C)之KRAS蛋白結合。
在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠選擇性結合處於活性(GTP結合)構形的KRAS蛋白。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠選擇性結合處於非活性(GDP結合)構形的KRAS蛋白。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠選擇性結合處於活性(GTP結合)及非活性(GDP結合)構形的KRAS蛋白。 在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對處於其活性(GTP結合)構形的KRAS蛋白之選擇性高於對處於其非活性(GDP結合)構形之選擇性。在前述態樣中之任一者的一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對處於其非活性(GDP結合)構形的KRAS蛋白之選擇性高於對處於其活性(GTP結合)構形之選擇性。 組合物
本揭露亦提供了一種包含本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物之組合物(例如醫藥組合物)。舉例而言，本揭露提供了一種包含本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在一些實施例中，所提供之醫藥組合物包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於口服投與。在一些實施例中，口服醫藥調配物選自錠劑及膠囊。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於腸胃外投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於皮下投與。
儘管對於本文所提供之某些化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物而言有可能作為化學原料投與，但化合物可另外或替代地以醫藥調配物形式提供。因此，本文提供了醫藥調配物，其包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)，或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、醯胺或溶劑化物，以及其一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種其他治療成分。一或多種載劑必須在與調配物之其他成分相容且對於其接受者無害的意義上為「可接受的」。適當調配物視所選投與途徑而定。熟知的技術、載劑及賦形劑中之任一者均可適當地使用且如此項技術中所理解的那樣。本文所揭示之醫藥組合物可以任何已知的適合方式，例如藉由習知混合、溶解、製粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、嚢封、包埋或壓片製程製造。
本文所提供之醫藥調配物可適用於口服、腸胃外(包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、關節內及髓內)、腹膜內、經黏膜、透皮、直腸及局部(包括真皮、口腔、舌下及眼內)投與。最適合的途徑可取決於例如將要投與醫藥調配物之個體的病狀及病症。可以單位劑型提供醫藥調配物。可藉由任何適合的方法製備醫藥調配物。製備醫藥調配物之方法可包括使本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或溶劑化物(「活性成分」)與一或多種醫藥學上可接受之載劑(例如輔助成分)接觸。一般來說，藉由將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且隨後若需要，將產品成形為所需的調配物來製備調配物。
可以離散單元形式提供本文所提供之化合物(例如呈任何可獲得形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)之式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)之醫藥調配物。舉例而言，適用於口服投與之調配物可以含有預定量之呈任何適合形式之化合物(例如活性成分)的膠囊、扁囊劑及/或錠劑形式；以於溶劑(例如水性或非水性溶劑)中之溶液或懸浮液形式；以乳液(例如水包油液體乳液或油包水液體乳液)形式；或以粉末或顆粒形式提供。活性成分可另外或替代地以食團、舐劑或糊劑提供。
適用於口服投與之醫藥製劑包括錠劑、由明膠製成的推入式膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如丙三醇或山梨糖醇)製成的密封軟膠囊。錠劑可藉由例如壓製或模製，視情況與一或多種輔助成分，諸如一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起製備。壓製錠劑可藉由例如在適合的機器中壓縮呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分，視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由例如在適合的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物之混合物來製備。錠劑可視情況經包衣或刻痕且可經調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於口服投與之所有調配物均應呈適用於此類投與之劑量。推入式膠囊可含有與例如一或多種填充劑(諸如乳糖)、一或多種黏合劑(諸如一或多種澱粉)及/或一或多種潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況選用之一或多種穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合的液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。亦可添加穩定劑及其他元素。糖衣錠芯帶有適合的包衣。出於此目的，可使用濃縮的糖溶液，該糖溶液可視情況含有膠、膠凝劑、聚合物、溶劑或其組合。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣中以用於鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
包含本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)之醫藥組合物可經調配以用於藉由注射，例如藉由推注注射或連續輸注來腸胃外投與。注射用調配物可以單位劑型存在於例如安瓿、小瓶中或存在於多劑量容器，且添加防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳劑形式，且可含有調配劑，諸如助懸劑、穩定劑及/或分散劑。調配物可存在於單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿及小瓶中，且可以粉末形式或以冷凍乾燥(凍乾)條件儲存，僅需要在使用之前(例如緊接使用之前)，添加無菌液體載劑，例如鹽水或無菌無熱原水。臨時注射溶液及懸浮液可由先前所描述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
包含本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)之醫藥組合物可調配為注射用溶液，該溶液可為水性或非水性(油性)無菌溶液，且可包含一或多種抗氧化劑、增稠劑、助懸劑、緩衝劑、溶質及/或抑菌劑。添加一或多種此類添加劑可使調配物與預期接受者(例如個體或患者)之血液等滲。適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)、或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或三酸甘油酯)、或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡糖。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度以允許製備高濃度溶液之劑。
除了本文別處所描述之調配物外，本文所提供之化合物(例如呈任何適合形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)的式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)亦可調配為積存製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，舉例而言，化合物可與適合的聚合材料或疏水性材料(例如呈於可接受之油中之乳液形式)或離子交換樹脂一起調配，或調配為微溶的衍生物，例如調配為微溶的鹽。
包含本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)的適用於經頰或舌下投與之醫藥組合物可採取錠劑、口含錠、丸粒或凝膠形式。此類組合物可包含於諸如蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠之調味基料中之活性成分。包含本文所提供之化合物或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)的適用於直腸投與之醫藥組合物可調配為栓劑或保留灌腸劑且可包含諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯之介質。
本文所提供之某些化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物或其任何適合的形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等))可經調配以用於非全身投與，諸如局部投與。該非全身投與包括將本文所揭示之化合物或其形式外部施加至表皮或口腔，以及將此類化合物或其形式滴入耳、眼及鼻，使得該化合物或其形式並不顯著進入血流。相反，全身投與係指口服、靜脈內、腹膜內及肌肉內投與。
適用於局部投與之調配物包括適用於通過皮膚滲透至炎症部位之液體或半液體製劑，諸如凝膠、擦劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑，以及適用於投與到眼、耳或鼻之滴劑。用於局部投與之活性成分可例如佔調配物之0.001%至10% w/w (按重量計)。在某些實施例中，活性成分可佔多達10% w/w。在其他實施例中，其可佔小於5% w/w。在某些實施例中，活性成分可佔2% w/w至5% w/w。在其他實施例中，其可佔調配物之0.1%至1% w/w。
對於吸入投與，化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物或其任何適合的形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等))可方便地自吹入器、噴霧器加壓包或其他方便的遞送氣溶膠噴霧之裝置遞送。加壓包可包含適合的推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供閥門以遞送計量量來確定。替代地，對於吸入或吹入投與，本文所提供之化合物可採用乾粉組合物形式，例如化合物與適合的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型存在於例如粉末可藉助於吸入器或吹入器自其中投與之膠囊、藥筒、明膠或泡鼓包裝中。
較佳單位劑量調配物為含有如本文所描述之有效劑量或其適當部分的活性成分(例如本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物)的彼等調配物。
應理解，除了本文別處特別描述之成分之外，本文所描述之調配物可包括關於所述調配物類型的其他有用的劑，例如適用於口服投與之彼等調配物可包括調味劑。
化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)可以每天0.1 mg/kg至500 mg/kg之劑量口服或經由注射投與。成年人類之劑量範圍通常為5 mg至2 g/天。以離散單元提供之錠劑或其他呈現形式可方便地含有一定量的一或多種化合物，該量在此種劑量或倍數之該劑量下有效，例如單元含有5 mg至500 mg，通常大約10 mg至200 mg。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之宿主及特定投與方式而變化。 方法
本揭露亦提供了一種調節(例如抑制) KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法，其包括使KRAS與本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物接觸。舉例而言，本揭露可提供一種改變細胞表型、細胞增殖、KRAS活性、由活性或非活性KRAS產生之生化產量、KRAS之表現及/或KRAS與天然結合搭配物之結合的方法。任何此類特點均可監測且可在KRAS與本文所提供之化合物或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物)接觸時改變。調節(例如抑制) KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法可為治療疾病、病症或病狀(例如癌症)之方式、生物檢定、細胞檢定、生化檢定等。在一些實施例中，調節(例如抑制) KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白處於活性(GTP結合)構形。在一些實施例中，調節(例如抑制) KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白處於非活性(GDP結合)構形。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括使KRAS蛋白與該化合物或其形式一起孵育。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括使含有KRAS蛋白之細胞與該化合物或其形式接觸。在一些實施例中，細胞在個體體內。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為患有疾病、病症或病狀，諸如癌症，諸如以具有G12C突變之KRAS蛋白為特徵之癌症的人類。
本揭露亦提供了使用本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物治療有需要之個體的疾病、病症或病狀之方法。舉例而言，本揭露提供了一種包括向有需要之個體(例如患者)提供(例如投與)有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物的方法。本揭露亦提供了使用包含本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物之醫藥組合物治療有需要之個體的疾病、病症或病狀之方法。舉例而言，本揭露提供了一種向有需要之個體(例如患者)提供(例如投與)包含有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物之醫藥組合物的方法。在一些實施例中，已知個體患有(例如先前已診斷患有)疾病、病症或病狀，諸如癌症。疾病、病症或病狀可為KRAS介導的疾病，諸如以KRAS中之G12C突變為特徵的癌症。在一些實施例中，根據本文所描述之方法向有需要之個體投與的化合物為在本文中實施例、實例、圖或表中所描述之化合物，或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
本揭露亦提供了如本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，以用作藥劑，諸如用於治療疾病、病症或病狀(例如癌症)之藥劑。本揭露亦提供了如本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，以用於製造用於治療有需要之個體之疾病、病症或病狀(例如癌症)的藥劑。
本揭露亦提供了本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物的用途，其用於治療有需要之個體之疾病、病症或病狀(例如癌症)。
本揭露亦提供了本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之疾病、病症或病狀(例如癌症)的藥劑。
本揭露亦提供了一種抑制(例如有需要之個體的) KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法，其包括使KRAS與如本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物接觸。在一些實施例中，抑制KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白處於活性(GTP結合)構形。在一些實施例中，抑制KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白處於非活性(GDP結合)構形。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括使KRAS蛋白與該化合物或其形式一起孵育。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括使含有KRAS蛋白之細胞與該化合物或其形式接觸。在一些實施例中，細胞在個體體內。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為患有疾病、病症或病狀，諸如癌症，諸如以具有G12C突變之KRAS蛋白為特徵之癌症的人類。
本揭露亦提供了如本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，以用於抑制(例如有需要之個體的) KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)。本揭露亦提供了如本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，以用於製造用於抑制有需要之個體之KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)的藥劑。
本揭露亦提供了本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物的用途，其用於抑制有需要之個體之KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)。
本揭露亦提供了本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，或包含前述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物的用途，其用於製造用於抑制有需要之個體之KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)的藥劑。
本揭露亦提供了一種方法，其包括向個體(例如患者) (例如有需要之個體)投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，從而改善、減輕、消除、停止或改進個體之一或多種症狀，諸如疾病、病症或病狀(例如癌症)之一或多種症狀。在一些實施例中，投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物減緩或預防腫瘤之生長。在一些實施例中，投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物導致腫瘤收縮(例如腫瘤消退)。在一些實施例中，個體患有以突變KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)為特徵之癌症。
在一些實施例中，投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物減緩或預防腫瘤之生長。在一些實施例中，投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物導致腫瘤收縮(例如腫瘤消退)。在一些實施例中，投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物導致腫瘤消退至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%，諸如持續一週或更多週(例如至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週或更多週)之時段、一個月或更多個月(例如至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更多個月)之時段或一年或更多年(例如至少約1、2、3年或更多年)之時段。在一些實施例中，投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物使腫瘤穩定。在一些實施例中，投與治療有效量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物使腫瘤穩定一週或更多週(例如至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週或更多週)之時段、一個月或更多個月(例如至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更多個月)之時段或一年或更多年(例如至少約1、2、3年或更多年)之時段。在一些實施例中，個體患有以突變KRAS (例如具有G12C突變之KRAS蛋白)為特徵之癌症。
在本文所提供之方法、用途及藥劑中之任一者的一些實施例中，疾病、病症或病狀為癌症。在一些實施例中，癌症為胰臟癌(例如胰管腺癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、大腸直腸癌(CRC)、子宮內膜癌、子宮癌肉瘤、Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎上腺皮質癌、神經母細胞瘤、Wilm氏瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、頭頸癌或卵巢癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌(例如胰管腺癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌腺癌)或大腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，癌症為胰臟癌(例如胰管腺癌)。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌腺癌)。在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，癌症為或包含實性瘤。
在本文所提供之方法、用途及藥劑中之任一者的一些實施例中，疾病、病症或病狀為RAS病(例如由編碼RAS/MAPK通路之組分或調節因子的基因中之種系突變所致之遺傳症候群)。在一些實施例中，RAS病選自由1型神經纖維瘤病、Noonan氏症候群、Noonan氏症候群伴多發性色素斑症、毛細管畸形-動靜脈畸形症候群、Costello氏症候群、心─顏面─皮膚症候群及Legius氏症候群組成之群。
在本文所提供之方法、用途及藥劑中之任一者的一些實施例中，疾病、病症或病狀與KRAS相關，諸如與KRAS突變或KRAS失調相關之病症。在一些實施例中，疾病、病症或病狀與 KRAS基因相關，諸如與 KRAS基因突變或 KRAS基因失調相關之疾病、病症或病狀。KRAS之突變或 KRAS之失調可包括人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b之突變或失調。在一些實施例中，疾病、病症或病狀與KRAS (例如人類K-Ras4a或K-Ras4b)信號傳導通路活性相關，諸如與異常KRAS信號傳導通路活性相關之疾病、病症或病狀。在一些實施例中，疾病、病症或病狀與人類K-Ras4b之突變或失調相關。在一些實施例中，疾病、病症或病狀與異常K-Ras4b信號傳導通路活性相關。在一些實施例中，疾病、病症或病狀與人類K-Ras4a之突變或失調相關。在一些實施例中，疾病、病症或病狀與異常K-Ras4a信號傳導通路活性相關。 投與及組合療法
可以各種方式(例如口服、局部或注射)投與本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物或其任何適合的形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等))或包含其之組合物(例如醫藥組合物)。向個體(例如患者)投與之活性成分(例如本文所提供之化合物或其形式)的量將由值班醫療提供者負責。給定個體(例如患者)之具體劑量水準取決於多種因素，包括例如所投與活性成分之活性、個體之身體素質(例如年齡、體重、身高、身體質量指數、一般健康狀況、共生病症、性別等)；個體之其他特性(例如飲食、運動水準、國籍、種族等)；投與時間；投與途徑；排泄率；藥物組合；正在治療之疾病、病症或病狀；以及正在治療之疾病、病症或病狀之嚴重程度。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等) 與額外劑(諸如額外治療劑)組合投與。舉例而言，若個體在接受本文所提供之化合物或其形式後經歷諸如高血壓之副作用，則投與可有效管控副作用之額外劑(諸如抗高血壓劑)可能係適當的。在另一實例中，本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式之治療效果可藉由投與佐劑來增強，該佐劑自身可能僅具有最小的治療益處，但與另一治療劑組合可向個體提供增強的整體治療益處。在另一實例中，本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式之治療益處可藉由投與該化合物或其形式以及亦提供治療益處之額外劑(其可包含額外治療方案)來增強。舉例而言，本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式可與可有效治療疾病、病症或病狀(諸如癌症)之額外劑組合投與。一般來說，本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式與一或多種額外劑(例如治療劑)之組合可增強個體單獨使用任一組分所獲得之整體益處。在一些實施例中，效果可為累加的。在一些實施例中，效果可為協同的。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)與抗癌劑(例如化學治療劑)組合投與。抗癌劑可為例如烷化劑、抗有絲分裂劑、檢查點抑制劑、抗代謝物、植物生物鹼、類萜、細胞毒性抗生素、拓撲異構酶抑制劑、芳香酶抑制劑、血管生成抑制劑、抗類固醇、抗雄性激素、mTOR抑制劑、單株抗體或酪胺酸激酶抑制劑。烷化劑可為例如阿莫司汀(armustine)、氮芥苯丁酸(LEUKERAN)、順鉑(PLATIN)、卡鉑(PARAPLATIN)、奧沙利鉑(ELOXATIN)、鏈佐星(ZANOSAR)、硫酸布他卡因(MYLERAN)、達卡巴嗪、依弗醯胺、洛莫司汀(CCNU)、黴法蘭(ALKERAN)、丙卡巴肼(MATULAN)、替莫唑胺(TEMODAR)、噻替哌或環磷醯胺(ENDOXAN)。抗代謝物可為例如克拉屈濱(LEUSTATIN)、巰基嘌呤(PURINETHOL)、硫鳥嘌呤、噴司他丁(NIPENT)、胞嘧啶阿拉伯醣(阿糖胞苷，ARA-C)、吉西他濱(GEMZAR)、氟脲嘧啶(5-FU，CARAC)、卡培他濱(XELODA)、甲醯四氫葉酸(FUSILEY)、胺甲喋呤(RHEUMATREX)或雷替曲塞(raltitrexed)。抗有絲分裂劑可為例如紫杉烷，諸如多西紫杉醇(TAXITERE)或紫杉醇(ABRAXANE，TAXOL)，或長春花生物鹼，諸如長春新鹼(ONCOVIN)、長春花鹼、長春地辛或長春瑞濱(NAVELBINE)。檢查點抑制劑可為抗PD-1或抗PD-L1抗體，諸如派姆單抗(KEYTRUDA)、尼沃魯單抗(OPDIVO)、MEDI4736或MPDL3280A；抗CTLA-4抗體伊匹單抗(YERVOY)；或靶向LAG3 (淋巴球活化基因3蛋白)、KIR (殺傷細胞免疫球蛋白樣受體)、4-1BB (腫瘤壞死因子受體超家族成員9)、TIM3 (含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域之分子3)或0X40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4)之劑。拓撲異構酶抑制劑可為例如喜樹鹼(CTP)、伊立替康(CAMPTOSAR)、拓撲替康(HYCAMTIN)、替尼泊苷(VUMON)或依託泊苷(EPOSIN)。細胞毒性抗生素可為例如放線菌黴素D (放線菌素，COSMEGEN)、博萊黴素(BLENOXANE)、多柔比星(ADRIAMYCIN)、道諾黴素(CERUBIDINE)、表柔比星(ELLENCE)、氟達拉濱(FLUDARA)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(MITOSOL)、米托蒽醌(NOYANTRONE)或普卡黴素。芳香酶抑制劑可為例如胺麩精、阿那曲唑(ARIMIDEX)、利妥唑(FEMARA)、伏氯唑(RIYIZOR)或伊析美斯坦(AROMASIN)。血管生成抑制劑可為例如金雀異黃酮(genistein)、舒尼替尼(SUTENT)或貝伐珠單抗(AYASTIN)。抗類固醇或抗雄性激素可為例如胺麩精(CYTADREN)、比卡魯胺(CASODEX)、環丙孕酮、氟他胺(EULEXIN)或尼魯米特(NILANDRON)。酪胺酸激酶抑制劑可為例如伊馬替尼(GLEEVEC)、厄洛替尼(TARCEVA)、阿法替尼(GILOTRIF)、拉帕替尼(TYKERB)、索拉非尼(NEXAVAR)或阿西替尼(INLYTA)。mTOR抑制劑可為例如依維莫司、替西羅莫司(TORISEL)或西羅莫司。單株抗體可為例如曲妥珠單抗(HERCEPTIN)或利妥昔單抗(RITUXAN)。可用於與本文所提供之化合物或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)組合之劑的額外實例包括但不限於安吖啶；卡介苗(B-C-G)疫苗；布舍瑞林(ETILAMIDE)；氯喹(ARALEN)；氯曲膦酸鹽、帕米膦酸鹽及其他雙膦酸鹽；秋水仙鹼；去甲氧綠黴素；二氯乙酸鹽；雌二醇氮芥；非格司亭(NEUPOGEN)；氟可體松(FLORINEF)；戈舍瑞林(ZOLADEX)；干擾素；甲醯四氫葉酸；亮丙瑞林(LUPRON)；左旋咪唑；氯尼達明；美司鈉；二甲雙胍；米托坦(o,r’-DDD，LYSODREN)；諾考達唑；奧曲肽(SANDOSTATIN)；哌立福新；卟吩姆(特別是與光療及放射療法組合使用)；蘇拉明；他莫昔芬；二氯化二茂鈦；視網酸；同化類固醇，諸如氟羥甲基睪酮(HALOTESTIN)；雌性激素，諸如雌二醇、己烯雌酚(DES)及雙烯雌素；黃體素，諸如乙酸甲羥黃體酮(MPA)及甲地孕酮；以及睪固酮。
兩種或更多種治療劑(其中一種為本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式)可以任何次序投與或可同時投與。若同時投與，則多種治療劑可以單一的統一形式或以多種形式(諸如作為單一藥丸或作為兩個單獨的藥丸)提供。治療劑中之一者可以多劑量給予，或兩者均可以多劑量給予。若不同時投與，則多次劑量之間的時序可為幾分鐘至四週範圍內之任何持續時間。
因此，在另一態樣中，本揭露提供了一種用於治療需要此種治療之個體(例如人類或動物個體)之疾病、病症或病狀(例如癌症)的方法，其包括向個體投與一定量的本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)，以及至少一種用於治療疾病、病症或病狀之額外劑。在一相關態樣中，本揭露提供了一種組合物(例如醫藥組合物)，其包含本文所提供之化合物(例如式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)，以及至少一種用於治療疾病、病症或病狀(例如癌症)之額外劑。
在一些實施例中，本文所提供之方法用於治療疾病、病症或病狀(例如癌症)，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或病狀為已對一或多種化學治療藥物及/或離子化輻射產生抗性之癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法用於治療疾病、病症或病狀(例如癌症)，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、II、IIA、IIB及IIC中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及額外劑，其中該疾病、病症或病狀為已對一或多種化學治療藥物及/或離子化輻射產生抗性之癌症。
本文所揭示之化合物、組合物及方法可用於治療疾病、病症或病狀，諸如癌症。在某些實施例中，疾病為一種失調的細胞增殖，包括癌症。癌症可能係激素依賴性的或激素抵抗性的，諸如在乳癌之情況下。在某些實施例中，癌症為或包含實性瘤。在其他實施例中，癌症為淋巴瘤或白血病。在某些實施例中，癌症為本文所揭示的或以其他方式已知的癌症的抗藥性表型。亦可使用本文所揭示之組合物及方法治療腫瘤侵襲、腫瘤生長、腫瘤轉移及血管生成。在一些實施例中，本文所提供之化合物、組合物及方法亦可用於治療癌前腫瘤形成。
可藉由本文所揭示之方法治療的癌症包括但不限於：胰臟癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌及前列腺癌；口腔及咽(唇、舌、口、喉、咽)、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臟及膽道之癌症；胰臟、骨骼、結締組織、皮膚、子宮頸、子宮、子宮內膜、睾丸、膀胱、腎臟及其他泌尿組織之癌症，包括腎細胞癌(RCC)；眼、腦、脊髓以及中樞及周邊神經系統之其他組成部分，以及諸如腦膜之相關結構的癌症；以及甲狀腺及其他內分泌腺之癌症。術語「癌症」亦涵蓋未必形成實性瘤之癌症，包括霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。可使用本文所提供之化合物及方法治療的額外類型的癌症包括但不限於：腺癌、血管肉瘤、星狀細胞瘤、聽神經瘤、退行性星狀細胞瘤、基底細胞癌、母細胞瘤、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑素瘤、囊腺癌、內皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤文氏瘤(Ewing’s tumor)、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌、生殖泌尿道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、大細胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系統癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、甲狀腺髓質癌、髓母細胞瘤、腦膜瘤間皮瘤、骨髓瘤、黏液肉瘤神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、寡樹突細胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副神經節瘤、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻性細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、黑素瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑素瘤及Wilm氏瘤。可藉由本文所揭示之方法治療的其他疾病及病症包括但不限於與KRAS相關之疾病或病症，例諸如與KRAS突變或KRAS失調相關之疾病或病症，以及與 KRAS基因相關之疾病或病症，諸如與 KRAS基因突變或 KRAS基因失調相關之疾病或病症。
在一些實施例中，本文所提供之化合物、組合物及方法可用於預防及/或減少腫瘤侵襲、生長及/或轉移。
