TW202315610A - 用於抑制ｒａｓ之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，以及包含它們之醫藥組合物。本文亦提供使用它們調節(例如抑制) KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)及治療有需要之個體之諸如癌症之疾病或病症的方法。

Description

用於抑制RAS之組合物及方法
RAS突變出現在約20%-30%之人類癌症中，包括大多數胰臟導管腺癌(PDAC)、一半的結腸直腸癌及三分之一之所有肺癌。鑑於在美國前三種癌症死亡原因(肺癌、結腸直腸癌及胰臟癌)中可見最高RAS突變頻率，抗RAS療法之開發係癌症研究之主要優先項及主要挑戰。除GDP/GTP結合位點外，RAS蛋白似乎未呈現藥物可結合之適宜口袋。遺憾的是，RAS蛋白以極高(皮莫耳濃度)親和力結合至該等核苷酸，使得有效核苷酸類似物之開發變得幾乎不可能。嘗試阻斷RAS下游路徑以期為患有RAS驅動之癌症之患者提供臨床益處通常會令人失望。
三種RAS基因( HRAS、 NRAS及 KRAS)編碼四種188-189個胺基酸之蛋白質，該等蛋白質共享82%-90%之胺基酸序列一致性及幾乎一致之結構及生物化學性質。然而，其在癌症中差異表現且以不同頻率突變。 KRAS係癌症中最頻繁突變之致癌基因，且 KRAS突變通常與較差預後及療法抗性相關。RAS基因中存在顯著的癌症類型偏好。 KRAS突變在肺癌、結腸直腸癌及胰臟癌中佔優勢，而 NRAS突變在皮膚黑色素瘤及急性骨髓性白血病中佔優勢，且 HRAS突變發現於膀胱及頭頸部鱗狀細胞癌中。
在2021年，估計有600,000多名美國人死於癌症，此對應於每天超過1600人死亡(Cancer Facts and Figures 2021)。在男性中死於肺癌、前列腺癌及結腸直腸癌的人數最多，且在女性中死於肺癌、乳癌及結腸直腸癌的人數最多。幾乎四分之一之所有癌症死亡歸因於肺癌，其中之82%直接由吸煙引起。肺癌患者之5年存活率僅為約20%。
KRAS在肺癌中突變活化，且甘胺酸至半胱胺酸(G12C)突變佔與吸煙相關之密碼子12突變之大部分。很大百分比之結腸直腸癌亦由KRAS G12C突變驅動。
對偶基因特異性共價KRAS G12C抑制劑之早期臨床資料至少在肺癌中顯示一定的有效性。彼等KRAS G12C抑制劑(例如Amgen Inc.之索托西布(sotorasib)及Mirati Therapeutics. Inc.之阿達西布(adagrasib))靶向無活性(GDP)結合之蛋白，且其有效性係藉由KRAS G12C突變體之高(與野生型(WT) KRAS相當)固有GTP水解速率實現。該等劑之臨床資料已顯示，儘管大多數KRAS G12C突變體非小細胞肺癌(NSCLC)患者自選擇性KRAS G12C抑制經歷臨床益處，但帶有相同突變之結腸直腸癌患者極少有反應。
業內已研究KRAS G12C (GDP)抑制劑在結腸直腸癌中之有限效能之原因。與NSCLC細胞株不同，KRAS G12C結腸直腸癌模型具有高基底受體酪胺酸激酶(RTK)活化且對生長因子刺激有反應。在結腸直腸癌株中，KRAS G12C抑制誘導高於NSCLC細胞之磷酸-ERK再結合。另外，已報導，KRAS G12C-GDP抑制劑誘導新KRAS G12C之轉錄，其呈GTP結合構形，且對KRAS G12C無活性狀態抑制劑不敏感。
因此，業內需要改良KRAS G12C抑制劑。
本揭示案提供化合物、以及包含其之組合物及套組、及使用其治療疾病及病症(例如癌症)之方法。在一些實施例中，本揭示案提供靶向活性GTP結合蛋白及無活性GDP結合蛋白之KRAS G12C抑制劑，該等抑制劑可提供優於KRAS G12C-GDP抑制劑之治療優點。在一些實施例中，本文所提供之化合物對呈活性及無活性構形之在密碼子12處包含甘胺酸至半胱胺酸突變(例如G12C突變)之KRAS蛋白具有抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於治療癌症，例如特徵在於KRAS G12C突變之癌症。
在一態樣中，本揭示案提供組合物，該等組合物包含由式AA (例如式IA、式IC、式ID或式IE)、式BB (例如式IB)、式CC (例如式IIA、式IIC或式IID)及式DD (例如式IIB)中之一者表示之化合物：
Figure 02_image001
(AA)
Figure 02_image004
(BB)
Figure 02_image006
(CC)
Figure 02_image008
(DD) 或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中A、X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 23、R 24、R 25及R 26係如本文所提供。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物可調節(例如抑制) KRAS蛋白(例如具有G12C突變之KRAS蛋白)之活性。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物包括親電子部分E，如本文所提供。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠與KRAS蛋白之12位之半胱胺酸(例如G12C突變)共價相互作用。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠結合呈活性(「GTP結合」)構形之KRAS蛋白。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠結合呈無活性(「GDP結合」)構形之KRAS蛋白。
在另一態樣中，本揭示案提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所提供之化合物(例如由式AA、式BB、式CC及式DD中之一者或本文所述之任何其他式表示之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，以及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本揭示案提供使用例如本文所提供之化合物(例如由式AA、式BB、式CC及式DD中之一者或本文所述之任何其他式表示之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含它們之醫藥組合物抑制人類或動物個體中之KRAS活性來治療疾病(例如癌症，包括胰臟癌(例如胰臟導管腺癌(PDAC))、結腸直腸癌及肺癌)的方法。
在另一態樣中，本揭示案提供本文所提供之化合物(例如由式AA、式BB、式CC及式DD中之一者或本文所述之任何其他式表示之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物的用途，其用於製造用來治療藉由抑制KRAS (包括具有G12C突變之KRAS)改善、治療、抑制或減輕之疾病、病症或疾患(例如癌症)的藥物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患係胰臟癌(例如胰臟導管腺癌(PDAC))、結腸直腸癌或肺癌。
在另一態樣中，本揭示案提供如本文所提供之化合物(例如由式AA、式BB、式CC及式DD中之一者或本文所述之任何其他式表示之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物，其用作藥物。在一些實施例中，藥物用於治療疾病、病症或疾患(例如癌症)。在一些實施例中，疾病、病症或疾患係胰臟癌(例如胰臟導管腺癌(PDAC))、結腸直腸癌或肺癌。
關於聯邦政府資助之研究及開發中之發明權利之聲明
本發明係以(1)由美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)授予之合同號：75N91019D00024，及(2)由美國能源部(United States Department of Energy)授予之合同號DE-AC52-07NA27344，在政府支持下進行。政府擁有本發明之某些權利。 相關申請案
本申請案主張於2021年7月23日提出申請之美國申請案第63/225,407號及於2022年4月8日提出申請之美國申請案第63/329,237號的優先權及權益，該等美國申請案中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本揭示案提供化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID之化合物)，該等化合物可具有有用的KRAS抑制活性，且可用於治療或預防其中KRAS起活性作用之疾病、病症或疾患。具體而言，本文所提供之某些化合物可具有有用的對具有G12C突變之KRAS之抑制活性，該KRAS蛋白呈活性(GTP結合)或無活性(GDP結合)構形。本文所提供之某些化合物可能夠抑制KRAS之活性及無活性形式。本揭示案亦提供包含一或多種本文所提供之化合物以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，以及製造及使用化合物及組合物之方法。本揭示案亦提供抑制KRAS (包括具有G12C突變之KRAS)之方法，該KRAS呈活性或無活性構形。在一態樣中，本揭示案提供治療需要該治療之個體之由KRAS (包括具有G12C突變之KRAS)介導之病症的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或組合物。本文亦提供本文所提供之某些化合物之用途，其用於製造用來治療藉由抑制KRAS (包括具有G12C突變之KRAS)改善、治療、抑制或減輕之疾病、病症或疾患的藥物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患係癌症(例如如本文所述)。
當揭示值之範圍且使用記法「自n 1…至n 2」或「介於n 1…與n 2之間」(其中n 1及n 2係數字)時，則除非另有說明，否則此記法意欲包括數字本身及其之間的範圍。此範圍可為介於端值之間且包括端值之整數或連續的。舉例而言，範圍「2至6個碳」意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，此乃因碳係整數單位。相比之下，舉例而言，範圍「1至3 µM (微莫耳濃度)」意欲包括1 µM、3 µM及其之間的每一數字至任一有效數字(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
如本文所用之「約」意欲限定其修飾之數值範圍，將該值表示為在誤差邊際內可變。當未列舉特定誤差邊際(例如圖表或資料表中給出之平均值之標準偏差)時，術語「約」應理解為意指將涵蓋所列舉值之範圍，以及考慮到有效數字，藉由向上或向下捨入至該數字而包括之範圍。
如本文單獨或組合使用之「醯基」係指連接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或任何其他部分之羰基，其中連接至羰基之原子係碳。「乙醯基」係指-C(O)CH 3基團。「烷基羰基」或「烷醯基」係指經由羰基連接至母體分子部分之烷基。該等基團之實例包括甲基羰基及乙基羰基。醯基之實例包括甲醯基、烷醯基及芳醯基。
如本文單獨或組合使用之「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或具支鏈烴基。在某些實施例中，該烯基將包含2至6個碳原子。術語「伸烯基」係指在兩個或更多個位置連接之碳-碳雙鍵系統，例如伸乙烯基[(-CH =CH-),(-C::C-)]。適宜烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及諸如此類。除非另有說明，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個三鍵且具有所指示數量之碳原子之直鏈或具支鏈烴(即，C 2-6意指2至6個碳原子)。炔基可包括任一數量之碳，例如C 2、C 2 -3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6及C 6。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基及1,3,5-己三炔基。
如本文單獨或組合使用之「烷氧基」係指烷基醚基，其中術語烷基係如本文所述。適宜烷基醚基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。
如本文單獨或組合使用之「烷基」係指含有1至20個碳原子之直鏈或具支鏈烷基(例如C 1-20烷基)。在某些實施例中，該烷基將包含1至10個碳原子(例如C 1-10烷基)。在其他實施例中，該烷基將包含1至8個碳原子(例如C 1-8烷基)。在其他實施例中，該烷基將包含1至6個碳原子(例如C 1-6烷基)。在其他實施例中，該烷基將包含1至3個碳原子(例如C 1-3烷基)。烷基係如本文所定義未經取代或經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及諸如此類。如本文單獨或組合使用之術語「伸烷基」係指在兩個或更多個位置連接之衍生自直鏈或具支鏈飽和烴之飽和脂族基團，例如亞甲基(-CH 2-)。除非另有說明，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。
如本文單獨或組合使用之「烷基胺基」係指經由胺基連接至母體分子部分之烷基。適宜烷基胺基可經單烷基化或二烷基化，形成基團，例如N-甲基胺基、N-乙基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-乙基甲基胺基及諸如此類。
如本文單獨或組合使用之「烷基硫基」係指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術語烷基係如本文所述且其中硫可經單氧化或雙氧化。適宜烷基硫醚基之實例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、甲磺醯基、乙亞磺醯基及諸如此類。
如本文單獨或組合使用之「醯胺基」及「胺甲醯基」係指經由羰基連接至母體分子部分之如本文所述之胺基，或反之亦然。如本文所用之「醯胺基」包括「C-醯胺基」及「N-醯胺基」。如本文單獨或組合使用之術語「C-醯胺基」係指-C(O)N(RR’)基團，其中R及R’如本文所定義或如指定之特定列舉之「R」基團所定義。在一些實施例中，「醯胺基」包括-C(O)NH 2、C 1-4烷基醯胺基及二(C 1-4烷基)醯胺基。如本文所用之術語「C 1-4烷基醯胺基」係指-C(O)NH(C 1-4烷基)，其中C 1-4烷基係如本文所定義。如本文單獨或組合使用之術語「N-醯胺基」係指RC(O)N(R’)-基團，其中R及R’如本文所定義或如指定之特定列舉之「R」基團所定義。如本文單獨或組合使用之術語「醯基胺基」涵蓋經由胺基連接至母體部分之醯基。「醯基胺基」之實例係乙醯基胺基(CH 3C(O)NH-)。
如本文單獨或組合使用之「胺基」係指-NRR’，其中R及R’獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中之任一者本身可未經取代或經取代。另外，R及R’可組合形成未經取代或經取代之雜環烷基。「胺基」可為一級胺(例如-NH 2)、二級或二取代胺(例如-NHR，其中R不為氫)或三級或三取代胺(例如-NRR’，其中R及R’皆不為氫)。
如本文單獨或組合使用之「芳基」意指含有一個、兩個或三個環之碳環芳族系統，其中該等多環環系統稠合在一起。術語「芳基」涵蓋芳族基團，例如苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分可包括例如5至20個碳原子，例如5至12個碳原子，例如5個或6個碳原子。
如本文單獨或組合使用之「芳基烯基」或「芳烯基」係指經由烯基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指經由烷氧基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之「芳基烷基」或「芳烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之「芳基氧基」係指經由氧基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或組合使用之「胺基甲酸酯」係指胺基甲酸之酯(-NHCOO-)，其可自氮末端或酸末端連接至母體分子部分且如本文所定義未經取代或經取代。
如本文單獨或組合使用之「O-胺基甲醯基」係指-OC(O)NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「N-胺基甲醯基」係指ROC(O)NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文所用之「羰基」在單獨時包括甲醯基[-C(O)H]且在組合時係-C(O)-基團。
如本文所用之「羧基(carboxyl)」或「羧基(carboxy)」係指-C(O)OH或相應「羧酸根」陰離子，例如在羧酸鹽中。「O-羧基」係指RC(O)O-基團，其中R係如本文所定義。「C-羧基」係指-C(O)OR基團，其中R係如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「氰基」係指-CN。
如本文單獨或組合使用之「環烷基」或替代地「碳環」係指飽和或部分飽和的單環、二環或三環烷基，其中每一環狀部分含有3至12個碳原子環成員，且可視情況地為如本文所定義未經取代或經取代之苯并稠合環系統。碳環可包含橋接環系統及/或螺環系統(例如包括共用單一碳原子之兩個環之系統)。術語「環烯基」係指具有一或兩個雙鍵之環烷基。在某些實施例中，該環烷基(或環烯基)將包含5至7個碳原子。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、四氫萘基、二氫茚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及諸如此類。如本文所用之「二環」及「三環」意欲包括稠合環系統(例如十氫萘及八氫萘)以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型。後一類型之異構物通常例示為二環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及二環[3,2,1]辛烷。
如本文單獨或組合使用之「酯」係指橋接在碳原子處連接之兩個部分之羧基。
如本文單獨或組合使用之「醚」係指橋接在碳原子處連接之兩個部分之氧基。
如本文單獨或組合使用之「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文單獨或組合使用之「鹵烷氧基」係指經由氧原子連接至母體分子部分之鹵烷基。
如本文單獨或組合使用之「鹵烷基」係指具有如本文所述含義之烷基，其中一或多個氫經鹵素替代。特定涵蓋單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，單鹵烷基在基團內可具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同之鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵伸烷基」係指在兩個或更多個位置連接之鹵烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF 2-)、氯亞甲基(-CHCl-)及諸如此類。
如本文單獨或組合使用之「雜烷基」係指由所述數量之碳原子及1至3個選自N、O及S之雜原子組成之完全飽和或含有1至3個不飽和度之穩定的直鏈或具支鏈烴鏈，且其中N及S原子可視情況地經氧化且N雜原子可視情況地經四級銨化。雜原子可位於雜烷基之任一內部位置。至多兩個雜原子可為連續的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
如本文單獨或組合使用之「雜芳基」係指其中至少一個稠合環係芳族之3至15員芳族單環或稠合單環、二環或三環環系統，該環或環系統含有至少一個選自N、O及S之原子。在某些實施例中，該雜芳基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜芳基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜芳基將包含5至7個原子。該術語亦涵蓋其中雜環與芳基環稠合、其中雜芳基環與其他雜芳基環稠合、其中雜芳基環與雜環烷基環稠合、或其中雜芳基環與環烷基環稠合之稠合多環基團。雜芳基之實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑并嗒嗪基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及諸如此類。例示性三環雜環基團包括咔唑基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、二苯并哌喃基及諸如此類。
如本文單獨或組合使用之「雜環烷基」及可互換地「雜環」各自係指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和(但非芳族)單環、二環或三環雜環基團，其中每一該雜原子可獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該雜環烷基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜環烷基在每一環中將包含3至8個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基在每一環中將包含3至7個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基在每一環中將包含5至6個環成員。雜環可包含橋接環系統及/或螺環系統(例如包括共用單一原子、例如單一碳原子之兩個環之系統)。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、三級氮環成員之N-氧化物及碳環稠合及苯并稠合環系統；另外，兩個術語亦包括其中雜環稠合至如本文所定義之芳基或另一雜環基團之系統。雜環基團之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫㖕啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、異吲哚啉基、嗎啉基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、四氫吡啶基、六氫吡啶基、硫嗎啉基及諸如此類。除非明確禁止，否則雜環基團未經取代或經取代。
如本文單獨或組合使用之「肼基」係指藉由單鍵聯結之兩個胺基，即-N-N-。
如本文單獨或組合使用之「羥基」係指-OH。
如本文單獨或組合使用之「羥基烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分之羥基。
如本文單獨或組合使用之「亞胺基羥基」係指 =N(OH)及 =N-O-。
如本文單獨或組合使用之「低級胺基」係指-NRR’，其中R及R’獨立地選自氫及低級烷基，其中之任一者未經取代或經取代。
如本文單獨或組合使用之「巰基」係指RS-基團，其中R係如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「硝基」係指-NO 2。
如本文單獨或組合使用之「氧基」或「氧雜」係指-O-。
如本文單獨或組合使用之「側氧基」係指=O。
「全鹵烷氧基」係指其中所有氫原子經鹵素原子替代之烷氧基。
如本文單獨或組合使用之「全鹵烷基」係指其中所有氫原子經鹵素原子替代之烷基。
如本文中用於提及化學結構或其部分之「環(ring)」或等效地「環(cycle)」意指其中每個原子係共同環狀結構之成員之基團。除非另外提供，否則環可為飽和或不飽和的，包括芳族，且可具有3至9個成員。若環係雜環，則其可含有1至4個選自B、N、O、S、C(O)及S(O) m之雜原子或含雜原子之基團，其中m係0、1或2。除非明確禁止，否則環未經取代或經取代。兩個或更多個環可稠合在一起(例如，其可共用鍵及兩個共同原子)。兩個或更多個環可以螺排列連接在一起，使得兩個環之間僅共用單一原子。兩個或更多個環亦可或替代地以橋接排列構形，使得兩個或更多個環之間共用三個或更多個原子。
如本文單獨或組合使用之「磺酸酯」、「磺酸(sulfonic acid)」及「磺酸(sulfonic)」係指-SO 3H基團及其陰離子(當磺酸用於形成鹽時)。
如本文單獨或組合使用之「硫基」係指-S-。
如本文單獨或組合使用之「亞磺醯基」係指-S(O)-。
如本文單獨或組合使用之「磺醯基」係指-S(O) 2-。
「N-磺醯胺基」係指RS(=O) 2NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
「S-磺醯胺基」係指-S(=O) 2NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之「互變異構物」係指快速互相轉化之兩種或更多種異構物中之一者。通常，此互相轉化足夠快速，以使得無法在另一互變異構物不存在下分離個別互變異構物。互變異構物之量之比率可取決於溶劑組成、離子強度及pH以及其他溶液參數。互變異構物之量之比率在特定溶液中及在該溶液中之生物分子結合位點之微環境中可有所不同。此項技術中所熟知之互變異構物之實例包括酮/烯醇、烯胺/亞胺及內醯胺/內醯亞胺互變異構物。此項技術中所熟知之互變異構物之實例亦包括2-羥基吡啶/ 2(1 H)-吡啶酮及2-胺基吡啶/ 2(1 H)-亞胺基吡啶酮互變異構物。
如本文單獨或組合使用之「硫代」及「硫基」係指-S-基團或其中氧經硫替代之醚。硫基之氧化衍生物(即亞磺醯基及磺醯基)包括在硫代及硫基之定義中。
如本文單獨或組合使用之「硫醇」係指-SH基團。
如本文所用之「硫羰基」在單獨時包括硫甲醯基-C(S)H且在組合時係-C(S)-基團。
「N-硫胺基甲醯基」係指ROC(S)NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
「O-硫胺基甲醯基」係指-OC(S)NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
「氰硫基」係指-CNS基團。
本文之任何定義可與任何其他定義組合使用來闡述複合結構基團。按照常規，任何該定義之尾部元素係連接至母體部分之元素。舉例而言，複合基團烷基醯胺基將表示經由醯胺基連接至母體分子之烷基，且術語烷氧基烷基將表示經由烷基連接至母體分子之烷氧基。
如本文所述，各基團可經取代或未經取代(例如「視情況地經取代」)。除非另有說明，否則任一基團可經一或多個取代基(例如一或多個本文所提供之取代基)取代。可取代基團之取代基之實例包括(但不限於)一或多個單獨或以組合獨立地選自以下基團或基團之特定指定組之取代基：烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)、炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)、烷醯基(例如C 1-20烷醯基，例如C 1-10烷醯基，例如C 1-6烷醯基)、雜烷基(例如包括1-20個碳原子及1-6個雜原子之雜烷基部分，例如包括1-6個碳原子及1-3個雜原子之雜烷基部分)、鹵烷基(例如鹵基取代之C 1-20烷基，例如鹵基取代之C 1-10烷基、鹵基取代之C 1-6烷基)、鹵烯基(例如鹵基取代之C 2-20烯基，例如鹵基取代之C 2-6烯基)、鹵炔基(例如鹵基取代之C 2-20炔基，例如鹵基取代之C 2-6炔基)、全鹵烷基(例如C 1-20全鹵烷基，例如C 1-6全鹵烷基，例如C 1-3全鹵烷基)、全鹵烷氧基(例如C 1-20全鹵烷氧基，例如C 1-6全鹵烷氧基)、苯基、芳基(例如C 5-20芳基，例如C 5-10芳基，例如C 5-6芳基)、芳基氧基(例如C 5-20芳基氧基，例如C 5-10芳基氧基，例如C 5-6芳基氧基)、烷氧基(例如C 1-20烷氧基，例如C 1-10烷氧基，例如C 1-6烷氧基)、鹵烷氧基(例如C 1-20鹵烷氧基，例如C 1-10鹵烷氧基，例如C 1-6鹵烷氧基)、側氧基、醯基氧基(例如包括1-20個碳原子、例如1-10個碳原子、例如1-6個碳原子之醯基氧基)、羰基(例如C(O)或C=O)、羧基(例如C(O)O)、烷基羰基(例如C 1-20烷基羰基，例如C 1-10烷基羰基，例如C 1-6烷基羰基，例如C 1-3烷基羰基)、羧基酯(例如C(O)OR，其中R係例如烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)，其中之任一者可經本文所提供之任一基團取代)、羧醯胺基、氰基(例如CN)、氫、鹵素(例如碘、溴、氯或氟)、羥基、胺基(例如NR’R”，其中R’及R”獨立地係例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)，其中之任一者可經本文所提供之任一基團取代)、烷基胺基(例如NR’R”，其中R’係烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)且R”係例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)，其中之任一者可經本文所提供之任一基團取代)、芳基胺基(例如NR’R”，其中R’係芳基(例如C 5-20芳基，例如C 5-10芳基，例如C 5-6芳基)且R”係例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)，其中之任一者可經本文所提供之任一基團取代)、醯胺基(例如C(O)NR’R”，其中R’及R”獨立地係例如氫、烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)，其中之任一者可經本文所提供之任一基團取代)、硝基(例如NO 2)、硫醇(例如SH)、烷基硫基(例如經硫醇基團取代之C 1-20烷基，例如經硫醇基團取代之C 1-10烷基，例如經硫醇基團取代之C 1-6烷基，例如經硫醇基團取代之C 1-3烷基)、鹵烷基硫基(例如C 1-20鹵烷基硫基，例如C 1-10鹵烷基硫基，例如C 1-6鹵烷基硫基，例如C 1-3鹵烷基硫基)、全鹵烷基硫基(例如C 1-20全鹵烷基硫基，例如C 1-10全鹵烷基硫基，例如C 1-6全鹵烷基硫基，例如C 1-3全鹵烷基硫基)、芳基硫醇(例如C 5-20芳基硫醇，例如C 5-10芳基硫醇，例如C 5-6芳基硫醇)、磺酸酯(例如S(O) 2OR，其中R係例如烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)，其中之任一者可經本文所提供之任一基團取代)、磺酸(例如S(O) 2OH)、三取代矽基(例如SiR’R”R*，其中R’、R”及R*獨立地選自例如烷基(例如C 1-20烷基，例如C 1-10烷基，例如C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、烯基(例如C 2-20烯基，例如C 2-10烯基，例如C 2-6烯基)或炔基(例如C 2-20炔基，例如C 2-10炔基，例如C 2-6炔基)，其中之任一者可經本文所提供之任一基團取代；在一些情形下，三取代矽基可為三甲基矽基)、N 3、SCH 3、C(O)CH 3、CO 2CH 3、CO 2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、胺基甲酸酯及脲。亦可涵蓋其他基團。當結構可行時，兩個取代基可聯結在一起形成由0至3個雜原子(例如N、O、S等)組成之稠合5員、6員或7員碳環或雜環，例如形成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基。未經取代或經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或以完全取代與單取代之間任一處之水準取代(例如-CH 2CF 3)。當取代基在無限定取代之情況下列舉時，涵蓋經取代及未經取代之形式。當取代基限定為「經取代」時，經取代形式係特定指定的。另外，可視需要定義特定部分之不同組之視情況存在之取代基；在該等情形下，視情況存在之取代將如定義，通常緊跟在片語「未經取代或經……取代」之後。
除非另有定義，否則單獨出現且無數字標號之術語R、R’、R”、R*等係指選自氫、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基之部分，其中之任一者未經取代或經取代(例如如本文所述)。該等R及R’基團應理解為如本文所定義未經取代或經取代。不論R基團是否具有數字標號，每個R基團(包括R、R’及R n，其中n=(1、2、3、…n))、每個取代基及每個術語應理解為在自基團選擇方面彼此獨立。倘若任一變數、取代基或術語(例如芳基、雜環、R等)在式或一般結構中出現一次以上，則其在每次出現時之定義獨立於在每次其他出現時之定義。熟習此項技術者應進一步意識到，某些基團可連接至母體分子或可佔據元素鏈中如書寫之任一端之位置。舉例而言，不對稱基團(例如-C(O)N(R)-)可在碳或氮處連接至母體部分。
「鍵」係指兩個原子或兩個部分(當藉由鍵聯結之原子視為較大子結構之一部分時)之間的共價鏈接。除非另有說明，否則鍵可為單鍵、雙鍵或三鍵。分子圖式中兩個原子之間的虛線指示，在該位置可存在或不存在另一鍵。
不對稱中心可存在於本文所揭示之化合物中。該等中心由符號「R」或「S」表示，此端視手性碳原子周圍之取代基之構形而定。應理解，本揭示案涵蓋所有立體化學異構形式，包括非鏡像異構、鏡像異構、阻轉異構及差向異構形式以及d-異構物及1-異構物及其混合物。化合物之個別立體異構物可以合成方式自含有手性中心之市售起始材料製備，或藉由製備鏡像異構產物之混合物、然後分離，例如轉化成非鏡像異構物之混合物，然後分離或重結晶、層析技術、在手性層析管柱上直接分離鏡像異構物，或此項技術中已知之任何其他適當方法來製備。特定立體化學之起始化合物係市售的或可藉由此項技術中已知之技術製造及拆分。另外，本文所揭示之化合物可以幾何異構物存在。本揭示案包括所有順式(cis)、反式(trans)、順式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen，E)及順式(zusammen，Z)異構物以及其適當混合物。另外，化合物可以互變異構物存在；本揭示案提供所有互變異構的異構物。另外，本文所提供之化合物可包含構形異構物，該等化合物包含可以不同於另一部分之構形定向之基團。另外，本文所揭示之化合物可以非溶劑化以及與醫藥學上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。一般而言，認為溶劑化形式等效於非溶劑化形式。
「組合療法」意指投與兩種或更多種治療劑來治療本揭示案中所述之治療性疾患或病症。該投與涵蓋以實質上同時之方式、例如以具有固定比率之活性成分之單一劑量單位(例如膠囊)或以用於每一活性成分之多個單獨劑量單位(例如多個膠囊)共投與該等治療劑。另外，該投與亦涵蓋以依序方式使用每一類型之治療劑。在任一情形下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之疾患或病症方面之有益效應。
「KRAS抑制劑」在本文中用於指以下化合物：對KRAS活性展現不大於約100 μM且更通常不大於約50 μM之IC 50，如在本文通常闡述之檢定中所量測，例如KRAS G12C中Cys12之共價修飾水準，如使用基質輔助雷射脫附游離-飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)檢定及/或KRAS G12C蛋白-效應蛋白相互作用破壞檢定所量測。「IC 50」係將酶(例如KRAS)之活性降低至半最大水準之抑制劑濃度。已發現本文所揭示之某些化合物對KRAS展現抑制。在某些實施例中，化合物對KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)展現不大於約50 μM之IC 50；在其他實施例中，化合物對KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)展現不大於約10 μM之IC 50；在其他實施例中，化合物對KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)展現不大於約1 μM之IC 50；在其他實施例中，化合物對KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)展現不大於約200奈莫耳濃度(nM)之IC 50，如在本文所述之KRAS檢定中所量測。在一些實施例中，化合物對KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)展現小於約50 μM、例如小於約40 μM、30 μM、20 μM、10 μM、9 μM、8 μM、7 μM、6 μM、5 μM、4 μM、3 μM、2 μM、1 μM、900 nM、800 nM、700 nM、600 nM、500 nM、400 nM、300 nM、200 nM、100 nM、90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、9 nM、8 nM、7 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM或更小之IC 50。在某些實施例中，化合物對KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)展現小於約1 μM、例如小於約900 nM、800 nM、700 nM、600 nM、500 nM、400 nM、300 nM、200 nM、100 nM、90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、9 nM、8 nM、7 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM或更小之IC 50。在一些實施例中，KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS具有抑制活性，該抑制活性超過其對具有另一突變(例如G12D、G12R、G12S、G12A或G12V突變)之KRAS之抑制活性。舉例而言，在一些實施例中，相對於具有另一突變(例如G12D、G12R、G12S、G12A或G12V突變)之KRAS，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS具有至少2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍或更高之抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS的抑制活性大於對具有G12D突變之KRAS的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS的抑制活性大於對具有G12R突變之KRAS的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS的抑制活性大於對具有G12S突變之KRAS的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS的抑制活性大於對具有G12A突變之KRAS的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之KRAS的抑制活性大於對具有G12V突變之KRAS的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性(「GTP結合」) KRAS的抑制活性大於對具有G12C突變之無活性(「GDP結合」) KRAS的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性(「GTP結合」) KRAS的抑制活性低於對具有G12C突變之無活性(「GDP結合」) KRAS的抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性(「GTP結合」)及無活性(「GDP結合」) KRAS皆具抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對具有G12C突變之活性(「GTP結合」)及無活性(「GDP結合」) KRAS具有相似之抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對K-RAS4a剪接變異體具有抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對K-RAS4b剪接變異體具有抑制活性。在一些實施例中，本文所提供之KRAS抑制劑對K-RAS4a及K-RAS4b剪接變異體皆具抑制活性。
「治療有效量」係指可用於治療或改善所鑑別疾病、病症或疾患、或用於展現可偵測到之治療或抑制效應之化合物或醫藥組合物的量。確切量將端視治療之目的而定，且將由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003, Gennaro編輯，Lippincott, Williams & Wilkins)。
術語「治療上可接受」係指適用於與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激及過敏反應、與合理益處/風險比相稱、且可有效地用於其預期用途之彼等化合物(或鹽、前藥、互變異構物、兩性離子形式等)。
「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指治療或改善損傷、病狀、疾病、病症或疾患成功之任何標記，包括任何客觀或主觀參數，例如減弱；緩解；減輕症狀或使患者更耐受損傷、病狀、疾病、病症或疾患；減緩變性或衰退之速率；使變性終點不太令人虛弱；及/或改良患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數，包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。治療在本質上亦可為先發制人的；即，其可包括預防疾病、病症或疾患，預防疾病、病症或疾患之一或多個症狀之發作，及/或預防疾病、病症或疾患之升級。疾病、病症或疾患之預防可涉及完全保護免於疾病及/或預防疾病進展(例如進展至疾病、病症或疾患之晚期)。舉例而言，疾病之預防可能並不意指在任一水準上完全排斥與疾病相關之任何效應，而是可能意指將疾病、病症或疾患之症狀預防到臨床上顯著或可偵測之水準。
「患者」或「個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之化合物或醫藥組合物治療之疾病、病症或疾患的活生物體。非限制性實例包括人類、大鼠、小鼠、兔、倉鼠、豚鼠、倉鼠、貓、狗、非人類靈長類動物(例如猴)、山羊、豬、綿羊、牛、鹿、馬及其他非哺乳動物。可藉由投與本文所提供之化合物或醫藥組合物治療之哺乳動物之實例包括例如嚙齒類動物(例如大鼠、小鼠、松鼠、豚鼠、倉鼠等)、兔類動物(例如兔、野兔等)、靈長類動物(例如猴、猿等)、牛類動物(例如牛)、奇蹄類動物(例如馬)、偶蹄類動物(例如牛類動物(例如牛)、綿羊類動物(例如綿羊)、山羊類動物(例如山羊)、豬類動物(例如豬)等)及有袋動物(例如袋鼠、小袋鼠、大袋鼠、短頭袋鼯等)。在一些實施例中，患者或個體係人類。在一些實施例中，患者或個體係伴侶動物，例如貓或狗。在一些實施例中，患者或個體係農場動物，例如山羊、綿羊、牛、豬或馬。在一些實施例中，患者或個體係野生動物(exotic animal)，例如靈長類動物(例如猴)、有袋動物(例如袋鼠、小袋鼠、大袋鼠、短頭袋鼯等)或非家養或雜交貓或狗。
如本文所用之「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分之產品，以及直接或間接源自指定量之指定成分之組合的任何產品。「醫藥學上可接受」意指，載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指幫助將活性劑投與個體且由個體吸收之物質。可用於本揭示案之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、矯味劑及著色劑。熟習此項技術者將意識到，其他醫藥賦形劑可用於本揭示案中。
術語「前藥」係指在活體內更有活性之化合物。本文所揭示之某些化合物亦可以前藥存在。本文所述化合物之前藥係化合物之結構修飾形式，其在生理條件下容易經受化學變化以提供化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化成化合物。舉例而言，當將前藥與適宜酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲存器中時，前藥可緩慢轉化成化合物。前藥通常係有用的，此乃因在一些情況下，其可能比化合物或母體藥物更容易投與。例如，其可藉由口服投與為生物可利用的，而母體藥物不行。與母體藥物相比，前藥在醫藥組合物中亦可具有改良之溶解度。
本文所揭示之化合物可以治療上可接受之鹽(在本文中亦稱為「醫藥學上可接受之鹽」)存在。本揭示案包括呈鹽形式(包括酸加成鹽)之本文所提供之化合物。適宜鹽包括與有機酸及無機酸形成之彼等鹽。該等酸加成鹽通常將為醫藥學上可接受之鹽。然而，非醫藥學上可接受之鹽可用於製備及純化所討論之化合物。亦可形成鹼加成鹽且為醫藥學上可接受的。
如本文所用之術語「治療上可接受之鹽」及「醫藥學上可接受之鹽」表示本文所揭示化合物之鹽或兩性離子形式，其係水溶性或油溶性或可分散的且係如本文所定義之治療上可接受的。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適宜酸反應單獨製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate、besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate、p-tosylate)及十一烷酸鹽。另外，本文所揭示化合物中之鹼性基團可用甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及苄基及苯乙基溴化物四級銨化。可用於形成治療上可接受之加成鹽之酸之實例包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸。亦可藉由使化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子配位來形成鹽。因此，本揭示案涵蓋本文所揭示化合物之鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽及諸如此類。
鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適宜鹼(例如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。治療上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒四級胺陽離子，例如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、 N,N-二甲基苯胺、 N-甲基六氫吡啶、 N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、 N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺及 N,N’-二苄基乙二胺。可用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶及六氫吡嗪。
化合物之鹽可藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適當酸反應來製造。
「KRAS G12C陽性癌症」係指特徵在於KRAS G12C突變之癌症。
如本文所用之「共同治療有效量」意指治療劑在單獨給予(以時間順序交錯之方式，尤其順序特異性方式)溫血動物、尤其欲治療人類時顯示(加和，但較佳地協同)相互作用(共同治療效應)之量。無論此情形是否 尤其可藉由跟蹤血液水準來確定，顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間皆存在於欲治療人類之血液中。
如本文所用之「協同效應」係指至少兩種治療劑：如本文所定義之KRAS G12C抑制劑及另一劑之效應，該另一劑可為經構形以治療疾病、病症或疾患或其症狀之劑。效應可為例如減緩增生性疾病(例如癌症，具體而言肺癌)或其症狀之症狀進展。類似地，「協同有效量」係指獲得協同效應所需之量。
「一(a)」、「一(an)」或「一(a(n))」在本文中用於提及一組取代基或「取代基」時意指至少一個。舉例而言，當化合物經「一」烷基或芳基取代時，該化合物未經取代或經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代，其中每一烷基及/或芳基視情況地係不同的。在另一實例中，當化合物經「一」取代基取代時，該化合物經至少一個取代基取代，其中每一取代基視情況地係不同的。 化合物
在一態樣中，本揭示案提供由式IA表示之化合物：
Figure 02_image001
(IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
及-OR 8； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自H及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R c選自鹵素、C 1-6烷基及H； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IA化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 1係-OR 8。
在一些實施例中，R 8係H。在一些實施例中，R 8係C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R 8係未經取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
。
在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image013
。
在一些實施例中，R c係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1係OH。在一些實施例中，R 8係-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2OH或-OCH 2CH 2OCH 3。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些該等實施例中，每一R 13獨立地選自-OR 22(例如-OH)及-CN。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2選自C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN及-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2選自3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係環丙基。
在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3係經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 3係經-N(H)(E)取代之C 2烷基。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及1-2個R 10取代，且R 10係C 1-6烷基或鹵素。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代之C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及1-2個R 11取代之六氫吡嗪基環，且R 11係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代，視情況地其中兩個R g基團與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，每一R g係H。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，R 5係F。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CHF 2。在一些實施例中，R 5選自-CF 3、-CF 2H及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。在一些實施例中，R 5係-OCH 3。
在一些實施例中，R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5選自3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一碳環或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如一或多個-CN)取代之3-4員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代之5-6員雜芳基或苯基。在一些實施例中，R 5係吡啶基、呋喃基或咪唑基，其各自未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在一些實施例中，R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，R 6係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且經一或多個R 15取代之9員雜芳基。在一些該等實施例中，至少一個R 15係-N(R 12) 2(例如-NH 2)。在一些實施例中，至少一個R 15係鹵素(例如F)。在一些實施例中，每一R 15獨立地選自鹵素、-CN及-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 6經至少兩個R 15(例如至少鹵素及-NH 2)取代。
在一些實施例中，R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、及
Figure 02_image183
。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image179
。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在一些實施例中，R 7係-OR 12，例如-OH。在一些實施例中，R 7係-OR 12，其中R 12係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物具有單一E。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 1係OH。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係H。在一些實施例中，R 5係-CF 3。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素(例如F)；且R 1選自：
Figure 02_image011
。
在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係H。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係Cl。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 1選自：
Figure 02_image013
。
在一些實施例中，R c係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係H。在一些實施例中，R 5係-CF 3。
在一些實施例中，本揭示案提供由式IA1表示之化合物：
Figure 02_image217
(IA1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image011
及
Figure 02_image015
； R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H； 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，本揭示案提供式IA1化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在式IA1化合物之一些實施例中，R 2選自C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2係甲基。
在式IA1化合物之一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代之C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，本揭示案提供由式IA2表示之化合物：
Figure 02_image217
(IA2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image011
及
Figure 02_image015
； R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H； 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，本揭示案提供式IA2化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在式IA2化合物之一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代，視情況地其中兩個R g基團與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，R 5選自C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係經-CN或一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係苯基。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 5係H。在一些實施例中，R 5係鹵素(例如F或Cl)。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素(例如F)。在一些實施例中，R 7係-CN。在一些實施例中，R 7係H。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。在一些實施例中，R 23係-NH 2。在一些實施例中，R 24係F。在一些實施例中，R 25及R 26係H。在一些實施例中，
Figure 02_image272
選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image179
。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物具有單一E。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，R 7係H且R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5係H。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式IA1或式IA2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在另一態樣中，本揭示案提供由式IB表示之化合物：
Figure 02_image004
(IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IB化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image281
及
Figure 02_image283
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image299
及
Figure 02_image301
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。
在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image304
及
Figure 02_image306
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。
在一些實施例中，R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之雜環。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 8係-CH 2(雜環)，其中雜環未經取代或經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image318
。
在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
， 其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a及R b基團係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image383
。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，R 5係F。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CHF 2。在一些實施例中，R 5選自-CF 3、-CF 2H及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。在一些實施例中，R 5係-OCH 3。
在一些實施例中，R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5選自3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一碳環或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如一或多個-CN)取代之3-4員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代之5-6員雜芳基或苯基。在一些實施例中，R 5係吡啶基、呋喃基或咪唑基，其各自未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在一些實施例中，R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，R 6係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且經一或多個R 15取代之9員雜芳基。在一些該等實施例中，至少一個R 15係-N(R 12) 2(例如-NH 2)。在一些實施例中，至少一個R 15係鹵素(例如F)。在一些實施例中，每一R 15獨立地選自鹵素、-CN及-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 6經至少兩個R 15(例如至少鹵素及-NH 2)取代。
在一些實施例中，R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image179
。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 7係-OR 12，例如-OH。在一些實施例中，R 7係-OR 12，其中R 12係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且A選自：
Figure 02_image281
及
Figure 02_image283
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image299
及
Figure 02_image301
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且A選自：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image304
及
Figure 02_image306
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，R 7係F。
在另一態樣中，本揭示案提供式IC化合物：
Figure 02_image001
(IC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IC化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基及3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些該等實施例中，每一R 13獨立地選自-OR 22(例如-OH)及-CN。在一些實施例中，R 2係甲基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN及-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3係經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 3係經-N(H)(E)取代之C 2烷基。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3選自4-6員雜環，其中雜環含有單一N雜原子，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3選自4-6員雜環，其中雜環含有單一N雜原子，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及1-2個R 10取代，且R 10係C 1-6烷基或鹵素。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H、鹵素及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 1係H。
在一些實施例中，R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之雜環。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 8係-CH 2(雜環)，其中雜環未經取代或經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12及H。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image455
， 其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R c係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H。在一些實施例中，一或多個R a及/或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a及R b基團係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image484
。
在一些實施例中，R 4係H。在一些實施例中，R 4係-OCH 3。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係F。在一些實施例中，R 5係Cl。
在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CHF 2。在一些實施例中，R 5選自-CF 3、-CF 2H及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。在一些實施例中，R 5係-OCH 3。
在一些實施例中，R 5選自3-6員雜環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員碳環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5選自3-6員雜環及3-6員碳環，其中任一碳環或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如一或多個-CN)取代之3-4員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代之5-6員雜芳基或苯基。在一些實施例中，R 5係吡啶基、呋喃基或咪唑基，其各自未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在一些實施例中，R 7係-OR x，例如OH。在一些實施例中，R 7係-OR x，其中R x係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7係-OH。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，R 7係：
Figure 02_image486
。
在一些實施例中，R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，R 6係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且經一或多個R 15取代之9員雜芳基。在一些該等實施例中，至少一個R 15係-N(R 12) 2(例如-NH 2)。在一些實施例中，至少一個R 15係鹵素(例如F)。在一些實施例中，每一R 15獨立地選自鹵素、-CN及-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 6經至少兩個R 15(例如至少鹵素及-NH 2)取代。
在一些實施例中，R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image179
。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3係經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 3係經-N(H)(E)取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基及3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係甲基。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 3選自4-6員雜環，其中雜環含有單一N雜原子，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H、鹵素及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基及3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係甲基。
在一些實施例中，化合物係式IC1化合物：
Figure 02_image522
(IC1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1係-OR 8； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IC1化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在式IC1化合物之一些實施例中，R 2選自C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2係甲基。
在式IC1化合物之一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基。
在一些實施例中，化合物係式IC2化合物：
Figure 02_image542
(IC2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1係-OR 8； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素；每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H； 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H；且 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
在一些實施例中，本揭示案提供式IC2化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在式IC2化合物之一些實施例中，R 2係C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2係甲基。在一些實施例中，R 2係乙基。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，R 5選自C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係經-CN或一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係苯基。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 5係H。在一些實施例中，R 5係鹵素(例如F或Cl)。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素(例如F)。在一些實施例中，R 7係-CN。在一些實施例中，R 7係H。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。在一些實施例中，R 23係-NH 2。在一些實施例中，R 24係F。在一些實施例中，R 25及R 26係H。在一些實施例中，
Figure 02_image272
選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image179
。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物具有單一E。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，R 7係H且R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5係H。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式IC1或式IC2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在另一態樣中，本揭示案提供式ID化合物：
Figure 02_image001
(ID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係4-6員雜環，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自-CN、C 2-6炔基、C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且其中任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式ID化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5選自C 2-6炔基。在一些實施例中，R 5係C 2炔基。
在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經-CN及一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經-CN及一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環或雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。在一些實施例中，R 5選自：
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 5係：
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 1係H。
在一些實施例中，R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a取代之雜環。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 8係-CH 2(雜環)，其中雜環未經取代或經一或多個R a取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a取代，其中一或多個R a係鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a取代，其中一或多個R a係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a取代，其中一或多個R a係-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12及H。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image455
， 其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R c係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
， 其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a及R b基團係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image383
。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些該等實施例中，每一R 13獨立地選自-OR 22(例如-OH)及-CN。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN及-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2選自3-6員碳環。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H、鹵素及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，R 6係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且經一或多個R 15取代之9員雜芳基。在一些該等實施例中，至少一個R 15係-N(R 12) 2(例如-NH 2)。在一些實施例中，至少一個R 15係鹵素(例如F)。在一些實施例中，每一R 15獨立地選自鹵素、-CN及-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 6經至少兩個R 15(例如至少鹵素及-NH 2)取代。
在一些實施例中，R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image179
。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在一些實施例中，R 7係-OR x，例如OH。在一些實施例中，R 7係-OR x，其中R x係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5選自C 2-6炔基。在一些實施例中，R 5係C 2炔基。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子、未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。在一些實施例中，R 5選自：
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 5係：
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係-CF 3。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5係H。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H；R 7係鹵素；且R 5係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5係Cl。
在一些實施例中，化合物係式ID1化合物：
Figure 02_image719
(ID1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1係-OR 8； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係4-6員雜環，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； R 5選自C 2-6炔基、C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基經-CN取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式ID1化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 2選自C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2係甲基。在一些實施例中，R 2係乙基。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代，視情況地其中兩個R g基團與其所連接之原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 5選自經-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自3-6員碳環及苯基，其中任一碳環或苯基未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係苯基。在一些實施例中，R 5選自5-6員雜芳基及3-6員雜環，其中任一雜芳基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 7係鹵素(例如F或Cl)。在一些實施例中，R 7係-CN。在一些實施例中，R 7係H。
在式ID1化合物之一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。在一些實施例中，R 23係-NH 2。在一些實施例中，R 24係F。在一些實施例中，R 25及R 26係H。在一些實施例中，
Figure 02_image272
選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，
Figure 02_image272
係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，
Figure 02_image272
係
Figure 02_image179
。
在式ID1化合物之一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物具有單一E。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 7係H且R 5係經-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5係經-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 7係H且R 5選自3-6員碳環及苯基，其中任一碳環或苯基未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係苯基。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5選自3-6員碳環及苯基，其中任一碳環或苯基未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係苯基。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 7係H且R 5選自5-6員雜芳基及3-6員雜環，其中任一雜芳基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在式ID1化合物之一些實施例中，R 7係鹵素且R 5選自5-6員雜芳基及3-6員雜環，其中任一雜芳基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，X係N且Y係S。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在另一態樣中，本揭示案提供式IE化合物：
Figure 02_image001
(IE) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7係-OH； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IE化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 1係H。
在一些實施例中，R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a b取代。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a取代之雜環。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 8係-CH 2(雜環)，其中雜環未經取代或經一或多個R a取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a取代，其中一或多個R a係鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a取代，其中一或多個R a係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a取代，其中一或多個R a係-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12及H。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image455
， 其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R c係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
， 其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a及R b基團係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image484
。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2選自C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3及-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2選自3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係環丙基。
在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 3選自經-N(H)(E)取代之C 2烷基。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，至少一個R 10係鹵素(例如F)。在一些實施例中，至少一個R 10係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，每一R g係H。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，R 5係F。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CHF 2。在一些實施例中，R 5選自-CF 3、-CF 2H及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。在一些實施例中，R 5係-OCH 3。
在一些實施例中，R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之3-4員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代之5-6員雜芳基或苯基。在一些實施例中，R 5係吡啶基、呋喃基或咪唑基，其各自未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在一些實施例中，R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，R 6係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且經一或多個R 15取代之9員雜芳基。在一些該等實施例中，至少一個R 15係-N(R 12) 2(例如-NH 2)。在一些實施例中，至少一個R 15係鹵素(例如F)。在一些實施例中，每一R 15獨立地選自鹵素、-CN及-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 6經至少兩個R 15(例如至少鹵素及-NH 2)取代。
在一些實施例中，R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。
在一些實施例中，R 6選自：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image179
。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在一些實施例中，R 4係H且R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。
在一些實施例中，R 1係H，R 4係H，且R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。
在另一態樣中，本揭示案提供式II化合物：
Figure 02_image918
(II) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image926
、-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式II化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在另一態樣中，本揭示案提供式IIA化合物：
Figure 02_image918
(IIA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image926
及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IIA化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
， 其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a及R b基團係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image328
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image383
。
在一些實施例中，R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些該等實施例中，每一R 13獨立地選自-OR 22(例如-OH)及-CN。在一些實施例中，R 2係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN及-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2係3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係環丙基。
在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3選自經-N(H)(E)取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H、鹵素及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員雜環，其包含經一或多個E及0-4個R 11取代之螺環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image281
及
Figure 02_image283
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，R 5係F。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CHF 2。在一些實施例中，R 5選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12。在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。在一些實施例中，R 5係-OCH 3。在一些實施例中，R 5係-OCF 3。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環或5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環或5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。在一些實施例中，R 5選自：
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在一些實施例中，R 7係-OR X，例如OH。在一些實施例中，R 7係-OR X，其中R X係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，R 7係：
Figure 02_image486
。
在一些實施例中，X係N。在一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。
在一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。在一些實施例中，Y係S。
在一些實施例中，R 23選自-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 23係-NH 2。
在一些實施例中，R 24係鹵素。在一些實施例中，R 24係F。
在一些實施例中，R 25及R 26係H。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在一些實施例中，R 4係H，R 7係鹵素，且R 1係：
Figure 02_image328
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H，R 7係鹵素，且R 1係：
Figure 02_image926
。
在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image1051
。
在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H，R 7係鹵素，且R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image383
。
在一些實施例中，R 7係F。
在另一態樣中，本揭示案提供式IIA1化合物：
Figure 02_image918
(IIA1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
及
Figure 02_image926
； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IIA1化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些該等實施例中，每一R 13獨立地選自-OR 22(例如-OH)及-CN。在一些實施例中，R 2係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN及-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2係3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係環丙基。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H、鹵素及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在另一態樣中，本揭示案提供式IIA2化合物：
Figure 02_image918
(IIA2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
及
Figure 02_image926
； R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IIA2化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a及R b基團係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 5係H。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 5係-CN。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，R 5係F。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CHF 2。在一些實施例中，R 5選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 5選自-OR 12。在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。在一些實施例中，R 5係-OCH 3。在一些實施例中，R 5係-OCF 3。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環或5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環或5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 7係-OR X，例如-OH。在一些實施例中，R 7係-OR X，其中R X係C 1-6烷基。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 7係-CN。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 7係H。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，X係N。在一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。在一些實施例中，Y係S。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 23選自-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 23係-NH 2。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 24係鹵素。在一些實施例中，R 24係F。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，R 25及R 26係H。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在式IIA1或式IIA2化合物之一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在另一態樣中，本揭示案提供式IIB化合物：
Figure 02_image1131
(IIB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自：
Figure 02_image1134
、
Figure 02_image1136
、
Figure 02_image1138
、
Figure 02_image1140
、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
、
Figure 02_image1146
、
Figure 02_image1148
及
Figure 02_image1150
； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R h獨立地選自C 1-6烷基及H； R i選自-N(R 12)(E)、E及-(C 1-6烷基)E； R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IIB化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image1134
及
Figure 02_image1136
。
在一些實施例中，僅一個R g係E。在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image1166
及
Figure 02_image1168
。
在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image1148
、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
及
Figure 02_image1146
。
在一些實施例中，僅一個R g係E。在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image1174
、
Figure 02_image1176
、
Figure 02_image1178
及
Figure 02_image1180
。
在一些實施例中，A係：
Figure 02_image1150
。
在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image1183
、
Figure 02_image1185
及
Figure 02_image1187
。
在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image1138
及
Figure 02_image1140
。
在一些實施例中，A選自：
Figure 02_image1191
及
Figure 02_image1193
。
在一些實施例中，R 1係H。
在一些實施例中，R 1係-OR 8。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之雜環。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 8係-CH 2(雜環)，其中雜環未經取代或經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a、兩個R b或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image1233
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image484
。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，R 5係F。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5選自C 2-6炔基。在一些實施例中，R 5係C 2炔基。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CHF 2。在一些實施例中，R 5選自-CF 3、-CF 2H及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。在一些實施例中，R 5係-OCH 3。
在一些實施例中，R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如一或多個-CN)取代之3-4員碳環。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代之5-6員雜芳基或苯基。在一些實施例中，R 5係吡啶基、呋喃基或咪唑基，其各自未經取代或經一或多個R 14(例如C 1-6烷基)取代。在一些實施例中，R 5係呋喃基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在一些實施例中，R 7係-OR 12，例如OH。在一些實施例中，R 7係-OR 12，其中R 12係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。
在一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，Y係S。
在一些實施例中，R 23選自-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 23係-NH 2。
在一些實施例中，R 24係鹵素。在一些實施例中，R 24係F。
在一些實施例中，R 25及R 26係H。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在另一態樣中，本揭示案提供式IIC化合物：
Figure 02_image1262
(IIC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係-OR Y，其中R Y選自C 1-6烷基； R 5選自鹵素及H； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IIC化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 4係-OCH 3。
在一些實施例中，R 1係H。
在一些實施例中，R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之雜環。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 8係-CH 2(雜環)，其中雜環未經取代或經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
， 其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12及H。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image455
， 其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R c係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
， 其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a、兩個R b或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a、兩個R b或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image484
。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2選自C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3及-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2選自3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係環丙基。
在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 3選自經-N(H)(E)取代之C 2烷基。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，每一R g係H。
在一些實施例中，R 5係H。在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係Cl。在一些實施例中，R 5係F。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在一些實施例中，R 7係-OR 12，例如-OH。在一些實施例中，R 7係-OR 12，其中R 12係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。
在一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，Y係S。
在一些實施例中，R 23選自-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 23係-NH 2。
在一些實施例中，R 24係鹵素。在一些實施例中，R 24係F。
在一些實施例中，R 25及R 26係H。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在一些實施例中，R 4係-OCH 3且R 1係H。
在一些實施例中，R 4係-OCH 3，R 1係H，R 5係H，且R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。
在另一態樣中，本揭示案提供式IID化合物：
Figure 02_image1357
(IID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自-CN、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
在一些實施例中，本揭示案提供式IID化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，R 5係-CN。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代之C 1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自經-CN取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自經一或多個鹵素(例如一或多個氟)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自-CF 3及-CF 2H。在一些實施例中，R 5選自-CF 3、-CF 2H及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。在一些實施例中，R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。在一些實施例中，R 5係-CH 2CN。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12，其中R 12選自未經取代或經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自-OCF 3及-OCH 3。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丙基及環丁基。在一些實施例中，R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。在一些實施例中，R 5係苯基。
在一些實施例中，R 5選自3-6員雜環及5-6員雜芳基，其中雜環或雜芳基未經取代或經一或多個R 14取代。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環或5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。在一些實施例中，R 5選自：
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 5係：
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 1係H。
在一些實施例中，R 1係-OR 8。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之雜環。在一些實施例中，R 8係未經取代或經一或多個R a及/或R b取代之烷基雜環。在一些實施例中，R 8係-CH 2(雜環)，其中雜環未經取代或經一或多個R a及/或R b取代。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環係具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，雜環或烷基雜環之雜環經一或多個R a及/或R b取代，其中一或多個R a及/或R b係-OR 12(例如-OCH 3)。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image011
其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，R a係鹵素。在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a係甲基。在一些實施例中，R a係-OC 1-6烷基。在一些實施例中，R a係H。在一些實施例中，R b係H。在一些實施例中，R b係鹵素。在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係F。在一些實施例中，R a及R b中之每一者係甲基。在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，其中R 1係：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
， 其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。在一些實施例中，一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且其他R a及R b基團係H。在一些實施例中，一個R a或R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係鹵素(例如F)。在一些實施例中，一個R a或R b係-OR 12(例如-OCH 3或-CHF 2)。在一些實施例中，一個R a或R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，兩個R a基團、兩個R b基團或R a及R b係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R c選自-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2及-CH 2CH 2CN。在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R 1選自：
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。在一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image484
。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2選自C 1-6烷基及3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2選自C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3及-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2係3-6員碳環。在一些實施例中，R 2係環丙基。
在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 3選自經-N(H)(E)取代之C 2烷基。
在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。在一些實施例中，R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。在一些實施例中，R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H、鹵素及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，至少一個R g係鹵素。在一些實施例中，至少一個R g係F。在一些實施例中，至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R g係C 1-6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，每一R g係H。在一些實施例中，一或兩個R g基團係C 1-6烷基(例如甲基)。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
， 其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之原子一起形成以下結構：
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，每一R g係H。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R 5選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。
在一些實施例中，R 5選自-OR 12。在一些實施例中，R 5係-OCF 3或-OCH 3。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。
在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子、未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。在一些實施例中，R 5選自：
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。
在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 7係Cl。
在一些實施例中，R 7係-OR 12，例如-OH。在一些實施例中，R 7係-OR 12，其中R 12係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，X係N且Y係O。在一些實施例中，X係N且Y係S。
在一些實施例中，X係C-CN且Y係O。在一些實施例中，X係C-CN且Y係S。
在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，Y係S。
在一些實施例中，R 23選自-N(R 12) 2。在一些實施例中，R 23係-NH 2。
在一些實施例中，R 24係鹵素。在一些實施例中，R 24係F。
在一些實施例中，R 25及R 26係H。
在一些實施例中，每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每一E係：
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，每一R d及R e係H。在一些實施例中，化合物包括單一E。
在一些實施例中，R 4係H且R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H，R 7係鹵素，且R 1係H。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H且R 7係鹵素，且R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R 5選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H且R 7係鹵素，且R 5選自-OR 12。在一些實施例中，R 5係-OCF 3或-OCH 3。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H且R 7係鹵素，且R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。在一些實施例中，R 7係F。
在一些實施例中，R 4係H且R 7係鹵素，且R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。在一些實施例中，R 7係F。在一些實施例中，R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子、未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。在一些實施例中，R 5選自：
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。
本文亦提供實施例，其中本文所述之任一實施例可與該等實施例中之任一者或多者組合，條件係組合並非互斥的。如本文所用，當兩個實施例中之一者定義為不同於另一者時，該兩個實施例係「互斥的」。舉例而言，其中兩個基團組合形成環之實施例與一個基團係乙基且另一基團係氫之實施例係互斥的。類似地，其中一個基團係CH 2之實施例與其中相同基團係NH之實施例係互斥的。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，化合物係表2、表3、表4或表5中所包括之化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物係表2中所包括之化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物係表3中所包括之化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物係表4中所包括之化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，化合物係表5中所包括之化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。
本文亦提供選自表2、表3、表4或表5或本文所提供之任一實例之化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，本揭示案提供選自表2、表3、表4或表5或本文所提供之任一實例之化合物或其鹽。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物包括如本文所提供之親電子部分E。在前述態樣中任一者之一些實施例中，化合物包括多個親電子部分。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠與KRAS蛋白之12位之半胱胺酸(C) (例如G12C突變)共價相互作用(例如經由親電子部分E)。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠與KRAS蛋白之12位之半胱胺酸(C) (例如G12C突變)可逆地相互作用(例如經由親電子部分E)。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠與KRAS蛋白之12位之半胱胺酸(C) (例如G12C突變)不可逆地相互作用(例如經由親電子部分E)。在前述態樣中任一者之一些實施例中，相對於在P環之12位具有其他殘基(例如甘胺酸(G)、纈胺酸(V)、絲胺酸(S)、丙胺酸(A)及天冬胺酸(D))之KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物選擇性結合至具有G12C突變之KRAS。舉例而言，在一些實施例中，相對於在P環之12位具有其他殘基(例如甘胺酸(G)、纈胺酸(V)、絲胺酸(S)、丙胺酸(A)及天冬胺酸(D))之KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對具有G12C突變之KRAS展示至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或更大之選擇性。在前述態樣中任一者之一些實施例中，相對於野生型KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物選擇性結合至具有G12C突變之KRAS。舉例而言，在一些實施例中，相對於野生型KRAS，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對具有G12C突變之KRAS展示至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或更大之結合選擇性。在前述態樣中任一者之一些實施例中，相對於其他形式之RAS (例如HRAS及NRAS)，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物選擇性結合至具有G12C突變之KRAS。舉例而言，在一些實施例中，相對於另一形式之RAS (例如HRAS或NRAS)，例如具有G12C突變之HRAS或NRAS蛋白，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對具有G12C突變之KRAS展示至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或更大之結合選擇性。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠結合至具有G12C突變及一或多個其他突變(例如密碼子13 (突變成例如D或C)或密碼子61處之突變)之KRAS蛋白。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠選擇性結合呈活性(GTP結合)構形之KRAS蛋白。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠選擇性結合呈無活性(GDP結合)構形之KRAS蛋白。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物能夠選擇性結合呈活性(GTP結合)及無活性(GDP結合)構形之KRAS蛋白。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對呈活性(GTP結合)構形之KRAS蛋白的選擇性高於對呈無活性(GDP結合)構形之KRAS蛋白的選擇性。在前述態樣中任一者之一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物對呈無活性(GDP結合)構形之KRAS蛋白的選擇性高於對呈活性(GTP結合)構形之KRAS蛋白的選擇性。 組合物
本揭示案亦提供組合物(例如醫藥組合物)，該組合物包含本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，所提供組合物包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，本揭示案提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，以及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，所提供醫藥組合物包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於口服投與。在一些實施例中，口服醫藥調配物選自錠劑及膠囊。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於非經腸投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於皮下投與。
儘管本文所提供之某些化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物可能作為原料化學品投與，但化合物可另外或替代地以醫藥調配物提供。因此，本文提供醫藥調配物，該醫藥調配物包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)，或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、醯胺或溶劑合物，以及其一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種其他治療成分。載劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上必須係「可接受的」。適當調配物取決於所選投與途徑。可適宜地且如此項技術中所理解使用熟知技術、載劑及賦形劑中之任一者。本文所揭示之醫藥組合物可以已知之任一適宜方式、例如藉助習用混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、囊封、包埋或壓縮製程來製造。
本文所提供之醫藥調配物可適於口服、非經腸(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、關節內及髓內)、腹膜內、經黏膜、經皮、直腸及局部(包括真皮、頰側、舌下及眼內)投與。最適宜途徑可端視例如將投與醫藥調配物之個體之疾患及病症而定。醫藥調配物可以單位劑量形式提供。醫藥調配物可藉由任一適宜方法製備。製備醫藥調配物之方法可包括使本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或溶劑合物(「活性成分」)與一或多種醫藥學上可接受之載劑(例如輔助成分)接觸。一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地締合、且然後(若需要)使產物成型為期望調配物來製備。
本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物，呈任一可用形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等))之醫藥調配物可提供為離散單位。舉例而言，適於口服投與之調配物可提供為含有預定量之呈任一適宜形式之化合物(例如活性成分)的膠囊、扁囊劑及/或錠劑；溶劑(例如水性或非水性溶劑)中之溶液或懸浮液；乳液(例如水包油液體乳液或油包水液體乳液)；或粉末或顆粒。活性成分可另外或替代地提供為濃注、糖劑或糊劑。
適於口服投與之醫藥製劑包括錠劑、由明膠製成之推入式膠囊以及由明膠及塑化劑(例如甘油或山梨醇)製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由例如視情況地與一或多種輔助成分(例如一或多種醫藥學上可接受之賦形劑)一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由例如在適宜機器中壓縮呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分、視情況地與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由例如在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。錠劑可視情況地經包衣或壓痕且可經調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於口服投與之所有調配物應呈適於該投與之劑量。推入式膠囊可含有活性成分與例如一或多種填充劑(例如乳糖)、一或多種黏合劑(例如一或多種澱粉)及/或一或多種潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況選用之一或多種穩定劑之混合物。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。亦可添加穩定劑及其他成分。糖衣錠核心提供有適宜包衣。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況地含有樹膠、膠凝劑、聚合物、溶劑或其組合。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣中用於鑑別或描繪活性化合物劑量之不同組合。
包含本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)之醫藥組合物可經調配以藉由注射、例如藉由濃注注射或連續輸注進行非經腸投與。注射用調配物可以單位劑量形式、例如以安瓿、小瓶或多劑量容器呈現，且添加有防腐劑。組合物可採取諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有調配劑，例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中呈現，且可以粉末形式儲存，或儲存在僅需要在使用之前(例如即將使用之前)添加無菌液體載劑(例如鹽水或無菌無致熱源水)之冷凍乾燥(凍乾)條件下。臨時注射用溶液及懸浮液可自先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
包含本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)之醫藥組合物可調配為注射用溶液，該溶液可為水性或非水性(油性)無菌溶液且可包含一或多種抗氧化劑、增稠劑、懸浮劑、緩衝劑、溶質及/或抑菌劑。添加一或多種該等添加劑可使得調配物與預期接受者(例如個體或患者)之血液等滲。適宜親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之化合物，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。視情況地，懸浮液亦可含有適宜穩定劑或增加化合物之溶解度之劑以允許製備高濃度溶液。
除本文別處所述之調配物外，本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物，呈任一適宜形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等))亦可調配為儲積製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射來投與。因此，例如，化合物可使用適宜聚合或疏水材料(例如調配為可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂來調配，或調配為微溶性衍生物，例如調配為微溶性鹽。
包含本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)的適於頰側或舌下投與之醫藥組合物可採取錠劑、菱形錠劑、軟錠劑或凝膠之形式。該等組合物可包含矯味基質(例如蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中之活性成分。包含本文所提供之化合物或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)的適於直腸投與之醫藥組合物可調配為栓劑或保留灌腸且可包含介質，例如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
本文所提供之某些化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)可經調配用於非全身投與，例如局部投與。此包括將本文所揭示之化合物或其形式外部施用至表皮或口腔及將該化合物或其形式滴入耳朵、眼睛及鼻子中，使得化合物或其形式不會顯著進入血流中。相比之下，全身性投與係指口服、靜脈內、腹膜內及肌內投與。
適於局部投與之調配物包括適於通過皮膚滲透至發炎位點之液體或半液體製劑，例如凝膠、擦劑、洗劑、乳霜、軟膏劑或糊劑以及適於投與眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。用於局部投與之活性成分可佔調配物之例如0.001%至10% w/w (以重量計)。在某些實施例中，活性成分可佔多達10% w/w。在其他實施例中，其可佔不到5% w/w。在某些實施例中，活性成分可佔2% w/w至5% w/w。在其他實施例中，其可佔調配物之0.1%至1% w/w。
對於藉由吸入投與，化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)可方便地自吹入器、霧化器加壓包裝或其他方便的遞送氣溶膠噴霧之構件遞送。加壓包裝可包含適宜推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體。在加壓氣溶膠之情形下，可藉由提供閥以遞送計量量來確定劑量單位。替代地，對於藉由吸入或吹入投與，本文所提供之化合物可採取乾燥粉末組合物之形式，例如化合物及適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以單位劑量形式、例如以粉末可藉助吸入器或吹入器自其投與之膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝呈現。
較佳單位劑量調配物係含有如本文所述之有效劑量或其適當分數之活性成分(例如本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物)的彼等調配物。
應理解，除本文別處具體闡述之成分外，本文所述之調配物可包括與所討論調配物之類型相關之其他有用劑，例如適於口服投與之彼等劑可包括矯味劑。
化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)可以0.1 mg/kg/天至500 mg/kg/天之劑量經口或經由注射來投與。用於成年人類之劑量範圍通常係5 mg/天至2 g/天。以離散單位提供之錠劑或其他呈現形式可方便地含有一定量之一或多種化合物，其在該劑量下或作為該劑量之倍數係有效的，例如含有5 mg至500 mg、通常約10 mg至200 mg之單位。
可與載劑材料組合產生單一劑量形式之活性成分之量將端視所治療宿主及具體投與模式而變化。 方法
本揭示案亦提供調節KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法，該方法包括使KRAS與本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物接觸。舉例而言，本揭示案可提供改變細胞表型、細胞增殖、KRAS活性、由活性或無活性KRAS產生之生物化學輸出、KRAS之表現及/或KRAS與天然結合配偶體之結合的方法。任一該特徵可經監測且可在KRAS與本文所提供之化合物或其形式接觸時發生變化。調節KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法可為疾病、病症或疾患(例如癌症)之治療模式、生物檢定、細胞檢定、生物化學檢定等。在一些實施例中，調節KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白呈活性(GTP結合)構形。在一些實施例中，調節KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白呈無活性(GDP結合)構形。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括將KRAS蛋白與化合物或其形式一起培育。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括使含有KRAS蛋白之細胞與化合物或其形式接觸。在一些實施例中，細胞處於個體中。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係患有疾病、病症或疾患(例如癌症，例如特徵在於具有G12C突變之KRAS蛋白之癌症)之人類。
本揭示案亦提供使用本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物治療有需要之個體之疾病、病症或疾患的方法。舉例而言，本揭示案提供方法，該方法包括向有需要之個體(例如患者)提供(例如投與)有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。本揭示案亦提供使用醫藥組合物治療有需要之個體之疾病、病症或疾患的方法，該醫藥組合物包含本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。舉例而言，本揭示案提供方法，該方法包括向有需要之個體(例如患者)提供(例如投與)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，已知個體患有(例如先前經診斷患有)疾病、病症或疾患，例如癌症。疾病、病症或疾患可為KRAS介導之疾病，例如特徵在於KRAS中之G12C突變之癌症。在一些實施例中，根據本文所述之方法投與有需要之個體之化合物係本文實施例、實例、圖或表中所述之化合物或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案亦提供如本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用作藥物，例如用於治療疾病、病症或疾患(例如癌症)之藥物。本揭示案亦提供如本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於製造用來治療有需要之個體之疾病、病症或疾患(例如癌症)的藥物。
本揭示案亦提供本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物的用途，其用於治療有需要之個體之疾病、病症或疾患(例如如本文所述之癌症，例如特徵在於具有G12C突變之KRAS蛋白之癌症)。
本揭示案亦提供本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物的用途，其用於製造用來治療有需要之個體之疾病、病症或疾患(例如如本文所述之癌症，例如特徵在於具有G12C突變之KRAS蛋白之癌症)的藥物。
本揭示案亦提供抑制KRAS (例如具有G12C突變之KRAS) (例如在有需要之個體中)之方法，該方法包括使KRAS與如本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物接觸。在一些實施例中，抑制KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白呈活性(GTP結合)構形。在一些實施例中，抑制KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之方法包括使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸，其中KRAS蛋白呈無活性(GDP結合)構形。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括將KRAS蛋白與化合物或其形式一起培育。在一些實施例中，使KRAS蛋白與本文所提供之化合物或其鹽、酯、互變異構物、兩性離子形式或立體異構物接觸包括使含有KRAS蛋白之細胞與化合物或其形式接觸。在一些實施例中，細胞處於個體中。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係患有疾病、病症或疾患(例如癌症，例如特徵在於具有G12C突變之KRAS蛋白之癌症)之人類。
本揭示案亦提供如本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於抑制KRAS (例如具有G12C突變之KRAS) (例如在有需要之個體中)。本揭示案亦提供如本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於製造用來抑制有需要之個體之KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)的藥物。
本揭示案亦提供本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物的用途，其用於抑制有需要之個體之KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)。
本揭示案亦提供本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物、或包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物的用途，其用於製造用來抑制有需要之個體之KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)的藥物。
本揭示案亦提供方法，該方法包括向個體(例如患者) (例如有需要之個體)投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，由此改善、減少、消除、停止、延遲個體之一或多個症狀(例如疾病、病症或疾患(例如癌症)之一或多個症狀)的進展或改良該一或多個症狀。在一些實施例中，個體患有特徵在於突變體KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之癌症。
在一些實施例中，投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物會減緩或防止腫瘤生長。在一些實施例中，投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物產生腫瘤皺縮(例如腫瘤消退)。在一些實施例中，投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物產生至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%之腫瘤消退，例如持續一或多個週之時段(例如至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更長時間)、一或多個月之時段(例如至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)或一或多年之時段(例如至少約1年、2年、3年或更長時間)。在一些實施例中，投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物使腫瘤穩定。在一些實施例中，投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物使腫瘤穩定一或多個週之時段(例如至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更長時間)、一或多個月之時段(例如至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)或一或多年之時段(例如至少約1年、2年、3年或更長時間)。在一些實施例中，個體患有特徵在於突變體KRAS (例如具有G12C突變之KRAS)之癌症。
在本文所提供方法、用途及藥物中任一者之一些實施例中，疾病、病症或疾患係癌症。在本文所提供方法、用途及藥物中任一者之一些實施例中，癌症係胰臟癌(例如胰臟導管腺癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、結腸直腸癌(CRC)、子宮內膜癌、子宮癌肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎上腺皮質癌、神經母細胞瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm tumor)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、頭頸癌或卵巢癌。在一些實施例中，癌症係胰臟癌(例如胰臟導管腺癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌腺癌)或結腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，癌症係胰臟癌(例如胰臟導管腺癌)。在一些實施例中，癌症係肺癌(例如非小細胞肺癌腺癌)。在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，癌症係或包含實體腫瘤。
在本文所提供方法、用途及藥物中任一者之一些實施例中，疾病、病症或疾患與KRAS相關，例如與KRAS突變或KRAS失調相關之病症。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與 KRAS基因相關，例如與 KRAS基因突變或 KRAS基因失調相關之疾病、病症或疾患。KRAS或 KRAS之突變或失調可包括人類K-Ras4a及/或人類K-Ras4b之突變或失調。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與KRAS (例如人類K-Ras4a或K-Ras4b)信號傳導路徑活性相關，例如與異常KRAS信號傳導路徑活性相關之疾病、病症或疾患。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與人類K-Ras4b之突變或失調相關。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與異常K-Ras4b信號傳導路徑活性相關。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與人類K-Ras4a之突變或失調相關。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與異常K-Ras4a信號傳導路徑活性相關。 投與及組合療法
本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)及其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)、或包含它們之組合物(例如醫藥組合物)可以多種模式(例如經口、經局部或藉由注射)投與。投與個體(例如患者)之活性成分(例如呈其任一適宜形式之本文所提供之化合物)之量將由醫務人員負責。給定個體(例如患者)之具體劑量水準將端視多種因素而定，包括例如所投與活性成分之活性；個體之身體屬性(例如年齡、體重、身高、身體質量指數、一般健康狀況、共發病、性別等)；個體之其他特徵(例如飲食、運動水準、民族起源、種族等)；投與時間；投與途徑；排泄速率；藥物組合；所治療之疾病、病症或疾患；及所治療疾病、病症或疾患之嚴重程度。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)係與另一劑(例如另一治療劑)組合投與。舉例而言，若個體在接受本文所提供之化合物或其形式後經歷副作用，例如高血壓，則可適當地投與有效地管控副作用之另一劑，例如抗高血壓劑。在另一實例中，本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式之治療有效性可藉由投與佐劑來增強，該佐劑本身可能僅具有最小的治療益處，但與另一治療劑組合可向個體提供增強的總體治療益處。在另一實例中，本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式之治療益處可藉由投與化合物或其形式及亦提供治療益處之另一劑(其可包含另一治療方案)來增強。舉例而言，本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式可與可有效地治療疾病、病症或疾患(例如癌症)之另一劑組合投與。通常，本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式及一或多種其他劑(例如治療劑)的組合可增強個體對任一組分個別地經歷之總體益處。在一些實施例中，效應可為加和的。在一些實施例中，效應可為協同的。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)係與抗癌劑(例如化學治療劑)組合投與。抗癌劑可為例如烷基化劑、抗有絲分裂劑、檢查點抑制劑、抗代謝物、植物生物鹼、萜類、細胞毒性劑、抗生素、拓撲異構酶抑制劑、芳香酶抑制劑、血管生成抑制劑、抗類固醇、抗雄激素、mTOR抑制劑、單株抗體或酪胺酸激酶抑制劑。烷基化劑可為例如阿莫斯汀(armustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，LEUKERAN)、順鉑(cisplatin，PLATIN)、卡鉑(carboplatin，PARAPLATIN)、奧沙利鉑(oxaliplatin，ELOXATIN)、鏈脲黴素(streptozocin，ZANOSAR)、白消安(busulfan，MYLERAN)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、美法崙(melphalan，ALKERAN)、丙卡巴肼(procarbazine，MATULAN)、替莫唑胺(temozolomide，TEMODAR)、塞替派(thiotepa)或環磷醯胺(ENDOXAN)。抗代謝物可為例如克拉屈濱(cladribine，LEUSTATIN)、巰基嘌呤(PURINETHOL)、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin，NIPENT)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷(cytarabine)、ARA-C)、吉西他濱(gemcitabine，GEMZAR)、氟尿嘧啶(5-FU、CARAC)、卡培他濱(capecitabine，XELODA)、甲醯四氫葉酸(FUSILEY)、胺甲喋呤(methotrexate，RHEUMATREX)或雷替曲塞(raltitrexed)。抗有絲分裂劑可為例如紫杉烷(taxane)，例如多西他賽(docetaxel，TAXITERE)或太平洋紫杉醇(paclitaxel，ABRAXANE, TAXOL)或長春花生物鹼，例如長春新鹼(vincristine，ONCOVIN)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine，NAVELBINE)。檢查點抑制劑可為抗PD-1或抗PD-L1抗體，例如派姆單抗(pembrolizumab，KEYTRUDA)、尼沃魯單抗(nivolumab，OPDIVO)、MEDI4736或MPDL3280A；抗CTLA-4抗體伊匹單抗(ipilimumab，YERVOY)；或靶向LAG3 (淋巴球活化基因3蛋白)、KIR (殺傷細胞免疫球蛋白樣受體)、4-1BB (腫瘤壞死因子受體超家族成員9)、TIM3 (含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域之3)或0X40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4)之劑。拓撲異構酶抑制劑可為例如喜樹鹼(camptothecin，CTP)、伊立替康(irinotecan，CAMPTOSAR)、托泊替康(topotecan，HYCAMTIN)、替尼泊苷(teniposide，VUMON)或依託泊苷(etoposide，EPOSIN)。細胞毒性抗生素可為例如放線菌素D (actinomycin D，dactinomycin、COSMEGEN)、博來黴素(bleomycin，BLENOXANE)、多柔比星(doxorubicin，ADRIAMYCIN)、道諾黴素(daunorubicin，CERUBIDINE)、泛艾黴素(epirubicin，ELLENCE)、氟達拉濱(fludarabine，FLUDARA)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin，MITOSOL)、米托蒽醌(mitoxantrone，NOYANTRONE)或普卡黴素(plicamycin)。芳香酶抑制劑可為例如胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole，ARIMIDEX)、來曲唑(letrozole，FEMARA)、氟氯唑(vorozole，RIYIZOR)或依西美坦(exemestane，AROMASIN)。血管生成抑制劑可為例如金雀異黃酮(genistein)、舒尼替尼(sunitinib，SUTENT)或貝伐珠單抗(bevacizumab，AYASTIN)。抗類固醇或抗雄激素可為例如胺魯米特(CYTADREN)、比卡魯胺(bicalutamide，CASODEX)、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide，EULEXIN)或尼魯米特(nilutamide，NILANDRON)。酪胺酸激酶抑制劑可為例如伊馬替尼(imatinib，GLEEVEC)、厄洛替尼(erlotinib，TARCEVA)、阿法替尼(afatinib，GILOTRIF)、拉帕替尼(lapatinib，TYKERB)、索拉菲尼(sorafenib，NEXAVAR)或阿西替尼(axitinib，INLYTA)。mTOR抑制劑可為例如依韋莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus，TORISEL)或西羅莫司(sirolimus)。單株抗體可為例如曲妥珠單抗(trastuzumab，HERCEPTIN)或利妥昔單抗(RITUXAN)。可與本文所提供之化合物或其替代形式組合使用之劑之其他實例包括(但不限於)安吖啶(amsacrine)；卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin (B-C-G) vaccine)；布舍瑞林(buserelin，ETILAMIDE)；氯喹(ARALEN)；氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽(pamidronate)及其他雙膦酸鹽；秋水仙鹼(colchicine)；去甲氧綠膠黴素(demethoxyviridin)；二氯乙酸鹽；雌氮芥(estramustine)；非格司亭(filgrastim，NEUPOGEN)；氟可體鬆(fludrocortisone，FLORINEF)；戈舍瑞林(goserelin，ZOLADEX)；干擾素；甲醯四氫葉酸；柳培林(leuprolide，LUPRON)；左旋咪唑(levamisole)；氯尼達明(lonidamine)；美司鈉(mesna)；二甲雙胍(metformin)；米托坦(mitotane，o,r'-DDD、LYSODREN)；諾考達唑(nocodazole)；奧曲肽(octreotide，SANDOSTATIN)；哌立福新(perifosine)；卟菲爾(porfimer，具體而言與光療法及放射性療法組合)；蘇拉明(suramin)；他莫昔芬(tamoxifen)；二氯化二茂鈦；視網酸；合成代謝類固醇，例如氟甲睪酮(fluoxymesterone，HALOTESTIN)；雌激素，例如雌二醇、二乙基己烯雌酚(DES)及二烯雌酚；助孕素，例如乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)及甲地孕酮(megestrol)；及睪固酮(testosterone)。
可以任一順序投與或可同時投與兩種或更多種治療劑，其中之一者係本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式。若同時投與，則多種治療劑可以單一、統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種單獨丸劑)提供。一種治療劑可以多個劑量給予，或二者可以多個劑量給予。若不同時投與，則多個劑量之間的時間可為介於幾分鐘至四週範圍內之任一持續時間。
因此，在另一態樣中，本揭示案提供用於治療需要該治療之個體(例如人類或動物個體)之疾病、病症或疾患(例如癌症)的方法，該方法包括向個體投與一定量之本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)與用於治療疾病、病症或疾患之至少一種其他劑的組合。在相關態樣中，本揭示案提供組合物(例如醫藥組合物)，該組合物包含本文所提供之化合物(例如式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物)或其形式(例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)及用於治療疾病、病症或疾患(例如癌症)之至少一種其他劑。
在一些實施例中，本文所提供之方法用於治療疾病、病症或疾患(例如癌症)，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中疾病、病症或疾患係已對一或多種化學治療藥物及/或電離輻射產生抗性之癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法用於治療疾病、病症或疾患(例如癌症)，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式IA、式IA1、式IA2、式IB、式IC、式IC1、式IC2、式ID、式ID1、式IE、式II、式IIA、式IIA1、式IIA2、式IIB、式IIC及式IID中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一劑之組合，其中疾病、病症或疾患係已對一或多種化學治療藥物及/或電離輻射產生抗性之癌症。
本文所揭示之化合物、組合物及方法可用於治療疾病、病症或疾患，例如癌症。在某些實施例中，疾病係細胞增殖失調中之一者，包括癌症。癌症可為激素依賴性或激素抗性癌症，例如在乳癌之情形下。在某些實施例中，癌症係或包含實體腫瘤。在其他實施例中，癌症係淋巴瘤或白血病。在某些實施例中，癌症係本文所揭示或以其他方式已知之癌症之藥物抗性表型。腫瘤侵襲、腫瘤生長、腫瘤轉移及血管生成亦可使用本文所揭示之組合物及方法來治療。在一些實施例中，本文所提供之化合物、組合物及方法亦可用於治療癌前贅瘤形成。
可藉由本文所揭示之方法治療之癌症包括(但不限於)胰臟癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌及前列腺癌；口腔及咽之癌症(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食管癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌及膽道癌；胰臟癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼睛、腦、脊髓以及中樞及外周神經系統之其他組分以及相關結構(例如腦膜)之癌症；以及甲狀腺及其他內分泌腺之癌症。術語「癌症」亦涵蓋不一定形成實體腫瘤之癌症，包括霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及造血惡性病，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))，及淋巴瘤，包括淋巴球性淋巴瘤、顆粒球性淋巴瘤及單核球性淋巴瘤。可使用本文所提供之化合物及方法治療之其他類型之癌症包括(但不限於)腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽神經瘤、退行性星形細胞瘤、基底細胞癌、母細胞膠質瘤、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑色素瘤、囊腺癌、內皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤恩氏腫瘤、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性神經膠母細胞瘤、頭頸癌、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、大細胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系統癌症、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、甲狀腺髓質癌、髓母細胞瘤、腦膜瘤、間皮瘤、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、寡樹突神經膠質瘤、骨原肉瘤、上皮性卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副神經節瘤、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤及威爾姆氏腫瘤。可藉由本文所揭示之方法治療之其他疾病及病症包括(但不限於)與KRAS相關之疾病或病症(例如與KRAS突變(例如KRAS G12C突變)或KRAS失調相關之疾病或病症)及與 KRAS基因相關之疾病或病症(例如與 KRAS基因突變或 KRAS基因失調相關之疾病或病症)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物、組合物及方法可用於預防及/或減少腫瘤侵襲、生長及/或轉移。
本文所提供之化合物、組合物及方法可用於人類之治療以及非人類動物之獸醫治療，包括伴侶動物、野生動物及農場動物(例如如本文所述)，包括哺乳動物、嚙齒類動物及諸如此類。舉例而言，本文所提供之化合物、組合物及方法可用於治療馬、狗或貓。 所列舉實施例
儘管係非限制性的，以下實施例例示本揭示案之某些態樣： A1.   一種由式IA表示之化合物，
Figure 02_image001
(IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image011
及
Figure 02_image013
及OR 8； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自氫及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image039
及CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R c選自鹵素、C 1-6烷基及H； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A2.   如實施例A1之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
。 A3.   如實施例A2之化合物，其中R a係鹵素及/或其中R b係鹵素。 A4.   如實施例A2之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 A5.   如實施例A1之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image013
。 A6.   如實施例A5之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 A7.   如實施例A1之化合物，其中R 1係OH。 A8.   如實施例A1至A7中任一者之化合物，其中R 2係H。 A9.   如實施例A1至A7中任一者之化合物，其中R 2選自C 1-6烷基。 A10. 如實施例A9之化合物，其中R 2選自C 1-2烷基。 A11. 如實施例A1至A7中任一者之化合物，其中R 2選自3-6員碳環。 A12. 如實施例A11之化合物，其中R 2係環丙基。 A13. 如實施例A1至A12中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。 A14. 如實施例A13之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。 A15. 如實施例A14之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A16. 如實施例A15之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A17. 如實施例A16之化合物，其中每一R g係H。 A18. 如實施例A1至A7中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員雜環。 A19. 如實施例A18之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。 A20. 如實施例A19之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A21. 如實施例A20之化合物，其中每一R g係H。 A22. 如實施例A20之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image1497
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 A23. 如實施例A18之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。 A24. 如實施例A23之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。 A25. 如實施例A18之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。 A26. 如實施例A25之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A27. 如實施例A26之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A28. 如實施例A27之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image121
。 A29. 如實施例A28之化合物，其中每一R g係H。 A30. 如實施例A1至A29中任一者之化合物，其中R 4係H。 A31. 如實施例A1至A30中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 A32. 如實施例A31之化合物，其中R 5係Cl。 A33. 如實施例A1至A30中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 A34. 如實施例A33之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。 A35. 如實施例A34之化合物，其中R 5係CF 3。 A36. 如實施例A33之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。 A37. 如實施例A36之化合物，其中R 5係CH 2CN。 A38. 如實施例A1至A30中任一者之化合物，其中R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。 A39. 如實施例A38之化合物，其中R 5係-OCH 3。 A40. 如實施例A1至A30中任一者之化合物，其中R 5選自3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代。 A41. 如實施例A1至A40中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 A42. 如實施例A1至A41中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A43. 如實施例A42之化合物，其中R 7係F。 A44. 如實施例A1至A43中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A45. 如實施例A44之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A46. 如實施例A45之化合物，其中每一R d及R e係H。 A47. 一種由式IB表示之化合物，
Figure 02_image004
(IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自鹵素、C 1-6烷基、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A48. 如實施例A47之化合物，其中A選自
Figure 02_image281
及
Figure 02_image283
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A49. 如實施例A48之化合物，其中A選自
Figure 02_image299
及
Figure 02_image301
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A50. 如實施例A49之化合物，其中每一R g係H。 A51. 如實施例A47之化合物，其中A選自
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A52. 如實施例A51之化合物，其中A選自
Figure 02_image304
及
Figure 02_image306
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A53. 如實施例A52之化合物，其中每一R g係H。 A54. 如實施例A47至A53中任一者之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。 A55. 如實施例A54之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a或R b取代。 A56. 如實施例A54或A55之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
。 A57. 如實施例A56之化合物，其中R a係鹵素及/或R b係鹵素。 A58. 如實施例A56之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 A59. 如實施例A54或A55之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image318
。 A60. 如實施例A59之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 A61. 如實施例A54或A55之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image1562
、
Figure 02_image1564
及
Figure 02_image1566
。 A62. 如實施例A61之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image1570
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image1574
、
Figure 02_image1576
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image1579
、
Figure 02_image336
及
Figure 02_image338
。 A63. 如實施例A61之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 A64. 如實施例A47至A63中任一者之化合物，其中R 4係H。 A65. 如實施例A47至A64中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 A66. 如實施例A65之化合物，其中R 5係F。 A67. 如實施例A47至A64中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 A68. 如實施例A67之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。 A69. 如實施例A68之化合物，其中R 5係CF 3。 A70. 如實施例A47至A64中任一者之化合物，其中R 5選自3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代。 A71. 如實施例A70之化合物，其中R 5係呋喃。 A72. 如實施例A47至A71中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 A73. 如實施例A47至A72中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A74. 如實施例A73之化合物，其中R 7係F。 A75. 如實施例A47至A74中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A76. 如實施例A75之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A77. 如實施例A76之化合物，其中每一R d及R e係H。 A78. 一種式IC化合物，
Figure 02_image001
(IC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，其中雜環含有單一N雜原子，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、鹵素、C 1-6烷基、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A79. 如實施例A78之化合物，其中R 2係H。 A80. 如實施例A78之化合物，其中R 2選自C 1-6烷基及3-6員碳環。 A81. 如實施例A80之化合物，其中R 2係甲基。 A82. 如實施例A78至A81中任一者之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。 A83. 如實施例A82之化合物，其中R 3係經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。 A84. 如實施例A83之化合物，其中R 3係經-N(H)(E)取代之C 2烷基。 A85. 如實施例A78至A81中任一者之化合物，其中R 3選自4-6員雜環，其中雜環含有單一N雜原子，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代。 A86. 如實施例A85之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A87. 如實施例A86之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A88. 如實施例A87之化合物，其中每一R g係H。 A89. 如實施例A78至A88中任一者之化合物，其中R 1係H。 A90. 如實施例A78至A88中任一者之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。 A91. 如實施例A90之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a或R b取代。 A92. 如實施例A90或A91之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A93. 如實施例A92之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 A94. 如實施例A92之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 A95. 如實施例A90或A91之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image455
，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A96. 如實施例A95之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 A97. 如實施例A90或A91之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image1633
、
Figure 02_image1635
、
Figure 02_image1637
及
Figure 02_image1639
，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A98. 如實施例A97之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image1570
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image1646
、
Figure 02_image1574
、
Figure 02_image1576
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image1651
、
Figure 02_image1653
、
Figure 02_image1579
、
Figure 02_image336
及
Figure 02_image338
。 A99. 如實施例A97之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 A100.    如實施例A78至A88中任一者之化合物，其中R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。 A101.    如實施例A100之化合物，其中R 1係
Figure 02_image484
。 A102.    如實施例A78至A101中任一者之化合物，其中R 4係H。 A103.    如實施例A78至A101中任一者之化合物，其中R 4係-OCH 3。 A104.    如實施例A78至A103中任一者之化合物，其中R 5係H。 A105.    如實施例A78至A103中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 A106.    如實施例A105之化合物，其中R 5係Cl。 A107.    如實施例A78至A103中任一者之化合物，其中R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 A108.    如實施例A107之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。 A109.    如實施例A108之化合物，其中R 5係CF 3。 A110.    如實施例A107之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。 A111.    如實施例A110之化合物，其中R 5係CH 2CN。 A112.    如實施例A78至A103中任一者之化合物，其中R 5係未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。 A113.    如實施例A112之化合物，其中R 5係呋喃。 A114.    如實施例A78至A113中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A115.    如實施例A114之化合物，其中R 7係F。 A116.    如實施例A78至A113中任一者之化合物，其中R 7係-OH。 A117.    如實施例A78至A113中任一者之化合物，其中R 7係
Figure 02_image486
。 A118.    如實施例A78至A117中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 A119.    如實施例A78至A118中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A120.    如實施例A119之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A121.    如實施例A120之化合物，其中每一R d及R e係H。 A122.    一種式ID化合物，
Figure 02_image001
(ID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3係4-6員雜環，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自C 2-6炔基、C 1-6烷基、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基經CN取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A123.    如實施例A122之化合物，其中R 5選自C 2-6炔基。 A124.    如實施例A123之化合物，其中R 5係C 2炔基。 A125.    如實施例A122之化合物，其中R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 A126.    如實施例A125之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。 A127.    如實施例A126之化合物，其中R 5係CH 2CN。 A128.    如實施例A122之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。 A129.    如實施例A128之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。 A130.    如實施例A128之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。 A131.    如實施例A122之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。 A132.    如實施例A131之化合物，其中R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子、未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。 A133.    如實施例A132之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃、吡啶及吡唑。 A134.    如實施例A133之化合物，其中R 5選自
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。 A135.    如實施例A122至A134中任一者之化合物，其中R 1係H。 A136.    如實施例A122至A134中任一者之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。 A137.    如實施例A136之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a或R b取代。 A138.    如實施例A136或A137之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A139.    如實施例A138之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 A140.    如實施例A138之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 A141.    如實施例A136或A137之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image455
，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A142.    如實施例A141之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 A143.    如實施例A136或A137之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image1633
、
Figure 02_image1635
、
Figure 02_image1637
及
Figure 02_image1639
，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A144.    如實施例A143之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image1570
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image1646
、
Figure 02_image1574
、
Figure 02_image1576
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image1651
、
Figure 02_image1653
、
Figure 02_image1579
、
Figure 02_image336
及
Figure 02_image338
。 A145.    如實施例A143之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 A146.    如實施例A122至A145中任一者之化合物，其中R 2係H。 A147.    如實施例A122至A146中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。 A148.    如實施例A147之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A149.    如實施例A148之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A150.    如實施例A149之化合物，其中每一R g係H。 A151.    如實施例A122至A145中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。 A152.    如實施例A151之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。 A153.    如實施例A152之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A154.    如實施例A153之化合物，其中每一R g係H。 A155.    如實施例A153之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image1737
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 A156.    如實施例A151之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。 A157.    如實施例A156之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A158.    如實施例A157之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A159.    如實施例A158之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image121
。 A160.    如實施例A122至A159中任一者之化合物，其中R 4係H。 A161.    如實施例A122至A160中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 A162.    如實施例A122至A161中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A163.    如實施例A162之化合物，其中R 7係F。 A164.    如實施例A122至A163中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A165.    如實施例A164之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A166.    如實施例A165之化合物，其中每一R d及R e係H。 A167.    一種式IE化合物，
Figure 02_image001
(IE) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自鹵素、C 1-6烷基、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7係-OH； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A168.    如實施例A167之化合物，其中R 1係H。 A169.    如實施例A167或A168之化合物，其中R 2係H。 A170.    如實施例A167至A169中任一者之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。 A171.    如實施例A170之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。 A172.    如實施例A171之化合物，其中R 3選自經-N(H)(E)取代之C 2烷基。 A173.    如實施例A167或A168之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。 A174.    如實施例A173之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。 A175.    如實施例A174之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A176.    如實施例A175之化合物，其中每一R g係H。 A177.    如實施例A175之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 A178.    如實施例A167至A177中任一者之化合物，其中R 4係H。 A179.    如實施例A167至A178中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 A180.    如實施例A179之化合物，其中R 5係Cl。 A181.    如實施例A167至A180中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 A182.    如實施例A167至A181中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A183.    如實施例A182之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A184.    如實施例A183之化合物，其中每一R d及R e係H。 A185.    一種式IIA化合物，
Figure 02_image1792
(IIA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自
Figure 02_image328
、
Figure 02_image926
及包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A186.    如實施例A185之化合物，其中R 1係
Figure 02_image328
。 A187.    如實施例A186之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。 A188.    如實施例A186之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 A189.    如實施例A185之化合物，其中R 1係
Figure 02_image926
。 A190.    如實施例A189之化合物，其中R 1係
Figure 02_image1051
。 A191.    如實施例A185之化合物，其中R 1係包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。 A192.    如實施例A191之化合物，其中R 1係
Figure 02_image383
。 A193.    如實施例A185至A192中任一者之化合物，其中R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環。 A194.    如實施例A193之化合物，其中R 2係H。 A195.    如實施例A185至A194中任一者之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。 A196.    如實施例A195之化合物，其中R 3選自經-N(H)(E)取代之C 1-6烷基。 A197.    如實施例A185至A194中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。 A198.    如實施例A197之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。 A199.    如實施例A198之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A200.    如實施例A199之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A201.    如實施例A200之化合物，其中每一R g係H。 A202.    如實施例A185至A192中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。 A203.    如實施例A202之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。 A204.    如實施例A203之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A205.    如實施例A204之化合物，其中每一R g係H。 A206.    如實施例A204之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 A207.    如實施例A202之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。 A208.    如實施例A207之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A209.    如實施例A208之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A210.    如實施例A209之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image121
。 A211.    如實施例A202之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之螺環系統。 A212.    如實施例A211之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image281
及
Figure 02_image283
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A213.    如實施例A185至A212中任一者之化合物，其中R 4係H。 A214.    如實施例A185至A213中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 A215.    如實施例A214之化合物，其中R 5係Cl。 A216.    如實施例A185至A213中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 A217.    如實施例A216之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。 A218.    如實施例A217之化合物，其中R 5選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。 A219.    如實施例A185至A213中任一者之化合物，其中R 5選自-OR 12。 A220.    如實施例A219之化合物，其中R 5係-OCF 3。 A221.    如實施例A185至A213中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。 A222.    如實施例A221之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。 A223.    如實施例A221之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。 A224.    如實施例A185至A213中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。 A225.    如實施例A224之化合物，其中R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子、未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。 A226.    如實施例A225之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃、吡啶及吡唑。 A227.    如實施例A225或A226之化合物，其中R 5選自
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。 A228.    如實施例A185至A227中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A229.    如實施例A228之化合物，其中R 7係F。 A230.    如實施例A185至A227中任一者之化合物，其中R 7係
Figure 02_image486
。 A231.    如實施例A185至A230中任一者之化合物，其中X係N。 A232.    如實施例A185至A231中任一者之化合物，其中Y係S。 A233.    如實施例A185至A232中任一者之化合物，其中R 23選自-N(R 12) 2。 A234.    如實施例A233之化合物，其中R 23係-NH 2。 A235.    如實施例A185至A234中任一者之化合物，其中R 24係鹵素。 A236.    如實施例A235之化合物，其中R 24係F。 A237.    如實施例A185至A236中任一者之化合物，其中R 25及R 26係H。 A238.    如實施例A185至A237中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A239.    如實施例A238之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A240.    如實施例A239之化合物，其中每一R d及R e係H。 A241.    一種式IIB化合物，
Figure 02_image1851
(IIB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自：
Figure 02_image1134
、
Figure 02_image1136
、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
、
Figure 02_image1146
、
Figure 02_image1148
及
Figure 02_image1150
； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R h獨立地選自C 1-6烷基及H； R i選自-N(R 12)(E)、E及-(C 1-6烷基)E； 每一R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及Re獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A242.    如實施例A241之化合物，其中A選自
Figure 02_image1134
及
Figure 02_image1136
。 A243.    如實施例A242之化合物，其中A選自
Figure 02_image1166
及
Figure 02_image1168
。 A244.    如實施例A241之化合物，其中A選自
Figure 02_image1148
、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
及
Figure 02_image1146
。 A245.    如實施例A244之化合物，其中A選自
Figure 02_image1174
、
Figure 02_image1176
、
Figure 02_image1178
及
Figure 02_image1180
。 A246.    如實施例A241之化合物，其中A係
Figure 02_image1150
。 A247.    如實施例A246之化合物，其中A選自
Figure 02_image1183
、
Figure 02_image1185
及
Figure 02_image1187
。 A248.    如實施例A241至A247中任一者之化合物，其中R 1係H。 A249.    如實施例A241至A247中任一者之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
。 A250.    如實施例A249之化合物，其中R a係鹵素及/或R b係鹵素。 A251.    如實施例A249之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 A252.    如實施例A249之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 A253.    如實施例A241至A247中任一者之化合物，其中R 1係
Figure 02_image1233
，其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A254.    如實施例A253之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
及
Figure 02_image364
。 A255.    如實施例A254之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 A256.    如實施例A241至A255中任一者之化合物，其中R 4係H。 A257.    如實施例A241至A256中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 A258.    如實施例A257之化合物，其中R 5係Cl。 A259.    如實施例A241至A258中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A260.    如實施例A259之化合物，其中R 7係F。 A261.    如實施例A241至A260中任一者之化合物，其中X係N。 A262.    如實施例A241至A261中任一者之化合物，其中Y係S。 A263.    如實施例A241至A262中任一者之化合物，其中R 23選自-N(R 12) 2。 A264.    如實施例A263之化合物，其中R 23係-NH 2。 A265.    如實施例A241至A264中任一者之化合物，其中R 24係鹵素。 A266.    如實施例A265之化合物，其中R 24係F。 A267.    如實施例A241至A266中任一者之化合物，其中R 25及R 26係H。 A268.    如實施例A241至A267中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A269.    如實施例A268之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A270.    如實施例A269之化合物，其中每一R d及R e係H。 A271.    一種式IIC化合物，
Figure 02_image1916
(IIC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係-OR Y，其中R Y選自C 1-6烷基； R 5選自鹵素及H； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A272.    如實施例A271之化合物，其中R 4係-OCH 3。 A273.    如實施例A271或A272之化合物，其中R 1係H。 A274.    如實施例A271至A273中任一者之化合物，其中R 2係H。 A275.    如實施例A271至A273中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。 A276.    如實施例A275之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。 A277.    如實施例A276之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A278.    如實施例A277之化合物，其中每一R g係H。 A279.    如實施例A277之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 A280.    如實施例A271至A279中任一者之化合物，其中R 5係H。 A281.    如實施例A271至A279中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 A282.    如實施例A281之化合物，其中R 5係Cl。 A283.    如實施例A271至A282中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A284.    如實施例A283之化合物，其中R 7係F。 A285.    如實施例A271至A284中任一者之化合物，其中X係N。 A286.    如實施例A271至A285中任一者之化合物，其中Y係S。 A287.    如實施例A271至A286中任一者之化合物，其中R 23選自-N(R 12) 2。 A288.    如實施例A287之化合物，其中R 23係-NH 2。 A289.    如實施例A271至A288中任一者之化合物，其中R 24係鹵素。 A290.    如實施例A289之化合物，其中R 24係F。 A291.    如實施例A271至A290中任一者之化合物，其中R 25及R 26係H。 A292.    如實施例A271-A291中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A293.    如實施例A292之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A294.    如實施例A293之化合物，其中每一R d及R e係H。 A295.    一種式IID化合物，
Figure 02_image1937
(IID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其中： R 1選自-OR 8、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 23選自-N(R 12) 2及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； E選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 A296.    如實施例A295之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 A297.    如實施例A296之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。 A298.    如實施例A297之化合物，其中R 5選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。 A299.    如實施例A295之化合物，其中R 5選自-OR 12，其中R 12選自未經取代或經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。 A300.    如實施例A299之化合物，其中R 5選自-OCF 3及-OCH 3。 A301.    如實施例A295之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員碳環。 A302.    如實施例A301之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丙基或環丁基。 A303.    如實施例A301之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。 A304.    如實施例A295之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之3-6員雜環。 A305.    如實施例A304之化合物，其中R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子、未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環。 A306.    如實施例A305之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃、吡啶及吡唑。 A307.    如實施例A305或A306之化合物，其中R 5選自
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。 A308.    如實施例A295至A307中任一者之化合物，其中R 1係H。 A309.    如實施例A295至A307中任一者之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A310.    如實施例A309之化合物，其中R a係鹵素及/或R b係鹵素。 A311.    如實施例A309之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 A312.    如實施例A309之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 A313.    如實施例A295至A307中任一者之化合物，其中R 1係
Figure 02_image328
，其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環；且R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 A314.    如實施例A313之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。 A315.    如實施例A313之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 A316.    如實施例A295至A315中任一者之化合物，其中R 2係H。 A317.    如實施例A295至A315中任一者之化合物，其中R 2選自C 1-6烷基及3-6員碳環。 A318.    如實施例A295至A317中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。 A319.    如實施例A318之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A320.    如實施例A319之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A321.    如實施例A320之化合物，其中每一R g係H。 A322.    如實施例A295至A315中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。 A323.    如實施例A322之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。 A324.    如實施例A323之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A325.    如實施例A324之化合物，其中每一R g係H。 A326.    如實施例A324之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 A327.    如實施例A322之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。 A328.    如實施例A327之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A329.    如實施例A328之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 A330.    如實施例A329之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image121
