CN115515940A - 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文披露了抑制RIPK1的化合物、药物组合物和治疗RIPK1介导的疾病诸如神经退行性障碍、炎性障碍和癌症的方法。

Description

用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶I的抑制剂
本申请要求于2020年2月28日提交的美国申请号62/983,356的优先权和权益，将其全部内容通过引用并入本文。
受体相互作用蛋白激酶I(RIPKI)在调节凋亡或坏死性细胞死亡途径中的作用已有报道，并且它在协调许多细胞类型和背景中对促炎信号传导的反应中的新兴介导作用正在出现。RIPKI由N-末端激酶结构域、RHIM(RIP同型相互作用基序)结构域和死亡结构域组成，它们响应于通过各种受体(诸如肿瘤坏死因子受体(TNFR)、toll样受体、NOD样受体等)的信号传导而共同经历广泛的翻译后修饰。已在TNFRI信号传导的背景下对RIPKI进行了最广泛的研究，该信号传导通过蛋白TRADD(TNF受体相关死亡结构域蛋白)触发其募集到受体的C-末端结构域。RIPKI被E3泛素连接酶TNF受体相关因子2(TRAF2)或TRAF5以及细胞凋亡蛋白抑制剂(cIAP)cIAPI和cIAP2泛素化。这种分子组装被称为复合物I。然后，圆柱瘤蛋白(Cylindromatosis，CYLD)介导RIPKI的去泛素化，以允许组装复合物IIb，也称为坏死体。坏死体由RIPKI同系物RIPK3和假激酶MLKL组成。坏死体的组装和功能受到半胱天冬酶8的抑制，因此只有当半胱天冬酶8的活性被阻断时，坏死体才起作用。在这种背景下，坏死体引起坏死性凋亡，这是一种炎性形式的程序性细胞死亡，其中膜裂解引起细胞内容物释放到细胞外空间中。
RIPKI还可以在不同背景下调节细胞凋亡和炎症。当cIAP被抑制以致RIPKI泛素化不发生时，RIPKI参与细胞凋亡。泛素化的RIPKI还可以募集NF-KB必需调节剂(NEMO)和TAKI结合蛋白2或3(TAB2/3)，从而导致激活κB(IKB)激酶β(IKK)和转化生长因子β(TGF)-激活的激酶1(TAKI)的抑制剂，进而促进NF-KB促炎或促存活基因表达程序。鉴于RIPKl在炎症中的作用，它已经涉及许多以慢性和急性炎性信号传导为特征的疾病，包括病毒感染、败血症、视网膜变性、外伤性脑损伤、缺血性中风、脑内出血、肌萎缩性侧索硬化、急性肾损伤、心肌再灌注损伤、阿尔茨海默病、溃疡性结肠炎、骨关节炎等。在这些疾病的动物模型中，已经表明RIPKl激酶抑制剂诸如坏死抑制素(necrostatin)-1是有效的，从而导致开发此类分子用于许多适应症的临床试验。
本文提供了一种具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003909496570000021
或其盐或互变异构体，其中：
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
还提供了包含一种或多种本文披露的化合物、盐或互变异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物、盐或互变异构体和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制RIPK1的方法。某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的RIPK1介导的障碍的方法，这些方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐或互变异构体或组合物。还提供了本文披露的某些化合物、盐或互变异构体用于在制造用于治疗通过抑制RIPK1而改善的疾病或病症的药物中使用的用途。
本文还提供了一种具有结构式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003909496570000041
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C3-7环烷基)C1-6烷基、(4至11元杂环烷基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷基和(5至14元杂芳基)C1-6烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。在某些实施例中，R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C3-7环烷基)甲基、(4至11元杂环烷基)甲基、(C6-10芳基)甲基、(5至14元杂芳基)甲基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。在某些实施例中，R4选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、苯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0003909496570000061
基、2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570000062
基、2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570000063
-3-基、2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
Figure BDA0003909496570000064
-3-基和5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂
Figure BDA0003909496570000074
-6-基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。
在某些实施例中，R4任选地被一个、两个或三个R10取代。在某些实施例中，R4任选地被一个或两个R10取代。在某些实施例中，R4被一个或两个R10取代。
在某些实施例中，R4为
Figure BDA0003909496570000071
在某些实施例中：
R4选自：
Figure BDA0003909496570000072
Figure BDA0003909496570000073
每个V独立地选自CH、C(R10)和N；
W3选自CH2、NH、O和S；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4选自：
Figure BDA0003909496570000081
Figure BDA0003909496570000082
每个V独立地选自CH、C(R10)和N；
W3选自CH2、NH、O和S；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4选自：
Figure BDA0003909496570000091
Figure BDA0003909496570000092
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4选自：
Figure BDA0003909496570000101
Figure BDA0003909496570000102
Figure BDA0003909496570000111
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4选自：
Figure BDA0003909496570000112
Figure BDA0003909496570000113
Figure BDA0003909496570000121
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4选自：
Figure BDA0003909496570000131
Figure BDA0003909496570000132
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，R10g选自H和烷基。在某些实施例中，R10g选自H和C1-4烷基。在某些实施例中，R10g选自H、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2和C(CH3)3。在某些实施例中，R10g选自H、CH3和CD3。在某些实施例中，R10g是CH3。
在某些实施例中，R10g选自H、甲基、乙基和2-丙基。在某些实施例中，R10g选自H、甲基和甲基-d3。在某些实施例中，R10g是甲基。
在某些实施例中，R4为
Figure BDA0003909496570000141
在某些实施例中，R4为
Figure BDA0003909496570000142
在某些实施例中：
R4选自
Figure BDA0003909496570000143
Figure BDA0003909496570000144
Figure BDA0003909496570000151
在某些实施例中：
R4选自
Figure BDA0003909496570000152
Figure BDA0003909496570000153
本文还提供了一种具有结构式(II)的化合物：
Figure BDA0003909496570000161
或其盐或互变异构体，其中：
m选自0、1和2；
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4a选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
每个R4b独立地选自H和烷基；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
本文还提供了一种具有结构式(II)的化合物：
Figure BDA0003909496570000171
或其盐或互变异构体，其中：
m选自0、1和2；
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4a选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
每个R4b独立地选自H和烷基；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，R4a选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。在某些实施例中，R4a选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0003909496570000181
基、2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570000182
基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚啉基、吖啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噻唑基、1H-苯并[d]咪唑基和1H-苯并[d][1,2,3]三唑基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。在某些实施例中，R4a选自2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0003909496570000183
基、2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570000184
基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚啉基、吖啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噻唑基、1H-苯并[d]咪唑基和1H-苯并[d][1,2,3]三唑基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。
在某些实施例中：
R4a选自：
Figure BDA0003909496570000191
Figure BDA0003909496570000192
每个V独立地选自CH、C(R10)和N；
W3选自CH2、NH、O和S；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4a选自：
Figure BDA0003909496570000201
Figure BDA0003909496570000202
每个V独立地选自CH、C(R10)和N；
W3选自CH2、NH、O和S；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4a选自
Figure BDA0003909496570000211
Figure BDA0003909496570000212
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中：
R4a选自
Figure BDA0003909496570000221
Figure BDA0003909496570000222
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，R10g选自H和烷基。在某些实施例中，R10g选自H和C1-4烷基。在某些实施例中，R10g选自H、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2和C(CH3)3。在某些实施例中，R10g选自H、CH3和CD3。在某些实施例中，R10g是CH3。
在某些实施例中，R10g选自H、甲基、乙基和2-丙基。在某些实施例中，R10g选自H、甲基和甲基-d3。在某些实施例中，R10g是甲基。
本文还提供了一种具有结构式(III)的化合物：
Figure BDA0003909496570000231
或其盐或互变异构体，其中：
m选自0、1和2；
W选自CH、CR5和N；
W2选自CHR10a、CR10a、NR10a、N、O和S；
W3选自CHR10b、CR10b、NR10b、N、O和S；
W4选自键、CHR10c、CR10c、NR10c、N、O和S；
W5选自CHR10d、CR10d、NR10d、N、O和S；
W6选自CHR10e、CR10e、NR10e、N、O和S；
W7选自CHR10f、CR10f、NR10f、N、O和S；
W2、W3、W4、W5、W6和W7与居间的碳一起组合形成6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
每个R4b独立地选自H和烷基；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10a和R10b可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10c和R10d可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10e和R10f可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10a和R10e可以组合形成亚烷基，其任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
除非另有定义，否则R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
本文还提供了一种具有结构式(III)的化合物：
Figure BDA0003909496570000251
或其盐或互变异构体，其中：
m选自0、1和2；
W选自CH、CR5和N；
W2选自CHR10a、CR10a、NR10a、N、O和S；
W3选自CHR10b、CR10b、NR10b、N、O和S；
W4选自键、CHR10c、CR10c、NR10c、N、O和S；
W5选自CHR10d、CR10d、NR10d、N、O和S；
W6选自CHR10e、CR10e、NR10e、N、O和S；
W7选自CHR10f、CR10f、NR10f、N、O和S；
W2、W3、W4、W5、W6和W7与居间的碳一起组合形成6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
每个R4b独立地选自H和烷基；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10a和R10b可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10c和R10d可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10e和R10f可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10a和R10e可以组合形成亚烷基，其任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
除非另有定义，否则R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，W7是C＝O。
在某些实施例中，W6选自NH和N(CH3)。
在某些实施例中，R10c和R10d与居间的两个原子一起组合形成苯基或5元或6元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。在某些实施例中，R10c和R10d与居间的两个原子一起组合形成苯基或6元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。在某些实施例中，R10c和R10d与居间的两个原子一起组合形成苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中任一个任选地被一个或两个R10取代。在某些实施例中，R10c和R10d与居间的两个原子一起组合形成苯基或吡啶基，其中任一个任选地被一个或两个R10取代。
在某些实施例中，每个R4b独立地选自H和C1-6烷基。在某些实施例中，每个R4b独立地选自H、甲基和乙基。在某些实施例中，每个R4b独立地选自H和甲基。在某些实施例中，至多一个R4b不是H。在某些实施例中，R4b是H。
在某些实施例中，m选自0和1。在某些实施例中，m为0。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(5至14元杂环烷基)氧基、(C6-14芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。在某些实施例中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、甲基、乙基、环丙基和环丁基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f任选地被一个R11取代。在某些实施例中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f中的至多一个被R11取代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f中的仅一个被R11取代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f中没有一个被R11取代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代和甲基。
在某些实施例中，W4选自CHR10c、CR10c、NR10c、N、O和S。
在某些实施例中：
Figure BDA0003909496570000281
选自
Figure BDA0003909496570000282
Figure BDA0003909496570000283
在某些实施例中：
Figure BDA0003909496570000284
选自
Figure BDA0003909496570000285
Figure BDA0003909496570000286
Figure BDA0003909496570000291
在某些实施例中：
Figure BDA0003909496570000292
选自
Figure BDA0003909496570000293
Figure BDA0003909496570000294
Figure BDA0003909496570000301
本文还提供了一种具有结构式(IV)的化合物：
Figure BDA0003909496570000302
或其盐或互变异构体，其中：
V1选自键、CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V2、V3和V4独立地选自CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V1、V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成5元或6元芳基或杂芳基；
W选自CH、CR5和N；
W2和W3独立地选自CH2、CHR10、NH、O和S；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
本文还提供了一种具有结构式(IV)的化合物：
Figure BDA0003909496570000321
或其盐或互变异构体，其中：
V1选自键、CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V2、V3和V4独立地选自CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V1、V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成5元或6元芳基或杂芳基；
W选自CH、CR5和N；
W2和W3独立地选自CH2、CHR10、NH、O和S；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，W2是CH(R10)。在某些实施例中，W2是CH2。
在某些实施例中，W2是NH。在某些实施例中，W2是O。在某些实施例中，W2是S。
在某些实施例中，W3是CH(R10)。在某些实施例中，W3是CH2。
在某些实施例中，W3是NH。在某些实施例中，W3是O。在某些实施例中，W3是S。
本文还提供了一种具有结构式(IVa)的化合物：
Figure BDA0003909496570000331
或其盐或互变异构体，其中：
V1选自键、CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V2、V3和V4独立地选自CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V1、V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成5元或6元芳基或杂芳基；
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
本文还提供了一种具有结构式(IVb)的化合物：
Figure BDA0003909496570000341
Figure BDA0003909496570000351
或其盐或互变异构体，其中：
V1选自键、CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V2、V3和V4独立地选自CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V1、V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成5元或6元芳基或杂芳基；
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，R10g选自H和烷基。在某些实施例中，R10g选自H和C1-4烷基。在某些实施例中，R10g选自H、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2和C(CH3)3。在某些实施例中，R10g选自H、CH3和CD3。在某些实施例中，R10g是CH3。
在某些实施例中，R10g选自H、甲基、乙基和2-丙基。在某些实施例中，R10g选自H、甲基和甲基-d3。在某些实施例中，R10g是甲基。
在某些实施例中，R10g是H。
在某些实施例中：
V1、V2、V3和V4独立地选自CH、CR10和N；并且
V1、V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成6元芳基或杂芳基。
在某些实施例中，V1、V2、V3和V4独立地选自CH和N。
在某些实施例中，V1、V2、V3和V4中的仅一个是N。
在某些实施例中，V1、V2、V3和V4中的仅两个是N。
在某些实施例中：
V1、V2、V3和V4选自CH和CR10；并且
V1、V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成6元芳基。
在某些实施例中：
V1是键；
V2、V3和V4独立地选自CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；并且
V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成5元杂芳基。
在某些实施例中，V2、V3和V4中的仅一个选自O和S。
在某些实施例中，V2、V3和V4独立地选自CH、CR10、N、NH和NR10。
在某些实施例中，V2、V3和V4中的仅一个选自N、NH和NR10。
在某些实施例中，V2、V3和V4中的仅两个选自N、NH和NR10。
在某些实施例中：
Figure BDA0003909496570000371
选自
Figure BDA0003909496570000372
Figure BDA0003909496570000373
在某些实施例中：
Figure BDA0003909496570000374
选自
Figure BDA0003909496570000375
Figure BDA0003909496570000376
在某些实施例中：
Figure BDA0003909496570000377
选自
Figure BDA0003909496570000378
Figure BDA0003909496570000379
Figure BDA0003909496570000381
在某些实施例中：
Figure BDA0003909496570000382
选自
Figure BDA0003909496570000383
Figure BDA0003909496570000384
在某些实施例中，每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代。
在某些实施例中，每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C3-7环烷基)CH2、(5至14元杂环烷基)CH2、(C6-14芳基)CH2和(5至14元杂芳基)CH2、(C1-6烷基)SO2、(C3-7环烷基)SO2、(5至14元杂环烷基)SO2、(C6-14芳基)SO2、(5至14元杂芳基)SO2、(C1-6烷基)NH、(C3-7环烷基)NH、(5至14元杂环烷基)NH、(C6-14芳基)NH、(5至14元杂芳基)NH、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(5至14元杂环烷基)氧基、(C6-14芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
在某些实施例中，每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C3-7环烷基)CH2、(5至14元杂环烷基)CH2、(C6-14芳基)CH2和(5至14元杂芳基)CH2、(C1-6烷基)SO2、(C3-7环烷基)SO2、(5至14元杂环烷基)SO2、(C6-14芳基)SO2、(5至14元杂芳基)SO2、(C1-6烷基)NH、(C3-7环烷基)NH、(5至14元杂环烷基)NH、(C6-14芳基)NH和(5至14元杂芳基)NH、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(5至14元杂环烷基)氧基、(C6-14芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
在某些实施例中，每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(5至14元杂环烷基)氧基、(C6-14芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
在某些实施例中，每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
在某些实施例中，每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基和5至14元杂环烷基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
在某些实施例中，每个R10任选地被一个R11取代。
在某些实施例中，每个R10被一个R11取代。
在某些实施例中，每个R10未被R11取代。
在某些实施例中，每个R10独立地选自H、CH3、CD3、F、Cl、Br、CN、CF3、OCH3、
Figure BDA0003909496570000391
Figure BDA0003909496570000392
Figure BDA0003909496570000401
在某些实施例中，每个R10独立地选自CN、卤代、羟基和氧代。在某些实施例中，每个R10独立地选自CN和卤代。在某些实施例中，每个R10独立地选自F和Cl。
在某些实施例中，每个R10独立地选自F、Cl、Br、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、OCH3和CF3。在某些实施例中，每个R10独立地选自CH3和CH2CH3。
本文还提供了一种具有结构式(V)的化合物：
Figure BDA0003909496570000402
或其盐或互变异构体，其中：
W选自CH、CR5和N；
W2选自CR10a和N；
W3选自CR10b和N；
W5选自CR10d和N；
W6选自CR10e和N；
W7选自CR10f和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
除非另有定义，否则R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
本文还提供了一种具有结构式(V)的化合物：
Figure BDA0003909496570000411
或其盐或互变异构体，其中：
W选自CH、CR5和N；
W2选自CR10a和N；
W3选自CR10b和N；
W5选自CR10d和N；
W6选自CR10e和N；
W7选自CR10f和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
除非另有定义，否则R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，W选自N、CH和C(Cl)。在某些实施例中，W选自CH和CR5。在某些实施例中，R5选自H、CN、卤代、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)氧基。在某些实施例中，R5选自H、CN、F、Cl、Br和羟基。在某些实施例中，R5选自H和Cl。在某些实施例中，R5是H。在某些实施例中，W是N。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(5至14元杂环烷基)氧基、(C6-14芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(5至14元杂环烷基)氧基、(C6-14芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和5至14元杂环烷基，其中任一个任选地被一个R11取代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中没有一个被R11取代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基和氧代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中的至少一个不是H。在某些实施方式中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中的至少两个不是H。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中的至少一个是卤代。在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中的至少两个是卤代。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中的至少一个是Cl。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中的至少一个是Br。
在某些实施例中，W2、W3、W5、W6和W7中没有一个是N。
在某些实施例中，W2、W3、W5、W6和W7中的至少一个是N。在某些实施例中，W2、W3、W5、W6和W7中的仅一个是N。在某些实施例中，W2、W3、W5、W6和W7中的仅两个是N。
在某些实施例中，W2是N。
在某些实施例中，W3是N。
在某些实施例中，W5是N。
在某些实施例中，R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基和5至14元杂环烷基。
在某些实施例中，R10a选自F、Cl、Br和CH3。在某些实施例中，R10a是F。
在某些实施例中，R10b选自F、Cl、Br和CH3。在某些实施例中，R10b是Cl。
本文还提供了一种具有结构式(VI)的化合物：
Figure BDA0003909496570000441
或其盐或互变异构体，其中：
V4选自CH和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代；
每个R6和R7独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H和烷基；
R10h选自H、F、Cl和CN；
R10j是H或选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
本文还提供了一种具有结构式(VI)的化合物：
Figure BDA0003909496570000451
或其盐或互变异构体，其中：
V4选自CH和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代；
每个R6和R7独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H和烷基；
R10h选自H、F、Cl和CN；
R10j是H或选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，R10h和R10j中的至少一个是H。
在某些实施例中，R10h是H。在某些实施例中，R10h选自F、Cl和CN。在某些实施例中，R10h选自H、F和Cl。
在某些实施例中，R10j是H。
在某些实施例中，R10j是H或选自C1-6烷基、C3-7环烷基、5至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至7元杂芳基、(C3-7环烷基)CH2、(5至10元杂环烷基)CH2、(C6-10芳基)CH2、(5至7元杂芳基)CH2、(C1-6烷基)SO2、(C3-7环烷基)SO2、(5至10元杂环烷基)SO2、(C6-10芳基)SO2、(5至7元杂芳基)SO2、(C1-6烷基)NH、(C3-7环烷基)NH、(5至10元杂环烷基)NH、(C6-10芳基)NH、(5至7元杂芳基)NH、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(5至10元杂环烷基)氧基、(C6-10芳基)氧基和(5至7元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代。
在某些实施例中，R10j是H或选自
Figure BDA0003909496570000471
Figure BDA0003909496570000472
在某些实施例中：
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(4至11元杂环烷基)氧基、(C1-6烷基磺酰基)氧基、(卤代C1-6烷基磺酰基)氧基、(C6-10芳基)氧基、(5至14元杂芳基)氧基、(C1-6烷基)NH、(C3-7环烷基)NH、(4至11元杂环烷基)NH、(C1-6烷基磺酰基)NH、(卤代C1-6烷基磺酰基)NH、(C6-10芳基)NH和(5至14元杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或两个R12取代，并且
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基。
在某些实施例中：
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(4至11元杂环烷基)氧基、(C1-6烷基磺酰基)氧基、(卤代C1-6烷基磺酰基)氧基、(C6-10芳基)氧基、(5至14元杂芳基)氧基、(C1-6烷基)NH、(C3-7环烷基)NH、(4至11元杂环烷基)NH、(C1-6烷基磺酰基)NH、(卤代C1-6烷基磺酰基)NH、(C6-10芳基)NH和(5至14元杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或两个R12取代。
在某些实施例中：
每个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(4至11元杂环烷基)氧基、(C1-6烷基磺酰基)氧基、(卤代C1-6烷基磺酰基)氧基、(C6-10芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R12取代，并且
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基。
在某些实施例中：
每个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(4至11元杂环烷基)氧基、(C1-6烷基磺酰基)氧基、(卤代C1-6烷基磺酰基)氧基、(C6-10芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R12取代。
在某些实施例中：
每个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一或两个R12取代，并且
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基。
在某些实施例中：
每个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或两个R12取代。
在某些实施例中：
每个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或两个R12取代，并且
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基。
在某些实施例中：
每个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或两个R12取代。
在某些实施例中，两个R11当直接连接到同一碳原子时可组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基，可以组合形成具有选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基。在某些实施例中，两个R11当直接连接到同一碳原子时可组合形成具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基。在某些实施例中，两个R11当直接连接到同一碳原子时可组合形成具有1个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基。在某些实施例中，两个R11当直接连接到同一碳原子时可组合形成具有1个选自N和O的杂原子的5至7元杂环烷基。
在某些实施例中，两个R11可以组合形成具有选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基。在某些实施例中，两个R11可以组合形成具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基。在某些实施例中，两个R11可以组合形成具有1个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基。在某些实施例中，两个R11可以组合形成具有1个选自N和O的杂原子的5至7元杂环烷基。在某些实施例中，两个R11可以组合形成选自哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和四氢-2H-吡喃的5至7元杂环烷基。
在某些实施例中，每个R11任选地被一个R12取代。在某些实施例中，R11被一个R12取代。
在某些实施例中，每个R12选自CN、卤代、羟基、C1-6烷基、(C1-6烷基)氧基和氧代。在某些实施例中，每个R12选自CN、卤代、羟基和氧代。在某些实施例中，每个R12选自CN和卤代。
在某些实施例中，每个R11未被R12取代。
在某些实施例中，每个R11独立地选自CN、卤代、羟基和氧代。在某些实施例中，每个R11独立地选自CN和卤代。
在某些实施例中，R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C3-7环烷基)C1-6烷基、(4至11元杂环烷基)C1-6烷基、(C6-14芳基)C1-6烷基和(5至14元杂芳基)C1-6烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代。
在某些实施例中，R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C3-7环烷基)甲基、(4至11元杂环烷基)甲基、(C6-14芳基)甲基和(5至14元杂芳基)甲基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代。
在某些实施例中，R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代。
在某些实施例中，R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代。