本文所提供之化合物、組合物及方法可用於人類治療以及非人類動物(包括伴侶動物、外來動物及農場動物(例如如本文所描述的)，包括哺乳動物、囓齒動物及類似非人類動物)之獸醫治療。舉例而言，本文所提供之化合物、組合物及方法可用於治療馬、狗或貓。 例示性實施例1. 一種根據式I之化合物： (I) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 7； R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 8獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OH及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 2. 如實施例1之化合物，其中R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。 3. 如實施例2之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。 4. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中R 2經一個E及0-4個R 8取代。 5. 如實施例4之化合物，其中R 2經一個E及1-4個R 8取代。 6. 如實施例5之化合物，其中該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。 7. 如實施例1至6中任一項之化合物，其中各E獨立地選自： 及 。 8. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中R 1選自： 。 9. 如實施例8之化合物，其中R a選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 10.   如實施例8或9之化合物，其中R b為H。 11.    如實施例8之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 12.   如實施例1至7中任一項之化合物，其中R 1選自： 、 及 。 13.   如實施例12之化合物，其中R a為未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 14.   如實施例12或13之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 及 。 15.   如實施例1至7中任一項之化合物，其中R 1選自： 及 。 16.   如實施例1至15中任一項之化合物，其中R 3為H。 17.   如實施例1至16中任一項之化合物，其中R 4為H。 18.   如實施例1至16中任一項之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。 19.   如實施例18之化合物，其中R 4為-CN。 20.   如實施例18之化合物，其中R 4為鹵素。 21.   如實施例18之化合物，其中R 4為經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。 22.   如實施例1至21中任一項之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 23.   如實施例22之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 及 。 24.   如實施例1至23中任一項之化合物，其中R 6選自鹵素、-CN及H。 25.   如實施例24之化合物，其中R 6為鹵素。 26.   如實施例1之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代；R 3為H；R 1選自： ； 且R 5選自： 、 、 、 及 。 27.   一種根據式IA之化合物： (IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 7； R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 9獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OH及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； n為1、2或3； m為0、1、2、3或4； R h及各R g獨立地選自E、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且R h或至少一個R g為E； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 28.   如實施例27之化合物，其中該化合物為根據式IA1之化合物： (IA1)。 29.   如實施例27之化合物，其中該化合物為根據式IA2之化合物： (IA2)。 30.   如實施例27之化合物，其中該化合物為根據式IA3之化合物： (IA3)。 31.   如實施例27至30中任一項之化合物，其中R h為E。 32.   如實施例31之化合物，其中R h為： 或 。 33.   如實施例27至32中任一項之化合物，其中m為1或2，且各R g獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。 34.   如實施例27至33中任一項之化合物，其中R 1選自： 。 35.   如實施例34之化合物，其中R a選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 36.   如實施例34或35之化合物，其中R b為H。 37.   如實施例34之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 38.   如實施例27至33中任一項之化合物，其中R 1選自： 、 及 。 39.   如實施例38之化合物，其中R a為未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 40.   如實施例38或39之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 及 。 41.   如實施例27至33中任一項之化合物，其中R 1選自： 及 。 42.   如實施例27至41中任一項之化合物，其中R 3為H。 43.   如實施例27至42中任一項之化合物，其中R 4為H。 44.   如實施例27至42中任一項之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。 45.   如實施例44之化合物，其中R 4為-CN。 46.   如實施例44之化合物，其中R 4為鹵素。 47.   如實施例44之化合物，其中R 4為經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。 48.   如實施例27至48中任一項之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 49.   如實施例48之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 及 。 50.   如實施例27至49中任一項之化合物，其中R 6選自鹵素、-CN及H。 51.   如實施例50之化合物，其中R 6為鹵素。 52.   一種根據式IB之化合物： (IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H； 各R 8獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OH及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 53.   如實施例52之化合物，其中R a為鹵素。 54.   如實施例52之化合物，其中R a為-OR 12。 55.   如實施例52至54中任一項之化合物，其中R b為H。 56.   如實施例52至55中任一項之化合物，其中R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。 57.   如實施例56之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。 58.   如實施例52至57中任一項之化合物，其中R 2經一個E及0-4個R 8取代。 59.   如實施例58之化合物，其中R 2經一個E及1-4個R 8取代。 60.   如實施例59之化合物，其中該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。 61.   如實施例52至60中任一項之化合物，其中各E獨立地選自： 及 。 62.   如實施例52至61中任一項之化合物，其中R 3為H。 63.   如實施例52至62中任一項之化合物，其中R 4為H。 64.   如實施例52至62中任一項之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。 65.   如實施例64之化合物，其中R 4為-CN。 66.   如實施例64之化合物，其中R 4為鹵素。 67.   如實施例64之化合物，其中R 4為經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。 68.   如實施例52至67中任一項之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 69.   如實施例68之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 及 。 70.   如實施例52至69中任一項之化合物，其中R 6選自鹵素、-CN及H。 71.   如實施例70之化合物，其中R 6為鹵素。 72    一種根據式II之化合物： (II) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： 每條虛線表示單鍵、雙鍵或混合鍵； X、Y及Z選自N及C，其中X、Y及Z中之一者且僅一者為N； R 1選自-OR 7； R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； 當X為C時，R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且當X為N時，R 3不存在； 當Y為C時，R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且當Y為N時，R 4不存在； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； 當Z為C時，R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H，且當Z為N時，R 6不存在； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 8選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OH及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 73.   如實施例72之化合物，其中X為N，且其中Y及Z為C。 74.   如實施例73之化合物，其中該化合物為根據式IIA之化合物： (IIA)。 75.   如實施例73或74之化合物，其中R 4為H。 76.   如實施例73或74之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。 77.   如實施例73至76中任一項之化合物，其中R 6選自鹵素、-CN及H。 78.   如實施例72之化合物，其中Y為N，且其中X及Z為C。 79.   如實施例78之化合物，其中該化合物為根據式IIB之化合物： (IIB)。 80.   如實施例78或79之化合物，其中R 3為H。 81.   如實施例78至80中任一項之化合物，其中R 6為鹵素。 82.   如實施例72之化合物，其中Z為N，且其中X及Y為C。 83.   如實施例82之化合物，其中該化合物為根據式IIC之化合物： (IIC)。 84.   如實施例82或83之化合物，其中R 3為H。 85.   如實施例82至84中任一項之化合物，其中R 4為H。 86.   如實施例82至84中任一項之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。 87.   如實施例72至86中任一項之化合物，其中R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。 88.   如實施例87之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。 89.   如實施例72至88中任一項之化合物，其中R 2經一個E及0-4個R 8取代。 90.   如實施例89之化合物，其中R 2經一個E及1-4個R 8取代。 91.   如實施例90之化合物，其中該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。 92.   如實施例72至91中任一項之化合物，其中各E獨立地選自： 及 。 93.   如實施例72至92中任一項之化合物，其中R 1選自： 。 94.   如實施例93之化合物，其中R a選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 95.   如實施例93或94之化合物，其中R b為H。 96.   如實施例93之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 97.   如實施例72至92中任一項之化合物，其中R 1選自： 、 及 。 98.   如實施例97之化合物，其中R a為未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 99.   如實施例97或98之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 及 。 100.  如實施例72至92中任一項之化合物，其中R 1選自： 及 。 101.  如實施例72至100中任一項之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 102.  如實施例101之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 及 。 103.  一種表2中所示之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。 104.  一種醫藥組合物，其包含如實施例1至103中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，及醫藥學上可接受之賦形劑。 105.  如實施例1至103中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其用作藥劑。 106.  如實施例105之化合物，其中該藥劑適用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS而改善的疾病、病症或病狀。 107.  如實施例105或106之化合物，其中該藥劑適用於預防或治療癌症。 108.  如實施例107之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。 109.  如實施例1至103中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其用於治療疾病、病症或病狀。 110.  如實施例109之化合物，其中該疾病、病症或病狀為癌症。 111.  如實施例110之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。 112.  如實施例109至111中任一項之化合物，其中該化合物用於治療有需要之個體的疾病、病症或病狀。 113.  如實施例1至103中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其用於製造藥劑。 114.  如實施例113之化合物，其中該藥劑適用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS而改善的疾病、病症或病狀。 115.  如實施例113或114之化合物，其中該藥劑適用於治療癌症。 116.  如實施例115之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。 117.  一種方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量的如實施例1至103中任一項之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。 118.  如實施例117之方法，其中該個體患有藉由抑制具有G12C突變之KRAS而改善的疾病、病症或病狀。 119.  如實施例117或118之方法，其中該個體患有癌症。 120.  如實施例119之方法，其中該個體先前診斷患有該癌症。 121.  如實施例119之方法，其中該個體先前已經受該癌症之治療方案。 122.  如實施例119之方法，其中該個體先前已進入該癌症緩解期。 123.  如實施例119至122中任一項之方法，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。 124.  如實施例117至123中任一項之方法，其中該化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物與額外治療劑組合投與。 125.  一種如實施例1至103中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。 126.  如實施例125之用途，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。 127.  一種方法，其包括使KRAS蛋白與如實施例1至103中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物接觸。 128.  如實施例127之方法，其中使該KRAS蛋白與該化合物接觸調節KRAS。 129.  如實施例127或128之方法，其中該KRAS蛋白具有G12C突變。 130.  如實施例127至129中任一項之方法，其中該KRAS蛋白處於活性狀態。 131.  如實施例127至129中任一項之方法，其中該KRAS蛋白處於非活性狀態。 實例
表1總結了前面章節及實例中所用之選定縮寫。 表 1. 縮寫。
縮寫 術語
MeCN 乙腈
cm 釐米
℃ 攝氏度
°K 凱氏溫度
BINAP [1,1’-聯萘]-2,2’-二基)雙(二苯基膦)
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺(Hünig氏鹼)
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴灑離子-質譜法
EtOH 乙醇
EtOAc，EA 乙酸乙酯
g 公克
Hz 赫茲
HATU 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲鎓
HPLC 高效液相層析
HTRF 均勻時間分辨螢光
h 小時
kDa 千道爾頓
LC 液相層析
LCMS 液相層析-質譜法
L 升
MS 質譜
MHz 兆赫
MeOH 甲醇
MTBE 甲基三級丁基醚
µg 微克
µL 微升
μM 微莫耳
µm 微米
µs 微秒
mg 毫克
mL 毫升
mm 毫米
mM 毫莫耳
mmol 毫莫耳
min 分鐘
M 莫耳
nL 奈升
nm 奈米
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
PE:EA 石油醚:乙酸乙酯
ppm 百萬分率
PTLC 製備型薄層層析
1HNMR 質子核磁共振
RBD 受體結合域
RP 逆相
rpm 每分鐘轉數
SPR 表面電漿子共振
THF 四氫呋喃
TMS 四甲基矽烷
TLC 薄層層析
SOCl 2 亞硫醯氯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TCEP 參(2-羧乙基)膦
UV 紫外光
UV/Vis 紫外光/可見光
材料及方法
本文所描述之製備型薄層層析(PTLC)分離通常在20×20 cm盤(500 µm厚矽膠)上進行。
層析純化通常使用Biotage Isolera進行。一個運行Biotage Isolera One 2.0.6軟體(Biotage LLC, Charlotte, NC)之自動化系統。流速為所用管柱指定的預設值。在各種大小之KP-C18-HS Flash+管柱(Biotage LLC)上使用水及乙腈之溶離梯度進行逆相層析。典型裝載量在按重量計1:50及1:1000的粗樣品:RP SiO 2之間。使用各種溶劑( 例如己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、丙酮、氯仿、MTBE等)之溶離梯度進行正相層析。管柱為含有各種大小之KP-SIL或SNAP Ultra (25 pm球形顆粒)之SNAP筒(Biotage LLC)。典型裝載量在按重量計1:10至1:150的粗樣品:SiO 2之間。替代地，在Biotage Horizon急速層析系統上進行矽膠層析。
中間物及示例化合物之 1HNMR分析通常在298 °K下在Bruker Ascend TM 400光譜儀(在400 MHz下運行)、Bruker Ascend 700 MHz Advance Neo光譜儀(Bruker-Biospin)或Bruker Advance ultrashield 300/54 (在300 MHz下運行)上按照製造商所建議之標準操作程序進行。使用TMS作為內標來設置參考頻率。化學位移值(δ)以百萬分率(ppm)為單位來報告，其中分裂模式縮寫為：s (單峰)、br. s (寬單峰)、d (雙峰)、dd (雙雙峰)、t (三重峰)及m (多重峰)。耦合常數( J)以Hz為單位給出。如個別實例中所述，使用了典型的氘化溶劑。
LCMS分析通常使用以下條件中之一者進行： (1) LCMS光譜係在Agilent Technologies 6120B四極光譜儀上採集的。LC之移動相為含0.1%甲酸之乙腈(A)及含0.1%甲酸之水(B)，且溶離梯度為在6.0 min內5%-95% A、在6.0 min內5%-40% A、在6.0 min內80%-100% A。使用poroshell 120 EC-C18 50 mm×3.0 mm×2.7 μm毛細管柱；流速：0.7 mL/min。藉由電噴灑離子-質譜(ESI)量測質譜(MS)。除非另外說明，否則所有溫度均以攝氏度(℃)為單位。 (2) LCMS光譜係在Agilent Technologies 1290-6420三重四光譜儀上採集的：LC之移動相為含0.05%甲酸之乙腈(A)及含0.05%甲酸之水(B)，且溶離梯度為在5.0 min內5%-95% A，使用ZORBAX SB-C18 50 mm×2.1 mm×1.8 μm毛細管柱；流速：0.3 mL/min。藉由電噴灑離子-質譜(ESI)量測質譜(MS)。除非另外說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。 (3)使用裝配有Agilent 1260 infinity II層析分離模組及由Agilent Chemstation軟體控制之Agilent 1260 infinity II光二極體陣列偵測器之Agilent 6120b單四極質譜儀進行LC-MS分析。所用之HPLC管柱為Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6 mm×150 mm×3.5 μm RapidResol柱，其中移動相為水(0.1%甲酸)/MeCN (0.1%甲酸)且1 mL/min之流速下之梯度為在10分鐘內5%-95% MeCN。使用Thermo Fisher萃取加EMR軌道阱LCMS系統獲得準確的質量數據。藉由ChemCalc計算精確質量值。 (4) LCMS光譜係在與雙吸收偵測器waters 2487及waters micro mass ZQ-2000單四極光譜儀耦合之alliance Waters 2695上採集的。LC之移動相為乙腈(A)及含0.01%甲酸之水(B)，且溶離梯度為在10.0分鐘內5%-100% A，使用Kromasil 100-5-C18 150 mm×4.6 mm×5 µm管柱。藉由電噴灑離子-質譜(ESI)量測質譜(MS)。除非另外說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。
通常，分析型HPLC質譜條件如下： LC1：耦合的Agilent Technologies 1260 Infinity，管柱：poroshell 120 EC-C18 150 mm×4.6 mm×4 μm；溫度：40℃；溶離液：在20 min內，5:95 v/v乙腈/水+ 0.02%三氟乙酸；流速：1.2 mL/min；偵測：VWD，190-600 nm。 LC2：C18逆相製備型HPLC使用配備有2489 UV/Vis偵測器、2545梯度模組及由Waters Chromescope v1.6控制之級分收集器III之Waters純化系統進行。所用之製備型HPLC管柱為Waters XBridge® Prep C18 5µM OBD TM19×250 mm管柱，其中移動相為水/MeCN或水(0.1% TFA)/MeCN (0.1% TFA)。
製備型HPLC在以下兩種條件中之一者下進行： 條件1：GILSON製備型HPLC系統；管柱：Ultimate XB-C18, 21.2mm×250mm，5μm；移動相：含0.1%三氟乙酸之水；含0.1%三氟乙酸之MeCN；方法：15分鐘梯度溶離；初始有機物：10%至30%；最終有機物：60%至80%；UVl：240；UV2：230；流速：15 mL/min。 條件2：C18逆相製備型HPLC使用配備有2489 UV/Vis偵測器、2545梯度模組及由Waters Chromescope v1.6控制之級分收集器III之Waters純化系統進行。所用之製備型HPLC管柱為Waters XBridge® Prep C18 5uM OBD TM19×250 mm管柱，其中移動相為水/MeCN或水(0.1% TFA)/MeCN (0.1% TFA)。
化合物名稱係使用ChemDraw Professional生成的。
可根據各種方法，包括以下實例中所闡述之彼等方法製備本文所提供之化合物或其替代形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)。 合成實例 1 ：1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并 [d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 7)之合成
步驟A：2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯之製備：在0℃及氬氣下，向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(5.0 g，21.4 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(15.6 ml，21 mmol)。將所得混合物加熱至100℃持續16小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。有機層用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。所得粗物質藉由使用EtOAc/己烷(0%至20%)作為溶離液之矽膠管柱層析純化，以得到呈固體之2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(5.0 g，94%)。LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.8, 6.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.90 (s, 1H)。
步驟 B ：2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯之製備：向碘(7.16 g，28 mmol)及硫酸銀(5.3 g，17 mmol)於EtOH (200 mL)中之混合物中添加2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(5.0 g，20 mmol)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。濾出固體且用DCM洗滌，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用10%硫代硫酸鈉溶液、鹽水洗滌，並且將所得有機溶液經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯：標題化合物(6.66 g，88%產率)。LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
步驟 C ：2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯之製備：在0℃下，將2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(3.50 g，9.4 mmol)及吡啶(2.3 ml，28 mmol)溶解於DCM 中。添加乙醯氯(0.79 ml，11 mmol)且將反應升溫至環境溫度並且在此溫度下攪拌16小時。將反應混合物在真空下濃縮，且所獲得之殘餘物藉由使用乙酸乙酯/己烷(0%至30%)作為溶離液之矽膠管柱層析純化，以得到呈固體之2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(2.7 g，69%)。LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
步驟 D ：2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備：在環境溫度下，向4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(1.0 g，2.4 mmol)及氟磺醯基二氟乙酸甲酯(0.92 g，0.72 mmol)於NMP (22.0 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (0.14 g，0.73 mmol)，且將所得混合物在80℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，並且粗物質藉由使用乙酸乙酯/己烷(0%至20%)作為溶離液之矽膠管柱層析純化，以得到呈固體之2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.64 g，74%)。LCMS ESI (+) m/z 358 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
步驟 E ：2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備：在環境溫度下，將4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.4 g，9.49 mmol)溶解於THF (56 ml)及水(14 ml)中，隨後添加LiOH (0.91g，38 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。反應用水稀釋，用2M HCl酸化以調整至pH~4，且隨後用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈固體之 4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(3.0 g，92%)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
步驟 F ：2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸之製備：將4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.50 g，1.45 mmol)溶解於HCl於MeOH中之3 M溶液(0.064 mL，1.74 mmol)中，且在80℃下回流2小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物在真空下濃縮，以得到呈固體之2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.40 g，91%)。LCMS ESI (-) m/z 300 (M-H). 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (s, 1H)。
步驟 G ：2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸酯之製備：將2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.20 g，3.35 mmol)於3 M HCl/MeOH中之混合物在60℃下加熱2小時。冷卻至環境溫度後，蒸發溶劑，且粗產物在EtOAc與飽和NaHCO 3之間分配。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以得到呈油狀物之2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸酯(1.00 g，94%)。LCMS ESI (+) m/z 316.9 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
步驟 H ：4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之製備：在環境溫度下，向2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.80 g，2.53 mmol)於THF (4.2 mL)中之混合物中添加三氯乙烷羰基異氰酸酯(0.45 mL，3.79 mmol)。15分鐘後，蒸發反應混合物，接著添加MTBE，並且收集形成的固體且用MTBE洗滌，以得到4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.71 g，56%)。LCMS ESI (+) m/z 529.99 (M+Na). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。
步驟 I ：7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇之製備：在環境溫度下，向4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.71 g，1.40 mmol) 於甲醇(7.0 mL)中之溶液中添加氨於甲醇中之7 M溶液 (0.46 mL，3.23 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物以得到固體，將該混合物與乙醚共蒸發，以得到呈固體之7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(0.60 g，100%)。LCMS ESI (+) m/z 260.0 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
步驟J：7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉之製備：在0℃下，向氧氯化磷(0.97 mL，10.5 mmol)及Hunig氏鹼(0.40 mL，2.29 mmol)之溶液中添加7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(0.15 g，0.46 mmol)。添加後，將所得混合物在110℃下攪拌1小時。冷卻至環境溫度後，將混合物蒸發且與氯仿共蒸發，以得到7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉，其按原樣用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (s, 1H)。
步驟K：3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯之製備：在-70℃及Ar下，向3-羥基吖呾-1-甲酸三級丁酯(190 mg，1.10 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (0.71 mL，0.71 mmol)，且隨後在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下，添加於THF (1 mL)中之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(200 mg，0.55 mmol)。在-70℃下攪拌1.5小時後，將混合物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併的有機物乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮至乾，並且殘餘物藉由製備型TLC (15% EtOAc/石油醚)純化，以得到3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯(81 mg，29%)。LCMS ESI (+) m/z 500.0 (M+H)。
步驟 L：3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯之製備：在環境溫度下，向[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(69 mg，0.43 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯(145 mg，0.29 mmol)及KF (135 mg，2.32 mmol)。將混合物密封且隨後在90℃下攪拌10小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。分離有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯(47 mg，26%)。LCMS ESI (+) m/z 623.1 (M+H)。
步驟 M ：3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯之製備：向[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(31 mg，0.098 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.50mL)中之溶液中添加3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯(47 mg，0.075 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(3.9 mg，0.0060 mmol)及K 3PO 4(48 mg，0.23 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1~2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯(26 mg，37%)。LCMS ESI (+) m/z 811.2 (M+H)。
步驟 N ：4-[4-(吖呾-3-基氧基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺之製備：在室溫下，向3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吖呾-1-甲酸三級丁酯(26 mg，0.032 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50 mL，6.49 mmol)且攪拌1小時。在真空下濃縮後，將殘餘物在真空下凍乾，以得到4-[4-(吖呾-3-基氧基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(30 mg，100%)。LCMS ESI (+) m/z 611.2 (M+H)。
步驟 O ：1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并 [d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備：在-40℃及Ar下，向4-[4-(吖呾-3-基氧基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(30 mg，0.049 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (0.027 mL，0.20 mmol)且隨後向此溶液中逐滴添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(4.3 mg，0.034 mmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液。將混合物在-40℃下攪拌30分鐘。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到1-[3-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基吖呾-1-基)丙-2-烯-1-酮(3.7 mg，11%)。LCMS ESI (+) m/z 665.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.41 (m, 2H), 5.68-5.80 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 52.4, 11.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.49-4.55 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.98-3.13 (m, 3H), 3.79-3.90 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 2.31-2.75 (m, 6H)。 合成實例 2 ：1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 11)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 12)之合成
