JP2014509611A - PI3Kp110δに選択的なベンゾオキサゼピン化合物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、PI3キナーゼ阻害活性を有し、且つ、p110αアイソフォームへの結合と比べてp110δアイソフォームに選択的に結合する、式Iのベンゾオキサゼピン化合物に関する。
スキーム1は、4−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド4から、9−ハロ−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン化合物12への合成経路を示す。
ここで、本発明のある実施態様について詳細に言及するが、その例は、付随する構造式及び化学式で例証する。本発明は、列挙する実施態様と併せて記載しているが、それらが本発明をこれらの実施態様に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。これに対して、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替、改変及び等価物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施で使用される本明細書に記載されるものと類似又は等価な多くの方法及び材料を理解するであろう。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されるものでは決してない。組み入れられる文献、特許及び類似の資料の1つ又は複数が、非限定的に、定義された用語、用語の使用、記載の技術などを含む本願と異なっている又は矛盾する場合は、本願が優先する。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子(C1−C12)の飽和の直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す(ここで、アルキルラジカルは、後述する1つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい)。別の実施態様においては、アルキルラジカルは、1〜8個の炭素原子(C1−C8)又は1〜6個の炭素原子(C1−C6)である。アルキル基の例としては、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
I.慢性骨髄増殖性疾患
慢性骨髄性白血病−ICD−O9875/3
慢性好中球性白血病−ICD−O9963/3
慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群−ICD−O9964/3
真性赤血球増加症−ICD−O9950/3
慢性特発性骨髄線維症−ICD−O9961/3
本態性血小板血症−ICD−O9962/3
未分類の慢性骨髄増殖性疾患−ICD−O9975/3
II.骨髄異形成/骨髄増殖性疾患
慢性骨髄単球性白血病−ICD−O9980/3
非定型慢性骨髄性白血病−ICD−O9876/3
若年性骨髄単球性白血病−ICD−O9946/3
未分類の骨髄異形成/骨髄増殖性疾患−ICD−O9975/3
III.骨髄異形成症候群
不応性貧血−ICD−O9980/3
環状鉄芽球を伴う不応性貧血−ICD−O9982/3
複数系統の異形成を伴う不応性血球減少症−ICD−O9985/3
芽球増加を伴う不応性貧血−ICD−O9983/3
単独del(5q)染色体異常を伴う骨髄異形成症候群−ICD−O9986/3
未分類の骨髄異形成症候群 ICD−O9989/3
IV.急性骨髄性白血病
再発性の細胞遺伝学的異常を伴う急性骨髄性白血病
t(8;21)(q22;q22)を伴うAML、AML1/ETO−ICD−O9896/3
inv(16)(p13q22)又はt(16;16)(p13;q22)を伴うAML、CBFb/MYH11−ICD−O9871/3
急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q12)を伴うAML、PML−RARa及び変異体)−ICD−O9866/3
11q23(MLL)異常を伴うAML−ICD−O9897/3
多系列の異形成を伴う急性骨髄性白血病−ICD−O9895/3
治療関連急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群−ICD−O9920/3
他に分類できない急性骨髄性白血病
最未分化型急性骨髄性白血病−ICD−O9872/3
未分化型急性骨髄性白血病−ICD−O9873/3
分化型急性骨髄性白血病−ICD−O9874/3
急性骨髄単球性白血病−ICD−O9867/3
急性単芽球性及び単球性白血病−ICD−O9891/3
急性赤白血病−ICD−O9840/3
急性巨核芽球性白血病−ICD−O9910/3
急性好塩基球性白血病−ICD−O9870/3
骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症−ICD−O9931/3
骨髄性肉腫−ICD−O9930/3
系統が不明確な急性白血病−ICD−O9805/3
V.B細胞性腫瘍
前駆造血系腫瘍
前駆Bリンパ芽球性白血病/−ICD−O9835/3
リンパ腫−ICD−O9728/3
成熟造血器腫瘍
慢性リンパ性白血病/−ICD−O9823/3
小リンパ球性リンパ腫−ICD−O9670/3
造血性前リンパ球性白血病−ICD−O9833/3
リンパ形質細胞性リンパ腫−ICD−O9671/3
脾発性辺縁帯リンパ腫−ICD−O9689/3
ヘアリー細胞白血病−ICD−O9940/3
形質細胞骨髄腫−ICD−O9732/3
孤立性骨形質細胞腫−ICD−O9731/3
節外性形質細胞腫−ICD−O9734/3
粘膜関連リンパ組織の節外性濾胞辺縁帯造血性リンパ腫(MALT−リンパ腫)−ICD−O9699/3
節性濾胞辺縁帯造血性リンパ腫−ICD−O9699/3
濾胞性リンパ腫−ICD−O9690/3
マントル細胞リンパ腫−ICD−O9673/3
びまん性大細胞型造血性リンパ腫−ICD−O9680/3
縦隔(胸腺)大細胞型リンパ腫−ICD−O9679/3
血管内大細胞型造血性リンパ腫−ICD−O9680/3
原発性浸出液リンパ腫−ICD−O9678/3
バーキットリンパ腫/−ICD−O9687/3
白血病−ICD−O9826/3
不確定な悪性度の造血性増殖
リンパ腫様肉芽腫症−ICD−O9766/1
移植後多形リンパ増殖性疾患−ICD−O9970/1
VI.T細胞及びNK細胞腫瘍
前駆T細胞腫瘍
前駆Tリンパ芽球性白血病/−ICD−O9837/3
リンパ腫−ICD−O9729/3
芽球型NK細胞リンパ腫−ICD−O9727/3
成熟T細胞及びNK細胞腫瘍
T細胞性前リンパ性白血病−ICD−O9834/3
T細胞性大型顆粒性リンパ性白血病−ICD−O9831/3
侵攻性NK細胞白血病−ICD−O9948/3
成人T細胞白血病/リンパ腫−ICD−O9827/3
鼻型節外性NK/T細胞リンパ腫−ICD−O9719/3
腸症型T細胞リンパ腫−ICD−09717/3
肝脾T細胞リンパ腫−ICD−O9716/3
皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫−ICD−O9708/3
菌状息肉腫−ICD−O9700/3
セザリー症候群−ICD−O9701/3
皮膚原発未分化大細胞リンパ腫−ICD−O9718/3
非特異型末梢性T細胞リンパ腫−ICD−O9702/3
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫−ICD−O9705/3
未分化大細胞リンパ腫−ICD−O9714/3
不確定な悪性度のT細胞増殖
リンパ丘疹症−ICD−O9718/1
VII.ホジキンリンパ腫
結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫−ICD−O9659/3
古典的ホジキンリンパ腫−ICD−O9650/3
結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫−ICD−O9663/3
リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫−ICD−O9651/3
混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫−ICD−O9652/3
リンパ球減少型古典的ホジキンリンパ腫−ICD−O9653/3
VIII.組織球腫瘍及び樹枝状細胞性腫瘍
マクロファージ/組織球腫瘍
組織球性肉腫−ICD−O9755/3
樹枝状細胞性腫瘍
ランゲルハンス細胞組織球症−ICD−O9751/1
ランゲルハンス細胞肉腫−ICD−O9756/3
指状嵌入樹枝状細胞肉腫/腫瘍−ICD−O9757/3/1
濾胞樹枝状細胞肉腫/腫瘍−ICD−O9758/3/1
他に特定できない樹枝状細胞肉腫−ICD−O9757/3
IX.肥満細胞症
皮膚肥満細胞症
無痛性全身性肥満細胞症−ICD−O9741/1
クローン血液学的非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症−ICD−O9741/3
侵襲性全身性肥満細胞症−ICD−O9741/3
肥満細胞白血病−ICD−O9742/3
肥満細胞肉腫−ICD−O9740/3
真皮外肥満細胞腫−ICD−O9740/1
式Iの化合物は、式:
[式中、
Z1は、CR1又はNであり;
Z2は、CR2又はNであり;
Z3は、CR3又はNであり;
Z4は、CR4又はNであり;
ここで、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち0(ゼロ)、1つ又は2つは、Nであり;
R1及びR4は、H、F、Cl及びC1−C12アルキルから独立して選択され;
R2及びR3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−COR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)NR10R11、−NO2、−NR10R11、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)(C1−C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1−C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1−C12アルキレン)OR10、−NR12(C1−C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、
−S(O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−S(O)2−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−S(O)2−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、
−O−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10R11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10C(=O)R11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)R10、
C1−C12アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C3−C12カルボシクリル、
3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル、
C6−C20アリール、
5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、
−(C3−C12カルボシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−(C6−C20アリール)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C3−C12カルボシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)C(=O)OR10、
−(C1−C12アルキレン)C(=O)NR10R11、
−(C1−C12アルキレン)−NR10R11、
−(C1−C12アルキレン)NR12C(=O)R10、
−(C1−C12アルキレン)OR10、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−NR10R11、及び
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−NR10R11から独立して選択され、
ここで、R2及びR3の少なくとも1つは、Hではなく;
Aは、5〜20個の環原子を有するヘテロアリールであり;
R10、R11及びR12は、H、C1−C12アルキル、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボシクリル)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル、C6−C20アリール及び5〜20個の環原子を有するヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)CH3、−C(O)CH(OH)CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、=O(オキソ)、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OP(O)(OH)2、−SCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(CH3)2、−CH2S(O)2NHCH3、−CH2S(O)2CH2CH3、−S(O)2NHCH3、−S(O)2CH2CH3、ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、4−メチルピペラジン−1−イル及び4−モルホリニルから独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されているか;
又はR10及びR11は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル環又は5〜20個の環原子を有するヘテロアリールを形成し、その各々は、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、オキソ、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CF3、−CH2CH2OH及び−C(CH3)2OHから独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されており;そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−NR10R11、−NR12C(O)R10、−CO2R10、−C(O)R10、−CONR10R11、オキソ及び−OR10から独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されている]
を有する化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容しうる塩を含み、ここで、P110δに対するIC50結合活性は、p110αに対する結合活性より10倍以上小さい。
[式中、
Z1は、CR1又はNであり;
Z2は、CR2又はNであり;
Z3は、CR3又はNであり;
Z4は、CR4又はNであり;
ここで、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち0(ゼロ)、1つ又は2つは、Nであり;
R1及びR4は、H、F、Cl及びC1−C12アルキルから独立して選択され;
R2及びR3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−COR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)NR10R11、−NO2、−NR10R11、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)(C1−C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1−C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1−C12アルキレン)OR10、−NR12(C1−C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、
−S(O)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−S(O)2−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−S(O)2−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、
−O−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−O−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−O−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−C(=O)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−C(=O)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10R11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10C(=O)R11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)R10、
C1−C12アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C3−C12カルボシクリル、
C2−C20ヘテロシクリル、
C6−C20アリール、
C1−C20ヘテロアリール、
−(C3−C12カルボシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C20ヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C20ヘテロアリール)−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C20ヘテロアリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C20ヘテロアリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C20ヘテロアリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−(C6−C20アリール)、
−(C1−C20ヘテロアリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C3−C12カルボシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)−C(=O)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(C2−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)C(=O)OR10、
−(C1−C12アルキレン)C(=O)NR10R11、
−(C1−C12アルキレン)−NR10R11、
−(C1−C12アルキレン)NR12C(=O)R10、
−(C1−C12アルキレン)OR10、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(C1−C20ヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)−NR10R11、及び
−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)-NR10R11から独立して選択され、
ここで、R2及びR3の少なくとも1つは、Hではなく;
Aは、C1−C20ヘテロアリールであり;
R10、R11及びR12は、H、C1−C12アルキル、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロシクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボシクリル)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール及びC1−C20ヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)CH3、−C(O)CH(OH)CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、=O(オキソ)、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OP(O)(OH)2、−SCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(CH3)2、−CH2S(O)2NHCH3、−CH2S(O)2CH2CH3、−S(O)2NHCH3、−S(O)2CH2CH3、ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、4−メチルピペラジン−1−イル及び4−モルホリニルから独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されているか;
又はR10及びR11は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C2−C20ヘテロシクリル環又はC1−C20ヘテロアリールを形成し、その各々は、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、オキソ、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CF3、−CH2CH2OH及び−C(CH3)2OHから独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されており;そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−NR10R11、−NR12C(O)R10、−CO2R10、−C(O)R10、−CONR10R11、オキソ及び−OR10から独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されている]
を有する化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容しうる塩を含み、ここで、P110δに対するIC50結合活性は、p110αに対する結合活性より10倍以上小さい。
(i)Z1が、CR1であり、Z2が、CR2であり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、CR4である;
(ii)Z1が、Nであり、Z2が、CR2であり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、CR4である;
(iii)Z1が、CR1であり、Z2が、Nであり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、CR4である;
(iv)Z1が、CR1であり、Z2が、CR2であり、Z3が、Nであり、そして、Z4が、CR4である;又は
(v)Z1が、CR1であり、Z2が、CR2であり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、Nである、場合を含む。
(式中、R9は、H、F、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CHF2、−CH2CH2F、−CH2CF3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2CH(CH3)OCH3、−CH2CO2H、−CH(CH3)CH2OCH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CO2H、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−NH2、−NHC(=O)CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボキサミド、−CH2(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択され;そして、波線は、結合部位を示す)
から選択される場合を含む。
(i)Z1が、CR1であり、Z2が、CR2であり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、CR4である;
(ii)Z1が、Nであり、Z2が、CR2であり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、CR4である;
(iii)Z1が、CR1であり、Z2が、Nであり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、CR4である;
(iv)Z1が、CR1であり、Z2が、CR2であり、Z3が、Nであり、そして、Z4が、CR4である;又は
(v)Z1が、CR1であり、Z2が、CR2であり、Z3が、CR3であり、そして、Z4が、Nである、場合を含む。
(式中、R9は、H、F、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CHF2、−CH2CH2F、−CH2CF3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2CH(CH3)OCH3、−CH2CO2H、−CH(CH3)CH2OCH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CO2H、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−NH2、−NHC(=O)CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボキサミド、−CH2(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択され;そして、波線は、結合部位を示す)
から選択される場合を含む。
酵素活性(又は生物学的活性)の阻害剤としての式Iの化合物の相対的有効性は、各々の化合物が所定の範囲においてその活性を阻害する濃度を決定し、次に、その結果を比較することにより確立することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の50%を阻害する濃度、すなわち、50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は、当技術分野において公知の従来の技術を使用して達成することができる。一般的に、IC50は、様々な濃度の試験阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。次に、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。50%の酵素活性(いかなる阻害剤も存在しない場合の活性と比較して)を示す阻害剤の濃度をIC50値として採用する。同様にして、他の阻害剤濃度を適切な活性の決定により定義することができる。例えば、一部の設定においては、90%阻害濃度、すなわち、IC90などを確立することが望ましい場合がある。
本発明の式Iの化合物は、処置される状態に適切な経路により投与してもよい。好適な経路としては、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所的免疫抑制処置の場合、本化合物は、移植の前に移植片と阻害剤を灌流あるいは接触させることを含む、病巣内投与により投与してもよい。その投与経路は、レシピエント、すなわち、ヒト患者の状態に応じて変更してもよい。本化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化してもよい。本化合物が非経口投与される場合、それは、後述するように、薬学的に許容しうる非経口ビヒクルと共に、単位用量の注射剤形で製剤化してもよい。
本発明の式Iの化合物は、PI3キナーゼ、特に、PI3キナーゼのp110δ(デルタ)アイソフォームに関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動から生じる疾患又は障害、例えば、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌障害又は神経学的障害に罹患しているヒト又は動物患者を処置するために有用であり、従って、上記で定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法により処置してもよい。癌に罹患しているヒト又は動物患者は、また、上記で定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法により処置してもよい。それによって、患者の状態は改善又は寛解しうる。
ヒトを含む哺乳類の治療的処置(防止的処置を含む)のために式Iの化合物を使用するために、これは、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。
式Iの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害(例えば、癌)などの本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。ある実施態様においては、式Iの化合物は、医薬併用製剤又は併用療法としての投薬計画において、抗炎症性又は抗過剰増殖性を有するか、あるいは炎症、免疫応答障害又は過剰増殖障害(例えば、癌)の治療に有用な第二の治療化合物と組み合わされる。第二の治療薬剤は、NSAID抗炎症剤であってもよい。第二の治療薬剤は、化学療法剤であってもよい。医薬併用製剤又は投薬計画の第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように式Iの化合物に相補的な活性を有する。そのような化合物は、好適には、意図する目的に効果的な量で組み合わされて存在する。一実施態様においては、本発明の組成物は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを、NSAIDなどの治療薬剤との組み合わせで含む。
また、本発明の範囲内に包含されるものは、本明細書に記載の式Iのin vivo代謝産物である。そのような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素的開裂などから生じうる。従って、本発明は、代謝産物が得られるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳類と接触させることを含むプロセスにより生成する化合物を含む、式Iの化合物の代謝物を含む。
本発明の別の実施態様においては、上述の疾患及び障害の処置に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様においては、キットは、式Iの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随してラベル又はパッケージ挿入物をさらに含んでもよい。用語「パッケージ挿入物」は、適応、用法、用量、投与法、禁忌及び/又はそのような治療薬品の使用に関する注意についての情報を含む、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用される。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが含まれる。容器は、様々な材料、例えば、ガラス又はプラスチック製であってもよい。容器は、状態を処置するために効果的な式Iの化合物又はその製剤を含み、そして、無菌接続ポートを有してもよい(例えば、容器は、皮下注射針で穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用輸液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤が、式Iの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、本組成物が癌などの選択される状態を処置するために使用されることを表示する。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、処置される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛もしくは神経外傷性疾患又は事象などの障害を有する者であることを表示してもよい。一実施態様においては、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Iの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を処置するために使用することができることを表示する。ラベル又はパッケージ挿入物は、また、本組成物が他の障害を処置するために使用することができることを表示してもよい。あるいは又は追加的に、製造品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容しうる緩衝液を含む第二の容器をさらに含んでもよい。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
式Iのベンゾオキサゼピン化合物は、特に、本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野においてよく知られたプロセスと類似のプロセスを含む合成経路により合成してもよい。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals(Milwaukee, WI)などの市販業者から入手可能であるか、又は当業者によく知れらた方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺版を含む)(また、Beilsteinオンラインデーターベースから入手可能)に一般的に記載される方法により調製される)。
式Iの化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び/又は出発物質から分離することが有利となりうる。それぞれの工程又は一連の工程の所望の生成物を、当技術分野で共通の技術により、所望の均一度に分離及び/又は精製する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧力液体クロマトグラフィー法及び装置;小スケール分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、あらゆる方法を含むことができる。
スキーム1は、4−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド4から、9−ハロ−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン化合物12への合成経路を示す。
AcOH:酢酸;BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン;CH3CN:アセトニトリル;Cs2CO3:炭酸セシウム;CuI:ヨウ化銅;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCE;ジクロロエタン;DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム;DCM:ジクロロメタン;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DME:ジメトキシエタン;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDCI:1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;EtOAc:酢酸エチル;Et3N:トリエチルアミン;h又はhr:時間;HATU:(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HCl:塩酸;HCO2H:ギ酸;HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール;HM−N:Isolute(登録商標)HM−Nは、水性試料を効率的に吸収することができる珪藻土の修飾形態である;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;IMS:工業用変性アルコール;LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析;LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;M:モル;min:分;mL:ミリリットル;mCPBA:3−クロロ過安息香酸;MeOH:メタノール;MgSO4:硫酸マグネシウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;Na2SO4:硫酸ナトリウム;NBS:N−ブロモスクシンイミド;NH3:アンモニア;NH4Cl:塩化アンモニウム;NMP:N−メチルピロリドン;NMR:核磁気共鳴;Pd/C:パラジウム炭素;Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II);Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);PdCl2{PtBu2(Ph−p−NMe2)}2:ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II);PTFE:ポリテトラフルオロエチレン;PtO2:酸化白金;RT:室温;Si−PPC:プレパックドシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ:Isolute(登録商標)SPE、Biotage SNAP(登録商標)又はISCO Redisep(登録商標);SCX-2カートリッジ:強陽イオン交換カートリッジ;TBME:tert−ブチルメチルエーテル;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;Xantphos:9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
H2Sガスを、イソプロパノール(13mL)中の2−メチル−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)プロピオン酸メチルエステル(1.28g、6.42mmol)の溶液に10分間バブリングした。次に、反応混合物を密閉して、RTで18時間撹拌し、次に、RTで8日間静置した。この期間の後、窒素を溶液に10分間バブリングし、次に、NaBH4(364mg、9.63mmol)を加えた。反応混合物をRTで10分間撹拌し、次に、80℃で2時間加熱した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をジエチルエーテルと水で分液した。水層をジエチルエーテルでさらに抽出し、合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。2−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(1.497g、定量的収率)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.71 (3 H, s), 3.01-2.85 (2 H, m), 2.82-2.64 (1 H, m), 2.33-2.14 (2 H, m), 2.06-1.94 (2 H, m), 1.71-1.58 (2 H, m), 1.53-1.48 (1 H, m), 1.29 (6 H, s)
ジオキサン(8mL)中の9−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(326mg、0.871mmol)、2−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(284mg、1.307mmol)、Pd2(dba)3(40mg、5mol%)、Xantphos(50mg、10mol%)及びDIPEA(0.60mL、3.48mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜20% MeOH)により精製して、2−{4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロピオン酸メチルエステルを橙色の油状物(614mg、定量的収率)として得た。LCMS: RT 2.23/2.28分、[M+H]+ 511.3
ジオキサン(3mL)中の実施例1からの9−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(100mg、0.267mmol)、4−メルカプトピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(87mg、0.401mmol)、Pd2(dba)3(13mg、5mol%)、Xantphos(15mg、10mol%)及びDIPEA(0.19mL)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。ジオキサン(10mL)中の9−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(400mg、1.068mmol)、4−メルカプトピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(348mg、1.604mmol)、Pd2(dba)3(50mg、5mol%)、Xantphos(61mg、10mol%)及びDIPEA(0.745mL)の混合物を使用して同じプロセスを繰り返した。2つの粗反応混合物をDCM(200mL)中で合わせ、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜7% MeOH)により精製して、標記化合物を橙色のガム状物(1.27g、定量的)として得た。LCMS: RT4.15分、[M+H]+ 511.3
THF(4mL)中の2−{4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(50mg、0.0979mmol)の溶液に、1.0M LiOH水溶液(0.5mL)を加えた。反応混合物を最初にRTで6時間撹拌して、次に、RTで7日間放置し、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント、H2O中2〜80% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させて、標記化合物を白色の固体(20mg、42%)として得た。LCMS: RT 2.45分、[M-H]- 495.0
DMF(4mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.512mmol)、2−トリブチルスタンニルピリジン(226g、0.614mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(36mg、0.05mmol)及びヨウ化銅(29mg、0.15mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて100℃で1時間加熱した。反応混合物をMeOH(20mL)で希釈し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜8% MeOH、続いて、Si−PCC、グラジエント、EtOAc中0〜7% MeOH)により精製して、標記化合物をクリーム色の固体(140mg、80%)として得た。LCMS: RT 2.52分、[M+H]+341.8/343.8
ジオキサン(10mL)中の9−ブロモ−2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(300mg、0.877mmol)、2−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(286mg、1.315mmol)、Pd2(dba)3(40mg、5mol%)、Xantphos(51mg、10mol%)及びDIPEA(0.61mL、3.5mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。粗反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜8%2M NH3/MeOH)により精製して、2−メチル−2−[4−(2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸メチルエステルを橙色の油状物(0.674g、定量的)として得た。LCMS: RT 1.88分、[M+H]+479.1
THF(15mL)中の4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.0g、4.04mmol)の溶液に、0℃で、エチルマグネシウムブロミド(THF中1.0M、8.1mL、8.08mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、4−(1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(690mg、62%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38-7.27 (5 H, m), 5.13 (2 H, bs), 4.25 (2 H, s), 3.36-3.29 (1 H, m), 2.83-2.66 (2 H, m), 1.85-1.77 (1 H, bd, J = 13.16 Hz), 1.64-1.19 (7 H, m), 0.97 (3 H, t, J = 7.41 Hz)
DCM(10mL)中の4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(650mg、2.05mmol)の溶液を0℃に冷却し、ピリジン(0.199mL、2.46mmol)、次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.38mL、2.26mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を水で洗浄し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物(870mg、94%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43-7.29 (5 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.87 (1 H, m), 4.32 (2 H, bs), 2.80 (2 H, bs), 2.24-2.12 (1 H, m), 1.91-1.75 (2 H, m), 1.56-1.39 (2 H, m)
THF(10mL)中の1−イソプロピル−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(1−イソプロピル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾールとの6:4混合物、0.75g、3.6mmol)の溶液を−25℃に冷却して、窒素雰囲気下、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.45mL、3.63mmol)で5分間かけて処理し、次に、この温度で1時間撹拌した。次に、混合物を−30℃に冷却し、塩化亜鉛溶液(THF中0.5M、4.22mL、2.11mmol)を5分間かけて加えた。反応混合物を−20℃〜−25℃で30分間撹拌し、次に、RTまでゆっくりと温め、この温度で30分間撹拌した。次に、THF(2mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(1.0g、2.557mmol)の溶液、続いて、Pd(PPh3)4(148mg、0.128mmol)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、60℃で18時間撹拌した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEtOAcと水で分液した。水層をEtOAcでさらに洗浄し、合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜10% MeOH、続いて、Si−PCC、100%酢酸メチルで溶離)により精製して、標記化合物を白色の固体(214mg、22%)として得た。LCMS: RT 3.50分、[M+H]+ 387.8/389.9
DMF(4mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.512mmol)、3−メチル−2−トリブチルスタンニルピリジン(235mg、0.614mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(36mg、0.051mmol)及びヨウ化銅(29mg、0.153mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて100℃で1時間加熱した。反応混合物をMeOH(30mL)で希釈し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜5% MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体(135mg、74%)として得た。LCMS: RT 3.22分、[M+H]+ 355.9/357.9
THF(10mL)中の1−イソプロピル−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(1−イソプロピル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾールとの6:4混合物、0.75g、3.6mmol)の溶液を−35℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.45mL、3.63mmol)で処理した。内部温度を−30℃〜−20℃に維持しながら撹拌を1時間続けた。次に、混合物を−30℃に冷却し、塩化亜鉛溶液(THF中0.5M、4.22mL、2.11mmol)を5分間かけて加えた。反応混合物を−25℃で30分間撹拌し、次に、RTまでゆっくりと温め、この温度で1時間撹拌した。THF(20mL)中の9−ブロモ−8−フルオロ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(1.046g、2.557mmol)の懸濁液、次に、Pd(PPh3)4(148mg、0.128mmol)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、60℃で18時間撹拌した。RTに冷ました後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をEtOAc(300mL)と水で分液した。水相をEtOAc(300mL)で抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、100% EtOAc、続いて、グラジエント 酢酸メチル中0〜8% MeOHで溶離)により精製して、9−ブロモ−8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレンを淡黄色の固体(0.66g、64%)として得た。LCMS: RT 4.90分、[M+H]+405.9/407.9