在某些实施例中，R1选自苯基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，并且任选地被一个或多个R6取代。
在某些实施例中，R1任选地被一个或两个R6取代。在某些实施例中，R1任选地被一个R6取代。在某些实施例中，R1被一个R6取代。
在某些实施例中：
R1选自：
Figure BDA0003909496570000501
Figure BDA0003909496570000502
在某些实施例中：
R1选自：Br、
Figure BDA0003909496570000511
Figure BDA0003909496570000512
在某些实施例中：
R1选自：
Figure BDA0003909496570000513
Figure BDA0003909496570000521
在某些实施例中：
R1选自：
Figure BDA0003909496570000522
Figure BDA0003909496570000523
在某些实施例中：
R1选自：
Figure BDA0003909496570000524
Figure BDA0003909496570000525
在某些实施例中，R1未被R6取代。
在某些实施例中，每个R6独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基和(C1-6烷基)氧基。在某些实施例中，每个R6独立地选自CN、F、Cl、Br、羟基和CH3。在某些实施例中，每个R6独立地选自F、Cl和CH3。在某些实施例中，每个R6独立地选自F和CH3。
在某些实施例中，R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代。
在某些实施例中，R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代。
在某些实施例中，R2选自烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代。在某些实施例中，R2选自烷基和环烷基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代。在某些实施例中，R2选自H、卤代、环丙基、CH3、CD3和氰基。在某些实施例中，R2选自Cl、CH3和CD3。在某些实施例中，R2选自Cl和CH3。
在某些实施例中，R3选自烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代。在某些实施例中，R3选自H、卤代和氰基。在某些实施例中，R3是H。
在某些实施例中，每个R7独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基和(C1-6烷基)氧基。在某些实施例中，每个R7独立地选自CN、卤代和羟基。
在某些实施例中，R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代。在某些实施例中，R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或两个R8取代且与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或两个R9取代。在某些实施例中，R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个R8取代且与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或两个R9取代。在某些实施例中，R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个未被R8取代且与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或两个R9取代。在某些实施例中，R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或两个R8取代。在某些实施例中，R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个R8取代。在某些实施例中，R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个未被R8取代。
在某些实施例中，每个R9独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基和(C1-6烷基)氧基。在某些实施例中，每个R9独立地选自CN、卤代和羟基。
在某些实施例中，每个R8独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、C1-6烷基和(C1-6烷基)氧基。在某些实施例中，每个R8独立地选自CN、卤代和羟基。
还提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003909496570000541
Figure BDA0003909496570000551
Figure BDA0003909496570000561
Figure BDA0003909496570000571
Figure BDA0003909496570000581
Figure BDA0003909496570000591
Figure BDA0003909496570000601
Figure BDA0003909496570000611
Figure BDA0003909496570000621
Figure BDA0003909496570000631
Figure BDA0003909496570000641
Figure BDA0003909496570000651
或其盐或互变异构体。
还提供了其中可以将以上任何实施例与这些实施例中的任一个或多个组合的实施例，条件是该组合不互相排斥。
如本文所用，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中两个基团组合形成环烷基的实施例与其中一个基团是乙基而另一个基团是氢的实施例是互相排斥的。类似地，其中一个基团是CH2的实施例与其中相同基团是NH的实施例是互相排斥的。
还提供了选自本文披露的实例的化合物或其盐或互变异构体。
还提供了抑制至少一种RIPK1功能的方法，这些方法包括使RIPK1与如本文所述的化合物或其盐或互变异构体接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、RIPK1的活性、由活性RIPK1产生的生化输出的变化、RIPK1的表达或RIPK1与天然结合伴侣的结合。此类方法可以是疾病的治疗方式、生物学测定、细胞测定、生化测定等。
本文还提供了治疗RIPK1介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐或互变异构体。
本文还提供了治疗RIPK1介导的疾病的炎性成分的方法。
本文还提供了治疗RIPK1介导的疾病的凋亡成分的方法。
本文还提供了治疗RIPK1介导的疾病的坏死性凋亡成分的方法。
在某些实施例中，该疾病选自神经退行性障碍、炎性障碍和癌症。
在某些实施例中，该疾病是癌症。在某些实施例中，该癌症通过促进对肿瘤的适当免疫反应来治疗。在某些实施例中，对肿瘤的适当免疫反应包括或导致以下中的一项或多项：
-细胞毒性T淋巴细胞和/或自然杀伤细胞的数量或活性或肿瘤浸润程度的增加；
-肿瘤微环境中M1巨噬细胞的数量或活性的增加和/或肿瘤微环境中M2巨噬细胞的数量或活性的降低；
-调节性T细胞的数量或活性的降低；以及
-髓源性抑制细胞的数量或活性的降低。
在某些实施例中，该疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。在某些实施例中，骨髓增生异常综合征选自伴有单系发育不良的骨髓增生异常综合征、伴有多系发育不良的骨髓增生异常综合征、伴有环状铁粒幼细胞的骨髓增生异常综合征、与孤立的del染色体异常相关的骨髓增生异常综合征、伴有过量胚细胞1型的骨髓增生异常综合征和伴有过量胚细胞2型的骨髓增生异常综合征。在某些实施例中，骨髓增生异常综合征是不可分类的骨髓增生异常综合征。
在某些实施例中，该疾病是急性髓性白血病(AML)。
本文还提供了如本文披露的化合物或其盐或互变异构体，其用作药物。
本文还提供了如本文披露的化合物或其盐或互变异构体，其用作治疗RIPK1介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物或其盐或互变异构体作为药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物或其盐或互变异构体作为用于治疗RIPK1介导的疾病的药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物或其盐或互变异构体，用于在制造用于治疗RIPK1介导的疾病的药物中使用。
还提供了如本文披露的化合物或其盐或互变异构体用于治疗RIPK1介导的疾病的用途。
本文还提供了抑制RIPK1的方法，该方法包括使RIPK1与如本文披露的化合物或其盐或互变异构体接触。
本文还提供了用于在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐或互变异构体，其中该效果选自认知增强。
还提供了在受试者中调节RIPK1介导的功能的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐或互变异构体。
还提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文披露的化合物或其盐或互变异构体以及药学上可接受的载体。
在某些实施例中，将药物组合物配制为用于口服施用。
在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊。
还提供了一种合成具有式(I)的化合物
Figure BDA0003909496570000671
Figure BDA0003909496570000681
或其盐或互变异构体的方法，该方法包括在酰胺偶联剂存在下使具有式(I-A)的酸
Figure BDA0003909496570000682
与具有式(I-B)的碱接触的步骤
Figure BDA0003909496570000683
，其中：
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
在某些实施例中，酰胺偶联剂选自T3P和HATU。
在某些实施例中，反应在胺碱的存在下进行。在某些实施例中，胺碱选自Et3N和iPr2NEt。
定义
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
当披露值范围以及使用符号“从n1……至n2”或“在n1……与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳，因为碳以整数单位出现。通过举例，将范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM和介于两者之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。
如本文所用，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示此值在误差界限内可变。当未叙述具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所叙述值的范围及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
如本文单独或组合所用，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指–C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合所用，术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置处的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)、(-C::C-)]。适合的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合所用，术语“烷氧基”和可互换的“(烷基)氧基”是指烷基醚基团，其中术语烷基是如下所定义的。适合的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合所用，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施例中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在某些实施例中，所述烷基将包含1至8个碳原子。烷基基团如本文所限定任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合所用，术语“亚烷基”是指附接在两个或更多个位置的直链饱和烃，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-CH2 CH2CH2-)。因此，“亚烷基”可以描述为-(CH2)n-，其中n是正整数。在一些实施例中，n选自1至20。在一些实施例中，n选自1至10。在一些实施例中，n选自1至8。在一些实施例中，n选自1至6。除非另外说明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合所用，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。适合的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，例如像N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合所用，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基是如上所定义的，并且其中硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。
如本文单独或组合所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2至6个碳原子。在某些实施例中，所述炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(-C:::C-、
-C≡C-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如本文单独或组合所用，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，或反之亦然。如本文单独或组合所用，术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合所用，术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合所用，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文单独或组合所用，术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任一个可以本身任选地被取代。另外，R和R’可以组合形成杂环烷基，这两个中的任一个任选地被取代。
如本文单独或组合所用，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环环系统稠合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合所用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合所用，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基基团，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
如本文单独或组合所用，术语芳氧基是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合所用，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合所用，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其是如本文所定义任选地被取代的。
如本文单独或组合所用，术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R'是如本文所定义。
如本文单独或组合所用，术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’基团，其中R和R’是如本文所定义。
如本文所用，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-C(O)H]，并且当组合时是-C(O)-基团。
如本文所用，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(O)OH或对应的“羧酸根”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R是如本文所定义的。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的。
如本文单独或组合所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文单独或组合所用，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且可以任选地是如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合环系统。在某些实施例中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。在某些实施例中，所述环烷基将包含螺环环系统。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用，“双环”和“三环”旨在包括两个稠合环系统，如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和的或部分不饱和的类型。后一种类型的异构体通常以双环[1.1.1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3.2.1]辛烷为例。
如本文单独或组合所用，术语“酯”是指对在碳原子处附接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合所用，术语“醚”是指对在碳原子处附接的两个部分进行桥接的氧基基团。
如本文单独或组合所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合所用，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
如本文单独或组合所用，术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。双卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基
(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
如本文单独或组合所用，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中可以将N和S原子任选地氧化并且可以将N杂原子任选地季铵化。一个或多个杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，例如像-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合所用，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、双环或三环环系统，其中该稠合环中的至少一个为芳香族的，该杂芳基含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含1至4个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”分别是指饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的(但非芳香族)单环；饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的(但不是完全芳族的)双环；或饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的(但不是完全芳族的)三环杂环基团，其包含至少一个杂原子作为环成员，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。该术语包括包含至少一个非芳香族环的多环基团，诸如1,2-二氢喹啉、5,6-二氢喹啉和2,3-二氢苯并呋喃。该术语不包括其中每个环是非芳族的多环基团，诸如吲哚、喹啉和吖啶。
在某些实施例中，所述杂环烷基将包含螺环环系统。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至8个环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合环系统和苯并稠合环系统；另外，这两个术语还包括如下系统，其中杂环与如本文所定义的芳基或杂芳基或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。
如本文单独或组合所用，术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或组合所用，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
短语“原子的线性链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
如本文单独或组合所用，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子(即，C1-C6烷基)。
如本文单独或组合所用，术语“低级环烷基”意指具有三至六个环成员的单环环烷基(即，C3-C6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合所用，术语“低级杂环烷基”意指具有三至六个环成员的单环杂环烷基，其中一至四个可以是选自N、O和S的杂原子(即，C3-C6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合所用，术语“低级氨基”是指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢和低级烷基，这两个中的任一个被任选地取代。
如本文单独或组合所用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独或组合所用，术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。
如本文单独或组合所用，术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合所用，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
术语“螺环环系统”是指包含两个环的多环环系统，使得单个原子是这两个环共用的。
如本文单独或组合所用，术语“磺酸酯”、“磺酸(sulfonic acid和sulfonic)”是指-SO3H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。
如本文单独或组合所用，术语“硫烷基”是指-S-。
如本文单独或组合所用，术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
如本文单独或组合所用，术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR’-基团，其中R和R'是如本文所定义的。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义的。
如本文单独或组合所用，术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或醚，其中氧被硫代替。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基：-SO-，磺酰基：-SO2-，和磺酰亚胺基：-SO(NH)-，包括在硫杂和硫代的定义中。
如本文单独或组合所用，术语“硫醇”是指-SH基团。
术语“硫氰酸基”是指-CNS基团。
如本文单独或组合所用，术语“三取代的甲硅烷基”是指在其三个自由价处被本文在取代的氨基的定义下所列出的基团取代的有机硅基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。
当基团被定义为“无(null)”时，意指所述基团是不存在的。
术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可包括但不限于独立地选自以下基团或具体指定的一组基团(单独或组合)的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的任意水平取代(例如-CH2CF3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。另外，对具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧跟在短语“任选地被取代”之后。
除非另有定义，否则术语R或术语R’(独自出现并且没有数字指定的情况下)是指选自以下的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，这些基团中的任何基团任选地被取代。此类R和R’基团应理解为如本文所定义的那样任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1、2、3、……n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在某式或通用结构中出现不止一次，则在每次出现时其定义应当独立于在其他每次出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，如-C(O)N(R)-的不对称基团可以在碳或氮处附接至母体部分。
不对称中心存在于本文披露的化合物、盐和互变异构体中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及d-异构体和1-异构体，以及它们的混合物。化合物、盐和互变异构体的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当的方法来制备。特定立体化学的起始化合物、盐和互变异构体是可商购的，或可以通过本领域已知的技术进行制备并拆分。另外，本文披露的化合物、盐和互变异构体可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、同式、逆式、异侧(E)和同侧(Z)异构体，以及它们的适当混合物。
本文单独或组合使用的术语“互变异构体”是指一对化合物，其在氢的连接和双键的布置方面不同，并且在常规介质中快速互变。本领域技术人员公认的互变异构体对包括但不限于酮/烯醇互变异构体、2-羟基吡啶/2-吡啶酮互变异构体、内酰胺/内酰亚胺互变异构体和亚胺/烯胺互变异构体。
本文披露的化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构体。例如，本领域技术人员将认识到2-羟基吡啶与相应的2-吡啶酮以互变异构平衡存在，如以下平衡所示：
Figure BDA0003909496570000781
4-羟基吡啶存在类似的平衡。2-羟基吡啶和2-吡啶酮(以及分别地，4-羟基吡啶和4-吡啶酮)的相对量由杂芳基环周围的各种基团以及溶剂介质的细节控制。技术人员将理解，以互变异构体平衡(包括但不限于上述平衡)存在的化合物通常不以两种互变异构体形式中的任一种分离，而是作为混合物分离。
另外，本文披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置可以存在或不存在。
如本文所用，术语“疾病”旨在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或降低的生活质量。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露内容中所述的治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比率活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以依次的方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
本文使用的“RIPK1结合剂”是指显示出对RIPK1的不超过约100μM且更典型地不超过约50μM的(如总体上在本文所述的RIPK1结合测定法中所测量的)Kd的化合物或其盐或互变异构体。RIPK1结合测定法测量化合物或其盐或互变异构体与RIPK1活性位点结合的Kd(解离常数)。已发现本文披露的某些化合物或其盐或互变异构体与RIPK1结合。在某些实施例中，化合物或其盐或互变异构体将显示出对RIPK1的不超过约10μM的Kd；在某些实施例中，化合物或其盐或互变异构体将显示出对RIPK1的不超过约1μM的Kd；在某些实施例中，化合物或其盐或互变异构体将显示出对RIPK1的不超过约0.1μM的Kd；在某些实施例中，化合物或其盐或互变异构体将显示出对RIPK1的不超过约10nM的Kd，如在本文所述的RIPK1测定法中所测量的。
短语“治疗有效”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的那些化合物(其盐或互变异构体)。
如本文所用，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可意指将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
盐和多晶型物
本文披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐形式列出的化合物及其互变异构体，该盐形式包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[可药用盐：特性、选择与用途](Stahl,P.Heinrich.瑞士苏黎世威利-VHCA公司(Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland),2002年)。
如本文所用，术语“治疗上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。并且，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本发明设想了本文披露的化合物及其互变异构体的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过将羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
虽然本发明的化合物、盐和互变异构体可能作为原始化学物质施用，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐或互变异构体，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂均可以在适合时并且如本领域已知的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品
配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物、盐或互变异构体或其药学上可接受的盐或互变异构体(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者结合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
适合用于口服施用的本文披露的化合物或其盐或互变异构体的配制品可以离散单元呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；以粉末或颗粒呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳液或油包水液体乳液呈现。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在适合的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物或其盐或互变异构体的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制成实现其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配制品应以适合于这种施用的剂量使用。推入配合式胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂配混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物或其盐或互变异构体溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯具有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量或其盐或互变异构体的不同组合。
化合物或其盐或互变异构体可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可采取此类形式，如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或于冷冻干燥(冻干)条件下储存，并且仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体(例如生理盐水或无菌无热原质水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物或其盐或互变异构体的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物或其盐或互变异构体的溶解性的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
除了前述配制品之外，化合物或其盐或互变异构体还可以被配制为贮库(depot)制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物或其盐或互变异构体可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖果锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基质如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分。
这些化合物或其盐或互变异构体还可以被配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。
本文披露的某些化合物或其盐或互变异构体可以局部地施用，即通过非全身施用。这包括将本文披露的化合物或其盐或互变异构体经外部施用至表皮或口腔以及将此种化合物或其盐或互变异构体滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物(或其盐或互变异构体)不会大量进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适于局部施用的配制品包括适于渗透通过皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可包含例如配制品的0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可包含多达10％w/w。在其他实施例中，它可包含少于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可包含2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，它可包含配制品的0.1％至1％w/w。
针对通过吸入施用，化合物或其盐或互变异构体可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物、盐和互变异构体可以采用干燥粉组合物的形式，例如，该化合物或其盐或互变异构体与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器施用。
优选的单位剂量配制品是含有有效剂量的(如下文所叙述的)或其适当部分的活性成分的那些。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，上述配制品还可以包括本领域中考虑到所讨论配制品的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些配制品可以包括调味剂。
施用和治疗
化合物或其盐或互变异构体可以经口服或经由注射以每天0.1至500mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地包含一定量的一种或多种化合物或其盐或互变异构体，其以这种剂量或多个这种剂量有效，例如，含有5mg至500mg(通常为约10mg至200mg)的单位。
可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。
可以按多种方式施用化合物或其盐或互变异构体，例如口服、局部或通过注射。向患者施用的化合物或其盐或互变异构体的精确量是主治医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物或其盐或互变异构体的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗的适应症或病症的严重程度。同样，施用途径可以根据病症及其严重程度而变化。
在某些情况下，可以适当地与另一种治疗剂组合施用本文所述化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐或互变异构体)。仅通过举例，如果患者在接受本文中的一种化合物或其盐或互变异构体时经历的副作用之一是高血压，则将抗高血压剂与初始治疗剂组合施用可能是适当的。或者，仅通过举例，可以通过施用辅助剂来增强本文所述的化合物之一或其盐或互变异构体的治疗效果(即，辅助剂本身仅具有微弱的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅通过举例，可以通过将本文所述的化合物之一或其盐或互变异构体与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用来增加患者所经历的益处。仅通过举例，在涉及施用本文所述的化合物之一或其盐或互变异构体的糖尿病治疗中，还可以通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来增加治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所经历的总体益处可能只是两种治疗剂的加和，或者患者可能经历协同益处。
可能的组合疗法的具体非限制性实例包括本发明的某些化合物、盐和互变异构体与多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚一起使用。另外的实例包括抗淀粉样抗体和疫苗、抗Ab抗体和疫苗、抗τ抗体和疫苗、β-分泌酶抑制剂、5-HT4激动剂、5-HT6拮抗剂、5-HT1a拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、5-HT3受体拮抗剂、PDE4抑制剂、O-聚糖酶抑制剂和其他批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。另外的实例包括二甲双胍、米诺环素、组织纤溶酶原激活剂、和其他改善神经元存活的疗法。
在任何情况下，可以按任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中至少一种是本文披露的化合物、或其盐或互变异构体)。如果同时施用，则多种治疗剂可以按单一、统一的形式或按多种形式(仅通过举例，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。这些治疗剂中的一种可以按多个剂量给予，或者两种治疗剂都可以作为多个剂量而给予。如果不同时，则多个剂量之间的时间间隔可以是从几分钟到四周的任何持续时间。
因此，在另一方面，某些实施例提供了在需要治疗的人或动物受试者中治疗RIPK1介导的障碍的方法，该方法包括与至少一种另外的用于治疗所述障碍的本领域已知的药剂组合向所述受试者施用一定量的本文披露的化合物或其盐或互变异构体，该量的化合物或其盐或互变异构体有效减轻或预防该受试者的所述障碍。在一个相关方面，某些实施例提供了用于治疗RIPK1介导的障碍的治疗组合物，这些组合物包含至少一种本文披露的化合物或其盐或互变异构体与一种或多种另外的药剂组合。
针对在癌症和肿瘤疾病中的使用，RIPK1抑制剂可以最优地与以下抗癌剂的非限制性实例中的一种或多种一起使用：
1)涉及一种或多种DNA损伤修复(DDR)途径的蛋白的抑制剂或调节剂，如：
a.PARP1/2，包括但不限于：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼；
b.检查点激酶1(CHK1)，包括但不限于：UCN-01、AZD7762、PF477736、SCH900776、MK-8776、LY2603618、V158411和EXEL-9844；
c.检查点激酶2(CHK2)，包括但不限于：PV1019、NSC 109555和VRX0466617；
d.双重CHK1/CHK2，包括但不限于：XL-844、AZD7762和PF-473336；
e.WEE1，包括但不限于：MK-1775和PD0166285；
f.ATM，包括但不限于KU-55933，
g.DNA依赖性蛋白激酶，包括但不限于NU7441和M3814；以及
h.DDR中涉及的另外的蛋白；
2)一个或多个免疫检查点的抑制剂或调节剂，包括但不限于：
a.PD-1抑制剂，如纳武单抗(OPDIVO)、帕博利珠单抗(KEYTRUDA)、匹地利珠单抗(CT-011)和AMP-224(AMPLIMMUNE)；