步驟 A：(3R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-70℃及Ar下，向(3R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(309 mg，1.65 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (1.07 mL，1.07 mmol)，且隨後在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下，添加於THF (1 mL)中之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(300 mg，0.82 mmol)。在-70℃下攪拌1.5小時後，將混合物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併的有機物乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮至乾，並且殘餘物藉由製備型TLC (15% EtOAc/石油醚)純化，以得到(3R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(183 mg，43%)。LCMS ESI (+) m/z 514.0 (M+H)。
步驟 B：(3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在環境溫度下，向[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(85 mg，0.53 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加(3R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(183 mg，0.36 mmol)及KF (165 mg，2.84 mmol)。將混合物密封且隨後在90℃下攪拌10小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。分離有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到(3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，35%)。LCMS ESI (+) m/z 637.1 (M+H)。
步驟 C ：(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(51 mg，0.16 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.50 mL)中之溶液中添加(3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.13 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(6.5 mg，0.010 mmol)及K 3PO 4(80 mg，0.38 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1-2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，30%)。LCMS ESI (+) m/z 825.2 (M+H)。
步驟 D ：7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.049 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13.0 mmol)且攪拌1小時。在真空下濃縮後，將殘餘物在真空下凍乾，以得到7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(46 mg，100%)。LCMS ESI (+) m/z 625.2 (M+H)。
步驟 E ：1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 11)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 12)：在-40℃及Ar下，向7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(46 mg，0.074 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (0.051 mL，0.368 mmol)，且隨後向此溶液中逐滴添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(6.5 mg，0.0516 mmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液。將混合物在-40℃下攪拌30分鐘。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化。流出管柱之第一化合物鑑別為一種構型異構物1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 11) (6.8 mg，13%)。LCMS ESI (+) m/z 679.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.12-7.30 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.81 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 5.88-6.15 (m, 1H), 5.74-5.89 (m, 1H), 5.31 (d, J=52 Hz, 1H), 4.28-4.48 (m, 2H), 3.75-4.21 (m, 4H), 3.15-3.31 (m, 3H), 2.98-3.11 (m, 1H), 1.85-2.65 (m, 8H)。流出管柱之第二化合物鑑別為另一構型異構物1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 12) (4.5 mg，9%)。LCMS ESI (+) m/z 679.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.12-7.30 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.81 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 5.88-6.15 (m, 1H), 5.74-5.89 (m, 1H), 5.31 (d, J=52 Hz, 1H), 4.28-4.48 (m, 2H), 3.75-4.21 (m, 4H), 3.15-3.31 (m, 3H), 2.98-3.11 (m, 1H), 1.85-2.65 (m, 8H)。 合成實例 3 ：1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 14)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 15)之合成
步驟 A ：(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在環境溫度下，向(3R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.16 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 mL)中之溶液中添加[(2S)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(45 mg，0.31 mmol)及DIEA (0.083 mL，0.47 mmol)。將混合物密封且隨後在80℃下攪拌3小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。分離有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由用50% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化，以得到(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，72%)。LCMS ESI (+) m/z 623.2 (M+H)。
步驟 B ：(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.112 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)/水(2 mL)中之溶液中添加[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(46 mg，0.15 mmol)、磷酸鉀(48 mg，0.23 mmol)及1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(7.3 mg，0.011 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1-2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(69 mg，75%)。LCMS ESI (+) m/z 811.3 (M+H)。
步驟 C ：7-氟-4-[8-氟-2-[[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(69 mg，0.085 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL，19.5 mmol)且攪拌2小時。在真空下濃縮後，將殘餘物在真空下凍乾，以得到7-氟-4-[8-氟-2-[[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(57 mg，100%)。LCMS ESI (+) m/z 611.2 (M+H)。
步驟 D ：1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 14)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 15)之製備：在-40℃及Ar下，向7-氟-4-[8-氟-2-[[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.00當量，57 mg，0.0934 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (0.039 mL，0.28 mmol)，且隨後向此溶液中逐滴添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(11 mg，0.084 mmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液。將混合物在-40℃下攪拌30分鐘。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化。隨後粗物質藉由製備型HPLC純化流出管柱之第一化合物鑑別為一種構型異構物1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 14) (11 mg，18%)。LCMS ESI (+) m/z 665.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57-6.76 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97-6.08(m, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 3H), 3.77-4.02 (m, 4H), 3.34-3.40 (m, 3H), 3.11-3.21 (s, 3H), 2.41-2.66 (m, 3H), 2.14-2.25 (m, 1H)。流出管柱之第二化合物鑑別為另一構型異構物1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 15) (6.5 mg，10%)。LCMS ESI (+) m/z 665.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57-6.76 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97-6.08(m, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 3H), 3.77-4.02 (m, 4H), 3.34-3.40 (m, 3H), 3.11-3.21 (s, 3H), 2.41-2.66 (m, 3H), 2.14-2.25 (m, 1H)。 合成實例 4 ：1-((3S,4S)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 28) 之合成
步驟 A：(3S,4S)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-70℃及Ar下，向(3S,4S)-3-氟-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，1.22 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (1.02 mL，1.02 mmol)，且隨後在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下，添加於THF (3 mL)中之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(370 mg，1.02 mmol)。在-70℃下攪拌1小時後，將混合物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮至乾，並且殘餘物藉由用25% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化，以得到(3S,4S)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(148 mg，27%)。LCMS ESI (+) m/z 532.1 (M+H)。
步驟 B ：(3S,4S)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸酯之製備：在環境溫度下，向(3S,4S)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(148 mg，0.28 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(88 mg，0.56 mmol)及DIEA (0.14 mL，0.83 mmol)。將混合物密封且隨後在80℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。分離有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由用50% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化，以得到(3S,4S)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸酯(143 mg，78%)。LCMS ESI (+) m/z 655.1 (M+H)。
步驟 C ：(3S,4S)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(82 mg，0.26 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.40 mL)中之溶液中添加((7-溴-4-(((3S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)二氟甲基)氟鎓(143 mg，0.22 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(14 mg，0.022 mmol)及K 3PO 4(93.4 mg，0.44 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1-2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到(3S,4S)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，54%)。LCMS ESI (+) m/z 843.3 (M+H)。
步驟 D ：7-氟-4-(8-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺之製備：在室溫下，向(3S,4S)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.048 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 mL，5.2 mmol)且攪拌2小時。在真空下濃縮後，將殘餘物懸浮於DCM及水中且用飽和碳酸氫鈉將pH調整至pH~9。用DCM萃取。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮且乾燥，以得到7-氟-4-(8-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(30 mg，98%)。LCMS ESI (+) m/z 643.2 (M+H)。
步驟 E ：1-((3S,4S)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備：在0℃及Ar下，向於DCM (3 mL)中之7-氟-4-(8-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(45 mg，0.07 mmol)中添加TEA (0.049 mL，0.35 mmol)，且隨後向此溶液中逐滴添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(7.9 mg，0.063 mmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液。隨後升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化。隨後粗物質藉由逆相製備型HPLC純化，以得到1-((3S,4S)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(14.5 mg，28%)。LCMS ESI (+) m/z 697.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22-8.29 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 48.6, 20.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 3.91-4.31(m, 4H), 3.33-3.42 (m, 3H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.17-2.47 (m, 3H), 2.03 (m, 3H)。 合成實例 5 ：1-((2R,3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 29) 之合成
步驟 A：順-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-70℃及Ar下，向順-三級丁基-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸酯(200 mg，0.99 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (0.82 mL，0.82 mmol)，且隨後在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下，添加於THF (1 mL)中之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(302 mg，0.83 mmol)。在-70℃下攪拌1小時後，將混合物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮至乾，並且殘餘物藉由用25% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化，以得到順-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，18%)。LCMS ESI (+) m/z 473.9 (M+H)。
步驟 B ：順-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在環境溫度下，向順-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.15 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(48 mg，0.30 mmol)及DIEA (0.07 mL，0.41 mmol)。將混合物密封且隨後在80℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。分離有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由用50% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化，以得到順-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(85 mg，86%)。LCMS ESI (+) m/z 653.2 (M+H)。
步驟 C ：順-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(43 mg，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.40 mL)中之溶液中添加順-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.12 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(7.5 mg，0.012 mmol)及K 3PO 4(49 mg，0.23 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1-2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到順-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，82%)。LCMS ESI (+) m/z 839.3 (M+H)。
步驟 D ：7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((順-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺之製備：在室溫下，向順-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.048 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.6 mL，7.8 mmol)且攪拌2小時。在真空下濃縮後，將殘餘物懸浮於DCM及水中且用飽和碳酸氫鈉將pH調整至pH~9。用DCM萃取。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮且乾燥，以得到7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((順-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(30 mg，98%)。LCMS ESI (+) m/z 639.2 (M+H)。
步驟 E ：1-(順-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備：在0℃及Ar下，向於DCM (3 mL)中之7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((順-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(30 mg，0.047 mmol)中添加TEA (0.033 mL，0.24 mmol)，且隨後向此溶液中逐滴添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(5.3 mg，0.042 mmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液。隨後升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到1-(順-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(6.2 mg，19%)。LCMS ESI (+) m/z 693.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74-5.92 (m, 2H), 5.32 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.28-4.42 (m, 2H), 3.61-3.97 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 1H), 1.89-2.64 (m, 8H), 1.21-1.33 (m, 3H)。 合成實例 6 ：1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 30)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 31)之合成
步驟 A ：(3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在環境溫度下，向(3R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.19 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液總添加[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(67 mg，0.39 mmol)及DIEA (0.10 mL，0.58 mmol)。將混合物密封且隨後在80℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。分離有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，以得到(3S)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(114 mg，90%)。LCMS ESI (+) m/z 649.2 (M+H)。
步驟 B ：(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向(3S)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(114 mg，0.18 mmol)、[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(71 mg，0.23 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(11 mg，0.018 mmol)及K 3PO 4(75 mg，0.35 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1-2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，以得到(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(143 mg，97%)。LCMS ESI (+) m/z 837.4 (M+H)。
步驟 C ：7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(143 mg，0.17 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13.0 mmol)且攪拌2小時。在真空下濃縮，以得到7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(104 mg，95%)。LCMS ESI (+) m/z 637.2 (M+H)。
步驟 D ：1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 30)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 31)之製備: 在0℃及Ar下，向7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8R)-2-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(52 mg，0.082 mmol)、TEA (0.11 mL，0.82 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(15 mg，0.12 mmol)。隨後升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化。流出管柱之第一化合物鑑別為一種構型異構物1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 30) (7.5 mg，13%)。LCMS ESI (+) m/z 691.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.82 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 3.72-4.16 (m, 5H), 3.34-3.41 (m, 5H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.96-2.60 (m, 8H)。流出管柱之第二化合物鑑別為另一構型異構物1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 31) (5.3 mg，9%)。LCMS ESI (+) m/z 691.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.82 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 3.72-4.16 (m, 5H), 3.34-3.41 (m, 5H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.96-2.60 (m, 8H)。 合成實例 7 ：1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噁唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 36) 之合成
步驟 A ：(3R)-3-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(106 mg，0.17 mmol)、(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)硼酸(65 mg，0.33 mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(11 mg，0.017 mmol)及K 3PO 4(75 mg，0.35 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1-2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，以得到(3R)-3-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(29 mg，24%)。LCMS ESI (+) m/z 709.3 (M+H)。
步驟 B ：7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(31 mg，0.044 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13.0 mmol)且攪拌隔夜。在真空下濃縮，以得到7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(24 mg，90%)。LCMS ESI (+) m/z 609.3 (M+H)。
步驟 C ：1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噁唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備：在-70℃及Ar下，向7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(23 mg，0.038 mmol)、TEA (0.053 mL，0.38 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(7.1 mg，0.057 mmol)。隨後升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到1-[(3R)-3-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(6.2 mg，24%)。LCMS ESI (+) m/z 663.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.82 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 3.72-4.16 (m, 5H), 3.34-3.41 (m, 5H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.96-2.60 (m, 8H)。 合成實例 8 ：1-((3S,4R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 40) 之合成
步驟 A：(3S,4R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-70℃及Ar下，向(3S,4R)-3-氟-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.97 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (1.02 mL，1.02 mmol)，且隨後在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下，添加於THF (1 mL)中之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(295 mg，0.81 mmol)。在-70℃下攪拌1小時後，將混合物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機物乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮至乾，並且殘餘物藉由用25% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化，以得到(3S,4R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(64 mg，14%)。LCMS ESI (+) m/z 532.0 (M+H)。
步驟 B ：(3S,4R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在環境溫度下，向(3S,4R)-3-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(64 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(38 mg，0.24 mmol)及DIEA (0.04 mL，0.83 mmol)。將混合物密封且隨後在80℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。分離有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由用50% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化，以得到(3S,4R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，82%)。LCMS ESI (+) m/z 655.1 (M+H)。
步驟 C ：(3S,4R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向[2-(三級丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(34 mg，0.11 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.40 mL)中之溶液中添加(3S,4R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.092 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(6.0 mg，0.01 mmol)及K 3PO 4(39 mg，0.18 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1~2分鐘且隨後密封。之後，將混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化，以得到(3S,4R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(51 mg，66%)。LCMS ESI (+) m/z 843.3 (M+H)。
步驟 D ：7-氟-4-(8-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺之製備：在室溫下，向(3S,4R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(25 mg，0.030 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13.0 mmol)且攪拌2小時。在真空下濃縮後，將殘餘物懸浮於DCM及水中且用飽和碳酸氫鈉將pH調整至pH~9。用DCM萃取。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮且乾燥，以得到7-氟-4-(8-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(20 mg，100%)。LCMS ESI (+) m/z 643.2 (M+H)。