ジオキサン(10mL)中の9−ブロモ−8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(320mg、0.788mmol)、2−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(257mg、1.18mmol)、Pd2(dba)3(36mg、0.039mmol、5mol%)、Xantphos(46mg、0.079mmol、10mol%)及びDIPEA(0.55mL、3.15mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で2時間加熱した。粗反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜6% MeOH)により精製して、2−{4−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(定量的収率)を得た。不純物であったがさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS: RT 2.29及び2.36分、[M+H]+ 543.2
MeOH(3mL)中の2−{4−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(0.394mmol)の溶液に、2.0M NaOH水溶液(1mL)を加えた。マイクロ波照射を用いて100℃で1時間反応混合物を加熱した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.003M HCl/H2O中20〜60% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、2−{4−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロピオン酸を黄色の固体(177mg、2工程で85%)として得た。LCMS: RT 2.32、2.37、2.44分、[M-H]- 526.8
DMF(5mL)中の2−{4−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロピオン酸(174mg、0.329mmol)の懸濁液に、DIPEA(169μl、0.987mmol)、HOBt・NH3(75mg、0.494mmol)及びEDCI(95mg、0.494mmol)を加え、反応混合物をRTで18時間撹拌した。次に、混合物をEtOAcと水で分液し、水相をEtOAc(×3)でさらに抽出した。合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中3〜15% MeOH)により精製して、標記化合物を無色の粘性固体(96mg、56%)として得た。LCMS: RT 2.16分、[M+H]+ 527.8
DMF(6mL)中の8−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(300mg、0.767mmol)、2−トリブチルスタンニルピリジン(339mg、0.921mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(54mg、0.077mmol)及びヨウ化銅(44mg、0.23mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて100℃で1時間加熱した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH、続いて、Si−PCC、グラジエント DCM中0〜2%2M NH3/MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体(192mg、73%)として得た。LCMS: RT 3.37分、[M+H]+341.9/343.9
トルエン(3mL)中の3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(176mg、0.88mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%、35mg、0.88mmol)を加え、混合物を70℃で15分間加熱した。RTに冷ました後、8−ブロモ−2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.58mmol)、Pd2dba3(11mg、0.001mmol)及びtert−ブチルXantphos(20mg、0.08mmol)を加え、混合物を95℃で18時間加熱した。次に、反応混合物をEtOAcとブラインで分液し、水相をEtOAc(×3)でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% 2M NH3/MeOH、続いて、Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜10% 2M NH3/MeOH)により精製して、3−(2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS: RT 2.68分、[M+H]+463.2
THF(15mL)中の1−ベンジルアゼパン−4−カルバルデヒド塩酸塩(1.0g、3.95mmol)の氷冷懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M、4mL)を滴下した。混合物をRTまでゆっくりと温め、次に、RTで18時間撹拌した。次に、MeOHを加え、揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣をDMFに溶解し、DCM中の10% 2M NH3/MeOHで溶離させながらシリカパッドに通して濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10%2M NH3/MeOH)によりさらに精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して、1−(1−ベンジルアゼパン−4−イル)エタノール(600mg、65%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38-7.19 (5 H, m), 3.99-3.47 (5 H, m), 2.92-2.38 (4 H, m), 2.01-1.51 (6 H, m), 1.19 (3 H, m)
MeOH(10mL)中の1−(1−ベンジルアゼパン−4−イル)エタノール(300mg、1.29mmol)の溶液に、10% Pd/C(300mg)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(420mg、1.93mmol)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、RTで18時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、4−(1−ヒドロキシエチル)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物(320mg、定量的)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.81-3.42 (4 H, m), 3.35-3.16 (2 H, m), 1.98-1.76 (4 H, m), 1.52-1.35 (11 H, m), 1.19-1.12 (3 H, m)
ジオキサン(3mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(267mg、0.82mmol)、4−(1−ヒドロキシエチル)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg、1.23mmol)及びトリフェニルホスフィン(365mg、1.39mmol)の懸濁液に、DIAD(273μl、1.39mmol)を滴下し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液(1N)で洗浄した。水相をEtOAc(×3)で抽出して、次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH、続いて、Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜10% MeOH)により精製して、標記化合物を無色の油状物(60mg、15%)として得た。LCMS: RT 4.08分、[M+H]+ 551.2
ジオキサン(7mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(400mg、1.23mmol)、4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(487mg、1.85mmol)及びトリフェニルホスフィン(548mg、2.09mmol)の懸濁液に、DIAD(410μl、2.09mmol)を滴下し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液(1N)で洗浄した。水相をEtOAc(×3)で抽出して、次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜10% MeOH)により精製し、次に、DCMに懸濁して、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH)により精製して、4−{1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(140mg、20%)を得た。LCMS: RT 3.90分、[M+H]+ 571.0
DMF(4mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.512mmol)、4−メチル−2−トリブチルスタンニルピリジン(235mg、0.614mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(36mg、0.051mmol)及びヨウ化銅(29mg、0.153mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で45分間加熱した。反応混合物をMeOH(30mL)で希釈し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH、続いて、Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜3% MeOH)により精製して、9−ブロモ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレンを無色の固体(159mg、87%)として得た。LCMS: RT 2.44分、[M+H]+ 355.9/357.8
アセトニトリル(12mL、230mmol)中の2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル(370.1mg、1.000mmol)、1−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(354mg、1.50mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)(40.8mg、0.0500mmol)及び2.0M酢酸カリウム水溶液(1.00mL)の混合物を脱気した。反応物に200ワット、140℃で30分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水と酢酸エチルで分液して、濾過し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中35〜40%酢酸エチルで溶離する12gシリカカラムにより精製した。収量119mg(34%)。MS:(ESI+): 353.1
実施例10の手順に従って、2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルを加水分解して、2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸を得た。MS (ESI+): 339.4
ナトリウムメトキシド(2.139g、39.60mmol)を、エタノール(50mL、800mmol)中のエトキシメチレンマロンニトリル(2.198g、18.00mmol)及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩(2.212g、20.00mmol)の溶液に加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘプタン中25〜30%酢酸エチルで溶離する25gシリカカラムにより精製して、5−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(収量1.77g、65%)を得た。MS (ESI+): 151.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 6.4, 1H), 4.23 (ddd, J = 19.8, 16.6, 9.8, 3H), 1.46 (d, J = 6.6, 7H)
亜硝酸アミル(13.00g、111.0mmol)を、−10℃で、ジヨードメタン(56.0mL、695mmol)中の5−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(1.77g、11.8mmol)の懸濁液に30分かけて加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に、100℃で2時間加熱した。次に、混合物を冷却し、高真空下で濃縮して、残渣を得て、これを酢酸エチルと5%Na2S2O5で分液した。有機層を水、0.1% HCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中20〜30%酢酸エチルで溶離するシリカカラムにより精製した。収量1.68g(55%)。MS (ESI+): 262.2
テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M、1.5mL、3.00mmol)を、室温で、テトラヒドロフラン(12mL、150mmol)中の2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(740mg、2.00mmol)の溶液に滴下した。混合物を2.5時間撹拌した。塩化トリブチルスズ(0.8138mL、3.000mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ヘプタン中15〜20%酢酸エチルで溶離する25gシリカカラムにより精製した。収量160mg(15%)。MS (ESI+):535.2
トルエン(6.0mL、56mmol)中の2−(トリブチルスタンニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(155mg、0.291mmol)、5−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(133mg、0.509mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.8mg、0.0145mmol)の混合物を18時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン中30%酢酸エチルで溶離する4gシリカカラムにより精製した。収量65mg(59%)。MS (ESI+): 378.2
実施例10の手順に従って、2−(4−シアノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチルを加水分解して、2−(4−シアノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸を得た。MS (ESI+): 364.3
工程1: 2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン
水素化ナトリウム、鉱油中60%分散物(3:2、水素化ナトリウム:鉱油、2.32g)を、テトラヒドロフラン(10.0mL、123mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(20.0mL、258mmol)の混合物中の6−クロロ−ピリジン−3−オール(5.00g、38.6mmol)の溶液に少しずつ加えた。生じた混合物を15分間撹拌し、クロロメチルメチルエーテル(3.66mL、48.2mmol)を滴下した。上記混合物を6時間撹拌し(LCMSによりモニタリング)、水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。ヘプタン中10〜40%酢酸エチルで溶離する40gシリカカラムにより精製して、2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン6.33gを得た。
ペンタン中のtert−ブチルリチウム(1.7M、19.0mL)を、−76℃で、エチルエーテル100mL中の2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(4.880g、28.11mmol)の溶液に滴下した。沈殿物がいくらか生じた。混合物を−76℃で20分間維持し、次に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.938mL、37.95mmol)を滴下した。混合物を−76℃で10分間撹拌し、次に、0℃まで1時間かけて放温した。10% NH4Cl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、粗2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド5.49gを得た。MS: 202.0、172.0。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド(5.20g、25.87mmol)をメタノール60mLに溶解し、40%エタンジアール水溶液(16.31g、112.4mmol)及びアンモニア水(19.15g、337.3mmol)と混合した。混合物を3時間撹拌し、真空下で濃縮して、1N HCl水溶液60mLでpH<1に酸性化した。水溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を廃棄し、水性物に飽和NaHCO3を添加して塩基性化した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣(粗物質4.185g)を、ヘプタン中60〜70%酢酸エチルで溶離する40gシリカカラムにより精製して、2−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン2.06g(33%)を得た。MS (ESI+): 208(HOMeの喪失)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.54 (d, J = 14.0, 3H)
ジオキサン中の塩化水素(4M、40mL)を、塩化メチレン(40mL、600mmol)中の2−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン2.06g(8.60mmol)の溶液に滴下した。懸濁液を2時間撹拌し、濾過した。固体をDCM、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。6−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−3−オール二塩酸塩2.31g(100%)を得た。MS (ESI+): 196.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (s, 2H)
N,N−ジメチルホルムアミド120mL中の6−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−3−オール二塩酸塩2.30g(8.55mmol)、1,2−ジブロモエタン(1.842mL、21.37mmol)及び炭酸セシウム(19.46g、59.74mmol)の混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、高真空下で濃縮して、10−クロロ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピンを得た。重量1.88g(99%)。MS (ESI+): 222.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.0, 1H), 7.10 (d, J = 0.9, 1H), 4.51-4.45 (m, 4H)
N−ヨードスクシンイミド(5.771g、25.65mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(28mL、360mmol)中の10−クロロ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン1.89g(8.55mmol)に加え、混合物を80℃で48時間加熱した。沈殿物を回収して、DMF及びエチルエーテルで洗浄し、風乾させ、次に、高真空下で乾燥させた。重量2.85g(70%)。MS: 473.9. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 2H)
テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M、3.311mL)を、−10℃で、テトラヒドロフラン110mL中の10−クロロ−2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン(2.850g、6.020mmol)の溶液に滴下した。混合物を45分間かけて10℃に放温し、次に、冷10% NH4Cl250mLと混合した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮して、10−クロロ−2−ヨード−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン2.06g(98.5%)を得た。MS: 348.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.33 (d, J = 10.1, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.46 (q, J = 5.8, 4H)
N,N−ジメチルホルムアミド60mL中の10−クロロ−2−ヨード−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン(2056mg、5.916mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(2.10E2mg、0.300mmol)及びヘキサメチルジシラザン(7.488mL、35.50mmol)の混合物を、1atm、COバルーンでのカルボニル化に供した。反応混合物を70℃で1時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと1M炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、DCM中0〜5% MeOHで溶離する12gシリカカラムにより精製して、1300mg(83%)を得た。MS (ESI+): 265.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.56 (s, 4H)
トルエン70mL中の10−クロロ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド(1.290g、4.875mmol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(3.238mL、24.37mmol)の混合物を1時間加熱還流した。冷却した後、生成物が反応混合物から沈殿し、回収して、エチルエーテルで洗浄し、風乾させた。重量0.705g(85%)。MS (ESI+): 320.1
酢酸44mL中の10−クロロ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド660mg(2.06mmol)及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.332g、3.00mmol)の混合物を85℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、水15mLと混合した。沈殿物を濾別し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させた。上記固体を酢酸エチル10mLでトリチュレートして、濾別し、酢酸エチル、エチルエーテルで洗浄して、風乾させた。収量0.710g。MS: 331.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.76 (dt, J = 13.1, 6.6, 1H), 4.62 (q, J = 5.6, 4H), 1.50 (d, J = 6.6, 6H)
実施例22の手順に従って、3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチルをエタナール及びアンモニアとカップリングさせて、4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチルを得た。収率78%。MS (ESI+): 219.1
実施例17の手順に従って、4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチルを1,2−ジブロモエタンと反応させて、5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルを得た。収率76%。MS (ESI+): 245.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.21 (d, J = 2.2, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.20 (t, J = 4.8, 1H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 7.00 (d, J = 0.8, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.91 (d, J = 5.9, 3H)
N,N−ジメチルホルムアミド100mL中の5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル(2670mg、9.29mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(5230mg、23.2mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を水300mLと混合し、塩化メチレン(3×120mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を5%重炭酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空下で少量に濃縮した。沈殿物を濾過し、塩化メチレンで洗浄して、真空下で乾燥させた。収量3.86g(84%)。MS 497.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J = 2.0, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 5.0, 2.9, 2H), 3.92 (s, 3H)
実施例26の手順に従って、2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルを2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルに変換した。収率95%。MS (ESI+): 370.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.15 (d, J = 2.1, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (t, J =7.9, 1H), 4.48 (dd, J = 9.5, 5.5, 2H), 4.40 (dd, J = 9.4, 5.5, 2H), 3.92 (s, 3H)
2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボキシレート(370.1mg、1.0mmol)及びシアン化銅(268.6mg、3.000mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド8mL中で混合した。反応物に200ワット、150℃、40分間マイクロ波を照射した。反応混合物を5%アンモニア水25mLとEtOAc25mLで分液した。水層をEtOAc(3×20mL)でさらに抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、2−シアノ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル225mgを得た。収率81%(MS: 270.0)。
2−シアノ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル(220mg、0.82mmol)をジメチルスルホキシド4.0mLに溶解し、水(1.60mL、88.8mmol)中の炭酸カリウム(136mg、0.980mmol)の溶液で処理した。0℃で冷却した後、過酸化水素(0.751mL、9.80mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を5%チオ硫酸ナトリウム、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗2−カルバモイル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル180mg(77%)を得た。MS (ESI+): 288.0
実施例21の手順に従って、2−カルバモイル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルを2−((ジメチルアミノ)メチレンカルバモイル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルに変換した。収率82%。MS (ESI+): 343.1
実施例22の手順に従って、2−((ジメチルアミノ)メチレンカルバモイル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルを2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩とカップリングさせて、2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルを得た。収率59%。MS (ESI+): 422.1
実施例12の手順に従って、2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルを加水分解して、2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸を得た。収率75%。MS (ESI+): 408.1
THF(5mL)中の1−イソプロピル−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(1−イソプロピル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾールとの6:4混合物、0.292g、1.4mmol)の溶液を−30℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.56mL、1.40mmol)で処理した。内部温度を−30℃〜−20℃に維持しながら撹拌を1時間続けた。次に、混合物を−30℃に冷却し、塩化亜鉛溶液(THF中0.5M、1.66mL、0.83mmol)を2分間かけて加えた。次に、反応混合物を1時間かけてRTまでゆっくりと温めた。THF(5mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−8−メチル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(404mg、1.0mmol)の溶液、次に、Pd(PPh3)4(58mg、0.128mmol)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、60℃で18時間撹拌した。RTに冷ました後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をEtOAc(300mL)と水で分液した。水相をEtOAc(300mL)でさらに抽出して、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、100% EtOAc、続いて、グラジエント EtOAc中1〜10% MeOHで溶離)により精製して、標記化合物(0.168g、35%)を得た。LCMS: RT 3.71分、[M+H]+402.0/404.0
エチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミド(3.0M、3.472mL)を、−30℃で、テトラヒドロフラン20mL中の9−ブロモ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(1173mg、3.000mmol)の溶液に滴下した。混合物をこの温度で20分間撹拌し、15℃に放温した。混合物を再度−25℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(929.2μL、12.00mmol)を加えた。混合物を18時間放置した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。収量0.92g。MS: 293.1
アンモニア水(16.0M、0.819mL)を、メタノール(17mL、420mmol)及びテトラヒドロフラン(6mL、70mmol)中の9−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルバルデヒド(640mg、2.2mmol)及びピルブアルデヒド(0.787g、4.37mmol)の溶液に加えた。1時間後、同じ量のピルブアルデヒド及び16.0Mアンモニア水を再度加えた。混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。残渣を、4gシリカカラムによりジクロロメタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用して精製した。重量0.417g。MS: 344.9
エタンジアール(0.689mL、6.01mmol)及び16.0Mアンモニア水(1.50mL)を、メタノール(30.0mL、742mmol)中の9−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルバルデヒド(550mg、1.5mmol)に加えた。1時間後、追加量のエタンジアール及びアンモニアを加え、混合物を4時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮して、0.5N HClと酢酸エチルで分液した。有機抽出物を廃棄し、酸性水溶液に飽和NaHCO3を注意深く加えて塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCMでトリチュレートし、沈殿物を得て、これを回収し、冷DCMで洗浄して、乾燥させて、9−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンを得た。MS (ESI+) = 331.2
N,N−ジメチルホルムアミド(4.74mL、61.2mmol)中の9−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(0.237g、0.716mmol)及び炭酸セシウム(0.280g、0.859mmol)の溶液に、ヨウ化イソプロピル(0.0859mL、0.859mmol)を加えた。反応物を50℃で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に、EtOAc(2×)で抽出した。粗生成物を精製して、9−ブロモ−2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンを得た。MS (ESI+) = 373.1
4−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸(5g、30mmol)をメタノール(70mL)に懸濁し、塩化チオニル(3.29mL、45mmol)で滴下処理した。混合物を一晩加熱還流した。濃縮乾固して、トルエン50mLを加え、再び濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶した。合計4.8g(85%)の4−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
DMF(100mL)中の3−ヒドロキシ−4−(1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(2.2g、10mmol)、1,2−ジブロモエタン(3.12mL、36mmol)及び炭酸セシウム(13.14g、40mmol)の混合物を90℃で12時間加熱した。混合物を濾過し、母液を真空下で濃縮して、残渣を水と酢酸エチルで分液した。懸濁液を濾過し、固体は純粋な副生成物であった。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮して、粗5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(2g、80%)を得た。
THF(40mL)中の10−ブロモ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(9g、20mmol)の溶液に、エチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミド(22mL)を−20℃で加えた。混合物を室温に放温し、LCMSから1.5時間で完了したことが分かった。反応混合物を10% NH4Clに注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をISCOクロマトグラフィーにより精製して、10−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンを得た。LC/MS (ESI+): m/z 265 (M+H)
DMF(20mL)及び水(2mL)中の10−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(140mg、0.53mmol)に、2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(89mg、0.632mmol)、酢酸カリウム(207mg、2.11mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg、0.0264mmol)を加えた。反応混合物を5分間脱気し、100℃で一晩加熱した。LCMSから所望の生成物のピークが示された。反応物を室温に放冷し、EtOAcで希釈して、薄いCeliteパッドに通して濾過した。濾液を水、続いて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、10−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンを得た。LC/MS (ESI+): m/z 282 (M+H)
DME(4mL)中の10−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(100mg、0.4mmol)の溶液に、10%HCl水溶液(4mL)を加えた。反応物を撹拌して、80℃で一晩加熱した。反応物を室温に放冷し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製して、3−(5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3, 1H), 7.72-7.50 (m, 1H), 7.47-7.21 (m, 1H), 7.15-6.86 (m, 2H), 6.29 (t, J = 6.6, 1H), 4.44 (d, J = 6.1, 4H)
実施例38a〜cの手順に従って、4−(5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)ピリジン−2(1H)−オンを調製した。LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J= 2.5, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.5, 1H), 7.45 (d, J = 6.8, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 16.9, 4.7, 2H), 6.57-6.36 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.6, 5.6, 4H)
実施例38a〜cの手順に従って、5−(5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)ピリジン−2(1H)−オンを調製した。LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10.8, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.21 (d, J = 8.7, 2H), 6.46 (d, J = 9.8, 1H), 4.65 (dd, J = 24.3, 4.8, 4H)
DMF中の5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(2g、8mmol)及びNIS(9.2g、41mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。濃厚な懸濁液をガラスフィルターに通して濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、次に、THFでさらに希釈して、MgSO4で乾燥させた。LCMSから、この溶液が純粋な生成物を含有することが示された。褐色の溶液を、10%チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、少量に濃縮した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(3.4g、収率81%)を得た。
新しいエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミド(3.0M、1.1mL)を、THF中の2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(1.1g、2.2mmol)の懸濁液に−15℃で滴下した。混合物を撹拌し、LC/MSを用いてモニタリングした。1時間後、出発物質は残留しておらず、反応物を飽和NH4Clに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。このプロセスの最後に、2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル0.7g(80%)を得た。
2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(740mg、2.3mmol)及びシアン化銅(537mg、6.9mmol)をDMF(8mL)中で混合した。反応物に、200ワット、150℃で40分間マイクロ波を照射した。反応混合物を15%アンモニア水とEtOAcで分液した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、2−シアノ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル0.46g(収率74%)を得た。
2−シアノ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(0.46g、1.7mmol)を、DMSO(7mL)中、炭酸カリウム(469mg、3.4mmol)、水(1.2mL)及び過酸化水素(408mg、6mmol)と共に4時間撹拌した。混合物を水70mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水、5%Na2S2O3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空下で濃縮して、2−カルバモイル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸メチル(0.37g)を得た。
メタノール(20mL)中の4−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、5mmol)、40%エタンジアール水溶液(3.6g、24.87mmol)及び50%アンモニア水溶液(2.5g)を、反応が終了するまで2時間以上撹拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を濃縮し、残渣をEtOAcと水で分液した。混合物を濾過して、沈殿物を除去した。1N HClを注意深く加えてpHを5〜6に調整した。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ISCOクロマトグラフィー(30% EtOAc/DCM)により精製して、5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノール0.9gを黄色の固体として得た。
DMF(20mL)中の5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノール(0.9g、4mmol)、1,2−ジブロモエタン(1.3mL、15mmol)及び炭酸セシウム(4.9g、15mmol)の混合物を90℃で12時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルで分液した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮して、9−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(0.8g)を得た。
DMF中の9−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(0.8g、3mmol)及びNIS(1.87g、8.3mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5%重炭酸ナトリウム、10%チオ硫酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄して、有機層をMgSO4で乾燥させて、固体の残渣にまで濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘプタン)により精製して、9−ブロモ−2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン1.2gを得た。
エチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの3.0M溶液(1.1mL)を、THF中の9−ブロモ−2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(1.1g、2.2mmol)の懸濁液に−15℃で滴下した。混合物を撹拌し、LC/MSで追跡した。1時間後、出発物質は残留しておらず、反応物を飽和NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、9−ブロモ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンを白色の固体(0.7g)として得た。
9−ブロモ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(1.5g、3.8mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(142mg、0.202mmol)、DMF(45mL)及びヘキサメチルジシラザン(4.34mL、20.6mmol)を混合した。溶液全体をCOバルーンでパージし、COバルーンを取り付けて密閉した。反応フラスコを70℃で2時間加熱した。LC/MSからクリーンな変換が示された。室温に冷まして、1N HCl(30mL)に注いだ。5分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。EtOAcで3回抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。IPAでトリチュレートし、濾過及びEtOAc洗浄した後、固体を回収した。これから、9−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド734mg(収率62%)を黄褐色の固体として得た。LC/MS (ESI+): m/z 310 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.5, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 4.2, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 4H)
ホルムアミド(200mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(10g、25.6mmol)をPd(dppf)Cl2(0.94g、1.28mmol)及びDMAP(3.13g、25.6mmol)と共にCOバルーン下、70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈して、濾過した。得られた沈殿物を乾燥して、9−ブロモ−N−ホルミル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド(6.7g、78%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 4H). LC-MS (ESI m/z) = 336 [M+H]+
CH3CN(2mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(30mg、0.0922mmol)、Cs2CO3(75mg、0.23mmol)及び2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(36μL、0.277mmol)の混合物を還流温度で2時間加熱した。RTに冷ました後、混合物をEtOAcと水で分液した。水層をEtOAcでさらに抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の2〜8% MeOH)により精製して、2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルプロピオン酸メチルエステルを無色のガム状物(40mg、定量的)として得た。LCMS: RT 3.25分、[M+H]+ 426.1