b.PD-L1抑制剂，如阿特朱单抗(TECENTRIQ)、阿维单抗(Bavencio)、度伐单抗(Imfinzi)、MPDL3280A(Tecentriq)、BMS-936559和MEDI4736；
c.抗CTLA-4抗体，如伊匹单抗(YERVOY)和CP-675,206(曲美木单抗)；
d.T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(Tim-3)的抑制剂；
e.T细胞活化的V结构域Ig抑制基因的抑制剂(Vista)；
f.B/T淋巴细胞弱化因子(BTLA)的抑制剂；
g.淋巴细胞活化基因3(LAG3)的抑制剂；以及
h.T细胞免疫球蛋白和基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序结构域(TIGIT)的抑制剂；
3)端粒酶抑制剂或端粒DNA结合化合物；
4)烷化剂，包括但不限于：苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲菌素(ZANOSAR)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀(CCNU)、甲苄肼(MATULAN)、替莫唑胺(TEMODAR)和噻替哌；
5)DNA交联剂，包括但不限于：卡莫司汀、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、卡铂(PARAPLATIN)、顺铂(PLATIN)、白消安(MYLERAN)、美法仑(ALKERAN)、丝裂霉素(MITOSOL)和环磷酰胺(ENDOXAN)；
6)抗代谢物，包括但不限于：克拉屈滨(LEUSTATIN)、阿糖胞苷(ARA-C)、巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他汀(NIPENT)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷、ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(5-FU、CARAC)、卡培他滨(XELODA)、亚叶酸(FUSILEV)、氨甲蝶呤(RHEUMATREX)和雷替曲塞；
7)抗有丝分裂剂，通常是植物生物碱和萜类化合物或其衍生物，包括但不限于：紫杉烷类(如多西他赛(TAXITERE)、紫杉醇(ABRAXANE、TAXOL))、长春花生物碱(如长春新碱(ONCOVIN)、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(NAVELBINE))；
8)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于：安吖啶、喜树碱(CTP)、金雀异黄酮(genisten)、伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)、阿霉素(ADRIAMYCIN)、柔红霉素(CERUBIDINE)、表柔比星(ELLENCE)、ICRF-193、替尼泊苷(VUMON)、米托蒽醌(NOVANTRONE)和依托泊苷(EPOSIN)；
9)DNA复制抑制剂，包括但不限于：氟达拉滨(FLUDARA)、阿非迪霉素、更昔洛韦和西多福韦；
10)核糖核苷二磷酸还原酶抑制剂，包括但不限于：羟基脲；
11)转录抑制剂，包括但不限于：放线菌素D(更生霉素、COSMEGEN)和普卡霉素(光神霉素)；
12)DNA裂解剂，包括但不限于：博来霉素(BLENOXANE)、伊达比星，
13)细胞毒性抗生素，包括但不限于：放线菌素D(更生霉素、COSMEGEN)，
14)芳香酶抑制剂，包括但不限于：氨鲁米特、阿那曲唑(ARIMIDEX)、来曲唑(FEMARA)、伏氯唑(RIVIZOR)和依西美坦(AROMASIN)；
15)血管生成抑制剂，包括但不限于：金雀异黄酮、舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；
16)抗类固醇和抗雄激素，包括但不限于：氨鲁米特(CYTADREN)、比卡鲁胺(CASODEX)、环丙孕酮、氟他米特(EULEXIN)、尼鲁米特(NILANDRON)；
17)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于：伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(TYKERB)、索拉非尼(NEXAVAR)和阿昔替尼(INLYTA)；
18)mTOR抑制剂，包括但不限于：依维莫司、坦西莫司(TORISEL)和西罗莫司；
19)单克隆抗体，包括但不限于：曲妥珠单抗(HERCEPTIN)和利妥昔单抗(RITUXAN)；
20)凋亡诱导剂，如虫草素；
21)蛋白合成抑制剂，包括但不限于：克林霉素、氯霉素、链霉素、茴香霉素和环己酰亚胺；
22)抗糖尿病药，包括但不限于：二甲双胍和苯乙双胍；
23)抗生素，包括但不限于：
a.四环素，包括但不限于：强力霉素；
b.红霉素，包括但不限于：阿奇霉素；
c.双甘氨肽，包括但不限于：替加环素；
d.抗寄生虫药，包括但不限于：恩波吡维铵；
e.β-内酰胺类，包括但不限于青霉素和头孢菌素；
f.蒽环类抗生素，包括但不限于：柔红霉素和阿霉素；
g.其他抗生素，包括但不限于：氯霉素、丝裂霉素C和放线菌素；
24)抗体治疗剂，包括但不限于：莫罗单抗-CD3、英夫利昔单抗(REMICADE)、阿达木单抗(HUMIRA)、奥马珠单抗(XOLAIR)、达克珠单抗(ZENAPAX)、利妥昔单抗(RITUXAN)、替伊莫单抗(ZEVALIN)、托西莫单抗(BEXXAR)、西妥昔单抗(ERBITUX)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、本妥昔单抗(ADCETRIS)、阿仑单抗(CAMPATH-1H)、Lym-1(ONCOLYM)、伊匹单抗(YERVOY)、维他辛(vitaxin)、贝伐单抗(AVASTIN)和阿昔单抗(REOPRO)；以及
25)其他药剂，如卡介菌(B-C-G)疫苗；布舍瑞林(ETILAMIDE)；氯喹(ARALEN)；氯膦酸盐、帕米膦酸盐和其他双膦酸盐；秋水仙碱；去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)；二氯乙酸盐；雌莫司汀；非格司亭(NEUPOGEN)；氟氢可的松(FLORINEF)；戈舍瑞林(ZOLADEX)；干扰素；亚叶酸；亮丙瑞林(LUPRON)；左旋咪唑；氯尼达明；美斯纳；二甲双胍；米托坦(o,p'-DDD，LYSODREN)；诺考达唑；奥曲肽(SANDOSTATIN)；哌立福辛；卟吩姆钠(特别是与光疗和放射疗法组合使用)；苏拉明；他莫昔芬；二氯二茂钛；维甲酸；合成代谢类固醇，如氟甲睾酮(HALOTESTIN)；雌激素，如雌二醇、己烯雌酚(DES)和己二烯雌酚；孕激素，如醋酸甲羟孕酮(MPA)和甲地孕酮；以及睾酮。
RIPK1抑制剂可最优地与一种或多种以下用于骨髓增生异常综合征的治疗剂一起使用：
1)生长因子，如依泊汀
Figure BDA0003909496570000901
达依泊汀α
Figure BDA0003909496570000902
罗特西普(luspatercept)
Figure BDA0003909496570000903
非格司亭
Figure BDA0003909496570000904
培非格司亭
Figure BDA0003909496570000905
罗米司亭
Figure BDA0003909496570000906
艾曲波帕
Figure BDA0003909496570000907
和奥普瑞白介素(NEUMEGA)；
2)低甲基化剂，如阿扎胞苷
Figure BDA0003909496570000908
3)抗肿瘤药，如伊达比星
Figure BDA0003909496570000909
柔红霉素
Figure BDA00039094965700009010
RIPK1抑制剂可最优地与以下CNS药剂的非限制性实例中的一种或多种一起使用：
1)儿茶酚胺剂，如L-DOPA；
2)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐
Figure BDA00039094965700009011
3)依达拉奉
Figure BDA00039094965700009012
4)利鲁唑
Figure BDA00039094965700009013
5)青光眼药物，包括：
a.β阻滞剂，如噻吗洛尔；
b.α激动剂，如溴莫尼定
Figure BDA0003909496570000911
和阿可乐定
Figure BDA0003909496570000912
c.rho激酶抑制剂，如奈他地尔
Figure BDA0003909496570000913
以及
d.碳酸酐酶抑制剂，如多佐胺
Figure BDA0003909496570000914
布林佐胺
Figure BDA0003909496570000915
乙酰唑胺
Figure BDA0003909496570000916
和醋甲唑胺
Figure BDA0003909496570000917
6)多发性硬化药物，包括：
a.免疫调节剂，如格拉默
Figure BDA0003909496570000918
奥法木单抗
Figure BDA0003909496570000919
和干扰素及其衍生物；
b.单克隆抗体，如阿仑单抗
Figure BDA00039094965700009110
奥克立珠单抗
Figure BDA00039094965700009111
和那他珠单抗
Figure BDA00039094965700009112
以及
c.其他药剂，如特立氟胺
Figure BDA00039094965700009113
富马酸单甲酯(BAFIERTAMTM)、富马酸二甲酯
Figure BDA00039094965700009114
芬戈莫德
Figure BDA00039094965700009115
克拉屈滨
Figure BDA00039094965700009116
西尼莫德
Figure BDA00039094965700009117
地罗昔美
Figure BDA00039094965700009118
奥扎尼莫德
Figure BDA00039094965700009119
和米托蒽醌
Figure BDA00039094965700009120
7)癫痫/抗癫痫药物，包括布瓦西坦
Figure BDA00039094965700009121
卡马西平
Figure BDA00039094965700009122
地西泮
Figure BDA00039094965700009123
劳拉西泮
Figure BDA00039094965700009124
氯硝西泮
Figure BDA00039094965700009125
艾司利卡西平
Figure BDA00039094965700009126
乙琥胺
Figure BDA00039094965700009127
非尔氨酯
Figure BDA00039094965700009128
芬氟拉明
Figure BDA00039094965700009129
拉考沙胺
Figure BDA00039094965700009130
拉莫三嗪
Figure BDA00039094965700009131
左乙拉西坦
Figure BDA00039094965700009132
奥卡西平
Figure BDA00039094965700009133
呲仑帕奈
Figure BDA00039094965700009134
和苯巴比妥；
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐或互变异构体、组合物和方法可用于治疗与细胞应激的炎性成分相关的障碍。在某些实施例中，该障碍选自多发性硬化症、尼曼-匹克病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、额颞叶痴呆、谷氨酰胺扩增疾病诸如亨廷顿病、肯尼迪病和脊髓小脑性共济失调。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗神经病变。在某些实施例中，神经病变选自糖尿病性神经病变和化学疗法诱发的神经病变。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗视网膜疾病。在某些实施例中，视网膜疾病选自黄斑变性和视网膜炎。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗CNS损伤。在某些实施例中，损伤选自外伤性脑损伤和中风。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗自身免疫性障碍。在某些实施例中，自身免疫性障碍选自溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、狼疮、炎性肠病。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗病毒感染。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗败血症。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗视网膜变性。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗缺血性中风。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗脑内出血。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗肌萎缩性侧索硬化。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗急性肾损伤。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗心肌再灌注损伤。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗阿尔茨海默病。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗溃疡性结肠炎。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗骨关节炎。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗骨髓增生异常综合征。在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗处于疾病的任何阶段的骨髓增生异常综合征，和延缓疾病的进展，包括进展为急性髓性白血病。在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可在针对这种缓解的治疗(例如骨髓移植或化疗)后有效将疾病维持在完全或部分缓解中。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗由FAB或WHO分类所定义的骨髓增生异常综合征的一个或多个子分类，包括难治性贫血伴有或不伴有环状铁粒幼细胞、5q综合征伴有或不伴有环状铁粒幼细胞、难治性贫血伴有或不伴有环状铁粒幼细胞的多系发育不良、难治性贫血伴有过量胚细胞I和II、难治性贫血伴有转化中过量胚细胞、慢性髓单核细胞白血病和不可分类的骨髓增生异常综合征。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗在由国际预后评分系统定义的分类(包括低、中等-1、中等-2和高风险分类)之一内的患者。在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法在治疗处于中等和高风险分类内且死亡或疾病进展为急性髓性白血病的风险增加的患者中可能是特别有益的。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗急性髓性白血病。在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗活动性疾病和在针对这种缓解的治疗(例如骨髓移植或化疗)后将疾病维持在完全或部分缓解中。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可用于治疗由FAB或WHO分类所定义的急性髓性白血病的一个或多个子分类，包括最低分化的髓性白血病(MO)、急性髓性白血病不伴成熟(M1)、急性髓性白血病伴成熟(M2)、急性髓性白血病伴成熟和t(8；21)、急性早幼粒细胞白血病(M3)、超粒型急性髓性白血病、微粒型急性髓性白血病、急性髓单核细胞性白血病(M4)、急性髓单核细胞性白血病伴骨髓嗜酸性粒细胞增多(M4EO)、急性单核细胞性白血病(M5)、急性单核母细胞性白血病(M5a)、急性单核细胞性白血病伴成熟(M5b)、红白血病、红系/髓系白血病(M6a)、纯红系白血病(M6b)、急性巨核细胞白血病(M7)、与t(1；22)相关的急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性白血病、急性骨髓纤维化(急性骨髓增生异常伴骨髓纤维化)、唐氏综合征中的急性白血病和暂时性骨髓增生性障碍、低增生性急性髓细胞白血病和髓系肉瘤。
在某些实施例中，本文披露的化合物、盐、互变异构体、组合物和方法可以与另一种治疗剂共同施用。
除了可用于人治疗之外，本文披露的某些化合物、盐、互变异构体和配制品还可以用于宠物、野外动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
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Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；AIBN＝偶氮二异丁腈；aq.＝水溶液；BAST＝双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；BPD＝双(频哪醇合)二硼＝4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷；Bu＝丁基；Bu3SnH＝氢化三丁基锡；CD3OD＝氘代甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝1,1′-羰基二咪唑；DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫；dba＝二亚苄基丙酮；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE＝1,2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DtBAD＝偶氮二甲酸二叔丁酯；DHP＝3,4-二氢-2H-吡喃；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMFDMA＝二甲基甲酰胺二甲基缩醛；DMSO-d6＝氘代二甲基亚砜；DMSO＝二甲基亚砜；DPPA＝叠氮磷酸二苯酯；dppp＝1,3-双(二苯基膦基)丙烷；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC·HCl＝EDCI·HCl＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et＝乙基；Et2O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；iPr＝i-Pr＝异丙基＝2-丙基；iPrOH＝i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化铝锂；LDA＝二异丙基酰胺锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MeCN＝乙腈；MeI＝碘甲烷；MeOH＝甲醇；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；NaOEt＝乙醇钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(Ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基团；Ph＝苯基；制备型HPLC＝制备型高效液相色谱；PMB＝对甲氧基苄基；PMBCl＝对甲氧基苄基氯；PMBOH＝对甲氧基苄醇；PyBop＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和；ss＝饱和溶液；tBu＝t-Bu＝叔丁基＝1,1-二甲基乙基；TBAF＝四丁基氟化铵；TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基；t-BuOH＝tBuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酐；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；TIPS＝三异丙基甲硅烷基；Tol＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；Trt＝三苯甲基＝(三苯基)甲基；Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案可以用来实践本发明。
方案I
Figure BDA0003909496570000951
实例1及类似化合物可通过使用方案I中所述的一般合成程序来合成。使用HATU或本领域已知的另一种合适的偶联剂如T3P将羧酸I-01与伯胺I-02偶联，以得到酰胺I-03。某些化合物的合成可以包括使用本领域已知的方法对基团R1、R2、R3和R4中的一个或多个的脱保护步骤。
方案II
Figure BDA0003909496570000961
实例1及类似化合物可使用方案II中所述的一般合成程序来合成。使甲醛II-01与乙烯基Grignard II-02反应，以得到仲醇II-03。烯丙位重排提供酮II-04。与酰胺缩醛II-05缩合提供烯酮II-06，其进一步与乙脒反应以给出嘧啶II-07。活化的2-甲基基团的氧化给出羧酸II-08，其适于并入方案I。某些化合物的合成可以包括使用本领域已知的方法对基团R1、R2、R3和R4中的一个或多个的脱保护步骤。
本发明进一步通过以下实例说明。
中间体A-1
Figure BDA0003909496570000962
4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570000963
1-(3-氟-4-甲基-苯基)丙-2-烯-1-醇在0℃下向3-氟-4-甲基-苯甲醛(15g，108.59mmol，13.27mL，1当量)在THF(200mL)中的溶液中滴加乙烯基溴化镁(1M，119.45mL，1.1当量)。在25℃下在N2下搅拌16h后，将反应用1N HCl(20mL)淬灭并用H2O(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离有机层，并用EtOAc(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570000975
40g
Figure BDA0003909496570000976
硅胶快速柱，洗脱液0-15％ EtOAc/PE梯度@30mL/min)纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(11g，66mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.25-7.13(m,2H),7.04-6.95(m,1H),6.11-5.99(m,1H),5.41-5.32(m,1H),5.26-5.12(m,2H),2.29(d,J＝1.6Hz,3H)。
Figure BDA0003909496570000971
1-(3-氟-4-甲基-苯基)丙-1-酮在0℃下向来自先前步骤的产物(7g，42.12mmol，1当量)在THF(60mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，18.53mL，1.1当量)，且将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.95g，2.11mmol，0.05当量)在THF(20mL)中的溶液。在60℃下在N2下搅拌16h后，将混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570000972
40g
Figure BDA0003909496570000973
硅胶快速柱，洗脱液0-10％EtOAc/PE梯度@30mL/min)纯化，以得到呈白色固体的1-(3-氟-4-甲基-苯基)丙-1-酮(3.5g，21.06mmol，50％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87-7.83(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.10-7.03(m,1H),3.04-2.94(m,2H),2.36-2.31(d,3H,J＝2.0Hz),1.26-1.19(t,3H,J＝2.0Hz)。
Figure BDA0003909496570000974
(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-烯-1-酮向来自先前步骤的产物(3.5g，21.06mmol，4.55mL，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加DMFDMA(10.0g，84.24mmol，11.19mL，4当量)。在160℃下搅拌2小时后，将混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可直接使用。MS(ES+)C13H16ONF要求：221，实测：222[M+H]+。
Figure BDA0003909496570000981
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-2,5-二甲基-嘧啶向乙脒HCl(2.99g，31.59mmol，1.5当量)在THF(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.54g，31.59mmol，1.5当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。然后向混合物中添加来自先前步骤的产物(4.66g，21.06mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液。在60℃下搅拌16小时后，将混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570000982
40g
Figure BDA0003909496570000983
硅胶快速柱，洗脱液0-10％EtOAc/PE梯度@30mL/min)纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.1g，9.13mmol，43％产率)。MS(ES+)C13H13N2F要求：216，实测：217[M+H]+。
Figure BDA0003909496570000984
4-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(2.1g，9.71mmol，1当量)在吡啶(15mL)中的溶液中添加SeO2(3.77g，33.99mmol，3.70mL，3.5当量)。将混合物在120℃下搅拌16小时。向混合物中添加NaOH(1M)水溶液以调节pH至13，用EtOAc(10mL)萃取。向水相中添加HCl(1M)以调节pH至1，然后用EtOAc(10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其用EtOAc在25℃下研磨30min，以得到呈棕色固体的标题化合物(1.47g，5.85mmol，60％产率)。
MS(ES+)C13H11N2FO2要求：246，实测：247[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.90-8.84(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.35-7.27(m,1H),2.45-2.38(s,3H),2.35-2.30(s,3H)。
中间体A-2
Figure BDA0003909496570000991
5-甲基-4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570000992
2-氯-5-甲基-4-(1-哌啶基)嘧啶在0℃下向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3g，18.40mmol，1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加哌啶(3.13g，36.81mmol，3.64mL，2当量)在二噁烷(3mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570000993
10g
Figure BDA0003909496570000994
硅胶快速柱，洗脱液0-10％EtOAc/PE梯度@30mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(2.6g，12.28mmol，66％产率)。MS(ES+)C10H14ClN3要求：211，实测：212[M+H]+。
Figure BDA0003909496570000995
5-甲基-4-(1-哌啶基)嘧啶-2-甲腈向来自先前步骤的产物(2g，9.45mmol，1当量)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaCN(694.55mg，14.17mmol，1.5当量)和DABCO(211.95mg，1.89mmol，207.79uL，0.2当量)。将混合物在120℃下搅拌16小时。向混合物中添加水(70mL)并用EtOAc(100mL×3)萃取，将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.2g，5.87mmol，62％产率)。
MS(ES+)C11H14N4要求：202，实测：203[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(s,1H),3.46-3.44(m,4H),2.2(s,3H),1.67-1.57(m,6H)。
Figure BDA0003909496570001001
5-甲基-4-(1-哌啶基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(1.2g，5.87mmol，1当量)在二噁烷(7mL)中的溶液中添加NaOH(704.80mg，17.62mmol，3当量)在H2O(21mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌2小时。向混合物中添加HCl水溶液并将pH调节至7，将该混合物在减压下浓缩，以给出残余物，将其用制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(0.1％TFA)-CH3CN]；B％：1CH3CN％-30 CH3CN％，30分钟)纯化，将洗脱液浓缩，然后冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(1.16g，5.23mmol，89％产率)。
MS(ES+)C11H15N3O2要求：221，实测：222[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.3(s,1H),3.96-3.91(m,4H),2.43(s,3H),1.83-1.75(m,6H)。
中间体A-3
Figure BDA0003909496570001002
5-氯-4-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001003
2,5-二氯-4-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶向2,4,5-三氯嘧啶(1g，5.45mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液中添加(3-氟-4-甲基苯基)硼酸(1.007g，6.54mmol)、Cs2CO3(5.33g，16.36mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.445g，0.545mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001011
过滤，将滤垫用MeOH洗涤，并将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc于己烷中)纯化，以给出呈淡黄色液体的标题化合物(947mg，3.68mmol，67.6％产率)。
Figure BDA0003909496570001012
5-氯-4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基嘧啶将来自先前步骤的产物(430mg，1.673mmol)、K2CO3(462mg，3.35mmol)和Pd(Ph3P)4(193mg，0.167mmol)在二噁烷(8363μl)中的混合物用N2脱气5分钟。添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(252mg，2.007mmol)。将反应混合物在100℃下加热并搅拌16h。添加H2O，并且分离各层。将水相用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，以给出呈橙色油状物的标题化合物(140mg，0.592mmol，35.4％产率)。
Figure BDA0003909496570001013
5-氯-4-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(140mg，0.592mmol)在吡啶(657μl)中的溶液中添加SeO2(164mg，1.479mmol)，并且将所得混合物在120℃下搅拌48小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001014
过滤，滤垫用MeOH洗涤，并将合并的滤液在减压下浓缩，以得到标题化合物(127mg，0.476mmol，81％产率)。
中间体A-4
Figure BDA0003909496570001021
5-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-甲酸
该化合物使用与用于中间体A-3的程序类似的程序获得。
中间体A-5
Figure BDA0003909496570001022
5-氯-4-(2-氟苯基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001023
2,5-二氯-4-(2-氟苯基)嘧啶在N2下向2,4,5-三氯嘧啶(3g，16.36mmol，1当量)在THF(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加(2-氟苯基)硼酸(2.29g，16.36mmol，1当量)、Na2CO3(3.47g，32.71mmol，2当量)、PPh3(214.50mg，817.78μmol，0.05当量)和Pd(OAc)2(183.60mg，817.78μmol，0.05当量)。在60℃下搅拌12小时后，将混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在N2下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAC/石油醚＝2％-20％)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3.8g，15.63mmol，95％产率)。MS(ES+)C10H5Cl2FN2要求：242和244，实测：243和245[M+H]+
Figure BDA0003909496570001024
5-氯-4-(2-氟苯基)-2-甲基嘧啶在N2下向来自先前步骤的产物(3.8g，12.51mmol，80％纯度，1当量)、AlMe3(1.35g，18.76mmol，9mL，2M甲苯，1.5当量)在THF(38mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.45g，1.25mmol，0.1当量)。在60℃下搅拌16小时后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAC/石油醚＝10％-50％)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.9g，8.41mmol，67％产率)。MS(ES+)C11H8ClFN2要求：222和224，实测：223和225[M+H]+
Figure BDA0003909496570001031
5-氯-4-(2-氟苯基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(1.9g，8.53mmol，1当量)在吡啶(25mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中添加SeO2(9.47g，85.34mmol，10当量)。在120℃下搅拌48小时后，过滤混合物，浓缩滤液，用H2O(20mL)稀释，用NaOH(10％)碱化至pH 8-10，用EtOAc(20mL×2)萃取。将水层用HCl(1N)酸化至pH 3-5，过滤悬浮液，用H2O(15mL×2)洗涤。将滤饼用MeOH(5mL)研磨，过滤，浓缩，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.8g，7.13mmol，83％产率)。
MS(ES+)C11H6ClFN2O2要求：252和254，实测：253和255[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.44-13.35(br s,1H),9.21(s,1H),7.71-7.57(m,2H),7.49-7.37(m,2H)。
以下嘧啶-2-甲酸通过与用于中间体A-5的程序类似的程序获得。
表1.嘧啶-2-甲酸。I.
Figure BDA0003909496570001032
Figure BDA0003909496570001041
Figure BDA0003909496570001051
Figure BDA0003909496570001061
Figure BDA0003909496570001071
中间体A-19
Figure BDA0003909496570001072
5-氯-4-(3-氟苯基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001073
2,5-二氯-4-(3-氟苯基)嘧啶在25℃下在N2下向2,4,5-三氯嘧啶(2g，10.90mmol，1当量)、(3-氟苯基)硼酸(1.60g，11.45mmol，1.05当量)在THF(80mL)、H2O(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.81g，17.08mmol，1.57当量)、PPh3(114.40mg，436.15μmol，0.04当量)和Pd(OAc)2(48.96mg，218.08μmol，0.02当量)。在60℃下搅拌6h后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001074
25g
Figure BDA0003909496570001075
硅胶快速柱，洗脱液0-30％EtOAC/石油醚梯度@40mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2.4g，9.48mmol，87％产率)。MS(ES+)C10H5Cl2FN2要求：242和244，实测：243和245[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001081
5-氯-4-(3-氟苯基)-2-甲基嘧啶在25℃下在N2下向来自先前步骤的产物(4.4g，18.10mmol，1当量)在H2O(10mL)和二噁烷(70mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(5.09g，20.27mmol，5.67mL 50％ THF溶液，1.12当量)、K2CO3(6.25g，45.26mmol，2.5当量)和Pd(PPh3)4(418.36mg，362.04μmol，0.02当量)。在100℃下搅拌16h后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001082
40g
Figure BDA0003909496570001083
硅胶快速柱，洗脱液0-15％ EtOAC/石油醚梯度@100mL/min)纯化，以得到呈棕色油状物的标题化合物(2.7g，11.40mmol，63％产率)。MS(ES+)C11H8ClFN2要求：222和224，实测：223和225[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001084
5-氯-4-(3-氟苯基)嘧啶-2-甲酸在25℃下向来自先前步骤的产物(2.6g，11.68mmol，1当量)在吡啶(50mL)中的溶液中添加SeO2(6.48g，58.39mmol，5当量)。在120℃下搅拌16h后，在25℃下将H2O(4mL)和SeO2(3.89g，35.03mmol，3当量)添加至反应混合物中。在120℃下再搅拌12h后，将混合物冷却至25℃，用NaOH(1M)水溶液碱化以调节pH至13，用EtOAc(50mL×3)萃取。将水相用HCl(1M)酸化以调节pH至1，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用石油醚:EtOAc(20:1，20mL)在25℃下研磨1小时以得到呈黄色固体的标题化合物(1.21g，4.80mmol，41％产率)。
MS(ES+)C11H6ClFN2O2要求：252和254，实测：253和255[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.85(br s,1H),9.18(s,1H),7.73-7.59(m,3H),7.65-7.45(m,1H)。
以下嘧啶-2-甲酸通过与用于中间体A-19的程序类似的程序获得。
表2.嘧啶-2-甲酸。II.