步驟 E ：1-((3S,4R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備：在0℃及Ar下，向7-氟-4-(8-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(20 mg，0.031 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (0.022 mL，0.16 mmol)，且隨後向此溶液中逐滴添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(3.5 mg，0.028 mmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液。隨後升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。添加水及DCM。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，以得到1-((3S,4R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(3 mg，14%)。LCMS ESI (+) m/z 697.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59-6.72 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.89-6.02 (m, 2H), 5.66(dd, J = 54.4, 4.0 Hz, 1H), 5.33(d, J = 54 Hz, 1H), 5.09-5.21 (m, 1H), 4.30-4.51 (m, 3H), 3.94-4.19 (m, 3H), 3.01-3.28 (m, 3H), 1.85-2.43 (m, 6H)。 合成實例 9 ：4-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 55) 之合成
步驟 A ：(R)-3-((7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-78℃及Ar下，向(3R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(378 mg，2.02 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (2.8 mL，3.03 mmol)，且隨後在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下，添加於THF (2 mL) 中之7-溴-2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.00當量，700 mg，2.02 mmol)。在-78℃水下攪拌1小時，用EA (3×10 mL)萃取後，合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘餘物用製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=5:1)純化，以得到呈固體之(3R)-3-[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，31%)。LCMS ESI (+) m/z 497.1 (M+H)。
步驟 B ：(R)-3-((7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.70 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(179 mg，1.13 mmol)及DIEA (0.63 mL，3.52 mmol)。將所得反應混合物在80℃下及氮氣氛圍下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，將所得混合物用水稀釋且用EA (3*20 mL)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘餘物用製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化，以得到呈固體之(R)-3-((7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(298 mg，68%產率)。LCMS ESI (+) m/z 620.1 (M+H)。
步驟 C ：(R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在室溫下，向(3R)-3-[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.18 mmol)及N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環己-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺甲酸三級丁酯(143 mg，0.36 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物中添加三甲基矽醇鉀(0.11 mL，0.53 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(63 mg，0.089 mmol)。將所得混合物在95℃下及氮氣氛圍下攪拌6小時。冷卻至環境溫度後，將所得混合物用水稀釋且用EA (3*20 mL)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘餘物用製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化，以得到呈固體之(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基l]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，74%產率)。LCMS ESI (+) m/z 832.1 (M+H)。
步驟 D ：2-胺基-7-氟-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-吡咯啶-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：在室溫及氮氣氛圍下，向(3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.24 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2.5 mL，32.5 mmol)。將所得溶液在室溫及氮氣氛圍下攪拌16小時。移除溶劑且殘餘物藉由RP製備型HPLC純化，以得到呈固體之2-胺基-4-[4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(14 mg，9%產率)。LCMS ESI (+) m/z 632.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (d, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.58-5.64 (m, 0.5H), 5.45 -5.51 (m, 0.5H), 4.62-4.69 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.59-3.85 (m, 6H), 2.05-2.62 (m, 9H)。
步驟 E ：4-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：在-30℃及氮氣氛圍下，向2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(10 mg，0.016 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(1.6 mg，0.013 mmol)。將所得溶液在-30℃及氮氣氛圍下攪拌30分鐘。將混合物倒入水(10mL)中，用DCM (3*5 mL)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。殘餘物用製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，以得到呈固體之2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(3R)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(2.0 mg，18%產率)。LCMS ESI (+) m/z 686.1(M+H). 1HNMR(400MHz, CD 3OD) δ 8.51(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.34 (s, 0.5H), 6.30 (s, 0.5H), 6.07 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.50-5.51 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 2.05-2.58 (m, 9H)。 合成實例 10 ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 62)、4-((S)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 63)及4-((R)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 64) 之合成
步驟 A ：(2R,3R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-65℃及氬氣下，向(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(143 mg，0.71 mmol)於THF (3mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (0.5 mL，0.61 mmol)。將混合物在此溫度下保持1小時且隨後逐滴添加於THF (3 mL)中之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(200 mg，0.55 mmol)。隨後將混合物升溫至環境溫度且在此溫度下保持2小時。用水淬滅混合物且用EA萃取。有機物用飽和鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質藉由製備型TLC (EA:PE=1:3)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(115 mg，39%產率)。
步驟 B ：(2R,3R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向(2R,3R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(115 mg，0.21 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(100 mg，0.63 mmol)及DIEA (0.47 mL，2.66 mmol)。將混合物加熱至95℃且在氬氣下保持此溫度8小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾。殘餘物藉由製備型TLC (EA:PE=1:1)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，72.8%產率)。
步驟 C ：(2R,3R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：將(2R,3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.15 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜 硼環己-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基l]胺甲酸三級丁酯(186 mg，0.46 mmol)、Cs 2CO 3(100 mg，0.31 mmol)及DPEPhosPdCl 2(44 mg，0.062 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之混合物在Ar及90℃下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，反應藉由製備型TLC (EtOAc:PE=1:1)純化，以得到(2R,3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(63 mg，47%)。LCMS ESI (+) m/z 863.4 (M+H)。
步驟 D ：2-胺基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：在25℃下，向(2R,3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(31 mg，0.036 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.50 mL)，將混合物在25℃下攪拌1.5小時。將反應混合物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO 3將pH調整至~8，濃縮有機物至乾且粗產物藉由RP 製備型HPLC純化，以得到呈固體之2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(10 mg，38%)。LCMS ESI (+) m/z 663.3 (M+H)。
步驟 E ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 62)、4-((S)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 63)及4-((R)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 64)之製備：向2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(10 mg，0.017 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加Et 3N (5.1 mg，0.050 mmol)。將混合物冷卻至-30℃，且在-30℃及Ar下加入丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(2.1mg，0.017mmol)，將混合物在-30℃下攪拌0.5小時。將反應溶解於EtOAc中且用水、鹽水溶液洗滌。分離有機物 且乾燥(MgSO 4)，隨後濃縮至乾，粗物質藉由RP製備型HPLC純化，以得到2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(2R,3R)-2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]氧基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(3.4 mg，12%產率)。ESI (+) m/z 717.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.67-6.77 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 1H), 5.75-5.94 (m, 2H), 5.34 (d, J = 54.20 Hz, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.28-4.51 (m, 2H), 3.62-3.98 (m, 2H), 3.35-2.40 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.16-2.64 (m, 5H), 1.85-2.01 (m, 3H), 1.29-1.35 (m, 3H)。
用掌性層析條件[ChiralPak IH 3 cm×25 cm，5 µm，CO 2:MeOH(0.2% 2mM NH 3-MeOH)]=55:45，80 mL/min]分離4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 62) (464.6 mg)之非鏡像異構物。流出管柱之第一化合物鑑別為一種構型異構物4-((S)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 63) (150.6 mg，100% de)。LCMS ESI (+) m/z 717.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 1H), 5.75-5.90 (m, 2H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.70-4.83 (m,1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.66-3.95 (m, 2H), 2.99-3.25 (m, 4H), 1.85-2.64 (m, 8H), 1.27-1.35 (m, 3H)。
流出管柱之第二化合物鑑別為另一構型異構物4-((R)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 64) (177.2 mg，99.68% de)。LCMS ESI (+) m/z 717.4 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 1H), 5.75-5.90 (m, 2H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.70-4.83 (m,1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.66-3.95 (m, 2H), 2.99-3.25 (m, 4H), 1.85-2.64 (m, 8H), 1.27-1.35 (m, 3H)。 合成實例 11 ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 73) 之合成
步驟 A ：(2R,3R)-3-((2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-65℃及氬氣下，向(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(106 mg，0.53 mmol)於THF (3mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (0.45 mL，0.45 mmol)。將混合物在此溫度下保持1小時且隨後逐滴添加於THF (3 mL)中之2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(102 mg，0.41 mmol)。隨後將混合物升溫至環境溫度且在此溫度下保持2小時。用水淬滅混合物且用EA萃取。有機物用鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質藉由製備型TLC (EA:PE=1:3)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-((2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(93 mg，54%產率)。
步驟 B ：(2R,3R)-3-((7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向(2R,3R)-3-((2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(93 mg，0.223 mmol)於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(106 mg，0.67 mmol)及DIEA (0.47 mL，2.66 mmol)。將混合物加熱至95℃且在氬氣下保持此溫度8小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾。殘餘物藉由製備型TLC (EA:PE=1:1)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-((7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(98 mg，81%產率)。
步驟 C ：(2R,3R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向(2R,3R)-3-((7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(98 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環己-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺甲酸三級丁酯(219 mg，0.54 mmol)、Pd(DPEPhos)Cl 2(13 mg，0.018 mmol)及Cs 2CO 3(118 mg，0.36 mmol)。將混合物加熱至95℃且在氬氣下在此溫度下攪拌8小時。將混合物冷卻至室溫且用EA稀釋，隨後過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由製備型TLC (MeOH:DCM=1:20)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，52%產率)。LCMS ESI (+) m/z 796.3 (M+H)。
步驟 D ：2-胺基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：向(2R,3R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.094 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.0 mL，13.0 mmol)。將混合物一定溫度下攪拌4小時。濃縮混合物，並且將殘餘物溶解於EtOAc (20 mL)中且將有機物用10 mL NaHCO 3溶液洗滌，隨後用10 mL飽和鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 596.3 (M+H)。
步驟 E ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：在環境溫度下，向2-胺基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈(30 mg，0.050 mmol)於NMP (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(4.98 mg，0.055 mmol)。將混合物在環境溫度及氬氣下攪拌1小時。用水(20 mL)淬滅混合物且用EA萃取。有機物用鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質藉由RP製備型HPLC純化，以得到呈固體之4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(5.14 mg，14%產率)。LCMS ESI (+) m/z 650.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.22 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.69(m, 1H) ，6.28-6.33 (m, 1H), 5.77-5.90 (m, 2H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.44-4.70 (m, 3H), 3.38-3.81 (m, 5H), 3.13-3.14 (m, 1H), 2.08-2.52 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 合成實例 12 ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 76) 之合成
步驟 A ：(2R,3R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-78℃及氬氣下，向(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(106 mg，0.53 mmol)於THF (3mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (0.45 mL，0.44 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌1小時且隨後逐滴添加於THF (3 mL)中之7-溴-2,4-二氯-8-氟-喹唑啉(120 mg，0.41 mmol)。隨後將混合物升溫至環境溫度且在此溫度下保持2小時。用水淬滅混合物且用EA萃取。有機物用鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質藉由製備型TLC (EA:PE=1:3)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(153 mg，81%產率)。
步驟 B ：(2R,3R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向(2R,3R)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(153 mg，0.332 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(159 mg，0.10 mmol)及DIEA (0.47 mL，2.66 mmol)。將混合物加熱至95℃且在氬氣下在此溫度下攪拌8小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾。殘餘物藉由製備型TLC (EA:PE=1:1)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(98 mg，50%產率)。LCMS ESI (+) m/z 583.2 (M+H)。
步驟 C ：(2R,3R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向(2R,3R)-3-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(98 mg，0.17 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環己-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺甲酸三級丁酯(204 mg，0.50 mmol)、Pd(DPEPhos)Cl 2(12 mg，0.017 mmol)及Cs 2CO 3(109 mg，0.34 mmol)。將混合物加熱至95℃且在氬氣下在此溫度下攪拌8小時。將混合物冷卻至室溫且用EA稀釋，隨後過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型TLC (MeOH:DCM=1:20)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(66 mg，49%產率)。LCMS ESI (+) m/z 795.3 (M+H)。
步驟 D ：2-胺基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)喹唑啉-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：在環境溫度下，向(2R,3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(33 mg，0.042 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.0 mL，13.0 mmol)。將混合物在環境溫度下保持4小時。濃縮混合物，並且將殘餘物溶解於EtOAc (20 mL)中且將有機物用10 mL飽和NaHCO 3溶液洗滌，隨後用10 mL飽和鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 595.3 (M+H)。
步驟 E ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：在環境溫度下，向2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]氧基-喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(15 mg，0.025 mmol)於NMP (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.0023 mL，0.028 mmol)。將混合物在環境溫度及氬氣下攪拌1小時。混合物用水(20 mL)淬滅且用EA (15 mL×2)萃取。有機物用10 mL飽和鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質藉由RP製備型HPLC純化，以得到呈固體之2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(2R,3R)-2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]氧基-喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(5.4 mg，32%產率)。LCMS ESI (+) m/z 649.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.92 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.88 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.33 (t, J = 17.76 Hz, 1H), 5.77-5.88 (m, 2H), 5.38 (d, J = 53.88 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 1H), 4.34-4.52 (m, 2H), 3.63-3.94 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.22-2.59 (m, 5H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.30-1.32 (m, 3H)。 合成實例 13 ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 106) 之合成
步驟 A ：(2R,3R)-2-甲基-3-((2,7,8-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：在-78℃及氬氣下，向2,4,7,8-四氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(150 mg，0.56 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiHMDS (76 mg，0.56 mmol)，且將混合物在此溫度下攪拌1小時，隨後逐滴添加(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(123 mg，0.614 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。隨後將混合物升溫至室溫且在此溫度下再攪拌1小時。用水(10 mL)淬滅混合物且用EA萃取。用鹽水洗滌有機物且經Na 2SO 4乾燥，隨後濃縮至乾。殘餘物藉由製備型TLC純化，以得到呈固體之(2R,3R)-2-甲基-3-(2,7,8-三氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(182 mg，75%產率)。
步驟 B ：(2R,3R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向 [(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(95 mg，0.60 mmol)於1,4-二噁烷(1.3 mL)中之攪拌溶液中添加(2R,3R)-2-甲基-3-(2,7,8-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.30 mmol)及DIEA (0.16 mL，0.90 mmol)。將混合物加熱至90℃且在氬氣下在此溫度下攪拌4小時。濃縮混合物至乾，且殘餘物藉由製備型TLC (EA:PE=1:1)純化，以得到呈固體之(2R,3R)-3-[7,8-二氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，89%產率)。LCMS ESI (+) m/z 556.0 (M+H)。
步驟 C ：(2R,3R)-3-((7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之製備：向rac-(2R,3R)-3-[7,8-二氯-2-[[rac-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(2.4 mL)中之溶液中添加 N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環己-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺甲酸三級丁酯(174 mg，0.43 mmol)、碳酸銫(117 mg，0.36 mmol)及XantPhosPdCl 2(22 mg，0.029 mmol)。將混合物加熱至95℃且在此溫度下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，反應用EA (20 mL) 稀釋且有機物用水洗滌，隨後用鹽水溶液洗滌。隨後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，接著濃縮至乾。隨後粗物質藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化，以得到呈固體之rac-(2R,3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氯-2-[[rac-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(56 mg，35%產率)。LCMS ESI (+) m/z 812.0 (M+H)。
步驟 D ：2-胺基-4-(8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：在環境溫度下，向(2R,3R)-3-[7-[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(56 mg，0.069 mmol)於DCM (1mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.50 mL，6.49 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空下濃縮至乾，以得到2-胺基-4-[8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(42 mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 612.3 (M+H)。
步驟 E ：4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈之製備：向K 2CO 3(28 mg，0.20 mmol)於水(1 mL)及乙酸乙酯(1 mL)中之混合物中逐滴添加於THF (1 mL)中之2-胺基-4-[8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(25 mg，0.041 mmol)，接著在30分鐘後，在0℃下添加丙烯醯氯(0.0033 mL，0.041 mmol)於DCM (0.20mL)中之溶液。隨後將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。反應用EtOAc萃取。隨後分離有機物且乾燥(Na 2SO 4)，接著濃縮至乾。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化，以得到呈固體之2-胺基-4-[8-氯-2-[[rac-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[(2R,3R)-2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]氧基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(12 mg，44%產率)。LCMS ESI (+) m/z 666.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.00–7.09 (m, 1H), 6.61-6.73 (m, 1H), 6.28-6.39 (m, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 5.32 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 4.35-4.80 (m, 4H), 3.65-3.98 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 1H), 2.16-2.61 (m, 5H), 1.87-2.10 (m, 3H), 1.27-1.38 (m, 3H)。
本揭露之化合物，諸如表2或表3中所包括之式的化合物，可根據合成實例1-13中所概述之一般途徑中之一者或藉由此項技術中通常已知的各種其他方法來合成。
表2包括本揭露之選定化合物。 表 2. 本揭露之選定化合物。
化合物編號 結構 分析資料
1 LCMS m/z [M+1]: 587.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.22 (t, d = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25-6.45 (m, 2H), 5.71-5.81 (m, 2H), 4.54-4.74 (m, 5H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 4H).