。 A331.    如實施例A295至A330中任一者之化合物，其中R 4係H。 A332.    如實施例A295至A331中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 A333.    如實施例A332之化合物，其中R 7係F。 A334.    如實施例A295至A333中任一者之化合物，其中X係N。 A335.    如實施例A295至A334中任一者之化合物，其中Y係S。 A336.    如實施例A295至A335中任一者之化合物，其中R 23選自-N(R 12) 2。 A337.    如實施例A336之化合物，其中R 23係-NH 2。 A338.    如實施例A295至A337中任一者之化合物，其中R 24係鹵素。 A339.    如實施例A338之化合物，其中R 24係F。 A340.    如實施例A295至A339中任一者之化合物，其中R 25及R 26係H。 A341.    如實施例A295-A340中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 A342.    如實施例A341之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 A343.    如實施例A342之化合物，其中每一R d及R e係H。 A344.    一種表2中所顯示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。 A345.    一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如實施例A1至A344中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物及醫藥學上可接受之賦形劑。 A346.    如實施例A1至A344中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其用作藥物。 A347.    如實施例A346之化合物，其中該藥物可用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。 A348.    如實施例A346或A347之化合物，其中該藥物可用於預防或治療癌症。 A349.    如實施例A348之化合物，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 A350.    如實施例A1至A344中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其用於治療疾病、病症或疾患。 A351.    如實施例A350之化合物，其中疾病、病症或疾患係癌症。 A352.    如實施例A351之化合物，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 A353.    如實施例A350至A352中任一者之化合物，其中化合物用於治療有需要之個體之疾病、病症或疾患。 A354.    如實施例A1至A344中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物，其用於製造藥物。 A355.    如實施例A354之化合物，其中該藥物可用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。 A356.    如實施例A354或A355之化合物，其中該藥物可用於治療癌症。 A357.    如實施例A356之化合物，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 A358.    一種方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如實施例A1至A344中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物。 A359.    如實施例A358之方法，其中個體患有藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。 A360.    如實施例A358或A359之方法，其中個體患有癌症。 A361.    如實施例A360之方法，其中個體先前經診斷患有癌症。 A362 如實施例A360之方法，其中個體先前已經受針對癌症之治療方案。 A363.    如實施例A360之方法，其中個體先前已進入癌症之緩解。 A364.    如實施例A360至A363中任一者之方法，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 A365.    如實施例A358至A364中任一者之方法，其中化合物或其鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物係與另一治療劑組合投與。 A366.    一種如實施例A1至A344中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物之用途，其用於製造用來治療癌症之藥物。 A367.    如實施例A366之用途，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 A368.    一種方法，該方法包括使KRAS蛋白與如實施例A1至A344中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式或立體異構物接觸。 A369.    如實施例A368之方法，其中KRAS蛋白與化合物接觸會調節KRAS。 A370.    如實施例A368或A369之方法，其中KRAS蛋白具有G12C突變。 A371.    如實施例A368至A370中任一者之方法，其中KRAS蛋白處於活性狀態。 A372.    如實施例A368至A370中任一者之方法，其中KRAS蛋白處於無活性狀態。
儘管係非限制性的，以下實施例例示本揭示案之某些態樣： B1.   一種由式IA表示之化合物，
Figure 02_image001
(IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
及-OR 8； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自H及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image039
及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R c選自鹵素、C 1-6烷基及H； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B2.   如實施例B1之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
。 B3.   如實施例B2之化合物，其中R a係鹵素及/或其中R b係鹵素。 B4.   如實施例B2之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 B5.   如實施例B1之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image013
。 B6.   如實施例B5之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 B7.   如實施例B1之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
。 B8.   如實施例B1之化合物，其中R 1係-OR 8，其中R 8選自H及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B9.   如實施例B8之化合物，其中R 1係OH。 B10. 如實施例B1至B9中任一者之化合物，其中R 2係H。 B11. 如實施例B1至B9中任一者之化合物，其中R 2選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B12. 如實施例B11之化合物，其中R 2選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。 B13. 如實施例B12之化合物，其中R 2選自甲基及乙基。 B14. 如實施例B1至B9中任一者之化合物，其中R 2選自3-6員碳環。 B15. 如實施例B14之化合物，其中R 2係環丙基。 B16. 如實施例B1至B15中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B17. 如實施例B16之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B18. 如實施例B17之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B19. 如實施例B18之化合物，其中R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B20. 如實施例B18或B19之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B21. 如實施例B20之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B22. 如實施例B21之化合物，其中每一R g係H。 B23. 如實施例B21之化合物，其中至少一個R g係鹵素。 B24. 如實施例B21或B23之化合物，其中至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。 B25. 如實施例B24之化合物，其中至少一個R g係甲基。 B26. 如實施例B1至B9中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。 B27. 如實施例B26之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。 B28. 如實施例B26之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代，視情況地其中兩個R g基團與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或雜環。 B29. 如實施例B28之化合物，其中每一R g係H。 B30. 如實施例B28之化合物，其中至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。 B31. 如實施例B30之化合物，其中至少一個R g係甲基。 B32. 如實施例B28之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image1497
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 B33. 如實施例B26之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。 B34. 如實施例B33之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。 B35. 如實施例B26之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。 B36. 如實施例B35之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B37. 如實施例B36之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B38. 如實施例B37之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image121
。 B39. 如實施例B37之化合物，其中每一R g係H。 B40. 如實施例B1至B39中任一者之化合物，其中R 4係H。 B41. 如實施例B1至B40中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 B42. 如實施例B41之化合物，其中R 5係Cl。 B43. 如實施例B1至B40中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B44. 如實施例B43之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。 B45. 如實施例B44之化合物，其中R 5係-CHF 2或-CF 3。 B46. 如實施例B43之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。 B47. 如實施例B46之化合物，其中R 5係-CH 2CN。 B48. 如實施例B1至B40中任一者之化合物，其中R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。 B49. 如實施例B48之化合物，其中R 5係-OCH 3。 B50. 如實施例B1至B40中任一者之化合物，其中R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。 B51. 如實施例B50之化合物，其中R 5係呋喃基。 B52. 如實施例B50之化合物，其中R 5係苯基。 B53. 如實施例B1至B52中任一者之化合物，其中R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。 B54. 如實施例B1至B53中任一者之化合物，其中R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B55.   如實施例B1至B54中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。 B56. 如實施例B1至B55中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。 B57. 如實施例B1至B56中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 B58. 如實施例B1至B57中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 B59. 如實施例B58之化合物，其中R 7係F。 B60. 如實施例B1至B57中任一者之化合物，其中R 7係-OR 12。 B61. 如實施例B1至B57中任一者之化合物，其中R 7係-CN。 B62. 如實施例B1至B57中任一者之化合物，其中R 7係H。 B63. 如實施例B1至B62中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 B64. 如實施例B63之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 B65. 如實施例B64之化合物，其中每一R d及R e係H。 B66. 如實施例B1至B65中任一者之化合物，其中化合物係式IA1化合物：
Figure 02_image217
(IA1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
Figure 02_image011
及
Figure 02_image015
； R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B67. 如實施例B1至B65中任一者之化合物，其中化合物係式IA2化合物：
Figure 02_image217
(IA2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
Figure 02_image011
及
Figure 02_image015
； R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4係H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B68. 一種式IC化合物，
Figure 02_image001
(IC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B69. 如實施例B68之化合物，其中R 2係H。 B70. 如實施例B68之化合物，其中R 2選自C 1-6烷基。 B71. 如實施例B70之化合物，其中R 2係甲基。 B72. 如實施例B68之化合物，其中R 2選自3-6員碳環。 B73. 如實施例B68至B72中任一者之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。 B74. 如實施例B73之化合物，其中R 3係經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。 B75. 如實施例B74之化合物，其中R 3係經-N(H)(E)取代之C 2烷基。 B76. 如實施例B68至B72中任一者之化合物，其中R 3選自4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B77. 如實施例B76之化合物，其中R 3選自4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B78. 如實施例B77之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B79. 如實施例B78之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B80. 如實施例B79之化合物，其中每一R g係H。 B81. 如實施例B79之化合物，其中至少一個R g係鹵素。 B82. 如實施例B79或B80之化合物，其中至少一個R g選自未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。 B83. 如實施例B82之化合物，其中至少一個R g係甲基。 B84. 如實施例B68至B83中任一者之化合物，其中R 1係H。 B85. 如實施例B68至B83中任一者之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。 B86. 如實施例B85之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a及/或R b取代. B87. 如實施例B86之化合物，其中雜環或烷基雜環之雜環係含有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-8員雜環。 B88. 如實施例B85至B87中任一者之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B89. 如實施例B88之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 B90. 如實施例B88之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 B91. 如實施例B85至B87中任一者之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image455
，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B92. 如實施例B91之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 B93. 如實施例B85至B87中任一者之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
，其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B94. 如實施例B93之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。 B95. 如實施例B94之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 B96. 如實施例B68至B83中任一者之化合物，其中R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代。 B97. 如實施例B96之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image484
。 B98. 如實施例B68至B97中任一者之化合物，其中R 4係H。 B99. 如實施例B68至B97中任一者之化合物，其中R 4係-OCH 3。 B100.     如實施例B68至B99中任一者之化合物，其中R 5係H。 B101.     如實施例B68至B99中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 B102.     如實施例B101之化合物，其中R 5係Cl。 B103.     如實施例B68至B99中任一者之化合物，其中R 5係-CN。 B104.     如實施例B68至B99中任一者之化合物，其中R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B105.     如實施例B104之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。 B106.     如實施例B105之化合物，其中R 5係-CHF 2或-CF 3。 B107.     如實施例B104之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。 B108.     如實施例B107之化合物，其中R 5係-CH 2CN。 B109.     如實施例B68至B99中任一者之化合物，其中R 5選自3-6員雜環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員碳環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。 B110.     如實施例B109之化合物，其中R 5選自3-6員雜環及5-6員雜芳基，其中任一雜環或雜芳基未經取代或經一或多個R 14取代。 B111.     如實施例B110之化合物，其中R 5係呋喃基。 B112.     如實施例B109之化合物，其中R 5選自苯基及3-6員碳環，其中任一碳環或苯基未經取代或經一或多個R 14取代。 B113.     如實施例B112之化合物，其中R 5係苯基。 B114.     如實施例B68至B113中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 B115.     如實施例B114之化合物，其中R 7係F。 B116.     如實施例B68至B113中任一者之化合物，其中R 7係-OH。 B117.     如實施例B68至B113中任一者之化合物，其中R 7係
Figure 02_image486
。 B118.     如實施例B68至B113中任一者之化合物，其中R 7係H。 B119.     如實施例B68至B113中任一者之化合物，其中R 7係-CN。 B120.     如實施例B68至B119中任一者之化合物，其中R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。 B121.     如實施例B68至B120中任一者之化合物，其中R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B122.     如實施例B68至B121中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。 B123.     如實施例B68至B122中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。 B124.     如實施例B68至B123中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 B125.     如實施例B68至B124中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 B126.     如實施例B125之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 B127.     如實施例B126之化合物，其中每一R d及R e係H。 B128.     如實施例B68至B127中任一者之化合物，其中化合物係式IC1化合物：
Figure 02_image217
(IC1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1係-OR 8； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B129.     如實施例B68至B127中任一者之化合物，其中化合物係式IC2化合物：
Figure 02_image542
(IC2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1係-OR 8； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B130.     一種由式IB表示之化合物，
Figure 02_image004
(IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B131.     如實施例B130之化合物，其中A選自
Figure 02_image281
及
Figure 02_image283
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B132.     如實施例B130之化合物，其中A選自
Figure 02_image299
及
Figure 02_image301
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B133.     如實施例B132之化合物，其中每一R g係H。 B134.     如實施例B130之化合物，其中A選自
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B135.     如實施例B134之化合物，其中A選自
Figure 02_image304
及
Figure 02_image306
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B136.     如實施例B135之化合物，其中每一R g係H。 B137.     如實施例B130至B136中任一者之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。 B138.     如實施例B137之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a及/或R b取代。 B139.     如實施例B137或B138之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B140.     如實施例B139之化合物，其中R a係鹵素及/或R b係鹵素。 B141.     如實施例B139之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 B142.     如實施例B137或B138之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image318
，其中R a選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B143.     如實施例B142之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 B144.     如實施例B138或B139之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
，其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B145.     如實施例B144之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。 B146.     如實施例B145之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 B147.     如實施例B130至B146中任一者之化合物，其中R 4係H。 B148.     如實施例B130至B147中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 B149.     如實施例B148之化合物，其中R 5係F。 B150.     如實施例B130至B147中任一者之化合物，其中R 5係H。 B151.     如實施例B130至B147中任一者之化合物，其中R 5係-CN。 B152.     如實施例B130至B147中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B153.     如實施例B152之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。 B154.     如實施例B153之化合物，其中R 5係-CHF 2或-CF 3。 B155.     如實施例B130至B147中任一者之化合物，其中R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。 B156.     如實施例B155之化合物，其中R 5係呋喃基。 B157.     如實施例B155之化合物，其中R 5係苯基。 B158.     如實施例B130至B157中任一者之化合物，其中R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。 B159.     如實施例B130至B158中任一者之化合物，其中R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B160.     如實施例B130至B159中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。 B161.     如實施例B130至B160中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。 B162.     如實施例B130至B161中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 B163.     如實施例B130至B162中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 B164.     如實施例B163之化合物，其中R 7係F。 B165.     如實施例B130至B162中任一者之化合物，其中R 7係H。 B166.     如實施例B130至B162中任一者之化合物，其中R 7係-CN。 B167.     如實施例B130至B162中任一者之化合物，其中R 7係-OR 12。 B168.     如實施例B130至B167中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 B169.     如實施例B168之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 B170.     如實施例B169之化合物，其中每一R d及R e係H。 B171.     一種式ID化合物，
Figure 02_image001
(ID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係4-6員雜環，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自-CN、C 2-6炔基、C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B172.     如實施例B171之化合物，其中R 5選自C 2-6炔基。 B173.     如實施例B172之化合物，其中R 5係C 2炔基。 B174.     如實施例B171之化合物，其中R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B175.     如實施例B174之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。 B176.     如實施例B175之化合物，其中R 5係經-CN取代之C 1-6烷基。 B177.     如實施例B176之化合物，其中R 5係-CH 2CN。 B178.     如實施例B171之化合物，其中R 5選自3-6員碳環及苯基，其中任一碳環或苯基未經取代或經一或多個R 14取代。 B179.     如實施例B178之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之環丁基。 B180.     如實施例B178之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之苯基。 B181.     如實施例B171之化合物，其中R 5選自3-6員雜環及5-6員雜芳基，其中任一雜環或雜芳基未經取代或經一或多個R 14取代。 B182.     如實施例B181之化合物，其中R 5選自包括一或兩個選自O及N之雜原子且未經取代或經一或多個R 14取代之5-6員雜環或雜芳基。 B183.     如實施例B182之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 14取代之呋喃基、吡啶基及吡唑基。 B184.     如實施例B183之化合物，其中R 5選自
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
。 B185.     如實施例B171至B184中任一者之化合物，其中R 1係H。 B186.     如實施例B171至B184中任一者之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。 B187.     如實施例B186之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a取代。 B188.     如實施例B186或B187之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B189.     如實施例B188之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 B190.     如實施例B188之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 B191.     如實施例B186或B187之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image455
，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B192.     如實施例B191之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 B193.     如實施例B186或B187之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
，其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B194.     如實施例B193之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。 B195.     如實施例B193之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 B196.     如實施例B171至B184中任一者之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image383
。 B197.     如實施例B171至B196中任一者之化合物，其中R 2係H。 B198.     如實施例B171至B196中任一者之化合物，其中R 2係C 1-6烷基。 B199.     如實施例B198之化合物，其中R 2係甲基。 B200.     如實施例B171至B196中任一者之化合物，其中R 2係3-6員碳環。 B201.     如實施例B171至B200中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B202.     如實施例B200之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B203.     如實施例B202之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B204.     如實施例B203之化合物，其中R 3選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B205.     如實施例B204之化合物，其中每一R g係H。 B206.     如實施例B171至B196中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B207.     如實施例B206之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。 B208.     如實施例B207之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B209.     如實施例B208之化合物，其中每一R g係H。 B210.     如實施例B208之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image1737
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 B211.     如實施例B206之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。 B212.     如實施例B211之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B213.     如實施例B212之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B214.     如實施例B213之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image121
。 B215.     如實施例B171至B214中任一者之化合物，其中R 4係H。 B216.     如實施例B171至B215中任一者之化合物，其中R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。 B217.     如實施例B171至B216中任一者之化合物，其中R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B218.     如實施例B171至B217中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。 B219.     如實施例B171至B218中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。 B220.     如實施例B171至B219中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 B221.     如實施例B171至B220中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 B222.     如實施例B221之化合物，其中R 7係F。 B223.     如實施例B171至B220中任一者之化合物，其中R 7係H。 B224.     如實施例B171至B220中任一者之化合物，其中R 7係-CN。 B225.     如實施例B171至B220中任一者之化合物，其中R 7係-OR x。 B226.     如實施例B171至B225中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 B227.     如實施例B226之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 B228.     如實施例B227之化合物，其中每一R d及R e係H。 B229.     如實施例B171至B228中任一者之化合物，其中化合物係式ID1化合物：
Figure 02_image217
(ID1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1係-OR 8； R 4係H； R 5選自C 2-6炔基、C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基經-CN取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B230.     一種式IE化合物，
Figure 02_image001
(IE) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7係-OH； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B231.     如實施例B230之化合物，其中R 1係H。 B232.     如實施例B230之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。 B233.     如實施例B232之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a取代。 B234.     如實施例B232或B233之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image011
，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B235.     如實施例B234之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 B236.     如實施例B234之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
及
Figure 02_image059
。 B237.     如實施例B232或B233之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image455
，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B238.     如實施例B237之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 B239.     如實施例B232或B233之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
及
Figure 02_image328
，其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且R c選自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B240.     如實施例B239之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。 B241.     如實施例B240之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
。 B242.     如實施例B230之化合物，其中R 1選自
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
及
Figure 02_image383
。 B243.     如實施例B230至B242中任一者之化合物，其中R 2係H。 B244.     如實施例B230至B242中任一者之化合物，其中R 2係C 1-6烷基。 B245.     如實施例B230至B244中任一者之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。 B246.     如實施例B245之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。 B247.     如實施例B246之化合物，其中R 3選自經-N(H)(E)取代之C 2烷基。 B248.     如實施例B230至B244中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環。 B249.     如實施例B248之化合物，其中R 3係含有一或多個選自O、N及S之雜原子之4-6員雜環，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代。 B250.     如實施例B249之化合物，其中R 3係含有單一N雜原子之4-6員雜環，其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代。 B251.     如實施例B250之化合物，其中R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。 B252.     如實施例B248至B251中任一者之化合物，其中至少一個R 10係鹵素。 B253.     如實施例B248至B252中任一者之化合物，其中至少一個R 10係甲基。 B254.     如實施例B230至B242中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。 B255.     如實施例B254之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環。 B256.     如實施例B254之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B257.     如實施例B256之化合物，其中每一R g係H。 B258.     如實施例B257之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
。 B259.     如實施例B230至B258中任一者之化合物，其中R 4係H。 B260.     如實施例B230至B259中任一者之化合物，其中R 5係鹵素。 B261.     如實施例B260之化合物，其中R 5係Cl。 B262.     如實施例B230至B259中任一者之化合物，其中R 5係H。 B263.     如實施例B230至B259中任一者之化合物，其中R 5係-CN。 B264.     如實施例B230至B259中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B265.     如實施例B264之化合物，其中R 5選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2H、-CF 3、-CF 2CH 3及-CH 2CN。 B266.     如實施例B230至B259中任一者之化合物，其中R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。 B267.     如實施例B230至B259中任一者之化合物，其中R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。 B268.     如實施例B267之化合物，其中R 5係呋喃基。 B269.     如實施例B267之化合物，其中R 5係苯基。 B270.     如實施例B230至B269中任一者之化合物，其中R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。 B271.     如實施例B230至B270中任一者之化合物，其中R 6具有以下結構：
Figure 02_image123
， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。 B272.     如實施例B230至B271中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
及
Figure 02_image145
， 其中之任一者經一或多個R 15取代。 B273.     如實施例B230至B272中任一者之化合物，其中R 6選自：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
及
Figure 02_image183
。 B274.     如實施例B230至B273中任一者之化合物，其中R 6選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image167
。 B275.     如實施例B230至B274中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 B276.     如實施例B275之化合物，其中每一E係
Figure 02_image017
。 B277.     如實施例B276之化合物，其中每一R d及R e係H。 B278.     一種式IIA化合物，
Figure 02_image918
(IIA) 或鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image926
及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B279.     一種式IIA1化合物，
Figure 02_image918
(IIA1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
及
Figure 02_image926
； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B280.     如實施例B279之化合物，其中R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B281.     如實施例B280之化合物，其中R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3及-CH(CH 3) 2。 B282.     如實施例B279至B281中任一者之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子。 B283.     如實施例B282之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中雜環包括單一N雜原子。 B284.     如實施例B283之化合物，其中R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。 B285.     如實施例B279至B284中任一者之化合物，其中R 3選自：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H、鹵素及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B286.     如實施例B285之化合物，其中R 3選自：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
及
Figure 02_image083
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B287.     如實施例B286之化合物，其中至少一個R g係鹵素。 B288.     一種式IIA2化合物，
Figure 02_image918
(IIA2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
及
Figure 02_image926
； R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B289.     如實施例B288之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環。 B290.     如實施例B288之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。 B291.     如實施例B288至B290中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構：
Figure 02_image085
，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。 B292.     如實施例B291之化合物，其中至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。 B293.     如實施例B279至B292中任一者之化合物，其中一個且僅一個R a或R b選自鹵素、C 1-6烷基及-OR 12，且剩餘R a及R b係H。 B294.     如實施例B279至B293中任一者之化合物，其中R 1選自：
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
及
Figure 02_image364
。 B295.     如實施例B279至B294中任一者之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。 B296.     如實施例B295之化合物，其中R 5選自經一或多個鹵素或-CN取代之C 1-6烷基。 B297.     如實施例B296之化合物，其中R 5選自-CF 2H、-CF 3、-CH 2CN及-CH 2CH 3。 B298.     如實施例B279至B297中任一者之化合物，其中R 7係鹵素。 B299.     如實施例B279至B297中任一者之化合物，其中R 7係-CN。 B300.     如實施例B279至B297中任一者之化合物，其中R 7係H。 B301.     如實施例B279至B298中任一者之化合物，其中X係N。 B302.     如實施例B279至B298中任一者之化合物，其中X係C-CN。 B303.     如實施例B279至B302中任一者之化合物，其中Y係O。 B304.     如實施例B279至B303中任一者之化合物，其中Y係S。 B305.     如實施例B279至B304中任一者之化合物，其中R 23選自-N(R 12) 2。 B306.     如實施例B305之化合物，其中R 23係-NH 2。 B307.     如實施例B279至B306中任一者之化合物，其中R 24係鹵素。 B308.     如實施例B307之化合物，其中R 24係F。 B309.     如實施例B279至B308中任一者之化合物，其中R 25及R 26係H。 B310.     如實施例B279至B309中任一者之化合物，其中每一E獨立地選自：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
及
Figure 02_image021
。 B311.     如實施例B310之化合物，其中每一E係：
Figure 02_image017
，其中每一R d及R e係H。 B312.     一種式IIB化合物，
Figure 02_image1131
(IIB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自：
Figure 02_image1134
、
Figure 02_image1136
、
Figure 02_image1138
、
Figure 02_image1140
、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
、
Figure 02_image1146
、
Figure 02_image1148
及
Figure 02_image1150
； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R h獨立地選自C 1-6烷基及H； R i選自-N(R 12)(E)、E及-(C 1-6烷基)E； R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B313.     一種式IIC化合物，
Figure 02_image1262
(IIC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係-OR Y，其中R Y選自C 1-6烷基； R 5選自鹵素及H； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
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、
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、
Figure 02_image027
、
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、
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Figure 02_image035
、
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、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B314.     一種式IID化合物，
Figure 02_image1357
(IID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
Figure 02_image015
、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自-CN、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
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Figure 02_image035
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Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。 B315.     一種表2中所顯示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。 B316.     一種表4中所顯示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。 B317.     一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如實施例B1至B316中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之賦形劑。 B318.     如實施例B1至B316中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用作藥物。 B319.     如實施例B318之化合物，其中該藥物可用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。 B320.     如實施例B318或B319之化合物，其中該藥物可用於預防或治療癌症。 B321.     如實施例B320之化合物，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 B322.     如實施例B1至B316中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用於治療疾病、病症或疾患。 B323.     如實施例B322之化合物，其中疾病、病症或疾患係癌症。 B324.     如實施例B323之化合物，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 B325.     如實施例B322至B324中任一者之化合物，其中化合物用於治療有需要之個體之疾病、病症或疾患。 B326.     如實施例B1至B316中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用於製造藥物。 B327.     如實施例B326之化合物，其中該藥物可用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。 B328.     如實施例B326或B327之化合物，其中該藥物可用於治療癌症。 B329.     如實施例B328之化合物，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 B330.     一種方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如實施例B1至B316中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。 B331.     如實施例B330之方法，其中個體患有藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。 B332.     如實施例B330或B331之方法，其中個體患有癌症。 B333.     如實施例B332之方法，其中個體先前經診斷患有癌症。 B334.     如實施例B332之方法，其中個體先前已經受針對癌症之治療方案。 B335.     如實施例B332之方法，其中個體先前已進入癌症之緩解。 B336.     如實施例B332至B335中任一者之方法，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 B337.     如實施例B330至B336中任一者之方法，其中化合物或其鹽係與另一治療劑組合投與。 B338.     一種如實施例B1至B317中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之用途，其用於製造用來治療癌症之藥物。 B339.     如實施例B338之用途，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 B340.     一種方法，該方法包括使KRAS蛋白與如實施例B1至B317中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)接觸。 B341.     如實施例B340之方法，其中KRAS蛋白與化合物接觸會調節KRAS。 B342.     如實施例B340或B341之方法，其中KRAS蛋白具有G12C突變。 B343.     如實施例B340至B342中任一者之方法，其中KRAS蛋白處於活性(GTP結合)狀態。 B344.     如實施例B340至B342中任一者之方法，其中KRAS蛋白處於無活性(GDP結合)狀態。 B345.     如實施例B340至B344中任一者之方法，其中KRAS蛋白位於細胞內。 B346.     如實施例B345之方法，其中細胞位於個體內。 B347.     如實施例B346之方法，其中個體係人類。 B348.     如實施例B346或B347之方法，其中個體患有癌症。 B349.     如實施例B348之方法，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 B350.     一種抑制具有G12C突變之KRAS蛋白之功能的方法，該方法包括使KRAS蛋白與如實施例B1至B317中任一者之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)接觸。 B351.     如實施例B350之方法，其中KRAS蛋白處於活性(GTP結合)狀態。 B352.     如實施例B350之方法，其中KRAS蛋白處於無活性(GDP結合)狀態。 B353.     如實施例B350至B352中任一者之方法，其中KRAS蛋白位於細胞內。 B354.     如實施例B353之方法，其中細胞位於個體內。 B355.     如實施例B354之方法，其中個體係人類。 B356.     如實施例B354或B355之方法，其中個體患有癌症。 B357.     如實施例B356之方法，其中癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。 B358.     一種化合物，其能夠抑制呈活性(GTP結合)及無活性(GDP結合)狀態之具有G12C突變之KRAS蛋白。 B359.     如實施例B358之化合物，其中化合物： (i)    在生物實例1之檢定(例如在GppNHp、GTP或GDP負載之KRAS4b (胺基酸1-169) G12C/C118S中Cys12之共價修飾之基質輔助雷射脫附游離-飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)分析)中，展示GppNHp-KRAS G12C、GTP-KRAS G12C或GDP-KRAS G12C之修飾≥ 70%、50% ≤修飾＜70%、或10%≤修飾＜50%； (ii)   在生物實例2之檢定(例如Avi-KRAS G12C Q25A (胺基酸1-169) GppNHp/3xFLAG-PI3K CA (157-299)、Avi-KRAS G12C (胺基酸1-169) GppNHp/RAF1 RBD-3xFLAG (52-151)之蛋白質:蛋白質相互作用(PPI)均相時間解析螢光(HTRF)分析)中，具有IC 50≤0.5 µM、0.5 µM＜ IC 50≤5 µM、或5 µM＜ IC 50≤20 µM；及/或 (iii)  在生物實例3之檢定(例如基於細胞之pERK)中，具有IC 50≤0.1 µM；B：0.1 µM＜ IC 50≤1 µM；C：IC 50＞1 µM。 B360.     如實施例B358或B359之化合物，其中化合物能夠不可逆地結合KRAS蛋白。 B361.     如實施例B358至B360中任一者之化合物，其中化合物能夠可逆地結合KRAS蛋白。 B362.     如實施例B358至B361中任一者之化合物，其中化合物係如實施例B1至B317中任一者之化合物。 實例
用於前述部分及實例中之所選縮寫彙總於表1中。 表1. 縮寫。
縮寫 術語
MeCN 乙腈
cm 公分
℃ 攝氏度
°K 凱氏度
BINAP [1,1’-聯萘]-2,2’-二基)雙(二苯基磷烷)
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺(胡寧氏鹼(Hünig’s base))
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
ESI 電噴霧離子-質譜
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
Hz 赫茲
HATU 氮雜苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HPLC 高效液相層析
HTRF 均相時間解析螢光
h 小時
kDa 千道爾頓
LC 液相層析
LCMS 液相層析-質譜
L 公升
MS 質譜
MHz 兆赫
MeOH 甲醇
MTBE 甲基第三丁基醚
µg 微克
µL 微升
μM 微莫耳濃度
µm 微米
µs 微秒
mg 毫克
mL 毫升
mm 毫米
mM 毫莫耳濃度
mmol 毫莫耳
min 分鐘
M 莫耳濃度
nL 奈升
nm 奈米
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
PE:EA 石油醚:乙酸乙酯
ppm 百萬份數
PTLC 製備型薄層層析
1HNMR 質子核磁共振
RBD 受體結合結構域
RP 反相
rpm 轉/分鐘
SPR 表面電漿子共振
THF 四氫呋喃
TMS 四甲基矽烷
TLC 薄層層析
SOCl 2 亞硫醯氯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TCEP 參(2-羧乙基)膦
UV 紫外光
UV/Vis 紫外光/可見光
材料及方法
本文所述之製備型薄層層析(PTLC)分離通常係在20 × 20 cm板(500-µm厚矽膠)上實施。
通常使用運行Biotage Isolera One 2.0.6軟體之Biotage Isolera One自動化系統(Biotage LLC, Charlotte, NC)實施層析純化。流量係對所用管柱指定之預設值。在不同大小之KP-C18-HS Flash+管柱(Biotage LLC)上使用水及乙腈之溶析梯度實施反相層析。典型負載介於以重量計1:50與1:1000粗樣品: RP SiO 2之間。使用不同溶劑(例如己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、丙酮、氯仿、MTBE等)之溶析梯度實施正相層析。管柱係含有不同大小之KP-SIL或SNAP Ultra (25 pm球形粒子)之SNAP柱(Biotage LLC)。典型負載介於以重量計1:10至1:150粗樣品: SiO 2之間。替代地，在Biotage Horizon急速層析系統上實施矽膠層析。
通常在Bruker Ascend TM 400譜儀(在400 MHz下操作)、Bruker Ascend 700 MHz Advance Neo譜儀(Bruker-Biospin)或Bruker Advance ultrashield 300/54 (在300 MHz下操作)上在298°K下遵循製造商建議之標準操作程序來實施中間體及所例示化合物之 1HNMR分析。使用TMS作為內標來設定參考頻率。化學位移值(δ)係以百萬份數(ppm)報告，且分裂模式縮寫為：s (單峰)，br. s (寬單峰)，d (雙峰)，dd (雙重雙峰)，t (三重峰)及m (多重峰)。偶合常數( J)以Hz給出。如個別實例中所指示使用典型氘化溶劑。
LCMS分析通常係使用以下條件中之一者實施： (1) LCMS譜係在Agilent Technologies 6120B四極譜儀上獲得。用於LC之移動相係含有0.1%甲酸之乙腈(A)及含有0.1%甲酸之水(B)，且溶析劑梯度係5%-95% A於6.0 min內，5%-40% A於6.0 min內，80%-100% A於6.0 min內。使用poroshell 120 EC-C18 50 mm × 3.0 mm × 2.7 μm毛細管管柱；流量：0.7 mL/min。藉由電噴霧離子-質譜(ESI)來量測質譜(MS)。除非另外註明，否則所有溫度皆以攝氏度(℃)表示。 (2) LCMS譜係在Agilent Technologies 1290-6420三重四極譜儀上獲得：用於LC之移動相係含有0.05%甲酸之乙腈(A)及含有0.05%甲酸之水(B)，且溶析劑梯度係5%-95% A於5.0 min內，使用ZORBAX SB-C18 50 mm × 2.1 mm × 1.8 μm毛細管管柱；流量：0.3 mL/min。藉由電噴霧離子-質譜(ESI)來量測質譜(MS)。除非另外註明，否則所有溫度皆以攝氏度表示。 (3) LC-MS分析係使用Agilent 6120b單一四極質譜儀實施，該單一四極質譜儀具有Agilent 1260 infinity II層析分離模組及由Agilent Chemstation軟體控制之Agilent 1260 infinity II光二極體陣列偵測器。所用HPLC管柱係Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6 mm × 150 mm × 3.5 μm RapidResol管柱，其中移動相為水(0.1%甲酸) / MeCN (0.1%甲酸)且梯度為5%-95% MeCN經10分鐘，流量為1 mL/min。使用Thermo Fisher extractive plus EMR orbitrap LCMS系統獲得準確的質量數據。藉由ChemCalc計算確切的質量值。 (4) LCMS譜係在偶合至雙重吸光度偵測器waters 2487及waters micro mass ZQ-2000單一四極譜儀之alliance Waters 2695上獲得。用於LC之移動相係乙腈(A)及含有0.01%甲酸之水(B)，且溶析劑梯度係5%-100% A於10.0分鐘內，使用Kromasil 100-5-C18 150 mm × 4.6 mm × 5 µm管柱。藉由電噴霧離子-質譜(ESI)來量測質譜(MS)。除非另外註明，否則所有溫度皆以攝氏度表示。
通常，分析型HPLC質譜條件如下： LC1：Agilent Technologies 1260 Infinity偶合，管柱：poroshell 120 EC-C18 150 mm × 4.6 mm × 4 μm；溫度：40℃；溶析劑：5:95 v/v乙腈/水+ 0.02%三氟乙酸於20 min內；流量：1.2 mL/min；偵測：VWD, 190-600 nm。 LC2：C18反相製備型HPLC係使用Waters純化系統實施，該純化系統具有2489 UV/Vis偵測器、2545梯度模組及由Waters Chromescope v1.6控制之流份收集器III。所用製備型HPLC管柱係Waters XBridge® Prep C18 5 µm OBD TM19 × 250 mm管柱，其中移動相為水/ MeCN或水(0.1% TFA) / MeCN (0.1% TFA)。
製備型HPLC係使用以下兩種條件中之一者來實施： 條件1：GILSON製備型HPLC系統；管柱：Ultimate XB-C18, 21.2 mm × 250 mm, 5 μm；移動相：含有0.1%三氟乙酸之水；含有0.1%三氟乙酸之MeCN；方法：15分鐘梯度溶析；初始有機物：10%至30%；最終有機物：60%至80%；UV1：240；UV2：230；流量：15 ml/min。 條件2：C18反相製備型HPLC係使用Waters純化系統實施，該純化系統具有2489 UV/Vis偵測器、2545梯度模組及由Waters Chromescope v1.6控制之流份收集器III。所用製備型HPLC管柱係Waters XBridge® Prep C18 5 μm OBD TM19 × 250 mm管柱，其中移動相為水/ MeCN或水(0.1% TFA) / MeCN (0.1% TFA)。
化合物名稱係使用ChemDraw Professional生成。
本文所提供之化合物(包括呈多種形式，例如鹽、酯、互變異構物、前藥、兩性離子形式、立體異構物等)可根據多種方法(包括以下實例中所述之彼等方法)來製備。 合成實例 1 ：合成1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 4)
Figure 02_image2531
步驟 A：製備3-((7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：向7-溴-4,6-二氯-8-氟喹唑啉(50 mg, 0.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(35.1 mg, 0.2 mmol)及TEA (34.2 mg, 0.34 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，藉由矽膠上之急速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4:1至1:1)純化殘餘物，以獲得3-((7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(66 mg, 90%)。
步驟 B：製備3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：將3-((7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(66 mg, 0.15 mmol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(53.5 mg, 0.17 mmol)、Pd(tbdpf)Cl 2(16.1 mg, 0.02 mmol)、碳酸鉀(75.8 mg, 0.36 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.3 mL)中之混合物在90℃下在氬下攪拌3小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即經由矽藻土過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。用製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，以獲得3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(28 mg, 29%)。
步驟 C：製備4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在0℃下，向3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(28 mg, 0.037 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在0℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，以獲得呈雙三氟乙酸鹽形式之4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(9.2 mg, 31%)。LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H)。 1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.26 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.10-5.13 (m, 4H), 4.31-4.38 (m, 1H)。
步驟 D：製備1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-60℃下，向4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(21.0 mg, 0.050 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.069 mL, 0.49 mmol)及丙烯醯氯(0.0032 mL, 0.040 mmol)，將混合物在-60℃下攪拌30分鐘。用水淬滅反應且用乙酸乙酯(40 mL)萃取。用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RPHPLC純化殘餘物，以獲得1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-烯-1-酮(3.0 mg, 12%產率)。LCMS ESI (+) m/z 473.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD)δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28-6.48 (m, 2H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H)。 合成實例 2 ：1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)-2-氯乙-1-酮( 化合物 5)
Figure 02_image2533
製備1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)-2-氯乙-1-酮：向4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(42 mg, 0.10 mmol)於DCM中之溶液中添加三乙胺(1.0 mL, 7.2 mmol)，且將混合物在-60℃下攪拌30分鐘。將2-氯乙醯氯(0.0080 mL, 0.10 mmol)於DCM中之溶液逐滴添加至混合物中且然後將混合物在-60℃下攪拌1小時。用水淬滅反應且用EtOAc (40 mL)萃取，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化產物，以提供1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氯-乙酮(11 mg, 21%)。LCMS ESI (+) m/z 495.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.27 (m, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.41-4.56 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H)。 合成實例 3 ：合成4-(6-氯-8-氟-4-((1-(乙烯基磺醯基)氮雜環丁-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺( 化合物 6)
Figure 02_image2535
製備4-(6-氯-8-氟-4-((1-(乙烯基磺醯基)氮雜環丁-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：向4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(20 mg, 0.048 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.0 mL, 7.2 mmol)，且將混合物在-60℃下攪拌30分鐘。將2-氯乙烷-1-磺醯氯(7.8 mg, 0.048 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中且然後將混合物在-60℃下攪拌1小時。用水淬滅反應且用EtOAc (40 mL)萃取，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化所獲得之殘餘物，以提供4-[6-氯-8-氟-4-[(1-乙烯基磺醯基氮雜環丁-3-基)胺基]喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(5.6 mg, 22%)。LCMS ESI (+) m/z 509.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H)。 合成實例 4 ：合成N-[2-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]丙基]-N-甲基-丁-2-炔醯胺( 化合物 18)
Figure 02_image2537
製備4-(6-氯-8-氟-4-((1-(乙烯基磺醯基)氮雜環丁-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向丁-2-炔酸(7.7 mg, 0.091 mmol)及TEA (0.058 mL, 0.41 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HATU (47 mg, 0.12 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，然後添加N2-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]-N1-甲基-丙烷-1,2-二胺(36 mg, 0.083 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。添加水(10 mL)及DCM (15 mL)。分離有機層，用飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得N-[2-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]丙基]-N-甲基-丁-2-炔醯胺(10 mg, 25%)。LCMS ESI (+) m/z 485.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.02 - 5.07 (m, 1H), 4.65 - 4.74 (m, 1H), 4.44- 4.51 (m, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。 合成實例 5 ：合成1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氟-丙-2-烯-1-酮( 化合物 19)
Figure 02_image2539
製備1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氟-丙-2-烯-1-酮：向2-氟丙-2-烯酸(8.5 mg, 0.094 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(86 mg, 0.85 mmol)及HATU (49 mg, 0.13 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將N'-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺於DCM中之溶液添加至混合物中且在環境溫度下攪拌2小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯(40 mL)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以提供1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氟-丙-2-烯-1-酮(9.3 mg, 23%)。LCMS ESI (+) m/z 491.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J =47.2, 3.6 Hz, 1H), 5.23-5.28 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H)。 合成實例 6 ：合成1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氯-丙-1-酮( 化合物 20)
Figure 02_image2541
製備1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氯-丙-1-酮：向4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(36 mg, 0.086 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.12 mL, 0.85 mmol)，且將混合物在-60℃下攪拌10分鐘。將2-氯丙醯氯(0.0069 mL, 0.069 mol)於DCM中之溶液逐滴添加至混合物中且在-60℃下攪拌30分鐘。用水淬滅反應且用EtOAc (40 mL)萃取，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以提供1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氯-丙-1-酮(11 mg, 25%)。LCMS ESI (+) m/z 509.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 合成實例 7 ：合成1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氯-2-氟-乙酮( 化合物 21)
Figure 02_image2543
製備1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氯-2-氟-乙酮：在環境溫度下，向(2-氯-2-氟-乙醯基)氧基鈉(15 mg, 0.12 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (54 mg, 0.14 mmol)及DIEA (0.024 mL, 0.14 mmol)且攪拌20分鐘，添加4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(40 mg, 0.096 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-2-氯-2-氟-乙酮(2.2 mg, 4%)。LCMS ESI (+) m/z 513.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.4, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 49.6, 2.0 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 2H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.71 - 3.82 (m, 2H)。 合成實例 8 ：合成1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-炔-1-酮( 化合物 22)
Figure 02_image2545
步驟 A：製備1-[3-[[6-氯-8-氟-7-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-3-三甲基矽基-丙-2-炔-1-酮：在環境溫度下，向3-三甲基矽基丙-2-炔酸(18 mg, 0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (56 mg, 0.15 mmol)及DIEA (38 mg, 0.30 mmol)，且在此溫度下攪拌20分鐘。添加N-(氮雜環丁-3-基)-6-氯-8-氟-7-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)喹唑啉-4-胺(40 mg, 0.099 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌2小時。添加鹽水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚中之50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀1-[3-[[6-氯-8-氟-7-(7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-3-三甲基矽基-丙-2-炔-1-酮(23 mg, 37%)。LCMS ESI (+) m/z 543.1 (M+H)。
步驟 B：製備1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-炔-1-酮：在環境溫度下，向1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-3-三甲基矽基-丙-2-炔-1-酮(23 mg, 0.034 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加氟化銫(9.4 mg, 0.068 mmol)，且在此溫度下攪拌40分鐘。添加水(5 mL)及乙酸乙酯(15 mL)。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化粗產物，以獲得白色固體狀1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-炔-1-酮(2.2 mg, 13%)。LCMS ESI (+) m/z 471.1 (M+H)。 1HNMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.99 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.37-5.46 (br, 2H), 4.52-4.61(m, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 2.83 (d, J=6.0 Hz, 1H)。 合成實例 9 ：合成1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 23)
Figure 02_image2547
步驟 A ：製備3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(300 mg, 0.91 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(276 mg, 2.72 mmol)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(188 mg, 1.09 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌過夜。添加水且用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析3:1石油醚/乙酸乙酯純化所獲得之殘餘物，以獲得3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(310 mg, 73%)。LCMS ESI (+) m/z 465 (M+H)。
步驟 B ：製備(S)-3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：將3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(320 mg, 0.69 mmol)、(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(237 mg, 2.06 mol)及氟化鉀(319 mg, 5.49 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液在118℃下在氮氣氛下攪拌6小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將其用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL)萃取。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析50:1 DCM/甲醇純化所獲得之殘餘物，以獲得產物(S)-3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(102 mg, 27%)。LCMS ESI (+) m/z 544 (M+H)。
步驟 C ：製備3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(S)-3-((7-溴-6-氯-8-氟-2- ((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.10 mmol)於(1,4-二噁烷/H 2O=10 mL/3 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(41 mg, 0.19 mmol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(39 mg, 0.13 mmol)及二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (6 mg, 0.01 mmol)。將混合物升溫至95℃且在此溫度下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在減壓下濃縮反應混合物。將其用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC 50:1 DCM/甲醇純化所獲得之殘餘物，以獲得3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(35 mg, 48%)。LCMS ESI (+) m/z 731 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：向3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(15 mg, 0.02 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得呈三氟乙酸鹽形式之4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(5 mg, 28%)。LCMS ESI (+) m/z 532 (M+H)。
步驟 E ：製備1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：在氮氣氛下，向4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(23 mg, 0.04 mmol)於無水DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (40 mg, 0.4 mmol)。然後將混合物冷卻至-60℃。在-60℃下添加無水DCM (1 mL)中之丙烯酸酐(6.3 mg, 0.05 mmol)。添加後，將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬滅混合物且用水(10 mL)稀釋。用EtOAc (10 mL × 3)萃取產物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得固體狀1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(7 mg, 21%)。LCMS ESI (+) m/z 586.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.76-5.79 (dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 4.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.34-3.50 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 3H)。 合成實例 10 ：合成(S)-1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 33)
Figure 02_image2549
步驟 A ：製備4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在-45℃下，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(WO2020146613) (1.0 g, 4.0 mol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.1 mL, 12 mmol)，然後添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.89 g, 4.8 mmol)，且在此溫度下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應。分離有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析及己烷中之乙酸乙酯(10%至50%)純化殘餘物，以提供固體狀4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.90 g, 56%)。LCMS ESI (+) m/z 402 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.90 (s, 1H), 4.27 - 3.92 (m, 4H), 3.87 - 3.45 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)。
步驟 B ：製備(S)-4-(7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向4-{2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯( 0.80 g, 2.0 mmol)及[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(0.46 g, 4.0 mmol)於對-二噁烷(16 mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.0 mL, 5.6 mmol)，且在80℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，在減壓下去除溶劑。使用矽膠管柱層析及MeOH中之乙酸乙酯(0%至10%)純化所獲得之殘餘物，以提供(S)-4-(7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.48 g, 50%)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.79 - 3.31 (m, 4H), 3.23 - 2.82 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 17.6, 8.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.59 (s, 9H)。
步驟 C：製備(S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：將4-(7-氯-8-氟-2-{[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.15 g, 0.31 mmol)、2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)硼酸(0.20 g, 0.624 mmol)及碳酸銫(0.20 g, 0.62 mmol)於對-二噁烷(4.3 mL)及水(0.86 mL)中之混合物用氬脫氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2(0.046 g, 0.062 mmol)，然後再脫氣。將反應混合物在95℃下攪拌3小時，然後冷卻至環境溫度。用乙酸乙酯及鹽水稀釋所得混合物且分離有機層。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。使用矽膠管柱層析及MeOH中之DCM (0%至10%)純化粗製物，以提供(S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.090 g, 40%)。LCMS ESI (+) m/z 713 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.07 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.53 (s, 9H)。
步驟 D ：製備7-氟-4-(8-氟-2-{[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-(六氫吡嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺：向DCM (2 ml)中之(S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(18 mg, 0.025 mmol)中添加TFA (0.5 mL)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。在減壓下蒸發所得混合物。將所得固體用醚研磨30分鐘且收集固體並乾燥，以獲得呈TFA鹽形式之7-氟-4-(8-氟-2-{[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-(六氫吡嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.015 g, 95%)。LCMS ESI (+) m/z 513 (M+H)。
步驟 E ：製備(S)-1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮： 向7-氟-4-(8-氟-2-{[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}-4-(六氫吡嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺雙(三氟乙酸) (80 mg, 0.11 mmol)於2-甲基氧雜環戊烷(1.1 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(60 mg, 0.43 mmol)，然後在-78℃下添加丙-2-烯醯氯(0.24 mL, 0.12 mmol)於2-甲基氧雜環戊烷中之0.5 M溶液。在1小時後藉由HPLC跟蹤反應(無進展)。因此，將1 mL水添加至反應物中，然後在0℃下添加60 µL丙-2-烯醯氯之0.5 M溶液(0.24 mL, 0.13 mmol)以完成反應。用水稀釋所得反應混合物且用EtOAc萃取兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。在12 g管柱上使用DCM中之0%至30% MeOH梯度來純化粗材料，以提供(S)-1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.016 g, 26%)。LCMS ESI (+) m/z 567.3 (M+H)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 3.12 (dd, J= 9.5, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (dd, J= 17.8, 8.9 Hz, 1H), 2.14 (dd, J= 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.44 (m, 3H)。 合成實例 11 ：合成3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲腈( 化合物 40)
Figure 02_image2551
製備3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲腈：在-70℃下，向4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(120 mg，粗製物)、TEA (19 mg, 0.19 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加溴化氰(22 mg, 0.21 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。添加後，將混合物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌2小時。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應且用DCM (5 mL × 3)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲腈(15.8 mg, 19%)。LCMS ESI (+) m/z 557.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-5.13 (m, 1H), 4.74 (dt, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 4.49-4.68 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 2.95-3.08(m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 1H), 1.94-2.15 (m, 3H)。 合成實例 12 ：合成1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 42)
Figure 02_image2553
步驟 A ：製備2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯：在0℃下在氬下，向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(5.0 g, 21.4 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(15.6 ml, 21 mmol)。將所得混合物加熱至100℃並保持16小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。用飽和NaHCO 3水溶液洗滌有機層，然後經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之EtOAc (0%至20%)作為溶析劑來純化所得粗材料，以獲得固體狀2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(5.0 g, 94%)。LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.8, 6.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.90 (s, 1H)。
步驟 B ：製備2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯：向碘(7.16 g, 28 mmol)及硫酸銀(5.3 g, 17 mmol)於EtOH (200 mL)中之混合物中添加2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(5.0 g, 20 mmol)且將所得混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。過濾掉固體且用DCM洗滌，並在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用10%硫代硫酸鈉溶液、鹽水洗滌，並經Na 2SO 4乾燥所得有機溶液，過濾且在真空下濃縮，以獲得2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯：黃色固體狀標題化合物(6.66 g, 88%產率)。LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
步驟 C ：製備2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯：在0℃下，將2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(3.50 g, 9.4 mmol)及吡啶(2.3 ml, 28 mmol)溶解於DCM中。添加乙醯氯(0.79 ml, 11 mmol)且將反應升溫至環境溫度並在此溫度下攪拌16小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用己烷中之乙酸乙酯(0%至30%)作為溶析劑來純化所獲得之殘餘物，以獲得固體狀2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(2.7 g, 69%)。LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
步驟 D ：製備2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在環境溫度下，向4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(1.0 g, 2.4 mmol)及氟磺醯基二氟乙酸甲酯(0.92 g, 0.72 mmol)於NMP (22.0 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (0.14 g, 0.73 mmol)，且將所得混合物在80℃下攪拌16小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用己烷中之乙酸乙酯(0%至20%)作為溶析劑來純化粗材料，以獲得固體狀2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.64 g, 74%)。LCMS ESI (+) m/z 358 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
步驟 E ：製備2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸：在環境溫度下，將4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.4 g, 9.49 mmol)溶解於THF (56 ml)及水(14 ml)中，然後添加LiOH (0.91 g, 38 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。用水稀釋反應物，用2M HCl酸化以調節至pH約4且然後用乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以提供固體狀4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(3.0 g, 92%)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
步驟 F ：製備2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸：將4-溴-2-乙醯胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.50 g, 1.45 mmol)溶解於HCl於MeOH中之3 M溶液(0.064 mL, 1.74 mmol)中且在80℃下回流2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在真空下濃縮反應混合物，以提供固體狀2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.40 g, 91%)。LCMS ESI (-) m/z 300 (M-H)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (s, 1H)。
步驟 G ：製備7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇：將2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.4 g, 1.32 mmol)及乙酸甲脒(0.28 g, 2.65 mmol)於2-乙氧基乙醇(15 mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在真空中濃縮混合物。添加水且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗材料且用DCM中之10% MeOH溶析，以提供固體狀7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(0.2 g, 48%)。LCMS ESI (+) m/z 311 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ = 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。
步驟 H ：製備7-溴-4-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉：將7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(0.15 g, 0.48 mmol)溶解於亞硫醯氯(7.5 mL, 103 mmol)中且將反應混合物在回流下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在真空下濃縮粗製物以去除過量亞硫醯氯並乾燥，以獲得固體狀7-溴-4-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(0.15 g, 97%)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
步驟 I ：製備4-(7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-4-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(1.70 g, 5.16 mmol)及DIEA (2.7 mL, 15.5 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中添加 N-Boc六氫吡嗪(1.92 g, 10.3 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用乙酸乙酯(50 mL)稀釋粗材料且用水(50 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所獲得之殘餘物且用己烷中之乙酸乙酯(0%至30%)溶析，以提供固體狀4-(7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 81%)。LCMS ESI (+) m/z 479 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 J ：製備4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：將4-[7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.31 mmol)、(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)硼酸) (195 mg, 0.63 mmol)及磷酸鉀(21 mg, 0.63 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.3 mL)中。將所得混合物用氬吹掃10分鐘，然後裝填[5-(二-第三丁基磷烷基)環戊-1,3-二烯-1-基][2-(二-第三丁基磷烷基)環戊-2,4-二烯-1-基]鐵二氯鈀(20 mg, 0.031 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌7小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用水稀釋所得混合物且經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且在真空中蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析純化粗材料且用己烷中之乙酸乙酯(0%至30%)溶析，以提供4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 24%)。LCMS ESI (+) m/z 667 (M+H)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 3.69 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 1.52 (d, J= 4.7 Hz, 18H)。
步驟 K ：製備7-氟-4-(8-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺：將4-[7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯) (15 mg, 0.015 mmol)溶解於DCM (1 mL)中且冷卻至0℃。在氬下逐滴添加TFA (1.0 mL, 13 mmol)且將反應混合物升溫至環境溫度並攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物且用氯仿研磨所獲得之殘餘物並過濾，以提供呈TFA鹽形式之7-氟-4-(8-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(12 mg, 77%)。LCMS ESI (+) m/z 467 (M+H)。
步驟 L ：製備1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：向2-Me-THF (0.5 mL)及水(0.5 mL)中之7-氟-4-[8-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺;雙(三氟乙酸) (44.0 mg, 0.063 mmol)中添加碳酸鉀(35.0 mg, 0.25 mmol)，且將溶液在氬下冷卻至-5℃。在-5℃下添加丙烯醯氯於Me-THF中之0.5 M儲備溶液(0.14 mL, 0.070 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌15分鐘。用水(2 mL)及EtOAc (2 × 5 mL)萃取反應混合物。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析藉由用DCM中之(0-10%) MeOH溶析來純化粗材料，以獲得固體狀1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10.0 mg, 30%)。LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.95 (m, 4H)。 合成實例 13 ：合成1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 49)
Figure 02_image2555
步驟 A ：製備3-[[7-溴-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸丁酯：在室溫下在Ar下，向DMSO (2.7 mL)中之3-[(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.20 g, 0.43 mmol)中添加1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲醇(0.24 g, 1.72 mmol)及KF (0.20 g, 3.43 mmol)。將混合物升溫至120℃且在120℃下攪拌2小時。一旦冷卻至室溫，便立即添加鹽水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速層析純化殘餘物，用DCM中之5% MeOH溶析，以獲得油狀3-[[7-溴-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(113 mg, 46%)。LCMS ESI (+) m/z 570.1 (M+H)。
步驟 B ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在室溫下在Ar下，向1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.80 mL)中之3-[[7-溴-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.14 mmol)中添加[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(66 mg, 0.21 mmol)、K 3PO 4(89 mg, 0.42 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(9.1 mg, 0.014 mmol)。將混合物升溫至90℃且在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即添加鹽水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(82 mg, 60%)。LCMS ESI (+) m/z 758.3 (M+H)。
步驟 C ：製備4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺：在環境溫度下在Ar下，向DCM (3 mL)中之3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(82 mg, 0.084 mmol)中添加三氟乙酸(1.5 mL, 19.5 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(11 mg, 23%)。LCMS ESI (+) m/z 558.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.28 (m, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 4H)。
步驟 D ：製備4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在-30℃下在Ar下，將丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(5.1 mg, 0.040 mmol)於DCM (0.1 mL)中之溶液逐滴添加至4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(28 mg, 0.050 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026 mL, 0.15 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物中。將混合物在-30℃下攪拌1小時。添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得固體狀1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-烯-1-酮(2.4 mg, 7%)。LCMS ESI (+) m/z 612.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1及1.5 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 1.98-2.40 (m, 8H)。 合成實例 14 ：合成1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 59)
Figure 02_image2557
步驟 A ：製備2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲醯胺：在環境溫度下，向2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(2.0 g, 7.51 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加CDI (1.82 g, 11.2 mmol)，且在此溫度下攪拌30分鐘。將混合物傾倒至37%氫氧化銨(10 mL)中且在環境溫度下再攪拌1小時。用水(100 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮，以獲得2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲醯胺(1.86 g, 92%)。
步驟 B ：製備7-溴-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮：在環境溫度下，向2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲醯胺(2.0 g, 7.54 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加1-甲基六氫吡啶-4-羰醯氯(3.64 g, 22.6 mmol)及DIEA (3.8 g, 30.1 mmol)，且在環境溫度下攪拌5小時。藉由添加水淬滅反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM/MeOH=10/1及1% TEA)純化所獲得之殘餘物，以獲得7-溴-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.8 g, 99%)。LCMS ESI (+) m/z 374.0 (M+H)。
步驟 C ：製備7-溴-4,6-二氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉：將7-溴-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g, 2.68 mmol)於POCl 3(10 mL)及DIEA (1 mL)中之溶液在110℃下攪拌3小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在減壓下去除溶劑，以獲得粗7-溴-4,6-二氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉。LCMS ESI (+) m/z 394.0 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-4,6-二氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉(600 mg, 1.53 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液中添加DIEA (587 mg, 4.59 mmol)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(343 mg, 1.8 mmol)。將混合物升溫至100℃且在100℃下攪拌12小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用水(30 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，以獲得固體狀4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, 9%)。LCMS ESI (+) m/z 544.2 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸酯(78 mg, 0.14 mmol)及(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(67 mg, 0.21 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(10 mol%)及K 3PO 4(44.5 mg, 0.21 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即經由矽藻土過濾混合物。在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化，以獲得4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(32 mg 30%)。LCMS ESI (+) m/z 730.3 (M+H)。
步驟 F ：製備4-(6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(六氫吡嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(32 mg, 0.043 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)，且在此溫度下攪拌2小時。在減壓下去除溶劑，以獲得呈TFA鹽形式之4-(6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(六氫吡嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(36 mg)。LCMS ESI (+) m/z 530.2 (M+H)。
步驟 G ：製備1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-y )六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：在環境溫度下，向1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(18 mg, 0.03 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (9.09 mg, 0.09 mmol)及丙烯酸酐(4.28 mg, 0.03 mmol)，且在此溫度下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉溶液及鹽水溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以提供1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(2.3 mg, 10%)。LCMS ESI (+) m/z 584.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 8H), 3.31-3.50 (m, 3H), 3.01-3.16 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.10-2.33 (m, 4H)。 合成實例 15 ：合成1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 69)
Figure 02_image2559
步驟 A ：製備3-溴-2,5-二氟苯胺：向1,3-二溴-2,5-二氟苯(30 g, 110.3 mmol)、二苯基甲烷亞胺(16 g, 88.23 mmol)、 t-NaOBu (15.8 g, 165.4 mmol)、BINAP (10.3 g, 16.5 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物充氬且裝填Pd 2(dba) 3(5.05 g, 5.51 mmol)。將反應物在100℃攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將其在減壓下濃縮，以提供棕紅色固體。將固體溶解於THF (100 mL)中且在環境溫度下添加6.0 N HCl水溶液(50 mL)並在環境溫度下攪拌1.5小時。用1.0 M NaOH水溶液將反應混合物之pH調節至約9。將其用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速層析(石油醚/乙酸乙酯=100:1)純化殘餘物，以獲得3-溴-2,5-二氟苯胺(14.3 g, 62%)。
步驟 B ：製備(E)-N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺：將3-溴-2,5-二氟苯胺(14.3 g, 69.1 mmol)、2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(17.1 g, 241.8 mmol)、羥基胺鹽酸鹽(14.3 g, 69.1 mmol)及Na 2SO 4(78.5 g, 552.7 mmol)於水(300 mL)/EtOH (42 mL)/HCl (9.8 mL)中之混合物在60℃下攪拌5小時。一旦冷卻至環境溫度。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌，然後在真空下乾燥，以獲得(E)-N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(14 g, 72%)。LCMS ESI (+) m/z 279 (M+H)。
步驟 C ：製備6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮：將濃H 2SO 4(90 mL)中之(E)-N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(14 g, 50.4 mmol)在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且邊攪拌邊緩慢添加至冰水中。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌，然後在真空下乾燥，以獲得6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(8.3 g, 62%)。LCMS ESI (+) m/z 260.0 (M+H)。
步驟 D ：製備2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸：在環境溫度下，將30%過氧化氫(16.2 ml, 159.6 mmol)逐滴添加至2M氫氧化鈉溶液(143 mL, 287.3 mmol)中之6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(8.3 g, 31.9 mmol)中，且在此溫度下攪拌16小時。用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應混合物，且將混合物中和至pH約7。過濾掉所得棕色沈澱且用鹽酸將剩餘溶液酸化至pH約2。藉由過濾收集所得乳狀沈澱且用水洗滌，然後在真空下乾燥，以獲得2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸(7 g, 87%)。LCMS ESI (+) m/z 250 (M+H)。
步驟 E ：製備7-溴-5,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮：將乙酸甲醯胺(34.8 g, 334.7 mmol)及2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸(7 g, 27.9 mmol)於EtOH (110 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾燥且傾倒至水中。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌，然後在真空下乾燥，以獲得7-溴-5,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(6.5 g, 89%)。LCMS ESI (+) m/z 261 (M+H)。
步驟 F ：製備7-溴-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮：在0℃下，將DMF (30 mL)中之7-溴-5,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(6.5 g, 24.9 mmol)添加至MeOH (100 mL)中之甲醇鈉(10.7 g, 249.0 mmol)中。添加後，將反應混合物升溫至80℃且在80℃下攪拌16小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥。添加水且藉由過濾收集所形成之固體，用水洗滌，然後在真空下乾燥，以獲得7-溴-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(5.8 g, 85%)。LCMS ESI (+) m/z 271 (M+H)。
步驟 G ：製備7-溴-4-氯-8-氟-5-甲氧基喹唑啉：在環境溫度下，向7-溴-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(5.8 g, 21.3 mmol)於SOCl 2(50 mL)中之溶液中添加DMF (0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在減壓下濃縮反應混合物且用DCM (50 mL)稀釋。將混合物傾倒至冷飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以獲得粗7-溴-4-氯-8-氟-5-甲氧基喹唑啉(3.8 g, 61%)。LCMS ESI (+) m/z 291 (M+H)。
步驟 H ：製備3-((7-溴-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：將7-溴-4-氯-8-氟-5-甲氧基喹唑啉(1.5 g, 5.17 mmol)、3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.02 g, 5.94 mmol)及DIEA (1.33 g, 10.34 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在10℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠上之急速層析(PE/EA=5:1至1:1)純化，以獲得3-((7-溴-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.53 g, 60%)。LCMS ESI (+) m/z 427.2 (M+H)。
步驟 I ：製備3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：將3-((7-溴-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.47 mmol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(162 mg, 0.52 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(20 mg, 0.047 mmol)及K 3PO 4(200 mg, 0.94 mmol)於二噁烷/水(10:3) (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速層析(PE/EA=5:1至1:1)純化殘餘物，以獲得3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(290 mg, 99%)。LCMS ESI (+) m/z 615.4 (M+H)。
步驟 J ：製備4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：將3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.048 mmol)於DCM (2 mL)及TFA (1 mL)中之混合物在10℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，以獲得4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(7.39 mg, 24%)。LCMS ESI (+) m/z 415.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.19-5.26 (m, 1H), 4.51 (d, J=8 Hz, 4H), 4.18 (s, 3H)。
步驟 K ：製備1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-60℃下，向4-(4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(50 mg, 0.12 mml)及DIEA (31 mg, 0.24 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(12 mg, 0.096 mmol)。添加後，將混合物升溫至0℃且在0℃下攪拌1小時。用DCM稀釋混合物，用飽和碳酸氫鹽溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(20.6 mg, 30%)。LCMS ESI (+) m/z 469.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.26-6.42 (m, 2H), 5.78 (dd, J=10 Hz, 2 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.27 (dd, J=10.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H)。 合成實例 16 ：合成1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-(呋喃-3-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 70)
Figure 02_image2561
步驟 A ：製備2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(3-呋喃基)苯甲酸：在室溫下在Ar下，向1,4-二噁烷(60 mL)及水(15 mL)中之2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(5.00 g, 12.0 mmol)中添加3-呋喃基硼酸(1.61 g, 14.4 mmol)。然後在Ar下添加Pd(PPh 3) 4(1.11 g, 0.96 mmol)及Na 2CO 3(3.82 g, 36.1 mmol)。將混合物在90℃下在Ar下攪拌過夜。一旦冷卻至室溫，便立即用水(50 mL)及EtOAc (50 mL)稀釋反應物混合物且然後用飽和硫酸氫鈉水溶液將pH調節至4-5。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物懸浮於乙酸乙酯中且攪拌5分鐘。藉由過濾收集固體且乾燥，以獲得固體狀2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(3-呋喃基)苯甲酸(3.00 g, 73%)。LCMS ESI (+) m/z 342.0 (M+H)。
步驟 B ：製備2-胺基-4-溴-3-氟-5-(3-呋喃基)苯甲酸：在環境溫度下，向2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(3-呋喃基)苯甲酸(3.50 g, 10.2 mmol)於THF (40 mL)/甲醇(40 mL)/水(20 mL)中之溶液中添加NaOH (4.09 g, 102 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在減壓下去除有機物。用1 N HCl將水層酸化至pH 3-4。藉由過濾收集所形成之固體且然後乾燥，以獲得2-胺基-4-溴-3-氟-5-(3-呋喃基)苯甲酸(2.30 g, 75%)。LCMS ESI (+) m/z 300.0 (M+H)。
步驟 C ：製備7-溴-8-氟-6-(3-呋喃基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮：將2-胺基-4-溴-3-氟-5-(3-呋喃基)苯甲酸(2.30 g, 7.66 mmol)及尿素(9.21 g, 153 mmol)置於50 mL圓底燒瓶中且在充分混合後加熱至200℃。將混合物溶解且然後再固化。在200℃下攪拌2小時後，將混合物冷卻至100℃且添加水(40 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。使固體均勻分散。一旦冷卻至室溫，便立即藉由過濾收集固體且乾燥，以獲得7-溴-8-氟-6-(3-呋喃基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(1.85 g, 74%)。LCMS ESI (+) m/z 325.0 (M+H)。
步驟 D ：製備7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(3-呋喃基)喹唑啉：向磷醯氯(8.0 mL, 85.8 mmol)中之7-溴-8-氟-6-(3-呋喃基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(600 mg, 1.85 mmol)中添加2滴DMF。將混合物在110℃下攪拌4小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即在減壓下去除磷醯氯。將殘餘物溶解於少量DCM及TEA (1 mL)中。藉由矽膠上之急速層析直接純化混合物，用石油醚中之30% EtOAc溶析，以獲得7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(3-呋喃基)喹唑啉(360 mg, 54%)。
步驟 E ：製備3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(3-呋喃基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(3-呋喃基)喹唑啉(360 mg, 1.0 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(206 mg, 1.19 mmol)及Et 3N (302 mg, 2.98 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠上之急速層析直接純化殘餘物，用石油醚中之30% EtOAc溶析，以獲得3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(3-呋喃基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(195 mg, 39%)。LCMS ESI (+) m/z 497.1 (M+H)。
步驟 F ：製備3-[[7-溴-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：向DMSO (8 mL)中之3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(3-呋喃基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(195 mg, 0.39 mmol)中添加1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲醇(166 mg, 1.18 mmol)及KF (182 mg, 3.13 mmol)。將混合物密封且在120℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以獲得3-[[7-溴-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 17%)。LCMS ESI (+) m/z 602.3 (M+H)。
步驟 G ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.0664 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.60 mL)中之溶液中添加[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(27 mg, 0.086 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(3.5 mg, 0.0053 mmol)及K 3PO 4(42 mg, 0.20 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1~2分鐘且然後密封。此後，將混合物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，以獲得3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(45 mg, 85%)。
步驟 H ：製備4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺：在環境溫度下，向DCM (4 mL)中之3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 45 mg, 0.0570 mmol)中添加三氟乙酸(2.0 mL, 26.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得呈TFA鹽形式之4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(24 mg, 71%)。LCMS ESI (+) m/z 590.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.19 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.27 (m, 1H), 4.63-4.71 (m, 2H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.36-4.41 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.01-2.36 (m, 8H)。
步驟 I ：製備1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-烯-1-酮：在-20℃下，向4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(11 mg, 0.019 mmol)及DIEA (0.017 mL, 0.093 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(1.4 mg, 0.011 mmol)於DCM中之溶液。將混合物在-20℃下攪拌15分鐘。用水(10 mL)淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得呈TFA鹽形式之1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-6-(3-呋喃基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-烯-1-酮(7.5 mg, 62%)。LCMS ESI (+) m/z 644.4 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2及1.84 Hz, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 3H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 2.08- 2.38 (m, 8H)。 合成實例 17 ：合成1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 71)
Figure 02_image2563
步驟 A ：製備2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸酯：將2-乙醯胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.20 g, 3.35 mmol)於MeOH中之3 M HCl中之混合物在60℃下加熱2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即蒸發溶劑，且將粗產物分配於EtOAc與飽和NaHCO 3之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，以提供油狀2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸酯(1.00 g, 94%)。LCMS ESI (+) m/z 316.9 (M+H)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
步驟 B ：製備4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在環境溫度下，向2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.80 g, 2.53 mmol)於THF (4.2 mL)中之混合物中添加異氰酸三氯乙烷羰基酯(0.45 mL, 3.79 mmol)。15分鐘後，蒸發反應混合物，然後添加MTBE且收集所形成之固體並用MTBE洗滌，以提供4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.71 g, 56%)。LCMS ESI (+) m/z 529.99 (M+Na)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。
步驟 C ：製備7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇：在環境溫度下，向4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.71 g, 1.40 mmol)於甲醇(7.0 mL)中之溶液中添加氨於甲醇中之7 M溶液(0.46 mL, 3.23 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物以提供固體，將該固體與醚共蒸發以提供固體狀7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(0.60 g, 100%)，LCMS ESI (+) m/z 260.0 (M+H)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
步驟 D ：製備7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉：在0℃下，向磷醯氯(0.97 mL, 10.5 mmol)及胡寧氏鹼(Hunig’s base，0.40 mL, 2.29 mmol)之攪拌溶液中添加7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(0.15 g, 0.46 mmol)。添加後，將所得混合物在110℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即蒸發混合物且與氯仿共蒸發，以獲得7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉，其原樣用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (s, 1H)。
步驟 E ：製備4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在-40℃下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(0.16 g, 0.44 mmol)於DCM (1.1 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(0.23 mL, 1.31 mmol)，然後添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.098 g, 0.53 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫。用EtOAc及飽和NaHCO 3溶液淬滅所得混合物。分離有機層且用硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發。用矽膠上之急速層析純化粗混合物，用己烷中之5% EtOAc至己烷中之40% EtOAc溶析，以提供4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.090 g, 40%)。
步驟 F ：製備(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.090 g, 0.18 mmol)及[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(0.040 g, 0.347 mmol)於對-二噁烷(1.4 mL)中之混合物中添加胡寧氏鹼(0.092 mL, 0.53 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌5小時，將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮且藉由矽膠上之急速層析純化殘餘物，用己烷中之20% EtOAc至100% EtOAc溶析，以提供(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.050 g, 48%)。LCMS ESI (+) m/z 614.1 (M+Na)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 4.57 (dd, J= 10.7, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)。
步驟 G ：製備4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.05 g, 0.084 mmol)於1,4二噁烷(1.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)硼酸) (0.053 g, 0.17 mmol)及磷酸鉀(0.023 g, 0.17 mmol)，然後添加水(0.24 mL)。將反應混合物用氬脫氣10分鐘，然後添加Pd(dtbpf)Cl 2(0.008 g, 0.012 mmol)且再脫氣10分鐘。將反應混合物在90℃下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用水及EtOAc稀釋。收集有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急速層析純化混合物，用DCM至DCM中之8% MeOH溶析，以提供4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.040 g, 61%)。LCMS ESI (+) m/z 780.2 (M+H)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.25 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 - 2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (s, 9H)。
步驟 H ：製備7-氟-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺：向4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.040 g, 0.051 mmol)於DCM中之溶液中添加過量TFA，且將反應物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，以提供7-氟-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(0.040 g, 100%)。LCMS ESI (+) m/z 580.2 (M+H)。 1H NMR (300 MHz, CD 4OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.51 m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.17 (m, 3H)。
步驟 I ：製備1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-5℃下，向7-氟-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(0.018 g, 0.022 mmol)於2-甲基-THF (0.22 mL)及水(0.22 mL)中之混合物中添加丙-2-烯醯氯(0.012 g, 0.086 mmol)於2-甲基-THF (0.049 mL)中之0.5 M溶液，且在-5℃下攪拌30分鐘。添加水及乙酸乙酯。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速層析純化殘餘物，用DCM至DCM中之30% MeOH溶析，以提供1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.005 g, 35%)。LCMS ESI (+) m/z 634.2 (M+H)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.65 (m, 3H)。 合成實例 18 ：合成1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 80)
Figure 02_image2565
步驟 A ：製備4-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸酯：在環境溫度下，向1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲醇(181 mg, 1.28 mmol)於DMSO (9 mL)中之溶液中添加4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(220 mg, 0.43 mmol)及KF (199 mg, 3.43 mmol)。將混合物密封且在120℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以獲得4-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, 29%)。LCMS ESI (+) m/z 618.3 (M+H)。
步驟 B ：製備4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(51 mg, 0.164 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)/水(2.3 mL)中之溶液中添加4-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, 0.13 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(6.6 mg, 0.010 mmol)及K 3PO 4(80 mg, 0.38 mmol)。將混合物用氬鼓泡2分鐘且然後將混合物攪拌升溫至90℃並在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即添加水及乙酸乙酯。分離有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH= 10/1)純化殘餘物，以獲得4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(48 mg, 42%)。LCMS ESI (+) m/z 806.5 (M+H)。
步驟 C ：製備7-氟-4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-六氫吡嗪-1-基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺：在環境溫度下，向DCM (4 mL)中之4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(48 mg, 0.061 mmol)中添加三氟乙酸(2.0 mL, 26.0 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下將混合物濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得呈TFA鹽形式之7-氟-4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-六氫吡嗪-1-基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(26 mg, 70%)。LCMS ESI (+) m/z 606.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.13-4.27(m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 1H), 2.06-2.39 (m, 8H)。
步驟 D ：製備1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-烯-1-酮：在-20℃下，向4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(18 mg, 0.031 mmol)及DIEA (0.027 mL, 0.15 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(2.3 mg, 0.019 mmol)於DCM中之溶液，且在-20℃下攪拌15分鐘。添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得呈TFA鹽形式之1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丙-2-烯-1-酮(10 mg, 51%)。LCMS ESI (+) m/z 660.4 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11-4.31(m, 4H), 3.84-4.10 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 2.09-2.35 (m, 8H)。 合成實例 19 ：1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 84)
Figure 02_image2567
步驟 A ：製備3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)(甲基)-胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(346 mg, 1.05 mmol)及3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(216 mg, 1.16 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (406 mg, 3.15 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (30 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，且濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠上之急速管柱層析(PE:EA=3/1)純化殘餘物，以獲得3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)(甲基)-胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(360 mg, 72%)。
步驟 B ：製備3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：將3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(320 mg, 0.67 mmol)、(四氫-1H-吡咯嗪-7a (5H)-基)甲醇(282 mg, 2.00 mmol)及KF (310 mg, 5.36 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液在120℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用水(10 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(10 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機相，過濾且濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，以獲得3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 51%)。LCMS ESI (+) m/z 583.9 (M+H)。
步驟 C ：製備3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：將3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.17 mmol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(68.7 mg, 0.22 mmol)、K 3PO 4(108.2 mg, 0.51 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(11.1 mg, 0.017 mmol)於二噁烷/H 2O (5 mL/1.5 mL)中之懸浮液在95℃下在氬下攪拌3小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用H 2O (10 mL)稀釋混合物且用EA (10 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，且濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，以獲得3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 38%)。LCMS ESI (+) m/z 772.4 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-(氮雜環丁-3-基(甲基)胺基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.05 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌4小時。在真空中濃縮混合物，以獲得4-(4-(氮雜環丁-3-基(甲基)胺基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 572.3 (M+H)。
步驟 E ：製備1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮( 84)：在-40℃下，向來自先前步驟之4-[4-[氮雜環丁-3-基(甲基)胺基]-6-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺及N,N-二異丙基乙胺(0.20 mL, 1.15 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(4.1 mg, 0.033 mmol)。添加後，將混合物升溫至0℃且在0℃下攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋混合物且用DCM (10 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，且在真空中濃縮，以獲得粗產物。藉由製備型RP-HPLC純化粗產物，以獲得1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(4.84 mg)。LCMS ESI (+) m/z 626.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.27 - 6.33 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.85-4.97 (m, 3H), 4.42-4.73 (m, 5H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.02 - 2.37 (m, 8H) 合成實例 20 ：合成2-(4-((1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)胺基)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙腈( 化合物 91)
Figure 02_image2569
步驟 A ：製備3-[(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4,8-三氯-6-碘-喹唑啉(1.10 g, 2.51 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(519 mg, 3.01 mmol)及TEA (1.0 mL, 7.53 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下去除溶劑，藉由矽膠上之急速層析純化殘餘物，用石油醚中之25% EtOAc溶析，以獲得3-[(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.00 g, 71%)。
步驟 B ：製備3-[[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-碘-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向3-[(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.54 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲醇(228 mg, 1.61 mmol)及KF (250 mg, 4.30 mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化粗產物，以獲得3-[[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-碘-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 56%)。
步驟 C ：製備3-[[7-溴-6-(氰基甲基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下在Ar下，向3-[[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-碘-喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.30 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異噁唑(88 mg, 0.45 mmol)、Cs 2CO 3(197 mg, 0.60 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.50 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(35 mg, 0.030 mmol)。將混合物在70℃下攪拌過夜。一旦冷卻至環境溫度，便立即添加水及乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，以獲得3-[[7-溴-6-(氰基甲基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(115 mg, 66%)。
步驟 D ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-6-(氰基甲基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向3-[[7-溴-6-(氰基甲基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(130 mg, 0.23 mmol)、(2-第三丁氧基羰基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)硼酸(87 mg, 0.29 mmol)及K 3PO 4(96 mg, 0.45 mmol)之懸浮液中添加1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(15 mg, 0.023 mmol)。將混合物在90℃下在Ar下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取產物。用飽和鹽水溶液洗滌有機物且經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM: MeOH = 10:1)純化粗產物，以獲得3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-6-(氰基甲基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(94 mg, 54%)。
步驟 E ：製備2-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-6-基]乙腈：在環境溫度下，向3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-6-(氰基甲基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(25 mg, 0.033 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.83 mL, 10.8 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在真空下去除溶劑，以獲得2-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-6-基]乙腈(20 mg, 100%)。LCMS ESI (+) m/z 563.4 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.28 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.73 (m, 2H), 4.47 - 4.56 (m, 2H), 4.36- 4.45 (m, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.27 - 2.40 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 4H)。
步驟 F ：製備2-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-[(1-丙-2-烯醯基氮雜環丁-3-基)胺基]喹唑啉-6-基]乙腈：在-30℃下，向2-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-6-基]乙腈(20 mg, 0.036 mmol)及TEA (0.025 mL, 0.18 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(3.6 mg, 0.028 mmol)，且在-30℃下攪拌1小時。用水淬滅混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以提供2-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-[(1-丙-2-烯醯基氮雜環丁-3-基)胺基]喹唑啉-6-基]乙腈(17 mg, 77%)。LCMS ESI (+) m/z 617.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 - 6.36 (m, 1H), 5.76 - 5.83 (m, 1H), 5.05 - 5.16 (m, 1H), 4.77 - 4.83 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 3.26 - 3.29 (m, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 4H)。 合成實例 21 ：合成1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丁-2-炔-1-酮( 化合物 92)
Figure 02_image2571
製備1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丁-2-炔-1-酮：向丁-2-炔酸(10 mg, 0.12 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V) (75 mg, 0.20 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.063 mL, 0.36 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，然後添加DCM中之4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(65 mg, 0.12 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化產物，以提供1-[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]丁-2-炔-1-酮(11 mg, 15%)。LCMS ESI (+) m/z 598.3 (M+H)。 1HNMR(400 MHz, CD 3OD): 8.27 (s, 1H), 7.23 (t, J = 2.8, Hz, 1H), 7.0-7.05 (m, 1H), 5.03-5.15 (m, 1H), 4.61-4.85 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.20-2.45 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)。 合成實例 22 ：合成1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噁唑-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 162)
Figure 02_image2573
步驟 A ：製備4-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(230 mg, 0.45 mmol)及1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲醇(158 mg, 1.12 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加氟化鉀(208 mg, 3.58 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化粗製物，以提供4-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(170 mg, 55%)。LCMS ESI (+) m/z 617.2 (M+H)。
步驟 B ：製備4-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向4-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.097 mmol)、(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)硼酸(23 mg, 0.12 mmol)、磷酸鉀(41 mg, 0.19 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.9 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(6.3 mg, 0.0097 mmol)。用氮鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用EtOAc (30 mL)稀釋反應物且用水及飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化粗製物，以提供4-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 53%)。LCMS ESI (+) m/z 690.3 (M+H)。
步驟 C ：製備(7-氟-4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-六氫吡嗪-1-基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺：在環境溫度下，向4-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.058 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應溶液，以提供(7-氟-4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-六氫吡嗪-1-基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(12.3 mg, 34%)，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 590.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.21 (t, J = 4.88 Hz, 4H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.49 (t, J=5.12Hz, 4H), 3.26-3.35 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.08-2.27 (m, 6H)。
步驟 D ：製備1-[4-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮：在-78℃下，向7-氟-4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-六氫吡嗪-1-基-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(9.0 mg, 0.015 mmol)及DIEA (0.0081 mL, 0.046 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(1.71 mg, 0.014 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌15分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供1-[4-[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噁唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]六氫吡嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(3.3 mg, 33%)。LCMS ESI (+) m/z 643.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J =16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J =16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J =10.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.10-4.21 (m, 4H), 3.89-4.01 (m, 4H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 6H) 。 合成實例 23 ：合成1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 171)
Figure 02_image2575
步驟 A ：製備4-(7-溴-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸酯：在環境溫度下，向4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.58 mmol)、(2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(296.5 mg, 1.75 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加氟化鉀(271.4 mg, 4.67 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用2 × 10 mL水洗滌有機物，然後用1 × 10 mL飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物且乾燥(MgSO 4)，過濾，並在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化粗製物，以提供4-(7-溴-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 53%)。LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H)。
步驟 B ：製備4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向4-(7-溴-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.31 mmol)、(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)硼酸(115.8 mg, 0.37 mmol)、磷酸鉀(131.3 mg, 0.62 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1.60 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(20.1 mg, 0.031 mmol)。用氮鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用EtOAc (30 mL)稀釋反應物且用2 × 10 mL水洗滌有機物，然後用1 × 10 mL飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化粗製物，以提供4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 39%)。LCMS ESI (+) m/z 834.3 (M+H)。
步驟 C ：製備4-(2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.12 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮反應溶液，以提供4-(2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(70 mg, 92%)，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 634.1 (M+H)。
步驟 D ：製備1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R)-2-氟六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-60℃下，向4-(2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(20 mg, 0.032 mmol)、三乙胺(31.9 mg, 0.32 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(4.0 mg, 0.032 mmol)。添加後，將反應物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌1小時。用DCM (10 mL)稀釋反應物且用2 × 10 mL水洗滌有機物，然後用1 × 10 mL飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供1-(4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-((2,2-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(2.4 mg, 11%)。LCMS ESI (+) m/z 688.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 4H), 3.91-3.97 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.08-2.43 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。 合成實例 24 ：合成1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 178)
Figure 02_image2577
步驟 A ：製備3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(200 mg, 0.55 mmol)、三乙胺(0.23 mL, 1.65 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加3-(環丙基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(117 mg, 0.55 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時。將反應物濃縮至乾燥且然後藉由製備型TLC (石油醚中之20% EtOAc)純化，以提供3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-環丙基-胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(151 mg, 51%)。LCMS ESI (+) m/z 539.0 (M+H)。
步驟 B ：製備3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-環丙基-胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(151 mg, 0.28 mmol)、((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130 mg, 0.84 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加氟化鉀(130 mg, 2.24 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用2 × 10 mL水洗滌有機物，然後用1 × 10 mL飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化粗製物，以提供3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(59 mg, 31%)。LCMS ESI (+) m/z 662.2 (M+H)。
步驟 C ：製備3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(59 mg, 0.089 mmol)、(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)硼酸(19 mg, 0.089 mmol)、磷酸鉀(28 mg, 0.13 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.60 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(5.8 mg, 0.0089 mmol)。用氮鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用EtOAc (10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化粗製物，以提供3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(37 mg, 49%)。LCMS ESI (+) m/z 850.3 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-(氮雜環丁-3-基(環丙基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(37 mg, 0.044 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供4-(4-(氮雜環丁-3-基(環丙基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(20 mg, 71%)，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 650.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-60℃下在Ar下，向4-(4-(氮雜環丁-3-基(環丙基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(20 mg, 0.031 mmol)、三乙胺(0.043 mL, 0.31 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(4.7 mg, 0.037 mmol)。添加後，將反應混合物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌1小時。用DCM (10 mL)稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供1-(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(1.5 mg, 7%)。LCMS ESI (+) m/z 704.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.85 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.37-6.46 (m, 1H), 6.29 (d, J=16.77 Hz, 1H), 5.78 (d, J=10.38 Hz, 1H), 5.50 (d, J=25.96 Hz, 1H), 4.70-4.76 (m, 4H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.12-2.51 (m, 5H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.19 Hz, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。 合成實例 25 ：合成1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 195)
Figure 02_image2579
步驟 A ：製備(R)-3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉(200 mg, 0.61 mmol)及三乙胺(0.84 mL, 6.05 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加(R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(133 mg, 0.67 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且直接在矽膠管柱上純化殘餘物，用石油醚中之30% EtOAc溶析，以獲得(R)-3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 84%)。LCMS ESI (+) m/z 493.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.20 mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(64 mg, 0.41 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加氟化鉀(94 mg, 1.62 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用水及飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (石油醚中之70% EtOAc)純化粗製物，以提供(R)-3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 32%)。LCMS ESI (+) m/z 616.1 (M+H)。
步驟 C ：製備(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.065 mmol) 、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(22 mg, 0.071 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(0.30 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(3.4 mg, 0.0052 mmol)及磷酸鉀(41 mg, 0.20 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化粗製物，以獲得(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(25 mg, 48%)。LCMS ESI (+) m/z 804.2 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：向(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.037 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.23 mL, 2.93 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 604.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-20℃下在Ar下，向4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(35 mg, 0.043 mmol)及DIEA (0.038 mL, 0.22 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(4.4 mg, 0.035 mmol)，且在-20℃下攪拌1小時。用水(20 mL)淬滅反應且用EtOAc萃取。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RPHPLC純化粗製物，以提供1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(5.1 mg, 20%)。LCMS ESI (+) m/z 658.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.26 (dd, J=7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.32 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.56 (d, J=51.6 Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 2H), 4.01-4.30 (m, 2H), 3.85-3.99 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 5 H), 2.47-2.75 (m, 3H), 2.28-2.47 (m, 4H), 2.10-2.22 (m, 1 H)。 合成實例 26 ：合成1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 202)
Figure 02_image2581
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(300 mg, 0.83 mmol)及三乙胺(251 mg, 2.49 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(2R,5S)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(210 mg, 0.99 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且藉由製備型TLC (石油醚中之20% EtOAc)純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(270 mg, 60%)。LCMS ESI (+) m/z 541.1 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(270 mg, 0.50 mmol)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(95.4 mg, 0.60 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加氟化鉀(232 mg, 4.0 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用水及飽和鹽水溶液洗滌有機層。然後分離有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化粗製物，以提供(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(140 mg, 41%)。LCMS ESI (+) m/z 664.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(140 mg, 0.211 mmol)及[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(79 mg, 0.253 mmol)於水(0.80 mL)及1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(11.0 mg, 0.017 mmol)及磷酸鉀(89 mg, 0.42 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應混合物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌有機層，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機層，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由矽膠上之急速層析純化粗製物，以獲得(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(110 mg, 62%)。LCMS ESI (+) m/z 852.3 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.094 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 652.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-70℃下在Ar下，向4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(35 mg, 0.043 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.024 mL, 0.14 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(7.0 mg, 0.055 mmol)。將反應混合物在-70℃下攪拌3小時。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應且用DCM萃取。然後分離有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾，且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(8.4 mg, 26%)。LCMS ESI (+) m/z 706.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H), 5.81-5.85 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.51 (m, 1H), 2.16-2.75 (m, 6H), 1.24-1.53 (m, 6H)。 合成實例 27 ：合成1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 204)
Figure 02_image2583
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯 ：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(240 mg, 0.43 mmol)、((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(211.6 mg, 1.33 mmol)於DMSO (2.5 mL)中之溶液中添加氟化鉀(205.9 mg, 3.54 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用水及飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由矽膠上之急速層析(石油醚中之70% EtOAc)純化粗製物，以提供(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 41%)。LCMS ESI (+) m/z 664.2 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸酯(120 mg, 0.18 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(1.10 eq, 40 mg, 0.128 mmol) (56.4 mg, 0.18 mmol)、磷酸鉀(76.7 mg, 0.36 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1.60 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(11.8 mg, 0.018 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (石油醚中之70% EtOAc)純化粗製物，以提供(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 65%)。LCMS ESI (+) m/z 852.3 (M+H)。