Figure BDA0003909496570001091
Figure BDA0003909496570001101
中间体A-26
Figure BDA0003909496570001102
4-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001103
5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶在N2下向2-溴-5-氟-吡啶(4g，22.73mmol，1当量)在二噁烷(40mL)中的溶液中添加三丁基(三丁基甲锡烷基)锡烷(15.82g，27.27mmol，13.64mL，1.2当量)、三环己基磷烷(318.69mg，1.14mmol，368.43uL，0.05当量)和Pd2(dba)3(1.04g，1.14mmol，0.05当量)。在100℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈黑色油状物的标题化合物(8.8g，粗品)，将其直接使用。MS(ES+)C17H30NFSn要求：387，实测：388[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001104
2,5-二氯-4-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶在N2下向来自先前步骤的产物(8.8g，22.79mmol，1当量)在甲苯(60mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(4.18g，22.79mmol，2.61mL，1当量)、Pd(PPh3)4(790.06mg，683.70μmol，0.03当量)、LiCl(1.93g，45.58mmol，933.49μL，2当量)和CuI(868.07mg，4.56mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-CH3CN]；B％：25CH3CN％-55CH3CN％，23分钟)纯化，并将洗脱液在减压下浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(300mg，1.23mmol，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(s,1H),8.81-8.77(m,1H),8.10-8.04(m,1H),8.03-7.96(m,1H)。
Figure BDA0003909496570001111
4-(5-氟吡啶-2-基)-2,5-二甲基嘧啶在N2下向来自先前步骤的产物(250mg，1.02mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(118.37mg，102.44μmol，0.1当量)和AlMe3(2M甲苯，1.54mL，3当量)。在80℃下搅拌16h后，将混合物倒入H2O(20mL)中并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，403.02μmol，39％产率)。
MS(ES+)C11H10N3F要求：203，实测：204[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.72(d,J＝2.9Hz,1H),8.66(s,1H),8.16(dd,J＝4.7,8.8Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),2.65(s,3H),2.46(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001112
4-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(90mg，442.88μmol，1当量)在吡啶(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加SeO2(245.71mg，2.21mmol，5当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，粗品)，将其直接使用。MS(ES+)C11H8N3FO2要求：233，实测：234[M+H]+。
中间体A-27
Figure BDA0003909496570001121
5-氯-4-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001122
3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶将2-溴-3-氟-吡啶(10g，56.82mmol，1当量)、三环己基磷烷(1.59g，5.68mmol，1.84mL，0.1当量)、三丁基(三丁基甲锡烷基)锡烷(49.44g，85.23mmol，42.62mL，1.5当量)和Pd2(dba)3(5.20g，5.68mmol，0.1当量)在二噁烷(100mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。在100℃下搅拌16h后，将混合物过滤并在减压下浓缩以获得呈黑色油状物的标题化合物(64g，粗品)，其不经进一步纯化即可直接使用。MS(ES+)C17H30NFSn要求：387和385，实测：388和386[M+H]+
Figure BDA0003909496570001123
2,5-二氯-4-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶在N2下向来自先前步骤的产物(78g，64.64mmol，32％纯度，1当量)在甲苯(150mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(11.86g，64.64mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(3.73g，3.23mmol，0.05当量)、LiCl(5.48g，129.28mmol，2.65mL，2当量)和CuI(4.92g，25.86mmol，0.4当量)。在100℃下搅拌16h后，将混合物过滤，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001124
80g
Figure BDA0003909496570001125
硅胶快速柱，洗脱液0-10％EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(6g，22.37mmol，34％产率)。
MS(ES+)C9H4N3Cl2F要求：243和245，实测：244和246[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.77(s,1H),8.67-8.60(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.57-7.50(m,1H)。
Figure BDA0003909496570001131
5-氯-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶在N2下向来自先前步骤的产物(5.3g，21.72mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(2.51g，2.17mmol，0.1当量)和AlMe3(2M甲苯，16.29mL，1.5当量)。在100℃下搅拌16h后，将混合物倒入冰水(60mL)中，用EtOAc(60mL×3)萃取，将有机相用盐水(60mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001133
40g
Figure BDA0003909496570001134
硅胶快速柱，洗脱液0-20％EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.6g，11.63mmol，53％产率)。
MS(ES+)C10H7N3ClF要求：223和225，实测：224和226[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.75(s,1H),8.62(d,J＝4.4Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.53-7.45(m,1H),2.82(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001132
5-氯-4-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(2.6g，11.63mmol，1当量)在吡啶(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加SeO2(5.16g，46.50mmol，4当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在25℃下用EtOAc研磨30分钟，收集滤饼，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.1g，7.78mmol，66％产率)。
MS(ES+)C10H5ClFN3O2要求：253和255，实测：254和256[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.94(s,1H),8.61(td,J＝1.6,4.6Hz,1H),7.99(m,1H),7.75-7.66(m,1H)。
中间体A-28
Figure BDA0003909496570001141
5-氯-4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001142
2,5-二氯-4-(吡嗪-2-基)嘧啶在N2下，向2,4,5-三氯嘧啶(2g，10.90mmol，1.25mL，1当量)在二甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(630.00mg，545.19umol，0.05当量)和2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(4.02g，10.90mmol，1当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物用饱和KF水溶液(40mL)淬灭并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩，然后通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(280mg，1.17mmol，10％产率)。MS(ES+)C8H4N4Cl2要求：226和228，实测：227和229[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001143
5-氯-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)嘧啶在N2下，向来自先前步骤的产物(280mg，1.23mmol，1当量)在THF(6mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯，924.91μL，1.5当量)和Pd(PPh3)4(71.25mg，61.66μmol，0.05当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，479.11umol，38％产率)。
MS(ES+)C9H7N4Cl要求：206和208，实测：207和209[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14(s,1H),9.00(s,1H),8.85-8.84(m,2H),2.72(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001151
5-氯-4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(100mg，483.95umol，1当量)在吡啶(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加SeO2(268.50mg，2.42mmol，5当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物过滤并将滤液浓缩，然后用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×2)萃取。将水相用HCl(1M)酸化以将pH调节至2，然后用EtOAc(5mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，106.50umol，22％产率)。MS(ES+)C9H5N4O2Cl要求：236和238，实测：237和239[M+H]+。
中间体A-29
Figure BDA0003909496570001152
5-(羟甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸
以及
中间体A-30
Figure BDA0003909496570001153
5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001154
5-氯-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯向5-氯-4-苯基嘧啶-2-甲酸(600mg，2.56mmol，1当量)在MeOH(6mL)中的溶液中添加H2SO4(920.00mg，9.38mmol，0.5mL，3.67当量)。在60℃下搅拌1h后，将混合物浓缩为黄色油状物，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(540mg，1.95mmol，76％产率)。
MS(ES+)C12H9N2ClO2要求：248和250，实测：249和251[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.18(s,1H),7.93-7.77(m,2H),7.70-7.51(m,3H),3.94(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001161
5-甲基-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(540mg，2.17mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(125.47mg，108.58μmol，0.05当量)和AlMe3(2M甲苯，2.71mL，2.5当量)。在80℃下搅拌3h后，将混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(260mg，797.38μmol，36％产率)。
MS(ES+)C13H12N2O2要求：228，实测：229[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.71-7.67(m,3H),4.04(s,3H),2.56(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001162
5-(溴甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(260mg，797.38μmol，70％纯度，1当量)在DCE(6mL)中的溶液中添加NBS(283.84mg，1.59mmol，2当量)和AIBN(52.37mg，318.95μmol，0.4当量)。在80℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(20mL)稀释并用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，293.02μmol，36％产率)。
MS(ES+)C13H11N2O2Br要求：306和308，实测：307和309[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.19(s,1H),7.79-7.70(m,2H),7.65-7.58(m,3H),4.81(s,2H),3.93(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001171
5-(羟甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸(中间体A-29)将来自先前步骤的产物(250mg，691.86μmol，1当量)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时，将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，粗品)。MS(ES+)C12H10N2O3要求：230，实测：231[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001172
5-(叠氮甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(100mg，325.58umol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaN3(70mg，1.08mmol，3.31当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，粗品)。MS(ES+)C13H11N5O2要求：269，实测：270[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001173
5-(氨基甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(80mg，297.11μmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中添加PPh3(155.86mg，594.23μmol，2当量)和H2O(0.4mL)。在25℃下搅拌1h后，将混合物浓缩为黄色油状物，以得到标题化合物(120mg，粗品)。MS(ES+)C13H13N3O2要求：243，实测：244[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001174
5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(80mg，328.87μmol，1当量)在THF(3mL)中的溶液中添加Boc2O(143.55mg，657.73μmol，151.10μL，2当量)和Et3N(133.11mg，1.32mmol，183.10μL，4当量)。在25℃下搅拌2h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(30mg，61.16μmol，18％产率)。MS(ES+)C18H21N3O4要求：343，实测：344[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001181
5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸(中间体A-30)向来自先前步骤的产物(30mg，87.37μmol，1当量)在MeOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(7.33mg，174.74μmol，2当量)。在25℃下搅拌1小时后，浓缩混合物，以得到呈白色固体的标题化合物(40mg，粗品)。MS(ES+)C17H19N3O4要求：329，实测：330[M+H]+。
中间体A-31
Figure BDA0003909496570001182
4-(2,3-二氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001183
2-氯-4-(2,3-二氟苯基)-5-甲基嘧啶在N2下，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(4.3g，26.38mmol，1当量)在THF(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加(2,3-二氟苯基)硼酸(5.00g，31.66mmol，1.2当量)、Pd(OAc)2(118.45mg，0.52mmol，0.02当量)、Na2CO3(2.80g，26.38mmol，1当量)和PPh3(276.76mg，1.06mmol，0.04当量)。在60℃下搅拌16h后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50×3mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(80g
Figure BDA0003909496570001193
硅胶快速柱，洗脱液为30％-40％ EtOAC/石油醚梯度@100mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5g，20.78mmol，78％产率)。MS(ES+)C11H7ClF2N2要求：240，实测：241[M+H]+
Figure BDA0003909496570001191
4-(2,3-二氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(2g，8.31mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(608.14mg，0.83mmol，0.1当量)和Et3N(2.52g，24.93mmol，3.47mL，3当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫几次。在60℃下在CO(@50psi)下搅拌16h后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩以给出残余物，将其通过硅胶色谱法(45g
Figure BDA0003909496570001194
硅胶快速柱，洗脱液为40％-50％ EtOAC/石油醚梯度@80mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2g，7.49mmol，90％产率)。MS(ES+)C13H10F2N2O2要求：264，实测：265[M+H]+
Figure BDA0003909496570001192
4-(2,3-二氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(2g，7.57mmol，1当量)在THF(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(953mg，22.71mmol，3当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用HCl水溶液酸化直至pH＝2并在减压下浓缩以得到残余物，将其用水(40mL)研磨以得到呈白色固体的标题化合物(2g，7.43mmol，98％产率)。
MS(ES+)C12H8F2N2O2要求：250，实测：251[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.58-12.44(br s,1H),8.97(s,1H),7.70-7.59(m,1H),7.46-7.32(m,2H),2.26(s,3H)。
以下嘧啶-2-甲酸使用与用于中间体A-31的程序类似的程序获得。
表3.嘧啶-2-甲酸。III.
Figure BDA0003909496570001201
中间体A-37
Figure BDA0003909496570001202
5-甲基-4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001203
2-氯-5-甲基-4-(吡嗪-2-基)嘧啶将三丁基(吡嗪-2-基)锡烷(2g，5.42mmol，1当量)，2,4-二氯-5-甲基嘧啶(883.18mg，5.42mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(626.10mg，541.81μmol，0.1当量)、CuI(412.75mg，2.17mmol，0.4当量)和LiCl(459.39mg，10.84mmol，221.93μL，2当量)在甲苯(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g
Figure BDA0003909496570001213
硅胶快速柱，洗脱液30％-50％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈红色固体的标题化合物(900mg，3.88mmol，71％产率)。MS(ES+)C9H7ClN4要求：206和208，实测：207和209[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001211
5-甲基-4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(900mg，4.36mmol，1当量)在甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(318.70mg，435.56μmol，0.1当量)和Et3N(1.32g，13.07mmol，1.82mL，3当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫3次。在70℃下在CO(50psi)下搅拌16h后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g
Figure BDA0003909496570001214
硅胶快速柱，洗脱液50％-80％EtOAC/石油醚梯度@60mL/min)纯化以得到呈红色固体的标题化合物(600mg，2.01mmol，46％产率)。MS(ES+)C11H10N4O2要求：230，实测：231[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001212
5-甲基-4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(600mg，2.61mmol，1当量)在THF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(328.07mg，7.82mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌16h，将混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH＝6并在减压下浓缩。将残余物用水研磨并收集滤饼。向滤饼中添加去离子水(5mL)，将混合物冷冻干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，370.03μmol，14％产率)。
MS(ES+)C10H8N4O2要求：216，实测：217[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.60(br s,1H),9.32(s,1H),9.00(s,1H),8.88-8.78(m,2H),2.60(s,3H)。
中间体A-38
Figure BDA0003909496570001221
4-(2,4-二氟-6-甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001222
2-(2,4-二氟-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
在N2下，向来自先前步骤的产物(1.5g，7.25mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加BPD(3.68g，14.49mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(530.18mg，724.58μmol，0.1当量)、KOAc(1.07g，10.87mmol，1.5当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩，以给出残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝100/1至50/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1g，3.74mmol，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.02-6.76(m,2H),2.39(s,3H),1.30(s,12H)。
Figure BDA0003909496570001223
2-溴-4-(2,4-二氟-6-甲基苯基)-5-甲基嘧啶在N2下，向来自先前步骤的产物(1.6g，6.30mmol，1当量)在二噁烷(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加2,4-二溴嘧啶(1.50g，6.30mmol，1当量)、Cs2CO3(6.16g，18.89mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(230.39mg，314.86μmol，0.05当量)。在100℃下搅拌16h后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(25mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝100/1至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.2g，3.37mmol，53.47％产率，80％纯度)。
MS(ES+)C11H7F2BrN2要求：284和286，实测：285和287[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),2.30(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001231
4-(2,4-二氟-6-甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(1.2g，4.21mmol，1当量)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(154.00mg，210.46μmol，0.05当量)和Et3N(851.86mg，8.42mmol，1.17mL，2当量)。在60℃下在CO气氛(@50psi)下搅拌30h后，将混合物浓缩，用水(20mL)稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝100/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(730mg，2.76mmol，65％产率)。
MS(ES+)C13H10F2N2O2要求：264，实测：265[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.11(d,J＝5.1Hz,1H),7.89(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(dd,J＝0.7,9.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.23(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001232
4-(2,4-二氟-6-甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(730mg，2.76mmol，1当量)在MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(348mg，8.29mmol，3当量)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物浓缩，用NaOH(1M)将pH调节至11并用EtOAc(10mL)萃取。将水层用HCl(1M)调节pH至3并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(670mg，2.68mmol，97％产率)。
MS(ES+)C12H8F2N2O2要求：250，实测：251[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.68(s,1H),9.08(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.34-7.23(m,1H),7.18(dd,J＝0.7,9.6Hz,1H),2.22(s,3H)。
中间体A-39
Figure BDA0003909496570001241
2-氯-5-甲基-4,5'-联嘧啶在N2下，向2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(2g，12.27mmol，1当量)在THF(21mL)和H2O(7mL)中的溶液中添加嘧啶-5-基硼酸(1.67g，13.50mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(448.89mg，613.48umol，0.05当量)和Na2CO3(3.90g，36.81mmol，3当量)。在70℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(3.8g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),9.15(s,2H),8.81(s,1H),2.40(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001242
5-甲基-[4,5'-联嘧啶]-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(3.8g，18.39mmol，1当量)在MeOH(40mL)中的溶液中添加Et3N(3.72g，36.78mmol，5.12mL，2当量)和Pd(dppf)Cl2(672.81mg，919.51umol，0.05当量)，将悬浮液在70℃下在CO(45psi)下搅拌16h，将混合物浓缩。将所得棕色固体通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0:1)纯化，以得到呈红色固体的标题化合物(630mg，2.65mmol，14％产率)。
MS(ES+)C11H10N4O2要求：230，实测：231[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(s,1H),9.17(s,2H),9.01(s,1H),3.93(s,3H),2.49(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001243
5-甲基-[4,5'-联嘧啶]-2-甲酸向来自先前步骤的产物(30mg，130.31umol，1当量)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(8.20mg，195.46umol，1.5当量)。在25℃下搅拌10分钟后。用1M HCl水溶液将混合物的pH调节至7。将残余物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(30mg，粗品)。
MS(ES+)C10H8N4O2要求：216，实测：217[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),9.18(s,2H),8.84(s,1H),2.41(s,3H)。
中间体A-40
Figure BDA0003909496570001251
5-甲氧基-4-苯基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001252
2-氯-5-甲氧基-4-苯基嘧啶在N2下，向2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在THF(20mL)和H2O(5mL)中的溶液(2g，11.17mmol，1当量)中添加苯基硼酸(1.36g，11.17mmol，1当量)、Pd(OAc)2(50.17mg，223.46μmol，0.02当量)、Na2CO3(2.37g，22.35mmol，2当量)和PPh3(117.22mg，446.92μmol，0.04当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝10/至5/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.9g，5.86mmol，52％产率)。
MS(ES+)C11H9ClN2O要求：220和222，实测：221和223[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.57-7.48(m,3H),4.00(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001253
5-甲氧基-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(1.8g，8.16mmol，1当量)在MeOH(40mL)和DMF(8mL)中的溶液中添加Et3N(2.48g，24.47mmol，3.41mL，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2(895.34mg，1.22mmol，0.15当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫3次。在80℃下在CO气氛(45psi)下搅拌16h后，将混合物用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×2)萃取并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝5/1至2/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.7g，6.26mmol，76％产率)。
MS(ES+)C13H12N2O3要求：244，实测：245[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.82(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.57-7.50(m,3H),4.08(s,3H),3.90(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001261
5-甲氧基-4-苯基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(1.7g，6.96mmol，1当量)在MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(876.23mg，20.88mmol，3当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×2)萃取并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝10/1至2/1)纯化以得到标题化合物(1.3g，5.65mmol，81％产率)。
MS(ES+)C12H10N2O3要求：230，实测：231[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.80(s,1H),8.10-8.05(m,2H),7.56-7.50(m,3H),4.07(s,3H)。
中间体A-41
Figure BDA0003909496570001262
4-(4-氟-2-甲基苯基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001263
2-溴-4-(4-氟-2-甲基苯基)嘧啶在N2下，向2,4-二溴嘧啶(5g，21.02mmol，1当量)和(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(3.24g，21.02mmol，1当量)在THF(60mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(6.68g，63.06mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(1.21g，1.05mmol，0.05当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝100/1至5/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(3.5g，11.79mmol，56％产率)。
MS(ES+)C11H8N2FBr要求：266和268，实测：267和269[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.0,8.5Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),2.43(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001271
4-(4-氟-2-甲基苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(3.5g，13.10mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(479.41mg，655.19μmol，0.05当量)和Et3N(2.65g，26.21mmol，3.65mL，2当量)。将悬浮液在60℃下在CO气氛(50psi)下搅拌16h，然后将反应在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.8g，10.23mmol，78％产率)。MS(ES+)C13H11FN2O2要求：246，实测：247[M+H]+
Figure BDA0003909496570001272
4-(4-氟-2-甲基苯基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(400mg，1.54mmol，1当量)在THF(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(122.94mg，3.07mmol，2当量)。在25℃下搅拌2h后，将混合物在减压下浓缩以除去THF。将混合物用HCl(1M)水溶液酸化以调节pH至2，用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在25℃下用EtOAc研磨10分钟，并且收集滤饼并在减压下干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(220mg，900.05μmol，58％产率)。
MS(ES+)C12H9N2O2F要求：232，实测：233[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.60(br s,1H),8.90(br d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(dd,J＝6.1,8.5Hz,1H),7.31-7.14(m,2H),2.42(s,3H)。
中间体A-42
4-(2-氟苯基)-5-(甲基-d3)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001281
2-氯-4-(2-氟苯基)-5-甲基嘧啶在N2下，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(6g，36.81mmol，1当量)在THF(60mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加(2-氟苯基)硼酸(5.15g，36.81mmol，1当量)、Na2CO3(7.80g，73.62mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(807.99mg，1.10mmol，0.03当量)。在70℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(8g，粗品)。
MS(ES+)C11H8N2ClF要求：222和224，实测：223和225[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.42-7.36(m,2H),2.17(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001282
4-(2-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(8g，35.93mmol，1当量)在MeOH(80mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.31g，1.80mmol，0.05当量)和Et3N(10.91g，107.79mmol，15.00mL，3当量)。将悬浮液在70℃下在CO(45psi)下搅拌16h，将混合物浓缩以除去MeOH，然后用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(6g，24.37mmol，67％产率)。
MS(ES+)C13H11N2FO2要求：246，实测：247[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.44-7.36(m,2H),3.91(s,3H),2.25(d,J＝1.1Hz,3H)。
Figure BDA0003909496570001291
5-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(500mg，2.03mmol，1当量)在DCE(10mL)中的溶液中添加AIBN(66.69mg，406.11umol，0.2当量)和NBS(542.11mg，3.05mmol，1.5当量)。在80℃下搅拌16h后，将混合物浓缩以除去DCE，然后用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(洗脱液石油醚/EtOAc＝1:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(151mg，413.34umol，20％产率)。MS(ES+)C13H10N2O2FBr要求：324和326，实测：325和327[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001292
4-(2-氟苯基)-5-(甲基-d3)嘧啶-2-甲酸甲酯向来自先前步骤的产物(80mg，228.83umol，93％纯度，1当量)在D2O(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加PPh3(72.02mg，274.60umol，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌12h。然后向混合物中添加KCN(0.03g，460.72umol，2.01当量)并将混合物在50℃下搅拌13h。将混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(洗脱液石油醚/EtOAc＝1:2)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(25mg，92.27umol，40％产率)。MS(ES+)C13H8 D3N2O2F要求：249，实测：250[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001301
4-(2-氟苯基)-5-(甲基-d3)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(25mg，100.30umol，1当量)在MeOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12.63mg，300.90umol，3当量)。将混合物在15℃下搅拌30min。用1M HCl水溶液将混合物的pH调节至7，浓缩混合物，以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，粗品)。MS(ES+)C12H6D3N2O2F要求：235，实测：236[M+H]+。
中间体A-43
Figure BDA0003909496570001302
4-(4-氰基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001303
4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲腈在25℃下在N2下，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3g，18.40mmol，1当量)、(4-氰基苯基)硼酸(2.70g，18.40mmol，1当量)在THF(40mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(82.64mg，368.09μmol，0.02当量)、PPh3(193.09mg，736.18μmol，0.04当量)和Na2CO3(1.95g，18.40mmol，1当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.5g，10.12mmol，55％产率)。
MS(ES+)C12H8ClN3要求：229和231，实测230和232[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.59(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.80-7.74(m,2H),2.41(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001311
4-(4-氰基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(1.5g，6.53mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(238.95mg，326.56μmol，0.05当量)、Et3N(1.32g，13.06mmol，1.82mL，2当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫几次。在60℃下在CO(50psi)下搅拌20h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝5/1至1/1)纯化，以得到呈红色固体的标题化合物(300mg，1.15mmol，17％产率)。
MS(ES+)C14H11N3O2要求：253，实测254[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.42(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001312
4-(4-氰基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(100mg，394.86μmol，1当量)在THF(1mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中添加LiOH(9.46mg，394.86μmol，1当量)。在25℃下搅拌3h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，用NaOH(1M)水溶液碱化以调节pH至10并用EtOAc(20mL×3)萃取。然后将水相用HCl(1M)水溶液酸化以调节pH至2，用EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，376.21μmol，95％产率)。
MS(ES+)C13H9N3O2要求：239，实测240[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75(brs,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),2.34(s,3H)。
中间体A-44
Figure BDA0003909496570001321
4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001322
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