トルエン(5mL)中の8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸アミド(0.280g、0.000909mol)の溶液に、ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール(0.405mL、0.00273mol)を加えた。溶液を95℃で4時間撹拌した。トルエンを真空下で除去して、8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸[1−ジメチルアミノ−エタ−(E)−イリデン]−アミドを得た。MS (ESI+) 377.1/379.1
8−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン(6.000g、0.01534mol)、続いて、酢酸パラジウム(0.1722g、0.0007672mol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.8879g、0.001534mol)を、乾燥窒素を充填したフラスコに順次加えた。脱気したトリエチルアミン(180mL、1.3mol)及びメタノール(60mL)を加え、反応混合物を一酸化炭素バルーンで約3分間十分にパージした。2つの一酸化炭素バルーンをフラスコに固定し、反応物を50℃で3時間加熱した。反応物を窒素でパージし、真空下で濃縮して、シリカゲルに乾燥装填した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40〜100%酢酸エチル、続いて、DCM中5〜15% MeOH)により精製して、8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸メチルエステル(4.242g)を明褐色の固体として得た。MS (ESI+) 323.0/325.0
テトラヒドロフラン(7.50mL)及び水(4.5mL)中の8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸メチルエステル(1.000g、0.003095mol)の溶液に、水酸化リチウム(0.2964g、0.01238mol)を加えた。反応物を45℃で2時間撹拌した。混合物を2N HClでpH=1に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすいで、8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(860mg)をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI+) 309.0/311.0
塩化メチレン(16.70mL)中の8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(0.839g、0.00271mol)及び塩化オキサリル(DCM中2M、1.36mL、0.002714mol)の溶液に、窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミドを1滴加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酸塩化物を塩化メチレン(9.0mL)に再溶解した。溶液を、塩化メチレン(9.0mL)中のN−tert−ブトキシカルボニル−S−メチルプソイドチオウレア(0.5164g、0.002714mol)及びトリエチルアミン(1.173mL、0.008414mol)の溶液に滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。塩化メチレン及び水を加え、混合物を塩化メチレンで3回抽出した。次に、飽和炭酸ナトリウムを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。生成物を塩化メチレン及びメタノールに再溶解し、濾過した。濾液を回収し、濃縮して、シリカゲルに乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0〜15% MeOH)により精製して、{[(E)−8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボニルイミノ]−メチルチオメチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(658mg)をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI+) 481.0/483.0
N,N−ジメチルホルムアミド(7.50mL)中の{[(E)−8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボニルイミノ]−メチルチオメチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.658g、0.00137mol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.9524mL、0.005468mol)、次に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.2267g、0.002050mol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。水及び塩化メチレンを加え、混合物を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10% MeOH)により精製して、[5−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(642mg)を粘性の明黄色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく次に進めた。MS (ESI+) 489.1/491.1
酢酸(3.0mL、0.053mol)中の8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸[1−ジメチルアミノ−エタ−(E)−イリデン]−アミド(0.340g、0.000901mol)の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.1196g、0.001082mol)を加えた。反応物を95℃で3時間加熱した。酢酸を真空下で除去し、固体の生成物をシリカに装填し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10% MeOH)により精製して、8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン(293mg)を橙色の固体として得た。MS (ESI+) 388.1/390.1
あるいは、8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレンは、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩(5.67g、22.3mmol)、炭酸水素カリウム(8.95g、89.4mmol)、THF(45mL)及び水(10mL)の混合物を加熱還流し、THF(15mL)中の2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノン(5.5g、22.3mmol)の溶液を滴下して調製してもよい。反応混合物を18時間加熱還流した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を温ジエチルエーテルでトリチュレートして、5−[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−イソプロピル−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾールをオフホワイトの固体(6.4g、79%)として得た。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 7.97 (1 H, t, J = 8.30 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J = 10.68, 1.92 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 8.42, 1.93 Hz), 5.79 (1 H, br, m), 2.26 (3 H, s), 1.44 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
トルエン(50mL)中の5−[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−イソプロピル−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(2.9g、7.96mmol)の懸濁液を炭酸エチレン(25mL)で処理して、5時間加熱還流した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、シリカパッドに通して、DCM、次に、DCM中の20%メタノールで溶離させた。メタノール性画分を合わせ、真空下で濃縮して、淡い黄褐色の固体を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾール−1−イル]−エタノールを白色の固体(2.3g、71%)として得た。LCMS: RT = 2.85分、[M+H]+= 408/410. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.16 (1 H, s), 7.67-7.20 (3 H, m), 5.83 (1 H, m), 4.05 (2 H, t, J = 5.10 Hz), 3.92 (2 H, t, J = 5.10 Hz), 2.44 (3 H, s), 1.50 (6 H, d, J = 6.65 Hz)
ジオキサン(4mL)中の8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(150mg、0.386mmol)、1−イソプロピルピペリジン−4−チオール(92mg、0.579mmol)、Pd2(dba)3(18mg、5mol%)、Xantphos(23mg、10mol%)及びDIPEA(0.27mL、1.54mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、粗混合物をDCM(75mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜6% 2N NH3/MeOH、続いて、C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中20〜50% MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−8−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレンを無色の固体(127mg、70%)として得た。LCMS: RT 3.00分、[M+H]+ 467.1
ジオキサン(30mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(2.8g、8.5mmol)、4−ブロモ−2−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(2.5g、12.7mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.77g、14.3mmol)の溶液に、DIAD(2.8mL、14.3mmol)を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。追加量のDIAD(1.67mL)及びトリフェニルホスフィン(2.23g)を加え、撹拌を1時間続けた。混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液(1N)で洗浄した。水相をEtOAc(×3)でさらに抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜10% MeOH、続いて、Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH)により精製して、4−ブロモ−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]酪酸メチルエステル(2.5g、58%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (1 H, d, J = 9.01 Hz), 7.57 (1 H, s), 6.74 (1 H, d, J = 9.15 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 2.56 Hz), 5.95-5.83 (1 H, m), 4.92 (1 H, dd, J = 8.80, 3.97 Hz), 4.51-4.31 (4 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.65-3.53 (2 H, m), 2.58-2.36 (5 H, m), 1.58-1.51 (6 H, m).
カリウムtert-ブトキシド(611mg、5.45mmol)を、THF(20mL)中の4−ブロモ−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]酪酸メチルエステル(2.5g、4.96mmol)の溶液に加え、混合物をRTで30分間撹拌した。粗反応混合物を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の0〜7% MeOH)により精製して、1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.4g、67%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (1 H, d, J = 8.98 Hz), 7.56 (1 H, s), 6.75 (1 H, dd, J = 8.97, 2.58 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 2.55 Hz), 5.97-5.82 (1 H, m), 4.50-4.35 (4 H, m), 3.74 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 1.67-1.60 (2 H, m), 1.55 (6 H, d, J = 6.52 Hz), 1.38-1.31 (2 H, m)
水酸化リチウム一水和物(141mg、3.44mmol)を、MeOH(10mL)及び水(2mL)中の1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(730mg、1.72mmol)の溶液に加え、混合物を50℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣に1N HClを加えてpHを4に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]シクロプロパンカルボン酸(570mg、81%)を得た。LCMS: RT 2.71分、[M+H]+ 410.2
ジオキサン(15mL)中の3−メチルジヒドロフラン−2−オン(2.0g、20.0mmol)の溶液に、KOH溶液(1.32g、水5mL中20.0mmol)を加え、混合物をRTで30分間、次に、90℃で15分間撹拌した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をトルエンと共沸し、190℃で加熱して、白色の残渣を得た。得られた残渣をDMF(25mL)に懸濁し、NaH(800mg、20mmol)をRTで5分間かけて加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、次に、ブロモメチルベンゼン(5.94mL、50mmol)を5分間かけて加えた。撹拌をRTで18時間続け、次に、混合物をEtOAcと水で分液した。水相をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣の半分をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中2〜30% EtOAc)により精製して、4−ベンジルオキシ−2−メチル酪酸ベンジルエステルを無色の油状物(0.738g、25%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38-7.22 (10 H, m), 5.08 (2 H, s), 4.44 (2 H, s), 3.51-3.44 (2 H, m), 2.78-2.64 (1 H, m), 2.12-1.97 (1 H, m), 1.79-1.64 (1 H, m), 1.19 (3 H, d, J = 7.06 Hz)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.01mL、2.54mmol)を、THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(0.376mL、2.658mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、−30℃で加えた。撹拌を−30℃で45分間続け、反応混合物を−78℃に冷却した。THF(8mL)中の4−ベンジルオキシ−2−メチル酪酸ベンジルエステル(0.721g、2.416mmol)の溶液を5分間かけて加え、撹拌を−78℃で1時間続けた。THF(2mL)中の四臭化炭素(CBr4)(1.20g、3.62mmol)の溶液を加え、3.5時間かけて混合物をゆっくり0℃に温めた。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、次に、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中3〜18% EtOAc)により精製して、4−ベンジルオキシ−2−ブロモ−2−メチル酪酸ベンジルエステル(0.434g)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
CH3CN(1mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(100mg、0.307mmol)及びCs2CO3(200mg、0.615mmol)の懸濁液に、CH3CN(7mL)中の4−ベンジルオキシ−2−ブロモ−2−メチル酪酸ベンジルエステル(0.345mmol)の溶液を加え、撹拌を還流温度で3時間続けた。RTに冷ました後、反応混合物を水とEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中2〜10% MeOH)により精製して、4−ベンジルオキシ−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチル酪酸ベンジルエステルを淡い橙色のガム状物(36mg、19%)として得た。LCMS: RT 4.28分、[M+H]+ 622.3
THF(1mL)中のLiAlH4(4.4mg、0.116mmol)の懸濁液に、THF(2mL)中の4−ベンジルオキシ−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチル酪酸ベンジルエステル(36mg、0.058mmol)の溶液を加え、撹拌をRTで2.5時間続けた。反応混合物にEtOAc(0.5mL)を加え、撹拌を10分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液を加え、水相をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の3〜12% MeOH)により精製して、4−ベンジルオキシ−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルブタン−1−オール(29mg、98%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (1 H, d, J = 8.83 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.39-7.27 (5 H, m), 6.81 (1 H, dd, J = 8.83, 2.41 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 2.37 Hz), 5.98-5.85 (1 H, m), 4.60-4.50 (2 H, m), 4.49-4.35 (4 H, m), 3.83-3.69 (2 H, m), 3.65-3.55 (2 H, m), 3.24 (1 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.20-2.12 (1 H, m), 2.07-1.97 (1 H, m), 1.57 (6 H, d, J = 6.75 Hz), 1.31 (3 H, s)
IMS(5mL)中の4−ベンジルオキシ−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルブタン−1−オール(29mg、0.0568mmol)の溶液に、10% Pd/C(5mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、RTで4時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。IMS(5mL)中の得られた残渣の溶液に、Pd(OH)2/C(10mg)を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、RTで18時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中2〜10% MeOH)により精製して、2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルブタン−1,4−ジオールを無色のガム状物(14mg、56%)として得た。LCMS: RT 2.39分、[M+H]+ 428.3
塩化チオニル(4mL)を、2−メチルペンタン二酸5−エチルエステル(2.636mmol)に加え、混合物を、窒素雰囲気下、60℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、臭素(0.27mL、5.272mmol)、続いて、AcOH中の48% HBr(1滴)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、60℃で1時間、次に、70℃で2時間加熱した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた油状物を氷冷EtOH(5mL)に加えた。撹拌をRTで3時間続け、次に、揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、飽和NaHCO3溶液、続いて、ブラインで洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中10〜30% EtOAc)により精製して、2−ブロモ−4−メチルペンタン二酸ジエチルエステルを無色の油状物(640mg、86%)として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
CH3CN(18mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(330mg、1.013mmol)の懸濁液に、Cs2CO3(825mg、2.53mmol)、続いて、CH3CN(2mL)中の2−ブロモ−4−メチルペンタン二酸ジエチルエステル(640mg、2.276mmol)の溶液を加え、撹拌を還流温度で1.5時間続けた。RTに冷ました後、反応混合物を水とEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出して、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の2〜8% MeOH)により精製して、2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−4−メチルペンタン二酸ジエチルエステルを淡黄色のガム状物(391mg、73%)として得た。LCMS: RT 3.59分、[M+H]+ 526.5
THF(1mL)中のLiAlH4(85mg、2.23mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(20mL)中の2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−4−メチルペンタン二酸ジエチルエステル(391mg、0.744mmol)の溶液を加え、撹拌をRTで2.5時間続けた。反応混合物にEtOAc(2mL)を加え、撹拌を30分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液(10%)を加え、混合物を5分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水相をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の3〜18% MeOH)により精製して、2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−4−メチルペンタン−1,5−ジオールを無色のガム状物(181mg、55%)として得た。LCMS: RT 2.49分、[M+H]+ 442.3
THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(iPrMgCl−LiCl、1.3Mの4.3mL)を、0℃で、テトラヒドロフラン(20mL、0.3mol)中の4−ヨード−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−イミダゾール(1.50g、4.66mmol、位置異性体の混合物)の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。塩化トリブチルスズ(1.64mL、6.05mmol)を加え、混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて(rotovapped)、水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して、Celiteで濾過した。水層を抽出し、粗物質の濃縮有機物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)により精製した。NMRから、1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−4−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾールと1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−5−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾールの比が2:1であることが分かった(類似のイミダゾール置換の参考文献から推測した)。位置異性体は分離しなかった。
メタノール(0.331mL、8.16mmol)中の4−ブロモ−1H−イミダゾール(1.0g、6.8mmol)及びイソブチレンオキシド(0.665mL、7.48mmol)の懸濁液に、炭酸セシウム(0.63g、1.9mmol)を加えた。密閉容器中、反応混合物を110℃で1.5時間注意深く加熱した。反応物を室温に冷まし、ジエチルエーテルで希釈して、水で2回洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の固体を得て、これを100%酢酸エチルでフラッシュ精製して、2種の異なる中間体を得た。主要な位置異性体は、1−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(0.8g、収率54%、M+1 220)であり、少量の位置異性体は、1−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(0.32g、収率21%、M+1 220)であった。
テトラヒドロフラン中の4,4,5,5−テトラメチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(250mg、1.29mmol)及び水素化ナトリウム(61.8mg、2.58mmol)の溶液に、0℃で、2−ブロモ−N,N−ジエチルエタンアミン(558mg、2.58mmol)を加えた。反応物を室温まで放温し、LCMSによりモニタリングした。90分後、まだ反応がなく、ヨウ化カリウム(1.71g、10.3mmol)を加え、反応物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を大量の酢酸エチルと水で希釈し、分液した。生成物を含有する有機層をブラインで洗浄して、真空下で濃縮し、LCMSから透明な粘性油状物が100%純粋なN,N−ジエチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(340mg、収率90%、M+1 294.2)であることを確認した。
DMF(200mL)中の1H−イミダゾール(50g、0.73mol)の混合物に、NIS(328g、1.46mol)を滴下し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3溶液に注ぎ、濾過して、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、2,4,5−トリヨード−1H−イミダゾール150g(収率=46%)を得た。
DMF(250mL)中、2,4,5−トリヨード−1H−イミダゾールをNa2SO3と反応させて、N2雰囲気下、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、水に注いで、次に、EtOAcで抽出し、有機物を水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、4−ヨード−1H−イミダゾール(収率=55%)を得た。LC-MS: m/z = 195 [M+H+]
2,2−ジメチルオキシラン中の4−ヨード−1H−イミダゾール、Cs2CO3の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、1−(4−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(収率=71%)を得た。LC-M S: m/z = 266 [M+H+]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.36 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 1.22 (s, 6 H)
1−(4−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールをDCMに溶解し、ルチジンを0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(TBSOTf)を滴下した。混合物を室温に温め、約1時間撹拌し、次に、30%酢酸でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−ヨード−1H−イミダゾール(収率=74%)を得た。LC-MS: m/z = 381 [M+H+]
DCM中の1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−ヨード−1H−イミダゾールの混合物に、−78℃で、エチルマグネシウムブロミドを加えた。混合物の温度を約10℃までゆっくり放温し、再び冷却した。塩化トリメチルスズを−78℃で滴下した。添加後、温度を室温までゆっくり放温した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、次に、DCMで抽出した。有機相を水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(トリメチルスタンニル)−1H−イミダゾール(収率=74%)を得た。LC-MS: m/z = 419 [M+H+]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 1.22-1.19 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 0.27 (s, 6 H), 0.02 (s, 6 H)
ヨウ化イソプロピル(165μL、1.65mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド3mL中の9−ブロモ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン417mg(1.21mmol)及び炭酸セシウム(538mg、1.65mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水と混合して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、DCM中4〜5%メタノールで溶離する4gシリカカラムにより精製して、9−ブロモ−2−(1−イソプロピル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン210mgを得た。MS: 387.1
3−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン及び3−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルヨウ化亜鉛から、3−{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−6−オキサ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様に調製した。LCMS: RT = 4.61分、M+H+ = 451
8−アゼチジン−3−イル−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩を、3−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、8−アゼチジン−3−イル−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−6−オキサ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩と同様に調製した。LCMS: RT = 2.44分、M+H+ = 351
4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン(3.0g、8.0mmol)及び4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルヨウ化亜鉛(12mmol)(3−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルヨウ化亜鉛と同様に調製した)から、3−{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−2H−6−オキサ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様に調製して、4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.2g、31%)を得た。LCMS: RT = 5.06分、M+H+ = 479
DCM(12mL)中の4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.2g、2.51mmol)の溶液に、TFA(8mL)を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−8−ピペリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレントリフルオロ酢酸塩を灰色の固体(1.34g、100%)として得た。LCMS: RT= 2.88分、M+H+ = 379
あるいは、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−8−ピペリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩は、8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン(2.1g、5.4mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−N−Boc−4−ボロン酸ピナコールエステル(2.59g、8.3mmol)及び炭酸カリウム(1.92g、13.9mmol)をDMF(13mL)と混合して調製し、アルゴンでパージした。PdCl2dppf・DCM(310mg、0.42mmol)を加え、繰り返しパージし、混合物を80℃で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分液し、有機層を分離して、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント 酢酸エチル中0〜2%メタノール)に付して、4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.56g、96%)を得た。LCMS: RT = 4.79、[M+H]+ = 477. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.45 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.19 (1 H, dd, J = 8.37, 1.80 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.87 Hz), 6.15 (1 H, s), 6.04-5.96 (1 H, m), 4.51-4.43 (4 H, m), 4.09 (2 H, d, J = 3.68 Hz), 3.64 (2 H, t, J = 5.64 Hz), 2.52 (2 H, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.63 Hz), 1.49 (9 H, s)
工程1: 2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン(5.43mL、66.9mmol)中の1−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール(0.133g、0.743mmol)の溶液に、−78℃で、ヘキサン中の1.60M n−ブチルリチウム(0.464mL)を滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン中の0.50M二塩化亜鉛(1.48mL)を加えた。反応混合物をRTで30分間温め、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0780g、0.0675mmol)、THF2mL中の2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル(0.250g、0.675mmol)溶液を加えた。反応物を2時間還流し、続いて、追加のテトラヒドロフラン中の0.50M二塩化亜鉛2.2mLで処理し、3時間還流した。混合物をEtOAcで希釈し、次に、飽和Na2CO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物の2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチルをクロマトグラフィーにより精製した。MS (ESI+) = 421.2
テトラヒドロフラン(5.56mL、68.5mmol)及び水(5.56mL、308mmol)中の2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸メチル(0.100g、0.238mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.0399g、0.950mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を1M HClで酸性化し、次に、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸を得た。MS (ESI+) = 407.2
10−ブロモ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンをホルミル化して、10−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルバルデヒドを得た。収率84%。MS: 293.1
工程1: 丸底フラスコ中、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.918g、0.01369mol)、エタンジアール(1.884mL、0.04107mol)、14.8M水酸化アンモニウム水溶液(14mL、0.21mol)及びメタノール(34mL、0.84mol)を混合し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより完了を確認した。真空下で濃縮し、pH紙でpHが〜8になるまで粗固体を1M HClに溶解した。生成物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で再度濃縮した。ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中0%〜50%酢酸エチルで精製し、真空下で濃縮して、5−フルオロ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノール(0.92g、収率37.7%)を得た。
工程2: 5−フルオロ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノール(0.90g、5.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL、500mmol)に溶解した。炭酸セシウム(6.6g、20mmol)、次に、1,2−ジブロモエタン(1.7mL、20mmol)を加え、ビグリュー濃縮カラムを取り付け、90℃で3時間加熱した。LCMSにより完了を確認した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。HClで水層をpH〜5に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中0〜50%酢酸エチルで精製し、真空下で濃縮して、9−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(0.69g、収率67%)を得た。
工程3: 丸底フラスコ中、9−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(0.69g、3.4mmol)、N−ヨードスクシンイミド(2.83g、12.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドを4日間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと水(50/50)で分液した。水層を酢酸エチルでもう1回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中0〜40%酢酸エチルで精製して、9−フルオロ−2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(1.25g、収率81%)を得た。
工程4: 9−フルオロ−2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(1.24g、2.74mmol)をテトラヒドロフラン(25mL、310mmol)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。エーテル中の3.0Mエチルマグネシウムブロミド(1.37mL)を加え、反応物を−40℃まで放温して、4時間撹拌した。LCMSにより完了を確認した。飽和塩化アンモニウム100mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中0〜40%酢酸エチルで精製して、9−フルオロ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(0.794g、収率88%)を得た。
工程5: 9−フルオロ−2−ヨード−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(0.794g、2.40mmol)を含有する丸底フラスコを窒素で十分にパージした。さらにパージしながら、酢酸パラジウム(II)(27mg、0.12mmol)と4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(139mg、0.24mmol)を順次加えた。窒素でパージしたメタノール(10mL、200mmol)及びトリエチルアミン(30mL、200mmol)を加え、反応混合物を一酸化炭素で5分間パージした。2つの一酸化炭素バルーンを取り付け、反応混合物を50℃で4.5時間加熱した。メチルエステルが生成したことをLCMSにより確認した。反応物を窒素でパージし、真空下で濃縮した。エステルを、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中0〜50%酢酸エチルで精製して、真空下で濃縮した。エステルをテトラヒドロフラン(20mL、200mmol)に溶解し、1M水酸化リチウム(7.22mL)を加え、反応物を3日間撹拌した。LCMSにより加水分解が完了したことを確認した。1M HClでpH〜5に調整し、生成物をジクロロメタン及び5%メタノールで抽出して、9−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボン酸(0.386g、収率64.6%)を得た。
工程6: ジクロロメタン(15mL、230mmol)中に、9−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボン酸(0.65g、2.6mmol)を懸濁し、ジクロロメタン中の2.0M塩化オキサリル(2.0mL)、続いて、N,N−ジメチルホルムアミド(81μL)を加え、反応物がまだ溶解してなかったので、トルエン(15mL、140mmol)を加え、約半分が溶解するまで混合物をヒートガンで加熱した。30分間撹拌し、真空下で濃縮して、酸塩化物を得た。これをジクロロメタン20mLに溶解し、ジクロロメタン(50mL、800mmol)中の中間体(0.50g、2.6mmol)及びトリエチルアミン(1.1mL、7.8mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、LCMSによりほぼ完了を確認した。水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中0〜50%酢酸エチルで精製して、アシルチオウレア中間体(0.20g、収率18%)を得た。
工程7: アシルチオウレア中間体(200mg、0.4mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL、100mmol)に溶解し、N,N−ジイソプロピルアミン(0.29mL、1.662mmol)、次に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(68.92mg、0.62mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をLCMSにより確認した。水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中0〜10%メタノールで精製して、5−(9−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(200mg、収率100%)を得た。
丸底フラスコ中、5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、36mmol)、エタンジアール(4.912mL、107mmol)、14.8M水酸化アンモニウム水溶液(40mL、600mmol)及びメタノール(90mL、2000mmol)を混合し、室温で一晩撹拌した。反応の完了をLCMSにより確認した。真空下で濃縮し、pHが〜8になるまで1M HCLを加えた。酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中0〜50%酢酸エチルで精製して、4−フルオロ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)フェノール(2.24g、収率35%)を得た。
工程1: 酢酸ヒドラジド(100g、1.35mol)を、アセトン(991mL、13.5mol)及びシクロヘキサン(1.5L)に懸濁した。反応混合物を55℃で16時間加熱し、その間に固体が溶解して、透明な溶液が得られた。反応混合物を真空下で濃縮して、酢酸イソプロピリデンヒドラジドを白色の固体(153g、100%)として得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.25 (1H, br s), 2.26 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.83 (3H, s)
工程2: IMS(1.5L)中の酢酸イソプロピリデンヒドラジド(153g、1.35mol)の溶液に、酸化白金(0.66g)を加え、1H NMRから酢酸イソプロピリデンヒドラジドが完全に消費したことが分かるまで、反応混合物を、水素雰囲気下、RTで撹拌した(〜48時間)。反応混合物をCelite(登録商標)プラグに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、酢酸N’−イソプロピルヒドラジドを無色の油状物として得て、これを静置して結晶化させた(154.6g)。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 3.12 (1H, sept, J = 6.3 Hz), 1.96 (3H, s), 1.04 (6H, d, J = 6.3 Hz)