步驟 C ：製備4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸酯(100 mg, 0.12 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(70 mg, 98%)，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 652.2 (M+H)。
步驟 D ：製備1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-60℃下在Ar下，向4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(30 mg, 0.047 mmol)、三乙胺(61.2 mg, 0.47 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(5.97 mg, 0.047 mmol)。添加後，將混合物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌1小時。用DCM稀釋反應物。用水、鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(4.87 mg, 15%)。LCMS ESI (+) m/z 706.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 3H), 4.30-4.54 (m, 2H), 3.86-4.07 (m, 4H), 3.43-3.69 (m, 4H), 2.13-2.75 (m, 7H), 1.48-1.53 (m, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H)。 合成實例 28 ：合成1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 235)
Figure 02_image2585
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(200 mg, 0.53 mmol)及三乙胺(0.22 mL, 1.59 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(2R,5S)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(136 mg, 0.63 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且藉由製備型TLC (石油醚中之10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 51%)。LCMS ESI (+) m/z 557.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.27 mmol)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(51 mg, 0.32 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加氟化鉀(94 mg, 1.62 mmol)。將反應物在120℃下攪拌6小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用水及飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH =30/1)純化粗製物，以提供(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(75 mg, 41%)。LCMS ESI (+) m/z 680.1 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)-l2-氮烷基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(79 mg, 0.12 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(40 mg, 0.13 mmol)、磷酸鉀(74 mg, 0.35 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.30 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(6.1 mg, 0.0093 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化粗製物，以提供(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)-l2-氮烷基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 67%)。LCMS ESI (+) m/z 868.4 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)-l2-氮烷基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(42 mg, 0.048 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 668.3 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-20℃下在Ar下，向4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(40 mg, 0.060 mmol)、三乙胺(0.025 mL, 0.18 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(7.6 mg, 0.060 mmol)，且在-20℃下攪拌15分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(11 mg, 27%)。LCMS ESI (+) m/z 722.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD):δ 7.78 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.86 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 5.71-5.80 (m, 1H), 5.58 (d, J= 60 Hz, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.88-4.10 (m, 5H), 3.31-3.49 (m, 3H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.30-2.58 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 3H), 1.26-1.45 (m, 4H)。 合成實例 29 ：合成1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 236)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 237)
Figure 02_image2587
步驟 A ：製備(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(500 mg, 1.37 mmol)及三乙胺(417.1 mg, 4.12 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(R)-3-(環丙基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(373 mg, 1.64 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌3小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且直接在矽膠管柱上純化殘餘物，用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析，以獲得(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 26%)。LCMS ESI (+) m/z 553.1 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.18 mmol)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.1 mg, 0.27 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加氟化鉀(83.5 mg, 1.44 mmol)。將反應物在90℃下攪拌8小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗製物，以提供(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(42 mg, 35%)。LCMS ESI (+) m/z 676.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(42 mg, 0.062 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(29.1 mg, 0.093 mmol)、磷酸鉀(42.2 mg, 0.16 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.60 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(4 mg, 0.0062 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗製物，以提供(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 75%)。LCMS ESI (+) m/z 864.4 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-(環丙基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.046 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供4-(4-(環丙基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 664.3 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 236，一種阻轉異構物 )及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 237，另一阻轉異構物)：在-20℃下在Ar下，向4-(4-(環丙基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(40 mg, 0.063 mmol)、三乙胺(0.044 mL, 0.31 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(9.5 mg, 0.076 mmol)，且在-20℃下攪拌15分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且濃縮至乾燥，以獲得2種阻轉異構物之混合物。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 236) (6.6 mg, 12%)。LCMS ESI (+) m/z 718.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.67-6.98 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 5.48-5.69 (m, 1H), 4.85-5.05 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 2.79-3.05 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.25-2.41 (m, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 2H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 237) (6.0 mg, 11%)。LCMS ESI (+) m/z 718.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.67-6.98 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 5.48-5.69 (m, 1H), 4.84-4.98(m, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), , 3.31-3.45 (m, 1H), 2.79-3.05 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.25-2.41 (m, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 2H)。 合成實例 30 ：合成1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 238)
Figure 02_image2589
步驟 A ：製備(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(150 mg, 0.39 mmol)及三乙胺(118.4 mg, 1.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(94.9 mg, 0.47 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌3小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且直接在矽膠管柱上純化殘餘物，用石油醚中之30% EA溶析，以提供(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(210 mg, 99%)。LCMS ESI (+) m/z 543.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(210 mg, 0.38 mmol)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(90.7 mg, 0.57 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加氟化鉀(176.3 mg, 3.04 mmol)。將反應物在100℃下攪拌8小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用水及飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH =20/1)純化粗製物，以提供(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 47%)。LCMS ESI (+) m/z 666.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.18 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(84.3 mg, 0.27 mmol)、磷酸鉀(95.4 mg, 0.45 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)及水(2.30 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(5.9 mg, 0.09 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用EtOAc (10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗製物，以提供(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(110 mg, 71%)。LCMS ESI (+) m/z 854.3 (M+H)。
步驟 D ：製備7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺：在0℃下，向(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(110 mg 0.048 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)。將反應物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 654.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-20℃下在Ar下，向7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(55 mg, 0.084 mmol)、三乙胺(0.059 mL, 0.42 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(12.7 mg, 0.1 mmol)，且在-20℃下攪拌15分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾，且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供1-((3R)-3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(26 mg, 27%)。LCMS ESI (+) m/z 708.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.79-5.81 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 1H), 5.19-5.38 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 2H), 3.82-4.02 (m, 6H), 3.47-3.79 (m, 5H), 2.30-2.63 (m, 7H), 2.03-2.28 (m, 1H)。 合成實例 31 ：合成1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 239)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 240)
Figure 02_image2591
步驟 A ：製備(3R)-3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(200 mg, 0.43 mmol)及三乙胺(130 mg, 1.29 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(103 mg, 0.51 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌30分鐘。將混合物在真空下濃縮至乾燥且直接在矽膠管柱上純化殘餘物，用石油醚中之10% EtOAc溶析，以獲得(3R)-3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(145 mg, 61%)。LCMS ESI (+) m/z 527.1 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(145 mg, 0.28 mmol)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(66 mg, 0.41 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加氟化鉀(128 mg, 2.2 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機層。然後分離有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (石油醚中之50% EtOAc)純化粗製物，以提供(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(110 mg, 62%)。LCMS ESI (+) m/z 650.1 (M+H)。
步驟 C ：製備(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(54 mg, 0.083 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(31 mg, 0.099 mmol)及磷酸鉀(53 mg, 0.25 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.40 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(5.4 mg, 0.0083 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌1小時。一旦冷卻至環境溫度，便立即用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機層，乾燥(MgSO 4)，且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (石油醚中之50% EtOAc)純化粗製物，以提供(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(47 mg, 68%)。LCMS ESI (+) m/z 838.2 (M+H)。
步驟 D ：製備7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(環丙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(47 mg, 0.056 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 13.0 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 638.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 239，一種阻轉異構物)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 240，另一阻轉異構物)：在-40℃下在Ar下，向7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(55 mg, 0.086 mmol)、三乙胺(0.060 mL, 0.43 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(7.6 mg, 0.060 mmol)，且在-40℃下攪拌30分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾，且濃縮至乾燥，以獲得2種阻轉異構物之混合物。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 239) (10 mg, 17%)。LCMS ESI (+) m/z 692.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.69-4.08 (m, 6H), 3.45-3.65 (m, 6H), 2.51-2.75 (m, 3H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 1H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 240) (12 mg, 20%)。LCMS ESI (+) m/z 692.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.53 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.69-4.08 (m, 6H), 3.45-3.65 (m, 6H), 2.51-2.75 (m, 3H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 1H)。 合成實例 32 ：合成(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)(氮丙啶-2-基)甲酮( 化合物 243)
Figure 02_image2593
步驟 A ：製備第三丁基(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)(1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲酮：在環境溫度下，向1-三苯甲基氮丙啶-2-甲酸(53 mg, 0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (77 mg, 0.20 mmol)及DIEA (0.072 mL, 0.41 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。然後在環境溫度下添加4-[4-(氮雜環丁-3-基胺基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(80 mg, 0.14 mmol)及DIEA (0.072 mL, 0.41 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌30分鐘。用DCM稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以獲得[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-(1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲酮(27 mg, 22%)。LCMS ESI (+) m/z 903.2 (M+H)。
步驟 B ：製備(3-((7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)氮雜環丁-1-基)(氮丙啶-2-基)甲酮：在0℃下，向[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-(1-三苯甲基氮丙啶-2-基)甲酮(27 mg, 0.030 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷(0.024 mL, 0.15 mmol)及三氟乙酸(0.012 mL, 0.15 mmol)。30分鐘後，用DIEA將反應混合物鹼化至pH約8且在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化粗產物，以提供[3-[[7-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]胺基]氮雜環丁-1-基]-(氮丙啶-2-基)甲酮(2.2 mg, 10%)。LCMS ESI (+) m/z 661.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.46-4.61 (m, 2H), 4.15-4.34 (m, 1H), 3.76 - 3.98 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 4H)。 合成實例 33 ：合成4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 252)、4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 313)及4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 314)
Figure 02_image2595
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.15 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(91 mg, 0.23 mmol)及Cs 2CO 3(147 mg, 0.45 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物中添加DPEPhosPdCl 2(16 mg, 0.023 mmol)。用氮鼓泡2分鐘後，將反應混合物在95℃下攪拌6小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌有機層，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機層，乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM中之20% MeOH)純化粗製物，以提供(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(33 mg, 20%)。LCMS ESI (+) m/z 876.3 (M+H)。
步驟 B ：製備2-胺基-4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(33.0 mg, 0.038 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。將反應物在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，以提供7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 675.22 (M+H)。
步驟 C ：製備4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 252)、4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 313)及4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 314)：在-78℃下，向2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(30 mg, 0.044 mmol)及TEA (0.019 mL, 0.13 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(4.4 mg, 0.0399 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以獲得白色固體狀4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 252) (2.2 mg, 6%)。LCMS ESI (+) m/z 730.4 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.73-6.92 (m, 1H), 6.26-6.37 (m, 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.57 (d, J=52.4 Hz,1H), 4.27-4.74 (m, 4H), 3.81-4.10 (m, 5H), 3.42-3.59 (m, 1H), 2.52-2.79 (m, 2H), 2.11-2.49 (m, 5H),1.62-1.64 (m, 1H),1.41-1.56 (m, 3H), 1.21-1.38 (m, 3H)。
使用手性層析條件[ChiralPak IH 3 cm × 25 cm, 5 µm, CO 2:MeOH (甲醇中之0.2% 2 mM銨)=70:30], 80 mL/min]分離4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 252) (134.4 mg)之單一非鏡像異構物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，44-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 313) (40.1 mg, 99.88% de)；LCMS ESI (+) m/z 730.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.93-5.01(m, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 4H), 3.83 -4.06 (m, 2H), 3.36-3.59 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 24.4, 6.8 Hz, 3H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 314) (53.3 mg, 99.48% de)。LCMS ESI (+) m/z 730.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.78-5.92 (m, 1H), 5.33 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 4.20-4.61 (m, 4H), 3.83-4.06 (m, 2H), 3.48-3.59(m, 1H), 3.12-3.28 (m, 3H), 3.03-3.14 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 24.4, 6.8 Hz, 3H)。 合成實例 34 ：合成1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 271)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 272)
Figure 02_image2597
步驟 A ：製備(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(300 mg, 0.82 mmol)及三乙胺(0.23 mL, 1.65 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(154 mg, 0.82 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且藉由矽膠上之急速層析直接純化殘餘物，用石油醚中之25%乙酸乙酯溶析，以獲得(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(240 mg, 56%)。LCMS ESI (+) m/z 513.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(230 mg, 0.45 mmol)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(214 mg, 1.34 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加氟化鉀(209.1 mg, 3.6 mmol)。將反應物在90℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)純化粗製物，以提供(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(185 mg, 45%)。LCMS ESI (+) m/z 636.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(185 mg, 0.29 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(109 mg, 0.35 mmol)、磷酸鉀(123 mg, 0.58 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(19 mg, 0.029 mmol)。用氬鼓泡2分鐘後，將反應物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化粗製物，以提供(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(90 mg, 37%)。LCMS ESI (+) m/z 824 (M+H)。
步驟 D ：製備7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(23 mg, 0.028 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.6 mL, 7.79 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，以提供7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-吡咯啶-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 624.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 271)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 272)：在-20℃下，向7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(43 mg, 0.069 mmol)及TEA (48 µL, 0.35 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(7.8 mg, 0.062 mmol)，且在-20℃下攪拌1小時。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 271) (6.8 mg, 14%)。LCMS ESI (+) m/z 678.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s , 1H),7.20 (s , 1H) 6.97-7.01(m, 1H), 6.65(t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2 Hz, 1H) , 5.80(d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.55(d, J = 52 Hz, 1H) ,4.65-4.95 (m, 3H),3.66-4.04 (m, 8H, 2.31-2.44 (m, 8H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 272) (6.2 mg, 13%)。LCMS ESI (+) m/z 678.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s , 1H), 7.18-7.22 (m , 1H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.81(m, 1H ), 6.28-6.36 (m, 1H) , 5.77-5.83 (m, 1H), 5.55 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.65-4.95 (m, 3H), 3.66-4.04 (m, 8H), 2.31-2.44 (m, 8H)。 合成實例 35 ：合成1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 295)
Figure 02_image2599
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-2,8-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4,8-三氯-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(150 mg, 0.39 mmol)及三乙胺(150 mg, 1.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(2R,5S)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(100.7 mg, 0.47 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且藉由矽膠上之急速層析直接純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-(7-溴-2,8-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(76 mg, 36%)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-溴-2,8-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(76 mg, 0.14 mmol)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(66.8 mg, 0.42 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加氟化鉀(65 mg, 1.12 mmol)。將反應物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，以提供(2R,5S)-4-(7-溴-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(47 mg, 50%)。LCMS ESI (+) m/z 680.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：將(2R,5S)-4-(7-溴-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(47 mg, 0.07 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(43.7 mg, 0.14 mmol)、碳酸銫(45.6 mg, 0.14 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(10 mg, 0.014 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液用氬鼓泡2分鐘，將反應物在90℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由矽膠上之急速層析純化粗製物，以獲得(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(33 mg, 54%)。LCMS ESI (+) m/z 868.2 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(8-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(33 mg, 0.050 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)，且在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，以提供4-(8-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 668.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：在-70℃下，向4-(8-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(35 mg, 0.05 mmol)及DIEA (25.8 mg, 0.2 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DCM中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(75.7 mg, 0.045 mmol)，且在-70℃下攪拌1小時。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以獲得1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(8.2 mg, 22%)。LCMS ESI (+) m/z 722.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.88 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.49-5.62 (d, J = 51.58 Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.30-4.55 (m, 2H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.54 (m, 2H), 2.12-2.75 (m, 6H), 1.46-1.53 (m, 3H), 1.28-1.32 (m, 3H)。 合成實例 36 ：合成1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 298)
Figure 02_image2601
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(500 mg, 1.45 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(2R,5S)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(372 mg, 1.73 mmol)及DIEA (0.51 mL, 2.89 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮至乾燥且藉由矽膠上之急速層析(乙酸乙酯/石油醚=1:4)直接純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(430 mg, 56%)。LCMS ESI (+) m/z 525.1 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(330 mg, 0.63 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(201 mg, 1.26 mmol)及KF (293 mg, 5.04 mmol)。將反應物在90℃下攪拌過夜。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (50 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，以提供(2R,5S)-4-(7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(86 mg, 21%)。LCMS ESI (+) m/z 646.3 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-(7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.093 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加[2-(第三丁氧基羰基胺基)-5,7-二氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(37 mg, 0.11 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(6.0 mg, 0.0093 mmol)及K 3PO 4(39 mg, 0.19 mmol)。將反應物在90℃下攪拌1小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (MeOH/DCM=1:20)純化粗製物，以獲得(2R,5S)-4-(7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 88%)。LCMS ESI (+) m/z 852.2 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-5,7-二氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(45 mg, 0.053 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.50 mL)，且在環境溫度下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物，以提供4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-胺，其直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 652.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：向4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-5,7-二氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(40 mg, 0.049 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.087 mL, 0.49 mmol)。將混合物冷卻至-20℃且緩慢添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(7.4 mg, 0.059 mmol)。然後將混合物升溫至室溫且在此溫度下保持30分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以獲得1-[(2R,5S)-4-[7-(2-胺基-5,7-二氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(814 mg, 39%)。LCMS ESI (+) m/z 706.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.62 (s, J = 2.44 Hz, 1H), 6.76-6.92 (m, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.84 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.33-4.57 (m, 2H), 3.83-4.09 (m, 5H), 3.45- 3.54 (m, 1H), 2.20- 2.78 (m, 6H), 1.28-1.57 (m, 6H)。 合成實例 37 ：合成1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 302)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 303)
Figure 02_image2603
步驟 A ：製備(3R)-3-[[7-溴-2,8-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4,8-三氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(150 mg, 0.39 mmol)及(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(79 mg, 0.39 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (0.21 mL, 1.18 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機相，過濾且濃縮，以獲得粗產物。將其藉由製備型TLC純化，以獲得(3R)-3-[[7-溴-2,8-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 32%)。LCMS ESI (+) m/z 543.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(3R)-3-[[7-溴-8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(3R)-3-[[7-溴-2,8-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.18 mmol)及[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(44 mg, 0.28 mmol)於DMSO (0.70 mL)中之溶液中添加KF (85 mg, 1.47 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，以提供(3R)-3-[[7-溴-8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(75 mg, 61%)。LCMS ESI (+) m/z 666.1 (M+H)。
步驟 C ：製備(3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下在氮下，向(3R)-3-[[7-溴-8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.075 mmol)、[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(30 mg, 0.098 mmol)及K 3PO 4(48 mg, 0.23 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.40 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(4.9 mg, 0.0075 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，以提供(3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(35 mg, 54%)。LCMS ESI (+) m/z 854.3 (M+H)。
步驟 D ：製備-[8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺：在環境溫度下，向(3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]-8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.023 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.50 mL)，且在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型RP-HPLC純化，以獲得4-[8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(4.5 mg, 29%產率)。LCMS ESI (+) m/z 654.3 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 302)及1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 303)：在-60℃下，向4-[8-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(30 mg, 0.046 mmol)及DIEA (0.024 mL, 0.14 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(5.8 mg, 0.046 mmol)。添加後，將混合物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌1小時。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，1-((R)-3-(((S)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 302) (4.5 mg, 13%)。LCMS ESI (+) m/z 708.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 1H), 6.62 - 6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.82 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.36 (m, 1H), 4.66 - 4.76 (m, 2H), 4.04 - 4.21 (m, 1H), 3.90 - 4.04 (m, 1H), 3.72 - 3.90 (m, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 5H), 2.32 - 2.80 (m, 7H), 2.11 - 2.12 (m, 1H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，1-((R)-3-(((R)-7-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物 303) (2.2 mg, 6%)。LCMS ESI (+) m/z 708.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 2H), 3.46-4.19 (m, 12H), 2.10-2.72 (m, 8H)。 合成實例 38 ：合成4-(4-(((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 315)
Figure 02_image2605
步驟 A ：製備N-[(3S,4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-7-溴-2-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺：在室溫下，向7-溴-2,4-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(138 mg, 0.40 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(3S,4R)-1-苄基-4-氟-N-甲基-吡咯啶-3-胺(99 mg, 0.48 mmo)及TEA (0.17 mL, 1.19 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。將反應物濃縮至乾燥且將殘餘物吸收於EtOAc (40 mL)中並用2 × 40 mL水洗滌有機層，然後用1 × 40 mL飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機層且乾燥(Na 2SO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由矽膠上之急速管柱層析純化粗製物，用石油醚中之25% EtOAc溶析，以獲得N-[(3S,4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-7-溴-2-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(127 mg, 61%產率)。LCMS ESI (+) m/z 517 (M+H)。
步驟 B ：製備N-[(3S,4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-N-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺：在環境溫度下，向[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(97 mg, 0.61 mmol)於DMSO (0.20 mL)中之溶液中添加N-[(3S,4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-7-溴-2-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(105 mg, 0.20 mmol)及氟化鉀(94 mg, 1.62 mmol)。將反應物在90℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (50 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機層。然後分離有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化粗製物，以獲得N-[(3S,4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-N-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(90 mg, 69%)。LCMS ESI (+) m/z 640 (M+H)。
步驟 C ：製備N-[4-[4-[[(4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯：在室溫下，向N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(95 mg, 0.23 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加N-[(4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-N-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(50 mg, 0.078 mmol)及碳酸銫(76 mg, 0.23 mmol)。將混合物在95℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌有機層，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機層，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (MeOH/DCM=1:20)純化粗製物，以獲得N-[4-[4-[[(4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(50 mg, 75%)。LCMS ESI (+) m/z 852 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-胺：將N-[4-[4-[[(3S,4R)-1-苄基-4-氟-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.035 mmol)、二碳酸二-第三丁基酯(0.032 mL, 0.14 mmol)及10% Pd/C (59 mg, 0.56 mmol)於甲醇(5 mL)中之懸浮液在環境溫度下在1大氣壓之氫下攪拌4小時。在Celite®上過濾且濃縮至乾燥後，藉由製備型TLC純化粗製物，以獲得(3S,4R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 98%)。LCMS ESI (+) m/z 862 (M+H)。
步驟 E ：製備2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向(3S,4R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.023 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.60 mL, 7.79 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型RP-HPLC純化，以獲得2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(9.7 mg, 60%)。LCMS ESI (+) m/z 662.3 (M+H)。
步驟 F ：製備1-((2R,5S)-4-(7-(2-胺基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮：在0℃下，向2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(42 mg, 0.063 mmol)及DIEA (0.034 mL, 0.49 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(7.4 mg, 0.059 mmol)。然後將混合物升溫至室溫且在此溫度下保持1小時。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以獲得4-(4-(((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(16 mg, 35%)。LCMS ESI (+) m/z 716.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64-8.65 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.64-6.80 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.58-5.85 (m, 4H), 4.70-4.79 (m, 2H), 3.76-4.35 (m, 10H), 3.47-3.48 (m, 1H), 2.23-2.68 (m, 6H)。 合成實例 39 ：合成4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈( 化合物 324)
Figure 02_image2607
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-喹唑啉(10.00 g, 4.74 mmol, 20%純度)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加TEA (2.0 mL, 14.2 mmol)及(2R,5S)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.32 g, 6.16 mmol)。添加後，將反應混合物在80℃下攪拌過夜。去除溶劑且將殘餘物溶解於EA (50 mL)中，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。藉由矽膠上之急速層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.30 g, 35%)。LCMS ESI (+) m/z 598.9 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-碘-喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向(2R,5S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.50 g, 2.50 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(0.64 g, 4.00 mmol)及DIEA (2.2 mL, 12.5 mmol)。添加後，將反應混合物在100℃下攪拌48小時。去除溶劑且將殘餘物溶解於EA (50 mL)中，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-碘-喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(800 mg, 36%)。LCMS ESI (+) m/z 722.0 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,5S)-4-[7-溴-6-氰基-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-碘-喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 0.69 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加CuCN (155 mg, 1.73 mmol)。添加後，將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至冰水中，用EA (3×10 mL)萃取，用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。藉由矽膠上之急速層析(DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-[7-溴-6-氰基-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(340 mg，純度：27%、21%)。LCMS ESI (+) m/z 621.1 (M+H)。
步驟 D ：製備(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氰基-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-溴-6-氰基-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.24 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(195 mg, 0.48 mmol)、TMSOK (93 mg, 0.72 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(35 mg, 0.048 mmol)。添加後，將反應混合物在90℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，添加50 mL EA，且然後用水及鹽水洗滌反應混合物，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。用製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氰基-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 12%)。LCMS ESI (+) m/z 833.1 (M+H)。
步驟 E ：製備7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-6-甲腈：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氰基-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(25 mg, 0.030 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.50 mL, 6.71 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。去除溶劑，以獲得7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-6-甲腈(26 mg, 100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 633.2 (M+H)。
步驟 F ：製備4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈：在0℃下，向7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-6-甲腈(26 mg, 0.033 mmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(14 mg, 0.16 mmol)，然後逐滴添加1 mL THF中之丙烯醯氯(3.0 mg, 0.033 mmol)，添加後將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。用EA (3×5 mL)萃取反應混合物，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-丙-2-烯醯基-六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-6-甲腈(14 mg, 56%)。LCMS ESI (+) m/z 687.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.38 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 5.05-4.73 (m, 2H), 4.42-4.08 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 3H), 1.27-1.17 (m, 3H)。 合成實例 40 ：合成4-(2-(3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 338)
Figure 02_image2609
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(194 mg, 0.36 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (290 mg, 1.63 mmol)及5-(氮雜環丁-3-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷(45 mg, 0.326 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。將反應物濃縮至乾燥且藉由矽膠上之急速管柱層析直接純化殘餘物，用石油醚中之50% EtOAc溶析，以獲得(2R,5S)-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(160 mg, 76%)。LCMS ESI (+) m/z 643.3 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(170 mg, 0.26 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(320 mg, 0.79 mmol)、Cs 2CO 3(215 mg, 0.66 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(56 mg, 0.079 mmol)。將混合物用Ar鼓泡1~2 min且然後密封。將混合物在90℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (MeOH/DCM=1:20)純化粗製物，以獲得(2R,5S)-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 35%)。LCMS ESI (+) m/z 855.5 (M+H)。
步驟 C ：製備2-胺基-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-8-氟-4-[外消旋-(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向外消旋-(2R,5S)-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.059 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL, 4.78 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。將所獲得之殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉及DCM中。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮，以獲得2-胺基-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-8-氟-4-[外消旋-(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(35 mg, 91%)。LCMS ESI (+) m/z 655.3 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(2-(3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：向2-胺基-4-[2-[3-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)氮雜環丁-1-基]-8-氟-4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(40 mg, 0.061 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (39 mg, 0.31 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。在-78 ℃下添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(6.2 mg, 0.049 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液且在此溫度下攪拌15分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以獲得4-(4-(((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(19 mg, 44%)。LCMS ESI (+) m/z 709.4 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.22 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J= 16.6, 6.4 Hz, 1H), 5.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.95-5.0 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 4H), 4.25-4.35 (s, 7H), 3.79-4.03 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 3H), 1.25-1.39 (m, 3H), 0.86 (s, 4H)。 合成實例 41 ：合成4-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)(乙基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 348)
Figure 02_image2611
步驟 A ：製備(3R)-3-[乙基-(4-硝基苯基)磺醯基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(3R)-3-[(4-硝基苯基)磺醯基胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.35 mmol)及K 2CO 3(97 mg, 4.04 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加碘乙烷(0.54 mL, 6.73 mmol)，且在環境溫度下攪拌3小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用NaCl水溶液洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物，用(石油醚/乙酸乙酯20:1至5:1)溶析，以獲得(3R)-3-[乙基-(4-硝基苯基)磺醯基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(490 mg, 77%)。LCMS ESI (+) m/z 344.3 (M+H)。
步驟 B ：製備(3R)-3-(乙基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(3R)-3-[乙基-(4-硝基苯基)磺醯基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(490 mg, 1.04 mmol)及TEA (1.7 mL, 12.2 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-硫基乙酸(1.13 g, 12.2 mmol)，且在此溫度下攪拌10小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將粗產物(3R)-3-(乙基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 85%)直接用於下一步驟。LCMS ESI (+) m/z 215.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(3R)-3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(374 mg, 1.02 mmol)及DIEA (0.39 mL, 2.8 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(3R)-3-(乙基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.93 mmol)，且在此溫度下攪拌1小時。將反應物濃縮至乾燥且將殘餘物吸收於EtOAc中並用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物且乾燥(Na 2SO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (用石油醚中之30% EtOAc溶析)純化粗製物，以獲得(3R)-3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(170 mg, 33%)。LCMS ESI (+) m/z 541.2 (M+H)。
步驟 D ：製備(3R)-3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(3R)-3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(160 mg, 0.30 mmol)及KF (137 mg, 2.36 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(71 mg, 0.44 mmol)。將反應物在90℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (50 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，用石油醚中之50% EtOAc溶析，以獲得(3R)-3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 45%)。LCMS ESI (+) m/z 664.2 (M+H)。
步驟 E ：製備(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)-l2-氮烷基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(乙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(3R)-3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.090 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(91 mg, 0.23 mmol)及Cs 2CO 3(74 mg, 0.23 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加DPEPhosPdCl 2(6.5 mg, 0.0090 mmol)。將混合物在95℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，用DCM中之20% MeOH溶析，以獲得(3R)-3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)-l2-氮烷基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(乙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(38 mg, 31%)。LCMS ESI (+) m/z 876.3 (M+H)。
步驟 F ：製備2-胺基-4-[4-[乙基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向(3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(38 mg, 0.043 mmol)於DCM (mL)中之溶液中添加TFA (0.86 mL, 11.2 mmol)，且在環境溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮混合物，以獲得2-胺基-4-[4-[乙基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(40 mg, 95%)，其直接用於下一步驟。LCMS ESI (+) m/z 676.2 (M+H)。
步驟 G ：製備4-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)(乙基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在-78℃下，向2-胺基-4-[4-[乙基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(30 mg, 0.044 mmol)及DIEA (0.024 mL, 0.13 mmol)於DCM (mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(5.6 mg, 0.0444 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以獲得4-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)(乙基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(6.2 mg, 18%)。LCMS ESI (+) m/z 730.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ . 8.27-8.32 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 6.57-6.74 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.55 (d,J=57.6Hz,1H), 4.97-5.07 (m,1H), 4.52-4.74 (m,2H), 3.39-4.18 (m,10H), 2.04-2.76 (m, 8H ), 1.45-1.58 (m, 3H)。 合成實例 42 ：合成4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 354)
Figure 02_image2613
步驟 A ：製備(2R,3R)-3-[[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(135 mg, 0.39 mmol)及DIEA (0.16 mL, 0.98 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加(2R,3R)-2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.33 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。將反應物蒸發至乾燥且將其藉由製備型TLC純化，用石油醚中之20% EtOAc溶析，以獲得(2R,3R)-3-[[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(110 mg, 64%)。LCMS ESI (+) m/z 523.2 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,3R)-3-[[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,3R)-3-[[7-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(110 mg, 0.21 mmol)及KF (97.4 mg, 1.68 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(67.2 mg, 0.42 mmol)。將反應物在90℃下攪拌5小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，用石油醚中之50% EtOAc溶析，以提供(2R,3R)-3-[[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(85 mg, 63%)。LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下在氮下，向(2R,3R)-3-[[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.077 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(94 mg, 0.23 mmol)及Cs 2CO 3(63 mg, 0.19 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)中之溶液中添加DPEPhosPdCl 2(8.3 mg, 0.012 mmol)。將反應物在95℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，用DCM中之20% MeOH溶析，以提供(2R,3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 65%)。LCMS ESI (+) m/z 858.3 (M+H)。
步驟 D ：製備2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向(2R,3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.051 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，以獲得2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(35 mg, 92%)，其直接用於下一步驟。LCMS ESI (+) m/z 658.2 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在-78℃下，向2-胺基-7-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(35 mg, 0.053 mmol)及DIEA (20.5 mg, 0.16 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(6.7 mg, 0.053 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以獲得4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(29 mg, 78%)。LCMS ESI (+) m/z 712.2 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58-8.62 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.74 (m, 1H), 6.29-6.40 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J=52.4 Hz, 1H), 4.90-5.13 (m, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H), 3.85-4.04 (m, 4H), 3.55-3.84 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 1H), 2.11-2.81 (m, 8H), 1.09-1.22 (m, 3H)。 合成實例 43 ：合成4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 358)
Figure 02_image2615
步驟 A ：製備(2R,3R)-3-[(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-喹唑啉(107 mg, 0.36 mmol)及DIEA (0.15 mL, 1.08 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加(2R,3R)-2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.33 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。將反應物蒸發至乾燥且將其藉由矽膠上之管柱層析純化，用石油醚中之25% EtOAc溶析，以獲得(2R,3R)-3-[(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(88 mg, 51%)。
步驟 B ：製備(2R,3R)-3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2R,3R)-3-[(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(88 mg, 0.19 mmol)於DMSO (0.90 mL)中之溶液中添加[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(35 mg, 0.22 mmol)及KF (86 mg, 1.49 mmol)。將反應物在120℃下攪拌3小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (20 mL)中且用飽和鹽水溶液洗滌有機物。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由矽膠上之管柱層析純化粗製物，用石油醚中之50% EtOAc溶析，以提供(2R,3R)-3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(48 mg, 43%)。LCMS ESI (+) m/z 596.0 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將(2R,3R)-3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.067 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(9.3 mg, 0.023 mmol)、Cs 2CO 3(10 mg, 0.031 mmol)、DPEPhosePdCl 2(1.1 mg, 0.0015 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)中之溶液在95℃下攪拌3小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水洗滌有機物，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機物，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC純化粗製物，用100%乙酸乙酯溶析，以提供(2R,3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 92%)。LCMS ESI (+) m/z 808.0 (M+H)。
步驟 D ：製備2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向(2R,3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.062 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)，且在環境溫度下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮混合物，以獲得2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(40 mg, 100%)，其直接用於下一步驟。LCMS ESI (+) m/z 608.3 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在-30℃下，向22-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(30 mg, 0.017 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(2.1 mg, 0.017 mmol)，然後添加TEA (5.1 mg, 0.050 mmol)。將混合物在-30℃下攪拌0.5 hr。用H 2O (10 mL)淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化粗製物，以獲得4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(17 mg, 52%)。LCMS ESI (+) m/z 662.24 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 - 8.20 (m, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (dd, J= 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.60 - 6.71 (m, 1H), 6.34 (t, J= 16.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 52.8 Hz, 1H), 4.90 - 5.12 (m, 2H), 4.59 - 4.87 (m, 3H), 3.78 - 4.10 (m, 4H), 3.64 - 3.73 (m, 3H), 3.42 - 3.54 (m, 1H), 2.55 - 2.78 (m, 3H), 2.27 - 2.54 (m, 4H), 2.05 - 2.22 (m, 1H), 1.05 - 1.22 (m, 3H)。 合成實例 44 ：合成4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 363)、4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 457)及4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 458)
Figure 02_image2617
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：將[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(128 mg, 1.11 mmol)、(2 R,5 S)-4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.55 mmol)、KF (257 mg, 4.43 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在90℃下在Ar下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (100% EtOAc)純化粗製物，以獲得固體狀(2 R,5 S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(210 mg, 61%)。LCMS ESI (+) m/z 620.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(2 R,5 S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向(2 R,5 S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(190 mg, 0.31 mmol)於1,4-二噁烷(4.0 mL)中之混合物中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(371 mg, 0.92 mmol)、碳酸銫(249 mg, 0.77 mmol)及DPEPhosPdCl 2(22 mg, 0.031 mmol)。用氮鼓泡2分鐘後，將反應物在95℃下攪拌8小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌有機層，然後用飽和鹽水溶液洗滌。然後分離有機層，乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。然後藉由製備型TLC (EtOAc/PE=1:1)純化粗製物，以提供(2 R,5 S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(85 mg, 33%)。LCMS ESI (+) m/z 832.3 (M+H)。
步驟 C ：製備2-胺基-4-[4-[(2 S,5 R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向(2 R,5 S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(85 mg, 0.10 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.5 mL, 45.9 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOAc (20 mL)中且然後向此中添加水(20 mL)。將混合物攪拌5分鐘且用飽和NaHCO 3溶液將pH調節至約8-9。用EtOAc (20 mL × 3)萃取後，用鹽水洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得2-胺基-4-[4-[(2 S,5 R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(50 mg, 77%)。LCMS ESI (+) m/z 632.3 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 363)、4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 457)及4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 458)：向2-胺基-4-[4-[(2 S,5 R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(2 S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(50 mg, 0.079 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(8.0 mg, 0.063 mmol)。將混合物冷卻至-30℃且在-30℃下在Ar下向此中逐滴添加Et 3N (5.1 mg, 0.40 mmol)。將混合物在-30℃下攪拌1 hr且用水淬滅混合物。用CH 2Cl 2萃取後，用鹽水洗滌合併之有機層且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮至乾燥，且藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以提供4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 363) (24 mg, 44%)。LCMS ESI (+) m/z 686.3 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.90 (m, 1H), 6.26 - 6.32 (m, 1H), 5.80 - 5.82 (m, 1H), 4.89 - 4.97 (m, 2H), 4.29 - 4.69 (m, 3H), 3.84 - 4.07 (m, 3H), 3.51 - 3.73 (m, 3H), 3.09 - 3.26 (m, 3H), 2.09 - 2.40 (m, 4H), 1.48 - 1.51 (m, 3H), 1.26 - 1.33 (m, 3H)。
使用手性層析條件[ChiralPak AD-H 2 cm × 25 cm, 5 µm,己烷(甲醇中之0.2%銨):EtOH 70:30], 20 mL/min]分離4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 363) (120 mg)之單一非鏡像異構物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 457) (47.1 mg, 99.99% de)；LCMS ESI (+) m/z 686.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.84(m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.25-4.45 (m, 2H),3.86-3.97 (m, 2H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 3H), 1.46-1.53 (m, 3H), 1.40 (d, 1H), 1.27-1.35 (m, 2H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 458) (44.1 mg, 99.99% de)。LCMS ESI (+) m/z 686.1 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H), 6.24-6.32 (m, 1H), 5.77-5.84(m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 2H), 4.14-4.40 (m, 2H), 3.88-4.06 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 1.475 (t, 3H), 1.22-1.32 (m, 3H)。 合成實例 45 ：合成4-(4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 381)、4-((S)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 434)、4-((R)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 435)、4-((S)-4-(((2S,3S)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 472)及4-((R)-4-(((2S,3S)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 473)
Figure 02_image2619
Figure 02_image2621
步驟 A ：製備(R)-(1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二噁烷-5-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯：向2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.10 eq, 37.71 g, 262 mmol)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(1.00 eq, 45.00 g, 238 mmol)及DMAP (1.50 eq, 43.52 g, 357 mmol)，然後在0℃下添加EDCI (2.40 eq, 109.59 g, 571 mmol)。添加後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LC-MS顯示反應完成。去除溶劑且將殘餘物溶解於EA (1000 mL)中，用5% NaHSO 4(5 × 200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，以獲得N-[(1R)-2-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二噁烷-5-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁基酯(75.0 g, 80%)於乙酸乙酯中之溶液，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 338.2 (M+23)
步驟 B：製備(R)-2-甲基-3,5-二側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將N-[(1R)-2-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二噁烷-5-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 75.00 g, 190 mmol)於乙酸乙酯(1000 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。去除溶劑，以獲得固體狀粗(2R)-2-甲基-3,5-二側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(40.0 g, 87%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 158.1 (M+H-56)
步驟 C：製備(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向(2R)-2-甲基-3,5-二側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 43.00 g, 202 mmol)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加乙酸(100 mL)，然後在0℃下在N 2下逐份緩慢添加NaBH 4(2.00 eq, 15.33 g, 403 mmol)。添加後，將反應混合物在0℃下攪拌3小時。用飽和NaHCO 3將反應混合物調節至pH=8。用EA (3 × 300 mL)萃取所得混合物，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE/EA=1/1)純化殘餘物，以獲得固體狀(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20.0 g, 43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.52-4.47 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.23 (d, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)。
步驟 D ：製備(2R,3R)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下，向(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 20.00 g, 92.9 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加1M BH 3/THF (3.00 eq, 280 mL, 279 mmol)。添加後，將反應混合物在65℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用飽和NH 4Cl溶液淬滅反應混合物，用EA (3 × 100 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠上之急速層析(PE/EA=2/1)純化殘餘物，以獲得固體狀(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(15.00 g, 76%)。LCMS ESI (+) m/z 146.1 (M+H-56)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.33-4.30 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.67 (d, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)。
步驟 E ：製備(R)-2-甲基-3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在-78℃下在N 2下，向DMSO (3.00 eq, 11.63 g, 149 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加草醯氯(2.00 eq, 12.62 g, 99.4 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1 h，然後添加(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 10.00 g, 49.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液且在-78℃下攪拌1 h。添加TEA (6.00 eq, 30.17 g, 298 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。然後用水稀釋混合物且用DCM (3 × 100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得油狀(R)-2-甲基-3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(8.0 g, 72%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.91 (t, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)。
步驟 F ：製備2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將(2R)-2-甲基-3-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 5.00 g, 25.1 mmol)於甲基胺乙醇溶液(30.9 eq, 100 mL, 774 mmol)中之溶液在25℃下攪拌16小時。在真空下去除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇中，添加Pd/C (1.00 eq, 2671 mg, 25.1 mmol)且在15℃下在1大氣壓之氫下攪拌16小時，過濾並濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得油狀2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.30 g, 55%)。LCMS ESI (+) m/z 215 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.06-3.93 (m, 1H), 3.39-3.13 (m, 3H), 2.44 (d, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.02 (d, 3H)。
步驟 G ：製備3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在-40℃下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(1.00 eq, 155 mg, 0.426 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (3.00 eq, 129 mg, 1.28 mmol)，然後添加DCM (2 mL)中之2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 91 mg, 0.426 mmol)。添加後，將反應混合物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌16小時。用冰水淬滅反應，用DCM (3 × 20 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以提供固體狀3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(226 mg, 93%)。LCMS ESI (+) m/z 541 (M+H)。
步驟 H ：製備3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 206 mg, 0.380 mmol)、[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(2.00 eq, 121 mg, 0.76 mmol)及DIEA (30.0 eq, 2.0 mL, 11.4 mmol)之溶液在100℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應且用EA (4 × 50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(169 mg, 61%)。LCMS ESI (+) m/z 664 (M+H)。
步驟 I ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 149 mg, 0.22 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 136 mg, 0.34 mmol)、三甲基矽醇鉀(3.00 eq, 0.14 mL, 0.67 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(0.400 eq, 64.2 mg, 0.090 mmol)；添加後，將反應混合物在95℃下在N 2下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，藉由水淬滅反應且藉由EA (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(97 mg, 24%)。LCMS ESI (+) m/z 876 (M+H)。
步驟 J ：製備2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：將3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 87 mg, 0.099 mmol)及TFA (65.3 eq, 0.50 mL, 6.49 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。濃縮混合物且在真空中乾燥。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得固體狀2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(33 mg, 46%)。LCMS ESI (+) m/z 676 (M+H)。
步驟 K ：製備4-(4-(((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 381)、4-((S)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 434)、4-((R)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 435)、4-((S)-4-(((2S,3S)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 472)及4-((R)-4-(((2S,3S)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 473)：在-30℃下在N 2下，向2-胺基-7-氟-4-[8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 23 mg, 0.034 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (3.00 eq, 10 mg, 0.102 mmol)，然後在-30℃下逐滴添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(0.800 eq, 3.4 mg, 0.0272 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液。添加後，將反應混合物在-30℃下攪拌1小時。藉由MeOH及水淬滅反應，用DCM (3 × 5 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀4-(4-(((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(2.2 mg, 5%)。LCMS ESI (+) m/z 730.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.50-5.31 (m, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 3.8-3.67 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.58 (t, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.46-2.09 (m, 8H), 1.28 (s, 1H), 1.16-1.09 (m, 4H)。
使用手性層析條件[手性ART Cellulose-SC 3 cm × 25 cm, 5 µm, CO 2:[EtOH:DCM=2:1(0.2% 2 mM NH 3-MeOH)]=60:40, 80 mL/min]分離4-(4-(((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 381) (2081 mg)之單一非鏡像異構物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，4-((S)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 434) (600.5 mg, 99.49% de)；LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.28-6.39 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 3.55-4.05 (m, 5H), 3.11-3.26 (m, 3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 1.80-2.80 (m, 8H), 1.11 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 3H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，4-((R)-4-(((2S,3S)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 473) (296.5 mg, 99.99% de)。LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.59-6.73 (m, 1H), 6.26-6.40 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 5.32 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 3H), 3.54-4.01 (m, 5H), 3.19-3.28 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 1H), 1.93-2.67 (m, 8H), 1.06-1.18 (m, 3H)。脫離管柱之第三種化合物鑑別為另一阻轉異構物，4-((S)-4-(((2S,3S)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 472) (190.7 mg, 81.8% de)。LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.35 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 6.26-6.39 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 4.98-5.10 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.21-4.37 (m, 2H), 3.55-3.97 (m, 5H), 3.14-3.29 (m, 3H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.57-2.75 (m, 1H), 1.87-2.48 (m, 7H), 1.07-1.18 (m, 3H)。脫離管柱之第四種化合物鑑別為另一阻轉異構物，4-((R)-4-(((2R,3R)-1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 435) (462.4 mg, 99.99% de)。LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.30-6.41 (m, 1H), 5.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 2H), 3.55-4.05 (m, 5H), 3.13-3.27 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 1.80-2.80 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 合成實例 46 ：合成4-(4-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 383)
Figure 02_image2623
步驟 A ：製備2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸：在0℃下，向2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00 eq, 5.00 g, 15.8 mmol)於THF (40 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加NaOH (1.50 eq, 949 mg, 23.7 mmol)；添加後，將所得溶液在25℃下攪拌2小時。去除THF且用AcOH溶液調節殘餘物之pH直至pH=5，用EA (3 × 50 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以獲得固體狀2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(4.20 g, 77%)。LCMS ESI (+) m/z 302 (M+H)。
步驟 B ：製備7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇：在25℃下，向2-胺基-4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.00 eq, 1.00 g, 3.31 mmol)於2-乙氧基乙醇(15 mL)中之溶液中添加乙酸甲脒(4.00 eq, 1.38 g, 13.2 mmol)；添加後，將反應混合物在140℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，將混合物在減壓下濃縮至乾燥，添加20 mL水且用EA (3 × 20 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之急速層析(PE~PE/EA=1/1)純化殘餘物，以獲得固體狀7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(420 mg, 35%)。LCMS ESI (+) m/z 311 (M+H)。
步驟 C ：製備7-溴-4-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉：在25℃下，向7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(1.00 eq, 420 mg, 1.35 mmol)於POCl 3(1.00 eq, 0.13 mL, 1.35 mmol)中之溶液中添加DIEA (5.00 eq, 1.2 mL, 6.75 mmol)，添加後將反應混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，濃縮混合物以獲得粗產物。藉由矽膠上之急速層析(PE~PE/EA=10/1)純化殘餘物，以獲得固體狀7-溴-4-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(300 mg, 45%)。LCMS ESI (+) m/z 329 (M+H)。
步驟 D ：製備(3R)-3-[[7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下，向7-溴-4-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉(1.00 eq, 300 mg, 0.91 mmol)、DIEA (3.00 eq, 0.49 mL, 2.73 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 182 mg, 0.91 mmol)；添加後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將20 mL水添加至混合物中，用DCM (3 × 20 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠上之急速層析(PE~PE/EA=5/1)純化殘餘物，以獲得固體狀(3R)-3-[[7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(240 mg, 44%)。LCMS ESI (+) m/z 492 (M+H)。
步驟 E ：製備(3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向(3R)-3-[[7-溴-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 220 mg, 0.45 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 270 mg, 0.67 mmol)、Cs 2CO 3(3.00 eq, 436 mg, 1.34 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(0.20 eq, 0.088 mL, 0.089 mmol)；添加後，將所得溶液在95℃下在N 2下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，藉由水淬滅反應且藉由EtOAc (30 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，用(PE/EA=1:1)溶析，以提供固體狀(3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 19%產率)。LCMS ESI (+) m/z 705 (M+H)。
步驟 F ：製備2-胺基-7-氟-4-[8-氟-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：在25℃下，向(3R)-3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 60 mg, 0.0851 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (152 eq, 1.0 mL, 13.0 mmol)；添加後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物以獲得粗產物。藉由製備型RP-HPLC純化粗產物，以獲得固體狀2-胺基-7-氟-4-[8-氟-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(25 mg, 57%)。LCMS ESI (+) m/z 505 (M+H)。
步驟 G ：製備2-胺基-7-氟-4-[8-氟-4-[甲基-[(3R)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：在-30℃下，向2-胺基-7-氟-4-[8-氟-4-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 15 mg, 0.030 mmol)及TEA (3.00 eq, 9.0 mg, 0.0892 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(0., 3.0 mg, 0.024 mmol)；添加後，將反應混合物在-30℃下攪拌1小時。將3 mL水添加至混合物中，用DCM (3 × 5 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH =10/1)純化殘餘物，以獲得固體狀2-胺基-7-氟-4-[8-氟-4-[甲基-[(3R)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]胺基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(8.7 mg, 51%)。LCMS ESI (+) m/z 559 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.63-6.77 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.76-5.88 (m, 1H), 5.34-5.54 (m, 1H), 3.89-4.35 (m, 2H), 3.53-3.88 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 3H), 2.36-2.65 (m, 2H)。 合成實例 47 ：合成4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈( 化合物 387)
Figure 02_image2625
步驟 A ：製備2-胺基-4-溴-5-碘苯甲酸甲酯：向I 2(1.00 eq, 22.08 g, 86.9 mmol)、AgSO 4(1.00 eq, 17.73 g, 86.9 mmol)於乙醇(1000 mL)中之混合物中添加2-胺基-4-溴-苯甲酸甲酯(1.00 eq, 20.00 g, 86.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液且將所獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯(1000 mL)中，用NaHCO 3水溶液(1000 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以獲得殘餘物。用DCM/PE=1:10使殘餘物重結晶，以獲得固體狀2-胺基-4-溴-5-碘苯甲酸甲酯(18.0 g, 57)。LCMS ESI (+) m/z 357.8 (M+H)。
步驟 B ：製備4-溴-5-碘-2-[(2,2,2-三氯乙醯基)胺甲醯基胺基]苯甲酸甲酯：向2-胺基-4-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(1.00 eq, 18 g, 50.3 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中添加異氰酸2,2,2-三氯乙醯酯(1.50 eq, 14.2 g, 75.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。用水(500 mL)淬滅混合物且用DCM (500 mL × 3)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以獲得殘餘物。用DCM/PE=1:5使殘餘物重結晶，以獲得固體狀4-溴-5-碘-2-[(2,2,2-三氯乙醯基)胺甲醯基胺基]苯甲酸甲酯(30.0 g, 90%產率)。LCMS ESI (+) m/z 544 (M+H)。
步驟 C ：製備7-溴-6-碘-喹唑啉-2,4-二醇：向4-溴-5-碘-2-[(2,2,2-三氯乙醯基)胺甲醯基胺基]苯甲酸甲酯(1.00 eq, 20.00 g, 36.7 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加4M NH 3/MeOH (200 mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時。濃縮混合物以獲得殘餘物。用DCM/PE=1:5使殘餘物重結晶，以獲得固體狀7-溴-6-碘-喹唑啉-2,4-二醇(20.0 g, 96%產率)。LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H)。
步驟 D ：製備7-溴-2,4-二氯-6-碘-喹唑啉：向7-溴-6-碘-喹唑啉-2,4-二醇(1.00 eq, 10.00 g, 27.3 mmol)於POCl 3(100 mL)中之溶液中添加DIEA (5.00 eq, 24 mL, 136 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻至環境溫度後，濃縮混合物以獲得殘餘物。藉由矽膠上之管柱層析及EA/PE=1:20→1:5純化殘餘物，以獲得固體狀7-溴-2,4-二氯-6-碘-喹唑啉(8.0 g, 72%產率)。LCMS ESI (+) m/z 404 (M+H)。
步驟 E ：製備3-[(7-溴-2-氯-6-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向7-溴-2,4-二氯-6-碘-喹唑啉(1.00 eq, 11.3 g, 28.0 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液中添加TEA (3.00 eq, 8.49 g, 83.9 mmol)及2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 6.00 g, 28.0 mmol)。將混合物在50℃下攪拌5小時。冷卻至環境溫度後，用水(500 mL)淬滅混合物且用EA (500 mL × 3)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以獲得殘餘物。藉由矽膠上之管柱層析及EA/PE=1:8純化殘餘物，以獲得固體狀3-[(7-溴-2-氯-6-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(8.9 g, 49%產率)。LCMS ESI (+) m/z 582 (M+H)。
步驟 F ：製備3-[[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-碘-喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下，向[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(2.00 eq, 4.38 g, 27.5 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加NaH (5.00 eq, 2.75 g, 68.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時且添加3-[(7-溴-2-氯-6-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 8.00 g, 13.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌4小時。用水(500 mL)淬滅混合物且用EA (500 mL × 3)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以獲得殘餘物。藉由矽膠上之管柱層析及EA/PE=1:5純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-碘-喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(9.16 g, 85%產率)。LCMS ESI (+) m/z 704 (M+H)。
步驟 G ：製備3-[[7-溴-6-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-6-碘-喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 9.00 g, 12.8 mmol)於DMSO (400 mL)中之溶液中添加CuCN (10.0 eq, 11.5 g, 128 mmol)。將混合物在70℃下攪拌9小時。冷卻至環境溫度後，用水(2500 mL)淬滅混合物且用DCM (1000 mL × 3)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以獲得殘餘物。藉由矽膠上之管柱層析及DCM/MeOH=20:1純化殘餘物，以獲得黃色固體狀3-[[7-溴-6-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.3 g, 38%產率)。LCMS ESI (+) m/z 604 (M+H)。
步驟 H ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在N 2下，向3-[[7-溴-6-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 320 mg, 0.53 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之溶液中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 322 mg, 0.80 mmol)、Cs 2CO 3(3.00 eq, 518 mg, 1.59 mmol)及Pd(DPEphos)Cl 2(0.200 eq, 75.9 mg, 0.106 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻至環境溫度後，用水(50 mL)淬滅混合物且用EA (50 mL × 3)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以獲得殘餘物。藉由製備型TLC及DCM/MeOH=20:1純化殘餘物，以獲得黃色固體狀3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(227 mg, 48.3%產率)。LCMS ESI (+) m/z 815 (M+H)。
步驟 I ：製備7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-6-甲腈：向3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 220 mg, 0.270 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (240 eq, 5.0 mL, 64.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮混合物，以獲得固體狀7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[(2R,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-6-甲腈(310 mg, 100%產率)。LCMS ESI (+) m/z 615 (M+H)。
步驟 J ：製備7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-6-甲腈：在-30℃下，向7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-6-甲腈(1.00 eq, 35 mg, 0.057 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (4.00 eq, 23 mg, 0.228 mmol)及丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(1.20 eq, 8.6 mg, 0.0683 mmol)。將混合物在-30℃下攪拌0.5小時。用MeOH (0.5 mL)/水淬滅混合物且用DCM (10 mL × 3)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以獲得殘餘物。藉由製備型TLC及DCM/MeOH=15:1純化殘餘物，以獲得固體狀7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-6-甲腈(16.1 mg, 41%產率)。LCMS ESI (+) m/z 669 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64-8.63 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 6.37-6.28 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.37-5.24 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.98-3.54 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.01-3.00 (m, 1H), 2.69-1.89 (m, 9H), 1.28 (s, 1H), 1.12-1.07 (m, 3H)。 合成實例 48 ：合成4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-8-甲腈( 化合物 388)
Figure 02_image2627
步驟 A ：製備3-((7-溴-2,6-二氯-8-碘喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在-40℃下在N 2下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-碘-喹唑啉(1.00 eq, 250 mg, 0.570 mmol)及DIEA (3.00 eq, 0.30 mL, 1.71 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 122 mg, 0.570 mmol)；添加後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時。用冰水淬滅反應，用DCM (3 × 20 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以提供固體狀3-[(7-溴-2,6-二氯-8-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(370 mg, 95%產率)。LCMS ESI (+) m/z 614.8 (M+H)。
步驟 B ：製備3-((7-溴-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-碘喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將3-[(7-溴-2,6-二氯-8-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 200 mg, 0.325 mmol)及[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(3.00 eq, 155 mg, 0.973 mmol)於DIEA (69.2 eq, 4.0 mL, 22.5 mmol)中之溶液在100℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應且用EA (4 × 50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-溴-6-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-碘-喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(90 mg, 35%產率)。LCMS ESI (+) m/z 738.2 (M+H)。
步驟 C ：製備3-((7-溴-6-氯-8-氰基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將3-[[7-溴-6-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-碘-喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 80 mg, 0.108 mmol)及CuCN (5.00 eq, 48 mg, 0.541 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，然後用水稀釋混合物且用EA (3 × 20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-溴-6-氯-8-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 68%產率)。LCMS ESI (+) m/z 637.0 (M+H)。
步驟 D ：製備3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氰基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將3-[[7-溴-6-氯-8-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 20 mg, 0.031 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 19 mg, 0.0470 mmol)、Cs 2CO 3(2.50 eq, 26 mg, 0.078 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(0.40 eq, 0.012 mL, 0.013 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液在95℃下在N 2下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，然後用水稀釋混合物且用EA (3 × 20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得黃色固體狀3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 57%產率)。LCMS ESI (+) m/z 849.3 (M+H)。
步驟 E ：製備7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲基(2-甲基吡咯啶-3-基)胺基)喹唑啉-8-甲腈：將3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氰基-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 20 mg, 0.0235 mmol)及TFA (276 eq, 0.50 mL, 6.49 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液在15℃下攪拌5小時。在真空下去除溶劑，藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得固體狀7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-6-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-8-甲腈(12 mg, 75%產率)。LCMS ESI (+) m/z 649.1 (M+H)。
步驟 F ：製備4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-8-甲腈：在-30℃下在N 2下，向7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-6-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-8-甲腈(1.00 eq, 10 mg, 0.015 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (1.00 eq, 1.6 mg, 0.015 mmol)，然後在-30℃下逐滴添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(0.80 eq, 1.6 mg, 0.012 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液；添加後，將反應混合物在-30℃下攪拌1小時。藉由MeOH及水淬滅反應，用DCM (3 × 5 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-6-氯-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-4-[甲基-[2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]胺基]喹唑啉-8-甲腈(1.9 mg, 17%產率)。LCMS ESI (+) m/z 703.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.68-6.61 (m,1H), 6.58 (s, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.52 (d, 0.5H), 5.38 (d, 0.5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 3.95-3.53 (m, 7H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.69-2.03 (m, 8H), 1.37-1.29 (m, 3H)。 合成實例 49 ：合成4-(4-((1-丙烯醯基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 389)
Figure 02_image2629
步驟 A ：製備3-[(7-溴-2-氯-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-喹唑啉(1.00 eq, 200 mg, 0.720 mmol)於DIEA (3.00 eq, 0.38 mL, 2.16 mmol)中之溶液中添加外消旋-(2S,3R)-2-(甲氧基甲基)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 176 mg, 0.720 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌3小時。用DCM稀釋反應物且用水及鹽水洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (PE:EA=1:1)純化粗製物，以提供3-[(7-溴-2-氯-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.247 mmol, 34%產率)。LCMS ESI (+) m/z 484.9 (M+H)。
步驟 B ：製備3-[[7-溴-2-[[外消旋-(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在Ar下，向[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(39 mg, 0.24 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加NaH (10 mg, 0.25 mmol)。將混合物在0℃下在Ar下攪拌0.5 hr，然後在0℃下添加3-[(7-溴-2-氯-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.17 mmol)。將溫度升溫至rt且在rt下攪拌2小時。將反應物吸收於EtOAc (10 mL)中且用水及鹽水溶液洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化粗製物，以提供固體狀3-[[7-溴-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 50%產率)。LCMS ESI (+) m/z 608.2 (M+H)。
步驟 C ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 60 mg, 0.0986 mmol)、 N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.50 eq, 100 mg, 0.246 mmol)及Cs 2CO 3(2.00 eq, 64 mg, 0.197 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加DPEPhosPdCl 2(0.200 eq, 14 mg, 0.0197 mmol)。氮保護後，將反應物在95℃下攪拌2小時。用EA (10 mL)稀釋反應物且用水及鹽水洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (PE:EA=1:3)純化粗製物，以提供3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 49%產率)。LCMS ESI (+) m/z 820.1 (M+H)。
步驟 D ：製備2-胺基-7-氟-4-[4-[甲基-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2 R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 65 mg, 0.079 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (164 eq, 1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，以提供2-胺基-7-氟-4-[4-[甲基-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(100 mg, 100%產率)。LCMS ESI (+) m/z 620.1 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(4-((1-丙烯醯基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在-60℃下，向2-胺基-7-氟-4-[4-[甲基-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 100 mg, 0.161 mmol)及TEA (10.0 eq, 0.22 mL, 1.61 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(1.00 eq, 20 mg, 0.161 mmol)。將反應物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌1小時。用DCM (10 mL)稀釋反應物且用水及鹽水洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供2-胺基-7-氟-4-[4-[甲基-[2-(甲氧基甲基)-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(29 mg, 0.0433 mmol, 27%產率)。LCMS ESI (+) m/z 674.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.46 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.68-6.83 (m, 1H), 6.35-6.39 (m, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.62 (d, J = 50.30 Hz, 1H), 5.14-5.26 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 4H), 3.36-3.84 (m, 8H), 3.27-3.29 (m, 4H), 2.25-2.95 (m, 8H)。 合成實例 50 ：合成4-(4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 390)
Figure 02_image2631
步驟 A ：製備3-[(7-溴-2-氯-6-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下，向7-溴-2,4-二氯-6-氟-喹唑啉(1.00 eq, 150 mg, 0.51 mmol)及DIEA (3.00 eq, 0.26 mL, 1.52 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 163 mg, 0.76 mmol)。添加後，將混合物升溫至環境溫度且攪拌3小時。用DCM (10 mL)稀釋反應混合物且分離有機層並用水及鹽水洗滌，且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (己烷中之30% EtOAc)純化粗製物，以提供3-[(7-溴-2-氯-6-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 33%產率)。LCMS ESI (+) m/z 475.1 (M+H)。
步驟 B ：製備3-[[7-溴-6-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下在Ar下，向(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(1.50 eq, 30 mg, 0.190 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加NaH (1.50 eq, 7.6 mg, 0.19 mmol)。將混合物在0℃下在Ar下攪拌0.5 hr，然後在0℃下添加3-[(7-溴-2-氯-6-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 60 mg, 0.127 mmol)。將溫度升溫至rt且在rt下攪拌2小時。將反應物吸收於EtOAc (10 mL)中且用水及鹽水溶液洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化粗製物，以提供固體狀3-[[7-溴-6-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(45 mg, 60%產率)。LCMS ESI (+) m/z 596.2 (M+H)。
步驟 C ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-6-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 60 mg, 0.10 mmol)、 N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.50 eq, 102 mg, 0.25 mmol)及Cs 2CO 3(2.00 eq, 66 mg, 0.20 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加DPEPhosPdCl 2(0.200 eq, 14 mg, 0.020 mmol)。氮保護後，將反應物在95℃下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，用EA (10 mL)稀釋反應物且用水及鹽水洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (PE:EA=1:3)純化粗製物，以提供3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 62%產率)。LCMS ESI (+) m/z 808.0 (M+H)。
步驟 D ：製備2-胺基-7-氟-4-[6-氟-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 55 mg, 0.0681 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (191 eq, 1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，以提供-胺基-7-氟-4-[6-氟-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(100 mg, 100%產率)。LCMS ESI (+) m/z 608.0 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在-60℃下，向2-胺基-7-氟-4-[6-氟-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 100 mg, 0.17 mmol)及TEA (10.0 eq, 0.23 mL, 1.65 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(1.00 eq, 21 mg, 0.17 mmol)。將反應物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌1小時。用DCM (10 mL)稀釋反應物且用水及鹽水洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供4-(4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(31 mg, 28%產率)。LCMS ESI (+) m/z 662.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.09 (t, J= 9.54 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.06 (t, J= 9.04 Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.61 (d, J= 51.60 Hz, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.61-3.75 (m, 4H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.21-2.99 (m, 8H), 1.10-1.19 (m, 3H)。 合成實例 51 ：合成4-(4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 395)
Figure 02_image2633
步驟 A ：製備3-[(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉(1.00 eq, 150 mg, 0.45 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.00 eq, 0.24 mL, 1.36 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2-甲基-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.30 eq, 126 mg, 0.59 mmol)。添加後，將混合物升溫至環境溫度且攪拌3小時。用DCM (10 mL)稀釋反應物且分離有機層並用水及鹽水洗滌，且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (己烷中之30% EtOAc)純化粗製物，以提供3-[(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(130 mg, 56%產率)。LCMS ESI (+) m/z 507.0 (M+H)。
步驟 B ：製備3-[[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向3-[(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 100 mg, 0.20 mmol)及[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(3.00 eq, 94 mg, 0.59 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加KF (8.00 eq, 91 mg, 1.57 mmol)。將反應物在95℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，將反應物吸收於EtOAc (10 mL)中且用水及鹽水溶液洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化粗製物，以提供固體狀3-[[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(75 mg, 60%產率)。LCMS ESI (+) m/z 630.2 (M+H)。
步驟 C ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 75 mg, 0.12 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.50 eq, 120 mg, 0.30 mmol)及Cs 2CO 3(2.00 eq, 77 mg, 0.24 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加DPEPhosPdCl 2(0.20 eq, 17 mg, 0.024 mmol)。氮保護後，將反應物在95℃下攪拌4小時。冷卻至環境溫度後，用EA (10 mL)稀釋反應物且用水及鹽水洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (PE:EA=1:3)純化粗製物，以提供固體狀3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 50%)。LCMS ESI (+) m/z 842.3 (M+H)。
步驟 D ：製備2-胺基-4-[6-氯-8-氟-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-6-氯-8-氟-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 65 mg, 0.077 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (168 eq, 1.0 mL, 13.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，以提供2-胺基-4-[6-氯-8-氟-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(14 mg, 28%產率)。LCMS ESI (+) m/z 642.9 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在-60℃下，向2-胺基-4-[6-氯-8-氟-4-[甲基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 50 mg, 0.078 mmol)及TEA (10.0 eq, 0.11 mL, 0.78 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(1.00 eq, 9.8 mg, 0.078 mmol)。將反應物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌1小時。用DCM (10 mL)稀釋反應物且用水及鹽水洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型RP-HPLC純化粗製物，以提供2-胺基-4-[6-氯-8-氟-4-[甲基-[2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(25 mg, 0.036 mmol, 46%產率)。LCMS ESI (+) m/z 696.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.19 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 5.81 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 52.4 Hz, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.60-4.79 (m, 3H), 3.46-4.04 (m, 9H), 2.16-2.71 (m, 8H), 1.16-1.19 (m, 3H)。 合成實例 52 ：合成4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410)、4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410a)及4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410b)
Figure 02_image2635
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：將(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 500 mg, 0.923 mmol)、[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲醇(2.00 eq, 261 mg, 1.85 mmol)及DIPEA (42.6 eq, 7.0 mL, 39.3 mmol)之溶液在100℃下攪拌16小時。藉由水淬滅反應且藉由EA (50 mL × 4)萃取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，用(PE/EA 20:1、10:1、5:1、1:1、EA)溶析，以提供固體狀(2R,5S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(253 mg, 33%產率)。LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：將(2R,5S)-4-[7-溴-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 253 mg, 0.39 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 237 mg, 0.59 mmol)、Cs 2CO 3(3.00 eq, 383 mg, 1.17 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(0.40 eq, 112 mg, 0.16 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應且用EA (20 mL × 4)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得固體狀(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 14%產率)。LCMS ESI (+) m/z 858.3 (M+H)。
步驟 C ：製備2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈：在環境溫度下，向(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 50 mg, 0.058 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL, 1.00 mmol)，且在環境溫度下攪拌2小時。在真空中去除溶劑。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以提供固體狀2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(28 mg, 69%產率)。LCMS ESI (+) m/z 658.1 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410)、4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410a)及4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410b)：在-30℃下在N 2下，向2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-8-氟-2-[[(6S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 27 mg, 0.0407 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (3.00 eq, 12 mg, 0.122 mmol)，然後在-30℃下逐滴添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(0.80 eq, 4.1 mg, 0.033 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液且在-30℃下攪拌1小時。用MeOH及水淬滅反應，用DCM (10 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(11 mg, 36%產率)。LCMS ESI (+) m/z 712.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 4.58 (d, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.60 (d, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 6H), 0.67-0.56 (m, 4H)。
使用手性層析條件[(R, R)-WHELK-01-Kromasil 3 cm × 25 cm, 5 µm, CO 2:[MeOH:DCM=2:1 (0.2% 2 mM NH3-MeOH)]=55:45, 80 mL/min]分離4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410) (463.7 mg)之單一非鏡像異構物。脫離管柱之第一種化合物鑑別為一種阻轉異構物，4-((S)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410a) (198.4 mg, 99.61% de)；LCMS ESI (+) m/z 712.4 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.72-6.95 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (d, 3H), 4.27-4.42 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.50-1.54 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 5H), 0.68-0.70 (m, 4H)。脫離管柱之第二種化合物鑑別為另一阻轉異構物，4-((R)-4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 410b) (167.2 mg, 98.5% de)。LCMS ESI (+) m/z 712.4 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.77-6.93 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.22-4.63 (m, 4H), (m, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 5H), 0.55-0.69 (m, 4H)。 合成實例 53 ：合成4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(乙基)胺基)-7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-8-甲腈( 化合物 415)
Figure 02_image2637
步驟 A ：製備3-[(7-溴-2-氯-8-碘-喹唑啉-4-基)-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在環境溫度下，向7-溴-2,4-二氯-8-碘-喹唑啉(1.00 eq, 200 mg, 0.495 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中添加DIEA (3.00 eq, 0.26 mL, 1.49 mmol)及3-(乙基胺基)-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.20 eq, 136 mg, 0.594 mmol)。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，用石油醚中之25%乙酸乙酯溶析，以提供固體狀3-[(7-溴-2,6-二氯-8-碘-喹唑啉-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(118 mg, 40%產率)。LCMS ESI (+) m/z 594.7 (M+H)。
步驟 B ：製備3-[[7-溴-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-碘-喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下，向[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲醇(1.50 eq, 47 mg, 0.297 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加NaH (1.50 eq, 0.012 mL, 0.297 mmol)。將混合物密封且在0℃下攪拌30分鐘。然後添加3-[(7-溴-2-氯-8-碘-喹唑啉-4-基)-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 118 mg, 0.198 mmol)。將混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。添加冰水且用EtOAc萃取混合物並將合併之有機層在真空下濃縮至乾燥。藉由製備型TLC (PE: EtOAc=1:1)純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-溴-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-碘-喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(82 mg, 58%產率)。LCMS ESI (+) m/z 717.9 (M+H)。
步驟 C ：製備3-((7-溴-6-氯-8-氰基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-碘-喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 72 mg, 0.10 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加CuCN (1.10 eq, 10 mg, 0.11 mmol)。將所得反應混合物在70℃下攪拌24 hr。冷卻至環境溫度後，添加水且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE/EtOAc= 1/1)純化殘餘物，以獲得3-[[7-溴-8-氰基-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(54 mg, 88%產率)。LCMS ESI (+) m/z 617.0 (M+H)。
步驟 D ：製備3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氰基-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：向3-[[7-溴-8-氰基-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 54 mg, 0.087 mmol)、 N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.50 eq, 88 mg, 0.22 mmol)及Cs 2CO 3(2.00 eq, 57 mg, 0.18 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加DPEPhosPdCl 2(0.30 eq, 19 mg, 0.026 mmol)。氮保護後，將反應物在95℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用EA (20 mL)稀釋反應物且用水及飽和鹽水溶液洗滌有機層。然後分離有機層且乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥。然後藉由製備型TLC (PE:EA=1:3)純化粗製物，以提供3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氰基-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(59 mg, 81%產率)。LCMS ESI (+) m/z 829.0 (M+H)。
步驟 E ：製備7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[乙基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-8-甲腈：向3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氰基-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-乙基-胺基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 59 mg, 0.0712 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (182 eq, 1.0 mL, 13.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下去除溶劑，以獲得7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[乙基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-8-甲腈(45 mg, 100%產率)。LCMS ESI (+) m/z 629.0 (M+H)。
步驟 F ：製備4-((1-丙烯醯基-2-甲基吡咯啶-3-基)(乙基)胺基)-7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-8-甲腈：將7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[乙基-[2-甲基吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-8-甲腈(1.00 eq, 45 mg, 0.072 mmol)於THF (1 mL)中之溶液逐滴添加至K 2CO 3(5.00 eq, 49 mg, 0.36 mmol)於水(1 mL)及乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30分鐘且冷卻至0℃。在0℃下，將丙烯醯氯(1.00 eq, 0.0058 mL, 0.072 mmol)於DCM (0.2 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，且在0℃下攪拌30分鐘。用EtOAc (20 mM)萃取反應混合物。然後分離有機層且乾燥(Na 2SO 4)，然後濃縮至乾燥。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得固體狀7-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基)-4-[乙基-[2-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-基]胺基]-2-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-8-甲腈(23 mg, 0.0336 mmol, 47%產率)。LCMS ESI (+) m/z 683.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.46-8.51 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 6.28-6.40 (m, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.59 (d, J= 52.1 Hz, 1H), 4.98-5.14 (m, 1H), 4.58-4.81 (m, 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.45-3.78 (m, 3H), 2.46-2.73 (m, 5H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 3H), 0.98-1.15 (m, 3H)。 合成實例 54 ：合成4-(4-((1-丙烯醯基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 426)
Figure 02_image2639
步驟 A ：製備(2S,3R)-3-((7-溴-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將3-[[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 600 mg, 1.05 mmol)及[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(2.00 eq, 242 mg, 2.10 mmol)於DIEA (30.0 eq, 5.6 mL, 31.5 mmol)中之溶液在100℃下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用水稀釋混合物且用EA (3 × 10 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(440 mg, 59%產率)。LCMS ESI (+) m/z 650.1 (M+H)。
步驟 B ：製備3-((7-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基) (甲基)胺基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯：將3-[[7-溴-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 440 mg, 0.62 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 392 mg, 0.97 mmol)、Cs 2CO 3(3.00 eq, 606 mg, 1.86 mmol)及DPEPhosPdCl 2(0.40 eq, 185 mg, 0.26 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液在95℃下在氬下攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，用水稀釋混合物且用EA (3 × 10 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物，以獲得固體狀3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 25%產率)。LCMS ESI (+) m/z 862.3 (M+H)。
步驟 C ：製備2-胺基-7-氟-4-(8-氟-4-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基) (甲基)胺基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈：將3-[[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-甲基-胺基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 150 mg, 0.167 mmol)及TFA (224 eq, 3.0 mL, 38.9 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮至乾燥，以獲得2-胺基-7-氟-4-[8-氟-4-[[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(180 mg, 100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 662.2 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-((1-丙烯醯基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：向2-胺基-7-氟-4-[8-氟-4-[[(2S,3R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 180 mg, 0.18 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (5.00 eq, 84 mg, 0.83 mmol)直至pH=7，然後在-40℃下在N 2下添加DCM (0.5 mL)中之丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(0.80 eq, 17 mg, 0.13 mmol)；添加後，將反應混合物在-40℃下攪拌0.5小時。用甲醇淬滅混合物，然後用水稀釋且用DCM (4 × 10 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得固體狀4-(4-((1-丙烯醯基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(39 mg, 32%產率)。LCMS ESI (+) m/z 716 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.65-6.77 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H), 3.69-3.95 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 4H), 3.06-3.27 (m, 5H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.66-2.84 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.07- 2.16 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 3H)。 合成實例 55 ：合成4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈( 化合物 447)
Figure 02_image2641
步驟 A ：製備(2R,5S)-4-[7-溴-2,8-二氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向(2R,5S)-4-[7-溴-2-氯-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 800 mg, 1.48 mmol)於DMSO (8 mL)中之混合物中添加KF (8.00 eq, 687 mg, 11.8 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，向所得混合物中添加水且用EA萃取，在減壓下濃縮有機層，藉由製備型TLC (PE:EA=5:1)純化粗產物，以獲得固體狀(2R,5S)-4-[7-溴-2,8-二氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(694 mg, 71%產率)。LCMS ESI (+) m/z 525.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(2R,5S)-4-[7-溴-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：在0℃下在N 2下，向[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲醇(1.10 eq, 135 mg, 1.05 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加NaH (4.42 eq, 101 mg, 4.21 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加(2R,5S)-4-[7-溴-2,8-二氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 500 mg, 0.95 mmol)於THF (6 mL)中之溶液。添加後，將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3小時。用水淬滅所得溶液，用EA (3*15 mL)萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM: MeOH=20:1)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀(2R,5S)-4-[7-溴-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(110 mg, 0.156 mmol, 16.39%產率)。LCMS ESI (+) m/z 634.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向(2R,5S)-4-[7-溴-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 120 mg, 0.19 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中添加N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 eq, 115 mg, 0.28 mmol)、Cs 2CO 3(3.00 eq, 185 mg, 0.57 mmol)及Pd(DPEPhos)Cl 2(0.40 eq, 54 mg, 0.076 mmol)。將反應混合物在95℃下在氮環境下攪拌3小時。冷卻至環境溫度後，向所得混合物中添加水且用EA萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。藉由製備型TLC純化粗產物，以獲得固體狀(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(180 mg, 56%產率)。LCMS ESI (+) m/z 846.4 (M+H)。
步驟 D ：製備2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈：向(2R,5S)-4-[7-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1.00 eq, 140 mg, 0.17 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (78.4 eq, 1.0 mL, 13.0 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮混合物溶液，以獲得油狀2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(140 mg, 91%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(((S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈：在-40℃下，向2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(1.00 eq, 140 mg, 0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 eq, 219 mg, 2.17 mmol)及丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(1.00 eq, 27 mg, 0.22 mmol)。將反應混合物在-40℃下攪拌1小時。用MeOH及水淬滅所得混合物，用DCM萃取，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化粗產物，以提供固體狀2-胺基-4-[4-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-丙-2-烯醯基-六氫吡嗪-1-基]-2-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-8-氟-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基]-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈(11 mg, 6%產率)。LCMS ESI (+) m/z 700.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.77-6.87 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.84 (m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.25-4.58 (m, 4H), 3.83-4.02 (m, 2H), 3.39-3.61 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.91-2.99(m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.11-2.19 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 3H), 1.27-1.31 (m, 6H)。
本揭示案之化合物(例如表2-5中之任一者中所包括之式之化合物)可根據合成實例1-59中所概述之一般途徑中之一者或藉由此項技術中通常已知之多種其他方法合成。
表2-5包括本揭示案之所選化合物。 表 2. 本揭示案之所選化合物。
化合物 編號 結構 分析數據
1
Figure 02_image2643
 LCMS m/z [M+1]: 461.1 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.22 (t, J=1.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J=6.8, 5.2 Hz, 2H), 3.91-4.10 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 2H)。
2
Figure 02_image2645
 LCMS m/z [M+1]: 483.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H)。
3
Figure 02_image2647
 LCMS m/z [M+1]: 497.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J=10 Hz, 1H), 3.98 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.6 Hz, 2H)。
4
Figure 02_image2649
 LCMS m/z [M+1]: 473.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.28-6.48 (m, 2H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H)。
5
Figure 02_image2651
 LCMS m/z [M+1]: 495.1    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.27 (m, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.41-4.56 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H)。
6
Figure 02_image2653
 LCMS m/z [M+1]: 509.1    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H)。
9
Figure 02_image2655
 LCMS m/z [M+1]: 481.0    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ:8.66 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.99-4.02 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H)。
10
Figure 02_image2657
 LCMS m/z [M+1]: 485.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.30-4.43 (m, 4H), 3.90-4.0 (m, 4H)。
14
Figure 02_image2659
 LCMS m/z [M+1]: 459.1    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.01 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.84-4.06 (m, 2H), 3.62-3.77 (m, 2H)。
15
Figure 02_image2661
 LCMS m/z [M+1]: 477.1    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 5.63 (dd, J=47.2 Hz, J=3.2 Hz, 1H), 5.11-5.21 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.60-3.76 (m, 2H)。
16
Figure 02_image2663
 LCMS m/z [M+1]: 507.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.14 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=12.8, 2 Hz, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.75-3.90 (m, 4H)。
18
Figure 02_image2665
 LCMS m/z [M+1]: 485.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.02 - 5.07 (m, 1H), 4.65 - 4.74 (m, 1H), 4.44- 4.51 (m, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。
19
Figure 02_image2667
 LCMS m/z [M+1]: 491.1    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J =47.2, 3.6 Hz, 1H), 5.23-5.28 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H)。
20
Figure 02_image2669
 LCMS m/z [M+1]: 509.1    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
21
Figure 02_image2671
 LCMS m/z [M+1]: 513.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.4, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 49.6, 2.0 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 2H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.71 - 3.82 (m, 2H)。
22
Figure 02_image2673
 LCMS m/z [M+1]: 471.0    1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.99 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.41 (br, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.25 (t, J=10.8 Hz,1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.83 (d, J=6.0 Hz, 1H)。
23
Figure 02_image2675
 LCMS m/z [M+1]: 586.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.22 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.76-5.79 (dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 4.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.34-3.50 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 3H)。
23a
Figure 02_image2677
   