1a   
2 LCMS m/z [M+1]: 599.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68-5.75 (m, 1H), 4.67-4.80 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 3H).
2a   
3 LCMS m/z [M+1]: 645.1 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03-8.09 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.75 (m, 1H), 6.28-6.36 (m, 1H), 5.93-6.07 (m, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 5.58 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 6H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.60-2.79 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 1H).
4 LCMS m/z [M+1]: 645.1 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05-8.06 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.74 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.81-5.95 (m, 1H), 5.65-5.78 (m, 1H), 5.58 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.68-4.86 (m, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.86-4.06 (m, 6H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.36-2.77 (m, 8H).
4a   
5 LCMS m/z [M+1]: 679.1 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 5.60 (d, J=52.2 Hz, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 3.73-4.17 (m, 7H), 3.46-3.53 (m, 1H), 2.17-2.78 (m, 8H).
5a   
6 LCMS m/z [M+1]: 630.15 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.17 -7.23 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31-6.39 (m, 1H) , 6.23-6.30 (m,1H), 5.71-5.82 (m, 1H), 5.64-5.70 (m, 1H), 5.36-5.55 (m,1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.65 (s,2H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.94-4.11 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.46-2.62 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H).
6a   
7 LCMS m/z [M+1]: 665.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.41 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.41 (m, 2H), 5.68-5.80 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 52.4, 11.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.49-4.55 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.98-3.13 (m, 3H), 3.79-3.90 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 2.31-2.75 (m, 6H).
7a   
8 LCMS m/z [M+1]: 645.10 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05-8.06 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.6 – 6.8 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.81-5.95 (m, 1H), 5.65-5.78 (m, 1H), 5.59 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.68 – 4.78 (m, 2H), 4.09 – 4.15 (m, 1H), 3.86 – 4.03 (m, 6H), 3.43 – 3.56 (m, 1H), 2.33 – 2.81 (m, 8H).
9 LCMS m/z [M+1]: 679.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 5.60 (d, J=52.2 Hz, 1H), 4.71-4.82 (m, 2H), 3.73-4.17 (m, 7H), 3.46-3.53 (m, 1H), 2.17-2.78 (m, 8H).
10 LCMS m/z [M+1]: 645.1 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03-8.10 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.75 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.93-6.07 (m, 1H), 5.78-5.85(m, 1H), 5.57 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.70-4.79 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.88-4.04 (m, 6H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.61-2.82 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 3H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H).
11 LCMS m/z [M+1]: 679.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.12-7.30 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.81 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 5.88-6.15 (m, 1H), 5.74-5.89 (m, 1H), 5.31 (d, J=52 Hz, 1H), 4.28-4.48 (m, 2H), 3.75-4.21 (m, 4H), 3.15-3.31 (m, 3H), 2.98-3.11 (m, 1H), 1.85-2.65 (m, 8H).
12 LCMS m/z [M+1]: 679.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.12-7.30 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.81 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 5.88-6.15 (m, 1H), 5.74-5.89 (m, 1H), 5.31 (d, J=52 Hz, 1H), 4.28-4.48 (m, 2H), 3.75-4.21 (m, 4H), 3.15-3.31 (m, 3H), 2.98-3.11 (m, 1H), 1.85-2.65 (m, 8H).
13 LCMS m/z [M+1]: 635.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57-6.73 (m, 1H), 6.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.91-6.09 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 4.71-5.05 (m, 1H), 4.08-4.46 (m, 2H), 3.81-4.06 (m, 3H) 3.63-3.80 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.02-2.65 (m, 6H).
13a   
14 LCMS m/z [M+1]: 665.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57-6.76 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97-6.08(m, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 3H), 3.77-4.02 (m, 4H), 3.34-3.40(m, 3H), 3.11-3.21 (s, 3H), 2.41-2.66 (m, 3H), 2.14-2.25 (m, 1H).
15 LCMS m/z [M+1]: 665.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57-6.76 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97-6.08(m, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 3H), 3.77-4.02 (m, 4H), 3.34-3.40(m, 3H), 3.11-3.21 (s, 3H), 2.41-2.66 (m, 3H), 2.14-2.25 (m, 1H).
15a   
16 LCMS m/z [M+1]: 663.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 6.58-6.77 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 3.85-4.03 (m, 3H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.09-3.18(m, 4H), 2.41-2.64 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
17 LCMS m/z [M+1]: 663.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 6.58-6.77 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 3.85-4.03 (m, 3H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.09-3.18(m, 4H), 2.41-2.64 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
17a   
18 LCMS m/z [M+1]: 653.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57-6.75 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.83-6.09 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 5.48(d, J = 52 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 3H), 3.45-3.81 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.31-2.75 (m, 4H).
19 LCMS m/z [M+1]: 653.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57-6.75 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.83-6.09 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 5.48(d, J = 52 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 3H), 3.45-3.81 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.31-2.75 (m, 4H).
19a   
20 LCMS m/z [M+1]: 667.2 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.22 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.88 (m, 1H) , 6.11-6.25 (m, 1H), 5.62-5.77 (m, 1H), 5.42-5.65 (m, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 2H),3.43-3.67 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 1.68-2.48 (m, 6H).
21 LCMS m/z [M+1]: 667.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19-8.22 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.88 (m, 1H) , 6.15-6.28 (m, 1H), 5.66-5.77 (m, 1H), 5.42-5.58 (m, 2H), 5.50-5.07 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 2H),3.43-3.67 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 1.68-2.48 (m, 6H).
21a   
22 LCMS m/z [M+1]: 621.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.15 – 7.29 (m, 1H), 6.92 – 7.07 (m, 1H), 6.24 – 6.48 (m, 2H), 5.72 – 5.87 (m, 2H), 4.88 – 5.09 (m, 2H), 4.53 – 4.79 (m, 3H), 4.25 – 4.37 (m, 1H), 3.87 – 3.99 (m, 1H), 3.70 – 3.83 (m, 1H), 3.20 – 3.29 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.36 – 2.49 (m, 1H), 2.19 – 2.32 (m, 1H), 2.00 – 2.17 (m, 2H).
22a   
23 LCMS m/z [M+1]: 639.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.16 – 7.25 (m, 1H), 6.92 – 7.03 (m, 1H), 6.27 – 6.44 (m, 2H), 5.69 – 5.89 (m, 2H), 5.49 (d, J = 50.2 Hz, 1H), 4.97 – 5.10 (m, 1H), 4.88 – 4.98 (m, 1H), 4.73 – 4.81 (m, 1H), 4.49 – 4.72 (m, 2H), 4.19 – 4.48 (m, 2H), 4.00 – 4.17 (m, 1H), 3.60 – 3.76 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.64 – 2.76 (m, 1H), 2.49 – 2.32 (m, 1H).
23a   
24 LCMS m/z [M+1]: 661.2 1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.16-7.24 (m,1H), 6.94-7.05 (m,1H), 6.54-6.75 (m, 1H), 6.26-6.35 (m, H), 5.94-6.08 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 4.93-5.08 (m,2H), 3.87-4.22 (m,4H), 3.34-3.49 (m,2H), 3.17 (s,3H), 2.41-2.62 (m, 3H ), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.23-1.28 (m,1H), 0.72-0.89 (m, 4H).
25 LCMS m/z [M+1]: 661.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.17-7.24 (m,1H), 6.94-7.07 (m,1H), 6.56-6.74 (m, 1H), 6.28-6.34 (m, H), 5.96-6.19 (m, 1H), 5.74-5.82 (m, 1H), 4.93-5.06 (m,2H), 3.97-4.12 (m,4H), 3.34-3.51 (m,2H), 3.17 (s, 3H), 2.41-2.62 (m, 3H ), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.21-1.32 (m,1H), 0.73-0.91 (m,4H)
25a   
26 LCMS m/z [M+1]: 651.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.13-7.27 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 1H), 6.22-6.47 (m, 2H), 5.71-5.84 (m, 2H), 4.84-4.90 (m, 1H), 4.46-4.72 (m, 4H), 4.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.91-4.09 (m, 1H), 3.32-3.55 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 1H),2.64 (s, 3H), 1.96-2.23 (m, 2H).
26a   
27 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21-8.28(m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.71 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.91-6.07 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 5.42 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.11-5.22 (m, 1H), 4.33-4.49 (m, 2H), 3.91-4.22 (m, 3H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.01-3.15 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 2H), 1.88-2.49 (m, 6H), 1.22-1.35(m, 3H).
27a   
28 LCMS m/z [M+1]: 697.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22-8.29 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 48.6, 20.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 3.91-4.31(m, 4H), 3.33-3.42 (m, 3H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.17-2.47 (m, 3H), 2.03 (m, 3H).
28a   
29 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 3.72-4.16 (m, 5H), 3.34-3.41 (m, 5H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.96-2.60 (m, 8H).
29a   
30 LCMS m/z [M+1]: 691.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 3.72-4.16 (m, 5H), 3.34-3.41 (m, 5H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.96-2.60 (m, 8H).
31 LCMS m/z [M+1]: 691.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 3.72-4.16 (m, 5H), 3.34-3.41 (m, 5H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.96-2.60 (m, 8H).
31a   
32 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 – 7.26 (m, 1H), 6.91 – 7.04 (m, 1H), 6.57 – 6.77 (m, 1H), 6.26 – 6.39 (m, 1H), 5.97 – 6.05 (m, 1H), 5.72 – 5.84 (m, 1H), 5.35 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.33 – 4.61 (m, 3H), 3.95 – 4.20 (m, 2H), 3.32 – 3.52 (m, 3H), 3.03 – 3.16 (m, 1H), 2.52 – 2.84 (m, 1H), 2.12 – 2.53 (m, 4H), 1.82 – 2.11 (m, 3H), 1.51 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 3H).
33 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.13 – 7.26 (m, 1H), 6.89 – 7.01 (m, 1H), 6.56 – 6.79 (m, 1H), 6.27 – 6.38 (m, 1H), 5.96 – 6.06 (m, 1H), 5.72 – 5.84 (m, 1H), 5.33 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 3.95 – 4.55 (m, 5H), 3.19 – 3.30 (m, 3H), 3.03 – 3.14 (m, 1H), 2.52 – 2.80 (m, 1H), 2.13 – 2.49 (m, 4H), 1.77 – 2.12 (m, 3H), 1.52 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 3H).
33a   
34 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.17-7.22 (m,1H), 6.97 (t, d = 8.8 Hz,1H), 6.58-6.72 (m, 1H), 6.31-6.37 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 5.58-5.69 (m, 1H), 5.17-5.42 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.31-4.52 (m, 2H), 4.04-4.21 (m, 1H), 3.79-4.01 (m, 1H ), 3.31-3.61 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.73-2.93 (m, 1H),1.89-2.48 (m, 6H), 1.21-1.27 (m, 3H).
35 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.14-7.22 (m,1H), 6.97 (t, d = 8.8 Hz,1H), 6.58-6.73 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 5.56-5.68 (m, 1H), 5.17-5.24 (m,1H), 4.48-4.62 (m,1H), 4.31-4.56 (m,2H), 4.03-4.21 (m,1H), 3.79-4.01 (m, 1H ), 3.38-3.57 (m, 4H), 3.17-3.22 (m,1H), 2.86-2.94 (m,1H), 1.93-2.49 (m,6H), 1.17-1.26 (m,3H).
36 LCMS m/z [M+1]: 663.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.73 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.99-6.02 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.38 (d, J=52.6 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 3.72-4.16 (m, 4H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 1H), 1.97-2.55 (m, 9H).
36a   
37 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54-6.81 (m, 1H), 6.21-6.37 (m, 1H), 5.51-5.98 (m, 1H), 5.71-5.85 (m, 1H), 5.32 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.49-4.28 (m, 2H), 3.89-4.20 (m, 2H), 2.98-3.24 (m, 3H), 2.62-2.81 (m, 1H), 1.85-2.45 (m, 8H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
38 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54-6.81 (m, 1H), 6.21-6.37 (m, 1H), 5.51-5.98 (m, 1H), 5.71-5.85 (m, 1H), 5.32 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.49-4.28 (m, 2H), 3.89-4.20 (m, 2H), 2.98-3.24 (m, 3H), 2.62-2.81 (m, 1H), 1.85-2.45 (m, 8H), 1.38-1.42 (m, 3H).
38a   
39 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21-8.28(m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.71 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.91-6.07 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 5.42 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.11-5.22 (m, 1H), 4.33-4.49 (m, 2H), 3.91-4.22 (m, 3H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.01-3.15 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 2H), 1.88-2.49 (m, 6H), 1.19-1.31(m, 3H).
40 LCMS m/z [M+1]: 697.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59-6.72 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.89-6.02 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 54.4, 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 54 Hz, 1H), 5.09-5.21 (m, 1H), 4.30-4.51 (m, 3H), 3.94-4.19 (m, 3H), 3.01-3.28 (m, 3H), 1.85-2.43 (m, 6H).