工程3: DCM(260mL)中のチオオキサム酸エチル(29.6g、0.22mol)の溶液に、RTで、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(34.5g、0.23mol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。この間に、黄色が消え、粘性の白色沈殿物が生じた。DCM(75mL)中の酢酸N’−イソプロピルヒドラジド(27.1g、0.23mol)及びTEA(30.9mL、0.22mol)溶液を加え、沈殿物を溶解した。反応混合物を、還流下で5時間、次に、RTで10時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)に付して、2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸エチルエステルを淡黄色の油状物として得て、これを静置して結晶化させた(15.6g、32%)。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 5.49 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.45 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 1.50 (6H, d, J= 6.7 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz)
DMF(1.5L)中の2−アミノ−4−クロロピリジン(150g、0.78mol)の溶液に、NIS(341g、1.52mol)を加え、反応混合物をRTで18時間撹拌した後、真空下で容量300mLに濃縮した。得られた残渣を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1.2L)に注ぎ、15分間撹拌して、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、次に、真空下35℃で乾燥させて、標記化合物を淡褐色の固体(185g、62%)として得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.33 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 4.52 (2 H, s)
メタノール(1.1L)及びTFA(93.7mL、1.26mol)中の4−クロロ−5−ヨード−ピリジン−2−イルアミン(64.2g、0.25mol)の溶液に、温度を3℃未満に維持するために、亜硝酸tert−ブチル(150mL、1.26mol)を加えた。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、次に、RTに放温して、16時間撹拌した。水を注意深く加えて反応物をクエンチし、次に、真空下で1/4の容量に濃縮した。得られた残渣を水(1L)で処理して、生じた沈殿物を濾過により回収し、真空下35℃で乾燥させて、標記化合物(62.3g、92%)を得た。16%の不純物を含有する。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.56 (1 H, s), 7.20 (1 H, s), 3.86 (3 H, s)
4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシ−ピリジン(30.5g、0.11mol)、シアン化亜鉛(II)(7.97g、68mmol)、Pd(PPh3)4(6.56g、5.66mmol)及びDMF(450mL)の懸濁液を脱気し、次に、120℃で1時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で処理して、次に、DCMで抽出し、有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をDCMで結晶化して、標記化合物(10.1g、54%)を得た。母液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)に付して、次に、シクロヘキサンで結晶化して、さらなる標記化合物(5.16g、28%、全体で82%)を得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.45 (1 H, s), 6.90 (1 H, s), 4.01 (3 H, s)
THF(300mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−ニコチノニトリル(10.1g、59.7mmol)の溶液に、−78℃で、LiHMDS(65.7mL)を滴下し、反応混合物を30分間撹拌した後、RTに放温し、さらに1時間撹拌した。1N HClを加えて反応物をクエンチし(pH〜1まで)、次に、酢酸エチルで3回抽出した。水層を真空下で濃縮して、褐色の固体を得て、これをトルエンと共沸させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た。塩化アンモニウムとの混合物、標記化合物72%重量(15.2g、83%)。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.68 (4 H, d, J = 15.79 Hz), 8.46 (1 H, s), 7.47 (5 H, t, J = 50.66 Hz), 7.27 (1 H, s), 3.95 (3 H, s)
THF(42mL)及び水(8.5mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−ニコチンアミジン塩酸塩(18.4mmol)及び重炭酸カリウム(7.37g、73.6mmol)の懸濁液を加熱還流し、THF(14mL)中の2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノン(4.53g、18.4mmol)の溶液で滴下処理した。反応混合物を18時間加熱還流した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過して、残渣を水で洗浄し、次に、乾燥させて、標記化合物を褐色の固体(5.91g、97%)として得た。LCMS: RT = 2.68分、[M+H]+= 333/335. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 10.41 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 6.87 (1 H, s), 5.91 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 1.55 (6 H, d, J = 6.71 Hz)
トルエン(20mL)中の4−クロロ−5−[4−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−メトキシ−ピリジン(5.9g、17.7mmol)の懸濁液を炭酸エチレン(50mL)で処理して、130℃で2.5時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮して、次に、DCMで希釈し、シリカパッドに通して、DCM、次に、DCM中の20%メタノールで溶離させた。メタノール性画分を合わせ、真空下で濃縮して、得られた残渣をアセトニトリルで再結晶させて、標記化合物を淡い黄褐色の固体(2.27g、34%)として得た。LCMS: RT = 2.53分、[M+H]+ = 377/379. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.82-5.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 4.92 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.92 Hz), 2.38 (3H, s), 1.48 (6H, d, J = 6.63 Hz)
DMF(30mL)中の2−[2−(4−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾール−1−イル]−エタノール(2.25g、5.97mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(239mg、5.97mmol)で処理して、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、RTに放温して、2時間撹拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、水(400mL)で処理して、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄して、次に、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体(1.02g、50%)として得た。LCMS: RT = 2.68分、[M+H]+ = 341. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.15 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 6.42 (1 H, s), 5.84 (1 H, m), 4.57-4.56 (4 H, m), 3.89 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 1.46 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
THF(128mL)及び水(21mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−ニコチンアミジン塩酸塩(50.9mmol)及び重炭酸カリウム(20.4g、202.5mmol)の懸濁液を加熱還流し、THF(25mL)中の2−クロロ−1−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノン(9.55g、50.9mmol)の溶液で滴下処理した。反応混合物を24時間加熱還流した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、炭(15g)で処理して、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体をペンタン中10%ジエチルエーテルでトリチュレートし、次に、真空下、50℃で乾燥させて、4−クロロ−5−[4−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−メトキシ−ピリジンを淡褐色の固体(8.74g、54%)として得た。LCMS: RT = 2.86分、[M+H]+ = 319/321. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9.03 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.26 (1 H, s) 6.88 (1 H, s), 4.01 (3 H, s), 1.58 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
温めた炭酸エチレン(34g)に、4−クロロ−5−[4−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−メトキシ−ピリジン(8.74g、27.4mmol)を加え、混合物を130℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、シリカ(150g)に装填した。シリカをDCM、次に、DCM中5%メタノールで洗浄した。メタノール性画分を合わせ、真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の泡状物(7.52g、75%)として得た。LCMS: RT = 2.65、[M+H]+ = 363/365. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.27 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 6.93 (1 H, s), 5.98-5.82 (1 H, m), 4.00 (5 H, m), 3.88 (2 H, t, J = 5.11 Hz), 1.51 (6 H, d, J = 6.62 Hz)
DMF(100mL)中の2−[2−(4−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾール−1−イル]−エタノール(7.52g、20.7mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(804mg、20.1mmol)で処理して、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次に、RTに放温して、72時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム(150mg)を加え、出発物質がなくなるまで撹拌を続けた後、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解して、得られた溶液を飽和ブラインで3回洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をペンタン/ジエチルエーテル(5:1)でトリチュレートして、標記化合物を褐色の固体(5.38g、79%)として得た。LCMS: RT = 2.86、[M+H]+ = 327. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9.35 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 6.37 (1 H, s), 6.03-6.02 (1 H, m), 4.54-4.53 (2 H, m), 4.53-4.33 (2 H, m), 3.99 (3 H, s), 1.57 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
DMF(2.2mL)中の2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a,9−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−オール(238mg、0.76mmol)の懸濁液を水素化ナトリウム(鉱油中65%分散物、34mg、0.91mmol)で処理して、反応混合物を40℃で1.5時間加熱し、次に、RTに冷却した。ベンゼンビス(トリフルオロメタン)スルホンアミド(327mg、0.91mmol)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した後、酢酸エチル(60mL)で希釈し、ブライン(4×20mL)で洗浄した。得られた溶液を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、トリフルオロ−メタンスルホン酸2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a,9−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イルエステルを白色の固体(44mg)として得た。トリチュレートからの母液を真空下で濃縮し、得られた残渣をメタノールで再結晶して、さらなる化合物(39mg、合計25%)を得た。LCMS: RT = 3.27分、[M+H]+ = 445. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.32 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 5.89 (1 H, m), 4.74 (2 H, m), 4.63 (2 H, m), 1.48 (6 H, d, J = 6.58 Hz)
工程2: DMF(1.2mL)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a,9−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イルエステル(83mg、0.19mmol)及び2N炭酸ナトリウム水溶液(600μL)の混合物に、パラジウムビス(ジベンジリデンアセトン)(6mg、0.01mmol)、トリフェニルホスフィン(4mg、0.015mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、次に、アルゴン雰囲気下、90℃で2時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水で分液し、水性物を酢酸エチル(×3)で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント 酢酸エチル中0〜10%メタノール)に付して、4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a,9−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体(41mg、45%)として得た。LCMS(*) RT = 3.24分、[M+H]+= 478. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9.65 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 4.60 (2 H, s), 4.50 (2 H, s), 4.18 (2 H, s), 3.67 (2 H, s), 2.62 (2H, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 1.50 (9 H, s)
9−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド(4.93g、16.0mmol)を1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(25mL、0.18mol)及び1,2−ジメトキシエタン(66.5mL、0.640mol)に溶かした。不均質な混合物を激しく撹拌し、65℃で1時間加熱した。LC/MSから、この期間の最後に出発物質が完全に消費したことが分かった。反応混合物を真空下で濃縮して、さらなる精製工程を適用することなく次の反応に進めた。先の反応からの粗生成物(5.8g、16.0mmol)を氷酢酸(53.2mL)に懸濁し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(4.36g、39.4mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間加熱した。反応容器を室温に冷まし、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をシリカゲルに乾燥装填し、ISCOクロマトグラフィー(120gカラム、100% EtOAc)により精製した。2工程で合計2.3g(収率39%)の95を単離した。LC/MS (ESI+): m/z 376(M+H、ハロゲン化物同位体を含む)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 8.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 5.85 (dt, J = 13.3, 6.6, 1H), 4.55 (d, J = 15.5, 4H), 1.48 (d, J = 6.6, 6H)
工程1: 4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
IMS(88mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(25.0g、125mmol)の懸濁液を、0〜5℃で、10℃未満の温度を維持しながら、塩化アセチル(71mL、1mol)で滴下処理した。反応容器を密閉し、混合物をRTで18時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を白色の固体(20.3g、57%)として得た。1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 7.93-7.88 (1 H, m), 7.85-7.76 (1 H, m), 7.72-7.64 (1 H, m), 4.60 (2 H, q, J = 7.02 Hz), 1.47-1.38 (3 H, m)
IMS(250mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩(20.3g、72mmol)の混合物を、0〜5℃で、NH3(気体)で飽和し、フラスコを密閉した後、RTに放温し、18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩を白色の固体(18.1g、100%)として得た。1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 9.26 (4 H, s), 7.92-7.87 (1 H, m), 7.71-7.62 (2 H, m)
THF中の1−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール(33g、300mmol)の溶液に、−10℃で、n−ブチルリチウム(145mL、2.5M、360mmol)を45分間かけて滴下し、次に、混合物を0℃で30分間撹拌した。DMA(35mL)を加え、混合物をRTに放温し、1時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、真空下で濃縮して、1−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノンを淡橙色の油状物(40.1g、87%)として得た。1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.93 (1 H, s), 5.58-5.46 (1 H, m), 2.72 (3 H, d, J = 0.78 Hz), 1.49 (6 H, dd, J = 6.61, 0.78 Hz)
酢酸(1mL)及びTHF(100mL)中の1−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノン(10g、65.3mmol)の溶液に、THF(100mL)中のPTT(三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、24.5g、65.3mmol)の溶液を20分間かけて加えた。反応混合物を75℃で加熱した後、RTに冷ました。得られた混合物を真空下で濃縮し、生成物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機層を分離して、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、グラジエント シクロヘキサン中0〜20%酢酸エチル)に付して、2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノンを油状物(5.4g、36%)として得た。1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.98 (1 H, s), 5.53-5.42 (1 H, m), 4.69 (2 H, s), 1.52 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩(9.84g、38.8mmol)、炭酸水素カリウム(15.6g、154.8mmol)、THF(98mL)及び水(16mL)の素早く撹拌した混合物に、還流下、THF(19mL)中の2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノン(9.0g、38.8mmol)の溶液を15分間かけて加えた。得られた混合物を還流下で18時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で処理して、生じた固体を濾過により回収し、洗浄(水、次に、1:1 ジエチルエーテル:シクロヘキサン、次に、ジエチルエーテル)して、5−[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾールを褐色の固体(10.1g、74%)として得た。1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.21-8.14 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.47-7.38 (2 H, m), 7.26 (1 H, s), 5.91 (1 H, br, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
NMP(0.500mL)中の実施例135からの12−クロロ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(150mg、0.454mmol)、TEA(0.500mL)及び1,2’−メチレンジピロリジン(420mg、2.73mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、150℃で24時間撹拌した。得られた混合物を0.5% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、105(81mg、収率40%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI): RT = 4.54分、m/z: 449.3 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.98-5.93 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 4H), 4.14 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 6H)
NMP(0.5mL)中の実施例135からの12−クロロ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(160mg、0.480mmol)、TEA(0.50mL)及び1−メチル−4−(ピロリジン−2−イル)ピペリジン(161mg、0.960mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、150℃で24時間撹拌した。次に、得られた混合物を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、106(66mg、収率60%)を得た。LCMS (ESI): RT = 4.11分、m/z: 463.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.84(t, J =10 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 20 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.45(d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.11 (d, J = 10 Hz, 3H), 1.93-1.66 (m, 8H), 1.50-1.39 (m, 7H), 1.31-1.27 (m, 3H)
工程1: 4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボン酸メチル
MeOH(10.0mL)及びTEA(50.0mL)中の12−ブロモ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(3.00g、8.04mmol)、Pd(OAc)2(0.18g、0.81mmol)、Xantphos(930mg、1.61mmol)の混合物を、CO(1atm)下、80℃で一晩加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、石油エーテル中50% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボン酸メチル(1.7g、収率61%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 354.2 [M+H+]
THF(150mL)中の4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボン酸メチル(1.70g、4.82mmol)の溶液に、LiAlH4(732mg、19.3mmol)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。冷ました後、反応物を0℃にて一切れの角氷でクエンチした。固体を濾別し、酢酸エチル(3×30mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル中50% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}メタノール(1.30g、収率83%)を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H+]
EtOAc(100mL)中の{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}メタノール(1.30g、4.00mmol)の溶液に、2−ヨード安息香酸(4.48g、16.0mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、石油エーテル中20% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルバルデヒド(800mg、収率62%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 324.2 [M+H+]
工程1: N−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
2−メチルプロパン−2−アミン(5.8g、80mmol)及びK2CO3(11g、80mmol)をTHFとH2Oの混合溶媒(V:V=1:5、30mL)に溶解した。ベンゼンスルホニルクロリド(7.06g、40.0mmol)を、上記溶液に0℃で滴下した。一晩撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、飽和NaCl(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残渣を石油エーテル中0〜10% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド(6.0g、収率90%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.91 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 5.06 (br, 1H), 1.22 (s, 9H)
N−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド(2.00g、12.7mmol)を無水THF(10mL)に溶解した。−78℃に冷却した後、n−BuLi(2.5M、6.0mL)を上記溶液にゆっくり注入した。この温度でさらに1時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(11.9g、63.5mmol)を−78℃で加えた。次に、得られた混合物を室温まで8時間かけてゆっくり放温した。1N HCl(10mL)を加え、ホウ酸塩を加水分解した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1,4−ジオキサン(5mL)中の12−ブロモ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(200mg、0.53mmol)、2−(N−tert−ブチルスルファモイル)フェニルボロン酸(274mg、1.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.9mg、0.0530mmol)及びCs2CO3(350mg、1.07mmol)の混合物を100℃で8時間加熱した。濾過した後、濾液を0.3% NH4HCO3中0〜70% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、N−tert−ブチル−2−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}ベンゼン−1−スルホンアミド(250mg、収率93%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 507.2 [M+H+]
工程1: 4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボン酸
MeOH(25mL)中の4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボン酸メチル(1.40g、3.95mmol)の溶液に、LiOH(2.0N、10mL)を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、1N HClを使用して残渣をpH6〜7あたりに調整した。固体を回収し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物(1.0g、収率75%)を褐色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 340.2
工程1: 12−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
THF(30mL)中の12−クロロ−4−ヨード−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.00g、2.88mmol)、ピリジン−2−イル臭化亜鉛(II)(0.5M THF)(8.60mL)、Pd(PPh3)4(498mg、0.432mmol)の混合物を35℃で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をアセトンで洗浄して、12−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(750mg、収率87%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 299.0 [M+H+]
THF(10mL)中の実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホン酸ナトリウム(0.26mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(111μL、1.30mmol)を加え、得られた混合物をRTで10分間撹拌し、次に、0℃に冷却した後、DMF(100μL、1.27mmol)を加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、次に、トルエンと共沸させた。得られた残渣をDCM(10mL)に懸濁し、DCM(5mL)中のフェニルアミン(36μL、0.39mmol)及びNEt3(72μL、0.52mmol)の溶液にRTで加えた。得られた混合物を16時間撹拌し、次に、H2Oでクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント MeOAc中0〜14% MeOH)により精製し、次に、MeCN及びH2Oで凍結乾燥させて、118を白色の固体(6mg、5%)として得た。LCMS: RT 4.18 [M+H]+ 451.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.84 (1 H, d, J = 2.45 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 0.63 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 8.68, 2.47 Hz), 7.17-7.16 (5 H, m), 6.99 (1 H, t, J = 7.29 Hz), 5.69-5.68 (1 H, m), 4.55-4.54 (4 H, m), 1.50 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
DMF(2mL)中の実施例120からの[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イル]酢酸トリフルオロ酢酸塩(100mg、0.21mmol)、HATU(96mg、0.25mmol)及びNEt3(63mg、0.63mmol)の混合物に、DMF(0.2mL)中のフェニルアミン(23mg、0.25mmol)の溶液を加え、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中0〜8% MeOH)により精製して、119を白色の固体(51mg、57%)として得た。LCMS: RT 4.09分、[M+H]+ 429.3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.47 (2 H, d, J = 8.02 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.29-7.26 (2 H, m), 7.09-7.06 (2 H, m), 5.86-5.85 (1 H, m), 4.46-4.45 (4 H, m), 3.78 (2 H, s), 1.55 (6 H, d, J = 6.61 Hz)
工程1: 2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イル]酢酸tert−ブチルエステル
THF(30mL)中の9−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(1.02g、2.73mmol)、QPhos(80mg)及びPd(dba)2(70mg、0.12mmol)の混合物に、2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル塩化亜鉛(16mL、8.18mmol、Et2O中0.5M溶液)を加え、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。さらに、QPhos(60mg)、Pd(dba)2(50mg、0.09mmol)及び2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル塩化亜鉛(10mL、5.11mmol、Et2O中0.5M溶液)を加え、混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCMとH2Oで分液した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の0〜7% MeOH)により精製して、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イル]酢酸tert−ブチルエステルを桃色の固体(970mg、87%)として得た。LCMS: RT 3.68分、[M+H]+410.4
DCM(20mL)中の[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イル]酢酸tert−ブチルエステル(930mg、2.27mmol)の溶液に、TFA(10mL)を加え、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣は酸及び対応するメチルエステルであることが分かり、そのため、これをカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中0〜20% MeOH)により精製して、[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イル]酢酸を白色の固体(164mg、21%)として得た。LCMS: RT 2.65分、[M+H]+ 354.3
工程1: 2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホン酸ナトリウム
クロロスルホン酸(4mL)に、0℃で、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(400mg、1.35mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を5分間撹拌し、次に、氷に滴下した。H2O(20mL)中のNaOH(7.2g)を混合物に加え、RTで1時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント H2O中0.5〜1% MeOH)により精製し、次に、温MeOHに抽出した。冷まして、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、無機塩が混入した2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホン酸ナトリウム(1.32g)を得た。LCMS: RT 2.14分、[M+H]+376.1
THF(15mL)中の2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホン酸(228mg、0.61mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(257μL、3.04mmol)を加え、得られた混合物をRTで15分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、DMF(126μL、1.69mmol)を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に、さらに2時間撹拌した。反応混合物をトルエンと共沸させて、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(500mg)を得た。
DCM(5mL)中の4−アゼチジン−3−イルモルホリン(52mg、0.36mmol)及びNEt3(84μL、0.61mmol)の溶液に、0℃で、DCM(5mL)中の実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(100mg、0.12mmol)の懸濁液を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜6%2M NH3/MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中20〜50% MeOH)により精製した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させて、122(40mg、65%)を得た。LCMS: RT 3.00分、[M+H]+ 500.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 0.62 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 8.62, 2.42 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.73-5.64 (1 H, m), 4.64-4.63 (4 H, m), 3.78 (2 H, t, J = 7.73 Hz), 3.58 (2 H, dd, J = 8.39, 5.80 Hz), 3.42 (4 H, t, J = 4.34 Hz), 3.03-3.01 (1 H, m), 2.15-2.09 (4 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.62 Hz)
DCM(5mL)中の(S)−2−ピロリジン−1−イルメチルピロリジン(36mg、0.23mmol)及びNEt3(54μL、0.39mmol)の溶液に、0℃で、DCM(5mL)中の実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(64mg、0.08mmol)の懸濁液を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜10% 2M NH3/MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中15〜40% MeOH)により精製した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させて、123(22mg、56%)を得た。LCMS: RT 2.90分、[M+H]+ 512.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.01 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd, J = 8.65, 2.41 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.65 Hz), 5.90-5.89 (1 H, m), 4.61-4.60 (4 H, m), 3.79-3.69 (1 H, m), 3.42-3.41 (1 H, m), 3.30-3.24 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J = 12.12, 4.10 Hz), 2.65-2.62 (5 H, m), 1.80-1.79 (7 H, m), 1.67-1.54 (1 H, m). 1.59 (3 H, d, J = 6.62 Hz), 1.57 (3 H, d, J = 6.58 Hz)
DCM(8mL)中の1−イソプロピルピペラジン(50mg、0.39mmol)及びNEt3(90μL、0.65mmol)の溶液に、0℃で、DCM(8mL)中の実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(0.13mmol)の懸濁液を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜7%2M NH3/MeOH)により精製して、128(41mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.90分、[M+H]+ 486.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.79 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 0.61 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 8.62, 2.43 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.76-5.69 (1 H, m), 4.64-4.62 (4 H, m), 2.94-2.87 (4 H, m), 2.62-2.61 (1 H, m), 2.54-2.43 (4 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 0.89 (6 H, d, J = 6.53 Hz)
NMP(10mL)中の12−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(200mg、0.671mmol)の溶液に、TEA(10mL)及び1−(ピロリジン−2−イルメチル)ピペリジン(135mg、0.804mmol)を加えた。反応混合物を160℃で24時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を0.3% NH4HCO3中5〜95% CH3CNのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、129を得て、これをキラルHPLC(AS−Hカラム、10% EtOH定組成)によりさらに精製して、一方のエナンチオマー15.9mgと他方のエナンチオマー7mgを分けた(合計収率8%)。LCMS (ESI): RT = 4.55分、m/z: 431.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.50-8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 4H), 1.39-1.38 (m, 2H)
DCM(15mL)中のジメチル−ピペリジン−4−イル−アミン(45mg、0.35mmol)及びNEt3(83μL、0.59mmol)の溶液に、0℃で、DCM(5mL)中の実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(93mg、0.12mmol)の懸濁液を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜16% MeOH)により精製し、次に、MeCN/H2Oで凍結乾燥させて、131(29mg、52%)を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.83分、[M+H]+ 486.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.79 (1 H, d, J = 2.42 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 0.62 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 10.74, 2.40 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.72-5.71 (1 H, m), 4.61-4.60 (4 H, m), 3.60-3.57 (2 H, m), 2.40-2.39 (2 H, m), 2.15-2.05 (1 H, m), 2.10 (6 H, s), 1.77-1.73 (2 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 1.46-1.37 (2 H, m)
DCM(15mL)中のオクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン(50mg、0.38mmol)及びNEt3(83μL、0.59mmol)の溶液に、0℃で、DCM(5mL)中の実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(93mg、0.12mmol)の懸濁液を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜8% MeOH)により精製し、次に、MeCN/H2Oで凍結乾燥させて、132(36mg、62%)を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.90分、[M+H]+ 498.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.78 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.63 (1 H, dd, J = 8.63, 2.42 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.73-5.72 (1 H, m), 4.63-4.59 (4 H, m), 3.53 (1 H, d, J = 11.02 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 9.07 Hz), 2.70-2.68 (2 H, m), 2.33-2.32 (1 H, m), 2.19-2.11 (1 H, m), 1.93-1.92 (3 H, m), 1.62 (1 H, d, J = 12.59 Hz), 1.57-1.52 (2 H, m), 1.49 (6 H, t, J = 6.30 Hz), 1.38-1.16 (2 H, m), 1.01-0.87 (1 H, m)