24
Figure 02_image2679
 LCMS m/z [M+1]: 545.1    1HNMR (700 MHz, CD 3CN) δ 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 15.4, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
25
Figure 02_image2681
 LCMS m/z [M+1]: 549.1    1HNMR (700 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 4H)。
26
Figure 02_image2683
 LCMS m/z [M+1]: 527.1    1HNMR (700 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.67 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (q, J = 3.5 Hz, 4H), 3.74 (s, 2H), 1.93 (t, J = 5.6 Hz, 4H)。
27
Figure 02_image2685
 LCMS m/z [M+1]: 521    1HNMR (700 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.54 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.50 (s, 2H)。
28
Figure 02_image2687
 LCMS m/z [M+1]: 499    1HNMR (700 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.54 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.50 (s, 2H)。
29
Figure 02_image2689
 LCMS m/z [M+1]: 498.1    1HNMR (700 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.66 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 1.95 (t, J = 5.5 Hz, 4H)。
30
Figure 02_image2691
 LCMS m/z [M+1]: 440.0    1HNMR (700 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H)。
31
Figure 02_image2693
 LCMS m/z [M+1]: 602.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.20 (dd, J=4.4, 5.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.8 Hz,1H), 6.30-6.38 (m, 2H), 5.77 (d, J=10 Hz, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.76-4.78 (m, 2H), 4.48-4.50 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 2H), 3.50-3.73 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09-3.22 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。
31a
Figure 02_image2695
   