41 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 – 7.26 (m, 1H), 6.87 – 7.04 (m, 1H), 6.56 – 6.77 (m, 1H), 6.20 – 6.39 (m, 1H), 5.57 – 5.87 (m, 2H), 5.33 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 4.47 – 4.64 (m, 1H), 4.21 – 4.46 (m, 2H), 3.77 – 4.07 (m, 2H), 3.18 – 3.30 (m, 3H), 2.99 – 3.14 (m, 1H), 1.84 – 2.77 (m, 8H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
42 LCMS m/z [M+1]: 693.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 – 7.26 (m, 1H), 6.89 – 7.02 (m, 1H), 6.58 – 6.76 (m, 1H), 6.22 – 6.42 (m, 1H), 5.56 – 5.84 (m, 2H), 5.33 (d, J = 53.9 Hz, 1H), 4.48 – 4.62 (m, 1H), 4.21 – 4.46 (m, 2H), 3.76 – 4.03 (m, 2H), 3.31 – 3.43 (m, 1H), 3.18 – 3.29 (m, 2H), 2.97 – 3.10 (m, 1H), 2.43 – 2.76 (m, 2H), 2.11 – 2.39 (m, 3H), 1.85 – 2.07 (m, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
43 LCMS m/z [M+1]: 612.46 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 24.2, 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.78 (ddd, J = 10.2, 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 2H), 4.14 – 3.67 (m, 4H), 3.39 – 3.13 (m, 3H), 3.05 (td, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 2.60 – 2.29 (m, 3H), 2.28 – 2.10 (m, 2H), 2.09 – 1.85 (m, 3H)
43a   
44 LCMS m/z [M+1]: 695.3   
44a   
45 LCMS m/z [M+1]: 707.4   
45a   
46 LCMS m/z [M+1]: 703.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58-6.77 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 5.72-5.83 (m, 1H), 5.36 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 3.81-4.08 (m, 4H), 3.58-3.79 (m, 1H), 3.38-3.56(m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 1.91-2.50 (m, 8H).
47   
48   
48a   
49 LCMS m/z [M+1]: 703.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42-8.44 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63-6.71 (m, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 5.48-5.65 (m, 1H), 5.36 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 2H), 3.91-4.28 (m, 4H), 3.33–3.38 (m, 3H), 3.08-3.13 (m, 1H), 1.96-2.42 (m, 6H).
50 LCMS m/z [M+1]: 703.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18 -7.20 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 5.86-5.95 (m, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.56-5.70 (m, 1H), 5.33 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29-4.50 (m, 3H), 3.72-4.15 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 1.93-2.37 (m, 6H).
50a   
51 LCMS m/z [M+1]: 635.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95-8.00 (m, 1H), 7.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 8.0, 4.8Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.72(m, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 6.00 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 5.57 (d, J= 52 Hz, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H),4.67-4.74 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 6H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.34-2.82 (m, 7H), 2.14-2.18 (m, 1H).
51a   
52 LCMS m/z [M+1]: 653.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65-7.69 (m, 1H), 7.26–7.27 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.5 –6.72 (m, 1H), 6.28–6.32 (m, 1H), 5.90–6.00 (m, 1H), 5.74–5.79 (m, 1H), 5.38 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.37–4.45 (m, 2H), 3.92– 4.09 (m, 3H), 3.41–3.47 (m, 3H), 3.12–3.16 (m, 2H), 2.22– 2.52 (m, 6H), 2.03–2.10 (m, 2H).
52a   
53   
53a   
54   
54a   
55 LCMS m/z [M+1]: 686.1 1HNMR(400MHz,CD3OD) δ 8.51 ( s,1H), 8.10 (s,1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (t,1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.34 (s, 0.5H), 6.30 (s, 0.5H), 6.07 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.50-5.51 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 2.05-2.58 (m, 9H).
55a   
56 LCMS m/z [M+1]: 636.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.77-6.11 (m, 2H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.47-4.61 (m, 2H), 3.44-3.97 (m, 7H), 3.12-3.14 (m, 1H), 1.96-2.42 (m, 8H).
56a   
57 LCMS m/z [M+1]: 630.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 12 Hz, 1H), 5.35(d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.35-4.60(m, 3H), 3.63-4.12 (m, 4H), 3.43-3.51(m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 1.86-2.66 (m, 8H).
57a   
58 LCMS m/z [M+1]: 679.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84-5.99 (m, 1H), 5.81-5.82(m, 1H), 5.65 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.34-4.50 (m, 3H), 3.74-4.15 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 1.99-2.50 (m, 6H).
59 LCMS m/z [M+1]: 679.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.96-6.05 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.48-5.66 (m, 1H), 5.37 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 2H), 3.94-4.28 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 1.96-2.43 (m, 6H).
59a   
60 LCMS m/z [M+1]: 675.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59-6.75 (m, 1H), 6.25-6.41 (m, 1H), 5.74-5.95 (m, 2H), 5.41 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.68-4.81 (m, 1H), 4.20-4.46 (m, 2H), 3.61-3.99 (m, 3H), 3.26-3.41 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 1H), 1.82-2.68 (m, 8H), 1.28 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 3H).
60a   
61 LCMS m/z [M+1]: 731.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.25 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.23-6.28 (m, 1H), 5.67-5.75 (m, 2H), 5.34 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 3H), 3.05-3.13 (m, 1H), 1.95-2.66 (m, 8H), 1.68-1.72 (m, 3H), 1.63 (s, 3H).
61a   
62 LCMS m/z [M+1]: 717.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.67-6.77 (m, 1H), 6.35 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.94 (m, 2H), 5.34 (d, J=54.4 Hz , 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.28-4.51 (m, 2H), 3.62-3.98 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.16-2.64 (m, 5 H), 1.85-2.01 (m, 3H), 1.29-1.35 (m, 3H), 0.71-0.96 (m, 3H).
63 LCMS m/z [M+1]: 717.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 1H), 5.75-5.90 (m, 2H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.70-4.83 (m,1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.66-3.95 (m, 2H), 2.99-3.25 (m, 4H), 1.85-2.64 (m, 8H), 1.27-1.35 (m, 3H).
64 LCMS m/z [M+1]: 717.4 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 1H), 5.75-5.90 (m, 2H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.70-4.83 (m,1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.66-3.95 (m, 2H), 2.99-3.25 (m, 4H), 1.85-2.64 (m, 8H), 1.27-1.35 (m, 3H).
64a   
65 LCMS m/z [M+1]: 733.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39-6.43 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 5.90-5.92 (m, 1H), 5.35 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 5.02-5.08 (m, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 4H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.21-3.55 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 1.97-2.45 (m, 8H).
65a   
66 LCMS m/z [M+1]: 709.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.29-6.37 (m, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.32 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.23-4.47 (m, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.83-3.91(m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 3H) 1.87-2.04 (m, 3H).
66a   
67 LCMS m/z [M+1]: 721.2 1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ 8.24-8.28 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 5.93-6.08 (m, 1H), 5.77-5.85 (m, 1H), 5.45-5.67 (m, 1H), 5.36 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.36-4.64 (m, 3H), 3.91-4.30 (m, 4H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 2.16-2.47 (m, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H).
67a   
68 LCMS m/z [M+1]: 649.4 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.88 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.54-6.76 (m, 1H), 6.19-6.40 (m, 1H), 5.85-6.02 (m, 1H), 5.68-5.85 (m, 1H), 5.38 (d, J=52.0 Hz, 1H), 4.35-4.77 (m, 3H), 3.90-4.16 (m, 2H), 3.33-3.54 (m, 3H), 3.08-3.23 (m, 1 H), 2.59-2.71 (m, 1H), 1.96-2.47 (m, 7H), 1.32-1.48 (m, 3H).
68a   
69 LCMS m/z [M+1]: 709.2 1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ 8.20-8.28 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58-6.87 (m, 1H), 6.22-6.37 (m, 1H), 5.91-6.07 (m, 1H), 5.71-5.82 (m, 1H), 5.42 (d, J = 55.6 Hz, 1H), 4.36-4.65 (m, 3H), 3.90-4.25 (m, 4H), 3.61-3.79 (m, 1H), 3.35-3.54 (m, 3H), 3.09-3.22 (m, 1H), 2.51-2.69 (m, 2H), 2.18-2.49 (m, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H).
70 LCMS m/z [M+1]: 654.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.07 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 5.81-5.99 (m, 1H), 5.39-5.71 (m, 2H), 4.30-4.63 (m, 3H), 3.93-4.15 (m, 2H), 3.55-3.76 (m, 3H), 2.00-2.73 (m, 8H).
70a   
71 LCMS m/z [M+1]: 735.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28-8.30 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.31-6.35 (m, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 5.29-5.52 (m, 2H), 4.72-4.83 (m, 4H),4.39-4.51 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 2.10-2.59 (m, 8H).
71a   
表3包括本揭露之選定化合物。 表 3. 本揭露之選定化合物。
化合物編號 結構 分析資料
73 LCMS m/z [M+1]: 650.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.22 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.69(m, 1H)，6.28-6.33 (m, 1H)，5.77-5.90 (m, 2H), 5.30 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.44-4.70 (m, 3H), 3.38-3.81 (m, 5H), 3.13 -3.14 (m, 1H), 2.08-2.52 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
73a   
75 LCMS m/z [M+1]: 654.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.23-9.26 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.00-6.12 (m, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.56-5.75 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 2H), 3.80-4.25 (m, 7H), 3.48-3.58 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 3H), 2.18-2.25 ( m, 1H).
76 LCMS m/z [M+1]: 649.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.92 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.88 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.33 (t, J = 17.76 Hz, 1H), 5.77-5.88 (m, 2H), 5.38 (d, J = 53.88 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 1H), 4.34-4.52 (m, 2H), 3.63-3.94 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.22-2.59 (m, 5H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.30-1.32 (m, 3H)
76a   
77 LCMS m/z [M+1]: 653.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.92 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.63-6.65 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 5.78-6.09 (m, 2H), 5.49-5.83 (m, 2H), 4.47-4.57 (m, 2H), 3.90-4.29 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 3H), 3.21-3.23 (m, 1H), 2.03-2.45 (m, 6H).
77a   
78 LCMS m/z [M+1]: 682.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 6.58-6.72 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.88-5.96 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 2H), 3.76-4.09 (m, 2H), 3.80-3.95(m, 7H), 3.65-3.69 (m, 4H), 2.36-2.52 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 4H).
78a   
79 LCMS m/z [M+1]: 717.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21-8.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.32 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.60-5.79 (m, 2H), 5.39 (d, J = 50.28 Hz, 1H), 4.41-4.52 (m, 2H), 3.83-3.99 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.23-2.67 (m, 5H), 2.01-2.10 (m, 3H), 1.41-1.43 (m, 3H).
79a   
80 LCMS m/z [M+1]:653.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00-8.04 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.00-7.16 (m, 1H), 6.62-6.76 (m, 1H), 6.27-6.36 (m, 1H), 5.63-6.00 (m, 2H), 5.55-5.76 (m, 1H), 5.28 -5.50 (m, 1H), 4.26-4.70 (m, 3H), 3.75-4.13 (m, 3H), 3.49-3.70 (m, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 2.30-2.56 (m, 3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 1H).
82 LCMS m/z [M+1]: 629.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.52 – 7.63 (m, 1H), 7.30 – 7.41 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 – 6.69 (m, 1H), 6.28 – 6.40 (m, 1H), 5.77 – 5.98 (m, 2H), 5.52 – 5.72 (m, 1H), 5.38 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.27 – 4.54 (m, 3H), 3.73 – 4.14 (m, 3H), 3.34 – 3.56 (m, 3H), 3.09 – 3.20 (m, 1H), 2.20 – 2.52 (m, 3H), 1.95 – 2.14 (m, 3H).
82a   
83 LCMS m/z [M+1]: 700.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 8.57-8.79 (m, 1H), 6.23-6.37 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.71-5.84 (m, 1H), 5.40 (s, 0.5H), 5.27 (s, 0.5H), 4.48-4.65 (m, 1H), 4.29-4.43 (m, 2H), 3.95-4.23 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.70-2.86 (m, 1H), 1.85-2.40 (m, 8H),1.42 (t, 3H).
84 LCMS m/z [M+1]:700.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 8.58-8.79 (m, 1H), 6.26-6.36 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 5.39 (s, 0.5H), 5.26 (s, 0.5H), 4.48-4.61 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.02-4.19 (m, 2H), 3.24 (d, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 1H), 1.88-2.43 (m, 8H),1.42 (t, 3H).
84a   
85 LCMS m/z [M+1]: 747.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (d, 1H), 7.234 (m, 1H), 7.037 (t, 1H), 6.81-6.88 (m, 0.5H), 6.60-6.68 (m, 0.5H), 6.33 (d, 1H), 5.98-6.06 (m, 1H), 5.50-5.83 (m, 1H), 5.40 (s, 0.5H), 5.27 (s, 0.5H), 4.50-4.60 (m, 1H)，4.26-4.44 (m, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.40 (d, 3H), 3.10-3.29 (m, 3H), 2.52-2.68 (m, 2H), 2.10-2.42 (m, 4H), 1.91-2.08 (m, 3H).
86 LCMS m/z [M+1]: 747.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26-8.34 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.77-6.92 (m, 0.5H), 6.55-6.68 (m, 0.5H), 6.33 (d, 1H), 5.92-6.09 (m, 1H), 5.71-5.85 (m, 1H), 5.41 (s, 0.5H), 5.27 (s, 0.5H), 4.52-4.66 (m, 1H), 4.20-4.48 (m, 3H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 3H), 3.10-3.32 (m, 3H), 2.54-2.73 (m, 2H), 2.08-2.53 (m, 4H), 1.87-2.07 (m, 3H).
86a   
87 LCMS m/z [M+1]: 615.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.58-6.71 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.71-5.98 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 3.66-4.08 (m, 7H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.27-2.58 (m, 2H), 0.55-0.70 (m, 4H).
87a   
88 LCMS m/z [M+1]: 625.2 1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 7.93-7.96 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.38 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 5.77-5.85 (m,2H), 5.35-5.51 (m, 1H), 4.44-4.75 (m, 3H), 3.48-3.93 (m, 5H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.03-2.58 (m,8H), 1.26 (d, J = 6.96 Hz, 3H).
88a   
89 LCMS m/z [M+1]: 747.1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 0.5H), 6.61-6.68 (m, 0.5H), 6.29-6.37 (m, 1H), 5.96-6.02 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 5.29-5.42 (m, 2H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.43-4.45 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.19-2.39 (m, 4H), 2.04-2.05 (m, 3H), 1.62 (s, 1H).
90 LCMS m/z [M+1]: 747.2 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.21-7.22 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 0.5H), 6.61-6.68 (m, 0.5H), 6.29-6.33 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.76-5.79 (m, 1H), 5.27-5.41 (m, 2H), 4.62-4.71 (m, 1H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.04-2.37 (m, 7H), 1.62 (s, 1H).
91 LCMS m/z [M+1]: 700.1 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.64-6.75 (m, 1H), 6.25-6.41 (m, 1H), 5.75-5.92 (m, 2H), 5.38 (s, 0.5H), 5.25 (s, 0.5H), 4.71-4.85 (m, 1H), 4.22-4.43 (m, 2H), 3.65-3.98 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.45-2.67 (m, 2H), 1.85-2.39 (m, 6H), 1.32-1.37 (t, 3H).
91a   
93 LCMS m/z [M+1]: 687.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 5.77-5.90 (m, 2H), 5.30-5.83 (m, 2H), 4.46-4.86 (m, 3H), 3.94-4.15 (m, 3H), 3.13-3.41 (m, 4H), 2.03-2.37 (m, 6H).
93a   
94 LCMS m/z [M+1]: 683.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 5.77-5.84 (m, 2H), 5.38 (d, J = 51.78Hz, 1H), 4.33-4.86 (m, 4H), 3.78-3.95 (m, 2H), 3.07-3.30 (m, 3H), 1.93-2.51 (m, 8H), 1.29-1.32 (m, 3H).
94a   
95 LCMS m/z [M+1]: 747.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.34 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.64-6.76 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.94-5.97 (m, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.39 (d, J = 50.28 Hz, 1H), 4.39-4.77 (m, 3H),3.37-3.89 (m, 6 H), 3.13-3.25 (m, 5H), 1.98-2.60 (m, 8H).
96 LCMS m/z [M+1]: 747.3 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 6.69 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 6.64-6.76 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.35 (d, J = 53.32 Hz, 1H), 4.36-4.76 (m, 3H),3.37-3.89 (m, 6 H), 3.09-3.22 (m, 5H), 1.95-2.60 (m, 8H).
96a   
97 LCMS m/z [M+1]: 679.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94-7.97 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 6.61-6.78 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.70-5.78 (m, 2H), 5.38 (d, J = 51.78Hz, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 3.37-3.83 (m, 6H), 3.21-3.26 (m, 3H), 3.11-3.13 (m, 1H), 1.99-2.52 (m, 8H).
97a   
98 LCMS m/z [M+1]: 699.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53-6.72 (m, 1H), 6.34 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 5.77-5.90 (m, 2H), 5.60 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 4.56-4.78 (m, 3H), 3.45-4.01 (m, 6H), 2.19-2.79 (m, 8H), 1.26-1.35 (m, 3H).
98a   
99 LCMS m/z [M+1]: 729.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.80-5.86 (m, 2H), 4.49-4.86 (m, 3H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.45-3.80 (m, 7H), 2.00-2.56 (m, 8H), 1.28-1.33 (m, 5H).
99a   
100 LCMS m/z [M+1]: 699.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.80-5.87(m, 2H), 4.59-4.86 (m, 3H), 3.47-3.92 (m, 6H), 3.12-3.22 (m, 3H), 2.00-2.26 (m, 7H), 1.28-1.33 (m, 3H).
100a   
101 LCMS m/z [M+1]: 673.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.77-5.86(m, 2H), 4.59-4.86 (m, 3H), 3.47-3.93 (m, 4H), 2.51-2.75 (m, 7H), 1.98-2.22 (m, 3H)，1.28-1.33 (m, 3H).   
101a   
102 LCMS m/z [M+1]: 711.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.33 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 5.77-5.85 (m, 2H) , 4.75-4.80 (m, 2H), 4.44-4.56 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.37-3.92 (m, 8H), 2.03-2.54 (m, 8H), 1.21-1.39 (m, 3H).
102a   
103 LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.33 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 5.77-5.86 (m, 2H) , 5.45 (d, J = 55.4 Hz, 1H), 4.67-4.79 (m, 1H), 4.36-4.50 (m, 2H), 3.62-3.94 (m, 2H), 3.37-3.58 (m, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 1.89-2.57 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
103a   
104 LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18–7.25 (m, 1H), 6.97 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.53–6.63 (m, 1H), 6.20–6.30 (m, 1H), 5.65–5.80 (m, 2H), 5.30 (d, J= 55.7 Hz, 2H), 4.56–4.64 (m, 1H), 4.37–4.53 (m, 3H), 3.59–3.86 (m, 3H), 3.33–3.43 (m, 1H), 3.04 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 2.17–2.46 (m, 5H), 1.89–2.06 (m, 3H), 1.22 (dd, J= 12.3, 6.6 Hz, 3H).