DMSO(0.5mL)中の実施例95からの9−ブロモ−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン95(100mg、0.27mmol)、(S)−ピロリジニルメチルピロリジン(206mg、1.34mmol)、K3PO4(114mg、0.53mmol)、trans−4−ヒドロキシプロリン(14mg、0.11mmol)及びCuI(10mg、0.05mmol)の混合物を90℃で23時間加熱した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をDCMに溶解し、10%クエン酸で洗浄して、(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜6% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填して、MeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をMeCN/H2Oで凍結乾燥させて、133(22mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.81分、[M+H]+ 448.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.19 (1 H, d, J = 8.93 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 0.63 Hz), 7.77 (1 H, s), 6.45 (1 H, dd, J = 9.00, 2.43 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 5.93-5.92 (1 H, m), 4.48-4.36 (4 H, m), 3.89-3.81 (1 H, m), 3.42-3.35 (1 H, m), 3.15-3.05 (1 H, m), 2.64-2.57 (2 H, m), 2.43-2.40 (4 H, m), 2.00-1.98 (4 H, m), 1.74-1.66 (4 H, m), 1.47 (6 H, d, J = 6.61 Hz)
工程1: 4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DCM(30mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(216mg、1.16mmol)及びNEt3(272μL、1.93mmol)の溶液に、0℃で、DCM(20mL)中の実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(270mg、0.39mmol)の懸濁液を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に30分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜5% MeOH)により精製して、4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(196mg、93%)を白色の固体として得た。LCMS: RT4.72分、[M+H]+ 544.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.77 (1 H, d, J = 2.43 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 0.61 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 8.64, 2.44 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.64 Hz), 5.75-5.71 (1 H, m), 4.67-4.57 (4 H, m), 3.44-3.38 (4 H, m), 2.91 (4 H, t, J = 4.83 Hz), 1.50 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 1.32 (9 H, s)
DCM(3mL)中の4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(175mg、0.32mmol)の溶液をTFA(3mL)で処理して、得られた混合物をRTで1時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、2M NH3/MeOHで溶離させて、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(ピペラジン−1−スルホニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(126mg、88%)を得た。LCMS: RT 2.20及び0.32分、[M+H]+ 444.3
工程1: 12−クロロ−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド
脱水DMF(300mL)中の12−クロロ−4−ヨード−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(10.0g、28.7mmol)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(1.00g、1.44mmol)及び(Me3Si)2NH(86.1mmol、14.0g)を加えた。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、70℃で4時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を氷水で処理した。固体を濾過により回収し、酢酸エチル(400mL)に溶解して、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、12−クロロ−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(7.20g、収率97%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 265.1 [M+H+]
1,4−ジオキサン(3mL)中の12−クロロ−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(0.380mmol、100mg)の溶液に、DMF−DMA(1.14mmol、147mg)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルにより洗浄して、12−クロロ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(80mg、収率68%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 320.1 [M+H+]
酢酸(3mL)中の12−クロロ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(0.25mmol、80mg)の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.50mmol、5mg)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、12−クロロ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(50mg、収率61%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 331.1 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.86 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
LCMS (ESI): RT = 5.10分、m/z: 443.2 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 5.80(s, 1H), 5.07 (d, J = 4, 1H ), 4.46 (d, J = 4, 2H), 4.37-4.36 (m, 2H), 3.88 (d, J = 8, 1H), 3.69 (d, J = 8, 1H), 2.48 (t, J = 14, 1H), 2.08-1.69 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.5, 6H)
工程1: 4−メチルベンゼンスルホン酸(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル
脱水DMF(5.0mL)中の(1−メチルピペリジン−2−イル)メタノール(1.00g、7.75mmol)の混合物に、0℃で、NaH(620mg、15.5mmol、鉱油中60%)を加えた。1時間撹拌した後、DMF(1.0mL)中のTsCl(2.96g、15.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに10時間撹拌し、次に、氷水(20mL)に注いだ。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、粗生成物を得て、これを石油エーテル中20% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−メチルベンゼンスルホン酸(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル(800mg、収率36.5%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 284.2 [M+H+]
DCM(10mL)中の2−メチル−2−ピペラジン−1−イルプロパン−1−オール(71mg、0.45mmol)及びNEt3(105μL、0.75mmol)の溶液に、0℃で、実施例121からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルホニルクロリド(97mg、0.15mmol)を加え、10分間後、得られた混合物をRTに温め、次に16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中10〜40% MeOH)により精製した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させ、次に、MeCN/H2Oで凍結乾燥させて、138(20mg、26%)を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.86分、[M+H]+ 516.4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.37 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.64 (1 H, dd, J = 8.60, 2.40 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 5.86-5.84 (1 H, m), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.54-4.50 (2 H, m), 3.28-3.11 (6 H, m), 2.69 (4 H, brd s), 1.60 (6 H, d, J = 6.63 Hz), 1.03 (6 H, brd s)
工程1: 1−tert−ブチルピペリジン−4−チオール
iPrOH(10mL)中の1−tert−ブチルピペリジン−4−オン(1.0g、6.44mmol)の溶液を硫化水素雰囲気下で65時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(367mg、9.70mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をEt2OとH2Oで分液した。水相をEtOAcでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、1−tert−ブチルピペリジン−4−チオール(907mg、81%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.03-4.01 (1 H, m), 3.05-2.88 (2 H, m), 2.81-2.60 (2 H, m), 2.17-2.12 (2 H, m), 2.09-1.92 (1 H, m), 1.64-1.63 (2 H, m), 1.47 (1 H, s), 1.20 (3 H, d, J = 6.11 Hz), 1.14-0.98 (5 H, m)
DCM(30mL)中の9−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルスルファニル)−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(また、10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルチオ)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンとも呼ばれる)139(280mg、0.60mmol)の溶液に、0℃で、TFA(139μL、1.81mmol)、続いて、DCM(10mL)中のm−CPBA(114mg、0.66mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、次に、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜12%2M NH3/MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中10〜35% MeOH)により精製して、ラセミ体の140を白色の固体(227mg、78%)として得た。LCMS: RT2.55分、[M+H]+ 483.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.77 (1 H, d, J = 2.30 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.58 (1 H, dd, J = 8.59, 2.31 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.58 Hz), 5.89-5.88 (1 H, m), 4.59 (4 H, s), 3.18 (2 H, s), 2.23 (2 H, s), 1.91 (1 H, s), 1.87 (2 H, s), 1.69-1.64 (2 H, m), 1.56 (6 H, dd, J = 6.63, 3.37 Hz), 1.07 (9 H, s)
トルエン(6mL)中の8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(また、9−ブロモ−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンとも呼ばれる)95(300mg、0.80mmol)、1−メチル−4−ピロリジン−2−イルピペリジン(338mg、2.00mmol)、NaOtBu(232mg、2.40mmol)及びPd(PtBu3)2(20mg、0.04mmol)の混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント H2O中10〜65% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をMeCN/H2Oで凍結乾燥させて、141(20mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS: RT2.91分、[M+H]+ 462.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.18 (1 H, d, J = 8.95 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 6.49 (1 H, dd, J = 9.03, 2.41 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.36 Hz), 5.94-5.93 (1 H, m), 4.45-4.40 (4 H, m), 3.74 (1 H, s), 3.45-3.43 (1 H, m), 3.14-3.11 (1 H, m), 2.78 (2 H, s), 2.12 (3 H, s), 1.99-1.72 (5 H, m), 1.71-1.51 (3 H, m), 1.47 (6 H, dd, J = 6.60, 1.90 Hz), 1.33-1.31 (3 H, m)
DCM(20mL)中の9−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルスルファニル)−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(また、10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルチオ)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンとも呼ばれる)139(70mg、0.15mmol)及びTFA(34μL、0.45mmol)の溶液に、0℃で、DCM(6mL)中のm−CPBA(63mg、0.36mmol)の溶液を加え、得られた混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液、続いて、H2Oで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜25% MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中15〜40% MeOH)により精製した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させて、142を白色の固体(39mg、51%)として得た。LCMS: RT 2.75分、[M+H]+ 499.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (1 H, d, J = 2.39 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J = 8.65, 2.40 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.65 Hz), 5.90-5.89 (1 H, m), 4.62-4.61 (4 H, m), 3.12-3.10 (3 H, m), 2.14 (2 H, t, J = 11.90 Hz), 2.07-2.03 (2 H, m), 1.69-1.67 (2 H, m), 1.58 (6 H, d, J = 6.64 Hz), 1.04 (9 H, s)
工程1: 4−{1−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
ジオキサン(5mL)中の2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(250mg、0.80mmol)、4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(233mg、0.88mmol)及びPPh3(316mg、1.20mmol)の懸濁液に、DIAD(237μL、1.20mmol)を加え、得られた黄色の溶液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント TBME中0〜10% MeOH)により精製した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、1M NaOHで洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、4−{1−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(278mg、62%)を白色の泡状物として得た。LCMS: RT 4.08分、[M+H]+ 557.5
EtOAc(10mL)中の4−{1−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(278mg、0.50mmol)及び10% Pd/C(150mg)の懸濁液を、H2雰囲気下、RTで1時間撹拌し、次に、50℃で3時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−8−(1−ピペリジン−4−イルエトキシ)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(211mg、定量的)を無色の油状物として得た。LCMS: RT 2.26分、[M+H]+ 423.4
DMSO(1mL)中の8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(また、9−ブロモ−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンとも呼ばれる)95(200mg、0.27mmol)、(R)−ピロリジニルメチルピロリジン(412mg、1.33mmol)、K3PO4(228mg、0.53mmol)、CuI(20mg、0.05mmol)及びL−4−transヒドロキシプロリン(14mg、0.11mmol)の混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中5〜45% MeOH)により精製した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をMeCN/H2Oで凍結乾燥させて、144(41mg、34%)を白色の固体として得た。LCMS: RT4.78分、[M+H]+ 448.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.19 (1 H, d, J = 8.92 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 0.63 Hz), 7.77 (1 H, s), 6.45 (1 H, dd, J = 9.00, 2.43 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 5.96-5.93 (1 H, m), 4.47-4.36 (4 H, m), 3.89-3.81 (1 H, m), 3.40-3.38 (1 H, m), 3.14-3.04 (1 H, m), 2.64-2.57 (2 H, m), 2.50-2.34 (4 H, m), 1.98-1.96 (4 H, m), 1.74-1.66 (4 H, m), 1.47 (6 H, d, J = 6.61 Hz)
工程1: 1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}ピロリジン−2−カルバルデヒド
実施例135からの12−クロロ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(500mg、1.51mmol)及びピロリジン−2−イル−メタノール(1.00g、9.89mmol)の混合物を160℃で4時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを0.5% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、(1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}ピロリジン−2−イル)メタノールを白色の固体(345mg、収率58%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 396.2 [M+H+]
LCMS (ESI): RT = 4.40分、m/z: 423.3 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.96-5.92 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 4H),4.15 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.25 (m, 7H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)
工程1: 13−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド
DMF(50mL)中の13−ブロモ−4−ヨード−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(5.0g、0.013mol)の溶液に、ヘキサメチルジシラザン(16mL、0.077mol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.45g、0.639mmol)を加えた。COで3回パージした後、混合物を70℃で3時間加熱した。溶媒を除去した後、水(100mL)を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、13−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(3.75g、収率95%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 309.1 [M+H+]
ジオキサン(30mL)中の13−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(2.0g、6.5mmol)の溶液に、DMF−DMA(2.6mL、19mmol)を加えた。反応混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を温ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、13−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(2.2g、収率93%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 365.1 [M+H+]
AcOH(20mL)中の13−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(2.2g、6.1mmol)の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.73g、6.6mmol)を加えた。混合物を100℃で1時間加熱した。ほとんどの溶媒を除去し、水(50mL)を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、13−ブロモ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(また、10−ブロモ−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンとも呼ばれる)(1.8g、収率74%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 376.1 [M+H+]
丸底フラスコに、13−ブロモ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.6g、4.3mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.62g、6.4mmol)、Pd(OAc)2(95mg、0.43mmol)、Xantphos(0.49g、0.85mmol)、TEA(1.3g、13mmol)及びトルエン(20mL)を加えた。COで3回パージした後、混合物を80℃で一晩加熱した。固体を濾別して、濾液を濃縮し、EtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N−メトキシ−N−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボキサミド(800mg、収率50%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 383.3 [M+H+]
THF(80mL)中のN−メトキシ−N−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボキサミド(800mg、2.09mmol)の溶液に、0℃で、メチルマグネシウムクロリド(3.5mL、10.5mmol)を滴下した。混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした後、ほとんどのTHFをロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、水(3×20mL)及び飽和NaCl(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オン(560mg、収率80%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 338.2 [M+H+]
THF(50mL)中の1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オン(500mg、1.48mmol)の溶液に、LiAlH4(0.282g、7.37mmol)を加え、次に、混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を一切れの角氷でクエンチした。固体を濾別し、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/MeOH(50:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オール(420mg、収率83%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 340.3 [M+H+]
DCM(20mL)中の1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オール(200mg、0.590mmol)の溶液に、0℃で、TEA(296mg、2.93mmol)及びMsCl(136mg、1.19mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に、室温に放温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、得られた混合物を飽和NaCl(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチルメタンスルホネート(246mg、収率100%)を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
LCMS (ESI): RT = 4.67分、m/z: 422.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.44-8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29-7.27 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03-7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.60-2.20 (m, 11H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
工程1: 13−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド
DMF(50mL)中の13−ブロモ−4−ヨード−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(5.0g、0.013mol)の溶液に、ヘキサメチルジシラザン(16mL、0.077mol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.45g、0.639mmol)を加えた。COで3回パージした後、混合物を70℃で3時間加熱した。溶媒を除去した後、水(100mL)を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物(3.8g、収率95%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+309.1
ジオキサン(30mL)中の13−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(2.0g、6.5mmol)の溶液に、DMF−DMA(2.6mL、19mmol)を加えた。反応混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を温ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物(2.2g、収率93%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 365.1
AcOH(20mL)中の13−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(2.2g、6.1mmol)の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.73g、6.6mmol)を加えた。混合物を100℃で1時間加熱した。ほとんどの溶媒を除去し、水(50mL)を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物(1.8g、収率74%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+376.1
丸底フラスコに、13−ブロモ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.6g、4.3mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.62g、6.4mmol)、Pd(OAc)2(95mg、0.43mmol)、Xantphos(0.49g、0.85mmol)、TEA(1.3g、13mmol)及びトルエン(20mL)を加えた。COで3回パージした後、混合物を80℃で一晩加熱した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、溶離剤として石油エーテル中50% EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(800mg、収率50%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 383.3
THF(80mL)中のN−メトキシ−N−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボキサミド(800mg、2.09mmol)の溶液に、0℃で、メチルマグネシウムクロリド(3.50mL、10.5mmol)を滴下した。混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした後、ほとんどのTHFを除去した。残渣を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、水(3×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを、溶離剤として石油エーテル中50% EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(560mg、収率80%)を白色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 338.2
THF(50mL)中の1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オン(500mg、1.48mmol)の溶液に、LiAlH4(0.282g、7.37mmol)を加えた。混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を一切れの角氷でクエンチした。固体を濾別し、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、溶離剤としてDCM中2% MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(420mg、収率83%)を白色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 340.3
DCM(20mL)中の1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オール(200mg、0.590mmol)の溶液に、0℃で、TEA(296mg、2.93mmol)及びMsCl(136mg、1.19mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に、室温に放温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、得られた混合物をブライン(20mL)でさらに洗浄した。次に、有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物(246mg、収率100%)を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
149: 第一の溶離ピーク、26mg、収率17%。>98%ee(15.94分、OD−H、n−ヘキサン中2% EtOH(0.1% DEA)定組成、20分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.21 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 13 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 20.5 Hz, 4H), 3.42(d, J = 7 Hz, 1H), 2.54-2.36 (m, 8H), 1.50 (t, J = 14 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 14 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。LCMS m/z [M+H]+ 464.4. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV254により100%であった。
実施例149に従って、150を第二の溶離ピークとして調製した、27mg、収率17%。>93%ee(19.33分、OD−H、n−ヘキサン中2% EtOH(0.1% DEA)定組成、22.5分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 2H), 7.21 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 13 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 20.5 Hz, 4H), 3.42(d, J = 7 Hz, 1H), 2.54-2.36 (m, 8H), 1.50 (t, J = 14 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 14 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。LCMS m/z [M+H]+464.4. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV254により100%であった。
ジオキサン(15mL)中の実施例146からの1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチルメタンスルホネート(123mg、0.295mmol)の溶液に、2−(ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(422mg、2.95mmol)を加えた。混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を0.3% NH4HCO3中5〜95% CH3CNのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、152を得た。エナンチオマーをキラルSFC(OD−Hカラム、15% EtOH定組成)により分離して、一方のエナンチオマー17.6mgと他方のエナンチオマー13.0mgを得た(合計収率22%)。
LCMS (ESI): RT = 4.86分、m/z: 465.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20-7.18 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83-5.81 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.48-1.47 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.24-1.21 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 1H), 1.02 (s, 6H)
工程1: 9−ブロモ−2−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン
MeCN(1mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(150mg、0.39mmol)、3−ピリジルボロン酸(51mg、0.42mmol)、ビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II)(8mg、0.01mmol)及びKF(1mL、2M水溶液)の混合物を85℃で30時間加熱した。さらに、3−ピリジルボロン酸(26mg、0.21mmol)、ビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II)(4mg、0.01mmol)を加えた。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中0〜100% EtOAc、次に、C18、グラジエント H2O中15〜60% MeOH)により精製した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させて、9−ブロモ−2−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレンを白色の固体(17mg、18%)として得た。LCMS: RT 3.40分、[M+H]+ 342.0及び344.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (1 H, d, J = 2.55 Hz), 8.55 (1 H, ddd, J = 4.87, 1.80, 0.93 Hz), 8.13 (1 H, dt, J = 7.96, 1.06 Hz), 7.76 (1 H, td, J = 7.73, 1.82 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.34 (1 H, dd, J = 8.68, 2.56 Hz), 7.17 (1 H, ddd, J = 7.49, 4.86, 1.22 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.68 Hz), 4.50-4.44 (4 H, m)
ジオキサン(5mL)中の実施例3からの9−ブロモ−2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.58mmol)、1−tert−ブチルピペリジン−4−チオール(202mg、1.69mmol)、Pd2(dba)3(160mg、10mol%)、Xantphos(68mg、20mol%)及びDIPEA(410μL、2.34mmol)の混合物をアルゴンでパージし、マイクロ波照射を用いて140℃で1時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中0〜20% MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中2〜25% MeOH)により精製した。得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させて、154を白色の固体(36mg、15%)として得た。LCMS: RT2.40分、[M+H]+ 435.1. 1H NMR (CDC3, 400 MHz): δ 8.15-8.14 (1 H, m), 7.76 (1 H, td, J = 8.52, 2.20 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.33 (1 H, dd, J = 8.45, 3.89 Hz), 7.15-7.15 (1 H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.43 Hz), 4.46-4.45 (4 H, m), 3.03-2.98 (4 H, m), 2.20 (2 H, t, J = 11.00 Hz), 2.06-1.94 (3 H, m), 1.66-1.62 (2 H, m), 1.06 (9 H, s)
ラセミ体の10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルスルフィニル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン140のエナンチオマーをSFCキラルクロマトグラフィーにより分離して、(S)エナンチオマー155及びその(R)エナンチオマーを得た。
1,4−ジオキサン(4mL)中の実施例146からの1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチルメタンスルホネート(246mg、0.590mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(435mg、2.82mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、157を得た。エナンチオマーをキラルHPLC(ODカラム、n−ヘキサン中30% EtOH(0.1% DEA)定組成)により分離して、一方のエナンチオマー52mgと他方のエナンチオマー49mgを得た(合計収率42%)
LCMS (ESI): RT = 5.76分、m/z: 476.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (q, J =11 Hz, 1H), 6.99 (d, J =8.5 Hz, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 4.50 (t, J = 22 Hz, 4H), 3.51 (q, J = 20 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.77 (s, J = 11 Hz, 1H), 2.42 (s, 4H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.51-1.49 (m, 6 H), 1.38 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.29 (d, J =7 Hz, 3H)
工程1: 9−ブロモ−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン
ジオキサン(4mL)及びH2O(1mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.51mmol)、3−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(117mg、0.56mmol)、PdCl2dppf・DCM(42mg、0.05mmol)及びCs2CO3(416mg、1.28mmol)の混合物をアルゴンでパージし、80℃で1時間加熱した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜3% MeOH)により精製して、9−ブロモ−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(53mg、30%)を得た。LCMS: RT 2.21分、[M+H]+ 345.3
工程1: 9−ブロモ−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン
ジオキサン(12mL)及びH2O(3mL)中の9−ブロモ−2−ヨード−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(750mg、1.91mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(550mg、2.10mmol)、PdCl2dppf・DCM(156mg、0.19mmol)及びCs2CO3(1.55g、4.77mmol)の混合物をアルゴンでパージし、80℃で18時間加熱した。さらに、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(225mg、1.05mmol)及びPdCl2dppf・DCM(78mg、0.09mmol)を加え、混合物を85℃でさらに24時間加熱した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜5% MeOH)により精製して、9−ブロモ−2−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレンを白色の固体(20mg、3%)として得た。LCMS: RT 4.42分、[M+H]+ 399.0及び401.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.65 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J = 2.61 Hz), 8.30 (1 H, s), 7.43-7.42 (2 H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8.71 Hz), 4.52-4.45 (4 H, m)
工程1: 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸
1H−ピラゾール(6.00g、88.1mmol)、3、4−ジヒドロ−2H−ピラン(9.00g、107mmol)及びTFA(触媒、2.00mL)の混合物を5時間加熱還流した。反応の終わりに、NaH(100mg、4.17mmol)を加え、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:100)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(6.6g、収率49%)を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 153.1 [M+H+]