32
Figure 02_image2697
 LCMS m/z [M+1]: 626.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 6.99 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J= 16.8, 1.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J= 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.63 (m, 2H), 4.28 - 4.39 (m, 2H), 3.92 - 4.07 (m, 3H), 3.86 (dd, J= 12.6, 7.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.11 - 3.28 (m, 4H), 2.67 - 2.82 (m, 4H), 2.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.81 - 2.02 (m, 3H)。
32a
Figure 02_image2699
   
34
Figure 02_image2701
 LCMS m/z [M+1]: 477.1    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.51 (s, 1H)。
35
Figure 02_image2703
 LCMS m/z [M+1]: 486.1    1HNMR (700 MHz, CD 3CN) δ 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd, J= 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.42 (s, 2H)。
36
Figure 02_image2705
 LCMS m/z [M+1]: 616.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.30 (s, 1H), 7.25 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.31-6.39 (m , 2H), 5.79 (d, J=10 Hz, 1H), 4.75-5.10 (m, 3H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 4.09-4.27 (m, 3H), 3.71-3.90 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.05-2.28 (m, 1H)。
36a
Figure 02_image2707
   
37
Figure 02_image2709
 LCMS m/z [M+1]: 574.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14-6.33 (m, 2H), 5.62-5.74 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 3.50-3.94 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.01-2.29 (m, 4H)。
37a
Figure 02_image2711
   
38
Figure 02_image2713
 LCMS m/z [M+1]: 588.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06-8.15 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70-6.84 (m, 1H), 6.05-6.23 (m, 1H), 5.55-5.78 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 2H), 4.60-4.82 (m, 1H), 3.70-3.96 (m, 6H), 3.05-3.25 (m, 6H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 3H)。
38a
Figure 02_image2715
   