在N2下，向4-溴-3-氟苯甲腈(5g，25.00mmol，1当量)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(914.60mg，1.25mmol，0.05当量)、AcOK(4.91g，50.00mmol，2当量)和BPD(7.62g，30.00mmol，1.2当量)。在110℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈粗制黑色固体的标题化合物(12g，粗品)。
Figure BDA0003909496570001323
4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氟苯甲腈在N2下，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3g，18.40mmol，1当量)和来自先前步骤的产物(5.46g，22.09mmol，1.2当量)在THF(32mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(82.64mg，368.09μmol，0.02当量)、PPh3(193.09mg，736.18μmol，0.04当量)和Na2CO3(3.90g，36.81mmol，2当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将混合物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0:1)纯化并用石油醚和EtOAc(60mL，石油醚/EtOAc＝5:1)研磨。过滤混合物且收集滤饼，以得到呈白色固体的标题化合物(2.7g，10.90mmol，59％产率)。MS(ES+)C12H7ClFN3要求：247和249，实测248和250[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.85(s,1H),8.12(dd,J＝1.2,10.0Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.84-7.75(m,1H),2.18(d,J＝0.9Hz,3H)。
Figure BDA0003909496570001331
4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(2.7g，10.90mmol，1当量)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(398.86mg，545.11μmol，0.05当量)和Et3N(2.21g，21.80mmol，3.03mL，2当量)。在脱气并用CO吹扫5min后，将混合物在CO(50psi)气氛下在70℃下搅拌16h。然后将混合物在减压下浓缩以除去MeOH，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(650mg，1.75mmol，16％产率)。
MS(ES+)C14H10N3O2F要求：271，实测272[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.03(s,1H),8.12(dd,J＝1.2,9.9Hz,1H),7.92(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.26(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001332
4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(600mg，1.61mmol，1当量)在H2O(6mL)和MeOH(6mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(203.28mg，4.84mmol，3当量)。在15℃下搅拌1h后，将混合物用H2O(20mL)稀释并用1M HCl水溶液将水层的pH调节至6。将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈橙色固体的标题化合物(200mg，粗品)。MS(ES+)C13H8FN3O2要求：257，实测258[M+H]+
中间体A-45
Figure BDA0003909496570001341
4-(双环[2.2.2]辛-1-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001342
N-甲氧基-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺向双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸(4.5g，29.18mmol，1当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(3.42g，35.02mmol，1.2当量)、HOBt(4.73g，35.02mmol，1.2当量)、EDCI(6.71g，35.02mmol，1.2当量)和i-Pr2NEt(11.31g，87.55mmol，15.25mL，3当量)。在15℃下搅拌2h后，将混合物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取，用盐水(100mL×3)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(6.12g，粗品)。
MS(ES+)C11H19NO2要求：197，实测：198[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.58(s,3H),3.07(s,3H),1.84-1.69(m,6H),1.58-1.46(m,7H)。
Figure BDA0003909496570001343
1-(双环[2.2.2]辛-1-基)丙-1-酮在0℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(6.12g，31.02mmol，1当量)在THF(60mL)中的溶液中添加EtMgBr(3M，11.38mL，1.1当量)。在25℃下搅拌4小时后，将混合物倒入1M HCl(100mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.8g，15.16mmol，48％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ＝2.49(q,J＝7.3Hz,2H),1.73-1.58(m,13H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003909496570001351
(E)-1-(双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮向1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基-甲二胺(4.22g，24.21mmol，5mL，2.24当量)中添加来自先前步骤的产物(1.8g，10.83mmol，1当量)。在120℃下搅拌16h后，将残余物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.3g，粗品)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.41(s,1H),2.98(s,6H),1.80(s,3H),1.76-1.69(m,6H),1.57-1.49(m,7H)。
Figure BDA0003909496570001352
4-(双环[2.2.2]辛-1-基)-2,5-二甲基嘧啶在N2下，向乙脒(905.33mg，15.59mmol，1.5当量)在THF(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.75g，15.59mmol，1.5当量)。在60℃下搅拌15min后，向混合物中添加来自先前步骤的产物(2.3g，10.39mmol，1当量)且将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(60mL)稀释并用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(0.8g，2.92mmol，28％产率)。
MS(ES+)C14H20N2要求：216，实测：217[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.23(s,1H),2.58(s,3H),2.46(s,3H),2.07-1.94(m,6H),1.78-1.67(m,7H)。
Figure BDA0003909496570001353
4-(双环[2.2.2]辛-1-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(800mg，2.92mmol，79％纯度，1当量)在吡啶(10mL)中的溶液中添加SeO2(1.13g，10.23mmol，3.5当量)。在120℃下搅拌48h后，过滤混合物并浓缩滤液。并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％：33％-63％，10min)纯化。将洗脱液在减压下浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(500.7mg，1.99mmol，68％产率)。
MS(ES+)C14H18N2O2要求：246，实测：247[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.54(s,1H),2.58(s,3H),2.14-1.99(m,6H),1.79-1.68(m,7H)。
中间体A-46
Figure BDA0003909496570001361
5-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001362
N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺在25℃下，向四氢-2H-吡喃-4-甲酸(15g，115.26mmol，1当量)和N-甲氧基甲胺(13.49g，138.31mmol，1.20当量，HCl)在DMF(150mL)中的溶液中添加HATU(65.74g，172.89mmol，1.5当量)和i-Pr2NEt(44.69g，345.78mmol，60.23mL，3当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001363
120g
Figure BDA0003909496570001364
硅胶快速柱，洗脱液20％-50％ EtOAC/石油醚梯度@100mL/min)纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(14g，80.83mmol，70％产率)。
MS(ES+)C8H15NO3要求：173，实测：174[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.90-3.80(m,2H),3.68(s,3H),3.42-3.32(m,2H),3.09(s,3H),2.98-2.85(m,1H),1.63-1.52(m,4H)。
Figure BDA0003909496570001371
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮在0℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(13g，75.05mmol，1当量)在THF(150mL)中的溶液中添加EtMgBr(3M，27.52mL，1.1当量)。在25℃下搅拌4h后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001372
80g
Figure BDA0003909496570001373
硅胶快速柱，洗脱液0-15％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色液体的标题化合物(9.2g，64.70mmol，86％产率)。
MS(ES+)C8H14O2要求：142，实测：143[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.03-3.96(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.60-2.43(m,3H),1.80-1.65(m,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003909496570001374
3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮
向来自先前步骤的产物(2.4g，16.88mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加DMFDMA(8.04g，67.51mmol，8.97mL，4当量)。在160℃下搅拌2h后，将混合物倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3.33g，16.88mmol，100％产率)。
Figure BDA0003909496570001375
2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶在N2下，向乙脒盐酸盐(2.37g，25.09mmol，1.5当量)在THF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.82g，25.09mmol，1.5当量)。在60℃下搅拌1h后，向混合物中添加来自先前步骤的产物(3.3g，16.73mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液。在60℃下搅拌16h后，将混合物经Na2SO4干燥，过滤，将有机相在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001381
20g
Figure BDA0003909496570001382
硅胶快速柱，洗脱液0-50％EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(320mg，1.66mmol，9％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.24(s,1H),4.16-4.07(m,2H),3.52-3.43(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.59(s,3H),2.19(s,3H),2.10-1.93(m,2H),1.56-1.50(m,2H)。
Figure BDA0003909496570001383
5-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(320mg，1.66mmol，1当量)在吡啶(6mL)和H2O(0.06mL)中的溶液中添加SeO2(646.40mg，5.83mmol，3.5当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Zhongpu RD-C18 150*25mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-CH3CN]；B％：3％-33％，10min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(70mg，314.97μmol，18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.62(br s,1H),4.07 4.14-3.99(m,2H),3.58-3.42(m,2H),3.22-3.06(m,1H),2.39(s,3H),2.15-1.98(m,2H),1.69-1.49(m,2H)。
中间体A-47
Figure BDA0003909496570001384
4-(2-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001385
3-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮向1-(2-氟苯基)丙-1-酮(6g，39.43mmol，1当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加DMFDMA(18.79g，157.72mmol，20.95mL，4当量)。将混合物在160℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(100mL)并用EtOAc(100mL×3)萃取，将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001391
20g
Figure BDA0003909496570001392
硅胶快速柱，洗脱液0-100％ EtOAC/石油醚梯度@100mL/min)纯化，将洗脱液浓缩，以得到呈棕色固体的标题化合物(7.47g，36.04mmol，91％产率)。
MS(ES+)C12H14OFN要求：207，实测：208[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.44-7.38(m,1H),7.27-7.18(m,3H),6.74(s,1H),3.02(s,6H),2.02(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001393
4-(2-氟苯基)-2,5-二甲基嘧啶向EtOH(10mL)中添加Na(1.33g，57.90mmol，3当量)。将混合物在20℃下在N2下搅拌20min。然后向混合物中添加乙脒盐酸盐(2.74g，28.95mmol，1.5当量)在EtOH(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下在N2下搅拌20min。然后向混合物中添加来自先前步骤的产物(4g，19.30mmol，1当量)在EtOH(10mL)中的溶液。将混合物在70℃下搅拌5h。向混合物中添加水(80mL)并用EtOAc(50mL×3)萃取，将有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001394
25g
Figure BDA0003909496570001395
硅胶快速柱，洗脱液0-100％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，将洗脱液浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.16g，15.63mmol，80％产率)。
MS(ES+)C12H11N2F要求：202，实测：203[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.38-7.33(m,2H),2.62(s,3H),2.11(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001396
4-(2-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(1.5g，7.42mmol，1当量)在吡啶(15mL)中的溶液中添加SeO2(4.94g，44.50mmol，6当量)。将混合物在120℃下搅拌16h。向混合物中添加水(20mL)并用EtOAc(20mL×3)萃取，将有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15μm)；流动相：[水(0.1％ TFA)-CH3CN]；B％：20 CH3CN％-50 CH3CN％，30min)纯化，浓缩洗脱液，然后冷冻干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(360.7mg，1.55mmol，20％产率)。
MS(ES+)C12H9N2FO2要求：232，实测：233[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.55(s,1H),8.94(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.57-7.53(s,1H),7.44-7.39(m,2H),2.25(s,3H)。
中间体A-48
Figure BDA0003909496570001401
5-氯-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001402
2,5-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶向2,5-二氯嘧啶(2.5g，16.78mmol，1当量)在CH3CN(40mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加四氢吡喃(28.91g，335.62mmol，20当量)和
Figure BDA0003909496570001403
(13.61g，50.34mmol，10.08mL，3当量)。在120℃下在N2下搅拌6h后，将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001404
12g
Figure BDA0003909496570001405
硅胶快速柱，洗脱液0-10％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.0g，4.29mmol，25％产率)。
MS(ES+)C9H10N2Cl2O要求：232和234，实测：233和235[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.53(s,1H),4.77(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),4.16-4.08(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.59-3.41(m,1H),2.08-1.91(m,2H)。
Figure BDA0003909496570001411
5-氯-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2-乙烯基嘧啶向来自先前步骤的产物(900mg，3.86mmol，1当量)在二噁烷(4mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.52g，7.72mmol，2当量)、(乙烯基)三氟硼酸钾(620.46mg，4.63mmol，1.2当量)、Pd(OAc)2(130.03mg，579.00μmol，0.15当量)和PPh3(303.81mg，1.16mmol，0.3当量)。在105℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001412
12g
Figure BDA0003909496570001413
硅胶快速柱，洗脱液0-10％ EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(300mg，1.34mmol，34％产率)。
MS(ES+)C11H13N2ClO要求：224和226，实测：225和227[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52(s,1H),6.86(dd,J＝10.6,17.3Hz,1H),6.55(dd,J＝1.7,17.3Hz,1H),5.67(dd,J＝1.7,10.6Hz,1H),4.78-4.67(m,1H),4.20-4.11(m,1H),3.64-3.54(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.49(m,5H)。
Figure BDA0003909496570001414
5-氯-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-2-甲醛在-78℃下，将O3流鼓入来自先前步骤的产物(280mg，1.25mmol，1当量)在CH2Cl2(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中持续10分钟。在用N2吹扫过量O3后，在25℃下添加Me2S(774.30mg，12.46mmol，915.25μL，10当量)。在25℃下搅拌2h后，将混合物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL×3)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(200mg，882.38μmol，70％产率)。
MS(ES+)C10H11ClN2O2要求：226和227，实测：227和228[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.18(s,1H),8.90(s,1H),4.99-4.87(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.78-3.65(m,1H),1.96-1.68(m,6H)。
Figure BDA0003909496570001421
5-氯-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(180mg，794.14μmol，1当量)在丙酮(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加KMnO4(125.50mg，794.14μmol，1当量)。在25℃下搅拌1h后，将混合物用EtOAc(10mL)和水(10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-CH3CN]；B％：15％-35％，11min)纯化，并且浓缩洗脱液并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，81.60μmol，10.27％产率，99％纯度)。
MS(ES+)C10H11N2ClO3要求：242和244，实测：243和245[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.81(s,1H),4.83(dd,J＝2.3,10.4Hz,1H),4.21-4.09(m,1H),3.67-3.56(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.80-1.56(m,4H)。
中间体A-49
Figure BDA0003909496570001422
5-氯-2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001423
2,5-二氯-2'-甲基-4,5'-联嘧啶在N2下，向2,4,5-三氯嘧啶(2g，10.90mmol，1.25mL，1当量)在THF(21mL)和H2O(7mL)中的溶液中添加(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(1.50g，10.90mmol，1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(382.67mg，545.19μmol，0.05当量)和Na2CO3(3.47g，32.71mmol，3当量)。在70℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2g，5.89mmol，54％产率)。
MS(ES+)C9H6Cl2N4要求：240和242，实测：241和243[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14(s,2H),9.08(s,1H),2.74(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001431
5-氯-2'-甲基-2-乙烯基-4,5'-联嘧啶在N2下，向来自先前步骤的产物(1.9g，5.60mmol，1当量)和(乙烯基)三氟硼酸钾(899.46mg，6.71mmol，1.2当量)在二噁烷(40mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(204.72mg，279.79μmol，0.05当量)和Cs2CO3(5.47g，16.79mmol，3当量)。在80℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.1g，4.02mmol，71％产率)。
MS(ES+)C11H9N4Cl要求：232和234，实测：233和235[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.16(s,2H),9.03(s,1H),7.01-6.78(m,1H),6.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.87(d,J＝10.4Hz,1H),2.73(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001432
5-氯-2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-2-甲醛在-78℃下，使O3流穿过来自先前步骤的产物(1.1g，4.02mmol，1当量)在CH2Cl2(3mL)和MeOH(1mL)中的溶液。在25℃下搅拌10min后，添加Me2S(3.45g，55.53mmol，4.08mL，13.82当量)。将混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(870mg，3.45mmol，85％产率)。MS(ES+)C10H7N4ClO要求：234和236，实测：235和237[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001441
5-氯-2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-2-甲酸向来自先前步骤的产物(0.87g，3.71mmol，1当量)在t-BuOH(8mL)中的溶液中添加在H2O(2mL)中的NaClO2(1.01g，11.12mmol，3当量)和NaH2PO4(355.88mg，2.97mmol，0.8当量)。在25℃下搅拌3h后，将混合物用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(220mg，868.97μmol，23％产率)。
MS(ES+)C10H7N4O2Cl要求：250和252，实测：251和253[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14(s,2H),8.97(s,1H),2.72(s,3H)。
中间体A-50
Figure BDA0003909496570001442
5-氯-[4,5'-联嘧啶]-2-甲酸
该化合物使用与用于中间体A-49的程序类似的程序获得。
中间体A-51
Figure BDA0003909496570001443
5-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001444
2,5-二氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶在25℃下，向2,4,5-三氯嘧啶(3.58g，19.52mmol，1当量)在CH3CN(50mL)中的溶液中添加3-甲基-1H-吡唑(1.60g，19.52mmol，1当量)和K2CO3(4.05g，29.28mmol，1.5当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2.5g，10.04mmol，51％产率)。MS(ES+)C8H6N4Cl2要求：228和230，实测：229和231[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.63(s,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),6.35(d,J＝2.7Hz,1H),2.41(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001451
5-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-乙烯基嘧啶在25℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(2.5g，10.91mmol，1当量)在t-BuOH(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(399.29mg，545.69μmol，0.05当量)、(乙烯基)三氟硼酸钾(1.75g，13.10mmol，1.2当量)和Et3N(1.66g，16.37mmol，2.28mL，1.5当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到标题化合物(1.5g，3.33mmol，30产率)。
MS(ES+)C10H9ClN4要求：220和222，实测：221和223[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.74(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),6.70-6.63(m,1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),5.81(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),2.43(s,3H)
Figure BDA0003909496570001452
5-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醛在-78℃下，将O3流鼓入来自先前步骤的产物(1.5g，3.33mmol，49％纯度，1当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中持续0.5h。在用N2吹扫过量O3之后，在25℃下添加Me2S(2.07g，33.31mmol，2.45mL，10当量)。在25℃下搅拌20h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，1.51mmol，45％产率)。MS(ES+)C9H7N4ClO要求：222和224，实测：223和225[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001461
5-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(400mg，1.80mmol，1当量)在t-BuOH(2mL)，H2O(0.5mL)和二噁烷(2mL)中的溶液中添加NaH2PO4(172.45mg，1.44mmol，0.8当量)和NaClO2(487.49mg，5.39mmol，3当量)。在25℃下搅拌3h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15um；流动相：[水(0.225％ FA)-CH3CN]；B％：18％-48％，10min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，419.06μmol，23％产率)。
MS(ES+)C9H7N4ClO2要求：238和240，实测：239和241[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.94(s,1H),8.62(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(d,J＝2.8Hz,1H),2.44(s,3H)。
中间体A-52
Figure BDA0003909496570001462
2,5-二氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶在25℃下在N2下，向2,5-二氯嘧啶(2.5g，16.78mmol，1当量)和二噁烷(29.57g，335.62mmol，28.71mL，20当量)在CH3CN(50mL)中的溶液中添加
Figure BDA0003909496570001463
(13.61g，50.34mmol，10.08mL，3当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2g，8.51mmol，50％产率)。MS(ES+)C8H8N2Cl2O2要求：234和236，实测：235和237[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50(s,1H),5.00(dd,J＝2.6,9.8Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.95-3.83(m,2H),3.76(dd,J＝2.3,8.1Hz,2H),3.68(dd,J＝9.8,11.5Hz,1H)
Figure BDA0003909496570001471
5-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-2-乙烯基嘧啶在25℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(1.4g，5.96mmol，1当量)、(乙烯基)三氟硼酸钾(1.20g，8.93mmol，1.5当量)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加PPh3(468.64mg，1.79mmol，0.3当量)、Cs2CO3(3.88g，11.91mmol，2当量)和Pd(OAc)2(200.57mg，893.36μmol，0.15当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1g，4.41mmol，74％产率)。MS(ES+)C10H11N2ClO2要求：226和228，实测：227和229[M+H]+
Figure BDA0003909496570001472
5-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-甲醛在-78℃下，将O3流鼓入来自先前步骤的产物(1g，4.41mmol，100％纯度，1当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中持续30分钟。在用N2吹扫过量O3之后，在25℃下添加Me2S(2.74g，44.12mmol，3.24mL，10当量)。在25℃下搅拌20h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
MS(ES+)C9H9N2ClO3要求：228和230，实测：229和231[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.15(s,1H),8.93(s,1H),5.20(dd,J＝2.7,9.7Hz,1H),4.14-4.05(m,4H),3.90-3.87(m,2H)。
Figure BDA0003909496570001481
5-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-甲酸在25℃下，向来自先前步骤的产物(120mg，524.86μmol，1当量)在t-BuOH(1.2mL)H2O(0.3mL)中的溶液中添加NaH2PO4(50.38mg，419.89μmol，0.8当量)和NaClO2(142.41mg，1.57mmol，3当量)。在50℃下搅拌16h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex SynergiC18150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-CH3CN]；B％：8％-38％，10min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(65mg，265.71μmol，50％产率)。
MS(ES+)C9H9N2ClO4要求：244和246，实测：245和247[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.84(br s,1H),9.08(s,1H),4.99(dd,J＝2.6,9.7Hz,1H),3.94(dt,J＝2.5,11.2Hz,2H),3.84-3.74(m,3H),3.69-3.60(m,1H)。
中间体A-53
Figure BDA0003909496570001482
4-(1,4-二噁烷-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001483
2-氯-4-(1,4-二噁烷-2-基)-5-甲基嘧啶在N2下，向来自先前步骤的产物(0.5g，3.89mmol，1当量)在H2O(5mL)和CH3CN(10mL)中的溶液中添加二噁烷(6.85g，77.78mmol，6.65mL，20当量)和
Figure BDA0003909496570001484
(3.15g，11.67mmol，3当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物冷却至25℃并用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001485
14g
Figure BDA0003909496570001486
硅胶快速柱，洗脱液0-20％ EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(400mg，1.86mmol，47％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(s,1H),4.71(dd,J＝2.8,9.8Hz,1H),3.94-3.87(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.76-3.68(m,2H),2.31(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001491
4-(1,4-二噁烷-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸在N2下，向来自先前步骤的产物(400mg，1.86mmol，1当量)在DMF(6mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加dppp(76.86mg，186.35μmol，0.1当量)、Pd(OAc)2(41.84mg，186.35μmol，0.1当量)和Et3N(377.13mg，3.73mmol，518.75μL，2当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫3次。在80℃下在CO(45psi)下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，用NaOH(1M)水溶液碱化以调节pH至13，用EtOAc(20mL×3)萃取。将水相用HCl(1M)酸化以调节pH至1，然后用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈灰色固体的标题化合物(600mg，粗品)。
MS(ES+)C10H12N2O4要求：224，实测：225[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.90(br s,1H),8.78(s,1H),4.85(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),4.07-3.71(m,5H),3.68-3.55(m,1H),2.43(s,3H)。
中间体A-54
Figure BDA0003909496570001492
4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001493
4-溴-1-(对甲苯磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑在0℃下，向4-溴-1H-苯并[d]咪唑(4g，20.30mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液中添加NaH(1.22g，30.45mmol，60重量％分散液，1.5当量)。在N2下在0℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酰氯(4.64g，24.36mmol，1.2当量)添加至反应混合物中。在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(4g，11.39mmol，56％产率)。
MS(ES+)C14H11N2SO2Br要求350和352，实测：351和353[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.37(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(s,1H),2.33(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001501
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(对甲苯磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑在25℃下，向来自先前步骤的产物(2g，5.69mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加BPD(1.74g，6.83mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(208.33mg，284.72μmol，0.05当量)和AcOK(838.30mg，8.54mmol，1.5当量)。在N2下在120℃下搅拌16小时后，将混合物在减压下浓缩，以得到标题化合物(4.0g，粗品)。MS(ES+)C20H23N2SO4B要求：398，实测：399[M+H]+
Figure BDA0003909496570001502
4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(对甲苯磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑在25℃下，向来自先前步骤的产物(4g，10.04mmol，1当量)、2,4,5-三氯嘧啶(1.84g，10.04mmol，1当量)在THF(40mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.06g，10.04mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(11.61g，10.04mmol，1当量)。在60℃下在N2下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.7g，7.59mmol，75％产率)。MS(ES+)C18H12N4Cl2SO2要求：418和420，实测：419和421[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001511
4-(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-1-(对甲苯磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑在25℃下，向来自先前步骤的产物(3.7g，8.82mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(509.87mg，441.23μmol，0.05当量)和Al(CH3)3(2M甲苯溶液，8.82mL，2当量)。在N2下在100℃下搅拌5h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，3.01mmol，34％产率)。
MS(ES+)C19H15N4ClSO2 MS(ES+)要求：398和400，实测：399和401[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.73(s,1H),8.42(s,1H),8.01(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.72-7.63(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),2.77(s,3H),2.41(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001512
4-(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑在25℃下，向来自先前步骤的产物(1.5g，3.76mmol，1当量)在乙醇(15mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加NaOH(752.13mg，18.80mmol，5当量)。在60℃下搅拌1h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1至10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(630mg，2.32mmol，61％产率)。
MS(ES+)C12H9N4Cl要求244和246，实测：245和247[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.81-8.72(m,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),2.85(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001521
4-(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑在0℃下，向来自先前步骤的产物(600mg，2.45mmol，1当量)在THF(6mL)中的溶液中添加NaH(147.13mg，3.68mmol，60％纯度，1.5当量)。在0℃下搅拌30min后，将SEM-Cl(490.60mg，2.94mmol，520.80μL，1.2当量)添加至反应混合物中。在25℃下搅拌16h后，将反应混合物在0℃下用饱和NH4Cl(5mL)溶液淬灭，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，1.59mmol，64％产率)。
MS(ES+)C18H23N4ClSiO要求374和376，实测：375和377[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.76(s,1H),8.18(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),5.35(s,2H),3.14-3.07(m,2H),2.8(s,3H),0.67-0.60(m,2H),0.11(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001522
5-氯-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(0.7g，1.87mmol，1当量)在吡啶(7mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加SeO2(725.06mg，6.53mmol，3.5当量)。在120℃下搅拌144小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释。用NaOH(1M)水溶液将混合物的pH调节至10。用EtOAc(20mL×3)洗涤后，用HCl(1M)水溶液将水相的pH调节至2。将水相用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，219.80μmol，11％产率)。
MS(ES+)C18H21N4ClO3Si要求：404和406，实测：405和407[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.43(s,1H),7.90(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.13-7.08(m,1H),5.38(s,2H),2.69-2.64(m,2H),1.23-1.19(m,2H),0.18(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001531