104a   
105 LCMS m/z [M+1]: 690.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.13–7.20 (m, 1H), 6.99 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.53–6.64 (m, 1H), 6.18–6.29 (m, 1H), 5.66–5.82 (m, 2H), 5.26 (d, J= 54.5 Hz, 1H), 4.60–4.70 (m, 1H), 4.29–4.52 (m, 3H), 3.79–3.91 (m, 1H), 3.51–3.77 (m, 2H), 3.26–3.32 (m, 1H), 2.97–3.05 (m, 1H), 2.04–2.54 (m, 5H), 1.84–2.01 (m, 3H), 1.17–1.28 (m, 3H).
105a   
106 LCMS m/z [M+1]: 666.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.00–7.09 (m, 1H), 6.61–6.73 (m, 1H), 6.28–6.39 (m, 1H), 5.86–5.96 (m, 1H), 5.74–5.83 (m, 1H), 5.32 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 4.35–4.80 (m, 4H), 3.65–3.98 (m, 2H), 3.20–3.29 (m, 2H), 2.99–3.10 (m, 1H), 2.16–2.61 (m, 5H), 1.87–2.10 (m, 3H), 1.27–1.38 (m, 3H).
106a   
107 LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.26–7.32 (m, 1H), 7.05 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.63–6.72 (m, 1H), 6.27–6.38 (m, 1H), 5.77–5.89 (m, 2H), 5.35 (d, J= 51.6 Hz, 1H), 4.69–4.77 (m, 1H), 4.57–4.63 (m, 1H), 4.35–4.46 (m, 2H), 3.89–3.98 (m, 1H), 3.64–3.84 (m, 2H), 3.35–3.42 (m, 1H), 3.09–3.15 (m, 1H), 2.20–2.57 (m, 5H), 1.95–2.09 (m, 3H), 1.27–1.35 (m, 3H).
107a   
108 LCMS m/z [M+1]: 663.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 5.93-6.04 (m, 1H), 5.76-5.85 (m, 1H), 5.40 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 4.40-4.63 (m, 3H), 3.63-3.92 (m, 2H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.23-2.60 (m, 5H), 1.75-2.14 (m, 5H), 0.90-1.03 (m, 3H).
108a   
109 LCMS m/z [M+1]: 649.0 1H NMR (400 MHz,CD 3OD) δ 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60-6.73 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 5.86 -5.76 (m, 2H), 5.33 (d, J= 55.6 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 1H), 4.24-4.39 (m, 2H), 3.66-3.94 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.02-3.11(m, 1H), 2.61-2.16 (m, 5H), 1.86-2.08 (m, 3H), 1.24-1.36 (m, 3H).
109a   
110 LCMS m/z [M+1]: 696.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.18 Hz, 1H), 6.63-6.70 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.40 (d, J = 51.98 Hz, 1H), 4.50-4.76 (m, 4H), 3.45-3.90 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 2.00-2.59 (m, 8H).
110a   
111 LCMS m/z [M+1]: 713.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.33-6.40 (m, 1H), 6.01-5.93 (m, 1H), 5.79-5.85 (m, 1H), 5.61 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 3H), 4.05-3.72 (m, 6H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.37-2.77 (m, 7H), 2.14-2.26 (m, 1H).
111a   
112 LCMS m/z [M+1]: 686.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) ) δ 8.61 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.35 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.58-4.77 (m, 2H), 4.25-4.42 (m, 2H), 3.54-3.93 (m, 4H), 3.06-3.27 (m, 6H), 1.93-2.57 (m, 8H).
112a   
113 LCMS m/z [M+1]: 679.0 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77-7.80 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 6.61-6.79 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 5.67-5.78 (m, 2H), 5.40 (d, J = 52.44Hz, 1H), 4.68-4.76 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 2H), 3.34-3.82 (m, 6H), 3.21-3.25 (m, 3H), 3.13-3.15 (m, 1H), 1.99-2.46 (m, 8H).
113a   
114 LCMS m/z [M+1]: 731.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.67-6.71 (m,1H), 6.33-6.64 (m,1H), 5.95-6.28 (m, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H) ,5.32-5.49 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 3H), 3.84-3.87 (m,2H), 3.06-3.37 (m, 3H), 1.96-2.45 (m, 10H), 1.28-1.30 (m, 3H).
115 LCMS m/z [M+1]: 731.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.27-6.37 (m, 1H), 5.73-5.90 (m, 2H), 5.34 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.33-4.49 (m, 3H), 3.74-4.02 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 2.45-2.66 (m, 2H), 2.14-2.40 (m, 3H), 1.60-2.07 (m, 5H), 1.14-1.24 (m, 3H).
115a   
116 LCMS m/z [M+1]: 663.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.83–7.90 (m, 1H), 7.30–7.37 (m, 1H), 7.19–7.25 (m, 1H), 7.00 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.56-6.73 (m, 1H), 6.26-6.35 (m, 1H), 5.71-5.88 (m, 2H), 5.35 (d, J= 55.0 Hz, 1H), 4.29-4.46 (m, 3H), 3.73-3.97 (m, 2H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.0-3.16 (m, 1H), 2.15-2.65 (m, 5H), 1.55-2.11 (m, 5H), 1.12-1.24 (m, 3H).
117 LCMS m/z [M+1]: 697.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.93(m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.02 (t, J= 8.76 Hz, 1H), 6.56-6.72 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.72-5.84 (m, 2H), 5.30 (d, J= 53.3 Hz, 1H), 4.27-4.41 (m, 3H), 3.74-3.97 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 3H), 3.00 – 3.03 (m, 1H), 2.12-2.61 (m, 5H), 1.53-2.03 (m, 5H), 1.14-1.21 (m, 3H).
117a   
118 LCMS m/z [M+1]: 649.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.93-8.01 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.24-6.38 (m, 1H), 5.47-5.83 (m, 3H), 4.65-4.78 (m, 1H), 4.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.80-4.10 (m, 5H), 3.43-3.57 (m, 1H),2.07-2.86 (m, 9H), 1.34-1.47 (m, 3H).
119 LCMS m/z [M+1]: 649.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.75-7.84 (m, 1H), 7.71 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60-6.74 (m, 1H), 6.25-6.40 (m, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.53 (d, J = 53.3 Hz, 1H), 4.65-4.78 (m, 2H), 4.51-4.54(m, 1H), 3.81-4.05 (m, 5H), 3.46-3.53 (m, 1H), 2.30-2.82 (m, 7H), 2.21 (s, 1H), 1.34-1.47 (m, 3H).
120 LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46-8.52 (m, 1H), 7.41-7.80 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.24-6.36 (m, 1H), 5.56-5.80 (m, 2H), 5.35 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.47-4.59 (m, 3H), 4.29-4.43 (m, 2H), 3.75-4.03 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 1.95-2.63 (m, 8H), 1.25-1.47 (m, 3H).
121 LCMS m/z [M+1]: 683.3 1H NMR (400 MHz,CD 3OD) δ 8.04-8.10 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.29-6.37 (m, 1H), 5.76-5.84 (m, 3H), 4.72-4.92 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 5H), 3.51-3.62 (m, 1H), 2.10-2.88 (m, 7H), 1.47-1.52 (m, 3H).
122 LCMS m/z [M+1]: 679.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70-7.77 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H) , 6.31-6.33 (m, 1H), 5.72-5.90 (m , 2H) , 5.35 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 4.56-4.59 (m, 3H), 4.28-4.38 (m , 2H) , 3.59-3.96 (m, 4H), 3.42-3.43 (m , 4H), 3.07-3.08 (m, 1H) , 1.95-2.70 (m, 8H).
123 LCMS m/z [M+1]: 717.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18-8.22 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.63-6.75 (m, 1H), 6.30-6.35(m, 1H), 5.55-5.84 (m, 2H), 5.24-5.44 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H), 3.78- 4.04 (m, 2H), 3.34-3.58 (m, 2H), 3.05-3.18 (m,1H), 1.92-2.72 (m, 8H), 1.36-1.52 (m, 3H).
124 LCMS m/z [M+1]: 666.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19-9.26 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.27-6.35 (m, 1H), 5.62-5.78 (m, 2H), 5.33 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.40-4.54 (m, 4H), 3.80-4.01 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 1.95-2.69 (m, 9H), 1.36-1.45 (m, 3H).
125 LCMS m/z [M+1]: 679.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73-7.82 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 6.90 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 10.2, 17.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.57-5.88 (m, 2H), 5.25 (d, J= 53.9 Hz, 1H), 4.38-4.51 (m, 2H), 4.18-4.36 (m, 3H), 3.48-3.85 (m, 4H), 3.28-3.37 (m, 3H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.02-2.63 (m, 5H), 1.76-2.01 (m, 3H).
126 LCMS m/z [M+1]: 713.2 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94-7.97 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.67-6.74 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.72 Hz, 1H), 5.73-5.91 (m, 2H), 5.34 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 3H), 4.31-4.41 (m, 2H), 3.59-3.99 (m, 4H), 3.41-3.43 (m, 3H), 3.05-3.26 (m, 2H), 1.94-2.68 (m, 8H).
127 LCMS m/z [M+1]: 747.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.18 -7.24 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.87-5.96 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 5.34 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 3H), 4.33-4.47 (m, 2H), 3.63-3.97 (m, 4H), 3.40-3.46 (m, 3H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.56-2.73 (m, 1H), 2.17-2.51 (m, 4H), 1.92-2.10 (m, 3H).
128 LCMS m/z [M+1]: 686.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52-8.56 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.85-5.94 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 5.33 (d, J= 55.1 Hz, 1H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.30-4.41 (m, 2H), 3.88-4.02 (m, 2H), 3.59-3.80 (m, 3H), 3.40-3.45 (m, 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.46-2.68 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 3H), 1.92-2.06 (m, 3H).
129 LCMS m/z [M+1]: 696.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.23 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.74-5.82 (m, 1H), 5.45 (d, J= 52.4 Hz, 1H), 4.56-4.65 (m, 4H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 3H), 3.40-3.45 (m, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.40-2.65 (m, 4H), 2.09-2.36 (m, 4H).
生物學實例 1 ：使用基質輔助雷射脫附離子化飛行時間質譜 (MALDI-TOF MS) 之共價半胱胺酸 12 修飾分析
反應：在檢定前新製於含有150 mM NaCl、1 mM MgCl 2，pH 7.3之20 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)緩衝液中之1 µM GppNHp負載、GTP負載或GDP負載之KRAS4b (胺基酸1-169) G12C/C118S蛋白(由Protein Expression Laboratory, FNLCR/Leidos Biomed實驗室內部製備)。使用ECHO 555聲學液體處理器(Labcyte Inc.)，將10 µL等份的蛋白質施配至低體積384孔盤上，隨後添加375 nL DMSO，且將來自5 mM DMSO儲備液之25 nL測試化合物添加到適當的孔中。對於各反應/檢定，藉由將10 µL蛋白質溶液與400 nL DMSO混合來製備三個空白對照。將孔中之內容物藉由抽吸小心地混合，且隨後用膠蓋密封各盤，以2000 g離心1分鐘，且在室溫下避光保存直至5 min、15 min、30 min或2 h收集。
目標預處理：在各檢定之前，藉由在各點上移液0.75 µL於乙腈(ACN)中之飽和芥子酸，對MALDI目標(Bruker MPT 384 ground steel BC)進行預處理。該步驟顯著提高了整個盤上樣品結晶之均勻性，從而提高了靈敏度。
樣品製備：在收集時間點處，將2 µL反應混合物吸取至沉積於384孔聚丙烯盤上之20 µL MALDI基質溶液(於含於0.75%三氟乙酸(TFA)之1:1 ACN:水溶液中之飽和芥子酸溶液)中。將所得溶液藉由抽吸混合，以2000 g離心1分鐘，隨後使用Beckman Coulter Biomek FX P96/384-Span-8 Laboratory Automation Workstation將1 µL等分試樣施配至經預處理的MALDI目標上。最後，將MALDI目標在溫和真空下乾燥，以產生具有精細晶體結構之斑點。
量測：MALDI-TOF量測係使用線性模式及18.6 kDa至21.6 kDa之質量範圍在Bruker Daltonics rapifleX Tissuetyper TOF-TOF質譜儀上進行。偵測器增益設置為3.3× (483 V)，採樣速率為5 GS/s，實時平滑為中等(175 MHz)，雷射智能束模式設置為：「MS薄層M5」，且雷射頻率為10000 Hz。使用定製AutoXecute方法自動收集光譜。使用模糊控制自動調整雷射功率。峰值選擇範圍設置在19000 Da至21500 Da之間。對於經處理的光譜圖，峰值評估使用設置為小於40 Da的半寬度參數(中心峰值偵測；藉由SavitzkyGolay演算法使用7 m/z寬度及2個循環進行平滑；使用平坦度為1且中值水準為0.01之中值演算法減去基線)。模糊控制使用蛋白質/寡核苷酸方案，其中最小半寬度高於閾值1/10倍。在10000個鏡頭步驟中收集了多達40000個令人滿意的鏡頭。當峰值信噪比達到值50時，實施動態終止以完成數據收集。
光譜處理：使用7 m/z寬度及三個循環藉由SavitzkyGolay演算法對光譜進行平滑處理。使用中心峰值偵測演算法，其中信噪比閾值設置為6，相對強度閾值為4%，峰寬為10 m/z且中值基線減法使用平坦度1及中值水準0.01。評估且記錄19,300 Da與21,550 Da之間的所有峰的峰強度及峰下面積。
修飾百分比之計算：修飾百分比計算為藉由化合物修飾之蛋白質的峰高與剩餘蛋白質之峰高加上藉由化合物修飾之蛋白質的峰高之和的比率。若觀測到多個修飾，則將每個修飾計算為給定修飾之峰高與所有觀測到的蛋白質物種之峰高之和的比率。表5中所報告之數據來自15分鐘反應時間點。 生物學實例 2 ：破壞 KRAS G12C 效應子結合 ( 蛋白質 : 蛋白質相互作用 HTRF 檢定 )
使用蛋白質:蛋白質(PPI)相互作用均勻時間分辨螢光(HTRF)檢定以確定本揭露之化合物在破壞KRAS G12C蛋白質及效應子(RAF1或PIK3CA)結合中之有效性。
HTRF檢定使用以下試劑及蛋白質：50 nM Avi-KRAS G12C Q25A (1-169) GppNHp/ 3xFLAG-PI3K CA (157-299)；50 nM Avi-KRAS G12C (1-169) GppNHp/ RAF1 RBD-3xFLAG (52-151)；35 nM Avi-PI3K RBD-3xFLAG；檢定緩衝液：50 mM Tris pH 7.5、100 mM NaCl、5 mM MgCl 2、0.1% BSA、0.01% Tween 20、10% DMSO；珠粒緩衝液：50 mM Tris pH 7.5、0.01% Tween 20；檢定體積：20 µL (384孔盤-低體積形式)；以及化合物滴定：30-0.02 µM，3倍稀釋系列。
HTRF檢定採用以下方案： 使用Echo (型號555)將化合物施配於檢定盤(384孔，Grenier Bione #784075)中，其中劑量反應設置為：200 nL最終體積，從100 µM進行 10點稀釋系列滴定。KRAS蛋白在檢定緩衝液中製備且以每孔5 µL施配至盤上，隨後在室溫下以700 rpm振盪孵育1h。RAF1 RBD及PI3K RBD CA在檢定緩衝液中製備，以每孔5 µL施配至盤上，且隨後在室溫下以700 rpm振盪孵育1 h。隨後製備試劑混合物且以每孔10 µL施配至盤上，並且隨後在室溫下以700 rpm振盪孵育1 h。
在使用以下設置之Envision盤式讀取器上分析盤：激發320 nm，帶寬75 nm；發射615 nm，帶寬85 nm；增益100%；閃爍次數100；滯後60 µs。數據報告為活性百分比，其中DMSO為100%。使用Prism 8對數據進行繪圖及分析。表4總結了與Envision盤式讀取器一起使用的參數。 表 4. Envision 盤式讀取器設置。
頂鏡 TRF LANCE/DELFIA雙增強(D400/630)
激發濾波器 UV2 (TRF) 320 (帶寬：75 nm)
發射濾波器 APC 665 (帶寬：75 nm)
第2個發射濾波器 銪615 (帶寬：85 nM)
循環 2000
增益(%) 100
閃爍次數 100
延遲(µs) 60
窗口總時間(µs) 400
閃光燈
生物學實例 3 ：基於細胞之 pERK HTRF 檢定
使用pERK檢定(Perkin Elmer)以確定本揭露之化合物在破壞細胞中之KRAS G12C蛋白/效應子信號傳導中之有效性。
第1天，將細胞(NCI-H358)以4×10 4個細胞/孔在完全生長培養基(RPMI，10% FBS)中接種至96孔盤。
第2天，用0.25% DMSO之化合物處理細胞。源盤係用在培養基中以5倍最終檢定濃度稀釋的化合物製成的。化合物自75 μM開始以9點濃度曲線運行，其中各濃度之間稀釋3倍。將20 μL轉移至細胞盤上(孔中的最終體積為100 μL)。孵育30 min後，藉由吸出培養基且將套組所提供之1x補充裂解緩衝液添加至所有孔中(每孔75 µl)來收穫盤。隨後將盤置於盤振盪器上且以850 rpm再孵育30 min。
藉由在套組所提供之檢定緩衝液中以1:20稀釋等分的d2及Eu Cryptate抗體來製備抗體混合溶液，隨後混合稀釋的抗體溶液(1:1 v:v)。隨後將4 μL該溶液添加至384孔偵測盤(Perkin Elmer；6008230)中。
藉由上下移液將樣品均質化，且隨後將(16 μL的細胞裂解物)自96孔細胞培養盤轉移至含有抗體溶液之HTRF 384孔偵測盤之兩個孔中。將盤離心(524 g持續1min)且允許在室溫下孵育4至24 h。孵育4 h時間後達到最大信號，且在24小時時段內保持穩定。因此，讀數可在4至24 h孵育之間進行。將盤再次離心(524 g持續1min)且在使用以下設置之EnVision盤式讀取器上分析：激發320 nm，帶寬75 nm；發射615 nm，帶寬85 nm；增益100%；閃爍次數100；滯後60 µs。
藉由本文所描述之選定化合物的MALDI-TOF MS、生化Raf1 RBD-KRAS G12C-GppNHp破壞檢定IC 50及pERK抑制IC 50的GppNHp負載、GTP負載或GDP負載之KRAS G12C的修飾百分比展示於表5中。對於GppNHp負載、GTP負載或GDP負載之KRAS G12C的15分鐘處之修飾百分比(MALDI-TOF MS)：A：修飾百分比≥ 70%；B：50 ≤修飾百分比＜70%；C：10% ≤修飾＜ 50%；D：修飾百分比＜ 10%。對於Raf1 RBD-KRAS G12C-GppNHp破壞檢定：A：IC 50≤ 0.5 µM；B：0.5 µM ＜ IC 50≤ 5 µM；C：5 µM ＜ IC 50≤ 20 µM；D：IC 50＞20 µM。對於H358細胞檢定中之pERK抑制：A：IC 50≤ 0.1 µM；B：0.1 µM ＜ IC 50≤ 1 µM；C：IC 50＞ 1 µM。表中之空白表示化合物未在指定檢定中進行測試。 表 5. 本揭露之選定化合物的生物學表徵。
化合物 編號 GppNHp-KRAS G12C 修飾 百分比 GTP-KRAS G12C 修飾百分比 GDP-KRAS G12C 修飾百分比 Raf1-GppNHp-KRAS G12C 破壞 NCI-H358 細胞中之 pERK
1 C    A B B
2 D    B B B
3 A    A A A
4 D    D D C
5 D    D C C
6 D    D D C
7 D    D D C
8 D    C B C
9 D    C B B
10 D    D B B
11 A    A A A
12 D    D B B
13 B    A A B
14 B    A A A
15 D    D D C
16 C    A B B
17 D    D D C
18 C    A A A