39
Figure 02_image2717
 LCMS m/z [M+1]: 614.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.90 (m, 1H), 6.30 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.31-4.60 (m, 2H), 4.01-4.29 (m, 1H), 3.48-3.96 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.02-2.48 (m, 4H), 1.45 (s, 3H)。
39a
Figure 02_image2719
   
40
Figure 02_image2721
 LCMS m/z [M+1]: 557.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-5.13 (m, 1H), 4.74 (dt, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 4.49-4.68 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 1H), 1.94-2.15 (m, 3H)。
40a
Figure 02_image2723
   
41
Figure 02_image2725
 LCMS m/z [M+1]: 499.18    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.52 (s, 1H)。
42
Figure 02_image2727
 LCMS m/z [M+1]: 521.06    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H)。
44
Figure 02_image2729
 LCMS m/z [M+1]: 600.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.20- 7.27(m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 3.81-4.03 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 3.67 - 3.78 (m, 2H), 2.98 (m 1H), 2.88 (s, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 3H)。
44a
Figure 02_image2731
   
45
Figure 02_image2733
 LCMS m/z [M+1]: 477.90    1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 2H)。
46
Figure 02_image2735
 LCMS m/z [M+1]: 626.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.83 (m, 1H), 5.41-5.50 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 4.95 (m, 3H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.31-2.60 (m, 3H), 1.91-2.24 (m, 5H)。
46a
Figure 02_image2737
   
47
Figure 02_image2739
 LCMS m/z [M+1]: 614.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.22 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 1H), 6.23 (dd, J=16.8, 2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.55-4.83 (m, 4H), 4.23 (d, J=14 Hz, 1H), 3.50-3.61 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.95-2.31 (m, 6H), 1.52-1.67(m, 2H)。
47a
Figure 02_image2741
   
49
Figure 02_image2743
 LCMS m/z [M+1]: 612.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1及1.5 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 1.98-2.40 (m, 8H)。
50
Figure 02_image2745
 LCMS m/z [M+1]: 489.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 - 6.46 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H)。
51
Figure 02_image2747
 LCMS m/z [M+1]: 571.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.14-7.28 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 3.36- 3.71 (m, 4H), 2.71-2.90 (m, 5H), 2.12-2.49 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H)。
51a
Figure 02_image2749
   
52
Figure 02_image2751
 LCMS m/z [M+1]: 600.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.68 (m, 1H), 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 16.1, 5.7 Hz, 1H), 4.64-4.82 (m, 1H), 4.51-4.64 (m, 2H),  3.40-4.19 (m, 6H), 2.82-3.03 (m, 5H), 2.15-2.52 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 2H)。
52a
Figure 02_image2753
   
53
Figure 02_image2755
 LCMS m/z [M+1]: 585.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.98 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.34-2.38 (m, 1H), 1.76-2.15 (m, 8H)。
53a
Figure 02_image2757
   
54
Figure 02_image2759
 LCMS m/z [M+1]: 614.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.31-8.35 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.23 (d, J =15.58 Hz, 1H), 5.71-5.81 (m, 1H), 5.00-5.14 (m, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.13-4.44 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.01-3.12(m, 3H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 1.89-2.21 (m, 6H), 1.52-1.70 (m, 1H)。
54a
Figure 02_image2761
   
55
Figure 02_image2763
 LCMS m/z [M+1]: 585.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.29 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.64 (dd, J=11.2, 5.2 Hz,1H), 4.39- 4.49 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H) , 2.03-2.18 (m, 6H), 1.85-1.94 (m, 1H)。
55a
Figure 02_image2765
   
56
Figure 02_image2767
 LCMS m/z [M+1]: 614.4    1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.12 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=16.4, 10.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16 Hz, 1H), 5.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 4.30-4.48 (m, 3H), 3.73-4.02 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.03-2.41 (m, 5H), 1.34-1.45 (m, 3H)。
56a
Figure 02_image2769
   
57
Figure 02_image2771
 LCMS m/z [M+1]: 612.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.26-6.39 (m, 2H), 5.78-5.81 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H), 5.07-5.19 (m, 2H), 4.92-4.96 (m, 2H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.72 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 3H)。
57a
Figure 02_image2773
   
58
Figure 02_image2775
 LCMS m/z [M+1]: 583.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-5.11 (m, 1H), 4.62-4.58 (m, 4H), 4.42 (dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 2H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 4H)。
59
Figure 02_image2777
 LCMS m/z [M+1]: 584.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 8H), 3.31-3.50 (m, 3H), 3.01-3.16 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.10-2.33 (m, 4H)。
60
Figure 02_image2779
 LCMS m/z [M+1]: 570.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.76-5.79 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.23 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H)。
61
Figure 02_image2781
 LCMS m/z [M+1]: 516.0    1HNMR (700 MHz, CD 3CN) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.43 (dd, J= 8.5, 5.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.79 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H)。
62
Figure 02_image2783
 LCMS m/z [M+1]: 544.1    1HNMR (700 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.96 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.81 (dd, J= 15.0, 6.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.74 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.08 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.92 (d, J= 1.4 Hz, 3H)。
63
Figure 02_image2785
 LCMS m/z [M+1]: 604.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ:8.29 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.27-6.43 (m, 2H), 5.80 (dd, J=10.4Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.40-5.53 (m, 1H), 4.96-5.04 (m, 2H), 4.67-4.80 (m, 2H), 4.43-4.54 (m, 2H), 4.23-4.24 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H)
63a
Figure 02_image2787
   
64
Figure 02_image2789
 LCMS m/z [M+1]: 558.3    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.11(s, 1H), 7.21 (dd, J=8.4 Hz, 5.2 Hz , 1H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.22-6.24 (m, 2H), 5.67 (dd, J=6.8, 4.8, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.15-2.28 (m, 4H)。
65
Figure 02_image2791
 LCMS m/z [M+1]: 638.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.86 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.60-6.78 (m, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 5.85 (dd, J=10.4 Hz, 1.6Hz, 1H), 4.86-5.08 (m, 2H), 4.52-4.68 (m, 4H), 4.23-4.35 (m, 2H), 3.64-3.98 (m, 4H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.07-2.33 (m, 8H)。
65a
Figure 02_image2793
   
66
Figure 02_image2795
 LCMS m/z [M+1]: 612.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ:7.81 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.71-6.96 (m, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 5.80 (d, J=14.4 Hz, 1H), 5.45-5.70 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.49-4.63 (m, 3H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.69-3.97 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 3H)。
66a
Figure 02_image2797
   
67
Figure 02_image2799
 LCMS m/z [M+1]: 626.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.83-5.86 (dd, J=1.6,10.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 1.92-2.14 (m, 6H)。
68
Figure 02_image2801
 LCMS m/z [M+1]: 483.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.58 (s, 1H), 7.46-4.79 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.74 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82(d, J = 12 Hz, 1H), 4.01-4.31 (m, 7H), 3.81-4.00 (m, 4H)。
69
Figure 02_image2803
 LCMS m/z [M+1]: 469.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.75 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.26-6.42 (m, 2H), 5.78 (dd, J=10及2 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.27 (dd, J=10.8及4.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H)。
70
Figure 02_image2805
 LCMS m/z [M+1]: 644.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2及1.84 Hz, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 3H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 2.08- 2.38 (m, 8H)。
71
Figure 02_image2807
 LCMS m/z [M+1]: 634.2    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.65 (m, 3H)。
71a
Figure 02_image2809
   
72
Figure 02_image2811
 LCMS m/z [M+1]: 492.0    1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 -7.26 (m, 1H) 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.00 - 3.81 (m, 9H), 3.53 (d, J = 19.5 Hz, 1H)。
73
Figure 02_image2813
 LCMS m/z [M+1]: 600.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.29 (d, J =16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m 1H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.08-2.37 (m, 3H)。
73a
Figure 02_image2815
   
74
Figure 02_image2817
 LCMS m/z [M+1]: 586.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.75 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.72-5.2 (m, 4 H) 4.63-4.69 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 3H)。
74a
Figure 02_image2819
   
75
Figure 02_image2821
 LCMS m/z [M+1]: 550.3    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.36 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.27-6.42 (m, 2H), 5.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.72-4.82 (m, 2H), 4.45-4.65 (m, 3H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 3H)。
75a
Figure 02_image2823
   
76
Figure 02_image2825
 LCMS m/z [M+1]: 650.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 - 6.44 (m, 1H), 6.25 - 6.33 (m, 1H), 5.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.00-5.17 (m, 1H), 4.75-4.84 (m, 2H), 4.42-4.70 (m, 3H), 3.96-4.41 (m, 3H), 3.71-3.90 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.46 - 2.56 (m, 1H), 2.02-2.25 (m, 2H)。
76a
Figure 02_image2827
   
77
Figure 02_image2829
 LCMS m/z [M+1]: 638.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.37-6.44 (m, 1H), 6.29 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.96-5.06 (m, 2H), 4.68-4.81(m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 1H), 2.25-2.46 (m, 1H)。
77a
Figure 02_image2831
   
78
Figure 02_image2833
 LCMS m/z [M+1]: 540.1    1HNMR (700 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.95 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.85 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 6H)。
79
Figure 02_image2835
 LCMS m/z [M+1]: 646.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 5.03-5.10 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.06-2.47 (m, 8H)。
80
Figure 02_image2837
 LCMS m/z [M+1]: 660.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11-4.31(m, 4H), 3.84-4.10 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.09-2.35 (m, 8H)。
81
Figure 02_image2839
 LCMS m/z [M+1]: 584.2    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): 8.30 (s, 1H), 7.25 (t, J = 5.6, Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8, Hz, 1H), 5.03-5.22 (m, 2H), 4.61-4.86 (m, 3H), 4.45-4.58 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.21-2.42 (m, 1H), 2.02-2.30 (m, 3H)。
81a
Figure 02_image2841
   
82
Figure 02_image2843
 LCMS m/z [M+1]: 517.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.60 (s, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 6.99-7.03 (m, 1 H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.24-6.28 (m, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 11H)。
83
Figure 02_image2845
 LCMS m/z [M+1]: 572.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.18-7.30 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.24 - 6.45 (m, 2H), 5.79 (dd, J= 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.98-5.12 (m, 1H), 4.73- 4.83 (m, 1H), 4.38-4.67 (m, 4H), 4.20-4.33 (m, 1H), 3.74-3.96 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.16-2.41(m, 2H)。
84
Figure 02_image2847
 LCMS m/z [M+1]: 626.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.27 - 6.33 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.85-4.97 (m, 3H), 4.42-4.73 (m, 5H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.02 - 2.37 (m, 8H)
85
Figure 02_image2849
 LCMS m/z [M+1]: 618.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.04 (td, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.69-4.78 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.88-4.41 (m, 9H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.30-2.49 (m, 1H)。
85a
Figure 02_image2851
   
86
Figure 02_image2853
 LCMS m/z [M+1]: 506.99    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.79 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H)。
87
Figure 02_image2855
 LCMS m/z [M+1]: 620.26    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.35 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 - 6.11 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 1H), 1.81 (m, 3H)。
87a
Figure 02_image2857
   
88
Figure 02_image2859
 LCMS m/z [M+1]: 552.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.26-6.39 (m, 2H), 5.77-5.80 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.65-3.86 (m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 3H)。
88a
Figure 02_image2861
   
89
Figure 02_image2863
 LCMS m/z [M+1]: 630.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.86 (s, 1H), 7.16-7.28 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.60-6.79 (m, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 5.78-5.90 (m, 1H), 4.93-5.07 (m, 4H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.24-4.43 (m, 2H), 3.91-4.10 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.16-2.44 (m, 2H)。
89a
Figure 02_image2865
   
90
Figure 02_image2867
 LCMS m/z [M+1]: 586.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.37-6.44 (m, 2H), 5.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 2H), 4.62-4.64 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.25-4.26 (m, 1H), 3.72-3.89 (m, 2H), 3.11-3.13 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.08-2.41(m, 4H)。
90a
Figure 02_image2869
   
91
Figure 02_image2871
 LCMS m/z [M+1]: 617.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 - 6.36 (m, 1H), 5.76 - 5.83 (m, 1H), 5.05 - 5.16 (m, 1H), 4.77 - 4.83 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 3.26 - 3.29 (m, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.05 - 2.18(m, 4H)。
92
Figure 02_image2873
 LCMS m/z [M+1]: 598.3    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): 8.27 (s, 1H), 7.23 (t, J = 2.8, Hz, 1H), 7.0-7.05 (m, 1H), 5.03-5.15 (m, 1H), 4.61-4.85 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.20-2.45 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)。
92a
Figure 02_image2875
   
93
Figure 02_image2877
 LCMS m/z [M+1]: 618.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37- 6.46 (m, 1H), 6.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.23 - 6.30 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 16.7, 6.3 Hz, 2H), 4.75 - 4.85 (m, 3H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 2H), 4.23 - 4.33 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.01 - 2.15 (m, 3H)。
93a
Figure 02_image2879
   
94
Figure 02_image2881
 LCMS m/z [M+1]: 652.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD):δ 8.29 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.27-6.75 (m , 4H), 5.79 (d, J=10 Hz, 1H), 4.75-4.80 (m, 2H), 4.66-4.69 (m, 2H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.01-4.25 (m, 2H), 3.50-3.73 (m, 1H), 3.17 (s , 3H), 2.41-2.54 (m, 2H)。
94a
Figure 02_image2883
   
95
Figure 02_image2885
 LCMS m/z [M+1]: 636.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.29 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 -7.15 (m, 3H), 6.27-6.44 (m, 3H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 4.97-5.23 (m, 2H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 1H)。
95a
Figure 02_image2887
   
96
Figure 02_image2889
 LCMS m/z [M+1]: 518.26    1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.05 -3.75 (m, 8H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 1.08 - 0.95 (m, 1H)。
97
Figure 02_image2891
 LCMS m/z [M+1]: 652.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.06 (td, J = 8.96, 2.6Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.68 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.68 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 52 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.14-4.32 (m, 5H), 3.88-4.14 (m, 5H), 3.58-3.74 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.29-2.49 (m, 1H)。
97a
Figure 02_image2893
   
98
Figure 02_image2895
 LCMS m/z [M+1]: 632.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.1, 5.6 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.81 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 4H), 3.88-4.03 (m, 5H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 2H)。
98a
Figure 02_image2897
   
99
Figure 02_image2899
 LCMS m/z [M+1]: 650.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J= 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J= 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 52.0 Hz, 1H), 4.98 - 5.15 (m, 2H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 4.24 - 4.34 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 4H), 3.90 - 4.04 (m, 4H), 3.58 - 3.73 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.51 (m, 1H)。
99a
Figure 02_image2901
   
100
Figure 02_image2903
 LCMS m/z [M+1]: 486.0    1HNMR (700 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.1, 8.4 Hz, 1H), 5.16 - 4.96 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.77 (tt, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.66 (s, 1H)。
101
Figure 02_image2905
 LCMS m/z [M+1]: 485.0    1H NMR (700 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (tdd, J = 7.3, 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.69 (tt, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 1H)。
102
Figure 02_image2907
 LCMS m/z [M+1]: 474.0    1HNMR (700 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.72 (td, J = 6.8, 1.5 Hz, 3H)。
103
Figure 02_image2909
 LCMS m/z [M+1]: 500.0    1HNMR (700 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.1, 8.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 3H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H)。
104
Figure 02_image2911
 LCMS m/z [M+1]: 500.1    1HNMR (700 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (td, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dq, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 7H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.25 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 2.37 (qt, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H)。
105
Figure 02_image2913
 LCMS m/z [M+1]: 514.0    1HNMR (700 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.67 (tt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 5H)。
106
Figure 02_image2915
 LCMS m/z [M+1]: 638.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 3H), 4.40-4.52 (m, 2H), 4.17-4.24 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.06-2.40 (m, 8H), 2.04 (s, 3H)。
109
Figure 02_image2917
 LCMS m/z [M+1]: 626.1    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.30 (s, 1H), 7.24 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 6.28 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.81(d, J=11.2 Hz, 1H), 5.07-5.21 (m, 3H), 4.65-4.67 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.94-3.96 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.10 (s, 3H) 3.02 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 3H), 1.08-1.09 (m, 2H), 0.88-1.0 (m, 2H)。
109a
Figure 02_image2919
   
114
Figure 02_image2921
 LCMS m/z [M+1]: 642.5    1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.10-7.05(m, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.75 (td, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.8, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 7H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.41-2.03 (m, 4H)。
114a
Figure 02_image2923
   
118
Figure 02_image2925
 LCMS m/z [M+1]: 650.0    1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.82 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 5.56-5.60 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 3H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.84-2.14 (m, 8H), 1.30 (m 3H)。
118a
Figure 02_image2927
   
119
Figure 02_image2929
 LCMS m/z [M+1]: 658.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 4H), 3.85-4.05 (m, 4H), 3.62-3.69 (m, 2H), 2.06 - 2.45 (m, 8H)。
120
Figure 02_image2931
 LCMS m/z [M+1]: 682.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.60-5.78 (m, 1H), 5.02-5.23 (m, 3H), 4.65-4.78 (m, 2H), 4.24- 4.41 (m, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 2.61 - 2.71 (m, 1H), 2.27 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.27 (m, 4H), 2.09 - 2.19(m, 4H), 2.07 (s, 3H)。
120a
Figure 02_image2933
   
121
Figure 02_image2935
 LCMS m/z [M+1]: 670.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H), 6.95 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.81 (m, 1H), 6.31-6.41 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.84 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.55-5.74 (m, 1H), 5.05-5.29 (m, 2H), 4.64-4.76 (m, 4H), 4.24-4.39 (m, 1H), 3.92- 4.01(m, 1H), 3.65-3.78 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 10H)。
121a
Figure 02_image2937
   
122
Figure 02_image2939
 LCMS m/z [M+1]: 507.3    1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.53 - 6.27 (m, 1H), 5.92 - 5.69 (m, 1H), 5.41 (m, 2H), 3.92 (m, 8H), 3.56 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.71 (m, 2H)。
126
Figure 02_image2941
 LCMS m/z [M+1]: 643.4    1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 3H)。
126a
Figure 02_image2943
   
127
Figure 02_image2945
 LCMS m/z [M+1]: 670.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.72 (m, 4H), 4.02 - 4.29 (m, 6H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 1.95 - 2.41 (m, 11H)。
128
Figure 02_image2947
 LCMS m/z [M+1]: 652.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 8.36, 5.64 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 16.72, 10.36Hz, 1H), 6.38 (d, J＝16.8, 1H), 5.85 (d, J＝10.84, 1H), 4.67-4.73 (m, 2H), 4.63-4.67 (m, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 5H), 3.24-3.39 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H) 2.03-2.19 (m, 6H), 1.87-1.93 (m, 2H)。
129
Figure 02_image2949
 LCMS m/z [M+1]: 646.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 4.59-4.72 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。
129a
Figure 02_image2951
   
131
Figure 02_image2953
 LCMS m/z [M+1]: 670.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.75 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.61 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.67 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 5H), 3.93 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.68-2.74(m, 1H)。
131a
Figure 02_image2955
   
132
Figure 02_image2957
 LCMS m/z [M+1]: 682.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.86 Hz, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 6H), 3.77-3.85 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
132a
Figure 02_image2959
   
133
Figure 02_image2961
 LCMS m/z [M+1]: 638.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.03 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.05-4.09 (m, 6H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 8H), 2.07(s, 3H)。
134
Figure 02_image2963
 LCMS m/z [M+1]: 672.2    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 4H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.11-2.37 (m, 8H), 2.07(s, 3H)。
138
Figure 02_image2965
 LCMS m/z [M+1]: 664.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.09-8.11 (m, 1H), 7.09-7.25 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.61-6.79 (m, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 5.40-5.61 (m, 2H), 4.94-5.02 (m, 3H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 3H), 3.60-4.60 (m, 3H), 3.16 (m, 3H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.20-2.42 (m, 2H)。
138a
Figure 02_image2967
   
141
Figure 02_image2969
 LCMS m/z [M+1]: 639.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37-6.41 (m, 1H), 6.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.05-5.07 (m, 1H), 4.47-4.87 (m, 3H), 4.25-4.35 (m, 3H), 3.71-3.92 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.03-2.24 (m, 4H)。
141a
Figure 02_image2971
   
142
Figure 02_image2973
 LCMS m/z [M+1]: 620.4   
142a
Figure 02_image2975
   
143
Figure 02_image2977
 LCMS m/z [M+1]: 646.2    1HNMR (300 MHz，甲醇- d 4) δ 7.84 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (ddd, J= 8.5, 5.5, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J= 11.1, 5.8, 2.6 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J= 10.8, 5.7, 4.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 4H), 3.92 - 3.88 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (dt, J= 9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.78 (p, J= 6.3 Hz, 1H), 2.35 (q, J= 8.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 3H)。
143a
Figure 02_image2979
   
144
Figure 02_image2981
 LCMS m/z [M+1]: 605.3    1HNMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 7.96 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.37 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 8H), 3.92 - 3.60 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 3H)。
144a
Figure 02_image2983
   
145
Figure 02_image2985
 LCMS m/z [M+1]:
146
Figure 02_image2987
 LCMS m/z [M+1]: 594.3    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J= 18.3, 12.3, 7.2 Hz, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.56 (ddt, J= 22.3, 14.8, 7.3 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
146a
Figure 02_image2989
   
149
Figure 02_image2991
 LCMS m/z [M+1]: 690.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.37 (d, J= 52.8 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 6H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 2.90-3.11 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 1.90-2.18 (m, 8H)。
149a
Figure 02_image2993
   
150
Figure 02_image2995
 LCMS m/z [M+1]: 678.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.82 (dd, J= 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J= 52 Hz, 1H), 4.72-4.82 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 4H), 3.94-4.03 (m, 5H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 3H)。
150a
Figure 02_image2997
   
151
Figure 02_image2999
 LCMS m/z [M+1]: 652.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.77 Hz, 1H), 6.39-6.46 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.77-5.79 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 2H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 4.57-4.59 (m, 2H), 4.46-4.51(m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.17-2.32 (m, 4H), 2.05-2.16 (m, 4H), 1.07-1.08 (m, 2H), 0.69-0.75 (m, 2H)。
152
Figure 02_image3001
 LCMS m/z [M+1]: 686.1    1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.86 Hz, 1H), 6.39-6.47 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.76-3.77 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 4H), 1.07-1.09 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 2H)。
153
Figure 02_image3003
 LCMS m/z [M+1]: 666.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.39 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 5H), 3.89-3.99 (m, 5H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.01-2.29 (m, 3H)。
153a
Figure 02_image3005
   
154
Figure 02_image3007
 LCMS m/z [M+1]: 678.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 8H), 3.79-3.89 (m, 3H), 3.53-3.69 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。
154a
Figure 02_image3009
   
156
Figure 02_image3011
 LCMS m/z [M+1]: 684.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.25 - 6.58 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, 1H), 4.83-4.95 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 6H), 3.70-4.01 (m, 6H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.03 (m, 3H)。
156a
Figure 02_image3013
   
158
Figure 02_image3015
 LCMS m/z [M+1]: 696.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 6.41 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 4.01-4.38 (m, 9H), 3.65-3.90 (m, 4H), 3.38-3.51 (m, 1H), 2.08-2.42 (m, 7H)。   
158a
Figure 02_image3017
   
159
Figure 02_image3019
 LCMS m/z [M+1]: 628.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.30 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.19-6.23 (m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 5.07-5.30 (m, 2H), 3.75-4.61 (m, 6H), 3.09-3.15 (m, 3H), 2.03-2.44 (m, 4H), 1.31-1.38 (m, 6H)。
159a
Figure 02_image3021
   
160
Figure 02_image3023
   
160a
Figure 02_image3025
   
161
Figure 02_image3027
 LCMS m/z [M+1]: 638.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 6.47 - 6.54 (m, 1H), 6.27 - 6.31 (m, 1H), 5.77 - 5.80 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 4H), 4.40 - 4.55 (m, 3H), 3.66 - 3.72 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 2.88 - 2.93 (m, 1H), 2.07 - 2.34 (m, 10H)。
162
Figure 02_image3029
 LCMS m/z [M+1]: 644.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.98 (t, J=9.76, 1H), 6.81(dd, J=16.8, 10.6Hz, 1H), 6.29 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08-4.23 (m, 4H), 3.85-4.01 (m, 4H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 6H)。
163
Figure 02_image3031
 LCMS m/z [M+1]: 650.3    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 4.10-3.86 (m, 8H) 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 3H)。
164
Figure 02_image3033
 LCMS m/z [M+1]: 626.2    1HNMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.34 - 6.24 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)。
165
Figure 02_image3035
 LCMS m/z [M+1]: 692.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.82 Hz, 1H), 6.77 - 6.83 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.72 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.35 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 51.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 3H), 4.35 - 4.50 (m, 3H), 3.97 - 4.08 (m, 2H), 3.65 - 3.81 (m, 3H), 3.44 - 3.57 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 1H), 2.38 - 2.53 (m, 2H), 2.25 - 2.30 (m, 2H), 2.13 - 2.16 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 3H)。
165a
Figure 02_image3037
   
166
Figure 02_image3039
 LCMS m/z [M+1]: 672.0    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ:8.10 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.61-6.79 (m, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 5.59-5.69 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 4.47-4.65 (m, 3H), 4.24-4.36 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.66 (m, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.11-2.31(m, 10H)。
166a
Figure 02_image3041
   
167
Figure 02_image3043
 LCMS m/z [M+1]: 626.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=16.8, 10.6Hz, 1H), 6.28 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.8, 1H), 5.15-5.48 (m, 2H), 4.95-5.10 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 6H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 4H)。
169
Figure 02_image3045
 LCMS m/z [M+1]: 644.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.36-6.40 (m,1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 5.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.44-5.61 (m, 1H), 4.68-4.71 (m, 3H), 4.45-4.46 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.5 (s, 3H),3.11-3.12 (m, 1H), 2.11-2.75 (m, 8 H)。
169a
Figure 02_image3047
   
170
Figure 02_image3049
 LCMS m/z [M+1]: 700.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 1H), 3.43-3.44 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.11-2.43 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
171
Figure 02_image3051
 LCMS m/z [M+1]: 688.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 4H), 3.91-3.97 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.08-2.43 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
172
Figure 02_image3053
 LCMS m/z [M+1]: 638.2    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 7.90 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72-5.82 (m, 0.5H), 5.17-5.29 (m, 0.5H), 4.89-5.13 (m, 2H), 4.71-4.86 (m, 2H), 4.63-4.68 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.39(s, 1.5H), 3.23-3.29 (m,2H), 3.16 (s, 1.5H), 2.25-2.35 (m, 2H ), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 7H)。
176
Figure 02_image3055
 LCMS m/z [M+Na]: 628.2    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 16.9, 10.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 6.07 - 5.72 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.71 - 4.48 (m, 1H), 4.02 (bs, 4H), 3.94 (bs, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 0.93及0.58 (m, 1H), 0.76 (m 3H)。
176a
Figure 02_image3057
   
177
Figure 02_image3059
 LCMS m/z [M+1]: 692.3    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.92 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 5.81 (d, J =11.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.31-4.62 (m, 4H), 4.01-4.22 (m, 1H), 3.58-3.85 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H ), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 1H), 1.93-2.21 (m, 4H), 1.78-1.91 (m,1H), 1.46-1.52 (m, 3H)。
177a
Figure 02_image3061
   
178
Figure 02_image3063
 LCMS m/z [M+1]: 704.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.85 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.37-6.46 (m, 1H), 6.29 (d, J=16.77 Hz), 5.78 (d, J=10.38 Hz), 5.50 (d, J=51.92 Hz), 4.70-4.76 (m, 4H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.12-2.51 (m, 5H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.19 Hz, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
178a
Figure 02_image3065
   
180
Figure 02_image3067
 LCMS m/z [M+1]: 684.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 5.52-5.70 (m, 1H), 4.90-5.21 (m, 2H), 4.42-4.80 (m, 1H), 4.18-4.40 (m, 3H), 3.58-4.10 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 2H), 2.72-2.90 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 1.72-2.32(m, 13H)。
180a
Figure 02_image3069
   
181
Figure 02_image3071
 LCMS m/z [M+1]: 670.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.0 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.27-6.45 (m, 2H), 5.78 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.94-5.06 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 2H), 4.50-4.62 (m, 2H), 4.18-4.30 (m, 3H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.57 ( s, 3H), 3.20 ( s, 3H), 2.90-3.03 (m, 1H), 2.68-2.85 (m, 1H)。
181a
Figure 02_image3073
   
183
Figure 02_image3075
 LCMS m/z [M+Na]: 666.99    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 4H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 2H)。
183a
Figure 02_image3077
   
184
Figure 02_image3079
 LCMS m/z [M+1]: 638.1    1HNMR (700 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.3, 5.5, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.2, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.36 (qd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.07 (tdd, J = 10.4, 8.9, 5.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.67 (m, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 1H), 0.30 - 0.20 (m, 2H)。
184a
Figure 02_image3081
   
185
Figure 02_image3083
 LCMS m/z [M+1]: 658.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 5.48-5.61 (m, 1H), 5.25-5.36 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 2H), 3.72-4.17 (m, 6H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 4H), 2.29-2.71 (m, 8H)。
185a
Figure 02_image3085
   
186
Figure 02_image3087
 LCMS m/z [M+1]: 696.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.96 Hz 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 26.8, 4.0 Hz,1H), 5.28 (dd, J＝5.6, 3.6 Hz, 1H), 4.63-4.79 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 4H), 3.82-4.05 (m, 6H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H)。
186a
Figure 02_image3089
   
187
Figure 02_image3091
 LCMS m/z [M+1]: 696.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.96 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 5.77 (d, J=10.78Hz, 1H), 4.99-5.50 (m, 1H), 4.74 (t, J=8.79 Hz, 1H), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 3H), 3.40-3.52 (m, 4H), 3.10-3.19 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.53-2.6 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.87-2.02 (m, 3H)。
188
Figure 02_image3093
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.38 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.33 (d, J=16.77 Hz), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.56 (d, J=51.44 Hz, 1H), 5.28-5.43 (m, 1H), 4.62-4.76 (m, 2H), 3.70-4.19 (m, 6H), 3.42-3.63 (m, 5H), 2.15-2.68 (m, 8H)。
188a
Figure 02_image3095
   
189
Figure 02_image3097
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.75-6.98 (m, 1H), 6.31 (d, J = 8Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4Hz, 1H), 5.51-5.64 (m, 1H), 4.70-4.74 (m, 2H), 4.68-4.69 (m, 2H),3.93-4.03 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 3H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 3H)。
189a
Figure 02_image3099
   
190
Figure 02_image3101
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 4.70-4.85 (m, 3H), 4.20-4.70 (m, 3H), 3.92-4.20 (m, 3H), 3.38-3.82 (m, 5H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.10-2.35 (m, 3H), 1.35 (br, 3H)。
190a
Figure 02_image3103
   
191
Figure 02_image3105
 LCMS m/z [M+1]: 710.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H),7.25-7.31 (m, 1H), 7.06 (dd, J =17.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.57 (m, 1H), 5.22-5.35 (m, 2H), 4.60-4.82 (m, 3H), 4.45-4.58 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 3.60-4.10 (m, 5H), 3.40-3.60 (m, 2H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
191a
Figure 02_image3107
   
192
Figure 02_image3109
 LCMS m/z [M+1]: 696.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.14-7.33 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.11-4.40 (m, 5H), 3.79-4.06 (m, 6H), 3.41-3.51 (m, 1H), 2.73 -3.10 (m, 2H), 2.13 -2.53 (m, 4H)。
193
Figure 02_image3111
 LCMS m/z [M+1]: 708.1    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72-4.76 (m, 2H), 4.03-4.31 (m, 8H), 3.82-3.98 (m, 3H), 3.42-3.53 (m, 1H), 2.72-3.15 (m, 2H), 2.14-2.57 (m, 4H), 2.07 (s, 3H)。
194
Figure 02_image3113
 LCMS m/z [M+1]: 678.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.00 Hz 1H), 6.78 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.63-4.77 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 4H), 3.82-4.07 (m, 7H), 3.42-3.50 (m, 1H), 2.53-2.75 (m, 2H), 2.28-2.48 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H)。
194a
Figure 02_image3115
   
195
Figure 02_image3117
 LCMS m/z [M+1]: 658.2    1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.26 (dd, J=7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.32 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.56 (d, J=51.6 Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 2H), 4.01-4.30 (m, 2H), 3.85-3.99 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 5 H), 2.47-2.75(m, 3H), 2.28-2.47(m, 4H), 2.10-2.22 (m, 1 H)。
195a
Figure 02_image3119
   
196
Figure 02_image3121
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H),7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H),4.74-4.47 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.51 (s, 3H)。
196a
Figure 02_image3123
   
197
Figure 02_image3125
 LCMS m/z [M+1]: 626.1    1HNMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.50 - 6.25 (m, 2H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 3H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.40 - 1.32 (m, 3H)。
197a
Figure 02_image3127
   
198
Figure 02_image3129
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.73 (m, 1H), 6.33 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.80 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 51.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.45 (m, 1H), 4.63 - 4.77 (m, 2H), 4.08 - 4.22 (m, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.43 - 3.49 (m, 1H), 2.56 - 2.74 (m, 2H), 2.48 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.46 (m, 4H), 2.10 - 2.22 (m, 1H)。
198a
Figure 02_image3131
   
199
Figure 02_image3133
 LCMS m/z [M+1]: 710.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.01(t, J = 8 Hz, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 5.26-5.37 (m, 2H), 4.74-4.92 (m, 2H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.11-4.42(m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H),3.64-3.71 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 3H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
199a
Figure 02_image3135
   
201
Figure 02_image3137
 LCMS m/z [M+1]: 690.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H),7.19-7.22 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 5.79 (d, J=10 Hz,1H), 4.47-4.73 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.52-3.80 (m, 7H), 3.50 (s, 3H), 2.02-2.42 (m, 6H)。
201a
Figure 02_image3139
   
202
Figure 02_image3141
 LCMS m/z [M+1]: 706.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H), 5.81-5.85 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.51 (m, 1H), 2.16-2.75 (m, 6H), 1.24-1.53 (m, 6H)。
202a
Figure 02_image3143
   
203
Figure 02_image3145
 LCMS m/z [M+1]: 724.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 5.22-5.63 (m, 3H), 4.92-5.02 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.51 (m, 1H), 2.16-2.75 (m, 6H), 1.33-1.52 (m, 6H)。
203a
Figure 02_image3147
   
204
Figure 02_image3149
 LCMS m/z [M+1]: 706.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 2H), 4.30-4.54 (m, 2H), 3.86-4.07 (m, 4H), 3.43-3.69 (m, 4H), 2.13-2.75 (m, 5H), 1.48-1.53 (m, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H)。
204a
Figure 02_image3151
   
205
Figure 02_image3153
 LCMS m/z [M+1]: 724.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 5.43-5.56 (m, 1H), 5.22-5.33 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 3H), 4.38-4.47 (m, 2H), 3.87-4.03 (m, 4H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 2H), 2.12-2.72 (m, 6H), 1.51-1.53 (m, 3H), 1.32-1.37 (m, 3H)。
205a
Figure 02_image3155
   
206
Figure 02_image3157
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 6.34 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 4.52 - 4.76 (m, 2H), 4.08 - 4.33 (m, 2H), 3.90 - 4.01 (m, 1H), 3.48 - 3.66 (m, 6H), 3.34 - 3.38 (m, 1H), 2.77 - 2.93(m, 1H), 2.44 - 2.64 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 4H), 1.32 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。
206a
Figure 02_image3159
   
207
Figure 02_image3161
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.56 (m, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 2H), 3.74 - 3.96 (m, 4H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.52 -2.73 (m, 2H), 2.28 - 2.47 (m, 3H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.32 (brs, 3H)。
207a
Figure 02_image3163
   
208
Figure 02_image3165
 LCMS m/z [M+1]: 710.2    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 1H), 5.56 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=21.6, 3.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 4.61-4.76 (m, 3H), 4.47 - 4.57 (m, 1H), 4.32 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 4.28 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 4H), 3.65 - 3.83 (m, 2H), 3.42 - 3.54 (m, 1H), 2.55 - 2.75 (m, 2H), 2.29 - 2.49 (m, 3H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 1.40 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。
208a
Figure 02_image3167
   
209
Figure 02_image3169
 LCMS m/z [M+1]: 690.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 2H), 4.28 (br, 1H), 4.17 (br, 4H), 3.94 (br, 4H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.64 (d, J=13.18 Hz, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.10-2.58 (m, 6H)。
209a
Figure 02_image3171
   
210
Figure 02_image3173
 LCMS m/z [M+1]: 670.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35-6.49 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.68-4.75 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.25-4.35(m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 3H), 2.55-2.79 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.02-1.18 (m, 2H), 0.56-0.78 (m, 2H)。
210a
Figure 02_image3175
   
211
Figure 02_image3177
 LCMS m/z [M+1]: 616.29    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.25 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 16.9, 10.7 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 55.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.14 (m, 1H), 5.83 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.92 (m, 3H)。
211a
Figure 02_image3179
   
212
Figure 02_image3181
 LCMS m/z [M+1]: 622.44    1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.21 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 6.61 (dd, J= 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J= 16.7, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 5.77 (dd, J= 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 3.13 (dt, J= 10.6, 5.6 Hz, 2H), 2.65 (dt, J= 10.0, 6.7 Hz, 2H), 2.14 (dt, J= 12.2, 5.8 Hz, 2H), 1.89 (p, J= 6.2, 5.5 Hz, 4H), 1.69 (dt, J= 14.3, 7.5 Hz, 2H)
213
Figure 02_image3183
 LCMS m/z [M+1]:    1HNMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.44 - 6.24 (m, 2H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 3H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 4.14 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 4H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。
213a
Figure 02_image3185
   
215
Figure 02_image3187
 LCMS m/z [M+1]: 706.2
215a
Figure 02_image3189
   
216
Figure 02_image3191
 LCMS m/z [M+Na]: 602.22    1HNMR (300 MHz, d6-丙酮) δ 7.25 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 8H), 3.23 (dd, J = 40.9, 13.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 3H), 1.76-1.70 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 2H)。
216a
Figure 02_image3193
   
217
Figure 02_image3195
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.72 Hz , 1H), 6.74-6.91 (m, 1H) , 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 4.66-4.77 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H) 2.24-2.30 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 3H)。
217a
Figure 02_image3197
   
218
Figure 02_image3199
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.75-6.98 (m, 1H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.44-5.48 (m, 1H), 4.71-4.85 (m, 2H), 4.48-4.70 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.71-3.90 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 5H), 2.03-2.71 (m, 6H), 1.51 (s, 3H)。
218a
Figure 02_image3201
   
219
Figure 02_image3203
 LCMS m/z [M+1]: 706.2    1HNMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.03 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.72-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.51 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.75-4.80 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 3.85-4.08 (m, 4H), 3.47-3.71 (m, 4H), 2.42-2.71 (m, 3H), 2.11-2.32 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 3H), 1.28-1.40 (m, 3H)。
219a
Figure 02_image3205
   
220
Figure 02_image3207
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.13-7.39 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 16.9, 10.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.64 -4.80 (m, 2H),  4.31-4.52 (m, 2H), 3.95-4.12 (m, 2H), 3.51- 3.93 (m, 3H), 3.40 -3.49 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.32 -2.54 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 3H), 1.23-1.52 (m, 3H)。
220a
Figure 02_image3209
   
221
Figure 02_image3211
 LCMS m/z [M+1]: 674.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.74 (m, 1H), 6.34 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.84 (m, 1H), 5.29 - 5.42 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.04 - 4.21 (m, 2H), 3.81 - 3.99 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 3.51 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.43 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.37 (m, 2H), 2.09 - 2.23 (m, 6H)。
221a
Figure 02_image3213
   
222
Figure 02_image3215
 LCMS m/z [M+1]: 674.2    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.74 (m, 1H), 6.32 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.84 (m, 1H), 5.29 - 5.42 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.04 - 4.21 (m, 2H), 3.81 - 3.99 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 3.51 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.43 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.37 (m, 2H), 2.09 - 2.23 (m, 6H)。
223
Figure 02_image3217
 LCMS m/z [M+1]: 678.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz,1H), 5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.35-5.43 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 4H), 3.10-3.13 (m, 1H), 1.94-2.45 (m, 6H)。
223a
Figure 02_image3219
   
224
Figure 02_image3221
 LCMS m/z [M+1]: 706.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.45-5.57 (m, 1H), 4.73-4.79 (m, 3H), 4.46-4.49 (m, 2H),3.96-4.07 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 3H), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.41-2.71 (m, 4H), 2.28-2.30 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 6H)。
224a
Figure 02_image3223
   
225
Figure 02_image3225
 LCMS m/z [M+1]: 535.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.60-6.71 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 5.74-5.82 (m, 2H), 3.55-4.21 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.41-2.57 (m, 2H)。
225a
Figure 02_image3227
   
228
Figure 02_image3229
 LCMS m/z [M+1]: 684.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.87-4.22 (m, 2H), 3.42-3.75 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.26-2.63 (m, 7H)。
228a
Figure 02_image3231
   
229
Figure 02_image3233
 LCMS m/z [M+1]: 684.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.81-4.23 (m, 2H), 3.63-3.78 (m, 3H), 3.46 (bs, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.21-2.65 (m, 7H)。
230
Figure 02_image3235
 LCMS m/z [M+1]: 648.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H),7.21 (s, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.30-6.34(m, 1H), 5.79-5.81 (m, 1H), 5.29-5.37 (m, 2H), 3.64-4.18(m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.14-3.30(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.08-2.51 (m, 6H)。
230a
Figure 02_image3237
   
231
Figure 02_image3239
 LCMS m/z [M+1]: 666.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78-5.83(m, 1H), 5.58 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 4.69-4.99 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.89-4.21 (m, 2H), 3.58-3.86 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.33-2.57 (m, 3H)。
231a
Figure 02_image3241
   
232
Figure 02_image3243
 LCMS m/z [M+1]: 666.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78-5.83(m, 1H), 5.58 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 4.69-4.99 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.89-4.21 (m, 2H), 3.58-3.86 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.33-2.57 (m, 3H)。
235
Figure 02_image3245
 LCMS m/z [M+1]: 722.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD):δ 7.78 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.86 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 5.71-5.80 (m, 1H), 5.58 (d, J= 52 Hz, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.88-4.10 (m, 5H), 3.31-3.49 (m, 3H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.30-2.58 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 3H), 1.26-1.45(m, 4H)。
235a
Figure 02_image3247
   
236
Figure 02_image3249
 LCMS m/z [M+1]: 718.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 6.30-6.38 (m, 1H), 5.72-5.90 (m, 1H), 5.48-5.69 (m, 1H), 4.85-5.05 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 2.56-2.90 (m, 5H), 2.25-2.41 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 2H), 0.62-0.88 (m, 2H)。
236a
Figure 02_image3251
   
237
Figure 02_image3253
 LCMS m/z [M+1]: 718.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.67-6.98 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.72-5.90 (m, 1H), 5.48-5.69 (m, 1H), 4.84-4.98 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), , 3.31-3.45 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.25-2.41 (m, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.11-1.29 (m, 2H), 0.64-0.82 (m, 2H)。
238
Figure 02_image3255
 LCMS m/z [M+1]: 708.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.79-5.81 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 1H), 5.19-5.38 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 2H), 3.82-4.02 (m, 6H), 3.47-3.79 (m, 5H), 2.30-2.63 (m, 7H), 2.03-2.28 (m, 1H)。
238a
Figure 02_image3257
   
239
Figure 02_image3259
 LCMS m/z [M+1]: 692.3    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.30及5.50 (1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.69-4.08 (m, 5H), 3.45-3.65 (m, 5H), 2.51-2.75 (m, 3H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 1H)。
239a
Figure 02_image3261
   
240
Figure 02_image3263
 LCMS m/z [M+1]: 692.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.33(d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.53(d, J = 51.2 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.69-4.08 (m, 5H), 3.45-3.65 (m, 5H), 2.51-2.75 (m, 3H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 1H)。
241
Figure 02_image3265
 LCMS m/z [M+1]: 672.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 3H), 4.55-4.68 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 1H)。
241a
Figure 02_image3267
   
242
Figure 02_image3269
 LCMS m/z [M+1]: 672.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17(s, 1H), 7.23(dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.01(t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 6.20(d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.58(d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.95-5.05(m, 3H), 4.55-4.68(m, 1H), 4.46-4.49(m, 1H), 4.08-4.22(m, 1H), 3.85-3.95(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.42-3.51(m, 2H), 3.11-3.21(m, 1H), 2.87-2.94(m, 1H), 2.59-2.71(m, 2H), 2.46-2.55(m, 1H), 2.29-2.37(m, 2H), 2.16-2.22(m, 3H), 1.97-2.01(m, 1H)。
243
Figure 02_image3271
 LCMS m/z [M+1]: 661.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.96-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.46-4.61 (m, 2H), 4.15-4.34 (m, 1H), 3.76-3.98 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.28- 2.38 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 4H)。
244
Figure 02_image3273
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.3 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.98-5.05 (m, 3H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.47-2.73 (m, 3H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 1H)。
244a
Figure 02_image3275
   
245
Figure 02_image3277
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.98-5.05 (m, 3H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.47-2.73 (m, 3H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 1H)。
246
Figure 02_image3279
 LCMS m/z [M-1]: 640.26    1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.25 (dd, J= 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 55.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.82 (dd, J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 3.10 (dt, J= 11.2, 5.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.82 - 1.56 (m, 2H)。
247
Figure 02_image3281
 LCMS m/z [M+1]: 644.1 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 6.99 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.37-6.46(m, 1H), 6.24-6.32(m, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.38 (d,J=52.8Hz,1H), 4.90-5.08 (m,2H), 4.68-4.75(m,1H), 4.20-4.59 (m, 6H ), 3.40-3.51(m, 4H), 3.12-3.21(m,1H), 1.91-2.50 (m, 6H)。
247a
Figure 02_image3283
   
248
Figure 02_image3285
 LCMS m/z [M+1]: 549.2 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.71 (m, 1H), 6.30 - 6.34 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.27-5.33 (m, 1H), 3.52 - 4.22 (m, 6H), 2.48-2.67 (m, 2H), 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
248a
Figure 02_image3287
   
249
Figure 02_image3289
 LCMS m/z [M+1]: 688.3 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59-6.72 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H),5.75- 5.81 (m, 1H), 4.99 -5.03 (m, 1H), 4.60-4.62 (m, 2H), 3.90-4.15 (m, 5H), 3.68-3.75 (m, 4H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 9H), 1.49-1.53 (m, 3H)。
249a
Figure 02_image3291
   
250
Figure 02_image3293
 LCMS m/z [M+1]: 549.2 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.78 Hz, 1H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.78-5.85 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 1H), 1.37-1.41 (m, 3H)。
250a
Figure 02_image3295
   
251
Figure 02_image3297
 LCMS m/z [M+1]: 549.2 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.78 Hz, 1H), 6.61-6.78 (m, 1H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.78-5.85 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.01-4.25 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 1H), 1.37-1.41 (m, 3H)。
252
Figure 02_image3299
 LCMS m/z [M+1]: 730.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.03(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.92 (m, 1H), 6.26-6.37 (m, 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.57 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.27-4.74 (m, 4H), 3.81-4.10 (m, 5H), 3.42-3.59 (m, 1H), 2.52-2.79 (m, 2H ), 2.11-2.49 (m, 4H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.41-1.56 (m, 3H), 1.21-1.38 (m, 4H)。
252a
Figure 02_image3301
   
253
Figure 02_image3303
 LCMS m/z [M+1]: 716.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62-6.74 (m, 1H), 6.27-6.38 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.56 (d,J = 51.2 Hz,1H), 5.25-5.44 (m, 1H), 4.58-4.77 (m, 2H), 3.68-4.21 (m, 6H), 3.41-3.65 (m, 5H ), 2.26-2.75 (m, 7H), 2.05-2.24 (m, 1H)。
253a
Figure 02_image3305
   
254
Figure 02_image3307
 LCMS m/z [M+1]: 658.46    1HNMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.45 (s, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 76.7, 70.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J= 17.1, 2.3 Hz, 1H) 5.78 (dd, J= 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (br s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 8H), 3.10 (dt, J= 10.6, 5.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (p, J= 6.5 Hz, 4H), 1.71-1.56。
255
Figure 02_image3309
 LCMS m/z [M+1]: 674.2 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1H), δ 7.19-7.23 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.26-5.40 (m, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 2H), 3.35-4.19 (m, 9H), 3.12 (s, 3H), 1.99-2.52 (m, 4H), 0.73-0.83 (m, 4H)。
255a
Figure 02_image3311
   
256
Figure 02_image3313
 LCMS m/z [M+1]: 674.3 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 5.29-5.42 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 2H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 4H) , 3.14 (s, 3H), 2.41-2.54 (m, 3H), 1.99-2.05 (m, 1H), 0.72-0.85 (m, 4H)。
257
Figure 02_image3315
 LCMS m/z [M+1]: 706.3 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.29-8.30 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59-6.72 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.76- 5.82 (m, 1H), 5.55 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 4.57-4.69 (m, 2H), 3.67-4.17 (m, 9H), 3.43-3.56 (m, 1H), 2.11-2.68 (m, 8H), 1.48 - 1.54 (m, 3H)。
257a
Figure 02_image3317
   
258
Figure 02_image3319
 LCMS m/z [M+1]: 658.46 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), δ 7.23 - 7.26 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.28-5.45 (m, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.61-4.19 (m, 7H), 3.51-3.52 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.17-2.52 (m, 4H)。
258a
Figure 02_image3321
   
表 3. 本揭示案之所選化合物。
化合物編號 結構 分析數據
7
Figure 02_image3323
 LCMS m/z [M+1]: 487.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.0-4.12 (m, 4H), 3.85-4.00 (m, 4H)。
8
Figure 02_image3325
 LCMS m/z [M+1]: 509.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31-4.50 (m, 6H), 3.81-4.03 (m, 4H)。
11
Figure 02_image3327
 LCMS m/z [M+1]: 523.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.76 (m, 1H), 6.12 - 6.26 (m, 2H), 4.25-4.50 (m, 4H), 3.41 - 3.47 (m, 4H)。
12
Figure 02_image3329
 LCMS m/z [M+1]: 526.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.97 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.06 - 5.22 (m, 1H), 4.41 - 4.60 (m, 2H), 4.02 - 4.28 (m, 1H), 3.64 - 3.93 (m, 2H), 3.46 - 3.64 (m, 1H), 2.94 - 3.14 (m, 2H)
13
Figure 02_image3331
 LCMS m/z [M+1]: 548.1    1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 4.21 - 4.52 (m, 6H), 3.85 - 3.98 (m, 1H), 3.58 - 3.77 (m, 2H), 2.86 - 2.95 (m, 1H)。
17
Figure 02_image3333
 LCMS m/z [M+1]: 562.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.4, 5.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.59- 6.71 (m, 1H), 6.17 (dd, J= 16.5, 5.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 2H), 3.63 - 3.80 (m, 2H), 3.48 - 3.61 (m, 2H), 2.89 - 2.97 (m, 2H)。
33
Figure 02_image3335
 LCMS m/z [M+1]: 567.3    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 3.12 (dd, J= 9.5, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (dd, J= 17.8, 8.9 Hz, 1H), 2.14 (dd, J= 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.44 (m, 3H)。
43
Figure 02_image3337
 LCMS m/z [M+1]: 553.2    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.24 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.55 (m, 3H)。
48
Figure 02_image3339
 LCMS m/z [M+1]: 541.23    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 - 6.16 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 3H)。
200
Figure 02_image3341
 LCMS m/z [M+1]: 668.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8,1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.55-5.68 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 7H), 3.78-3.83 (m, 4H), 3.46-3.53 (m, 1H), 2.17-2.79 (m, 6H)。
200a
Figure 02_image3343
   
214
Figure 02_image3345
 LCMS m/z [M+1]: 668.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 5.76-5.78 (m, 1H), 5.55-5.68 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 2H), 4.61-4.79 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.24-2.79 (m, 6H)。
214a
Figure 02_image3347
   
233
Figure 02_image3349
 LCMS m/z [M+1]: 682.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.58-6.66 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 5.74-5.78 (m, 2H), 5.63 (d, J=51.92 Hz, 1H), 4.68-4.81 (m, 3H), 3.73-4.05 (m, 7H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.26-2.82 (m, 8H)。
233a
Figure 02_image3351
   
234
Figure 02_image3353
 LCMS m/z [M+1]: 682.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.58-6.66 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 5.74-5.78 (m, 2H), 5.63 (d, J=51.92 Hz, 1H), 4.68-4.81 (m, 3H), 3.73-4.05 (m, 7H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.26-2.82 (m, 8H)。
234a
Figure 02_image3351
   
226
Figure 02_image3356
 LCMS m/z [M+1]: 650.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.61 - 6.74 (m, 1H), 6.33 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.85 (m, 1H), 5.31 - 5.45 (m, 2H), 4.74 - 4.77 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08 - 4.24 (m, 1H), 3.73 - 4.06 (m, 3H), 3.61 - 3.71 (m, 3H), 3.48 - 3.56 (m, 3H), 2.40 - 2.56 (m, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.04 - 2.21 (m, 6H)。
226a
Figure 02_image3358
   
227
Figure 02_image3360
 LCMS m/z [M+1]: 618.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 15.1, 8.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.79 (m, 3H), 6.32 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.84 (m, 1H), 5.28 - 5.41 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 - 4.21 (m, 3H), 3.58 - 3.80 (m, 5H), 3.48 - 3.54 (m, 3H), 2.40 - 2.53 (m, 2H), 2.28 - 2.36 (m, 2H), 2.07 - 2.25 (m, 6H)。
227a
Figure 02_image3362
   