DME/EtOH/H2O(15/3/3mL)中の12−ブロモ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(2.00g、5.34mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸(1.58g、8.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(437mg、0.535mmol)、Na2CO3(1.70g、16.0mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、12−[1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(2.2g、収率90%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 446.3 [M+H+]
DCM(50.0mL)中のピペリジン−4−オール(3.00g、29.6mmol)、TEA(9.00g、88.9mmol)及び(Boc)2O(9.70g、44.4mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応の終わりに、溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをEtOAc/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.89g、収率82%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 146.1 [M-56+H+]
密封管中、トルエン(2ml)中の13−ブロモ−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(200mg、0.540mmol)、1−メチル−4−(ピロリジン−2−イル)ピペリジン(108mg、0.640mmol)、Pd(PtBu3)2(7mg、0.015mmol)、NaOtBu(155mg、1.62mmol)の混合物をN2で3回脱気した。得られた混合物を110℃で1時間撹拌した。固体をCeliteに通して濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLC(Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント:CH3CN/10mm/L NH4HCO3、17分)により精製して、161を得た。(R)エナンチオマー及び(S)エナンチオマーを、キラルHPLC(ADカラム、n−ヘキサン中30% EtOH(0.1% DEA)定組成)によりさらに精製及び分離して、一方のエナンチオマー6mgと他方のエナンチオマー11mgを得た(合計収率5%)。
LCMS (ESI): RT = 5.31、m/z: 462.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 5.92 (t, J = 13 Hz, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.26-3.18 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 5H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.71 (d, J = 12.5, 1H), 1.59-1.40 (m, 9H)
工程1: 1−(1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル)アゼチジン−3−オール
CH3CN(10mL)中の1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチルメタンスルホネート(0.19mmol、80mg)の溶液に、K2CO3(0.72mmol、106mg)及びアゼチジン−3−オール(0.38mmol、28mg)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、1−(1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル)アゼチジン−3−オール(70mg、収率92%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 395.1 [M+H+]
脱水DCM(10mL)中の1−(1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル)アゼチジン−3−オール(0.16mmol、65mg)の溶液に、TEA(0.80mmol、80mg)及びMsCl(0.32mmol、36mg)を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)で処理し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出して、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発さて、1−(1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル)アゼチジン−3−イルメタンスルホネート(70mg、収率92%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS (ESI): RT = 4.53分、m/z: 464.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (q, J =10.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 20.5 Hz, 4H), 3.69-3.67 (m, 5H), 3.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.25-3.23 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.69 (q, J = 9 Hz, 6 H), 1.31 (d, J =6 Hz, 3H)
工程1: 3−{1−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(5mL)中の2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(300mg、0.96mmol)、3−(1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(213mg、1.06mmol)及びPPh3(379mg、1.46mmol)の懸濁液に、DIAD(285μL、1.46mmol)を加え、得られた黄色の溶液をRTで2時間撹拌した。さらに、3−(1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(105mg、0.53mmol)、PPh3(190mg、0.73mmol)及びDIAD(143μL、0.73mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと1M NaOHで分液し、有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、EtOAc中0〜10% MeOH)により精製して、3−{1−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(312mg、66%)を得た。LCMS: RT 3.76分、[M+H]+495.2
工程1: 2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール
ジオキサン(20mL)及びH2O(10mL)中の8−ブロモ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(4.0g、10.3mmol)、KOH(1.73g、30.9mmol)、Pd2(dba)3(189mg、0.2mmol)及びXPhos(350mg、0.82mmol)の混合物をアルゴンでパージし、90℃で45分間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈して、次に、1M HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収した。濾液を分離し、水相をさらなるEtOAcで抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた固体を最初の沈殿物と合わせ、Et2Oでトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オールを白色の固体(3.01g、90%)として得た。LCMS: RT 2.36分、[M+H]+326.2
1,4−ジオキサン(4mL)中の実施例162からの1−(1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル)アゼチジン−3−イルメタンスルホネート(70mg、0.15mmol)及びジメチルアミン(68mg、1.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、168を得た。エナンチオマーをキラルHPLC(OJ-Hカラム、n−ヘキサン中2% EtOH(0.1% DEA)定組成)により分離して、一方のエナンチオマー9mgと他方のエナンチオマー5mgを得た(合計収率23%)。
LCMS (ESI): RT = 4.59分、m/z: 422.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.43 (s, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 14 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.00 (t, J = 14 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.62-1.60 (m, 6 H), 1.31 (d, J =6 Hz, 3H)
1,4−ジオキサン(4mL)中の実施例146からの1−{4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチルメタンスルホネート(244mg、0.570mmol)及び1−メチルピペラジン(280mg、2.80mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、170を得た。エナンチオマーをキラルHPLC(OD−Hカラム、n−ヘキサン中5% EtOH(0.1% DEA)定組成)により分離して、一方のエナンチオマー20mgと他方のエナンチオマー16mgを得た(合計収率15%)。
(LCMS ESI): RT = 5.31分、m/z: 436.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.93(t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 14.5 Hz, 4H), 2.60-2.41 (m, 7H), 2.25 (s, 6H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.80 (t, J =14.5 Hz, 3H)
密封管中、トルエン(6.0mL)中の9−ブロモ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(300mg、0.773mmol)、1−メチル−4−(ピロリジン−2−イル)ピペリジン塩酸塩(395mg、1.93mmol)、Pd(PtBu3)2(20mg、0.04mmol)、Na2OtBu(223mg、2.32mmol)の混合物をN2で3回脱気した。得られた混合物を110℃で120分間撹拌した。固体をCeliteに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLC(Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント:CH3CN/10mm/L NH4HCO3、17分)により精製して、ラセミ体の172を得て、これをキラルHPLC(AD−Hカラム、ヘキサン中15% EtOH(0.1% DEA)定組成)により分離して、(R)/(S)エナンチオマー:一方のエナンチオマー29.0mgと他方のエナンチオマー32.0mgを得た(合計収率16%)。LCMS (ESI): RT = 5.25分、m/z: 476.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.74 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.13 (s, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.44 (d, J = 3.5 Hz,1H), 3.14 (d, J= 8 Hz,1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.28 (m, 17H)
工程1: 1−イソプロピル−4−(ピロリジン−2−イル)ピペリジン塩酸塩
脱水DMF(2.0mL)中の2−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(400mg、1.57mmol)の混合物に、0℃で、NaH(132mg、3.30mmol、鉱油中60%)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を撹拌しながらさらに1時間室温に温めた。2−ヨードプロパン(2.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次に、氷水(20mL)に注いだ。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をDCM中5〜10% MeOHのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(302mg、収率65%)を得た。飽和HCl/ジオキサン(5mL)中の2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(302mg、1.02mmol)の溶液を室温で8時間撹拌した。溶媒を除去した後、1−イソプロピル−4−(ピロリジン−2−イル)ピペリジン塩酸塩(232mg、収率100%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 197.2 [M+H+]
LCMS (ESI): RT = 5.37分、m/z: 490.5 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.24 (d, J= 2 Hz, 1H), 5.98-5.93 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 4H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.06-2.80 (m, 2H),2.30-1.40 (m, 16H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
ジオキサン(10mL)中の実施例1からの9−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(400mg、1.07mmol)、1−イソプロピルピペリジン−4−チオール(340mg、2.14mmol)、Pd2(dba)3(50mg、5mol%)、Xantphos(61mg、10mol%)及びDIPEA(0.745mL、4.28mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、DCM中0〜13% MeOH、次に、C18、0.003M HCl/H2O中20〜45% MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、176を無色の固体(437mg、90%)として得た。LCMS: RT3.01分、[M+H]+ 453.3. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.54 (1 H, d, J = 2.36 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.36 (1 H, dd, J = 8.49, 2.37 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.49 Hz), 5.96-5.86 (1 H, m), 4.55-4.46 (4 H, m), 3.11-3.05 (1 H, m), 2.94-2.84 (2 H, m), 2.75-2.63 (1 H, m), 2.28 (2 H, t, J = 11.32 Hz), 2.05-1.95 (2 H, m), 1.69-1.53 (8 H, m), 1.04 (6 H, d, J = 6.57 Hz)
DCM(40mL)中の9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン176(410mg、0.91mmol)の氷冷溶液に、TFA(210μL、2.72mmol)、続いて、DCM(10mL)中のm−CPBA(172mg、0.997mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜13% 2M NH3/MeOH、次に、Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜16% 2M NH3/MeOH、次に、Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% 2M NH3/MeOH)により精製して、ラセミ体の177(181mg、43%)を得た。LCMS: RT2.48分、[M+H]+ 469.2. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.77 (1 H, d, J = 2.30 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.59 (1 H, dd, J = 8.59, 2.31 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.58 Hz), 5.95-5.87 (1 H, m), 4.60 (4 H, s), 3.03-2.93 (2 H, m), 2.82 (1 H, tt, J = 11.83, 4.02 Hz), 2.75-2.67 (1 H, m), 2.28-2.19 (2 H, m), 1.91-1.79 (2 H, m), 1.78-1.61 (2 H, m), 1.57 (6 H, 2d, J = 6.63 Hz), 1.03 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
DCM(10mL)中の9−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン177(214mg、0.456mmol)及びTFA(105μL、1.32mmol)の溶液に、0℃で、DCM(2mL)中のm−CPBA(95mg、0.542mmol)の溶液を加え、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜45% MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、178を白色の固体(115mg、52%)として得た。LCMS: RT 2.68分、[M+H]+ 485.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.89 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 0.62 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 8.63, 2.42 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.63 Hz), 5.77-5.66 (1 H, m), 4.69-4.58 (4 H, m), 3.21-3.11 (1 H, m), 2.85-2.77 (2 H, m), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.09 (2 H, bt, J = 11.51 Hz), 1.92 (2 H, bd, J = 12.10 Hz), 1.50 (6 H, d, J = 6.61 Hz), 1.49-1.35 (2 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
MeOH:アセトン1:10混合物(11mL)中の実施例5からの4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(210mg、0.34mmol)の溶液に、10% Pd/C(200mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、RTで18時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、濾液に新しい10% Pd/C(200mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、RTで48時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をDIPEA(0.79mL、4.42mmol)及び塩化アセチル(0.23mL、4.08mmol)で処理して、RTで18時間撹拌した。粗物質を逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18、25分、グラジエント 水中10〜90%の0.1% HCO2Hアセトニトリル)により精製して、179(15mg、8%)を得た。LCMS: RT 4.23分、[M+H]+ 533.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (1 H, d, J = 8.99 Hz), 7.61 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd, J = 9.00, 2.62 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2.49 Hz), 5.92-5.85 (1 H, m), 4.78-4.69 (1 H, m), 4.50-4.47 (2 H, m), 4.46-4.35 (3 H, m), 3.93-3.85 (1 H, m), 3.16-3.02 (1 H, m), 2.64-2.51 (1 H, m), 2.42 (3 H, s), 2.27-2.15 (1 H, m), 2.10 (3 H, d, J = 2.36 Hz), 2.05-1.93 (1 H, m), 1.89-1.75 (1 H, m), 1.64-1.44 (8 H, m)
DCM(10mL)中の実施例1からの2−{4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オール(229mg、0.474mmol)の氷冷溶液に、TFA(110μL、1.42mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(82mg、0.474mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜35% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、186を白色の固体(177mg、75%)として得た。LCMS: RT 2.45分、[M+H]+ 499.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.59 (1 H, d, J = 2.26 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.53 (1 H, dd, J = 8.53, 2.28 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 5.80-5.67 (1 H, m), 4.61-4.43 (4 H, m), 4.22-4.16 (1 H, m), 3.21 (2 H, d, J = 4.59 Hz), 3.06-2.96 (2 H, m), 2.73-2.63 (1 H, m), 2.17-2.05 (2 H, m), 1.77 (1 H, bd, J = 12.25 Hz), 1.59 (1 H, bd, J = 12.59 Hz), 1.52-1.34 (8 H, m), 0.88 (6 H, s)
DCM(6mL)中の実施例1からの2−{4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オール(63mg、0.129mmol)の氷冷溶液に、TFA(30μL、0.388mmol)を加え、続いて、DCM(1.5mL)中のm−CPBA(49mg、0.285mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜45% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜8%2M NH3/MeOH)により精製して、187を白色の固体(21mg、31%)として得た。LCMS: RT 2.67分、[M+H]+ 515.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J = 8.63, 2.40 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.63 Hz), 5.77-5.64 (1 H, m), 4.67-4.74 (4 H, m), 4.22 (1 H, t, J = 5.39 Hz), 3.22-3.07 (3 H, m), 3.02 (2 H, d, J = 11.16 Hz), 2.09 (2 H, t, J = 11.54 Hz), 1.89 (2 H, d, J = 12.00 Hz), 1.49 (6 H, d, J = 6.61 Hz), 1.45-1.31 (2 H, m), 0.86 (6 H, s)
ジオキサン(15mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(345mg、1.06mmol)、1−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(250mg、1.59mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.84g、3.18mmol)の懸濁液に、DEAD(0.63mL、3.18mmol)を滴下し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。追加量の1−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(100mg、0.63mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.42g、1.59mmol)、続いて、DEAD(0.31mL、1.59mmol)を加え、撹拌をRTで72時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント EtOAc中0〜6% MeOH、次に、C18、グラジエント H2O中15〜70% MeOH)によりさらに精製し、最後にIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離させて、188を白色の固体(60mg、12%)として得た。LCMS: RT4.42分、[M+H]+ 465.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (1 H, d, J = 9.33 Hz), 7.53 (1 H, s), 6.65 (1 H, dd, J = 9.33 及び 2.56 Hz), 6.46 (1 H, d, J = 2.71), 5.91-5.81 (1 H, m), 5.54-5.48 (1 H, m), 4.44-4.29 (4 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.39 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 1.65 (3 H, d J = 6.22 Hz), 1.52 (6 H, d, J = 6.72 Hz)
工程1: {12−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}メタノール
THF(10mL)中の12−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルボン酸メチル(100mg、0.272mmol)の溶液に、LiAlH4(52mg、1.37mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応物を一切れの角氷でクエンチした。固体を濾過し、EtOAc(3×5mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、{12−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}メタノール(92mg、収率100%)を得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 340.2 [M+H+]
EtOAc(10mL)中の{12−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}メタノール(92mg、0.271mmol)の溶液に、2−ヨード安息香酸(304mg、1.086mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、EtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、12−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−カルバルデヒド(65mg、収率71%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H+]
ジオキサン(10mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(300mg、0.92mmol)、3−(1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(390mg、2.65mmol)及びトリフェニルホスフィン(600mg、2.28mmol)の懸濁液に、DIAD(449ul、2.28mmol)を滴下し、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、RTで18時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、EtOAc中0〜10% MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をNaOH水溶液(2M)中で15分間撹拌し、次に、濾別した。得られた残渣を逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18、25分、グラジエント 水中50〜100%の0.1%HCO2Hアセトニトリル)により精製して、191(29mg、7%)を得た。LCMS: RT 4.81分、[M+H]+ 455.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.26 (1 H, d, J = 8.97 Hz), 7.93-7.89 (1 H, m), 7.82-7.74 (3 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.78 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 9.00, 2.57 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.54 Hz), 5.87-5.75 (1 H, m), 5.66 (1 H, q, J = 6.38 Hz), 4.49-4.40 (4 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J = 6.35 Hz), 1.45 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
工程1: 2−{4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}イソブチルアミド
CH3CN(15mL)中の実施例2からの2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(0.244g、0.594mmol)、2−ブロモ−2−メチルプロピオンアミド(0.494g、2.976mmol)及びCs2CO3(0.774g、2.376mmol)の混合物を、マイクロ波照射を用いて120℃で2時間加熱した。粗混合物をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜8% 2M NH3/MeOH)により精製して、2−{4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}イソブチルアミド0.261g(収率89%)を無色の泡状物として得た。得られた残渣の一部(28mg)をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中15〜55% MeOH)によりさらに精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させて、標記化合物(13mg)を得た。LCMS: RT2.92分、[M+H]+ 496.1
DCM(20mL)中の実施例192からの2−{4−[2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}イソブチルアミド(233mg、0.470mmol)の氷冷溶液に、TFA(109μL、1.41mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(89mg、0.512mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜40% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、193を無色の泡状物(116mg、48%)として得た。LCMS: RT 2.42分、[M+H]+ 512.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.61 (1 H, d, J = 2.26 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd, J = 8.53, 2.28 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 3.29 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 3.29 Hz), 5.78-5.67 (1 H, m), 4.61-4.54 (4 H, m), 2.80 (2 H, bd, J = 10.79 Hz), 2.74-2.64 (1 H, m), 2.13-2.00 (2 H, m), 1.78 (1 H, bd, J = 12.05 Hz), 1.69-1.55 (3 H, m), 1.49 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (6 H, s)
実施例266の手順に従って、194を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.93-5.71 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LCMS: 487.3
実施例266の手順に従って、195を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43-8.37 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.89-5.79 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 5H), 3.93-3.82 (d, J= 47.1 Hz, 4H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.91-1.57 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 515.3
ジオキサン(1.5mL)中の実施例3からの9−ブロモ−2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(40mg、0.117mmol)、1−イソプロピルピペリジン−4−チオール(37mg、0.234mmol)、Pd2(dba)3(5mg、5mol%)、Xantphos(6mg、10mol%)及びDIPEA(75μl、0.0416mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中0〜20% MeOH;次に、DCM中20〜30% 2M NH3/MeOH、続いて、C18、グラジエント 0.003M HCl/H2O中5〜30% MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して、196を無色の泡状物(17mg、35%)として得た。LCMS: RT 2.35分、[M+H]+ 421.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.56 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 8.52 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.82, 0.93 Hz), 7.99 (1 H, dt, J = 7.92, 1.07 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.82 (1 H, td, J = 7.70, 1.85 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.46, 2.41 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J = 7.46, 4.81, 1.23 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 4.54-4.47 (4 H, m), 3.09-2.99 (1 H, m), 2.78-2.70 (2 H, m), 2.68-2.60 (1 H, m), 2.17 (2 H, bt, J = 11.00 Hz), 1.88 (2 H, bd, J = 12.55 Hz), 1.51-1.40 (2 H, m), 0.92 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
DCM(20mL)中の実施例3からの2−メチル−2−[4−(2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オール(187mg、0.415mmol)の氷冷溶液に、TFA(160μL、2.075mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(79mg、0.456mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜30% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜17%2M NH3/MeOH)によりさらに精製して、197を明褐色の泡状物(102mg、52%)として得た。LCMS: RT1.87分、[M+H]+467.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.82, 0.94 Hz), 8.00 (1 H, dt, J = 7.92, 1.08 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.83 (1 H, td, J = 7.70, 1.85 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.51, 2.30 Hz), 7.26-7.21 (2 H, m), 4.58-4.52 (4 H, m), 4.18 (1 H, t, J = 5.42 Hz), 3.21 (2 H, d, J = 5.19 Hz), 3.07-2.98 (2 H, m), 2.72-2.62 (1 H, m), 2.17-2.04 (2 H, m), 1.78-1.72 (1 H, m), 1.48-1.41 (3 H, m), 0.89 (6 H, s)
DCM(20mL)中の9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン196(242mg、0.574mmol)の氷冷溶液に、TFA(222μL、2.87mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(109mg、0.632mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜30% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、198を明桃色の泡状物(216mg、86%)として得た。LCMS: RT 1.89分、[M+H]+ 437.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.72 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.81, 0.94 Hz), 8.00 (1 H, dt, J = 7.92, 1.07 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.83 (1 H, td, J = 7.70, 1.85 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.51, 2.30 Hz), 7.26-7.20 (2 H, m), 4.59-4.53 (4 H, m), 2.86-2.77 (2 H, m), 2.73-2.58 (2 H, m), 2.09 (2 H, bq, J = 11.88 Hz), 1.77 (1 H, bd, J = 12.25 Hz), 1.59-1.41 (3 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
DCM(2mL)中の2−メチル−2−[4−(2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルフィニル)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オール197(30mg、0.064mmol)の氷冷溶液に、TFA(25μL、0.318mmol)を加え、続いて、DCM(0.5mL)中のm−CPBA(13mg、0.076mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜30% MeOH)により精製した。このように得られた生成物の氷冷DCM(10mL)溶液に、TFA(12μL)、続いて、DCM(0.5mL)中のm−CPBA(13mg、0.076mmol)の溶液を加えた。混合物をRTで1.5時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜30% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填し、MeOHで洗浄して、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜8% 2M NH3/MeOH)によりさらに精製して、199を白色の固体(14mg、47%)として得た。LCMS: RT 2.03分、[M+H]+ 483.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.80, 0.93 Hz), 8.00-7.94 (2 H, m), 7.85 (1 H, td, J = 7.69, 1.84 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.62, 2.43 Hz), 7.29-7.22 (2 H, m), 4.65-4.55 (4 H, m), 4.21 (1 H, t, J = 5.42 Hz), 3.22-3.10 (3 H, m), 3.07-2.99 (2 H, m), 2.09 (2 H, bt, J = 11.55 Hz), 1.86 (2 H, bd, J = 12.02 Hz), 1.50-1.37 (2 H, m), 0.87 (6 H, s)
DCM(10mL)中の9−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン198(50mg、0.1145mmol)の氷冷溶液に、TFA(44μL、0.573mmol)を加え、続いて、DCM(1mL)中のm−CPBA(30mg、0.172mmol)の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物をRTで2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜35% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜8% 2M NH3/MeOH)によりさらに精製して、200を白色の固体(39mg、75%)として得た。LCMS: RT 2.05分、[M+H]+ 453.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.80, 0.93 Hz), 8.00-7.95 (2 H, m), 7.84 (1 H, td, J = 7.69, 1.84 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 8.62, 2.43 Hz), 7.30-7.22 (2 H, m), 4.65-4.54 (4 H, m), 3.23-3.13 (1 H, m), 2.82 (2 H, bd, J = 11.14 Hz), 2.68-2.59 (1 H, m), 2.08 (2 H, bt, J = 11.51 Hz), 1.87 (2 H, bd, J = 12.10 Hz), 1.51-1.40 (2 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
実施例266の手順に従って、201を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 5.84 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.45-2.30 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 502.3
工程1: 1−{4−[4−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチルメタンスルホネート
DCM(2mL)中の1−{4−[4−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オール(10mg、0.028mmol)の溶液に、0℃で、TEA(14mg、0.139mmol)及びメタンスルホニルクロリド(6.0mg、0.053mmol)を加えた。反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。TLCから反応が完了したことが分かった。NaHCO3水溶液(5mL)でクエンチした後、得られた混合物をDCM(3×5mL)で抽出し、ブライン(2×5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−{4−[4−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチルメタンスルホネート(12mg、収率100%)を得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
工程1: 2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−ビニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン
実施例22からの10−クロロ−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン(596mg、0.00180mol)及びクロロトリフルオロホウ酸カリウム(0.483g、0.00360mol)をテトラヒドロフラン(7mL、0.09mol)及び水(1mL、0.08mol)に溶解した。炭酸セシウム(1.8g、0.0054mol)を加え、N2でバブリングしながら混合物を10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、0.090mmol)を加えた。反応容器を密閉し、次に、油浴中、110℃で一晩加熱した。反応混合物を0℃で冷却した。密閉を解除した。反応混合物のLC−MS分析から、所望の生成物への変換が完了したことが分かった。反応混合物をEtOAcとH2Oで分液した。水層を廃棄し、有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固した。粗残渣をFCCにより精製して、2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−ビニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン(12g−SiO2、0〜10% MeOH/DCM)を得た。LCMS 323.3
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−ビニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン(0.500g、0.00155mol)をテトラヒドロフラン(30mL、0.4mol)及び水(20mL、1mol)に溶解した。四酸化オスミウム4%(重量)水溶液(0.758mL、0.000124mol)、次に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.664g、0.00310mol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のLC−MS分析から、所望の生成物[C]への変換が完了したことが分かった。粗反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、EtOAcで希釈して、3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−カルバルデヒドを得た。