4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(100.00mg，246.96μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(1.13g，9.88mmol，731.41μL，40当量)。在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(1mL)在25℃下研磨30min，并通过过滤除去固体，以得到呈无色固体的标题化合物(40mg，116.51μmol，47％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.92(br s,0.5H),10.64(br s,0.5H),9.28(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.11(s,1H)。
中间体A-55
Figure BDA0003909496570001532
5-(S-甲基磺酰亚胺基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001541
2-氯-5-(甲硫基)-4-苯基嘧啶在25℃下在N2下，向2,4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶(4.7g，24.09mmol，1当量)和苯基硼酸(3.53g，28.91mmol，1.2当量)在THF(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Na2CO3(2.55g，24.09mmol，1当量)、PPh3(252.78mg，963.76μmol，0.04当量)和Pd(OAc)2(108.19mg，481.88μmol，0.02当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液乙醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(4.2g，14.73mmol，61％产率)。
MS(ES+)C11H9ClN2S要求236和238，实测：237和239[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.49(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.54-7.50(m,3H),2.47(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001542
5-(甲硫基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯在25℃下，向来自先前步骤的产物(1.5g，6.34mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(231.83mg，316.83μmol，0.05当量)和Et3N(1.28g，12.67mmol，1.76mL，2当量)。将混合物在CO气氛(45psi)下在60℃下搅拌16h，然后用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，2.18mmol，34％产率)。
MS(ES+)C13H12N2O2S要求260，实测：261[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.61(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.47-7.39(m,3H),4.00-3.96(m,3H),2.47(s,3H)
Figure BDA0003909496570001551
5-(S-甲基磺酰亚胺基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸甲酯在25℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(100mg，384.16μmol，1当量)在MeOH(1mL)和THF(20mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(247.47mg，768.31μmol，2当量)和氨基甲酸铵(89.97mg，1.15mmol，3当量)。在60℃下搅拌20h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1至10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，199.78μmol，52％产率)。
MS(ES+)C13H13N3SO3要求：291，实测：292[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.51(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.62-7.52(m,3H),4.99(br s,1H),3.95(s,3H),2.92(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001552
5-(S-甲基磺酰亚胺基)-4-苯基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(50mg，171.63μmol，1当量)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(8.22mg，343.26μmol，2当量)。在25℃下搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，用NaOH(1M)水溶液碱化以调节pH至10并用EtOAc(20mL×3)萃取。然后将水相用HCl(1M)水溶液酸化以调节pH至2，用EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，97.37μmol，56％产率)。
MS(ES+)C12H11N3SO3要求：277，实测：278[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.47(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.58-7.50(m,3H),4.94(br s,1H),2.92(s,3H)。
中间体A-56
Figure BDA0003909496570001561
4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,4-二氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001562
3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲醛在N2下，向(2,4-二氟-3-甲酰基苯基)硼酸(5g，26.89mmol，1当量)和2,4,5-三氯嘧啶(4.93g，26.89mmol，3.08mL，1当量)在THF(80mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(120.75mg，537.86μmol，0.02当量)、PPh3(282.15mg，1.08mmol，0.04当量)和Na2CO3(5.70g，53.79mmol，2当量)。在60℃下搅拌16h后，将反应混合物浓缩以除去THF，然后用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝40/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，7.92mmol，29％产率)。MS(ES+)C11H4F2ON2Cl2要求：288和290，实测：289和291[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001563
(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯基)甲醇在0℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(2.3g，7.00mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M甲苯，21.01mL，3当量)。在0℃下搅拌2h后，将混合物用H2O(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.5g，4.07mmol，58％产率)。MS(ES+)C11H6F2ON2Cl2要求：290和292，实测：291和293[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.09(s,1H),7.72-7.55(m,1H),7.41-7.24(m,1H),4.58(s,2H)。
Figure BDA0003909496570001571
4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯嘧啶向来自先前步骤的产物(1.4g，3.80mmol，79％纯度，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加DMAP(92.84mg，759.93μmol，0.2当量)、Et3N(768.96mg，7.60mmol，1.06mL，2当量)和TBSCl(1.15g，7.60mmol，931.20μL，2当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(50mL)稀释并用CH2Cl2(50mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.6g，3.75mmol，98％产率)。
MS(ES+)C17H20N2OF2Cl2Si要求：404和406，实测：405和407[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.01(s,1H),7.65-7.51(m,1H),7.27(t,J＝8.6Hz,1H),4.71(s,2H),0.79-0.74(m,9H),0.00(s,6H)。
Figure BDA0003909496570001572
4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲基嘧啶在N2中，向来自先前步骤的产物(1.6g，3.95mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯，2.96mL，1.5当量)和Pd(PPh3)4(228.07mg，197.36μmol，0.05当量)。在60℃下在N2下搅拌16h后，将混合物用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.2g，2.96mmol，75％产率)。MS(ES+)C18H23N2OClF2Si要求：384和386，实测：385和387[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001581
5-氯-4-(2,4-二氟-3-(羟甲基)苯基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(1.2g，3.12mmol，1当量)在吡啶(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加SeO2(1.73g，15.59mmol，5当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用H2O(50mL)稀释，用HCl(1M)水溶液酸化以调节pH至2-3并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.86g，粗品)。
MS(ES+)C12H7N2O3ClF2要求：300和302，实测：301和303[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.22(s,1H),7.68-7.58(m,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),4.59(s,2H)。
Figure BDA0003909496570001582
4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,4-二氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(1.86g，6.19mmol，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加DMAP(151.16mg，1.24mmol，0.2当量)、Et3N(1.25g，12.37mmol，1.72mL，2当量)和TBSCl(1.86g，12.37mmol，1.52mL，2当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物浓缩以除去CH2Cl2，用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/甲醇＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(600mg，1.45mmol，23％产率)。
MS(ES+)C18H21N2O3ClF2Si要求：414和416，实测：415和417[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(s,1H),7.70-7.47(m,1H),7.32(t,J＝8.6Hz,1H),4.78(s,2H),0.85(s,9H),0.08(s,6H)。
中间体A-57
Figure BDA0003909496570001591
5-氯-4-(1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001592
4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑向4-溴-1H-吲唑(5g，25.38mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(436.99mg，2.54mmol，0.1当量)和DHP(4.27g，50.75mmol，4.64mL，2当量)。在70℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001593
40g
Figure BDA0003909496570001594
硅胶快速柱，洗脱液0-30％EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(7g，24.90mmol，98％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.06(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.29-7.21(m,1H),5.73(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.09-3.95(m,1H),3.87-3.66(m,1H),2.68-2.47(m,1H),2.25-2.07(m,2H),1.94-1.60(m,3H)。
Figure BDA0003909496570001595
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑在N2下，向来自先前步骤的产物(7g，24.90mmol，1当量)在二噁烷(70mL)中的溶液中添加BPD(9.48g，37.35mmol，1.5当量)、AcOK(7.33g，74.69mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.02g，1.24mmol，0.05当量)。在100℃下搅拌3h后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈黑色油状物的标题化合物(8.17g，24.89mmol，100％产率)。MS(ES+)C18H25BN2O3要求：328，实测：329[M+H]+
Figure BDA0003909496570001601
在N2下，向1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(8.17g，24.89mmol，1当量)在二噁烷(80mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶(5.48g，29.87mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(1.82g，2.49mmol，0.1当量)和K2CO3(10.32g，74.68mmol，3当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001602
40g
Figure BDA0003909496570001603
硅胶快速柱，洗脱液0-20％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(7.9g，22.62mmol，90％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.75(s,1H),8.19(d,J＝0.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝6.7Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),5.82(dd,J＝2.8,9.0Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.89-3.68(m,1H),2.74-2.48(m,1H),2.32-2.08(m,2H),1.89-1.58(m,3H)。
Figure BDA0003909496570001604
4-(5-氯-2-乙烯基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑在N2下，向来自先前步骤的产物(3g，8.59mmol，1当量)在二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加(乙烯基)三氟硼酸钾(1.38g，10.31mmol，1.2当量)、Cs2CO3(5.60g，17.18mmol，2当量)、Pd(OAc)2(289.30mg，1.29mmol，0.15当量)和PPh3(675.97mg，2.58mmol，0.3当量)。在110℃下搅拌16h后，将混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001611
40g
Figure BDA0003909496570001612
硅胶快速柱，洗脱液0-20％EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(0.9g，2.64mmol，30％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.82(s,1H),8.19(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),6.96(dd,J＝10.5,17.3Hz,1H),6.71(dd,J＝1.6,17.3Hz,1H),5.87-5.76(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.84-3.75(m,1H),2.74-2.55(m,1H),2.30-2.09(m,2H),1.91-1.65(m,3H)。
Figure BDA0003909496570001613
4-(5-氯-2-乙烯基嘧啶-4-基)-1H-吲唑向来自先前步骤的产物(800mg，2.35mmol，1当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加TfOH(5mL)。在25℃下搅拌2h后，将混合物用饱和Na2CO3水溶液(20mL)中和，并用EtOAc(20mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.7g，粗品)。MS(ES+)C13H9N4Cl要求：256和258，实测：257和259[M+H]+，
Figure BDA0003909496570001614
4-(5-氯-2-乙烯基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸苄酯在0℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(1.7g，6.62mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(317.86mg，7.95mmol，60％于矿物油中，1.2当量)。在0℃下搅拌0.5小时后，将CbzCl(1.69g，9.93mmol，1.41mL，1.5当量)添加至混合物中。在25℃下搅拌3h后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001621
10g
Figure BDA0003909496570001622
硅胶快速柱，洗脱液0-20％EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(0.9g，2.30mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.84(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(dd,J＝7.5,8.3Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.48-7.30(m,3H),6.95(dd,J＝10.5,17.3Hz,1H),6.70(dd,J＝1.6,17.4Hz,1H),5.83(dd,J＝1.5,10.5Hz,1H),5.60(s,2H)。
Figure BDA0003909496570001623
4-(5-氯-2-甲酰基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸苄酯使O3流通过来自先前步骤的产物(900mg，2.30mmol，1当量)在MeOH(3mL)和CH2Cl2(10mL)中的冷却(-78℃)溶液。在-78℃下搅拌15min后，将混合物用N2吹扫，然后将Me2S(1.78g，28.65mmol，2.10mL，12.44当量)添加至混合物中，然后将其在25℃下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001624
10g
Figure BDA0003909496570001625
硅胶快速柱，洗脱液0-50％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(300mg，粗品)。MS(ES+)C20H13N4ClO3要求：392和394，实测：393和395[M+H]+
Figure BDA0003909496570001631
4-(1-((苄氧基)羰基)-1H-吲唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(250mg，636.46μmol，1当量)在t-BuOH(6mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加NaH2PO4(61.09mg，509.17μmol，0.8当量)和亚氯酸钠(172.69mg，1.91mmol，3当量)。在25℃下搅拌3h后，将混合物倒入水(10mL)中，通过EtOAc(10mL×3)萃取，将合并的有机相在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，244.62μmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.93-8.86(m,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(dd,J＝2.1,6.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,2H),7.61-7.53(m,2H),7.49-7.35(m,3H),5.56(s,2H)。
Figure BDA0003909496570001632
5-氯-4-(1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(100mg，244.62μmol，1当量)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液中添加TFA(2.79g，24.46mmol，1.81mL，100当量)。在40℃下搅拌0.5h后，将混合物在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物的三氟乙酸盐(90mg，231.55μmol，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.42(s,1H),9.10(s,1H),8.17(s,1H),7.77(br d,J＝8.4Hz,1H),7.60(br d,J＝7.0Hz,1H),7.57-7.48(m,1H)。
中间体A-58
Figure BDA0003909496570001633
5-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001641
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(5g，25.38mmol，1当量)、BPD(7.09g，27.91mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(1.86g，2.54mmol，0.1当量)和AcOK(7.47g，76.13mmol，3当量)在二噁烷(50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在90℃下在N2下搅拌6h。过滤反应混合物并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的标题化合物(6g，粗品)。MS(ES+)C13H17BN2O2要求：162，实测：163[M-频哪醇+H]+，
Figure BDA0003909496570001642
6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶将2,4,5-三氯嘧啶(5.41g，29.50mmol，1.2当量)、来自先前步骤的产物(6g，24.58mmol，1当量)、K2CO3(10.19g，73.74mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(1.80g，2.46mmol，0.1当量)在水(10mL)和二噁烷(100mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2下搅拌16h。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g
Figure BDA0003909496570001644
硅胶快速柱，洗脱液80％-90％ EtOAC/石油醚梯度@100mL/min)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，2.11mmol，8％产率)。MS(ES+)C11H6Cl2N4要求：264和266，实测：265和267[M+H]+，
Figure BDA0003909496570001643
5-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(200mg，754.44μmol，1当量)在MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(55.20mg，75.44μmol，0.1当量)和Et3N(229.02mg，2.26mmol，315.03μL，3当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫3次。在CO(15psi)下在50℃下搅拌5h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-CH3CN]；B％：0％-10％，7min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，271.57μmol，36％产率)。MS(ES+)C13H9ClN4O2要求：288和290，实测：289和291[M+H]+，
Figure BDA0003909496570001651
5-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(50mg，173.20μmol，1当量)在THF(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(21.80mg，519.59μmol，3当量)。在20℃下搅拌2h后，将混合物用HCl水溶液(1M)中和至pH＝6，在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，粗品)。MS(ES+)C12H7ClN4O2要求：274和276，实测：275和277[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35-9.30(m,1H),9.18(s,1H),8.27-8.23(m,1H),7.84-7.74(m,3H)
中间体A-59
Figure BDA0003909496570001652
4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-氯嘧啶-2-甲酸
该化合物使用与用于中间体A-58的程序类似的程序获得。
中间体A-60
Figure BDA0003909496570001661
4-(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001662
2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在N2下，向配备有磁力搅拌棒的烘干的40mL小瓶中装入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(500mg，3.07mmol，1当量)、1-叔丁氧基羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸(970.01mg，3.99mmol，1.3当量)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(34.41mg，30.67μmol，0.01当量)、NiCl2·dtbbpy(61.04mg，153.37μmol，0.05当量)、Cs2CO3(1.50g，4.60mmol，1.5当量)和DMA(35mL)。然后将反应混合物搅拌并用两个34W蓝色LED灯(距离光源约7cm)照射以将反应温度保持在25℃下持续14h。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g
Figure BDA0003909496570001663
硅胶快速柱，洗脱液10％-25％EtOAC/石油醚梯度@60mL/min)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(390mg，1.20mmol，78％产率)。
MS(ES+)C15H20ClN3O3要求：325和327，实测326和328[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.39(s,1H),5.88-5.45(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.70-3.43(m,1H),2.75-2.64(m,3H),2.59-2.44(m,1H),2.35(s,3H),1.43(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001664
2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯将来自先前步骤的产物(340mg，1.04mmol，1当量)在DAST(3.66g，22.71mmol，3mL，21.76当量)中的溶液在-20℃下搅拌0.5h。将混合物温热至20℃并搅拌6h。在0℃下通过添加Na2CO3水溶液(100mL，1M)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(20g
Figure BDA0003909496570001671
硅胶快速柱，洗脱液10％-30％ EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，287.53μmol，27％产率)。MS(ES+)C15H20ClF2N3O2要求：347和349，实测348和350[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001672
4-(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(80mg，230.03μmol，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(16.83mg，23.00μmol，0.1当量)和Et3N(69.83mg，690.08μmol，96.05μL，3当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫几次。将混合物在CO(15psi)下在50℃下搅拌6h。过滤反应混合物，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10g
Figure BDA0003909496570001673
硅胶快速柱，洗脱液20％-40％ EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，202.49μmol，88％产率)。
MS(ES+)C17H23F2N3O4要求：371，实测372[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.61(s,1H),5.54-5.37(m,1H),4.23-4.12(m,2H),4.02(s,3H),2.51-2.43(m,2H),2.42(s,3H),2.22-2.07(m,2H),1.34(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001674
4-(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
向来自先前步骤的产物(40mg，107.71μmol，1当量)在THF(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(13.56mg，323.12μmol，3当量)在H2O(0.2mL)中的溶液。在20℃下搅拌2h后，将混合物用HCl水溶液(1M)中和至pH＝7并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(粗品)。MS(ES+)C16H21F2N3O4要求：357，实测358[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52(s,1H),5.44-5.30(m,1H),4.19-3.96(m,2H),2.48-2.30(m,5H),2.28-2.07(m,2H),1.28(s,9H)。
中间体A-61
Figure BDA0003909496570001681
5-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001682
4-(三氟甲基)噻吩-2-甲醛在N2下，向4-碘噻吩-2-甲醛(4.3g，18.06mmol，1当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.47g，18.06mmol，2.30mL，1当量)和CuI(3.44g，18.06mmol，1当量)。在100℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.7g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.97(d,J＝1.2Hz,1H),8.80(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(t,J＝1.3Hz,1H)。
Figure BDA0003909496570001683
4-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸向来自先前步骤的产物(2.6g，14.43mmol，1当量)在H2O(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液中添加KMnO4(2.28g，14.43mmol，1当量)和NaH2PO4(1.73g，14.43mmol，1当量)。在15℃下搅拌2h后，将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(1.75g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.25(brs,1H),8.59-8.53(m,1H),7.93(d,J＝1.1Hz,1H)。
Figure BDA0003909496570001691
N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺和4-碘-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物(1.65g，8.41mmol，1当量)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(902.60mg，9.25mmol，1.1当量)在DMF(15mL)中的溶液中添加Et3N(2.55g，25.24mmol，3.51mL，3当量)和HATU(4.80g，12.62mmol，1.5当量)。在10℃下搅拌2h后，将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺和4-碘-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的混合物(1.9g，粗品)。MS(ES+)C8H8NO2SF3要求：239，实测240[M+H]+，MS(ES+)C7H8NO2SI要求：297，实测298[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001692
N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺在N2下，向以上混合物(1.9g，6.39mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.23g，6.39mmol，813.61μL，1当量)和CuI(1.22g，6.39mmol，1当量)。在100℃下搅拌32h后，将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(s,1H),7.98(s,1H),3.80(s,3H),3.32(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001701
1-(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)丙-1-酮在N2下，向来自先前步骤的产物(1.7g，7.11mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加EtMgBr(3M乙醚，3.55mL，1.5当量)。在0℃下搅拌1h后，将混合物倒入1M HCl水溶液(40mL)中并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝5:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1g，4.80mmol，67％产率)。
MS(ES+)C8H7OSF3要求：208，实测209[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71(s,1H),8.33(s,1H),3.12(q,J＝7.2Hz,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003909496570001702
3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮将DMFDMA(10mL)和来自先前步骤的产物(750mg，3.60mmol，1当量)的混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(950mg，粗品)。MS(ES+)C11H12NOSF3要求：263，实测264[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001703
2,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)嘧啶向乙脒盐酸盐(511.72mg，5.41mmol，1.5当量)在THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(607.34mg，5.41mmol，1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌15min。然后向混合物中添加来自先前步骤的产物(950mg，3.61mmol，1当量)并将混合物在60℃下搅拌6h。将混合物浓缩以除去THF，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，洗脱液石油醚/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(40mg，122.36μmol，3％产率)。MS(ES+)C11H9N2SF3要求：258，实测259[M+H]+。
5-甲基-4-[4-(三氟甲基)-2-噻吩基]嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001711
5-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(40mg，122.36μmol，1当量)在吡啶(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加SeO2(67.88mg，611.78μmol，66.55μL，5当量)。在120℃下搅拌16h后，将混合物过滤并将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(45mg，粗品)。MS(ES+)C11H7N2O2SF3要求：288，实测289[M+H]+。
中间体A-62
Figure BDA0003909496570001712
4-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003909496570001713
2-氯-4-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-甲基嘧啶在N2下，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(75mg，0.46mmol，1当量)在DMA(10mL)中的溶液中添加5,5-二氟四氢吡喃-2-甲酸(100mg，0.78mmol，1.3当量)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(5.6mg，0.46μmol，0.01当量)、NiCl2·dtbbpy(10mg，0.023mmol，0.05当量)和Cs2CO3(224.38mg，0.69mmol，1.5当量)。然后将混合物搅拌并用两个34W蓝色LED灯(距离光源约7cm)照射以将反应温度保持在25℃下持续14h。在相同条件下建立另一批光反应(75mg规模)，并将两批合并用于后处理。将合并的反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001721
10g
Figure BDA0003909496570001722
硅胶快速柱，洗脱液0-20％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(50mg，201.61μmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(s,1H),4.54(dd,J＝2.1,10.8Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.66-3.52(m,1H),2.43-2.30(m,4H),2.30-2.19(m,1H),2.10-1.89(m,2H)。
Figure BDA0003909496570001723
4-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯在N2下，向来自先前步骤的产物(50mg，201.08μmol，1当量)在MeOH(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(7.36mg，10.05μmol，0.05当量)和Et3N(40.69mg，402.16μmol，55.98μL，2当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫几次。在60℃下在CO(15psi)下搅拌32h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001724
4g
Figure BDA0003909496570001725
硅胶快速柱，洗脱液0-50％ EtOAC/石油醚梯度@30mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，110.19μmol，54％产率)。MS(ES+)C12H14N2O3F2要求：272，实测273[M+H]+
Figure BDA0003909496570001726
4-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸向来自先前步骤的产物(25mg，91.83μmol，1当量)在MeOH(1mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(11.56mg，275.48μmol，3当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用HCl水溶液(1M)中和以将pH调节至7，并在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(40mg，粗品)。MS(ES+)C11H12N2O3F2要求：258，实测259[M+H]+。
使用文献中报道的程序获得以下化合物。
表4.氨基氧氮杂
Figure BDA0003909496570001734
中间体。I.
Figure BDA0003909496570001731
中间体B-4
Figure BDA0003909496570001732
(S)-3-氨基-8-氟-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001735
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001733
(S)-(3-(叔丁氧基)-1-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(5g，19.13mmol，1当量)和3,5-二氟吡啶-2-胺(4.98g，38.27mmol，2当量)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加吡啶(4.54g，57.40mmol，4.63mL，3当量)。在0℃下搅拌5分钟后，向混合物中逐滴添加T3P(24.35g，38.27mmol，22.76mL 50％EtOAc溶液，2当量)并在0℃下搅拌1h。将混合物用H2O(200mL)稀释并用CH2Cl2(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(7.5g，18.08mmol，94％产率)。MS(ES+)C17H25N3O4F2要求：373，实测：374[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001741
(S)-(3-(叔丁氧基)-1-((3,5-二氟吡啶-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向来自先前步骤的产物(3.5g，9.37mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液中添加K2CO3(2.10g，18.75mmol，2当量)和CH3I(2.66g，18.75mmol，1.17mL，2当量)。在20℃下搅拌2h后，将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.7g，6.90mmol，73％产率)。MS(ES+)C18H27N3O4F2要求：387，实测：388[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001742
(S)-2-氨基-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺在0℃下，向HCl/EtOAc(4M，30mL，17.22当量)中添加来自先前步骤的产物(2.7g，6.97mmol，1当量)。在0℃下搅拌2h后，将混合物浓缩，以得到呈棕色固体的标题化合物的HCl盐(1.9g)。MS(ES+)C9H11N3O2F2要求：231，实测：232[M+H]+。
Figure BDA0003909496570001743
(S)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-羟基-N-甲基-2-(三苯甲基氨基)丙酰胺在0℃下，向来自先前步骤的产物的HCl盐(1.8g，7.79mmol，1当量)在氯仿(30mL)中的溶液中添加[氯(二苯基)甲基]苯(3.26g，11.68mmol，1.5当量)和Et3N(3.15g，31.14mmol，4.33mL，4当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001751
40g
Figure BDA0003909496570001752
硅胶快速柱，洗脱液0-50％EtOAC/石油醚梯度@40mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.3g，2.75mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.98(s,1H),7.37(br s,7H),7.28-7.07(m,9H),4.52(br d,J＝3.4Hz,1H),4.07-3.91(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.51(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001753
(S)-8-氟-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001757
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(1.1g，2.32mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.65g，8.13mmol，3.5当量)。在110℃下搅拌16小时后，将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取，将有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001754
25g
Figure BDA0003909496570001755
硅胶快速柱，洗脱液0-50％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(750mg，1.65mmol，71％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03-7.97(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.32-7.29(m,3H),7.22-7.00(m,10H),4.55-4.42(m,1H),4.39-4.29(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.29(d,J＝8.4Hz,1H),2.88(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001756