表 4. 本揭示案之所選化合物。
化合物編號 結構 分析數據
259
Figure 02_image3364
 LCMS m/z [M+1]: 513.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.84 - 6.36 (m, 1H), 6.34 - 6.09 (m, 1H), 5.81 - 5.60 (m, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H)。
260
Figure 02_image3366
 LCMS m/z [M+1]: 501.1    1HNMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 5.4, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.9, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 16.7, 10.6, 2.9 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J = 16.7, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (ddd, J = 11.3, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 2.15 (dq, J = 14.1, 7.3, 5.8 Hz, 2H)。
261
Figure 02_image3368
 LCMS m/z [M+1]: 548.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57-6.71 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 5.37-5.46 (m, 1H), 4.03-4.23 (m, 2H), 3.58-3.81 (m, 4H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H ), 2.76-2.98 (m, 1H), 1.22-1.27 (m, 3H)。
262
Figure 02_image3370
 LCMS m/z [M+1]: 548.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.55-8.59 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.34-5.44 (m, 1H), 4.02-4.26 (m, 2H), 3.60-3.84 (m, 4H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H ), 2.77-2.97 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 3H)。
263
Figure 02_image3372
 LCMS m/z [M+1]: 561.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H), 6.34 (dd, J=16.8 , 1.6 Hz, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.55-5.62 (m, 1H), 4.00-4.40 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (dd, J= 43.8 , 10.8 Hz, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.97-1.06 (m, 3H)。
264
Figure 02_image3374
 LCMS m/z [M+1]: 561.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 1H), 6.34 (dd, J= 16.4, 1.6 Hz, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 5.40-5.58 (m, 1H), 4.00-4.45 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (dd, J= 43.8 , 11.2 Hz, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.97-1.05 (m, 3H)。
265
Figure 02_image3376
 LCMS m/z [M+1]: 676.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.26-5.41 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 3.90-4.16 (m, 3H), 3.69-3.83 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 4H), 3.07-3.12 (m, 4H), 2.39-2.52 (m, 2H), 1.93-2.24 (m, 2H), 1.27 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H)。
266
Figure 02_image3378
 LCMS m/z [M+1]: 672.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.24-7.2 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.88 (m, 1H), 6.25-6.34 (m, 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.90-5.3 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 2H), 4.24-4.58 (m, 2H), 3.81-4.12 (m, 5H), 3.41-3.62 (m, 2H), 2.09-2.78 (m, 6H), 1.41-1.48 (m, 3H), 1.22-1.34 (m, 3H)。
267
Figure 02_image3380
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 5.75-5.88 (m, 1H), 5.33 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 4.25-4.67 (m, 5H), 3.83 -4.06 (m, 2H), 3.36-3.59 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 27.2 6.4 Hz, 3H)。
268
Figure 02_image3382
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 5.75-5.88 (m, 1H), 5.33 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 4.25-4.67 (m, 4H), 3.83 -4.06(m, 2H), 3.36-3.59 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 21.9, 6.9 Hz, 3H)。
269
Figure 02_image3384
 LCMS m/z [M+1]: 718.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.75-6.89 (m, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 4.88-4.97 (m, 2H), 4.55-4.81 (m, 3H), 4.28-4.69 (m, 2H), 3.47-3.87 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.06-2.49 (m, 6H), 1.27-1.66 (m, 6H)。
270
Figure 02_image3386
 LCMS m/z [M+1]: 664.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.95 (t, J=18.4 Hz, 1H), 6.26-6.44 (m, 1H), 6.28 (dd, J=17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J=53.6Hz, 1H), 5.02-5.08 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 3H), 4.26-4.38 (m, 2H), 3.35-3.51 (m, 3H), 3.06-3.10 (m, 1H), 1.93-2.39 (m, 6H)。
271
Figure 02_image3388
 LCMS m/z [M+1]: 678.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s , 1H), 7.18-7.22 (m , 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.81 (m, 1H ), 6.28-6.36 (m, 1H) , 5.77-5.83(m, 1H), 5.55 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.65-4.95 (m, 3H), 3.66-4.04 (m, 8H), 2.31-2.44 (m, 8H)。
272
Figure 02_image3390
 LCMS m/z [M+1]: 678.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s , 1H), 7.18-7.22 (m , 1H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.81(m, 1H ), 6.28-6.36 (m, 1H) , 5.77-5.83(m, 1H), 5.55(d, J = 52 Hz, 1H), 4.65-4.95 (m, 3H), 3.66-4.04 (m, 8H), 2.31-2.44 (m, 8H)。
273
Figure 02_image3392
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.99(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.76-5.83 (m, 1H), 5.50(d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.25-5.42 (m, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.66-4.20 (m, 5H ), 3.45-3.65 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.30-2.81 (m, 4H), 0.92-1.22 (m, 4H)。
274
Figure 02_image3394
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.78 (m, 1H), 6.29-6.42 (m, 1H), 5.76-5.86 (m, 1H), 5.47- 5.65 (m, 2H), 4.53- 4.75 (m, 3H), 3.74-4.20 (m, 5H), 3.35-3.55 (m, 4H), 2.52-2.77 (m, 3H), 2.10-2.45 (m, 5H), 1.29-1.43 (m, 3H)。
275
Figure 02_image3396
 LCMS m/z [M+1]: 676.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.49-5.62 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 1H), 3.56-4.04 (m, 6H), 3.50-3.52 (m, 3H), 3.42-3.48 (m, 1H), 2.13-2.69 (m, 8H)。
276
Figure 02_image3398
 LCMS m/z [M+1]: 668.45    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.19 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 17.0, 10.7 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.7, 5.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.14 (m, 4H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.31 (m, 5H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.56 - 2.14 (m, 3H), 2.06 (dq, J = 11.7, 6.1 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.21 (m, 6H)。
277
Figure 02_image3400
 LCMS m/z [M+1]: 704.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19 7.26 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.28-5.42 (m, 1H), 4.57-4.70 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.71-3.84 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.28-2.56 (m, 7H), 2.05-2.15 (m, 1H)。
278
Figure 02_image3402
 LCMS m/z [M+1]: 704.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61- 6.73 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76-5.84 (m, 1H), 5.28-5.40 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 28.8, 12.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.09- 4.22 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.26-2.57 (m, 7H), 2.05-2.13 (m, 1H)。
279
Figure 02_image3404
 LCMS m/z [M+1]: 710.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.75 (m, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 5.67-5.85 (m, 2H), 5.48-5.61 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 5.11-5.33 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.83-4.19 (m, 6H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.42-3.49 (m, 1H), 2.14-2.71 (m, 6H),
280
Figure 02_image3406
 LCMS m/z [M+1]: 704.39    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.48 (m, 1H), 6.43 - 6.33 (m, 1H), 5.99-5.94 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.36 - 3.96 (m, 4H), 3.84 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.12 (m, 4H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.18 (dd, J = 12.4, 7.5 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.96-1.91(m, 1H), 1.38 - 1.19 (m, 6H)。
281
Figure 02_image3408
 LCMS m/z [M+1]: 688.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.89 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 5.77-5.84 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 3H), 4.54-4.71 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 3.82-4.05 (m, 2H), 3.63-3.78(m, 2H), 3.40-3.58 (s, 1H), 3.24-3.29(m, 1 H), 2.03-2.35 (m, 8H), 1.25-1.55 (m, 6H)。
282
Figure 02_image3410
 LCMS m/z [M+1]: 704.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H), 6.37-6.51 (m, 1H), 6.03-6.23 (m, 1H), 5.49-5.71 (m, 2H), 5.11- 5.28 (m, 1H), 4.63-4.76 (m, 2H), 3.82-4.15 (m, 4H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.31-3.50 (m, 7H), 2.56-2.78 (m, 2H), 2.29-2.49 (m, 3H), 2.09-2.24 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 1.47-1.61 (m, 1H)。
283
Figure 02_image3412
 LCMS m/z [M+1]: 720.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.73 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.32-5.49 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.42-4.30 (m, 10H), 2.50-2.78 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 3H), 2.04-2.19 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。
284
Figure 02_image3414
 LCMS m/z [M+1]: 656.28    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.24 - 8.04 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 1H), 6.37 - 6.26 (m, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.01 - 3.56 (m, 7H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.37 - 1.94 (m, 8H), 1.65 (dd, J = 19.3, 18.0 Hz, 3H)。
285
Figure 02_image3416
 LCMS m/z [M+1]: 718.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.76-6.88 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.31-4.62 (m, 4H), 3.75-4.07 (m, 8H), 3.46-3.57 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 3H), 0.89-0.99 (m, 4H)。
286
Figure 02_image3418
 LCMS m/z [M+1]: 720.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.75-6.88 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 5.38-5.51 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 2H), 4.30-4.64 (m, 4H), 3.47-4.04 (m, 8H), 2.32-2.45 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H), 0.89-0.98 (m, 4H)。
287
Figure 02_image3420
 LCMS m/z [M+1]: 704.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.63-6.71 (m, 1H), 6.33 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.26-5.42 (m, 1H), 4.20-4.61 (m, 2H), 3.35-4.17 (m, 15H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 2H), 0.99 (s, 2H), 0.89 (s, 2H)。
288
Figure 02_image3422
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.33 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.30-5.51 (m, 2H), 4.37-4.65 (m, 2H), 3.48-4.20 (m, 12H), 3.368-3.42 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 4H), 0.89-0.99 (m, 4H)。
289
Figure 02_image3424
 LCMS m/z [M+1]: 718.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.21-7.27 ( m, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 6.75 (m, 1H), 6.26-6.34 (m, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H), 4.87-5.02 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.26-4.58 (m, 3H), 3.74-4.07 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 3H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 3H)。
290
Figure 02_image3426
 LCMS m/z [M+1]: 704.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.73 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.28-5.45 (m, 1H), 4.58-4.72 (m, 2H), 3.89-4.32 (m, 3H), 3.59-3.85 (m, 5H), 3.45-3.57 (m, 3H ), 3.38 (s, 3H), 2.01 -2.57 (m, 8H), 1.28-1.34 (m, 1H)。
291
Figure 02_image3428
 LCMS m/z [M+1]: 688.38    1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.24 (ddd, J= 8.6, 5.5, 3.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 6.56 (t, J= 55.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.34 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.63 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.45 - 2.13 (m, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 3H)。
292
Figure 02_image3430
 LCMS m/z [M+1]: 706.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.31-6.39(m, 1H), 5.79-5.84(m, 1H), 5.40-5.64(m, 2H), 5.24-5.39(m, 1H), 4.66-4.79 (m, 2H), 3.84-4.08 (m, 6H), 3.42-3.62 (m, 4H), 2.10-2.73(m, 6H), 1.09-1.25(m, 3H)。
293
Figure 02_image3432
 LCMS m/z [M+1]: 706.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57-6.76 (m, 1H), 6.31 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.05-5.21 (m, 1H), 4.61-4.77 (m, 2H), 4.20-4.49 (m, 2H), 3.69-4.05 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.42-3.49 (m, 1H), 2.55-2.83 (m, 3H), 2.27-2.47 (m, 3H), 2.04-2.22 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
294
Figure 02_image3434
 LCMS m/z [M+1]: 718.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29-8.38 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.79 (m, 1H), 6.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.09-5.21 (m, 1H), 4.54-4.75 (m, 2H), 4.01-4.40 (m, 3H), 3.82-3.97 (m, 2H), 3.33-3.71 (m, 5H), 2.54-2.75 (m, 2H), 2.28-2.47 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 1H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.09- 1.0 (m, 1H), 0.90-1.07 (m, 3H)。
295
Figure 02_image3436
 LCMS m/z [M+1]: 722.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.88 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.49-5.62 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.30-4.55 (m, 2H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.54 (m, 2H), 2.12-2.75 (m, 6H), 1.46-1.53 (m, 3H), 1.28-1.32 (m, 3H)。
296
Figure 02_image3438
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.73 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 5.56 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.65-5.11 (m, 3H), 3.86-4.14 (m, 5H), 3.45-3.53 (m, 5H), 2.30-3.20 (m, 8H) , 1.19-1.21 (m , 3H)。
297
Figure 02_image3440
 LCMS m/z [M+1]: 718.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 2H), 4.26-4.58 (m, 3H), 3.73-4.08 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.26-2.50 (m, 5H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 3H), 1.27-1.39 (m, 3H)。
298
Figure 02_image3442
 LCMS m/z [M+1]: 706.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.76-6.92 (m, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.78-5.91 (m, 1H), 5.60 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.33-4.57 (m, 2H), 3.83-4.09 (m, 5H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.20-2.78 (m, 6H), 1.28-1.57(m, 6H)。
299
Figure 02_image3444
 LCMS m/z [M+1]: 688.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.59 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 4.68-4.75 (m, 2H), 4.32-4.57 (m, 2H), 3.83-4.09 (m, 5H), 3.45- 3.54 (m, 1H), 2.19- 2.77 (m, 6H), 1.29-1.56 (m, 6H)。
300
Figure 02_image3446
 LCMS m/z [M+1]: 674.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.31-6.35 (m, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 5.58 (d, J=51.2 Hz, 1H), 5.32-5.45 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 2H), 3.44-4.20 (m, 12H), 2.17-2.71 (m, 8H)。
301
Figure 02_image3448
 LCMS m/z [M+1]: 720.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 5.79-5.82 (m, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.27-5.41 (m, 1H), 4.58-4.75 (m, 2H), 3.86-4.29 (m, 5H), 3.63-3.81 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 4H), 2.11-2.65 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.58 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 5.40 Hz, 3H)。
302
Figure 02_image3450
 LCMS m/z [M+1]: 708.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.55 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.22-5.36 (m, 1H), 4.66-4.76 (m, 2H), 3.41-4.21 (m, 12H), 2.11-2.80 (m, 8H)。
303
Figure 02_image3452
 LCMS m/z [M+1]: 708.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 2H), 3.46-4.19 (m, 12H), 2.10-2.72 (m, 8H)。
304
Figure 02_image3454
 LCMS m/z [M+1]: 712.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.00(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.90(m, 1H), 6.27-6.33(m, 1H), 5.81-5.84(m, 1H), 5.55(d, J = 52 Hz, 2H), 4.97-5.14(m, 2H), 4.68-4.79(m, 2H), 4.31-4.59(m, 2H), 3.88-4.16(m, 5H), 3.45-3.51(m, 1H), 2.21- 2.77(m, 6H), 1.24-1.59(m, 6H)。
305
Figure 02_image3456
 LCMS m/z [M+1]: 692.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.86(t, J=9.6 Hz, 1H), 6.71-6.61(m, 1H), 6.30-6.34(m, 1H), 5.78-5.81(m, 1H), 5.58(d, J=51.6 Hz, 1H), 5..25-5.39(m, 1H), 3.43-4.69(m, 12H), 2.16-2.71(m, 8H)。
306
Figure 02_image3458
 LCMS m/z [M+1]: 698.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15-7.22(m, 1H), 6.99(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62-6.72(m, 1H), 6.30-6.35(m, 1H), 5.73-5.82(m, 1H), 5.58(d, J = 52 Hz, 1H), 5.23-5.41(m, 1H), 4.58-4.73(m, 2H), 3.43-4.16(m, 12H), 2.16-2.76(m, 8H)。
307
Figure 02_image3460
 LCMS m/z [M+1]: 741.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.50-5.63 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.30-4.55 (m, 2H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.54 (m, 2H), 2.15-2.75 (m, 6H), 1.49-1.53 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 3H)。
308
Figure 02_image3462
 LCMS m/z [M+1]: 710.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25-5.58 (m, 4H), 4.25-4.52 (m, 3H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.76-3.94 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.05-3.16 (s, 1H), 1.94-2.47 (m, 8H)。
309
Figure 02_image3464
 LCMS m/z [M+1]: 688.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.77 (m, 1H), 6.29-6.38 (m, 1H), 5.76 -5.83 (m, 1H), 5.48-5.65 (m, 2H), 4.52-4.75 (m, 3H), 3.96-4.19 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 4H), 3.45-3.51 (m, 4H), 2.15-2.76 (m, 8H), 1.35-1.39 (m, 3H)。
310
Figure 02_image3466
 LCMS m/z [M+1]: 727.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 54 Hz, 1H), 6.62-6.74 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76-5.85 (m, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 1H), 4.58-4.75 (m, 2H), 3.73-4.19 (m, 6H), 3.42-3.63 (m, 5H), 2.29-2.75 (m, 7H), 2.18-2.25 (m, 1H)。
311
Figure 02_image3468
 LCMS m/z [M+1]: 648.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08-8.10 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.69(m, 1H), 6.30-6.34(m, 1H), 5.70-5.81(m, 1H), 5.55(d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.29-5.47 (m, 1H), 4.62-4.75 (m, 2H), 3.72-4.09 (m, 7H), 3.41-3.68(m, 4H), 2.34-2.63(m, 8H)。
312
Figure 02_image3470
 LCMS m/z [M+1]: 662.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.95 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.25-6.33 (m, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 4.62-4.81 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 3.84-4.03 (m, 4H), 3.48-3.56 (m, 2H), 2.12-2.77 (m, 6H), 1.21-1.51 (m, 6H)。
313
Figure 02_image3472
 LCMS m/z [M+1]: 730.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.93-5.01(m, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 4H), 3.83 -4.06(m, 2H), 3.36-3.59(m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 24.4, 6.8 Hz, 3H)。
314
Figure 02_image3474
 LCMS m/z [M+1]: 730.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.78-5.92 (m, 1H), 5.33 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.93-5.01(m, 1H), 4.20-4.61 (m, 4H), 3.83-4.06(m, 2H), 3.48-3.59(m, 1H), 3.12-3.28 (m, 3H), 3.03-3.14 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 24.4, 6.8 Hz, 3H)。
315
Figure 02_image3476
 LCMS m/z [M+1]: 716.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64-8.65 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.64-6.80 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.58-5.85 (m, 4H), 4.70-4.79 (m, 2H), 3.76-4.35 (m, 10H), 3.47-3.48 (m, 1H), 2.23-2.68 (m, 6H)。
316
Figure 02_image3478
 LCMS m/z [M+1]: 734.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.76 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.68-5.85 (m, 2H), 5.55 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 5.12-5.33 (m, 1H), 4.60-4.76 (m, 2H), 3.47- 4.33 (m, 12H), 2.16 - 2.70 (m, 6H)。
317
Figure 02_image3480
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 1H), 6.61-6.77 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67-5.86 (m, 2H), 5.58 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.16-5.39 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 2H), 4.26-4.40 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 1H), 3.80-4.07 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.37 - 3.55 (m, 1H), 2.53-2.72 (m, 2H), 2.29-2.53 (m, 3H), 2.13-2.26 (m, 1H)。
318
Figure 02_image3482
 LCMS m/z [M+1]: 716.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.88 (m, 1H), 6.21-6.36 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 4.63-4.77 (m, 2H), 4.32 -4.51 (m, 2H), 3.65-4.07 (m, 6H), 3.42-3.54 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.29-2.47 (m, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.35 (s, 3H)。
319
Figure 02_image3484
 LCMS m/z [M+1]: 662.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08-8.10 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.70-5.81 (m, 1H), 5.42-5.65 (m, 2H), 4.48-4.88 (m, 3H), 3.72-4.09 (m, 5H), 3.40-3.55 (m, 4H), 2.34-2.633 (m, 8H), 1.34-1.39 (m, 3H)。
320
Figure 02_image3486
 LCMS m/z [M+1]: 716.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 5.61-5.87(m, 2H), 5.40 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.07-4.28 (m, 4H), 3.74-4.05 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 5H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.12-2.52 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H)。
321
Figure 02_image3488
 LCMS m/z [M+1]: 730.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35-8.38 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.87 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.37-4.84 (m, 6H), 3.84-4.22 (m, 5H), 3.41-3.52 (m, 1H), 2.54-2.79 (m, 2H), 2.29-2.47 (m, 3H), 2.07-2.21 (m, 1H), 1.32-1.51 (m, 6H)。
322
Figure 02_image3490
 LCMS m/z [M+1]: 728.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.19-7.28(m, 1H), 7.03 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.85-7.00 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.59-4.79 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.83 -4.18(m, 8H), 3.43-3.56 (m, 1H), 2.54-2.78 (m, 2H), 2.29-2.49 (m, 3H), 2.10-2.22 (m, 1H), 0.97-1.21 (m, 4H)。
323
Figure 02_image3492
 LCMS m/z [M+1]: 696.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.90 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H), 5.56 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.82-5.05 (m, 2H), 4.45-4.75 (m, 3H), 4.20-4.38 (m, 2H), 3.84-4.08 (m, 5H), 3.43-3.61 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.29-2.48 (m, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 3H), 1.21-1.33 (m, 3H)。
324
Figure 02_image3494
 LCMS m/z [M+1]: 687.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.38 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 5.05-4.73 (m, 2H), 4.42-4.08 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 3H), 1.27-1.17 (m, 3H)。
325
Figure 02_image3496
 LCMS m/z [M+1]: 673.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 5.40 (s, 0.5H), 5.39-5.33 (m, 1H), 5.27 (s, 0.5H), 4.42-3.88 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.52-2.12 (m, 5H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 1H)
326
Figure 02_image3498
 LCMS m/z [M+1]: 663.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (d, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.33-6.27 (m, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.40 (s, 0.5H), 5.26 (s, 0.5H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.41-2.12 (m, 3H), 2.08-1.86 (m, 3H), 1.49-1.43 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 4H)。
327
Figure 02_image3500
 LCMS m/z [M+1]: 734.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41-8.45(m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.32-6.4 (m, 1H), 5.73-5.88 (m, 1H), 5.47-5.72 (m, 2H), 5.15-5.38 (m, 1H), 4.57-4.78 (m, 2H), 4.18-4.39 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 5H ), 3.58 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 2H ), 2.26-2.46 (m, 3H ), 2.05-2.22 (m, 1H)。
328
Figure 02_image3502
 LCMS m/z [M+1]: 699.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.89 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 5.77-5.85 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.38-4.65 (m, 6H), 4.23-4.35 (m, 3H), 4.01- 4.14 (m, 2H), 3.78-3.95 (m, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 3H)。
329
Figure 02_image3504
 LCMS m/z [M+1]: 716.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.92 (m, 1H), 5.79-5.82 (m, 1H), 5.57 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.52-4.78 (m, 3H), 4.22-4.50 (m, 3H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.31-3.48 (m, 2H), 2.17-2.64 (m, 6H), 1.29-1.32 (m, 3H)。
330
Figure 02_image3506
 LCMS m/z [M+1]: 730.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.04(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.92(m, 1H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.84(d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.48(d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.52-4.78(m, 3H), 4.22-4.50(m, 3H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.31-3.48 (m, 1H), 2.17-2.64 (m, 6H), 1.29-1.40(m, 6H)。
331
Figure 02_image3508
 LCMS m/z [M+1]: 713.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.21 (t, J= 8.56 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J=16.4, 6.2Hz, 1H), 5.81 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.95-5.0 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 6H), 4.17-4.34 (m, 6H), 3.75-4.02 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.47-1.53 (m, 3H), 1.12-1.39 (m, 3H)。
332
Figure 02_image3510
 LCMS m/z [M+1]: 713.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.21 (t, J= 8.56 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J=16.4, 6.2Hz, 1H), 5.81 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.95-5.0 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 6H), 4.17-4.34 (m, 6H), 3.75-4.02 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.47-1.53 (m, 3H), 1.12-1.39 (m, 3H)。
333
Figure 02_image3512
 LCMS m/z [M+1]: 680.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.72 (m, 1H), 6.26-6.41 (m, 1H), 5.75-5.82 (m, 1H), 5.57 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.53-4.74 (m, 3H), 3.64-4.03 (m, 6H), 3.45-3.58 (m, 4H), 2.30-2.73 (m, 7H), 2.21-2.24 (m, 1H), 1.70 (s, 3H)。
334
Figure 02_image3514
 LCMS m/z [M+1]: 730.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 (s , 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.07(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.85 (m, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 5.82-5.84 (m, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.91-5.05 (m, 1H), 4.60-4.78 (m, 2H), 4.34-4.55 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 5H), 3.47 -3.71(m, 2H), 2.34-2.64(m, 6H), 1.22-1.45 (m, 6H)。
335
Figure 02_image3516
 LCMS m/z [M+1]: 692.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59-8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.33-6.40 (m, 1H), 5.79-5.88 (m, 1H), 5.49-5.76 (m, 2H), 5.17-5.44 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 2H), 4.19-4.39 (m, 2H ), 3.80-4.08 (m, 5H), 3.58-3.62 (m, 3H), 3.42-3.53 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 3H), 2.10-2.24 (m, 1H)。
336
Figure 02_image3518
 LCMS m/z [M+1]: 666.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82-7.84(m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 5.47-5.60 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 4.65-4.71 (m, 2H), 3.71-4.14 (m, 6H), 3.45-3.58 (m, 5H), 2.13-2.70 (m, 8H)。
337
Figure 02_image3520
 LCMS m/z [M+1]: 748.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H),7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H),6.74-6.93 (m, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H), 5.78-5.89 (m, 1H), 5.29 -5.62 (m, 2H), 4.99-5.17 (m, 2H), 4.41-4.77 (m, 3H), 3.83-4.08 (m, 3H), 3.42-3.67 (m, 5H), 2.99-3.25 (m, 1H), 2.00-2.75 (m, 8H)。
338
Figure 02_image3522
 LCMS m/z [M+1]: 709.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.22 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J= 16.6, 6.4 Hz, 1H), 5.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.95-5.0 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 4H), 4.25-4.35 (s, 7H), 3.79-4.03 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 3H), 1.25-1.39 (m, 3H), 0.86 (s, 4H)。
339
Figure 02_image3524
 LCMS m/z [M+1]: 714.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.02(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59-6.79 (m, 1H), 6.32-6.41 (m, 1H), 5.82-5.87 (m, 2H), 5.45-5.75 (m, 2H), 4.91-5.15 (m, 2H), 4.42-4.81 (m, 3H), 4.21-4.40 (m, 1H), 3.70-4.11 (m, 4H ), 3.39-3.51 (m, 1H), 2.52-2.73 (m, 3H), 2.02-2.49 (m, 5H)。
340
Figure 02_image3526
 LCMS m/z [M+1]: 695.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.67 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 5.31-5.41 (m, 1H), 4.61-4.73 (m, 3H), 4.43-4.49 (m, 6H), 3.52-4.15 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 0.85 (s, 4H)。
341
Figure 02_image3528
 LCMS m/z [M+1]: 742.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.90 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 2H), 4.26-4.58 (m, 2H), 3.73-4.08 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.26-2.50 (m, 5H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 3H), 1.27-1.39 (m, 3H)。
342
Figure 02_image3530
 LCMS m/z [M+1]: 682.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.21-5.41 (m, 1H), 4.62-4.77 (m, 2H), 3.72-4.04 (m, 6H), 3.49-3.65 (m, 5H), 3.45-3.54 (m, 6H), 2.02-2.62 (m, 8H)。
343
Figure 02_image3532
 LCMS m/z [M+1]: 666.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 5.18-5.34 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.63-4.21 (m, 6H), 3.40-3.62 (m, 5H), 2.28-2.73 (m, 7H), 2.11-2.21 (m, 1H)。
345
Figure 02_image3534
 LCMS m/z [M+1]: 702.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.59-4.80 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.84-4.10 (m, 7H), 3.41-3.52 (m, 1H), 2.53-2.80 (m, 2H), 2.29-2.48 (m, 3H), 2.07-2.23 (m, 1H)。
346
Figure 02_image3536
 LCMS m/z [M+1]: 712.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 5.76-5.84 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 4.26-4.61 (m, 5H), 3.86-4.05 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.03-3.13 (s, 2H), 1.95-2.26 (m, 8H), 1.45-1.55 (m, 3H), 1.25 -1.38 (m, 3H)。
347
Figure 02_image3538
 LCMS m/z [M+1]: 716.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H),  6.30 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=54 Hz, 1H), 4.02-4.53 (m, 5H), 3.35-3.85 (m, 6H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.92-2.49 (m, 6H), 1.48-1.52 (m, 3H)。
348
Figure 02_image3540
 LCMS m/z [M+1]: 730.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27-8.32 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57-6.74 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.97-5.07 (m, 1H), 4.52-4.74 (m, 2H), 3.39-4.18 (m, 10H), 2.04-2.76 (m, 8H ), 1.45-1.58 (m, 3H)。
349
Figure 02_image3542
 LCMS m/z [M+1]: 730.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.56 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.58-4.74 (m, 5H), 3.83-4.08 (m, 3H), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.13-2.77 (m, 6H), 1.28-1.62 (m, 6H)。
350
Figure 02_image3544
 LCMS m/z [M+1]: 678.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.02 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.77 (m, 1H), 6.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.80-5.86 (m, 1H), 5.67-5.71 (m, 1H), 5.26-5.49 (m, 1H), 4.95-5.0 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 3.85-4.36 (m, 7H), 3.76 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H)。
351
Figure 02_image3546
 LCMS m/z [M+1]: 674.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.13-5.49 (m, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.89-4.19 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.36-2.50 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 1H), 0.74-0.86 (m, 4H)。
352
Figure 02_image3548
 LCMS m/z [M+1]: 712.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.77(m, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H), 5.72-5.87 (m, 1H), 5.51 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.00-5.13 (m, 1H), 4.53-4.72 (m, 2H), 3.38-4.24 (m, 10H), 2.06-2.82 (m, 8H), 1.48-1.56 (m, 3H)。
353
Figure 02_image3550
 LCMS m/z [M+1]: 642.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59-6.77 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.65-5.86 (m, 2H), 5.55 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.12-5.36 (m, 1H), 4.64-4.77 (m, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.85-4.19 (m, 6H), 3.67 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 2.29-2.50 (m, 3H), 2.07-2.20 (m, 1H)。
354
Figure 02_image3552
 LCMS m/z [M+1]: 712.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58-8.62 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.74 (m, 1H), 6.29-6.40 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J=52.4 Hz, 1H), 4.90-5.13 (m, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H), 3.85-4.04 (m, 4H ), 3.55-3.84 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 1H),2.11-2.81 (m, 8H), 1.09-1.22 (m, 3H)。
355
Figure 02_image3554
 LCMS m/z [M+1]: 666.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.60 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.76 (m, 1H), 6.32-6.44 (m, 1H), 5.66-5.88 (m, 2H), 5.42 -5.55 (m, 1H), 5.15-5.35 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 4.24 -4.37 (m, 2H), 3.90-4.21 (m, 4H), 3.63-3.81 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H)。
356
Figure 02_image3556
 LCMS m/z [M+1]: 690.20    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.77 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67-5.86 (m, 2H), 5.49 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.17-5.37 (m, 1H), 4.94-5.03 (m, 1H), 4.69 -4.70 (m 1H), 4.25-4.38 (m, 2H), 4.24 -3.87 (m, 4H), 3.62-3.85 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 1H)。
357
Figure 02_image3558
 LCMS m/z [M+1]: 698.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, J= 4.70 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.76 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67-5.89 (m, 2H), 5.23 -5.49 (m, 1H), 4.80-4.96 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 3.89-4.22 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.36 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.41-2.45 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 0.77-0.85 (m, 4H)。
358
Figure 02_image3560
 LCMS m/z [M+1]: 662.24    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10-8.20 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.71 (m, 1H), 6.34 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.90-5.12 (m, 2H), 4.59-4.87 (m, 3H), 3.78-4.10 (m, 4H), 3.64-3.73 (m, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 2.55-2.78 (m, 3H), 2.27-2.54 (m, 4H), 2.05-2.22 (m, 1H), 1.05-1.22 (m, 3H)。
359
Figure 02_image3562
 LCMS m/z [M+1]: 666.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.77 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.63-5.86 (m, 2H), 5.54 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.10-5.32 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 4.54-4.69 (m, 1H), 4.23-4.37 (m, 1H), 3.73-4.18 (m, 6H), 3.67 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.41-3.53 (m, 1H), 2.02-2.68 (m, 6H)
360
Figure 02_image3564
 LCMS m/z [M+1]: 667    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49-8.58 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.61-6.79 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.78-5.93 (m, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.48-5.59 (m, 1H), 5.36-5.47 (m, 1H), 5.12-5.37 (m, 2H), 4.52-4.66 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 4.26-4.41 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.97-4.11 (m, 1H), 3.74-3.96 (m, 2H), 3.45-3.75 (m, 3H), 3.54-3.65 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 1H)。
361
Figure 02_image3566
 LCMS m/z [M+1]: 702.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 1H), 6.61-6.75 (m, 1H), 6.30-6.39 (m, 1H), 5.70-5.90 (m, 2H), 5.17-5.35 (m, 1H), 4.68-4.80 (m, 1H), 3.85-4.32 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H)。
362
Figure 02_image3568
 LCMS m/z [M+1]: 748.0 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 6.60-6.76 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.62-5.84 (m, 2H), 5.56 (d, J = 52.92 Hz, 1H), 5.02-5.22 (m, 2H), 3.47-4.77 (m, 11H), 2.16 - 2.71 (m, 6H), 1.44-1.45 (m, 3H)。   
363
Figure 02_image3570
 LCMS m/z [M+1]: 686.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73 - 6.90 (m, 1H), 6.26 - 6.32 (m, 1H), 5.80 - 5.82 (m, 1H), 4.89 - 4.97 (m, 2H), 4.29 - 4.69 (m, 3H), 3.84 - 4.07 (m, 3H), 3.51 - 3.73 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.09 - 2.40 (m, 4H), 1.48 - 1.51 (m, 3H), 1.26 - 1.33 (m, 3H)。
364
Figure 02_image3572
 LCMS m/z [M+1]: 742.0 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.78 (m, 5H), 4.26 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.83 (m, 4H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 2.22 - 2.37 (m, 3H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 1.33 - 1.50 (m, 6H)。
365
Figure 02_image3574
 LCMS m/z [M+1]: 700.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.04 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.60-6.74 (m, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 5.62-5.83 (m, 2H), 5.36 (d, J = 51.30 Hz, 1H), 5.00-5.17 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 3H), 3.85-4.12 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.10-3.12 (m, 1H), 1.93-2.41 (m, 6H)。
366
Figure 02_image3576
 LCMS m/z [M+1]: 678.0 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.76-6.91 (m, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 4.91-5.09 (m, 2H), 4.56-4.80 (m, 2H), 4.27-4.50 (m, 2H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.50-3.79 (m, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.08-2.42 (m, 8H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 3H)。
367
Figure 02_image3578
 LCMS m/z [M+1]: 708.0 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.06-7.10 (m 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 4.88-5.05 (m, 1H), 4.56-4.75 (m, 2H), 4.25-4.55 (m, 3H), 3.36-4.41 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 2.04-2.52 (m, 6H), 1.39-1.53 (m, 3H), 1.25-1.38 (m, 3H)。
368
Figure 02_image3580
 LCMS m/z [M+1]: 714.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.58-6.75 (m, 1H), 6.32-6.39 (m, 1H), 5.65-5.85 (m, 2H), 5.56 (d, J=54.8Hz, 1H), 4.99-5.16 (m, 1H), 4.56-4.77 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 1H ), 3.70-4.15 (m, 8H), 3.41-3.52 (m, 1H), 2.52-2.77 (m, 2H), 2.28-2.50 (m, 3H), 2.06-2.25 (m, 1H), 1.26-1.40 (m, 3H)。
369
Figure 02_image3582
 LCMS m/z [M+1]: 698.3 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 6.63-6.78 (m, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 5.70-5.88 (m, 2H), 5.19-5.39 (m, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.82-4.23 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.07-2.40 (m, 8H)。
370
Figure 02_image3584
 LCMS m/z [M+1]: 696.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22-8.26 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.59-6.78 (m, 1H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.50-5.90 (m, 3H), 5.00-5.20 (m, 1H ), 4.59-4.76 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 3.70-4.20 (m, 8H), 3.41-3.52 (m, 1H), 2.53-2.80 (m, 2H), 2.27-2.48 (m, 3H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.25-1.41 (m, 3H)。
371
Figure 02_image3586
 LCMS m/z [M+1]: 742.0 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.34-4.82 (m, 6H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.20-2.37 (m, 3H), 2.00 -2.14 (m, 1H), 1.21-1.52 (m, 6H)。
372
Figure 02_image3588
 LCMS m/z [M+1]: 673.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70-8.64 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.76-6.61 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.85-5.65 (m, 2H), 5.45-5.11 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 3H), 4.11-3.80 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.46-3.39 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.47-1.97 (m, 6H)。
373
Figure 02_image3590
 LCMS m/z [M+1]: 663.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.33 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.53 (s, 0.5H), 5.33 (s, 0.5H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.78-3.47 (m, 7H), 2.78-2.37 (m, 5H), 2.20-2.01 ( m, 5H), 1.11 (d, 3H)。
374
Figure 02_image3592
 LCMS m/z [M+1]: 716.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.90 Hz, 1H), 6.60-6.75 (m, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 5.67-5.84 (m, 2H), 5.10-5.33 (m, 2H), 4.59-4.71 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 3.67-4.18 (m, 9H), 2.11-2.43 (m, 8H)。
375
Figure 02_image3594
 LCMS m/z [M+1]: 730.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.44-7.78 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.94 Hz, 1H), 6.60-6.76 (m, 1H), 6.36 (d, J=16.76 Hz, 1H),5.52-5.85 (m, 3H), 5.00-5.20 (m, 1H), 4.59-4.74 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 3.78-4.18 (m, 8H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.19-2.75 (m, 6H), 1.41-1.47 (m, 3H)。
376
Figure 02_image3596
 LCMS m/z [M+1]: 712.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.59-6.77 (m, 1H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.65-5.88 (m, 2H), 5.00-5.20 (m, 1H), 4.58-4.72 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 1H), 3.78 -4.17 (m, 5H), 3.60-3.74 (m, 3H), 2.06-2.43 (m, 8H), 1.36-1.48 (m, 3H)。
377
Figure 02_image3598
 LCMS m/z [M+1]: 662.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26-8.29 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 5.82-5.90 (m, 2H), 5.48-5.75 (m, 1H), 5.10-5.32 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.87-4.17 (m, 8H), 3.48-3.58 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 4H),1.40-1.44 (m, 3H)。
378
Figure 02_image3600
 LCMS m/z [M+1]: 772.0 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 6.74-6.90 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.57 (d, J=51.6Hz, 1H), 4.90-5.08 (m, 2H), 4.24-4.75 (m, 4H), 3.82-4.14 (m, 4H ), 3.40-3.57 (m, 2H), 2.55-2.80 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.23-1.39 (m, 3H)。
379
Figure 02_image3602
 LCMS m/z [M+1]: 707.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (t, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.60-6.74 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.78-5.81 (m, 0.5H), 5.64-5.69 (m, 0.5H), 5.42 (s, 0.5H), 5.29 (s, 0.5H), 5.08-5.16 (m, 1H), 4.26-4.48 (m, 3H), 3.86-4.11 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.21-2.42 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.96 (s, 1H)。
380
Figure 02_image3604
 LCMS m/z [M+1]: 721.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43-8.45 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.59-6.73 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.76-5.78 (m, 0.5H), 5.62-5.68 (m, 0.5H), 5.54-5.55 (m, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 4.93-5.06 (m, 1H), 4.51-4.66 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.89-4.11 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 2.44-2.59 (m, 2H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.28-1.35 (m, 4H)。
381
Figure 02_image3606
 LCMS m/z [M+1]: 730.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.50-5.31 (m, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 3.8-3.67 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.58 (t, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.46-2.09 (m, 8H), 1.28 (s, 1H), 1.16-1.09 (m, 4H)。
382
Figure 02_image3608
 LCMS m/z [M+1]: 573    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.73-6.91 (m, 1H), 6.22-6.37 (m, 1H), 5.75-5.88 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.20-4.65 (m, 2H), 3.76-4.14 (m, 2H), 3.33-3.68 (m, 1H), 1.14-1.43 (m, 6H)。
表 5. 本揭示案之所選化合物。
化合物編號 結構 分析數據
383
Figure 02_image3610
 LCMS m/z [M+1]: 559    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.63-6.77 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.76-5.88 (m, 1H), 5.34-5.54 (m, 1H), 3.89-4.35 (m, 2H), 3.53-3.88 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 3H), 2.36-2.65 (m, 2H)。
384
Figure 02_image3612
 LCMS m/z [M+1]: 589    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 6.99-7.03 (t, 1H), 6.63-6.71 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 4H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.45-3.46 (m, 3H), 2.35-2.51 (m, 2H), 2.02-2.03 (m, 1H), 1.60 (m, 1H)。
385
Figure 02_image3614
 LCMS m/z [M+1]: 603    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09-8.16 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.014 (t, 1H), 6.757-6.897 (m, 1H), 6.255-6.325 (m, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.23-4.61 (m, 3H), 4.02-4.12 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 3H), 1.22-1.42 (m, 4 H)。
386
Figure 02_image3616
 LCMS m/z [M+1]: 687.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.38-6.33 (m, 1H), 5.83-5.63 (m, 2H), 5.52-5.39 (m, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 2.52-2.04 (m, 7H), 1.36-1.29 (m, 3H)。
387
Figure 02_image3618
 LCMS m/z [M+1]: 669.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64-8.63 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 6.37-6.28 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.37-5.24 (d, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.98-3.54 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.01-3.00 (m, 1H), 2.69-1.89 (m, 9H), 1.28 (s, 1H), 1.12-1.07 (m, 3H)。
387a
Figure 02_image3620
   
387b
Figure 02_image3622
   
388
Figure 02_image3624
 LCMS m/z [M+1]: 703.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.68-6.61 (m,1H), 6.58 (s, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.52 (d, 0.5H), 5.38 (d, 0.5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 3.95-3.53 (m, 7H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.69-2.03 (m, 8H), 1.37-1.29 (m, 3H)。
388a
Figure 02_image3626
   
389
Figure 02_image3628
 LCMS m/z [M+1]: 674.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.68-6.83 (m, 1H), 6.35-6.39 (m, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.62 (d, J = 50.30 Hz, 1H), 5.14-5.26 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 4H), 3.36-3.84 (m, 8H), 3.27-3.29 (m, 4H), 2.25-2.95 (m, 8H)。
390
Figure 02_image3630
 LCMS m/z [M+1]: 662.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (t, J = 9.54 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.61 (d, J = 51.60 Hz, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.61-3.75 (m, 4H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.21-2.99 (m, 9H), 1.10-1.19 (m, 3H)
390a
Figure 02_image3632
   
390b
Figure 02_image3634
   
390c
Figure 02_image3636
   
391
Figure 02_image3638
 LCMS m/z [M+1]: 692.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (d, J=10.36 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.34 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.78 Hz, 1H), 6.68-6.89 (m, 1H), 6.37 (d, J=16.56 Hz, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.61 (d, J=52.20 Hz, 1H), 4.98-5.16 (m, 2H), 4.71-4.81 (m, 2H), 3.36-4.04 (m, 11H), 3.27 (s, 3H), 2.25-2.95 (m, 8H)。
391a
Figure 02_image3640
   
391b
Figure 02_image3642
   
391c
Figure 02_image3644
   
392
Figure 02_image3646
 LCMS m/z [M+1]: 730.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.99-5.06 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 2H), 3.94-4.10 (m, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.51-2.79 (m, 7H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 3H), 1.03-1.05 (m, 3H)。
393
Figure 02_image3648
 LCMS m/z [M+1]: 699.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.80 (m, 1H), 6.31 - 6.43 (m, 1H), 5.77 - 5.89 (m, 1H), 5.60 (d, J = 50.9 Hz, 1H), 4.95 - 5.08 (m, 2H), 4.65 - 4.77 (m, 2H), 3.88 - 4.05 (m, 4H), 3.66 - 3.80 (m, 5H), 3.42 - 3.64 (m, 2H), 3.27 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.81 - 2.93 (m, 1H), 2.59 - 2.76 (m, 2H), 2.31 - 2.48 (m, 4H), 2.14 - 2.27 (m, 1H)。
394
Figure 02_image3650
 LCMS m/z [M+1]: 699.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47-8.49 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.32 Hz, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.41 (d, J = 52.48 Hz, 1H), 4.94-4.98 (m, 2H), 4.38-4.57 (m, 3H), 3.36-3.95 (m, 9H), 3.13 - 3.22 (m, 4H), 1.98 - 2.83 (m, 8H)。
395
Figure 02_image3652
 LCMS m/z [M+1]: 696.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 5.79-5.82 (m, 1H), 5.58 (d, J = 51.98 Hz, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.60-4.79 (m, 3H), 3.46-4.04 (m, 9H), 2.16-2.71 (m, 8H), 1.16-1.19 (m, 3H)。
396
Figure 02_image3654
 LCMS m/z [M+1]: 701.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.48-4.56 (m, 2H), 3.93-4.09 (m, 2H), 3.57-3.78 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 2.43-2.62 (m, 6H), 2.11-2.16 (m, 1H), 1.73-1.90 (m, 3H), 1.39-1.44 (m, 3H), 1.03-1.10 (m, 3H)。
397
Figure 02_image3656
 LCMS m/z [M+1]: 719.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.74-5.78 (m, 1H), 4.99-5.24 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.48-4.56 (m, 2H), 3.90-4.07 (m, 2H), 3.45-3.77 (m, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 2.47-2.64 (m, 6H), 2.26-2.29 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 3H), 1.03-1.10 (m, 3H)。
398
Figure 02_image3658
 LCMS m/z [M+1]: 683.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.39 (d, 0.5H), 5.25 (d, 0.5H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.97-3.40 (m, 5H), 3.20-2.91 (m, 2H), 2.60-1.93 (m, 8H), 1.38-1.28 (m, 3H), 1.13-0.98 (m, 3H)。
398a
Figure 02_image3660
   
398b
Figure 02_image3662
   
398c
Figure 02_image3664
   
399
Figure 02_image3666
 LCMS m/z [M+1]: 704.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.25 (s, 0.5H), 5.10 (s, 0.5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.73-3.44 (m, 6H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.55 (d, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 3H)。
399a
Figure 02_image3668
   
399b
Figure 02_image3670
   
399c
Figure 02_image3672
   
400
Figure 02_image3674
 LCMS m/z [M+1]: 686.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (S, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.62 (d, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 3H)。
400a
Figure 02_image3676
   
400b
Figure 02_image3678
   
400c
Figure 02_image3680
   
401
Figure 02_image3682
 LCMS m/z [M+1]: 760.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.06 (t, J=8.78 Hz, 1H), 6.69-6.80 (m, 1H), 6.34-6.41 (m, 1H), 5.80-5.86 (m, 1H), 5.58 (d, J=52.32 Hz, 1H), 4.99-5.09 (m, 2H), 4.62-4.79 (m, 2H), 3.45-4.05 (m, 11H), 3.25-3.29 (m, 3H), 2.18-2.90 (m, 8H)。
402
Figure 02_image3684
 LCMS m/z [M+1]: 692.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.74 Hz, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 5.58 (d, J = 51.34 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 3.46-4.06 (m, 11H), 3.25-3.26 (m, 3H), 2.15-2.90 (m, 8H)。
403
Figure 02_image3686
 LCMS m/z [M+1]: 744.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.58 (d, J = 51.54 Hz, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 3.59-4.16 (m, 7H), 3.43-3.52 (m, 1H), 2.19-2.76 (m, 8H), 1.49-1.52 (m, 3H), 1.31-1.35 (m, 3H)。
404
Figure 02_image3688
 LCMS m/z [M+1]: 669.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45-8.48 (m, 1H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.06(t, J = 9.28, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.33(t, J = 17.44, 1H), 5.78 (d, J = 10.6Hz, 1H), 5.32-5.50 (m, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.40-4.63 (m, 4H), 3.13-3.98 (m, 8H), 2.00-2.67(m, 8H), 1.06-1.14(m, 3H)。
405
Figure 02_image3690
 LCMS m/z [M+1]: 726    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.59-6.67 (m, 1H), 6.26-6.36 (m, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 4.74-4.79 (m, 1H), 4.52-4.65 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 2H), 3.457-3.78 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 2.50-2.87 (m, 7H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 3H), 1.03-1.11 (m, 3H), 0.55-0.66 (m, 4H)。
406
Figure 02_image3692
 LCMS m/z [M+1]: 704.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.142 (s, 1H), 7.198-7.261 (m, 1H), 7.016 (t, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 6.249-6.327 (m, 1H), 5.78-5.846 (m, 1H), 5.273 (s, 0.5H), 5.136 (s, 0.5H), 4.506-4.606 (m, 2H), 4.237-4.409 (m, 2H), 3.866-4.025 (m, 2H), 3.507-3.59 (m, 1H), 2.672-2.817 (m, 2H), 2.607 (s, 3H), 2.225-2.406 (m, 2H), 1.962-2.145 (m, 2H), 1.381-1.524 (m, 3H), 1.228-1.336 (m, 3H)。
407
Figure 02_image3694
 LCMS m/z [M+1]: 716.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.76-5.78 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.51-4.55 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.57-3.61 (m, 5H), 3.47-3.48 (m, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.46-2.64 (m, 6H), 1.93-2.18 (m, 3H), 1.11-1.18 (m, 3H)。
408
Figure 02_image3696
 LCMS m/z [M+1]: 716.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.25-6.31 (m, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.27-4.60 (m, 4H), 3.83-4.05 (m, 3H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.41-2.61 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.22-1.52 (m, 8H)。
409
Figure 02_image3698
 LCMS m/z [M+1]: 712.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (d, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 6.36-6.27 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.62 (d, 3H), 3.59-3.57 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 7H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 3H), 0.61 (d, 3H)。
409a
Figure 02_image3700
   
409b
Figure 02_image3702
   
410
Figure 02_image3704
 LCMS m/z [M+1]: 712.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.58 (d, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.60 (d, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 5H), 0.67-0.56 (m, 4H)。
410a
Figure 02_image3706
 LCMS m/z [M+1]: 712.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.72-6.95 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (d, 3H), 4.27-4.42 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.50-1.54 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 5H), 0.68-0.70 (m, 4H)。
410b
Figure 02_image3708
 LCMS m/z [M+1]: 712.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.77-6.93 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.22-4.63 (m, 4H), (m, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 5H), 0.55-0.69 (m, 4H)。
411
Figure 02_image3710
 LCMS m/z [M+1]: 717.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42(s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.66-6.595 (m, 1H), 6.3 (t, 1H), 5.75 (d,1H), 5.37 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 4.99 (s, 1H), 4.75-4.56 (m, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.05-3.57 (m, 5H), 3.02 (s, 1H), 2.47-1.91 (m, 9H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.00 (t, 3H)。
412
Figure 02_image3712
 LCMS m/z [M+1]: 706.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.9-8.18(m, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.06 (t, J=8.8Hz, 1H), 6.65-6.83 (m, 1H), 6.28-6.43 (m, 1H), 5.75-5.88 (m, 1H), 5.58 (d, J=48.8 Hz, 1H), 4.91-5.12(m, 2H ), 4.72-4.86(m, 1H), 4.57-4.71(m, 1H), 3.39-4.35(m, 9H), 3.11-3.28(m, 4H), 2.08-2.91(m, 8H), 1.40-1.59 (m, 3H)。
413
Figure 02_image3714
 LCMS m/z [M+1]: 638.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.5, 1H), 5.59 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 5.00-5.13 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.11-3.70 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.80-2.56 (m, 3H), 2.56- 2.28 (m, 4H), 2.21 (s, 1H), 1.24-1.05 (m, 3H)。
414
Figure 02_image3716
 LCMS m/z [M+1]: 676.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96-8.04 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.36 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 5.06-5.17 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 1H), 4.69-4.82 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 1H), 3.62-4.06 (m, 6H), 3.46-3.54 (m, 1H), 2.33-2.79 (m, 7H), 2.19-2.28 (m, 1H), 1.40-1.54 (m, 3H), 1.00-1.19 (m, 3H)。
414a
Figure 02_image3718
   
414b
Figure 02_image3720
   
414c
Figure 02_image3722
   
415
Figure 02_image3724
 LCMS m/z [M+1]: 683.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 6.61 - 6.74 (m, 1H), 6.28 - 6.40 (m, 1H), 5.77 - 5.86 (m, 1H), 5.59 (d, J = 52.1 Hz, 1H), 4.98 - 5.14 (m, 1H), 4.58 - 4.81 (m, 3H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 3.91 - 4.04 (m, 4H), 3.45- 3.78 (m, 3H), 2.46 - 2.73 (m, 5H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 2.11 - 2.24 (m, 1H), 1.34 - 1.43 (m, 3H), 1.06 (dt, J = 13.8, 7.6 Hz, 3H)
415a
Figure 02_image3726
   
415b
Figure 02_image3728
   
415c
Figure 02_image3730
   
416
Figure 02_image3732
 LCMS m/z [M+1]: 682.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 19.2, 10.9 Hz, 1H), 4.92 - 5.01 (m, 3H), 4.57 - 4.70 (m, 1H), 3.85 - 4.04 (m, 2H), 3.62 - 3.83 (m, 6H), 3.37 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 3H), 3.06 - 3.17 (m, 3H), 2.72 - 2.89 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 2.03 - 2.25 (m, 3H)。
417
Figure 02_image3734
 LCMS m/z [M+1]: 618.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.92(m, 1H), 7.59-7.62(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.02(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.68(m, 1H), 6.32(t, J = 18.68 Hz, 1H), 5.77(d, J = 10.48 Hz, 1H), 4.71-5.04(m, 2H), 4.46-4.58(m, 3H), 3.53-3.97(m, 5H), 3.13-3.32(m, 1H), 1.74-2.72(m, 10H), 1.04-1.14(m, 3H)。
418
Figure 02_image3736
 LCMS m/z [M+1]: 710.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 6.63-6.70 (m, 1H), 6.30-6.39 (m, 1H), 5.79-5.82 (m, 1H), 5.58 (d, J = 50.04 Hz, 1H), 5.05-5.07 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.90-4.17 (m, 6H), 3.62-3.79 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 2.19-2.74 (m, 8H), 1.31-1.38 (m, 6H)。
419
Figure 02_image3738
 LCMS m/z [M+1]: 652.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.54 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.31-6.42 (m, 1H), 5.79-5.82 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 2H), 4.72-4.78 (m, 2H), 3.53-4.03 (m, 8H), 3.10-3.15 (m, 3H), 2.05-2.79 (m, 6H), 1.07-1.19 (m, 3H)。
419a
Figure 02_image3740
   
419b
Figure 02_image3742
   
419c
Figure 02_image3744
   
420
Figure 02_image3746
 LCMS m/z [M+1]: 618.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15-8.17 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.78 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.31-6.39 (m, 1H), 5.80-5.82 (m, 1H), 4.93-5.08 (m, 4H), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.49-4.02 (m, 7H), 3.11-3.12 (m, 3H), 2.05-2.77 (m, 6H), 1.12-1.16 (m, 3H)。
420a
Figure 02_image3748
   
420b
Figure 02_image3750
   
420c
Figure 02_image3752
   
421
Figure 02_image3754
 LCMS m/z [M+1]: 676.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08-8.11 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.02 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.84 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 5.80-5.82 (m, 1H), 5.58 (d, J=52.12 Hz, 1H), 4.96-5.11 (m, 1H), 4.64-4.85 (m, 3H), 3.50-4.27 (m, 8H), 2.12-2.79 (m, 8H), 1.41-1.47 (m, 3H), 1.03-1.14 (m, 3H)。
421a
Figure 02_image3756
   
421b
Figure 02_image3758
   
421c
Figure 02_image3760
   
422
Figure 02_image3762
 LCMS m/z [M+1]: 703.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.82 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 5.82-5.86 (m, 1H), ,5.52-5.66 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 4.68-4.82 (m, 2H), 3.48-4.51 (m, 9H), 2.16-2.82 (m, 6H), 1.46-1.50 (m, 3H), 1.18-1.32 (m, 3H)。
423
Figure 02_image3764
 LCMS m/z [M+1]: 666.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.68-6.79 (m, 1H), 6.37 (d, J= 16.80 Hz, 1H), 5.79-5.85 (m, 1H), 5.49 (d, J=50.84 Hz, 1H), 4.96-5.14 (m, 3H), 4.68-4.84 (m, 1H), 3.39-4.28 (m, 10H), 3.21-3.27 (m, 6H), 2.31-2.93 (m, 4H)。
424
Figure 02_image3766
 LCMS m/z [M+1]: 678.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.82 Hz, 1H), 6.68-6.79 (m, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 5.79-5.85 (m, 1H), 4.93-5.09 (m, 4H), 4.65-4.80 (m, 1H), 3.42-4.21 (m, 13H), 3.26-3.27 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.15-2.93 (m, 4H)。
425
Figure 02_image3768
 LCMS m/z [M+1]: 703.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.82 Hz, 1H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), ,5.20-5.65 (m, 1H), 5.10-3.94 (m, 13H), 2.16-2.74 (m, 8H), 1.13-1.32 (m, 3H)。
426
Figure 02_image3770
 LCMS m/z [M+1]: 716    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.65-6.77 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H), 3.69-3.95 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 4H), 3.06-3.27 (m, 5H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.66-2.84 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.07- 2.16 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 3H)。
427
Figure 02_image3772
 LCMS m/z [M+1]: 760.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27-8.23 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H),6.18 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.83-4.73 (m, 2H), 4.41-4.22 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.27 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.31 (s, 4H), 2.16-2.15 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 3H)。
428
Figure 02_image3774
 LCMS m/z [M+1]: 713.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.64-6.75 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 5.72-5.80 (m, 1H), 5.23-5.40 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 3.33-4.46 (m, 9H), 3.03-3.34 (m, 7H), 1.93-2.76 (m, 8H), 1.28-1.40 (m, 3H)。
429
Figure 02_image3776
 LCMS m/z [M+1]: 636.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.29-6.37 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 51.7 Hz, 1H), 5.10-4.92 (m, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 3.82-3.52 (m, 6H), 3.20(s, 3H), 2.67 -2.48 (m, 4H), 1.24 - 1.03 (m, 3H)。
429a
Figure 02_image3778
   
429b
Figure 02_image3780
   
429c
Figure 02_image3782
   
430
Figure 02_image3784
 LCMS m/z [M+1]: 648.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.29-6.37 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.10-4.89 (m, 3H), 4.69-4.71 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.01-3.45 (m, 2H), 3.74-3.50 (m, 4H), 3.39-3.47 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.81-2.32 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.2-1.04 (m, 3H)。
430a
Figure 02_image3786
   