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−カルバルデヒド(0.250g、0.771mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL、0.02mol)に溶解した。Oxone(登録商標)(0.569g、0.925mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。明褐色の沈殿物が生じ、これを濾過により回収した。LC−MSから、沈殿物が所望の生成物、2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−カルボン酸であることが確認され、これをさらに精製することなく次に進めた。
DCM(10mL)中の実施例7からの9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(70mg、0.161mmol)の氷冷溶液に、TFA(62μL、0.805mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(31mg、0.177mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜40% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、204を淡橙色の泡状物(65mg、90%)として得た。LCMS: RT 1.92分、[M+H]+ 451.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ8.66 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.40 (1 H, dd, J = 4.69, 1.63 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.64 (1 H, ddd, J = 7.65, 1.72, 0.84 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 8.50, 2.30 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.72 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.96, 4.16 Hz), 4.60-4.53 (4 H, m), 2.85-2.77 (2 H, m), 2.73-2.59 (5 H, m), 2.13-2.02 (2 H, m), 1.76 (1 H, bd, J = 12.29 Hz), 1.58 (1 H, bd, J = 12.37 Hz), 1.52-1.38 (2 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
DCM(10mL)中の9−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン204(40mg、0.088mmol)の氷冷溶液に、TFA(34μL、0.44mmol)を加え、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(23mg、0.132mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜40% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜8% 2M NH3/MeOH)によりさらに精製して、205を白色の固体(28mg、68%)として得た。LCMS: RT2.04分、[M+H]+ 467.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.94 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.42 (1 H, dd, J = 4.69, 1.62 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.70-7.63 (2 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.64, 4.66 Hz), 4.67-4.56 (4 H, m), 3.21-3.11 (1 H, m), 2.86-2.78 (2 H, m), 2.72 (3 H, s), 2.69-2.60 (1 H, m), 2.09 (2 H, bt, J = 11.50 Hz), 1.89 (2 H, bd, J = 12.09 Hz), 1.50-1.38 (2 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
DCM(10mL)中の実施例6からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(146mg、0.313mmol)の氷冷溶液に、TFA(72μL、0.939mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(59mg、0.344mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中15〜40% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、206を無色の泡状物(130mg、86%)として得た。LCMS: RT 2.47分、[M+H]+ 483.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.59 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.53 (1 H, dd, J = 8.53, 2.29 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 5.71-5.58 (1 H, m), 4.62-4.50 (4 H, m), 2.8-2.75 (2 H, m), 2.74-2.58 (2 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.13-2.03 (2 H, m), 1.78 (1 H, bd, J = 12.31 Hz), 1.61 (1 H, bd, J = 12.24 Hz), 1.50-1.33 (7 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
DCM(6mL)中の2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン206(35mg、0.0731mmol)の氷冷溶液に、TFA(17μL、0.306mmol)を加え、続いて、DCM(1mL)中のm−CPBA(16mg、0.0951mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜40% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、208を白色の固体(24mg、66%)として得た。LCMS: RT 2.68分、[M+H]+ 499.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.71 (1 H, dd, J = 10.93, 2.38 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 8.63 Hz), 5.70-5.58 (1 H, m), 4.68-4.56 (4 H, m), 3.20-3.10 (1 H, m), 2.84-2.77 (2 H, m), 2.68-2.59 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.09 (2 H, bt, J = 11.46 Hz), 1.91 (2 H, bd, J = 12.10 Hz), 1.54-1.34 (8 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
ジオキサン(10mL)中の実施例8からの9−ブロモ−8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(300mg、0.738mmol)、1−イソプロピルピペリジン−4−チオール(176mg、1.107mmol)、Pd2(dba)3(34mg、5mol%)、Xantphos(43mg、10mol%)及びDIPEA(0.52mL、2.95mmol)の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて120℃で1時間加熱した。粗反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% MeOH、続いて、C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中20〜55% MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、209を白色の固体(217mg、61%)として得た。LCMS: RT 3.12分、[M+H]+ 485.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.49 (1 H, d, J = 8.69 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J = 10.14 Hz), 5.78-5.66 (1 H, m), 4.57-4.46 (4 H, m), 3.10-3.00 (1 H, m), 2.78-2.69 (2 H, m), 2.67-2.57 (1 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.15 (2 H, bt, J = 10.98 Hz), 1.89 (2 H, bd, J = 12.50 Hz), 1.52-1.39 (8 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
DCM(15mL)中の8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン209(194mg、0.40mmol)の氷冷溶液に、TFA(93μL、1.20mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(76mg、0.440mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中20〜45% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、210を白色の固体(167mg、83%)として得た。LCMS: RT 2.61分、[M+H]+ 501.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (1 H, d, J = 7.99 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 10.69 Hz), 5.69-5.57 (1 H, m), 4.66-4.51 (4 H, m), 2.89-2.76 (3 H, m), 2.72-2.60 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.20-2.06 (2 H, m), 1.94-1.85 (1 H, bd, J = 12.30 Hz), 1.59-1.40 (9 H, m), 0.91 (6 H, d, J = 6.53 Hz)
DCM(8mL)中の8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン210(51mg、0.102mmol)の氷冷溶液に、TFA(24μL、0.306mmol)を加え、続いて、DCM(1mL)中のm−CPBA(21mg、0.122mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を0℃で2.5時間撹拌した。追加のDCM(0.5mL)中のm−CPBA(9mg)を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント、0.5% TFA/H2O中20〜50% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の5〜10% MeOH)によりさらに精製して、211を白色の固体(22mg、41%)として得た。LCMS: RT2.76分、[M+H]+ 517.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.88 (1 H, d, J = 8.22 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J = 11.17 Hz), 5.67-5.55 (1 H, m), 4.73-4.54 (4 H, m), 3.28-3.15 (1 H, m), 2.89-2.79 (2 H, m), 2.72-2.60 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.13 (2 H, bt, J = 11.43 Hz), 1.89 (2 H, bd, J = 12.04 Hz), 1.58-1.41 (8 H, m), 0.91 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
DCM(10mL)中の実施例8からの2−{4−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オール(148mg、0.287mmol)の氷冷溶液に、TFA(67μL、0.863mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(55mg、0.316mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜40% MeOH)により精製して、212を白色の固体(135mg、88%)として得た。LCMS: RT2.58分、[M+H]+ 531.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.69 (1 H, d, J = 7.99 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 10.67 Hz), 5.67-5.56 (1 H, m), 4.65-4.50 (4 H, m), 4.20 (1 H, t, J = 5.39 Hz), 3.20 (2 H, d, J = 5.03 Hz), 3.09-2.97 (2 H, m), 2.84-2.73 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.21-2.07 (2 H, m), 1.90-1.82 (1 H, m), 1.56-1.38 (9 H, m), 0.88 (6 H, s)
工程1: 5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
THF(100mL)中の3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(15g、75mmol)の溶液に、−78℃で、LDA(45mL)を滴下した。20分後、THF(50mL)中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(42.0g、120mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を撹拌しながら室温までゆっくり18時間放温した。濃縮した後、残渣をEt2Oで希釈し、1N NaOH(3×20mL)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中0〜10% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(7.3g、収率30%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 255.0 [M+H+]
ジオキサン(40mL)中の5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、6.0mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸(0.83g、6.60mmol)、Na2CO3(1.90g、18.1mmol)及びPd(dppf)Cl2(370mg、0.600mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。濃縮した後、残渣を石油エーテル中0〜25% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.80g、収率58%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 263.2 [M+H+]
MeOH(20mL)中の5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(800mg、3.00mmol)の溶液に、10% Pd/C(80mg)を加えた。反応混合物をH2(1atm)下で16時間撹拌した。濃縮した後、残渣を石油エーテル中0〜30% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.68g、収率86%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 265.2 [M+H+]
THF(20mL)中の3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(680mg、2.50mmol)の溶液に、NBS(486mg、2.80mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。濃縮した後、残渣を石油エーテル中0〜50% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.66g、収率75%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 344.1 [M+H+]
ジオキサン(20.0mL)中の3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(680mg、1.98mmol)の溶液に、{4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}ボロン酸(660mg、1.87mmol)、K2CO3(780mg、5.70mmol)及びPd(dppf)Cl2(117mg、0.19mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。濃縮した後、残渣をEtOAc(20mL)で希釈して、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中0〜20% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−tert−ブチル−5−(1−メチル−4−{4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)−λ3,3−オキサゾカン−2−オン(540mg、収率50%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 573.4 [M+H+]
MeOH(10mL)中の1−tert−ブチル−5−(1−メチル−4−{4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)−λ3,3−オキサゾカン−2−オン(540mg、0.94mmol)の溶液に、4N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。1N K2CO3(6.0mL)を加えた。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜70% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−[1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(320mg、収率72%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 473.4 [M+H+]
ジオキサン中の実施例6からの9−ブロモ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.51mmol)、1’−メチル−[2,4’]ビピペリジニル(234mg、1.28mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(148mg、1.5mmol)及びPd(P(tBu)3)2(13mg、0.026mmol)の混合物をアルゴン流で脱気し、次に、密封管中、100℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、混合物を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、次に、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、EtOAc中0〜10% MeOH、次に、DCM中20% 2M NH3/MeOH)により精製し、続いて、HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18、25分、グラジエント 水中50〜95%の0.1% NH4OHアセトニトリル)で精製して、215(30mg、12%)を得た。LCMS: RT 2.98分、[M+H]+ 490.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1 H, d, J = 8.98 Hz), 7.51 (1 H, s), 6.63 (1 H, dd, J = 9.25, 2.95 Hz ), 6.38 ( 1 H, d J = 2.95 Hz), 6.00-5.88 (1 H, m), 4.46-4.39 (2 H, m), 4.38-4.30 (2 H, m), 3.68-3.59 (2 H, m), 3.11-3.02 (1 H, m), 2.95-2.88 (1 H, m), 2.85-2.78 (1 H, m), 2.4 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 1.98-1.60 (11 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 7.15 Hz), 1.40-1.19 (2 H, m)
アセトン(2mL)及びMeOH(0.5mL)中の実施例11からの4−{1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(60mg、0.10mmol)の溶液に、10% Pd/C(50mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、RTで48時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% 2M NH3/MeOH)により精製して、216(20mg、42%)を得た。LCMS: RT 3.03分、[M+H]+ 379.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (1 H, d, J = 8.96 Hz), 7.56 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd, J = 8.98, 2.55 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 2.51 Hz), 5.99-5.84 (1 H, m), 4.51-4.34 (4 H, m), 4.19 (1 H, m), 3.00-2.78 (2 H, m), 2.77-2.63 (1 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.18-2.05 (3 H, m), 1.95-1.85 (1 H, m), 1.77-1.67 (1 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 8.76 Hz), 1.52-1.32 (2 H, m), 1.28 (3 H, d, J = 8.24 Hz), 1.05 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
DCM:MeOHの10:1混合物(2.2mL)中の実施例10からの8−(1−アゼパン−4−イルエトキシ)−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(50mg、0.11mmol)の溶液に、アセトン(81μL、1.1mmol)、AcOH(0.011mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(47mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌し、次に、DCMで希釈し、水に注いだ。水層をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% 2M NH3/MeOH)により精製して、217を白色の固体(48mg、81%)として得た。LCMS: RT 3.16分、[M+H]+ 493.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (1 H, d, J = 8.95 Hz), 7.56 (1 H, s), 6.71 (1 H, d, J = 9.07 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.98-5.86 (1 H, m), 4.52-4.44 (2 H, m), 4.43-4.36 (2 H, m), 4.33-4.23 (1 H, m), 2.92-2.80 (1 H, m), 2.76-2.48 (5 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.02-1.74 (5 H, m), 1.63-1.40 (7 H, m), 1.30-1.23 (3 H, m), 1.03-0.95 (6 H, m)
DCM(1mL)中の実施例9からの8−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(13mg、0.036mmol)の溶液に、アセトン(100μL)、AcOH(50μL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.072mmol)を加えた。得られた混合物をRTで18時間撹拌し、次に、EtOAcで希釈した。有機層を水に注ぎ、水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。水相をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中0〜10% 2M NH3/MeOH)により精製して、218を白色の固体(11mg、76%)として得た。LCMS: RT 2.05分、[M+H]+ 405.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.57-8.51 (2 H, m), 8.09 (1 H, dt, J = 7.95, 1.07 Hz), 7.72 (1 H, td, J = 7.72, 1.83 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.16-7.10 (1 H, m), 6.75 (1 H, dd, J = 8.99, 2.58 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.55 Hz), 4.50-4.45 (2 H, m), 4.43-4.32 (3 H, m), 3.13-3.07 (1 H, m), 2.85-2.70 (2 H, m), 2.26-2.10 (3 H, m), 1.86-1.78 (1 H, m), 1.48-1.36 (1 H, m), 1.26 (1 H, s), 1.04 (6 H, d, J = 6.57 Hz)
DCM(8mL)中の2−{4−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−スルフィニル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オール212(41mg、0.0767mmol)の氷冷溶液に、TFA(30μL、0.383mmol)を加え、続いて、DCM(1.5mL)中のm−CPBA(17mg、0.10mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜45% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中3〜15% MeOH)によりさらに精製して、219を白色の固体(16mg、38%)として得た。LCMS: RT 2.72分、[M+H]+ 547.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 8.22 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J = 11.15 Hz), 5.66-5.55 (1 H, m), 4.70-4.52 (4 H, m), 4.21 (1 H, t, J = 5.47 Hz), 3.24-3.14 (3 H, m), 3.08-2.99 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.12 (2 H, bt, J = 11.72 Hz), 1.86 (2 H, bd, J = 11.95 Hz), 1.55-1.43 (8 H, d, J = 6.62 Hz), 0.88 (6 H, s)
DCM(10mL)中の実施例8からの2−{4−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イルスルファニル]ピペリジン−1−イル}イソブチルアミド(96mg、0.183mmol)の氷冷溶液に、TFA(42μL、0.548mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(35mg、0.201mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中10〜50% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜12% MeOH)によりさらに精製して、220を白色の固体(59mg、60%)として得た。LCMS: RT 2.54分、[M+H]+ 544.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.72 (1 H, d, J = 7.98 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.17-7.09 (2 H, m), 6.86 (1 H, s), 5.68-5.56 (1 H, m), 4.67-4.50 (4 H, m), 2.88-2.74 (3 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.19-2.04 (2 H, m), 1.92-1.84 (1 H, m), 1.76-1.51 (3 H, m), 1.50-1.42 (6 H, m), 1.03 (6 H, d, J = 4.44 Hz)
EtOH(2ml)中の4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−[1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(38mg、0.08mmol)及び2,2−ジメチルオキシラン(0.2ml)の溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜70% CH3CNのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、ラセミ体の221(35mg、収率80%)を得て、これをキラルHPLC(AD−Hカラム、ヘキサン中15% EtOH(0.1% DEA)定組成)により分離して、(R)/(S)エナンチオマー:一方のエナンチオマー6.3mgと他方のエナンチオマー8.4mgを得た(合計収率34%)。LCMS (ESI): RT = 5.49分、m/z: 545.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz,1H), 5.83-5.81 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (d, J= 7.0 Hz, 6H)
DCM(20mL)中の実施例12からの9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(138mg、0.317mmol)の氷冷溶液に、TFA(122μL、1.59mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(60mg、0.349mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜40% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、223を無色の泡状物(114mg、80%)として得た。LCMS: RT 1.94分、[M+H]+ 501.0. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.70 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 4.97 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.50 (1 H, dd, J = 8.51, 2.30 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.51 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 5.03 Hz), 4.59-4.50 (4 H, m), 2.86-2.78 (2 H, m), 2.74-2.58 (2 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.15-2.01 (2 H, m), 1.76 (1 H, bd, J = 12.05 Hz), 1.59-1.43 (3 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.53 Hz)
DCM(7mL)中の9−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン223(86mg、0.19mmol)の氷冷溶液に、TFA(74μL、0.953mmol)を加え、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(43mg、0.248mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中5〜40% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。さらにカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜8% 2M NH3/MeOH)により精製して、224を白色の固体(69mg、77%)として得た。LCMS: RT 2.08分、[M+H]+ 467.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 4.98 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J = 8.62, 2.44 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 5.05, 1.56 Hz), 4.65-4.55 (4 H, m), 3.24-3.15 (1 H, m), 2.83 (2 H, bd, J = 11.14 Hz), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.09 (2 H, t, J = 11.51 Hz), 1.88 (2 H, d, J = 12.14 Hz), 1.54-1.41 (2 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
DCM(10mL)中の実施例32からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−8−メチル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(112mg、0.233mmol)の氷冷溶液に、TFA(90μL、1.165mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(44mg、0.256mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で20分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント、0.5% TFA/H2O中20〜50% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、225を白色の固体(100mg、87%)として得た。LCMS: RT 2.60分、[M+H]+ 497.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.72 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 5.72-5.60 (1 H, m), 4.62-4.47 (4 H, m), 2.80 (2 H, t, J = 11.82 Hz), 2.72-2.57 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.18-2.00 (2 H, m), 1.81 (1 H, bd, J = 12.17 Hz), 1.63-1.38 (9 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
エタノール(10mL)中の4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−[1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(60mg、0.13mmol)及びテトラヒドロピラン−4−オン(26mg、0.26mmol)の溶液に、Ti(Oi−Pr)4(74mg、0.26mmol)を加えた。20℃で20分間撹拌した後、NaBH3CN(16mg、0.26mmol)を加え、20℃で16時間撹拌した。溶媒を除去して、数滴の水を加えた。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、これを0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、226(35mg、収率50%)を得た。LCMS (ESI): RT = 4.97分、m/z: 557.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.94 (t, J = 13 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5 Hz, 4H), 3.95 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 3.35 (t, J = 25 Hz, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.00 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.51-2.54 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.12 (d, J = 11 Hz, 1H) , 1.86-1.62 (m, 6H) , 1.56-1.49 (m, 6H)
工程1: 12−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド
脱水DMF(300mL)中の12−ブロモ−4−ヨード−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(11.0g、28.7mmol)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(1.0g、1.4mmol)及び(Me3Si)2NH(14g、86mmol)を加えた。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、70℃で4時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を氷水で処理して、濾過し、酢酸エチル(400mL)で抽出して、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、12−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(7.2g、収率97%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 308.1 [M+H+]
1,4−ジオキサン(3mL)中の12−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(100mg、0.380mmol)の溶液に、DMF−DMA(147mg、1.14mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで洗浄して、12−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(80mg、収率68%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 363.3 [M+H+]
酢酸(3mL)中の12−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(80mg、0.25mmol)の溶液に、(テトラヒドロフラン−3−イル)ヒドラジンHCl塩(69mg、0.5mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、13−ブロモ−4−[1−(オキソラン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(61mg、収率61%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 402.1 [M+H+]
工程1: 12−ブロモ−4−[1−(2−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
脱水DMF(20mL)中の12−ブロモ−4−ヨード−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.0g、2.6mmol)の溶液に、アセトイミドアミド塩酸塩(266mg、2.81mmol)、Pd(OAc)2(58mg、0.26mmol)及びXantphos(305mg、0.520mmol)を加えた。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下、40℃で3時間撹拌した。LCMSから、変換が完了したことが示された。酢酸(40mL)及び(2−メトキシプロピル)ヒドラジン塩酸塩(577mg、5.20mmol)を加え、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。濃縮した後、残渣をDCM/メタノール(100:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、12−ブロモ−4−[1−(2−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(707mg、収率65%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 418.3 [M+H+]
実施例266の手順に従って、234を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 5.82-5.48 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 3.56 (d, J = 107.2 Hz, 5H), 2.57 (d, J = 33.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H). LCMS: 479.3
実施例266の手順に従って、235を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60-8.55 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 4H), 4.31-4.23 (br s, 1H), 4.19-4.06 (br s, 1H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.25 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H). LCMS: 493.3
工程1: 2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)−tert−ブチル
DCM(100mL)中のヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(2.5g、19mmol)、MgSO4(11.4g、95.0mmol)及び2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(9.9g、57mmol)の混合物を一晩加熱還流した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)−tert−ブチル(5.1g、収率94%)を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 233.3 [M-56+H+]
MeOH(100mL)中の2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)−tert−ブチル(5.1g、17.71mmol)及びPd/C(0.5g、10%)の混合物を、1atmのH2下、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(2.8g、収率55%)を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 235.3 [M-56+H+]
4N HCl/ジオキサン(10mL)中の2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(100mg、0.345mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DMF(5mL)中の12−ブロモ−4−ヨード−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(100mg、0.256mmol)、アセトイミドアミド塩酸塩(26.5mg、0.282mmol)、Pd(OAc)2(2.9mg、0.0129mmol)、Xantphos(14.8mg、0.0256mmol)及びTEA(77.6mg、0.768mmol)の混合物を、CO(1atm)下、40℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、2−ヒドラジニルエタノール塩酸塩(57.3mg、0.512mmol)及び酢酸(5mL)を加えた。得られた混合物を80℃で0.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を分取HPLC(Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント:CH3CN/10mm/L NH4HCO3、17分)により精製して、2−(5−{12−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−イル}−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタン−1−オール(80mg、収率80%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 390.1 [M+H+]
工程1: 3−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DMF(50mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(5.0g、23mmol)、O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.51g、46.5mmol)、DIPEA(9.00g、69.6mmol)及びHATU(17.6g、46.5mmol)の混合物を15℃で16時間撹拌した。DMFを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを石油エーテル中0〜30% EtOAcのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.3g、収率90%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 203.2 [M-56+H+]
THF(100mL)中の3−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.30g、24.3mmol)及びMeMgCl(3.0M、40mL)の混合物を0℃で3時間撹拌した。飽和NH4Clを加え、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、3−アセチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.6g、収率69%)を黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 158.3 [M-56+H+]
3−アセチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.6g、16mmol)、DMF(10mL)及びDMF−DMA(20mL)の混合物を140℃で16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、3−((E)−3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.44g、収率97%)を褐色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 213.3 [M-56+H+]