(3S)-3-氨基-8-氟-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001758
-4-酮向来自先前步骤的产物(650mg，1.43mmol，1当量)在二噁烷(20mL)和MeOH(2.25mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.15mL，3.2当量)。在25℃下搅拌16小时后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用CH2Cl2在25℃下研磨30分钟，以得到呈白色固体的标题化合物的HCl盐(250mg，879.93μmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),4.38(dd,J＝7.2,9.9Hz,1H),4.12(dd,J＝10.0,11.5Hz,1H),3.70(dd,J＝7.1,11.6Hz,1H),3.34(s,3H)。
中间体B-5
Figure BDA0003909496570001761
(S)-3-氨基-8-氯-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001763
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001762
(S)-(3-(叔丁氧基)-1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向5-氯-3-氟-吡啶-2-胺(14g，50.63mmol，53％纯度，1当量)和N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(22.49g，86.07mmol，1.7当量)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中添加吡啶(12.01g，151.89mmol，12.26mL，3当量)和T3P(64.44g，101.26mmol，60.22mL 50％ EtOAc溶液，2当量)。在25℃下搅拌16h后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(100mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝100/1至5/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(6g，15.39mmol，30％产率)。
MS(ES+)C17H25N3FO4Cl要求：389，实测：390[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.36(s,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝2.1,9.6Hz,1H),6.76-6.65(m,1H),4.42-4.26(m,1H),3.60-3.50(m,2H),1.39(s,9H),1.12(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001771
(S)-(3-(叔丁氧基)-1-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向来自先前步骤的产物(6g，15.39mmol，1当量)在THF(60mL)中的溶液中添加K2CO3(8.51g，61.56mmol，4当量)和MeI(8.74g，61.56mmol，3.83mL，4当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩以除去THF。将残余物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×2)萃取。并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(5.9g，10.96mmol，71％产率)。
Figure BDA0003909496570001772
(S)-2-氨基-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺在0℃下，向来自先前步骤的产物(5.9g，14.61mmol，1当量)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加TFA(1.67g，14.61mmol，1.08mL，1当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物的三氟乙酸盐(3g，12.11mmol，82％产率)。MS(ES+)C9H11N3FO2Cl要求：247，实测：248[M+H]+
Figure BDA0003909496570001773
(S)-N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-羟基-N-甲基-2-(三苯甲基氨基)丙烯酰胺在0℃下，向来自先前步骤的产物的TFA盐(3g，12.11mmol，1当量)在CHCl3(60mL)中的溶液中添加[氯(二苯基)甲基]苯(5.07g，18.17mmol，1.5当量)和Et3N(6.13g，60.57mmol，8.43mL，5当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩以除去CHCl3。将残余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(25mL×2)萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝100/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.4g，2.57mmol，21％产率)。1H NMR400 MHz,DMSO-d6)δ＝8.43-7.94(m,2H),7.57-7.15(m,15H),3.84-3.39(m,3H),2.88(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001781
(S)-8-氯-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001783
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(1.4g，2.86mmol，1当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.26g，10.00mmol，3.5当量)。在80℃下搅拌16h后，将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(25mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝100/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1g，1.92mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.55-7.05(m,16H),4.55-4.45(m,2H),3.55-3.40(m,1H),2.85(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001782
(S)-3-氨基-8-氯-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001784
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(1g，2.13mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL，9.4当量)。在0℃下搅拌1h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)研磨并在减压下干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物的盐酸盐(700mg)。
MS(ES+)C9H10ClN3O2要求：227和229，实测：228和230[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(br s,3H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),4.85-4.70(m,2H),3.36(s,3H)。
中间体B-6
Figure BDA0003909496570001791
(S)-3-氨基-8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001796
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001792
(S)-(3-(叔丁氧基)-1-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向(2S)-3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(60.26g，230.60mmol，1.2当量)在DCE(250mL)中的溶液中添加3,5-二氟吡啶-2-胺(25g，192.17mmol，1当量)、吡啶(45.60g，576.50mmol，46.53mL，3当量)和T3P(293.49g，461.20mmol，274.29mL 50％ EtOAc溶液，2.4当量)。在60℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001793
40g
Figure BDA0003909496570001794
硅胶快速柱，洗脱液0-10％EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(14g，37.49mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.15(brs,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),5.59(br s,1H),4.42(br s,1H),3.97-3.82(m,1H),3.57-3.41(m,1H),1.47(s,9H),1.25(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001795
(S)-2-氨基-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-羟基丙酰胺在25℃下，向来自先前步骤的产物(14g，28.12mmol，1当量)在二噁烷(70mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(70mL，4M溶液)。在25℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物的HCl盐(6g，23.66mmol，84％产率)。MS(ES+)C8H9N3F2O2要求：217，实测：218[M+H]+
Figure BDA0003909496570001801
(S)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-羟基-2-(三苯甲基氨基)丙烯酰胺
在25℃下，向来自先前步骤的产物的HCl盐(6g，27.63mmol，1当量)和[氯(二苯基)甲基]苯(11.55g，41.44mmol，1.5当量)在THF(30mL)和H2O(4.29mL)中的溶液中添加Et3N(13.98g，138.14mmol，19.23mL，5当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
MS(ES+)C27H23N3F2O2要求：459，实测：482[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.22-9.78(m,1H),8.19-8.13(m,1H),7.51-7.44(m,7H),7.32-7.29(m,5H),7.24-7.19(m,4H),3.79(br d,J＝10.0Hz,1H),3.53(br d,J＝1.7Hz,1H),3.38(br s,1H),2.70(br d,J＝1.8Hz,1H),2.37(br s,1H)
Figure BDA0003909496570001802
(S)-8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001803
-4(5H)-酮在25℃下在N2下，向来自先前步骤的产物(7.8g，12.73mmol，1当量)在DMF(150mL)中的溶液中添加PMBCl(2.19g，14.00mmol，1.91mL，1.1当量)和Cs2CO3(8.30g，25.46mmol，2当量)。在80℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝0至20/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5.7g，8.66mmol，68％产率)。
MS(ES+)C35H30N3O3F要求：559，实测：582[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝2.6Hz,1H),7.46-7.41(m,6H),7.35-7.27(m,3H),7.27-7.19(m,6H),7.08(dd,J＝2.6,8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.73-6.67(m,2H),4.75-4.62(m,2H),4.56-4.44(m,2H),3.72(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.45(br d,J＝7.6Hz,1H)。
Figure BDA0003909496570001811
(S)-3-氨基-8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001814
-4(5H)-酮将来自先前步骤的产物(500mg，670.09μmol，1当量)在HCl/二噁烷(10mL，4M)中的溶液在N2下在25℃下搅拌3小时，然后过滤混合物，并将滤饼用二噁烷(5mL×3)洗涤，然后在减压下干燥，以得到呈白色固体的标题化合物的HCl盐(250mg，627.82μmol，93％产率)。
MS(ES+)C16H16FN3O3要求：317，实测：318[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.05(brs,3H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.14(br dd,J＝2.6,7.8Hz,1H),7.06(br d,J＝8.4Hz,2H),6.64(br d,J＝8.6Hz,2H),5.19(br d,J＝14.7Hz,1H),5.04-4.83(m,2H),4.64(br t,J＝10.9Hz,1H),4.30-4.11(m,1H),3.62(s,3H)。
中间体B-7
Figure BDA0003909496570001812
(S)-3-氨基-7-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001815
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001813
O-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸在0℃下，向(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸(0.933g，4.55mmol)在DMF(20ml)中的溶液中添加NaH(0.364g，9.09mmol)并搅拌30分钟，然后添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(1g，4.55mmol)并使所得混合物达到室温并搅拌过夜。添加1M HCl(4.55ml，4.55mmol)直至pH 3-4，并分离各层。将水相用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(20％-100％ EtOAc于己烷中)纯化，以得到呈黄色液体的标题化合物(1.5g，3.70mmol，81％产率)。MS(ES+)C14H17BrN2O7要求：405，实测：305 M-Boc+。
Figure BDA0003909496570001821
O-(2-氨基-4-溴苯基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸向来自先前步骤的产物(1.5g，3.70mmol)在EtOH(4.23ml)/水(1.058ml)中的溶液中添加氯化铵(1.980g，37.0mmol)和铁(2.067g，37.0mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001822
过滤并用MeOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩。添加H2O和EtOAc，并分离各层。将水相用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-15％ MeOH于EtOAc中)纯化，以给出呈棕色液体的标题化合物(370mg，0.986mmol，26.6％产率)。MS(ES+)C14H19BrN2O5要求：375，实测：275 M-Boc+。
Figure BDA0003909496570001823
(S)-(7-溴-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001824
-3-基)氨基甲酸叔丁酯向来自先前步骤的产物(370mg，0.986mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中添加HATU(412mg，1.085mmol)和Et3N(0.344ml，2.465mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱法(0-80％ EtOAc于己烷中)纯化，以给出呈淡黄色无定形物质的标题化合物(136mg，0.381mmol，38.6％产率)。
MS(ES+)C14H17BrN2O4要求：357，实测：257M-Boc+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.31-4.23(m,1H),1.36(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001831
(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001834
-3-基)氨基甲酸叔丁酯向来自先前步骤的产物(136mg，0.381mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加Cs2CO3(186mg，0.571mmol)和碘甲烷(0.029ml，0.457mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。添加H2O，并分离各层。将水相用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
MS(ES+)C15H19BrN2O4要求：371，实测：272M-Boc+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.27(s,3H),1.34(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001832
((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)三氟硼酸钾向来自先前步骤的产物(50mg，0.403mmol)在丁-1-醇(2ml)中的溶液中添加(溴甲基)三氟硼酸钾(97mg，0.483mmol)并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物溶解于丙酮(15ml)中，添加K2CO3(66.8mg，0.483mmol)并搅拌30分钟。此时观察到沉淀。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001833
过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到呈灰白色无定形物质的标题化合物(90mg，0.369mmol，92％产率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
Figure BDA0003909496570001841
(S)-(7-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001843
-3-基)氨基甲酸叔丁酯向微波小瓶中装入(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001844
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.178mmol)、((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)三氟硼酸钾(60.7mg，0.249mmol)、Cs2CO3(174mg，0.533mmol)和二噁烷(1.32ml)和H2O(0.66ml)。将反应混合物用N2脱气10min。然后向混合物中添加(2'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)(二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)-l5-膦基)氯化钯(III)(X-PhosPd G2)(7.00mg，8.89μmol)。将小瓶密封并将反应混合物在微波反应器中加热至140℃，持续1小时。将混合物用EtOAc稀释，添加H2O，并分离各层。将水相用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-15％ MeOH于EtOAc中)纯化，以得到呈棕色无定形物质的标题化合物(30mg，0.070mmol，39.4％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.14-7.05(m,1H),5.51(d,J＝7.4Hz,1H),4.67(dt,J＝11.3,7.2Hz,1H),4.58(dd,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.24-4.09(m,2H),3.88-3.65(m,4H),3.40(s,3H),3.00(dt,J＝10.9,5.6Hz,2H),1.40(s,9H)。
Figure BDA0003909496570001842
(S)-3-氨基-7-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001845
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(30mg，0.070mmol)在二噁烷(0.2ml)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(0.088ml，0.350mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌4小时。在减压下除去挥发物，以得到呈白色粉末的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体B-8
Figure BDA0003909496570001851
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001855
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001852
(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001856
-3-基)氨基甲酸叔丁酯向来自先前步骤的产物(150mg，0.404mmol)在甲苯(4ml)中的溶液中添加7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(86mg，0.525mmol)、Pd2(dba)3(22.20mg，0.024mmol)、BINAP(37.7mg，0.061mmol)和叔丁醇钠(97mg，1.010mmol)，并将所得混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001853
过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10％-100％ EtOAc于己烷中)纯化，以给出呈棕色无定形物质的标题化合物(50mg，0.120mmol，29.5％产率)。
Figure BDA0003909496570001854
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001863
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(50mg，0.120mmol)在二噁烷(0.5ml)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(0.150ml，0.599mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物，以得到呈白色固体的标题化合物的HCl盐(40mg，0.113mmol，94％产率)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ES+)C17H23N3O3要求：317，实测：318[M+H]+。
中间体B-9
Figure BDA0003909496570001861
(S)-3-氨基-7-(((4-(氯甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001864
-4(5H)-酮
该化合物作为合成中间体B-8的副产物获得。
中间体B-10
(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001865
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001862
(S)-(1-((5-溴-2-氟苯基)氨基)-3-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(20g，76.54mmol，1当量)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加T3P(58.45g，91.84mmol，54.62mL 50％ EtOAc溶液，1.2当量)、i-Pr2NEt(19.78g，153.07mmol，26.66mL，2当量)和5-溴-2-氟苯胺(8.73g，45.92mmol，0.6当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用水(200mL)稀释，用CH2Cl2(200mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001871
120g
Figure BDA0003909496570001872
硅胶快速柱，洗脱液0-20％EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(14g，32.31mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.81(br s,1H),8.21-8.06(m,1H),7.35-7.18(m,2H),6.97-6.74(m,1H),4.32(br s,1H),3.53(br d,J＝6.0Hz,2H),1.39(s,9H),1.14-1.07(m,9H)。
Figure BDA0003909496570001873
(S)-(1-((5-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯向来自先前步骤的产物(11g，25.39mmol，1当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(9.93g，30.46mmol，1.2当量)，随后添加MeI(3.60g，25.39mmol，1.58mL，1当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×3)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001874
120g
Figure BDA0003909496570001875
硅胶快速柱，洗脱液0-20％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(11g，24.59mmol，96％产率)。MS(ES+)C19H28FN2O4Br要求：446和448，实测391和393[M-异丁烯+H]+。
Figure BDA0003909496570001876
(S)-2-氨基-N-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺向来自先前步骤的产物(11g，24.59mmol，1当量)在CH2Cl2(90mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，30mL)。在30℃下搅拌3h后，将混合物在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(10g，22.28mmol，90％产率)。MS(ES+)C10H12FN2O2Br要求：290和292，实测291和293[M+H]+
Figure BDA0003909496570001877
(S)-N-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-N-甲基-2-(三苯甲基氨基)丙酰胺向来自先前步骤的产物(2.00g，5.02mmol，73％纯度，1当量)在CHCl3(20mL)中的溶液中添加Et3N(1.22g，12.04mmol，1.68mL，2.4当量)和[氯(二苯基)甲基]苯(1.68g，6.02mmol，1.2当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(20mL)稀释，用CH2Cl2(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001881
40g
Figure BDA0003909496570001882
硅胶快速柱，洗脱液0-30％ EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(2g，3.75mmol，74％产率)。MS(ES+)C29H26FN2O2Br要求：532和534，实测555和557[M+Na]+
Figure BDA0003909496570001883
(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001885
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(1.5g，2.81mmol，1当量)在DMF(32.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.75g，8.44mmol，3当量)。在50℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(1.3g，2.53mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.33-7.23(m,13H),7.22-7.16(m,3H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),4.47-4.28(m,2H),3.45-3.35(m,1H),3.18(d,J＝8.8Hz,1H),2.81(s,3H)。
中间体B-11
Figure BDA0003909496570001884
(S)-3-氨基-5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001886
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001891
(S)-5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001895
-4(5H)-酮在N2下，向中间体B-10(0.7g，1.36mmol，1当量)在甲苯(4.55mL)中的溶液中添加1-甲基吡唑-4-醇(200.63mg，2.05mmol，1.5当量)和Cs2CO3(888.44mg，2.73mmol，2当量)。然后添加CuI(51.93mg，272.68μmol，0.2当量)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(64.44mg，272.68μmol，0.2当量)，并将混合物用N2脱气5分钟。在100℃下搅拌16h后，将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(
Figure BDA0003909496570001892
10g
Figure BDA0003909496570001893
硅胶快速柱，洗脱液0-100％EtOAC/石油醚梯度@50mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(220mg，414.61μmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48-7.39(m,6H),7.36(br d,J＝0.6Hz,1H),7.30-7.10(m,10H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(dd,J＝2.9,8.8Hz,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),4.52(dd,J＝7.3,9.8Hz,1H),4.36(dd,J＝9.8,11.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.63-3.51(m,1H),3.34(br d,J＝8.1Hz,1H),2.86(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001894
(S)-3-氨基-5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001896
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(220mg，414.61μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，310.96μL，3当量)。在25℃下搅拌4h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物用5mL EtOAc:石油醚(v/v 1:3)研磨。过滤混合物且收集滤饼，以得到呈白色固体的标题化合物的HCl盐(140mg，387.57μmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(br d,J＝3.5Hz,3H),7.78(s,1H),7.39(s,1H),7.27-7.15(m,2H),6.88(dd,J＝2.9,8.8Hz,1H),4.66-4.51(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.34-4.16(m,1H),3.82(s,3H),3.32(s,3H)。
中间体B-12
Figure BDA0003909496570001901
(S)-3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001904
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001902
(S)-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001905
-4(5H)-酮将中间体B-10(100mg，0.195mmol)、2-甲氧基乙-1-醇(29.6mg，0.390mmol)和Cs2CO3(127mg，0.390mmol)在甲苯(390μl)中的溶液用N2脱气5分钟。添加二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(RockPhos，13.69mg，0.029mmol)和烯丙基氯化钯(II)(3.56mg，9.74μmol)，并将混合物用N2再脱气5分钟。将反应混合物加热至90℃过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001903
用EtOAc过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(5％-80％ EtOAc于己烷中)纯化，以给出呈黄色液体的标题化合物(83mg，0.163mmol，84％产率)。
MS(ES+)C22H31N3O5要求：508，实测：531M+Na+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,8H),7.25-7.19(m,6H),7.17-7.13(m,2H),6.97-6.90(m,1H),6.60(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.49(d,J＝2.9Hz,1H),4.49-4.40(m,1H),4.30(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.80-3.70(m,2H),3.46(s,3H),3.32-3.25(m,1H),2.85(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001911
(S)-3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001914
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(80mg，0.157mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(0.118ml，0.472mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物用CH2Cl2和己烷研磨。将所得固体过滤并收集，以得到标题化合物的HCl盐，其不经进一步纯化即可使用。
MS(ES+)C13H18N2O4要求：266，实测：267[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),4.83(t,J＝9.0Hz,1H),4.71(t,J＝10.7Hz,1H),4.43(s,1H),4.10(s,2H),3.75(s,2H),3.45(s,3H),3.29(s,3H)。
中间体B-13
Figure BDA0003909496570001912
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001915
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001913
(S)-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001923
-4(5H)-酮将中间体B-10(50mg，0.097mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(20.26mg，0.097mmol)和K2CO3(26.9mg，0.195mmol)在DMF(75ml)中的溶液用N2脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.95mg，9.74μmol)并将混合物用N2再脱气5分钟。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001921
过滤并用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10％-100％ EtOAc于己烷中)纯化，以给出呈灰白色无定形物质的标题化合物(50mg，0.097mmol，100％产率)。
MS(ES+)C33H30N4O2要求：514，实测：515[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,6H),7.22(t,J＝7.5Hz,6H),7.19-7.15(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.89(s,1H),6.29(s,1H),4.61-4.55(m,1H),4.43(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.62-3.55(m,1H),3.37(d,J＝8.7Hz,1H),2.92(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001922
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001924
-4(5H)-酮向(S)-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001925
-4(5H)-酮(50mg，0.097mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(0.073ml，0.291mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将残余物用CH2Cl2和己烷研磨。将所得固体过滤并收集，以得到标题化合物的HCl盐，其不经进一步纯化即可使用。MS(ES+)C14H16N4O2要求：272，实测：273[M+H]+。
中间体B-14
Figure BDA0003909496570001931
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001934
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001932
(S)-5-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001935
-4(5H)-酮将中间体B-10(100mg，0.195mmol)、4-甲基-1H-吡唑(20.79mg，0.253mmol)和Cs2CO3(127mg，0.390mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液用N2脱气5分钟。添加CuI(3.71mg，0.019mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(4.16mg，0.029mmol)，并将混合物用N2再脱气5分钟。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。在减压下除去挥发物。添加H2O，并分离各层。将水相用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10％-100％ EtOAc于己烷中)纯化，以给出呈黄色液体的标题化合物(45mg，0.087mmol，44.9％产率)。MS(ES+)C33H30N4O2要求：514，实测：537 M+Na+。
Figure BDA0003909496570001933
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001936
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(45mg，0.087mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(0.066ml，0.262mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物，以得到标题化合物的HCl盐，其不经进一步纯化即可使用。MS(ES+)C14H16N4O2要求：272，实测：273[M+H]+。
中间体B-15
Figure BDA0003909496570001941
(S)-3-氨基-5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001944
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001942
(S)-5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001945
-4(5H)-酮将中间体B-10(100mg，0.195mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-醇(28.7mg，0.292mmol)和Cs2CO3(127mg，0.390mmol)在甲苯(649μl)中的溶液用N2脱气5分钟。添加3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(9.21mg，0.039mmol)和CuI(7.42mg，0.039mmol)，并将混合物用N2再脱气5分钟。将反应混合物加热至100℃过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003909496570001943
过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10％-100％ EtOAc于己烷中)纯化，以给出呈淡黄色液体的标题化合物(62mg，0.117mmol，60.0％产率)。
MS(ES+)C33H30N4O3要求：530，实测：553M+Na+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.8Hz,6H),7.33(s,1H),7.25(s,1H),7.24-7.19(m,6H),7.16(t,J＝8.2Hz,3H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.70-6.65(m,1H),6.57-6.53(m,1H),4.49(t,J＝7.9,7.3Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),3.90(s,3H),3.58-3.51(m,1H),3.31(d,J＝8.1Hz,1H),2.84(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001951
(S)-3-氨基-5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001954
-4(5H)-酮向来自先前步骤的产物(62mg，0.117mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(0.088ml，0.351mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物，以得到标题化合物的HCl盐，其不经进一步纯化即可使用。MS(ES+)C14H16N4O3·ClH要求：288，实测：289[M+H]+。Rt：0.8min
中间体B-16
Figure BDA0003909496570001952
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001955
-4(5H)-酮
Figure BDA0003909496570001953
(S)-5-甲基-7-(甲基磺酰基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001956
-4(5H)-酮在N2下，向中间体B-10(200mg，389.54μmol，1当量)在DMSO(2.5mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(79.54mg，779.08μmol，2当量)、(2S)-吡咯烷-2-甲酸(17.94mg，155.82μmol，0.4当量)、CuI(14.84mg，77.91μmol，0.2当量)和Cs2CO3(50.77mg，155.82μmol，0.4当量)。在微波反应器中在140℃下搅拌2h后，将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(160mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.69(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.36-7.15(m,17H),4.57-4.40(m,2H),3.43-3.36(m,1H),3.28(s,3H),2.88(s,3H)。
Figure BDA0003909496570001961
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001963
-4(5H)-酮盐酸盐将来自先前步骤的产物(80mg，156.06umol，1当量)和HCl/二噁烷(4M，2mL，51.26当量)的混合物在15℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物的HCl盐(48mg，粗品)。MS(ES+)C11H14N2O4S要求：270，实测271[M+H]+。
使用如上所述的合成程序获得呈各自的HCl盐的以下中间体。
表5.氨基氧氮杂
Figure BDA0003909496570001964
中间体。II.
Figure BDA0003909496570001962
Figure BDA0003909496570001971
实例1
Figure BDA0003909496570001972
(S)-N-(8-氰基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570001974
-3-基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570001973
向4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酸(28mg，0.12mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加HATU(53mg，0.14mmol)、中间体B-3(25mg，0.12mmol)和Et3N(20μl，0.14mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。添加饱和NaHCO3，并且将水相用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％ TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-90％；12min；柱：C18)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(3.4mg，8μmol，7％产率)。
MS(ES+)C24H20FN5O3要求：445，实测：446[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04-9.01(m,1H),8.91-8.89(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.37-7.30(m,1H),4.97-4.88(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.36(s,3H),2.43(s,3H),2.36-2.32(m,3H)。
表6.RIPK1抑制剂。I.
Figure BDA0003909496570001981
Figure BDA0003909496570001991
Figure BDA0003909496570002001
Figure BDA0003909496570002011
Figure BDA0003909496570002021
Figure BDA0003909496570002031
Figure BDA0003909496570002041
表7.RIPK1抑制剂。II.