19 D    D C C
20 D    B C C
21 D    D D C
22 C    A A A
23 C    B B B
24 B    A A A
25 D    D C C
26 C    A B A
27 C    A A A
28 A    A A A
29 A    A A A
30 A    A A A
31 D    D B C
32 C    A A A
33 D    D C C
34 B    A A A
35 D    C B B
36 C    C A A
37 A    A A A
38 D    D B B
39 C    C B B
40 A    A A A
41 C    A A B
42 D    D D C
43 C    A B C
44 A B A A A
45 C C B A A
46 B B B A A
49 B C C A A
50 A B B A A
51 A A A A A
52 D D D C C
55 C D C A A
56 A B A A A
57 C D A B B
58 A B A A A
59 B C A A A
60 B C A A A
61 C C C A A
62 B C B A A
63 A A A A A
64 D D D D C
65 A B B A A
66 A C A A A
67 B B B A A
68 A C A A B
69 A C A A A
70 A B A A A
71 C D C A A
73 A A A A A
75 A A A A A
76 A A A A A
77 A A A A A
78 C D C A A
79 D D D B B
80 A A A A A
82 B C A A A
83 B C A A A
84 C C C A A
85 C C C A A
86 D D D C C
87 C D A B B
88 C C C A B
89 B B A A A
90 D D D D C
91 B C A A A
93 A B A A A
94 A B A A A
95 A A A A A
96 D D D C B
97 A A A A A
98 B C B A B
99 B B B A A
100 C C B A B
101 B C A A A
102 A A A A A
103 B C A A A
104 C C A A B
105 A B B A A
106 A A A A A
107 A C A A A
108 C C A A A
109 B C A    A
110 A A A A A
111 D D C B A
112 A C A A A
113 D D C D C
114 C C C A A
115 D D C B B
116 D D C D C
117 D D C D C
118 D D A B C
119 D D B C C
120 D D B C B
121 C D C A B
122 D D C D C
123 C D B A A
124 D D B B B
125 D D C D C
126 D D A B B
127 D D B A B
128 D D C D C
129 A C B A B
自上文中應理解，儘管已說明且描述了特定實施方式，但可對其進行各種修改並且該等修改在本文中被考慮到。亦不意欲本發明受說明書內所提供之特定實例的限制。儘管已參考上述說明書描述了本發明，但本文中對優選實施例之描述及說明並不意謂以限制意義來解釋。此外，應理解，本發明之所有態樣並不局限於本文所闡述的取決於各種條件及變數的具體描述、組態或相對比例。熟習此項技術者將清楚對本發明之實施例的形式及細節的各種修改。因此，預期本發明亦應涵蓋任何此類修改、變化及等同物。以下申請專利範圍意欲限定本發明之範圍，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等同物之範圍內的方法及結構。

Claims (152)

  1. 一種根據式I之化合物， (I) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 7、 及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代； R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 8獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OR 12及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 15獨立地選自鹵素、-N(R 14) 2、C 1-6烷基、-OR 14及3-6員雜環，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且任何雜環未經取代或經一或多個R 16取代； 各R 16獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； R 17為包括一或多個選自N、O及S之雜原子的3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 18取代； 各R 18獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； 各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。
  3. 如請求項2之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 2經一個E及0-4個R 8取代。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 2經一個E及1-4個R 8取代。
  6. 如請求項5之化合物，其中該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中各E獨立地選自： 及 。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式IA之化合物： (IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： n為1、2或3； m為0、1、2、3或4； R h及各R g獨立地選自E、鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且R h或至少一個R g為E。
  9. 如請求項8之化合物，其中該化合物為根據式IA1之化合物： (IA1)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  10. 如請求項8之化合物，其中該化合物為根據式IA2之化合物： (IA2)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  11. 如請求項9之化合物，其中該化合物為根據式IA3之化合物： (IA3)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  12. 如請求項8至11中任一項之化合物，其中R h為E。
  13. 如請求項12之化合物，其中R h為： 或 。
  14. 如請求項13之化合物，其中R h為 且各R d及R e為H。
  15. 如請求項8至14中任一項之化合物，其中m為1或2，且各R g獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。
  16. 如請求項8至14中任一項之化合物，其中m為0。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R 1為-OR 7。
  18. 如請求項17之化合物，其中R 1為： ，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6未經取代或經一或多個R 13取代。
  19. 如請求項18之化合物，其中R b為H。
  20. 如請求項18之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 及 。
  21. 如請求項17之化合物，其中R 1選自： 、 及 ， 其中各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中R a及R b或R c視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  23. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R 1為 。
  24. 如請求項23之化合物，其中R 1選自： 及 。
  25. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R 1為包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代。
  26. 如請求項25之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 及 。
  27. 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式IB之化合物： (IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  28. 如請求項27之化合物，其中R a為鹵素。
  29. 如請求項27之化合物，其中R a為-OR 12。
  30. 如請求項27至29中任一項之化合物，其中R b為H。
  31. 如請求項27至30中任一項之化合物，其中R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。
  32. 如請求項31之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。
  33. 如請求項27至32中任一項之化合物，其中R 2經一個E及0-4個R 8取代。
  34. 如請求項33之化合物，其中R 2經一個E及1-4個R 8取代。
  35. 如請求項34之化合物，其中該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。
  36. 如請求項27至35中任一項之化合物，其中各E獨立地選自： 及 。
  37. 如請求項36之化合物，其中R 2經一個具有結構： 之E取代，其中各R d及R e為H。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R 3為H。
  39. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R 3選自-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 4為H。
  41. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
  42. 如請求項41之化合物，其中R 4為-CN。
  43. 如請求項41之化合物，其中R 4為鹵素。
  44. 如請求項41之化合物，其中R 4為經一或多個R 11取代之C 1-6烷基。
  45. 如請求項44之化合物，其中R 4為經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。
  46. 如請求項45之化合物，其中R 4選自-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。
  47. 如請求項46之化合物，其中R 4為-CF 3。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R 6選自鹵素、-CN及H。
  49. 如請求項48之化合物，其中R 6為鹵素。
  50. 如請求項48之化合物，其中R 6為-CN。
  51. 如請求項48之化合物，其中R 6為H。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中R 5為： ， 其中： X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 14) 2，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 該等式中之任一者經一或多個R 9取代。
  54. 如請求項1至53中任一項之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  55. 如請求項54之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 及 。
  56. 如請求項1之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代；R 3為H；R 1選自： ； 且R 5選自： 、 、 、 及 。
  57. 如請求項56之化合物，其中R 2經一個具有結構： 之E取代，其中各R d及R e為H。
  58. 如請求項56之化合物，其中R 4為-CF 3。
  59. 如請求項57之化合物，其中R 4為-CF 3。
  60. 一種根據式II之化合物， (II) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； X、Y及Z選自N及C，其中X、Y及Z中之一者且僅一者為N； R 1選自-OR 7、 及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代； R 2為含有一或多個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代； 當X為C時，R 3選自H、-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且當X為N時，R 3不存在； 當Y為C時，R 4選自H、鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代，且當Y為N時，R 4不存在； R 5為經一或多個R 9取代之雙環雜芳基； 當Z為C時，R 6選自鹵素、-OR 12、-CN及H，且當Z為N時，R 6不存在； R 7選自雜環及烷基雜環，其中任何雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任何烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 各R 8選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代； 各R 9獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 11獨立地選自鹵素、-OR 12及-CN； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任何C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 各R 13獨立地選自-OR 14、-CN、-N(R 14) 2及鹵素； 各R 14獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 各R 15獨立地選自鹵素、-N(R 14) 2、C 1-6烷基、-OR 14及3-6員雜環，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且任何雜環未經取代或經一或多個R 16取代； 各R 16獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； R 17為包括一或多個選自N、O及S之雜原子的3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 18取代； 各R 18獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 各E獨立地選自 、 、 、 、 、 、 及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中R a及R b視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，且其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代； 各R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 各R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  61. 如請求項60之化合物，其中X為N，Y及Z為C，且該化合物為根據式IIA之化合物： (IIA)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  62. 如請求項61之化合物，其中R 4為H。
  63. 如請求項61之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
  64. 如請求項63之化合物，其中R 4為鹵素(例如Cl或F)。
  65. 如請求項63之化合物，其中R 4為經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。
  66. 如請求項65之化合物，其中R 4選自-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。
  67. 如請求項66之化合物，其中R 4為-CF 3。
  68. 如請求項61至67中任一項之化合物，其中R 6選自鹵素、-CN及H。
  69. 如請求項68之化合物，其中R 6為鹵素(例如Cl或F)。
  70. 如請求項68之化合物，其中R 6為H。
  71. 如請求項60之化合物，其中Y為N，X及Z為C，且該化合物為根據式IIB之化合物： (IIB)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  72. 如請求項71之化合物，其中R 3為H。
  73. 如請求項71之化合物，其中R 3選自-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
  74. 如請求項71至73中任一項之化合物，其中R 6選自鹵素、-CN及H。
  75. 如請求項74之化合物，其中R 6為鹵素(例如Cl或F)。
  76. 如請求項74之化合物，其中R 6為H。
  77. 如請求項60之化合物，其中Z為N，X及Y為C，且該化合物為根據式IIC之化合物： (IIC)， 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  78. 如請求項77之化合物，其中R 3為H。
  79. 如請求項77之化合物，其中R 3選自-OR 10及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
  80. 如請求項77至79中任一項之化合物，其中R 4為H。
  81. 如請求項77至79中任一項之化合物，其中R 4選自鹵素、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 11取代。
  82. 如請求項81之化合物，其中R 4為鹵素(例如Cl或F)。
  83. 如請求項81之化合物，其中R 4為經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。
  84. 如請求項83之化合物，其中R 4選自-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。
  85. 如請求項84之化合物，其中R 4為-CF 3。
  86. 如請求項60至85中任一項之化合物，其中R 2為含有一個氮原子之4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。
  87. 如請求項86之化合物，其中R 2為選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 8取代。
  88. 如請求項60至87中任一項之化合物，其中R 2經一個E及0-4個R 8取代。
  89. 如請求項88之化合物，其中R 2經一個E及1-4個R 8取代。
  90. 如請求項89之化合物，其中該1-4個R 8各自獨立地選自鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代。
  91. 如請求項60至90中任一項之化合物，其中各E獨立地選自： 及 。
  92. 如請求項91之化合物，其中R 2經一個為 之E取代，其中各R d及R e為H。
  93. 如請求項60至92中任一項之化合物，其中R 1為-OR 7。
  94. 如請求項93之化合物，其中R 1為： ，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  95. 如請求項94之化合物，其中R b為H。
  96. 如請求項94之化合物，其中R1選自： 、 、 、 及 。
  97. 如請求項93之化合物，其中R 1選自： 、 及 ， 其中各R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中R a及R b或R c視情況接合在一起以形成3-6員碳環或雜環，其中任何C 1-6烷基或3-6員碳環或雜環未經取代或經一或多個R 13取代。
  98. 如請求項97之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  99. 如請求項60至92中任一項之化合物，其中R 1為 。
  100. 如請求項99之化合物，其中R 1選自： 及 。
  101. 如請求項60至92中任一項之化合物，其中R 1為包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 15取代。
  102. 如請求項101之化合物，其中R 1選自： 、 、 、 及 。
  103. 如請求項60至102中任一項之化合物，其中R 5為： ， 其中： X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 14) 2，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素及C 1-6烷基，其中任何C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  104. 如請求項103之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 該等式中之任一者經一或多個R 9取代。
  105. 如請求項103或104之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  106. 如請求項105之化合物，其中R 5選自： 、 、 、 及 。
  107. 一種表2中所示之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  108. 一種表3中所示之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  109. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至108中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  110. 如請求項1至108中任一項之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用作藥劑。
  111. 如請求項110之化合物，其中該藥劑適用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS而改善的疾病、病症或病狀。
  112. 如請求項110或111之化合物，其中該藥劑適用於預防或治療癌症。
  113. 如請求項112之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。
  114. 如請求項1至108中任一項之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用於治療疾病、病症或病狀。
  115. 如請求項114之化合物，其中該疾病、病症或病狀為癌症。
  116. 如請求項115之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。
  117. 如請求項114至116中任一項之化合物，其中該化合物用於治療有需要之個體的疾病、病症或病狀。
  118. 如請求項1至108中任一項之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用於製造藥劑。
  119. 如請求項118之化合物，其中該藥劑適用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS而改善的疾病、病症或病狀。
  120. 如請求項118或119之化合物，其中該藥劑適用於治療癌症。
  121. 如請求項120之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。
  122. 一種方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量的如請求項1至108中任一項之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  123. 如請求項122之方法，其中該個體患有藉由抑制具有G12C突變之KRAS而改善的疾病、病症或病狀。
  124. 如請求項122或123之方法，其中該個體患有癌症。
  125. 如請求項124之方法，其中該個體先前診斷患有該癌症。
  126. 如請求項124之方法，其中該個體先前已經受該癌症之治療方案。
  127. 如請求項124之方法，其中該個體先前已進入該癌症緩解期。
  128. 如請求項124至127中任一項之方法，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。
  129. 如請求項122至128中任一項之方法，其中該化合物或其鹽與額外治療劑組合投與。
  130. 一種如請求項1至108中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  131. 如請求項130之用途，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。
  132. 一種方法，其包括使KRAS蛋白與如請求項1至108中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)接觸。
  133. 如請求項132之方法，其中使該KRAS蛋白與該化合物接觸調節KRAS。
  134. 如請求項132或133之方法，其中該KRAS蛋白具有G12C突變。
  135. 如請求項132至134中任一項之方法，其中該KRAS蛋白處於活性(GTP結合)狀態。
  136. 如請求項132至134中任一項之方法，其中該KRAS蛋白處於非活性(GDP結合)狀態。
  137. 如請求項132至136中任一項之方法，其中該KRAS蛋白位於細胞內。
  138. 如請求項137之方法，其中該細胞位於個體體內。
  139. 如請求項138之方法，其中該個體為人類。
  140. 如請求項138或139之方法，其中該個體患有癌症。
  141. 如請求項140之方法，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。
  142. 一種抑制具有G12C突變之KRAS蛋白功能之方法，其包括使該KRAS蛋白與如請求項1至108中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)接觸。
  143. 如請求項142之方法，其中該KRAS蛋白處於活性(GTP結合)狀態。
  144. 如請求項142之方法，其中該KRAS蛋白處於非活性(GDP結合)狀態。
  145. 如請求項142至144中任一項之方法，其中該KRAS蛋白位於細胞內。
  146. 如請求項145之方法，其中該細胞位於個體體內。
  147. 如請求項146之方法，其中該個體為人類。
  148. 如請求項146或147之方法，其中該個體患有癌症。
  149. 如請求項148之方法，其中該癌症選自由胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌組成之群。
  150. 如請求項1至108中任一項之化合物，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中該化合物： (i) 在生物學實例1之檢定(例如GppNHp負載、GTP負載或GDP負載之KRAS4b (胺基酸1-169) G12C/C118S之Cys12共價修飾的基質輔助雷射脫附離子化飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)分析)中，證明GppNHp負載、GTP負載或GDP負載之KRAS G12C之修飾≥70%、50%≤修飾＜70%或10%≤修飾＜50%； (ii)     在生物學實例2之檢定(例如Avi-KRAS G12C Q25A (胺基酸1-169) GppNHp/ 3xFLAG-PI3K CA (157-299)、Avi-KRAS G12C (1-169) GppNHp/ RAF1 RBD-3xFLAG (52-151)之蛋白質:蛋白質相互作用(PPI)均勻時間分辨螢光(HTRF))中，具有IC 50≤ 0.5 µM、0.5 µM ＜ IC 50≤ 5 µM或5 µM ＜ IC 50≤ 20 µM；及/或 (iii)    在生物學實例3之檢定(例如基於細胞之pERK)中，具有IC 50≤ 0.1 µM或0.1 µM ＜ IC 50≤ 1 µM。
  151. 如請求項150之化合物，其中該化合物能夠可逆地結合該KRAS蛋白。
  152. 如請求項150之化合物，其中該化合物能夠不可逆地結合該KRAS蛋白。
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