430b
Figure 02_image3788
   
430c
Figure 02_image3790
   
431
Figure 02_image3792
 LCMS m/z [M+1]: 658.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 6.65-6.77 (m, 1H), 6.31-6.43 (m, 1H), 5.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 52.1 Hz, 1H), 4.97-5.19 (m, 2H), 4.70-4.84 (m, 2H), 4.22-4.37 (m, 1H), 3.92-4.11 (m, 4H), 3.48-3.83 (m, 3H), 2.53-2.82 (m, 4H), 2.21-2.47 (m, 4H), 1.48-1.61 (m, 3H), 1.04-1.21 (m, 3H)。
432
Figure 02_image3794
 LCMS m/z [M+1]: 648.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 4.92-5.06 (m, 3H), 4.53-4.73 (m, 1H), 3.38-4.02 (m, 9H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.09 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.78-2.93 (m, 1H), 1.99-2.41 (m, 5H)。
433
Figure 02_image3796
 LCMS m/z [M+1]: 674    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.26-6.41(m, 1H), 5.72-5.86 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 3H), 4.51-4.80 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.56-3.82 (m, 5H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.65-2.93 (m, 1H), 2.31-2.54 (m, 2H), 1.87-2.06 (m, 1H), 0.51-0.87 (m, 4H)。
434
Figure 02_image3798
 LCMS m/z [M+1]: 730.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.28-6.39 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 3.55-4.05 (m, 5H), 3.11-3.26 (m, 3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 1.80-2.80 (m, 8H), 1.11 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 3H)。
435
Figure 02_image3800
 LCMS m/z [M+1]: 730.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.30-6.41 (m, 1H), 5.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 2H), 3.55-4.05 (m, 5H), 3.13-3.27 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 1.80-2.80 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
436
Figure 02_image3802
 LCMS m/z [M+1]: 644.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13-8.16 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.54 Hz, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 5.77-5.79 (m, 1H), 4.88-5.06 (m, 3H), 4.60-4.79 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.44-4.00 (m, 6H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.46-2.77 (m, 3H), 1.97-1.98 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 3H), 0.64-0.84 (m, 4H)。
436a
Figure 02_image3804
   
436b
Figure 02_image3806
   
436c
Figure 02_image3808
   
437
Figure 02_image3810
 LCMS m/z [M+1]: 706.6    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02-8.06(m, 1H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.05(t, J = 8.96 Hz, 1H), 6.65-6.72(m, 1H), 6.31-6.39(m, 1H), 5.77-5.83(m, 1H), 5.59(d, J = 81.84 Hz, 1H), 4.99-5.03(m, 2H), 4.67-4.82(m, 2H), 3.28-4.31(m, 10H), 3.20(s, 3H), 2.23-2.89(m, 8H), 1.46-1.58(m, 3H)。
438
Figure 02_image3812
 LCMS m/z [M+1]: 730.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28-8.45 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.63-6.79 (m, 1H), 6.26-6.38 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.88-5.03 (m, 2H), 4.42-4.62 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.45-3.78 (m, 3H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.14-3.26 (m, 4H), 2.91-3.09 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.41-2.71 (m, 5H), 2.08-2.23 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 3H), 1.33-1.57 (m, 3H)。
439
Figure 02_image3814
 LCMS m/z [M+1]: 713.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56-8.57 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 6.64-6.77 (m, 1H), 6.29-6.35 (m, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 5.23-5.39 (m, 1H), 4.57-4.99 (m, 3H), 4.17-4.35 (m, 2H), 3.90-4.12 (m, 2H), 2.99-3.76 (m, 10H), 1.88-3.05 (m, 8H), 1.36-1.47 (m, 3H)。
440
Figure 02_image3816
 LCMS m/z [M+1]: 688.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.05 (t, J =9.08 Hz, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.52-5.67 (m, 1H), 4.94-5.25 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 2H), 3.33-4.37 (m, 10H), 3.22-3.25 (m, 3H), 2.24-2.94 (m, 8H), 1.57-1.65 (m, 3H)。
441
Figure 02_image3818
 LCMS m/z [M+1]: 648.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15-8.17 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.05 (t, J =9.08 Hz, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 5.77-5.84 (m, 1H), 5.07-5.15 (m, 1H), 4.89-5.00 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 3.58-4.00 (m, 8H), 3.26-3.45 (m, 5H), 3.09-3.10 (m, 3H), 2.72-2.93 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 3H)。
442
Figure 02_image3820
 LCMS m/z [M+1]: 774    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34-8.44 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.64-6.79 (m, 1H), 6.28-6.39 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 5.50 (s, 0.3H), 5.44 (s, 0.2H), 5.37 (s, 0.3H), 5.30 (s, 0.2H), 4.88-5.07 (m, 2H), 4.30-4.55 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.33-3.82 (m, 6H), 3.12-3.26 (m, 4H), 2.62-2.88 (m, 2H), 2.24-2.58 (m, 4H), 1.98-2.20 (m, 3H), 1.39-1.58 (m, 3H)。
443
Figure 02_image3822
 LCMS m/z [M+1]: 734.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.63-6.82 (m, 1H), 6.26-6.39 (m, 1H), 5.72-5.84 (m, 1H), 5.24 (s, 0.5H), 5.10 (s, 0.5H), 4.88-5.07 (s, 2H), 4.34-4.65 (m, 2H), 3.37-3.98 (m, 7H), 3.09-3.28 (m, 4H), 2.45-2.94 (m, 5H), 1.68-2.43 (m, 4H)。
444
Figure 02_image3824
 LCMS m/z [M+1]: 673.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.78-6.66 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.14 (s, 0.6H), 5.00 (s, 0.6H), 4.94 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.75-3.31 (m, 8H), 3.13 (m, 4H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.37 (m, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.98 (m, 1H)。
445
Figure 02_image3826
 LCMS m/z [M+1]: 756.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.95 (t, 1H), 3.72-3.65 (m, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.29(d, 1H), 3.17(d, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (d, 3H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.49-1.44 (t, 3H), 0.62-0.54 (m, 4H)。
446
Figure 02_image3828
 LCMS m/z [M+1]: 681.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.82-6.65 (m, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 3.96-3.42 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.88-2.63 (m, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 0.66-0.53 (m, 4H)。
447
Figure 02_image3830
 LCMS m/z [M+1]: 700.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.77-6.87 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.84 (m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.25-4.58 (m, 4H), 3.83-4.02 (m, 2H), 3.39-3.61 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.11-2.19 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 3H), 1.27-1.31 (m, 6H)。
448
Figure 02_image3832
 LCMS m/z [M+1]: 678.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 6.33 (t, J = 17.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.06-4.94 (m, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.33 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.76 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.35 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.20 - 1.04 (m, 3H), 0.8-0.6 (m, 4H)。
448a
Figure 02_image3834
   
448b
Figure 02_image3836
   
448c
Figure 02_image3838
   
449
Figure 02_image3840
 LCMS m/z [M+1]: 670.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.27 -7.19 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 6.33 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 52.1 Hz, 1H), 5.08-4.90 (m, 3H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.84 -3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.18 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 3H)。
449a
Figure 02_image3842
   
449b
Figure 02_image3844
   
449c
Figure 02_image3846
   
450
Figure 02_image3848
 LCMS m/z [M+1]: 682.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.27 -7.41 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.33 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.09-4.89 (m, 2H), 4.80-4.59 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.90 -3.64 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.76 -2.34 (m, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 3H)。
450a
Figure 02_image3850
   
450b
Figure 02_image3852
   
450c
Figure 02_image3854
   
451
Figure 02_image3856
 LCMS m/z [M+1]: 700.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.73 (m, 1H), 6.34 (t, J = 18.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.86 - 5.12 (m, 3H), 4.58 - 4.70 (m, 1H), 3.90 - 4.06 (m, 2H), 3.57 - 3.85 (m, 6H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 2.63 - 2.77 (m, 1H), 2.33 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 2.21 (m, 3H), 1.34 - 1.43 (m, 3H), 1.10 - 1.21 (m, 3H)。
451a
Figure 02_image3858
   
451b
Figure 02_image3860
   
451c
Figure 02_image3862
   
453
Figure 02_image3864
 LCMS m/z [M+1]: 748.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37(s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.77-6.44 (m, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 5.80-5.73 (m,1H), 5.22 (s, 0.5H), 5.09 (s, 0.5H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.4.58-4.42 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.78-3.36 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 3H), 2.81-2.45 (m, 6H), 2.32-2.17 (m, 1), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 3H), 1.35 (d, 2H)。
454
Figure 02_image3866
 LCMS m/z [M+1]: 747    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.63-6.83 (m, 1H), 6.27-6.39 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 4.90-5.09 (m, 2H), 4.38-4.60 (m, 2H), 3.52-4.03 (m, 7H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 4H), 2.98-3.12 (m, 1H), 2.61-2.94 (m, 2H), 2.27-2.58 (m, 5H), 1.83-2.18 (m, 2H)。
455
Figure 02_image3868
 LCMS m/z [M+1]: 655    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.78-6.65 (m, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 5.82-5.74(m, 1H), 5.01-4.93 (m, 2H), 4.72-4.49 (m, 2H), 3.96-3.41 (m, 9H), 3.23 (m, 3H), 2.98-2.66 (m, 5H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H)。
456
Figure 02_image3870
 LCMS m/z [M+1]: 742.4    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.07-4.94 (m, 3H), 4.61-4.53 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.66 (d, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.58 (d, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 4H)。
457
Figure 02_image3872
 LCMS m/z [M+1]: 686.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.84(m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.25-4.45 (m, 2H),3.86-3.97 (m, 2H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 3H), 1.46-1.53 (m, 3H), 1.40 (d, 1H), 1.27-1.35 (m, 2H)。
458
Figure 02_image3874
 LCMS m/z [M+1]: 686.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H), 6.24-6.32 (m, 1H), 5.77-5.84(m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 2H), 4.14-4.40 (m, 2H), 3.88-4.06 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 1.475 (t, 3H), 1.22-1.32 (m, 3H)。
459
Figure 02_image3876
   
459a
Figure 02_image3878
   
460
Figure 02_image3880
   
461
Figure 02_image3882
 LCMS m/z [M+1]: 535.1    1HNMR (400 MHz, CD 3S(O)CD 3) δ 8.05 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.16-6.22 (m, 1H), 5.70 (d, J=9.24 Hz, 1H), 4.60-4.80 (m, 2H), 3.94 (d, J=3.16 Hz, 3H), 3.46-3.84 (m, 5H), 2.33-2.43 (m, 2H), 0.99-1.02 (m, 3H)。
462
Figure 02_image3884
 LCMS m/z [M+1]: 505.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.30-6.38 (m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 5.19-5.27 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 3.81-4.03 (m, 4H), 3.53-3.73 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 3H)。
463
Figure 02_image3886
 LCMS m/z [M+1]: 549.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H),7.01 (t, J=8.86 Hz, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 6.28-6.35 (m, 1H), 5.76 (d, J=10.08 Hz, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 2H), 3.54-3.96 (m, 5H), 2.41-2.70 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 3H), 1.07-1.15 (m, 3H)。
464
Figure 02_image3888
 LCMS m/z [M+1]: 666.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.05 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.33 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.88-5.10 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 3.78-4.05 (m, 2H), 3.54-3.79 (m, 6H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 2H), 1.99-2.24 (m, 3H), 1.31-1.43 (m, 3H), 1.04-1.19 (m, 3H)。
465
Figure 02_image3890
 LCMS m/z [M+1]: 685.2    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 6.36-6.30 (m, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 2H), 4.58-4.37 (m, 2H), 3.96-3.39 (m, 8H), 3.26-3.07 (m, 7H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.69-2.37 (m, 5H), 2.17-1.75 (m, 3H), 1.31-1.24 (m, 1H)。
466
Figure 02_image3892
 LCMS m/z [M+1]: 579.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.78 Hz, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.30-6.37 (m, 1H), 5.78-5.80 (m, 1H), 5.00-5.15 (m, 2H), 4.67-4.77 (m, 1H), 3.46-4.02 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 3H)。
467
Figure 02_image3894
 LCMS m/z [M+1]: 696.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (d, J=3.58 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.40 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.27-6.36 (m, 1H), 5.76 (d, J=10.32 Hz, 1H), 5.30 (d, J=54.20 Hz, 1H), 4.98-5.07 (m, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.17-4.30 (m, 2H), 3.55-3.97 (m, 5H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 1.84-2.66 (m, 8H), 1.06-1.16 (m, 3H)。
468
Figure 02_image3896
 LCMS m/z [M+1]: 565.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J=5.40 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.01 (t, J=9.02 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.28-6.35 (m, 1H), 5.75-5.78 m, 1H),5.00-5.05 (m, 1H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 2H), 3.55-3.96 (m, 7H), 2.41-2.64 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 3H)。
469
Figure 02_image3898
 LCMS m/z [M+1]: 730.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.75-6.62 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.77 (d,1H), 5.37 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 5.14-5.01 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.83-3.59 (m, 1H), 3.42 (t, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.38-1.88 (m, 8H), 1.48-1.41 (m, 3H)。
469a
Figure 02_image3900
   
469b
Figure 02_image3902
   
470
Figure 02_image3904
 LCMS m/z [M+1]: 669.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 2H), 4.71-4.51 (m, 3H), 4.12-3.91 (m, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.47-2.25 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.46-1.28 (m, 3H)。
471
Figure 02_image3906
 LCMS m/z [M+1]: 687.1    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.76-6.64 (m, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.30 (d, J=17.6 Hz, 0.5H), 5.16 (d, J=18.4 Hz, 0.5H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.76-3.34 (m, 5H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.98-2.30 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 3H)。
472
Figure 02_image3908
 LCMS m/z [M+1]: 730.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 6.26-6.39 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 4.98-5.10 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.21-4.37 (m, 2H), 3.55-3.97 (m, 5H), 3.14-3.29 (m, 3H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.57-2.75 (m, 1H), 1.87-2.48 (m, 7H), 1.07-1.18 (m, 3H)。
473
Figure 02_image3910
 LCMS m/z [M+1]: 730.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.59-6.73 (m, 1H), 6.26-6.40 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 5.32 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 3H), 3.54-4.01 (m, 5H), 3.19-3.28 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 1H), 1.93-2.67 (m, 8H), 1.06-1.18 (m, 3H)。
474
Figure 02_image3912
 LCMS m/z [M+1]: 708.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60-6.73 (m, 1H), 6.34 (t, J = 18.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96-5.11 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.54-4.73 (m, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.47-4.00 (m, 9H), 3.39 (s, 3H), 2.58-2.77 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 3H), 2.24-2.35 (m, 3H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 3H)。
474a
Figure 02_image3914
   
475
Figure 02_image3916
 LCMS m/z [M+1]: 696.3    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57-6.70 (m, 1H), 6.27-6.38 (m, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 5.40-5.60 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 1H), 4.66-4.83 (m, 3H), 3.91-4.13 (m, 2H), 3.44-3.77 (m, 7H), 2.36-2.72 (m, 5H), 2.10-2.30 (m, 3H), 1.06-1.18 (m, 3H)。
475a
Figure 02_image3918
   
476
Figure 02_image3920
 LCMS m/z [M+1]: 742.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.30-6.43 (m, 1H), 5.80 -5.85 (m, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 4.72-4.55 (m, 3H), 4.28-4.33 (m, 1H), 3.97-4.03 (M, 1h), 3.84-3.51 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.25-2.55 (m, 6H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 3H)。
476a
Figure 02_image3922
   
477
Figure 02_image3924
 LCMS m/z [M+1]: 730.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58-6.75 (m, 1H), 6.25-6.40 (m, 1H), 5.75-5.82 (m, 1H), 5.48 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 5.00-5.11 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 3.95-4.07 (m, 2H), 3.80 - 3.44 (m, 8H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 3H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.12-2.18(m, 1H), 1.10-1.20 (m, 3H)。
477a
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478
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478a
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478b
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479
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479b
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480
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481
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481a
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482
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483
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484
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485
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486
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487
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487a
Figure 02_image3970
   
488
Figure 02_image3972
 LCMS m/z [M+1]: 678.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (m, 1 H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (m 1H), 7.03 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.30-6.37 (m, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.48 & 5.60 (s, 1H), 4.95-5.11 (m, 2H), 4.56-4.86 (m, 3H), 3.63-4.15 (m, 5H), 3.62 (d, 3H), 3.43-3.52 (m, 1H), 1.92-2.79 (m, 8H), 1.08-2.15 (m, 3H)。
489
Figure 02_image3974
 LCMS m/z [M+1]: 692.0    1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.47 & 5.61 (s, 1H), 4.81-5.06 (m, 2H), 4.60-4.82 (m, 3H), 3.41-4.19 (m, 8H), 1.95-2.68 (m, 8H), 1.05-1.09 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 3H)。
生物實例 1 ：使用基質輔助雷射脫附游離 - 飛行時間質譜 (MALDI-TOF MS) 之共價半胱胺酸 12 修飾分析
使用兩組條件實施MALDI-TOF MS分析。最初，使用5 μM蛋白質靶及1:2.5蛋白質對化合物比率。然後，當化合物變得更強效時，將靶蛋白濃度調節至1 μM，其中蛋白質對化合物比率為1:2.5。
反應：在檢定之前新鮮製備含有150 mM NaCl、1 mM MgCl 2之20 mM 4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡嗪乙磺酸(HEPES)緩衝液(pH 7.3)中之5 µM或1 µM GppNHp、GTP或GDP負載之KRAS4b (胺基酸1-169) G12C/C118S蛋白(由FNLCR/Leidos Biomed之蛋白質表現實驗室(Protein Expression Laboratory)在內部產生)。將10 µL蛋白質等份試樣分配至低體積384孔板上，然後使用ECHO 555聲學液體處理器(Labcyte Inc.)將375 nL DMSO及來自5 mM DMSO儲備溶液之25 nL測試化合物添加至適當孔中。對於每一反應/檢定，藉由混合10 µL蛋白質溶液與400 nL DMSO製備三個空白。藉由抽吸小心地混合各孔之內容物，且然後用黏性蓋密封每一板，以2000 g離心1分鐘，且在室溫下保持在黑暗中直至5 min、15 min、30 min、2 h或6 h收集。
靶預處理：在每一檢定之前，藉由在每一斑點上吸移乙腈(ACN)中之0.75 µL飽和芥子酸來預處理MALDI靶(Bruker MPT 384磨光鋼BC)。此步驟顯著改良整個板上樣品結晶之均勻性，從而增強靈敏度。
樣品製備：在收集時間點，將2 µL反應混合物吸移至沉積在384孔聚丙烯板上之20 µL MALDI基質溶液(芥子酸於1:1 ACN:含有0.75%三氟乙酸(TFA)之水溶液中之飽和溶液)中。藉由抽吸混合所得溶液，以2000 g離心1分鐘，然後使用Beckman Coulter Biomek FX P96/384-Span-8實驗室自動化工作站將1 µL等份試樣分配於預處理之MALDI靶上。最後，在輕微真空下乾燥MALDI靶以產生具有精細結晶結構之斑點。
量測：在Bruker Daltonics rapifleX Tissuetyper TOF-TOF質譜儀上使用線性模式及18.6 kDa至21.6 kDa之質量範圍來實施MALDI-TOF量測。偵測器增益設定為3.3× (483 V)，樣品速率設定為5 GS/s，實時平滑設定為中等(175 MHz)，雷射智能束模式設定為：「MS薄層M5」，且雷射頻率係10000 Hz。使用自定義AutoXecute方法自動收集譜。使用模糊控制自動調節雷射功率。峰值選擇範圍設定為介於19000 Da與21500 Da之間。峰值評估使用對經處理譜圖設定為小於40 Da之半寬度參數(質心峰值偵測；藉由SavitzkyGolay算法使用7 m/z寬度及2個週期進行平滑；使用平面度為1且中值水準為0.01之中值算法減去基線)。模糊控制使用最小半寬度為比臨限值高1/10倍之蛋白質/寡核苷酸方案。在10000個射擊步驟中收集多達40000個令人滿意的射擊。當峰值信號/雜訊比達到值50時，實施動態終止以結束數據收集。
譜處理：藉由SavitzkyGolay算法使用7 m/z寬度及三個週期使譜平滑。使用質心峰值偵測算法，其中信號對雜訊臨限值設定為6，相對強度臨限值為4%，峰值寬度為10 m/z且中值基線減法使用平面度1及中值水準0.01。評估且記錄介於19,300 Da與21,550 Da之間的所有峰之峰強度及峰下面積。
計算修飾 % ：修飾%計算為經化合物修飾之蛋白質之峰高度對剩餘蛋白質之峰高度加經化合物修飾之蛋白質之峰高度的和之比率。若觀察到多個修飾，則各自計算為給定修飾之峰高度對所有觀察到之蛋白質種類之峰高度的和之比率。表7中所報告之數據來自15分鐘反應時間點。 生物實例 2 ：破壞 KRAS G12C- 效應物結合 ( 蛋白質 : 蛋白質相互作用 HTRF 檢定 )
蛋白質:蛋白質相互作用(PPI)均相時間解析螢光(HTRF)檢定用於測定本揭示案之化合物在破壞KRAS G12C蛋白及效應物(RAF1)結合方面之有效性。
HTRF檢定使用以下試劑及蛋白質：50 nM Avi-KRAS G12C Q25A (1-169) GppNHp/3xFLAG-PI3K CA (157-299)；50 nM Avi-KRAS G12C (1-169) GppNHp/ RAF1 RBD-3xFLAG (52-151)；35 nM Avi-PI3K RBD-3xFLAG；檢定緩衝液：50 mM Tris (pH 7.5)、100 mM NaCl、5 mM MgCl 2、0.1% BSA、0.01% Tween 20、10% DMSO；珠粒緩衝液：50 mM Tris (pH 7.5)、0.01% Tween 20；檢定體積：20 µL (384孔板低體積格式)；及化合物滴定：30-0.02 µM，3×稀釋系列。
HTRF檢定採用以下方案：
使用Echo (型號555)將化合物分配於檢定板(384孔，Grenier Bione #784075)中，其中劑量反應設定為：200 nL最終體積，自100 µM滴定作為10點稀釋系列。在檢定緩衝液中製備KRAS蛋白，且將其分配於板上，5 µL/孔，然後在室溫下在700 rpm振蕩下培育1 h。在檢定緩衝液中製備RAF1 RBD，將其分配至板上，5 µL/孔，且然後在室溫下在700 rpm振蕩下培育1 h。然後製備試劑混合物且將其分配於板上，10 µL/孔，且然後在室溫下在700 rpm振蕩下培育1 h。
在Envision讀板儀上使用以下設置分析板：激發320 nm，帶寬75 nm；發射615 nm，帶寬85 nm；增益100%；閃光100；滯後60 µs。數據報告為活性之百分比，其中DMSO為100%。使用Prism 8對數據繪圖且分析。表6彙總與Envision讀板儀一起使用之參數。 表 6. Envision 讀板儀設置。
頂部鏡子 TRF LANCE/DELFIA雙重enh (D400/630)
激發濾波器 UV2 (TRF) 320 (帶寬：75 nm)
發射濾波器 APC 665 (帶寬：75 nm)
第2發射濾波器 銪615 (帶寬：85 nM)
週期 2000
增益(%) 100
閃光數 100
延遲(µs) 60
窗口總時間(µs) 400
閃光燈
生物實例 3 ：基於細胞之 pERK HTRF 檢定
pERK HTRF檢定(Perkin Elmer)用於測定本揭示案之化合物在破壞細胞中之KRAS G12C蛋白/效應物信號傳導方面之有效性。
在第1天，將細胞(NCI-H358)以4×10 4個細胞/孔接種至96孔板中之完全生長培養基(RPMI, 10% FBS)中。
在第2天，在0.25% DMSO下用化合物處理細胞。使用在培養基中以最終檢定濃度之5倍稀釋之化合物產生源板。在75 μM開始在9點濃度曲線中運行化合物，其中濃度之間為3倍稀釋。將20 μL轉移至細胞板上(孔中之最終體積為100 μL)。培育30 min後，藉由抽吸培養基並將套組供應之1×補充的溶解緩衝液添加至所有孔中(75 µl/孔)來收穫板。然後將板置於板振蕩器上且以850 rpm再培育30 min。
藉由在套組供應之偵測緩衝液中以1:20稀釋等分之d2及Eu穴狀化合物抗體來製備抗體混合物溶液，然後將經稀釋之抗體溶液混合(1:1 v:v)。然後將4 μL此溶液添加至384孔偵測板(Perkin Elmer; 6008230)中。
藉由上下吸移使樣品均質化且然後自96孔細胞培養板轉移(16 μL細胞溶解物)至含有抗體溶液之HTRF 384孔偵測板之兩個孔中。將板離心(524 g保持1 min)且在室溫下培育4 h至24 h。在4 h培育時間後達到最大信號且在24小時時段內保持穩定。因此，可在培育之4 h與24 h之間進行讀數。將板再離心(524 g保持1 min)，且在EnVision讀板儀上使用以下設置來分析：激發320 nm，帶寬75 nm；發射615 nm，帶寬85 nm；增益100%；閃光100；滯後60 µs。
本文所述所選化合物的藉由MALDI-TOF MS測定之GppNHp、GTP或GDP負載之KRAS G12C之修飾%、生物化學Raf1 RBD-KRAS G12C-GppNHp破壞檢定IC 50及pERK抑制IC 50顯示於表7中。對於GppNHp、GTP或GDP負載之KRAS G12C的15分鐘時(MALDI-TOF MS)之修飾% (化合物 94或之前使用5 µM蛋白質；化合物 95或之後使用1 μM蛋白質)：A：修飾% ≥ 70%；B：50 ≤修飾% ＜ 70%；C：10% ≤修飾% ＜ 50%；D：修飾% ＜ 10%。對於Raf1 RBD-KRAS G12C-GppNHp破壞檢定：A：IC 50≤ 0.5 µM；B：0.5 µM ＜ IC 50≤5 µM；C：5 µM ＜ IC 50≤ 20 µM；D：IC 50＞ 20 µM。對於H358細胞檢定中之pERK抑制：A：IC 50≤ 0.1 µM；B：0.1 µM ＜ IC 50≤ 1 µM；C：IC 50＞ 1 μM。表中之空白表示，在所指示檢定中未測試化合物。 表 7. 本揭示案之所選化合物之生物表徵。
化合物 編號 GppNHp-KRAS G12C 修飾% GTP-KRAS G12C 修飾% GDP-KRAS G12C 修飾% Raf1-GppNHp-KRAS G12C 破壞 H358 細胞中之pERK
1 D    A      
2 C    A      
3 D    A      
4 D    A C   
5 A    A B   
7 D    A D   
8 A    A B   
9 D    C      
10 D    A      
11 D    A      
12 C    A      
13 B    A      
14 D    C      
15 D    D      
16 B    A C   
17 D    C      
18 D    A      
19 D    C      
20 D    C D   
21 D    D D   
22 C    A C   
23 A    A A C
24 B    A B   
25 D    A D   
26 D    A D   
27 C    B C   
28 D    A D   
29 C    B B   
30 A    A A A
31 B    A B   
32 D    A D   
33 C    A B   
34 D    A D   
36 A    A A   
37 C    A B   
38 C    A C   
39 C    A B   
40 A    A A B
41 A    A B   
42 D    A C   
43 C    A D C
44 C    A B A
45 A    A A A
46 D    B D   
47 C    A C   
48 D    B D   
49 A    A A C
50 D    C D   
51 B    B A B
52 B    A A C
53 D    C C C
54 C    B B B
55 C    B B C
56 C    A B   
57 D    A D   
58 A    A A B
59 D    A D   
60 B    A B C
61 D    B D   
62 D    C D   
63 A    A A B
64 D    B D C
65 C    A B B
66 C    A B A
67 A    A A A
68 D    B D   
69 D    B D C
70 A    A A C
71 C    A B A
72 D    A D C
73 C    A C   
74 C    A C   
75 D    A D   
76 A    A A   
77 A    A A   
78 D    D D   
79 A    A A C
80 A    A A A
81 A    A A B
82 D    A D A
83 D    B D   
84 A    A A B
85 C    A B   
86 C    A B   
87 A    A A   
88 C    A B C
89 C    A B A
90 D    A D C
91 A    A A C
92 B    A A C
93 A    A A C
94 C    B B   
95 A    A A   
96 D    A      
97 C    A B   
98 C    A B   
99 D    B B   
106 C    A A   
109 B    A A   
114 D    D D   
118 D    C    C
119 C    A B C
120 D    B    C
121 C    A B C
122 D    C    C
126 D    D D   
127 D    A C   
128 D    A B   
129 D    A B B
131 D    B B A
132 D    C D C
133 D    A B C
134 D    B B B
138 D    A B A
139 C    A B B
140 D    B B B
141 D    A B C
142 D    D D   
143 D    A D   
144 D    A D   
145 D    C B   
146 D    A B   
149 D    B B A
150 C    B B A
151 D    A B C
152 C    A B C
153 D    B B A
154 D    B D B
156 D    C D A
158 D    C D   
159 C    C B C
160          C   
161 D    A C C
162 C    A B B
163 D    A    B
164 C    B B   
165 C    A A A
166 C    A A B
167 C    A B C
169 C    B B B
170 D    B C B
171 C    A B A
172 D    B B C
176 D    C B   
177 C    A A A
178 D    C B B
180 D    C B C
181 D    B B C
183 D    C C   
184          C   
185 C    C A B
186 D    B C B
187 D    C B B
188 C    C A B
189 C    B A A
190 C    A A A
191 D    A C B
192 D    C B A
193 D    C D C
194 C    A A A
195 C    C A A
196 D    A B A
197 C    C A C
198 A A A A A
199 D    B D B
200 D    B B A
201 C    A A B
202 A C A A A
203 D    B B B
204 C    B A A
205 D    B B B
206 C    C A B
207 C    A A A
208 D    B C B
209 C    A B A
210 D    C D C
211 D    A C   
212 C    A D   
213 C    C    C
215 C    B A A
216 D    A B   
217 D    B B B
218 C    A A A
219 C    A A A
220 D    D B A
221 D    D B C
222 A    A A B
223 B    A A A
224 D    A B A
225 D    A C B
226 A    A A B
227 C    A B C
228 C    A B A
229 D    D D C
230 C    C A B
231 D    A A B
232 D    D B B
233 D    A D B
234 D    C D C
235 C    A A A
236 B    A A A
237 D    D B C
238 B    A A B
239 A A A A A
240 D    D B B
241 C    A A A
242 C    C A B
243 D    D B   
244 B    A A A
245 D    D B C
246 C    A A B
247 C    A A A
248 D    A B B
249 A    A A B
250 D    A B B
251 D    D D C
252 A B A A A
253 A A A A A
254 C    A A B
255 A    A A A
256 C    C B A
257 A    A A A
258 A    A B A
259 D    D D   
260 D    A D   
261 D    B C C
262 D    D D C
263 D    B D C
264 D    D D C
265 C    A A A
266 C    A A A
267 A B A A A
268 D D D B A
269 B    A A A
270 A    A A A
271 A    A A A
272 D    D B C
273 D    C B B
274 A A A A A
275 A A A A A
276 C    A A A
277 A A A A A
278 D D D B B
279 A A A A A
280 C    A    A
281 B    A A A
282 D    B C C
283 D    A B C
284 D    D B C
285 D    B B A
286 D    B A A
287 A B B A A
288 B B A A A
289 C    C A A
290 A A A A A
291 B    A A A
292 C C B A B
293 A C A A A
294 C C A B A
295 C D B A A
296 A    A A A
297 A C A A A
298 B C A A A
299 C D A A A
300 A A A A A
301 C D A B A
302 A A A A A
303 D D D C B
304 A C A A A
305 A A A A A
306 A B B A A
307 D D C D A
308 C C C A A
309 A B A A A
310 D D C D C
311 A A A A A
312 B D A A A
313 A A A A A
314 D D D C B
315 A A A A A
316 A A A A A
317 A A A A A
318 A B A A A
319 A A A A A
320 A A A A A
321 A B A A A
322 C C B A A
323 A B A A A
324 A C A A A
325 A A A A A
326 D D A B A
327 A A A A A
328 C D C A A
329 A B A A A
330 D D C B B
331 C D B A A
332 D D D D C
333 A C A A A
334 A C B A A
335 A A A A A
336 D D D B B
337 B C B A A
338 C D C A A
339 A A A A A
340 C C C A A
341 A A A A A
342 A A A A A
343 C C C A A
345 A A A A A
346 A A A A A
347 A A A A A
348 A A A A A
349 C C B A A
350 A C A A A
351 A A A A A
352 A A A A A
353 A A A A A
354 A A A A A
355 B C A A A
356 A B A A A
357 A A A A A
358 A A A A A
359 A A A A A
360 A B A A B
361 B B A A A
362 B B B A A
363 A C A A A
364 A C A A A
365 A B A A A
366 A B A A A
367 A B A A A
368 A A A A A
369 A A A A A
370 B B B A A
372 A A A A A
373 A A A A B
374 A A A A A
375 B B B A A
376 A A A A A
377 A B A A A
378 D D B D B
379 A A A A A
380 B C C A A
381 A B A A A
382 C D A A A
383 C C A A A
384 C D B B A
385 D D C B A
386 A B A A A
387 A A A A A
388 A A A A A
389 A A A A A
390 A A A A A
391 A A A A A
392 C C B A A
393 A A A A A
394 A A A A B
395 A A A A A
396 B B A A A
397 C C C A A
398 A A A A A
399 A B B A A
400 A A A A A
401 C C A A A
402 A A A A A
403 C D C A A
404 A A A A B
405 B C A A A
406 C C C A A
407 C C C A A
408 C C B A A
409 A A A A A
410 A B A A A
411 C C B A A
412 A A A A B
413 A A A A B
414 A A A A A
415 A A A A A
416 A A A A A
417 A A A A B
418 B C B A B
419 B C A A A
420 A A A A A
421 A A A A A
422 B C A A A
423 A A A A A
424 A A A A A
425 D D C B B
426 B B B A A
427 C C C A A
428 B C A A B
429 A A A A A
430 A A A A A
431 A A A A A
432 A A A A B
433 A A A A A
434 A A A A A
435 D D D D C
436 A A A A A
437 A B A A B
438 A B A A A
439 A A A A B
440 B C A A B
441 A B A A B
442 B B A A A
443 C C B A A
444 A C A A A
445 B B B A A
446 A A A A B
447 A C A A A
448 D D A B B
449 D D B B B
450 A A A A A
451 B B A A A
453 C C C A A
454 B B A A A
455 A A A A B
456 A A A A A
457 D D D D D
458 A B A A A
461 D D C B C
462 D D C B C
463 D D C B C
464 B C A B A
465 A A A A B
466 D D C B C
467 B C A A A
468 D D C B B
469 A A A A A
470 B C A A B
471 C D C A B
472 B C A A A
473 C D C A A
474 A C A A A
475 A B A A A
476 C C A A A
477 B C A A A
根據前文應理解，儘管已說明並闡述特定實施方案，但可對其進行各種修改且涵蓋於本文中。本發明亦不欲受本說明書內所提供之具體實例的限制。儘管已參考前述說明書闡述本發明，但較佳實施例之描述及說明並不意味著以限制性含義來解釋。另外，應理解，本發明之所有態樣並不限於本文所述之具體繪示、構形或相對比例，其端視多種條件及變數而定。熟習此項技術者將明瞭本發明實施例之形式及細節之各種修改。因此，預期本發明亦應涵蓋任何該等修改、變化及等效物。所附申請專利範圍意欲限定本發明之範圍，且由此涵蓋該等申請專利範圍及其等效物之範圍內之方法及結構。
Figure 111127590-A0101-11-0002-1

Claims (197)

  1. 一種由式IA表示之化合物，
    Figure 03_image001
    (IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    及-OR 8； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自H及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R c選自鹵素、C 1-6烷基及H； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image011
    。
  3. 如請求項2之化合物，其中R a係鹵素及/或其中R b係鹵素。
  4. 如請求項2之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    及
    Figure 03_image059
    。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image013
    。
  6. 如請求項5之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image061
    及
    Figure 03_image063
    。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image065
    及
    Figure 03_image067
    。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 1係-OR 8，其中R 8選自H及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  9. 如請求項8之化合物，其中R 1係OH。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 2係H。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 2選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R 2選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-2烷基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R 2選自甲基及乙基。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 2選自3-6員碳環。
  15. 如請求項14之化合物，其中R 2係環丙基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。
  17. 如請求項16之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中該雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。
  18. 如請求項17之化合物，其中R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，其中該雜環包括單一N雜原子，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。
  19. 如請求項18之化合物，其中R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中該氮雜環丁烷、該吡咯啶或該六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。
  20. 如請求項19之化合物，其中R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中該氮雜環丁烷、該吡咯啶或該六氫吡啶經一或多個E及1-2個R 10取代，且R 10係C 1-6烷基或鹵素。
  21. 如請求項18至20中任一項之化合物，其中R 3選自
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    及
    Figure 03_image075
    ，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 3選自
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    及
    Figure 03_image083
    ，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
  23. 如請求項22之化合物，其中每一R g係H。
  24. 如請求項22之化合物，其中至少一個R g係鹵素。
  25. 如請求項22或24之化合物，其中至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。
  26. 如請求項25之化合物，其中至少一個R g係甲基。
  27. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。
  28. 如請求項27之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之六氫吡嗪基環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環。
  29. 如請求項28之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及1-2個R 11取代之六氫吡嗪基環，且R 11係C 1-6烷基。
  30. 如請求項27之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
    Figure 03_image085
    或
    Figure 03_image087
    ，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代，視情況地其中兩個R g基團與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或雜環。
  31. 如請求項30之化合物，其中每一R g係H。
  32. 如請求項30之化合物，其中至少一個R g係未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。
  33. 如請求項32之化合物，其中至少一個R g係甲基。
  34. 如請求項33之化合物，其中一或兩個R g基團係甲基。
  35. 如請求項30之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
    Figure 03_image1497
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    或
    Figure 03_image107
    。
  36. 如請求項27之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之橋接六氫吡嗪基環。
  37. 如請求項36之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
    Figure 03_image109
    或
    Figure 03_image111
    。
  38. 如請求項27之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成4-8員二環雜環，該雜環包含經一或多個E及0-4個R 11取代之稠合環系統。
  39. 如請求項38之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
    Figure 03_image113
    及
    Figure 03_image115
    ，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
  40. 如請求項39之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成選自以下之結構：
    Figure 03_image117
    及
    Figure 03_image119
    ，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
  41. 如請求項40之化合物，其中R 2及R 3與其所連接之原子一起形成結構
    Figure 03_image121
    。
  42. 如請求項40之化合物，其中每一R g係H。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中R 4係H。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中R 5係鹵素。
  45. 如請求項44之化合物，其中R 5係Cl。
  46. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中R 5選自未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。
  47. 如請求項46之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。
  48. 如請求項47之化合物，其中R 5係-CHF 2或-CF 3。
  49. 如請求項48之化合物，其中R 5係-CF 3。
  50. 如請求項46之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。
  51. 如請求項50之化合物，其中R 5係-CH 2CN。
  52. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中R 5選自-OR 12，其中R 12選自C 1-6烷基及H。
  53. 如請求項52之化合物，其中R 5係-OCH 3。
  54. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中R 5選自3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。
  55. 如請求項54之化合物，其中R 5係呋喃基。
  56. 如請求項54之化合物，其中R 5係苯基。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中R 6具有以下結構：
    Figure 03_image123
    ， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  59. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 6選自：
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    及
    Figure 03_image145
    ， 其中之任一者經一或多個R 15取代。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物，其中R 6選自：
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    及
    Figure 03_image183
    。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R 6選自
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image169
    及
    Figure 03_image167
    。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中R 7係鹵素。
  63. 如請求項62之化合物，其中R 7係F。
  64. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中R 7係-OR 12。
  65. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中R 7係-CN。
  66. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中R 7係H。
  67. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    及
    Figure 03_image021
    。
  68. 如請求項67之化合物，其中每一E係
    Figure 03_image017
    。
  69. 如請求項68之化合物，其中每一R d及R e係H。
  70. 如請求項1至69中任一項之化合物，其中： R 1係
    Figure 03_image011
    ； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 5選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代；且 每一R 15獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  71. 如請求項1至70中任一項之化合物，其中該化合物係式IA1化合物：
    Figure 03_image217
    (IA1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
    Figure 03_image011
    及
    Figure 03_image015
    ； R 2係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  72. 如請求項1至70中任一項之化合物，其中該化合物係式IA2化合物：
    Figure 03_image217
    (IA2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
    Figure 03_image011
    及
    Figure 03_image015
    ； R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4係H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  73. 一種式IC化合物，
    Figure 03_image001
    (IC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
    Figure 03_image015
    、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  74. 如請求項73之化合物，其中R 2係H。
  75. 如請求項73之化合物，其中R 2選自C 1-6烷基。
  76. 如請求項75之化合物，其中R 2係甲基。
  77. 如請求項73之化合物，其中R 2選自3-6員碳環。
  78. 如請求項73至77中任一項之化合物，其中R 3選自經-N(R 12)(E)取代之C 1-6烷基。
  79. 如請求項78之化合物，其中R 3係經-N(R 12)(E)取代之C 2烷基。
  80. 如請求項79之化合物，其中R 3係經-N(H)(E)取代之C 2烷基。
  81. 如請求項73至77中任一項之化合物，其中R 3選自4-6員雜環，其中該雜環包括一或多個選自N、O及S之雜原子，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。
  82. 如請求項81之化合物，其中R 3選自4-6員雜環，其中該雜環包括單一N雜原子，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環。
  83. 如請求項82之化合物，其中R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中該氮雜環丁烷、該吡咯啶或該六氫吡啶經一或多個E及0-4個R 10取代。
  84. 如請求項83之化合物，其中R 3係氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶，其中該氮雜環丁烷、該吡咯啶或該六氫吡啶經一或多個E及1-2個R 10取代，且R 10係C 1-6烷基或鹵素。
  85. 如請求項82之化合物，其中R 3選自
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    及
    Figure 03_image075
    ，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
  86. 如請求項85之化合物，其中R 3選自
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    及
    Figure 03_image083
    ，其中每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
  87. 如請求項86之化合物，其中每一R g係H。
  88. 如請求項86之化合物，其中至少一個R g係鹵素。
  89. 如請求項86或87之化合物，其中至少一個R g選自未經取代或經一或多個R 20取代之C 1-6烷基。
  90. 如請求項89之化合物，其中至少一個R g係甲基。
  91. 如請求項73至90中任一項之化合物，其中R 1係H。
  92. 如請求項73至90中任一項之化合物，其中R 1選自-OR 8，其中R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基。
  93. 如請求項92之化合物，其中R 8係雜環或烷基雜環，其中任一雜環含有4-8個成員且經一或多個R a及/或R b取代。
  94. 如請求項93之化合物，其中該雜環或該烷基雜環之該雜環係含有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-8員雜環。
  95. 如請求項92至94中任一項之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image011
    ，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  96. 如請求項95之化合物，其中R 1選自：
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    及
    Figure 03_image205
    。
  97. 如請求項95之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    及
    Figure 03_image059
    。
  98. 如請求項92至94中任一項之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image455
    ，其中每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  99. 如請求項98之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image061
    及
    Figure 03_image063
    。
  100. 如請求項92至94中任一項之化合物，其中R 1選自：
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    及
    Figure 03_image328
    ，其中每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H；且其中R c選自C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  101. 如請求項100之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    及
    Figure 03_image364
    。
  102. 如請求項101之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    及
    Figure 03_image372
    。
  103. 如請求項73至90中任一項之化合物，其中R 1係包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代。
  104. 如請求項103之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    及
    Figure 03_image484
    。
  105. 如請求項73至104中任一項之化合物，其中R 4係H。
  106. 如請求項73至104中任一項之化合物，其中R 4係-OCH 3。
  107. 如請求項73至106中任一項之化合物，其中R 5係H。
  108. 如請求項73至106中任一項之化合物，其中R 5係鹵素。
  109. 如請求項108之化合物，其中R 5係Cl。
  110. 如請求項73至106中任一項之化合物，其中R 5係-CN。
  111. 如請求項73至106中任一項之化合物，其中R 5係未經取代或經一或多個R 13取代之C 1-6烷基。
  112. 如請求項111之化合物，其中R 5係經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。
  113. 如請求項112之化合物，其中R 5係-CHF 2或-CF 3。
  114. 如請求項113之化合物，其中R 5係-CF 3。
  115. 如請求項111之化合物，其中R 5係經一或多個R 13取代之C 1-6烷基，其中每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN及-N(R 22) 2。
  116. 如請求項115之化合物，其中R 5係-CH 2CN。
  117. 如請求項73至106中任一項之化合物，其中R 5選自3-6員雜環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員碳環，其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代。
  118. 如請求項117之化合物，其中R 5選自3-6員雜環及5-6員雜芳基，其中任一雜環或雜芳基未經取代或經一或多個R 14取代。
  119. 如請求項118之化合物，其中R 5係呋喃基。
  120. 如請求項117之化合物，其中R 5選自苯基及3-6員碳環，其中任一碳環或苯基未經取代或經一或多個R 14取代。
  121. 如請求項120之化合物，其中R 5係苯基。
  122. 如請求項73至121中任一項之化合物，其中R 7係鹵素。
  123. 如請求項122之化合物，其中R 7係F。
  124. 如請求項73至121中任一項之化合物，其中R 7係-OH。
  125. 如請求項73至121中任一項之化合物，其中R 7係
    Figure 03_image486
    。
  126. 如請求項73至121中任一項之化合物，其中R 7係H。
  127. 如請求項73至121中任一項之化合物，其中R 7係-CN。
  128. 如請求項73至127中任一項之化合物，其中R 6係經一或多個R 15取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。
  129. 如請求項73至128中任一項之化合物，其中R 6具有以下結構：
    Figure 03_image123
    ， 其中X選自N及C-CN；Y選自O及S；R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 22) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  130. 如請求項73至129中任一項之化合物，其中R 6選自：
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    及
    Figure 03_image145
    ， 其中之任一者經一或多個R 15取代。
  131. 如請求項73至130中任一項之化合物，其中R 6選自：
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    及
    Figure 03_image183
    。
  132. 如請求項73至131中任一項之化合物，其中R 6選自
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image169
    及
    Figure 03_image167
    。
  133. 如請求項73至132中任一項之化合物，其中每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    及
    Figure 03_image021
    。
  134. 如請求項133之化合物，其中每一E係
    Figure 03_image017
    。
  135. 如請求項134之化合物，其中每一R d及R e係H。
  136. 如請求項73至135中任一項之化合物，其中： R 1選自
    Figure 03_image011
    ，其中R a及R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，其中該雜環含有單一N雜原子，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； R 5選自H、鹵素、C 1-6烷基、3-6員碳環及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環及雜環未經取代或經一或多個R 14取代； 每一R 14獨立地選自鹵素、N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、N(R 12) 2、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基及-OR 12，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  137. 如請求項73至136中任一項之化合物，其中該化合物係式IC1化合物：
    Figure 03_image217
    (IC1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1係-OR 8； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  138. 如請求項73至136中任一項之化合物，其中該化合物係式IC2化合物：
    Figure 03_image542
    (IC2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1係-OR 8； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、鹵素及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代。
  139. 一種由式IB表示之化合物，
    Figure 03_image004
    (IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
    Figure 03_image015
    、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image113
    及
    Figure 03_image115
    ； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-CN、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  140. 一種式ID化合物，
    Figure 03_image001
    (ID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
    Figure 03_image015
    、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係4-6員雜環，其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自-CN、C 2-6炔基、C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7選自鹵素、-OR x、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R x獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  141. 如請求項140之化合物，其中該化合物係式ID1化合物：
    Figure 03_image217
    (ID1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1係-OR 8； R 4係H； R 5選自C 2-6炔基、C 1-6烷基、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基經-CN取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；且 R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代。
  142. 一種式IE化合物，
    Figure 03_image001
    (IE) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
    Figure 03_image015
    、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 6係經一或多個R 15取代之二環雜芳基； R 7係-OH； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 15獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、-OR 12、-CN及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代；每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  143. 一種式IIA化合物，
    Figure 03_image918
    (IIA) 或鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image926
    及包含氮原子之4-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  144. 一種式IIA1化合物，
    Figure 03_image918
    (IIA1) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    及
    Figure 03_image926
    ； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 3係經一或多個E及0-4個R 10取代之4-6員雜環，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  145. 一種式IIA2化合物，
    Figure 03_image918
    (IIA2) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    及
    Figure 03_image926
    ； R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環或雜環； R 4係H； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR X、-CN及H； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； 每一R X獨立地選自C 1-6烷基、3-6員碳環及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R a及R b獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 12及H，或連結至同一原子之R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-6碳環； R c選自C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  146. 一種式IIB化合物，
    Figure 03_image1131
    (IIB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
    Figure 03_image015
    、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； A選自：
    Figure 03_image1134
    、
    Figure 03_image1136
    、
    Figure 03_image1138
    、
    Figure 03_image1140
    、
    Figure 03_image1142
    、
    Figure 03_image1144
    、
    Figure 03_image1146
    、
    Figure 03_image1148
    及
    Figure 03_image1150
    ； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自H、-CN、鹵素、C 1-6烷基、C 2-6炔基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R g獨立地選自C 1-6烷基、H及E，其中至少一個R g係E，且其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R h獨立地選自C 1-6烷基及H； R i選自-N(R 12)(E)、E及-(C 1-6烷基)E； R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  147. 一種式IIC化合物，
    Figure 03_image1262
    (IIC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
    Figure 03_image015
    、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環； R 4係-OR Y，其中R Y選自C 1-6烷基； R 5選自鹵素及H； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  148. 一種式IID化合物，
    Figure 03_image1357
    (IID) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R 1選自-OR 8、
    Figure 03_image015
    、包含氮原子之4-6員雜環及H，其中該雜環未經取代或經一或多個R 16取代； R 2選自H、C 1-6烷基及3-6員碳環； R 3選自C 1-6烷基及4-6員雜環，其中該C 1-6烷基經-N(R 12)(E)取代，且其中該雜環經一或多個E及0-4個R 10取代，視情況地其中兩個R 10基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成經一或多個E及0-4個R 11取代之4-8員雜環，視情況地其中兩個R 11基團與其所連接之一或多個原子一起形成3-6員碳環； R 4選自H、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 5選自-CN、C 1-6烷基、-OR 12、3-6員碳環、5-6員雜芳基、苯基及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代，且其中任一碳環、雜芳基、苯基或雜環未經取代或經一或多個R 14取代； R 7選自鹵素、-OR 12、-CN及H； R 8選自雜環及烷基雜環，其中任一雜環包含4-8個成員且未經取代或經一或多個R a及/或R b取代，且其中任一烷基雜環之烷基部分選自C 1-6烷基； 每一R 10獨立地選自C 1-6烷基及鹵素，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 11獨立地選自C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H，其中任一C 1-6烷基或C 2-6烯基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 13獨立地選自-OR 22、-CN、-N(R 22) 2及鹵素； 每一R 14獨立地選自鹵素、-CN、-N(R 12) 2及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一R 16獨立地選自鹵素、-N(R 12) 2、C 1-6烷基、-OR 12及3-6員雜環，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代且任一雜環未經取代或經一或多個R 20取代； 每一R 20獨立地選自-OH、-OC 1-6烷基、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基及鹵素； 每一R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及H； X選自N及C-CN； Y選自O及S； R 23選自-N(R 12) 2、-N(R 12)C(O)(C 1-6烷基)、-OR 12及C 1-6烷基-N(R 12) 2； R 24、R 25及R 26獨立地選自H、鹵素、-OR 12及C 1-6烷基，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； R 27係包括一或多個選自N、O及S之雜原子之3-6員雜環，其中該雜環未經取代或經一或多個R 28取代； 每一R 28獨立地選自C 1-6烷基及鹵素； 每一R a及R b各自獨立地選自鹵素、-OR 12、C 1-6烷基及H，其中任一C 1-6烷基未經取代或經一或多個R 13取代； 每一E獨立地選自
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    及-CN； 每一R d及R e獨立地選自鹵素、C 1-6烷基及H；且 每一R f獨立地選自C 1-6烷基及H。
  149. 一種表2中所顯示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  150. 一種表4中所顯示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  151. 一種表5中所顯示之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  152. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之賦形劑。
  153. 如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用作藥物。
  154. 如請求項153之化合物，其中該藥物可用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。
  155. 如請求項153或154之化合物，其中該藥物可用於預防或治療癌症。
  156. 如請求項155之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。
  157. 如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用於治療疾病、病症或疾患。
  158. 如請求項157之化合物，其中該疾病、病症或疾患係癌症。
  159. 如請求項158之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。
  160. 如請求項157至159中任一項之化合物，其中該化合物用於治療有需要之個體之疾病、病症或疾患。
  161. 如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其用於製造藥物。
  162. 如請求項161之化合物，其中該藥物可用於預防或治療藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。
  163. 如請求項161或162之化合物，其中該藥物可用於治療癌症。
  164. 如請求項163之化合物，其中該癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。
  165. 一種方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
  166. 如請求項165之方法，其中該個體患有藉由抑制具有G12C突變之KRAS改善之疾病、病症或疾患。
  167. 如請求項165或166之方法，其中該個體患有癌症。
  168. 如請求項167之方法，其中該個體先前經診斷患有該癌症。
  169. 如請求項167之方法，其中該個體先前已經受針對該癌症之治療方案。
  170. 如請求項167之方法，其中該個體先前已進入該癌症之緩解。
  171. 如請求項167至170中任一項之方法，其中該癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。
  172. 如請求項165至171中任一項之方法，其中該化合物或其鹽係與另一治療劑組合投與。
  173. 一種如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之用途，其用於製造用來治療癌症之藥物。
  174. 如請求項173之用途，其中該癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。
  175. 一種方法，該方法包括使KRAS蛋白與如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)接觸。
  176. 如請求項175之方法，其中該KRAS蛋白與該化合物接觸會調節KRAS。
  177. 如請求項175或176之方法，其中該KRAS蛋白具有G12C突變。
  178. 如請求項175至177中任一項之方法，其中該KRAS蛋白處於活性(GTP結合)狀態。
  179. 如請求項175至177中任一項之方法，其中該KRAS蛋白處於無活性(GDP結合)狀態。
  180. 如請求項175至179中任一項之方法，其中該KRAS蛋白位於細胞內。
  181. 如請求項180之方法，其中該細胞位於個體內。
  182. 如請求項181之方法，其中該個體係人類。
  183. 如請求項181或182之方法，其中該個體患有癌症。
  184. 如請求項183之方法，其中該癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。
  185. 一種抑制具有G12C突變之KRAS蛋白之功能的方法，該方法包括使該KRAS蛋白與如請求項1至151中任一項之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)接觸。
  186. 如請求項185之方法，其中該KRAS蛋白處於活性(GTP結合)狀態。
  187. 如請求項185之方法，其中該KRAS蛋白處於無活性(GDP結合)狀態。
  188. 如請求項185至187中任一項之方法，其中該KRAS蛋白位於細胞內。
  189. 如請求項188之方法，其中該細胞位於個體內。
  190. 如請求項189之方法，其中該個體係人類。
  191. 如請求項189或190之方法，其中該個體患有癌症。
  192. 如請求項191之方法，其中該癌症選自由胰臟癌、結腸直腸癌及肺癌組成之群。
  193. 一種化合物，其能夠抑制呈活性(GTP結合)及無活性(GDP結合)狀態之具有G12C突變之KRAS蛋白。
  194. 如請求項193之化合物，其中該化合物： (i)    在生物實例1之檢定(例如在GppNHp、GTP或GDP負載之KRAS4b (胺基酸1-169) G12C/C118S中Cys12之共價修飾之基質輔助雷射脫附游離-飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)分析)中，展示GppNHp-KRAS G12C、GTP-KRAS G12C或GDP-KRAS G12C之修飾≥ 70%、50% ≤修飾＜70%、或10%≤修飾＜50%； (ii)   在生物實例2之檢定(例如Avi-KRAS G12C Q25A (胺基酸1-169) GppNHp/3xFLAG-PI3K CA (157-299)、Avi-KRAS G12C (胺基酸1-169) GppNHp/RAF1 RBD-3xFLAG (52-151)之蛋白質:蛋白質相互作用(PPI)均相時間解析螢光(HTRF)分析)中，具有IC 50≤0.5 µM、0.5 µM＜ IC 50≤5 µM、或5 µM＜ IC 50≤20 µM；及/或 (iii)  在生物實例3之檢定(例如基於細胞之pERK)中，具有IC 50≤0.1 µM；B：0.1 µM＜ IC 50≤1 µM；C：IC 50＞1 µM。
  195. 如請求項193或194之化合物，其中該化合物能夠不可逆地結合該KRAS蛋白。
  196. 如請求項193至195中任一項之化合物，其中該化合物能夠可逆地結合該KRAS蛋白。
  197. 如請求項193至196中任一項之化合物，其中該化合物係如請求項1至151中任一項之化合物。
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