Figure BDA0003909496570002042
Figure BDA0003909496570002051
Figure BDA0003909496570002061
Figure BDA0003909496570002071
Figure BDA0003909496570002081
Figure BDA0003909496570002091
Figure BDA0003909496570002101
Figure BDA0003909496570002111
Figure BDA0003909496570002121
Figure BDA0003909496570002131
Figure BDA0003909496570002141
Figure BDA0003909496570002151
Figure BDA0003909496570002161
Figure BDA0003909496570002171
Figure BDA0003909496570002181
Figure BDA0003909496570002191
Figure BDA0003909496570002201
Figure BDA0003909496570002211
Figure BDA0003909496570002221
Figure BDA0003909496570002231
Figure BDA0003909496570002241
实例162
Figure BDA0003909496570002242
(S)-5-(氨甲基)-N-(8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002244
-3-基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002243
(S)-((2-((8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002245
-3-基)氨甲酰基)-4-苯基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯向中间体A-30(40mg，121.45μmol，1当量)及中间体B-5盐酸盐(54.48mg，121.45μmol，67％纯度，1当量)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加Et3N(36.87mg，364.35μmol，50.71μL，3当量)及T3P(115.93mg，182.18μmol，108.35μL 50％EtOAc溶液，1.5当量)。在25℃下搅拌0.5h后，将混合物用H2O(10mL)稀释并用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(20mg，20.41μmol，16％产率)。MS(ES+)C26H27N6O5Cl要求：538和540，实测：539和541[M+H]+。
Figure BDA0003909496570002251
(S)-5-(氨甲基)-N-(8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002254
-3-基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物(20mg，20.41μmol，1当量)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，0.3mL，58.80当量)。在0℃下搅拌0.5h后，将混合物倒入饱和Na2CO3水溶液(5mL)中并用EtOAc(5mL×2)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-CH3CN]；B％：30％-60％，10min)纯化，并将洗脱液在减压下浓缩并冷冻干燥以得到呈白色固体的标题化合物(3.4mg，7.05μmol，34％产率)。
MS(ES+)C21H19N6O3Cl要求：438和440，实测：439和441[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.09(s,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.62-7.53(m,3H),5.11(dd,J＝7.0,11.4Hz,1H),4.78(dd,J＝7.0,9.8Hz,1H),4.56(dd,J＝10.0,11.3Hz,1H),4.03(s,2H),3.48(s,3H)。
实例163a和163b
Figure BDA0003909496570002252
5-氯-N-((S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002255
-3-基)-4-((R)-1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002253
5-氯-N-((S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002256
-3-基)-4-((S)-1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002261
5-氯-N-((S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002262
-3-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-甲酰胺向中间体B-5盐酸盐(110mg，245.20μmol，1当量)、中间体A-52(59.98mg，245.20μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加T3P(156.04mg，490.40μmol，145.83μL 50％ EtOAc溶液，2当量)、i-Pr2NEt(158.45mg，1.23mmol，213.54μL，5当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18μLtra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-CH3CN]；B％：50％-70％，10min)纯化，以得到两种非对映异构体的混合物，将其通过手性制备型HPLC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：30％-30％，4.7；30min)进一步纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(7.2mg，15.69μmol，6％产率)(峰A)。
MS(ES+)C18H17N5Cl2O5要求：453和455，实测：454和456[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.91-8.84(m,2H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),5.16-5.04(m,2H),4.92(dd,J＝7.0,9.7Hz,1H),4.38(dd,J＝9.9,11.0Hz,1H),4.13-3.97(m,4H),3.90-3.85(m,2H),3.55(s,3H)。
还获得呈白色固体的5-氯-N-[(3S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002263
-3-基]-4-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(8.3mg，18.09μmol，7％产率)(峰B)。MS(ES+)C18H17N5Cl2O5要求：453和455，实测：454和456[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.89-8.82(m,2H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.17-5.04(m,2H),4.94-4.85(m,1H),4.40(br t,J＝10.7Hz,1H),4.12-3.95(m,4H),3.92-3.79(m,2H),3.53(s,3H)。
实例164a和164b
Figure BDA0003909496570002271
N-((S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002273
-3-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002272
向中间体A-53(40mg，178.40μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加中间体B-5盐酸盐(53.62mg，178.40μmol，1当量)、T3P(340.58mg，535.21μmol，318.30μL 50％ EtOAc溶液，3当量)和i-Pr2NEt(115.29mg，892.01μmol，155.37μL，5当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-CH3CN]；B％：24％-54％，10min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(40mg，92.20μmol，51％产率)。
MS(ES+)C19H20N5O5Cl要求：433和435，实测：434和436[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.81(br d,J＝5.6Hz,1H),8.62(d,J＝5.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),5.06-4.92(m,1H),4.88-4.74(m,2H),4.35-4.22(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.93-3.81(m,2H),3.80-3.71(m,2H),3.45(d,J＝1.1Hz,3H),2.43(s,3H)
将混合物(40mg，两种差向异构体的混合物)通过手性制备型HPLC(柱：DaicelChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：70％-70％，3.9；20min)纯化，以得到未确定立体化学的两个级分：
峰A；Rt 1.486min；白色固体(3.4mg，7.84μmol，8％产率)；MS(ES+)C19H20N5O5Cl要求：433和435，实测：434和436[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.80(br d,J＝6.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),5.09-4.91(m,1H),4.88-4.76(m,2H),4.27(dd,J＝9.8,11.2Hz,1H),4.14-4.00(m,2H),3.90-3.81(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.45(s,3H),2.43(s,3H)。
峰B；Rt：2.252min；白色固体(5.2mg，11.99μmol，13％产率)；MS(ES+)C19H20N5O5Cl要求：433和435，实测：434和436[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.89(br d,J＝6.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),5.14-5.03(m,1H),4.95-4.85(m,2H),4.38(dd,J＝9.8,11.2Hz,1H),4.14(d,J＝6.5Hz,2H),3.98-3.93(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.53(s,3H),2.51(s,3H)。
实例165
Figure BDA0003909496570002281
(S)-5-氯-N-(8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002283
-3-基)-4-(2,4-二氟-3-(羟甲基)苯基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002282
(S)-4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-N-(8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002284
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺向中间体B-5(50mg，219.64μmol，1当量)和中间体A-55(87.18mg，219.64μmol，1当量)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加Et3N(111.12mg，1.10mmol，152.85μL，5当量)和T3P(209.65mg，329.46μmol，195.94μL 50％ EtOAc溶液，1.5当量)。在25℃下搅拌16h后，将反应混合物用水(10mL)稀释，用CH2Cl2(10mL×2)萃取并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，80.06μmol，36％产率)。MS(ES+)C27H29N5O4Cl2F2Si要求：623和625，实测：624和626[M+H]+，
Figure BDA0003909496570002291
(S)-5-氯-N-(8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002292
-3-基)-4-(2,4-二氟-3-(羟甲基)苯基)嘧啶-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物(40mg，64.05μmol，1当量)在MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M二噁烷，4.00mL，249.81当量)。在25℃下搅拌30min后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％：37％-57％，6.5min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物的HCl盐(17.7mg，34.69μmol，50％产率)。
MS(ES+)C21H15Cl2F2N5O4要求：509和511，实测：510和512[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.26(s,1H),9.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.39-7.31(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.81-4.70(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.61-4.57(m,2H),3.36(s,3H)。
实例166
Figure BDA0003909496570002301
(S)-5-氯-4-(3,5-二氟-4-(羟甲基)苯基)-N-(8-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002304
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
该化合物使用与用于实例165的程序类似的程序制备。
MS(ES+)C21H15ClF3N5O4要求：493，实测：494[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.45-8.41(m,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(q,J＝7.7Hz,1H),7.34(t,J＝8.7Hz,1H),5.41(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.74(t,J＝10.7Hz,1H),4.61(dd,J＝9.7,7.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),3.35(d,J＝1.3Hz,3H)。
实例167
Figure BDA0003909496570002302
(S)-5-氯-4-(2,4-二氟苯基)-N-(8-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002305
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002303
(S)-5-氯-4-(2,4-二氟苯基)-N-(8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002306
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺向中间体B-6(3S)-3-氨基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002307
-4-酮盐酸盐(100mg，315.15μmol，1当量)和中间体A-23(85.28mg，315.15μmol，1当量)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加T3P(200.55mg，630.29μmol，187.43μL 50％EtOAc溶液，2当量)、i-Pr2NEt(203.65mg，1.58mmol，274.46μL，5当量)。在25℃下搅拌6h后，添加HATU(239.66mg，630.29μmol，2当量)，并将混合物在25℃下再搅拌16h。将混合物用H2O(5mL)稀释，然后用CH2Cl2(5mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc＝20/1至10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(140mg，240.74μmol，76％产率)。
MS(ES+)C27H19ClF3N5O4要求：569和571，实测：570和572[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.86(s,1H),8.78(br d,J＝6.8Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.22(dd,J＝2.6,7.9Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.03-6.99(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),5.29(d,J＝14.8Hz,1H),5.09-5.03(m,2H),4.81(dd,J＝7.1,9.8Hz,1H),4.31(dd,J＝10.1,11.1Hz,1H),3.67(s,3H)
Figure BDA0003909496570002311
(S)-5-氯-4-(2,4-二氟苯基)-N-(8-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002312
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TfOH(158.00mg，1.05mmol，92.94μL，6当量)和TFA(80.03mg，701.85μmol，51.96μL，4当量)。在25℃下搅拌1h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18μLtra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-CH3CN]；B％：50％-70％，10min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(46mg，101.25μmol，57％产率)。
MS(ES+)C19H11N5O3ClF3要求：449和451，实测：450和452[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.98(s,1H),8.83(br d,J＝5.8Hz,1H),8.14(br s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dt,J＝6.3,8.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.11(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),5.06(ddd,J＝3.8,5.9,9.4Hz,1H),4.85(dd,J＝3.8,11.0Hz,1H),4.32(dd,J＝9.6,10.9Hz,1H)。
实例168
Figure BDA0003909496570002321
(S)-5-氯-4-(2,3-二氟苯基)-N-(8-氟-5-(甲基-d3)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002323
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002322
(S)-5-氯-4-(2,3-二氟苯基)-N-(8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002324
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺向中间体B-6盐酸盐(100mg，315.15μmol，1当量)和中间体A-8(85.28mg，315.15μmol，1当量)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中添加Et3N(95.67mg，945.44μmol，131.59μL，3当量)和T3P(300.82mg，472.72μmol，281.14μL 50％EtOAc溶液，1.5当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(20mL)稀释并用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(240mg，粗品)。
MS(ES+)C27H19ClF3N5O4要求：569和571，实测：570和572[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),9.26(d,J＝7.7Hz,1H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.90-6.84(m,2H),5.30-5.19(m,1H),5.17-5.07(m,2H),4.93-4.81(m,1H),4.69(dd,J＝7.6,9.8Hz,1H),3.74(s,3H)。
Figure BDA0003909496570002331
(S)-5-氯-4-(2,3-二氟苯基)-N-(8-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002333
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物(100mg，175.46μmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TfOH(158.00mg，1.05mmol，92.94μL，6当量)和TFA(80.03mg，701.86μmol，51.97μL，4当量)。在25℃下搅拌1h后，将混合物用饱和Na2CO3水溶液(5mL)淬灭，用CH2Cl2(5mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，粗品)。MS(ES+)C19H11ClF3N5O3要求：449和451，实测：450和452[M+H]+。
Figure BDA0003909496570002332
(S)-5-氯-4-(2,3-二氟苯基)-N-(8-氟-5-(甲基-d3)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002334
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物(40mg，88.93μmol，1当量)在THF(2mL)中的溶液中添加CD3I(15.47mg，106.72μmol，1.2当量)和Cs2CO3(57.95mg，177.87μmol，2当量)。在25℃下搅拌16h后，将混合物用H2O(10mL)稀释，用CH2Cl2(10mL×2)萃取并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH4OH v/v)-CH3CN]；B％：38％-68％，10min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.3mg，2.67μmol，3％产率)。
MS(ES+)C20H10D3ClF3N5O3要求：466和468，实测：467和469[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.29(s,1H),9.15(d,J＝7.5Hz,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.82(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.77-7.67(m,1H),7.52-7.44(m,2H),5.03-4.90(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.67-4.57(m,1H)。
实例169
Figure BDA0003909496570002341
(S)-N-(8-氟-5-(甲基-d3)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002344
-3-基)-4-(2-氟苯基)-5-(甲基-d3)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002342
(S)-N-(8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002345
-3-基)-4-(2-氟苯基)-5-(甲基-d3)嘧啶-2-甲酰胺向中间体A-42(30mg，127.54umol，1当量)和中间体B-6盐酸盐(49.77mg，127.54umol，1当量)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加Et3N(77.43mg，765.21umol，106.51uL，6当量)和T3P(202.90mg，318.84umol，189.62uL 50％EtOAc溶液，2.5当量)。在15℃下搅拌30min后，将混合物用H2O(10mL)稀释并用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，粗品)。MS(ES+)C28H20D3N5O4F2要求：534，实测：535[M+H]+。
Figure BDA0003909496570002343
(S)-N-(8-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002346
-3-基)-4-(2-氟苯基)-5-(甲基-d3)嘧啶-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物(80mg，149.66umol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(77.00mg，675.30umol，0.05mL，4.51当量)和TfOH(170.00mg，1.13mmol，0.1mL，7.57当量)。将混合物在15℃下搅拌1h。用1M NaOH水溶液将混合物的pH调节至7。将残余物用H2O(5mL)稀释并用二氯甲烷(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(洗脱液CH2Cl2:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(20mg，46.33umol，30％产率)。MS(ES+)C20H12D3N5O3F2要求：414，实测：415[M+H]+。
Figure BDA0003909496570002351
(S)-N-(8-氟-5-(甲基-d3)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002353
-3-基)-4-(2-氟苯基)-5-(甲基-d3)嘧啶-2-甲酰胺向来自先前步骤的产物(20mg，48.26umol，1当量)在THF(1.5mL)中的溶液中添加CD3I(10.49mg，72.40umol，1.5当量)和Cs2CO3(31.45mg，96.53umol，2当量)。在15℃下搅拌16h后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将所得黄色油状物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％：39％-59％，6.5min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈无色油状物的标题化合物的HCl盐(5.0mg，11.36umol，23％产率)。
MS(ES+)C21H11D6F2N5O3要求：431，实测：432[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(d,J＝7.6Hz,1H),8.97(s,1H),8.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.82(dd,J＝2.7,8.7Hz,1H),7.67-7.52(m,2H),7.45-7.39(m,2H),5.01-4.91(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.65-4.58(m,1H)。
实例170
Figure BDA0003909496570002352
(S)-N-(8-氟-5-(甲基-d3)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002354
-3-基)-4-(2-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-甲酰胺
该化合物通过与用于实例169的程序类似的程序制备。
MS(ES+)C21H14D3F2N5O3要求：428，实测：429[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(d,J＝7.7Hz,1H),8.98(s,1H),8.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),7.68-7.53(m,2H),7.47-7.39(m,2H),5.03-4.91(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.68-4.58(m,1H),2.26(s,3H)。
实例171
Figure BDA0003909496570002361
(S)-4-(2-氟苯基)-5-甲基-N-(5-甲基-7-(甲基磺酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002362
-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
向中间体A-47(43.60mg，187.77μmol，1.2当量)和中间体B-16(48mg，156.47μmol，1当量)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加T3P(149.36mg，234.71μmol，139.59μL 50％ EtOAc溶液，1.5当量)和i-Pr2NEt(80.89mg，625.89μmol，109.02μL，4当量)。在15℃下搅拌20min后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％：34％-54％，6.5min)纯化，将洗脱液浓缩并冷冻干燥以得到呈白色固体的标题化合物(22.4mg，44.38μmol，28％产率)。
MS(ES+)C23H21N4O5SF要求：484，实测485[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.00(d,J＝7.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.57(dd,J＝7.5,9.8Hz,1H),3.39(s,3H),3.31(s,3H),2.25(s,3H)。
实例172
Figure BDA0003909496570002371
N-((S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002373
-3-基)-4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003909496570002372
2-(2-(((S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002374
-3-基)氨甲酰基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向中间体A-60(40mg，111.93μmol，6.73e-1当量)和中间体B-5盐酸盐(50mg，166.35μmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HOBT(22.48mg，166.35μmol，1当量)和EDCI(95.67mg，499.05μmol，3当量)。在20℃下搅拌16h后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-CH3CN]；B％：52％-62％，7min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，88.19μmol，53％产率)。
MS(ES+)C25H29ClF2N6O5要求：566和568，实测567和569[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.93-8.84(m,1H),8.80-8.75(m,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),5.52-5.39(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.71-4.50(m,2H),4.11-3.94(m,2H),3.38(s,3H),2.72-2.60(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.40(s,3H),2.21-2.06(m,2H),1.22(br s,9H)。
Figure BDA0003909496570002381
N-((S)-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003909496570002383
-3-基)-4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-甲酰胺将来自先前步骤的产物(30mg，52.91μmol，1当量)在HCl/EtOAc(4M，10mL)中的溶液在20℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-CH3CN]；B％：32％-62％，9min)纯化。将洗脱液浓缩并冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(8mg，17.14μmol，32％产率)。
MS(ES+)C20H21ClF2N6O3要求：466和468，实测467和469[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.10-9.03(m,1H),8.78(s,1H),8.48-8.42(m,1H),7.98-7.93(m,1H),5.04-4.95(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.14-4.01(m,1H),3.36(s,3H),3.26-3.17(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.41(s,3H),2.27-2.16(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.95-1.79(m,1H)。
表8.RIPK1抑制剂的分析数据。I.
Figure BDA0003909496570002382
Figure BDA0003909496570002391
Figure BDA0003909496570002401
Figure BDA0003909496570002411
Figure BDA0003909496570002421
Figure BDA0003909496570002431
Figure BDA0003909496570002441
Figure BDA0003909496570002451
表9.RIPK1抑制剂的分析数据。II.
Figure BDA0003909496570002452
Figure BDA0003909496570002461
Figure BDA0003909496570002471
Figure BDA0003909496570002481
Figure BDA0003909496570002491
Figure BDA0003909496570002501
Figure BDA0003909496570002511
Figure BDA0003909496570002521
Figure BDA0003909496570002531
Figure BDA0003909496570002541
Figure BDA0003909496570002551
Figure BDA0003909496570002561
Figure BDA0003909496570002571
Figure BDA0003909496570002581
Figure BDA0003909496570002591
Figure BDA0003909496570002601
Figure BDA0003909496570002611
Figure BDA0003909496570002621
Figure BDA0003909496570002631
以下化合物通常可以使用上述程序来制备。据预计，制成的这些化合物将具有与在上面的实例中制得的那些类似的活性。
Figure BDA0003909496570002632
Figure BDA0003909496570002641
Figure BDA0003909496570002651
在以下测定中说明了实例1-154中化合物作为RIPK1抑制剂的活性。
生物活性测定
已显示本文所述的化合物在体外结合RIPK1，并在细胞测定法中抑制下游分子靶标的磷酸化。
ADP-Glo激酶测定法
为了测量RIPK1活性，使用ADP-Glo激酶测定法(普洛麦格公司(Promega)，目录号V7002)来测量ATP到ADP的转化。该酶学测定法在384孔白色Optiplate(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，目录号6007299)中进行，测定缓冲液由50mM HEPES pH 7.5(吉布科公司(Gibco)，目录号15630-080)、50mM NaCl(特努瓦公司(Teknova)，目录号S0252)、30mMMgCl2(安比昂公司(Ambion)，目录号AM9530G)、1mM DTT(圣克鲁斯生物技术公司(SantaCruz Biotechnology)，目录号sc-29089)、0.05％BSA(西格玛公司(Sigma)，目录号A3059-50G)和0.02％ CHAPS(西格玛公司，目录号C5070-5G)组成。在100％ DMSO(西格玛公司，目录号D2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％ DMSO以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定缓冲液中以1:40稀释，并以2μL/孔转移到测定板。将4μL/孔(最终浓度为5nM)的RIPK1蛋白(新格诺康公司(SignalChem)，目录号R07-11G-05)在测定缓冲液中稀释并添加至测定板中，然后在室温下预孵育10分钟。然后将在测定缓冲液中稀释的4μL/孔的ATP(普洛麦格公司，目录号V7002)(最终浓度为50μM)添加至测定板中，然后反应6小时。RIPK1和ATP的最终浓度是指10μL的体积。使用BioTek SynergyTM NEO酶标仪测量发光。使用Genedata Screener软件并使用四参数逻辑曲线拟合计算IC50值。
人U937细胞坏死性凋亡测定法
人单核细胞系U937(CRL-1593.2)可购自ATCC。将细胞常规地维持在加湿培养箱(37℃，5％ CO2)中的RPMI-1640培养基(吉布科公司，目录号11875-093)中，该培养基补充有10％热灭活胎牛血清(吉布科公司，目录号16140-071)、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素(吉布科公司，目录号15140-122)。对于该测定，将细胞重悬于补充有10％胎牛血清(西格玛公司，目录号F2442)、100单位/mL青霉素和100ug/mL链霉素的RPMI-1640无酚红培养基(吉布科公司，目录号11835-030)中。用25ng/mL人TNFα(细胞科学公司(Cell Sciences)，目录号CSI15659B)和25μM z-VAD-FMK(研发系统公司(R&D Systems)，目录号FMK001)刺激细胞，然后将5000个细胞/孔以40μL的体积接种到白色CulturPlate-384(珀金埃尔默公司，目录号6007680)中。在100％ DMSO(西格玛公司，目录号D2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％DMSO以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定培养基中以1:40稀释，并以10μL/孔转移到板。添加化合物后，将板在37℃和5％ CO2下孵育22小时。22小时后，通过添加20μL Cell Titer-Glo 2.0(普洛麦格公司，目录号G9243)评估活力。将组织培养板在定轨振荡器上以300RPM在室温下在黑暗中摇动15分钟。使用PerkinElmer EnvisionTM酶标仪测量发光。使用Genedata Screener软件并使用四参数逻辑曲线拟合计算IC50值。预期在此披露的化合物在该测定中具有活性。
RIPK1 Kd测定
具有较低解离常数的化合物以更高亲和力与靶标结合。本文披露的化合物，特别是(但不排他地)具有较低解离常数的那些，可以预期抑制靶标活性，并且可用于治疗RIPK1介导的疾病。
表10.hU937活性
Figure BDA0003909496570002671
Figure BDA0003909496570002681
在本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(无论是美国的还是国外的)都特此通过引用并入，就像完整地写在本文中一样。在出现任何不一致之处，以本文字面意义上披露的材料为准。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作出不同变化和修改，以使它适应不同用途和条件。

Claims (75)

1.一种具有结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003909496560000011
或其盐或互变异构体，其中：
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
2.如权利要求1所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、(C3-7环烷基)C1-6烷基、(4至11元杂环烷基)C1-6烷基、(C6-10芳基)C1-6烷基和(5至14元杂芳基)C1-6烷基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。
3.如权利要求2所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中：
R4选自：
Figure FDA0003909496560000021
Figure FDA0003909496560000022
Figure FDA0003909496560000031
R10g选自H和C1-4烷基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
4.如权利要求2所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R4是
Figure FDA0003909496560000032
5.如权利要求4所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R4是
Figure FDA0003909496560000041
6.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(II)：
Figure FDA0003909496560000042
或其盐或互变异构体，其中：
m选自0、1和2；
W选自CH、CR5和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R4a选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
每个R4b独立地选自H和烷基；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
7.如权利要求6所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R4a选自2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0003909496560000054
基、2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0003909496560000053
基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚啉基、吖啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噻唑基、1H-苯并[d]咪唑基和1H-苯并[d][1,2,3]三唑基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代。
8.如权利要求6所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中：
R4a选自
Figure FDA0003909496560000051
Figure FDA0003909496560000052
Figure FDA0003909496560000061
R10g选自H和C1-4烷基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
9.如权利要求6所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中：
R4选自
Figure FDA0003909496560000071
Figure FDA0003909496560000072
10.如权利要求1所述的化合物、或其盐或互变异构体，其具有结构式(III)：
Figure FDA0003909496560000073
m选自0、1和2；
W选自CH、CR5和N；
W2选自CHR10a、CR10a、NR10a、N、O和S；
W3选自CHR10b、CR10b、NR10b、N、O和S；
W4选自键、CHR10c、CR10c、NR10c、N、O和S；
W5选自CHR10d、CR10d、NR10d、N、O和S；
W6选自CHR10e、CR10e、NR10e、N、O和S；
W7选自CHR10f、CR10f、NR10f、N、O和S；
W2、W3、W4、W5、W6和W7与居间的碳一起组合形成6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
每个R4b独立地选自H和烷基；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10a和R10b可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10c和R10d可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10e和R10f可以与居间的两个原子一起组合形成5元、6元或7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R10取代；
R10a和R10e可以组合形成亚烷基，其任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
除非另有定义，否则R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
11.如权利要求10所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、甲基、乙基、环丙基和环丁基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
12.如权利要求11所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10a、R10b、R10c、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代和甲基。
13.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(IV)：
Figure FDA0003909496560000091
或其盐或互变异构体，其中：
V1选自键、CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V2、V3和V4独立地选自CH、CR10、N、NH、NR10、O和S；
V1、V2、V3和V4与居间的两个碳一起组合形成5元或6元芳基或杂芳基；
W选自CH、CR5和N；
W2和W3独立地选自CH2、CHR10、NH、O和S；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H和C1-4烷基；
每个R10独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)CH2、(杂环烷基)CH2、(芳基)CH2、(杂芳基)CH2、(烷基)SO2、(环烷基)SO2、(杂环烷基)SO2、(芳基)SO2、(杂芳基)SO2、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(芳基)NH、(杂芳基)NH、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
14.如权利要求13所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10g选自H和甲基。
15.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(V)：
Figure FDA0003909496560000111
或其盐或互变异构体，其中：
W选自CH、CR5和N；
W2选自CR10a和N；
W3选自CR10b和N；
W5选自CR10d和N；
W6选自CR10e和N；
W7选自CR10f和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代，
或R2和R3与居间的两个碳一起组合形成5-7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个R8取代且任选地与6元芳基或杂芳基环稠合，所述6元芳基或杂芳基环任选地被一个或多个R9取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6、R7、R8和R9独立地选自CN、卤代、羟基、NH2、氧代、烷基和(烷基)氧基；
除非另有定义，否则R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代；
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
16.如权利要求15所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10a、R10b、R10d、R10e和R10f独立地选自H、CN、卤代、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、5至14元杂环烷基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，其中任一个任选地被一个或两个R11取代。
17.如权利要求16所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10a、R10b、R10d、R10e和R10f中的至少两个不是H。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R2和R3独立地选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代。
19.如权利要求18所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R3选自H、卤代和氰基。
20.如权利要求18和19中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R2选自烷基、(烷基)氧基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代。
21.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式(VI)：
Figure FDA0003909496560000131
或其盐或互变异构体，其中：
V4选自CH和N；
R1选自CN、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；
R2选自H、卤代、氰基、烷基、(烷基)氧基、(烷基)硫代、(烷基)磺酰亚胺基、(烷基)磺酰基、环烷基和(环烷基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R7取代；
R5选自H、CN、卤代、羟基、烷基和(烷基)氧基；
每个R6和R7独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基和(烷基)氧基；
R10g选自H和C1-4烷基；
R10h选自H、F、Cl和CN；
R10j是H或选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代；
每个R11独立地选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(烷基磺酰基)氧基、(卤代烷基磺酰基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)NH、(环烷基)NH、(杂环烷基)NH、(烷基磺酰基)NH、(卤代烷基磺酰基)NH、(芳基)NH和(杂芳基)NH，其中任一个任选地被一个或多个R12取代，
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基；并且
每个R12选自CN、卤代、羟基、烷基、(烷基)氧基和氧代。
22.如权利要求21所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中V4是N。
23.如权利要求21和22中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10j选自CN、卤代、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(烷基)氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基和(杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或多个R11取代。
24.如权利要求21-23中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中：
每个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至11元杂环烷基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基、5至14元杂芳基、(C1-6烷基)氧基、(C3-7环烷基)氧基、(4至11元杂环烷基)氧基、(C1-6烷基磺酰基)氧基、(卤代C1-6烷基磺酰基)氧基、(C6-10芳基)氧基和(5至14元杂芳基)氧基，其中任一个任选地被一个或两个R12取代，并且
两个R11可以组合形成C5-7环烷基或5至7元杂环烷基。
25.如权利要求21和22中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10j是H。
26.如权利要求21-25中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R10h选自H、F和Cl。
27.如权利要求21-26中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R2选自Cl和CH3。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代。
29.如权利要求28所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R1选自：
Figure FDA0003909496560000141
Figure FDA0003909496560000151
30.如权利要求28所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R1选自苯基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，并且任选地被一个或多个R6取代。
31.如权利要求30所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R1是苯基，并且任选地被一个或两个R6取代。
32.如权利要求21-31中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中每个R6独立地选自F和CH3。
33.如权利要求32所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中R1选自：
Figure FDA0003909496560000152
Figure FDA0003909496560000153
34.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
Figure FDA0003909496560000154
Figure FDA0003909496560000161
Figure FDA0003909496560000171
Figure FDA0003909496560000181
Figure FDA0003909496560000191
Figure FDA0003909496560000201
Figure FDA0003909496560000211
Figure FDA0003909496560000221
Figure FDA0003909496560000231
Figure FDA0003909496560000241
Figure FDA0003909496560000251
Figure FDA0003909496560000261
Figure FDA0003909496560000262
或其盐或互变异构体。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，其用作药物。
36.如权利要求1-34中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，用于在制造用于预防或治疗通过抑制RIPK1而改善的疾病的药物中使用。
37.如权利要求1-34中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，用于在治疗由RIPK1介导的疾病中使用。
38.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是神经性疾病。
39.如权利要求38所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述神经性疾病伴随有细胞应激的炎性成分。
40.如权利要求39所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述神经性疾病选自多发性硬化症、尼曼-匹克病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、额颞叶痴呆和谷氨酰胺扩增疾病诸如亨廷顿病、肯尼迪病、脊髓小脑性共济失调。
41.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是神经病变。
42.如权利要求41所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述神经病变选自糖尿病性神经病变和化学疗法诱发的神经病变。
43.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是视网膜疾病。
44.如权利要求43所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述视网膜疾病选自黄斑变性和视网膜炎。
45.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是自身免疫性障碍。
46.如权利要求45所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述自身免疫性障碍选自溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、狼疮和炎性肠病。
47.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是炎性疾病。
48.如权利要求47所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述炎性疾病发生在选自肺、心脏、肾和肝的一种或多种器官中。
49.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是癌症。
50.如权利要求49所述的化合物，其中该癌症通过促进对肿瘤的适当免疫反应来治疗。
51.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。
52.如权利要求37所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述疾病是急性髓性白血病(AML)。
53.如权利要求1-34中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体，用于在治疗CNS损伤中使用。
54.如权利要求53所述的化合物、或其盐或互变异构体，其中所述损伤选自外伤性脑损伤和中风。
55.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-34中任一项所述的化合物、或其盐或互变异构体以及药学上可接受的载体。
56.一种抑制RIPK1的方法，该方法包括使RIPK1与如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其盐或互变异构体接触。
57.一种治疗RIPK1介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其盐或互变异构体。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是神经性疾病。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述神经性疾病伴随有细胞应激的炎性成分。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述神经性疾病选自多发性硬化症、尼曼-匹克病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆、额颞叶痴呆和谷氨酰胺扩增疾病诸如亨廷顿病、肯尼迪病、脊髓小脑性共济失调。
61.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是神经病变。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述神经病变选自糖尿病性神经病变和化学疗法诱发的神经病变。
63.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是视网膜疾病。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述视网膜疾病选自黄斑变性和视网膜炎。
65.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性障碍。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述自身免疫性障碍选自溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病、狼疮和炎性肠病。
67.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述炎性疾病发生在选自肺、心脏、肾和肝的一种或多种器官中。
69.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是癌症。
70.如权利要求69所述的方法，其中该癌症通过促进对肿瘤的适当免疫反应来治疗。
71.一种治疗CNS损伤的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其盐或互变异构体。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述损伤选自外伤性脑损伤和中风。
73.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。
74.如权利要求57所述的方法，其中所述疾病是急性髓性白血病(AML)。
75.一种治疗RIPK1介导的疾病的方法，该方法包括施用：
a.治疗有效量的如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其盐或互变异构体；以及
b.另一种治疗剂。
CN202180031531.5A 2020-02-28 2021-02-26 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂 Pending CN115515940A (zh)

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