MeOH(50mL)中の3−((E)−3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.44g、16.6mmol)及びメチルヒドラジン硫酸塩(12.0g、83.3mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.3g、収率55%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 252.3 [M+H+]
THF(50mL)中の3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.3g、7.0mmol)及びNBS(1.48g、8.39mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得て、これを0.3% NH4HCO3中0〜70% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.28g、収率75%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.48 (s, 9H)
ジオキサン(20mL)中の3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、3.1mmol)、4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.1g、2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(310mg、0.379mmol)及びNa2CO3(1.34g、12.6mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを0.3% NH4HCO3中0〜70% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、1−tert−ブチル−6−(1−メチル−4−{4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)−λ3,3−オキサゼパン−2−オン(920mg、収率46%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 559.4 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.88-5.85 (m, 1H), 4.53 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)
実施例266の手順に従って、241を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61-8.53 (m, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 5.75-5.62 (m,1H), 4.69-4.59 (m, 4H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.97-8.82 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.56-1.50 (s, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。LCMS:521.3
DCM(10mL)中の実施例49からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−8−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(102mg、0.219mmol)の氷冷溶液に、TFA(84μL、1.09mmol)、続いて、DCM(2mL)中のm−CPBA(42mg、0.241mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中20〜45% MeOH)により精製して、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させて、242を無色の固体(92mg、87%)として得た。LCMS: RT 2.54分、[M+H]+ 483.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.58 (1 H, d, J = 8.39 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.36 (1 H, dd, J = 8.39, 1.75 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 1.72 Hz), 5.86-5.73 (1 H, m), 4.57 (4 H, s), 2.90-2.59 (4 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.17-2.02 (2 H, m), 1.84 (1 H, bd, J = 12.25 Hz), 1.58-1.38 (9 H, m), 0.92 (6 H, dd, J = 6.52, 1.72 Hz)
DCM(3mL)中の2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−8−メチル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン225(30mg、0.061mmol)の氷冷溶液に、TFA(24μL、0.306mmol)、続いて、DCM(1mL)中のm−CPBA(14mg、0.0796mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント、0.5% TFA/H2O中20〜50% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。塩基性画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中3〜15% MeOH)により精製して、243を白色の固体として得た(14mg、44%)。LCMS: RT 2.83分、[M+H]+ 513.1. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.08 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 5.93-5.80 (1 H, m), 4.63-4.53 (4 H, m), 3.21-3.10 (1 H, m), 3.00 (2 H, bd, J = 11.56 Hz), 2.77-2.67 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.24 (2 H, t, J = 12.17 Hz), 1.97 (2 H, d, J = 12.67 Hz), 1.87-1.74 (2 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 6.65 Hz), 1.04 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
DCM(4mL)中の2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−8−(1−イソプロピルピペリジン−4−スルフィニル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン242(38mg、0.078mmol)の氷冷溶液に、TFA(30μL、0.39mmol)、続いて、DCM(1mL)中のm−CPBA(18mg、0.101mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント、0.5% TFA/H2O中20〜50% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中0.5M NH3で溶離させた。塩基性画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中3〜15% MeOH)により精製して、244を白色の固体(31mg、81%)として得た。LCMS: RT 2.77分、[M+H]+ 499.1. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.73 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd, J = 8.47, 1.85 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 1.82 Hz), 5.95-5.82 (1 H, m), 4.65-4.57 (4 H, m), 3.22-3.11 (1 H, m), 2.99 (2 H, bd, J = 11.61 Hz), 2.77-2.64 (1 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.20 (2 H, t, J = 11.89 Hz), 2.01 (2 H, d, J = 12.72 Hz), 1.73 (2 H, td, J = 12.41, 3.93 Hz), 1.55 (6 H, d, J = 6.65 Hz), 1.03 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
脱水THF(5.0mL)中の4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−[1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(また、2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンとも呼ばれる)(220mg、0.39mmol)の溶液に、室温で、LiAlH4(59.3mg、1.56mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を1時間加熱還流した。水(2.0mL)を加え、反応をクエンチした。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント:CH3CN/10mm/L NH4HCO3、17分)により精製して、ラセミ体の246(150mg、収率79%)を得て、これをキラルSFC(セルロース−2カラム、MeOH中0.1% DEA定組成)により分離して、一方のエナンチオマー5.5mgと他方のエナンチオマー70mgを得た(合計収率39%)。LCMS (ESI): RT = 4.96分、m/z: 487.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.09-7.06(m, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 3H), 1.64-1.48 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
工程1: 2−メチル−2−[3−(1−メチル−4−{4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]プロパン酸エチル
密封管中、4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−[1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(60mg、0.127mmol)、2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチル(247.65mg、1.27mmol)、Ag2O(294mg、1.27mmol)、H2O(0.1ml)及びCH3CN(1.5ml)の混合物を60℃で8時間加熱した。固体を濾別し、濾液を0.3% NH4HCO3中0〜70% CH3CNのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、2−メチル−2−[3−(1−メチル−4−{4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]プロパン酸エチル(35mg、収率47%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 589.3 [M+H+]
工程1: 12−クロロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
脱水DMF(20mL)中の12−クロロ−4−ヨード−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(2.0g、5.8mmol)の溶液に、アセトイミドアミド塩酸塩(595mg、6.30mmol)、Pd(OAc)2(130mg、0.580mmol)及びXantphos(695mg、1.2mmol)を加えた。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、40℃で3時間撹拌した。LCMSから、変換が完了したことが示された。酢酸(40mL)及び(2−メトキシプロピル)ヒドラジン塩酸塩(1.3g、12mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。濃縮した後、残渣をDCM/メタノール(100:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、12−クロロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラ−デカ1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.4g、収率71%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 345.3 [M+H+]
LCMS (ESI): RT = 5.65分、m/z: 477.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.02 (s, 1 H), 7.55 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (d, J = 7.5 Hz, 3H),2.02-1.82 (m, 7H), 1.59 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.48-1.27 (m, 9H)
DMF(2mL)中の実施例45からの2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(0.0922mmol)の懸濁液に、DIPEA(47μl、0.277mmol)、1−メチルピペラジン(31μL、0.277mmol)、HOBt(19mg、0.138mmol)及びEDCI(27mg、0.138mmol)を加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。追加のEDCI(50mg)を加え、反応混合物をRTで18時間撹拌した。次に、混合物をEtOAcと水で分液した。水層をEtOAcでさらに抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の2〜8% MeOH)により精製して、250を白色の固体(28mg、3工程で60%)として得た。LCMS: RT 2.92分、[M+H]+ 494.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.29 (1 H, d, J = 8.97 Hz), 7.83 (1 H, s), 6.64 (1 H, dd, J = 8.98, 2.60 Hz), 6.42 (1 H, d, J = 2.57 Hz), 5.88-5.76 (1 H, m), 4.47 (4 H, s), 3.75-3.44 (4 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.19 (2 H, s), 2.06-1.94 (5 H, m), 1.58 (6 H, s), 1.44 (6 H, d, J = 6.59 Hz)
密封管中、4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−[1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(100mg、0.21mmol)、2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチル(348.6mg、2.100mmol)、Ag2O(487.2mg、2.100mmol)、H2O(0.5mL)及びCH3CN(1.5mL)の混合物を60℃で8時間加熱した。固体を濾別し、濾液を0.3% NH4HCO3中0〜70% CH3CNのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、ラセミ体の252(35mg、収率30%)を得て、これをキラルSFC(AS−Hカラム、MeOH中0.1% DEA定組成)により分離して、一方のエナンチオマー5.0mgと他方のエナンチオマー3mgを得た(合計収率7%)。LCMS (ESI): RT = 5.19分、m/z: 558.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.91 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.86-5.83 (m, 1H), 4.52 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.74-2.63(m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.47-1.45 (m, 6H), 1.02-0.97 (m, 7H)
工程1: (E)2−(2,2,2−トリフルオロエチリデン)ヒドラジン−カルボン酸−tert−ブチル
DCM(100mL)中の2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒド(10.0g、76.5mmol)及びNH2NH2Boc(10.0g、75.7mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:100)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(E)2−(2,2,2−トリフルオロエチリデン)ヒドラジンカルボン酸−tert−ブチル(4.0g、収率28%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 157.1 [M-56+H+]
MeOH(20.0mL)中の(E)2−(2,2,2−トリフルオロエチリデン)ヒドラジンカルボン酸−tert−ブチル(4.00g、18.9mmol)及び20%Pd/C(2.00g)の混合物を、H2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、これをEtOAc/石油エーテル(1:100)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.32g、収率33%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 159.3 [M-56+H+]
飽和HCl/EtOAc溶液(20.0mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.30g、6.07mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(860mg、収率94%)を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DMF(20.0mL)中の12−クロロ−4−ヨード−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.60g、4.60mmol)及びアセトアミジン塩酸塩(481g、5.06mmol)、Et3N(4.00mL)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos、532mg、0.920mmol)及びPd(OAc)2(103mg、0.460mmol)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、40℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、酢酸(15.0mL)中の(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(800mg、5.32mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を65℃でさらに3時間加熱した。濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を0.5% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、12−クロロ−4−[3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,13−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.35mg、収率76%)を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 385.1 [M+H+]
密封管中、トルエン(5.0mL)中の9−ブロモ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(200mg、0.516mmol)、4−(ピロリジン−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン塩酸塩(354mg、1.29mmol)、Pd(PtBu3)2(20mg、0.04mmol)、Na2OtBu(148mg、1.55mmol)の混合物をN2で3回脱気した。混合物を110℃で120分間撹拌した。固体をCeliteに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLC(Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント:CH3CN/1%ギ酸、17分)により精製して、ラセミ体の254(13mg、収率46%)を得た。LCMS (ESI): RT = 2.00分、m/z: 546.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95-5.92 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 4H), 4.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.41-3.24 (m, 6H), 2.41 (s, 4H), 2.02-1.74 (m, 14H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 7H)
工程1: 4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−カルボキサミド
脱水DMF(10mL)中の12−ブロモ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.0g、2.6mmol)、ヘキサメチルジシラザン(3.0mL、14mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.09g、0.13mmol)の混合物を、CO雰囲気下、80℃で一晩加熱した。ほとんどの溶媒を除去し、水(20mL)を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−カルボキサミド(1.3g、収率95%)を灰色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 353.3 [M+H+]
ジオキサン(20mL)中の4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−カルボキサミド(200mg、0.568mmol)の溶液に、DMF−DMA(0.2mL、1.7mmol)を加えた。反応混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、得られた残渣を温ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−カルボキサミド(180mg、収率78%)を褐色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 408.3 [M+H+]
DCM(60mL)中の1−メチルピペリジン−4−オン(3.0g、27mmol)の溶液に、MgSO4(6.5g、54mmol)及びヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(2.9g、22mmol)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:20)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(3.2g、収率53%)を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 228.3 [M+H+]
THF(50mL)中の2−(1−メチルピペリジン−4−イリデン)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(500mg、2.20mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、DIBAl−H(22mL、22mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。メタノール(5mL)を加え、反応を−78℃でクエンチした。室温で1時間撹拌した後、水(10mL)を加えた。固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液を分液し、EtOAc(3×50mL)で抽出して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(350mg、収率69%)を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 230.4 [M+H+]
飽和HCl/EtOAc溶液(20mL)中の2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(350mg、1.53mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、4−ヒドラジニル−1−メチルピペリジン塩酸塩(253mg、収率100%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 130.3 [M+H+]
工程1: 2−{5−[12−(1−エトキシエテニル)−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタン−1−オール
脱水THF(10mL)中の2−(5−{12−ブロモ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタン−1−オール(290mg、0.770mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(0.5mL)、Pd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)、LiCl(97mg、2.3mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で48時間撹拌した。次に、反応物をKF(40mL、0.16M)で処理し、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、2−{5−[12−(1−エトキシエテニル)−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタン−1−オール(160mg、収率55%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 368.3 [M+H+]
アセトン(10mL)中の2−{5−[12−(1−エトキシエテニル)−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタン−1−オール(160mg、0.440mmol)及びp−トルエンスルホン酸(7.5mg、0.044mmol)の混合物を60℃で75分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を0.3% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}エタン−1−オン(120mg、収率81%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 340.3 [M+H+]
キシレン(10mL)中の1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}エタン−1−オン(115mg、0.290mmol)及びDMF−DMA(69mg、0.58mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、130℃で48時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}プロパ−2−エン−1−オン(120mg、収率90%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 395.1 [M+H+]
工程1: 2−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イリデン)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
DCM(20mL)中の1−tert−ブチルピペリジン−4−オン(1.0g、6.5mmol)の溶液に、MgSO4(1.5g、13mmol)及びヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.7g、5.3mmol)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:20)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イリデン)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.2g、収率84%)を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 270.3 [M+H+]
THF(40mL)中の2−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イリデン)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(400mg、1.49mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、DIBAl−H(15mL、15mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。メタノール(5mL)を−78℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、水(10mL)を加えた。固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液を分液し、EtOAc(3×50mL)で抽出して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(350mg、収率87%)を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 272.4 [M+H+]
飽和HCl/EtOAc溶液(20mL)中の2−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(350mg、1.29mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、1−tert−ブチル−4−ヒドラジニルピペリジン塩酸塩(268mg、収率100%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 172.3 [M+H+]
THF(5mL)中の実施例50からの{1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]シクロプロピル}−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(90mg、0.18mmol)の氷冷溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、0.18mL)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。1N NaOHを加えて反応混合物をクエンチし、次に、水とEtOAcで分液した。水相をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をHPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18、25分、グラジエント 水中0〜60%の0.1%HCO2Hアセトニトリル)により精製して、259(41mg、48%)を得た。LCMS: RT 2.73分、[M+H]+ 478.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.30 (1 H, d, J = 8.96 Hz), 8.18 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 6.82 (1 H, dd, J = 8.97, 2.49 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 2.47 Hz), 5.89-5.76 (1 H, m), 4.48 (4 H, s), 2.69 (2 H, s), 2.52-2.41 (3 H, m), 2.38-2.21 (7 H, s), 2.15 (3 H, s), 1.45 (6 H, d, J = 6.60 Hz), 0.96-0.84 (4 H, m)
密封バイアル中、イソプロピルアミン(0.7mL)中の実施例52からのメタンスルホン酸4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−5−メタンスルホニルオキシ−2−メチルペンチルエステル(0.2038mmol)の溶液を90℃で1時間加熱し、次に、マイクロ波照射を用いて140℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中20〜55% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、260のジアステレオマーを0.5M NH3/MeOHで溶離させて、cis8−((3R,5S及び3S,5R)−1−イソプロピル−5−メチルピペリジン−3−イルオキシ)−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(36mg、2工程で38%)。LCMS: RT 3.06分、[M+H]+ 465.2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.34 (1 H, d, J = 8.97 Hz), 7.66 (1 H, s), 6.73 (1 H, dd, J = 8.99, 2.52 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 2.50 Hz), 5.94-5.81 (1 H, m), 4.51-4.36 (5 H, m), 3.18 (1 H, bd, J = 10.59 Hz), 2.90-2.76 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.21 (1 H, bd, J = 12.20 Hz), 2.07 (1 H, t, J = 10.30 Hz), 1.88-1.74 (2 H, m), 1.53 (6 H, d, J = 6.65 Hz), 1.09 (6 H, d, J = 6.60 Hz), 1.04-0.94 (4 H, m);及び
trans8−((3R,5R及び3S,5S)−1−イソプロピル−5−メチルピペリジン−3−イルオキシ)−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(22mg、2工程で23%)を無色の泡状物として得た。LCMS: RT 2.88分、[M+H]+ 465.1. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.34 (1 H, d, J = 8.99 Hz), 7.67 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd, J = 9.00, 2.55 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2.52 Hz), 5.94-5.81 (1 H, m), 4.69-4.66 (1 H, m), 4.52-4.45 (4 H, m), 3.09 (1 H, bd, J = 12.11 Hz), 2.89-2.71 (2 H, m), 2.42 (1 H, d, J = 12.35 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.16-1.91 (3 H, m), 1.53 (6 H, d, J = 6.65 Hz), 1.31-1.21 (1 H, m), 1.11-1.02 (6 H, m), 0.92 (3 H, d, J = 6.55 Hz)
密封バイアル中、イソプロピルアミン(0.7mL)中の実施例51からのメタンスルホン酸3−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−4−メタンスルホニルオキシ−3−メチルブチルエステル(0.0318mmol)の溶液を90℃で1時間加熱し、次に、マイクロ波照射を用いて130℃で2時間加熱した。RTに冷ました後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント、0.5% TFA/H2O中20〜50% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させて、261を無色のガム状物(10mg、2工程で69%)として得た。LCMS: RT2.80分、[M+H]+ 451.1. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.33 (1 H, d, J = 8.96 Hz), 7.68 (1 H, s), 6.75 (1 H, dd, J = 8.96, 2.51 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 2.49 Hz), 5.93-5.82 (1 H, m), 4.49 (4 H, s), 3.24 (1 H, bd, J = 10.84 Hz), 2.99-2.89 (1 H, m), 2.76 (1 H, bd, J = 10.76 Hz), 2.73-2.64 (1 H, m), 2.53-2.37 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.11-2.02 (1 H, m), 1.60 (3 H, s), 1.53 (6 H, d, J = 6.65 Hz), 1.14 (6 H, d, J = 6.35 Hz)
実施例266の手順に従って、262を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 4H), 4.44-4.12 (m, 1H), 3.51 (dd, J= 39.5, 13.3 Hz, 2H), 2.97-2.73 (m, 2H), 2.34 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 549.3
工程1: 2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
脱水DMF(2.0mL)中の2−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(400mg、1.57mmol)の溶液に、0℃で、NaH(132mg、3.30mmol、鉱油中60%)を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。2−ヨードプロパン(2.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次に、氷水(20mL)に注いだ。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、溶離剤としてDCM中の5〜10% MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(302mg、収率65%)を得た。LCMS m/z [M+H]+ 297.2
4N HCl/ジオキサン(5mL)中の2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(302mg、1.02mmol)の溶液を室温で8時間撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物(232mg、収率100%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 197.2
工程1: 12−(1−エトキシエテニル)−13−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
脱水THF(10mL)中の12−ブロモ−13−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.0g、2.6mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(1.2mL)、Pd(PPh3)4(90mg、7.8mmol)及びLiCl(328mg、7.8mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で48時間撹拌した。KF(100mL、0.16M)を加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、12−(1−エトキシエテニル)−13−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(660mg、収率68%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 380.2 [M+H+]
アセトン(10mL)中の12−(1−エトキシエテニル)−13−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(160mg、0.440mmol)及びp−トルエンスルホン酸(7.5mg、0.044mmol)の混合物を60℃で75分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を0.3% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、1−{13−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}エタン−1−オン(120mg、収率81%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 352.2 [M+H+]
キシレン(10mL)中の1−{13−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}エタン−1−オン(250mg、0.720mmol)及びDMF−DMA(170mg、1.44mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、130℃で48時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−{13−メチル−4−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}プロパ−2−エン−1−オン(240mg、収率77%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 407.3 [M+H+]
実施例263の手順に従って、265を調製した。
265: 第二の溶離ピーク、2.8mg、収率12%。>96%ee(9.63分、AY−H、ヘキサン中10% EtOH(0.1% DEA)定組成、15分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 9.5 Hz,1H), 7.74 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 4H), 170-1.60 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 6H), 1.35-1.30 (m, 3H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMS m/z [M+H]+ 540.4. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV215から97%であった。
工程1: 1−ベンジル−3−ヒドラジニルピペリジン
メタノール(31mL、0.78mol)中の1−ベンジルピペリジン−3−オン(2.0g、0.0089mol)及びカルバジド酸tert−ブチル(1.17g、0.00886mol)の溶液に、0℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.11g、0.0177mol)を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N NaOH溶液で塩基性化したところ、溶液から白色の沈殿物が落ちた。反応混合物を濾過し、白色の固体を風乾して、1−ベンジル−3−ヒドラジニルピペリジンを得た。
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−カルボン酸メチル(4.50g、12.2mmol)の溶液に、水(20mL)中の水酸化リチウム(880mg、36.7mmol)のスラリーを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物のLC−MS分析から、出発物質がもはやないことが分かった。溶媒を除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボン酸(4.00g、11.3mmol)及びN−メトキシメタンアミン塩酸塩(1.32g、13.6mmol)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(7.9mL、45.3mmol)、続いて、HBTU(4.72g、12.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物のLC−MS分析から、出発物質がもはやないことが分かった。溶媒を除去し、残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル(0→10% MeOH/DCM)で精製して、2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボキサミドを得た。
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−カルボキサミド(2.0g、0.0050mol)をテトラヒドロフラン(20mL、0.3mol)に溶解した。反応物を0℃で冷却した。エーテル中の3.0Mメチルマグネシウムブロミドを滴下した。反応物を1時間かけて室温まで放温した。LCMSから、所望の生成物への変換が完了したことが分かった。反応物を再び0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物をH2Oで希釈し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固した。粗物質をシリカゲル(0→10% MeOH/DCM)で精製して、1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)エタノンを橙色の固体として得た。
1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)エタノン(2.6g、0.0074mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.98mL、0.0074mol)をキシレン(30mL、0.07mol)中で混合し、加熱還流して一晩撹拌した。LCMSから、所望の生成物への変換が完了したことが分かった。溶媒を除去して、(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)プロパ−2−エン−1−オンをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)プロパ−2−エン−1−オン(0.366g、0.000901mol)、1−ベンジル−3−ヒドラジニルピペリジントリフルオロ酢酸塩(0.376g、0.00135mol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.392mL、0.00225mol)をエタノール(9mL、0.2mol)中で混合した。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。LCMSから、所望の生成物への変換が完了したことが分かった。反応混合物を室温に冷まし、濃縮乾固して、rHPLCにより精製して、9−(1−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンを得た。
9−(1−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン(500mg、0.0009mol)をメタノール(10mL)に溶解した。1,4−ジオキサン中4.0M塩化水素(0.5mL、0.002mol)を加えた。10%パラジウム炭素(0.1:0.9、パラジウム:カーボンブラック、120mg、0.00011mol)を窒素流下で加えた。反応混合物をH2(バルーン)で真空/フラッシュして、室温で一晩撹拌した。LCMSから反応の完了が分かった。反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピンを得た。
N,N−ジメチルホルムアミド;100重量%中の2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(3−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン;I;100重量%の溶液に、炭酸セシウム;2.00当量;1.090mmol;100重量%、続いて、2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチル;G;3.00当量;1.635mmol;100重量%を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物のLC−MS分析から、所望の生成物への変換がほとんど完了したことが分かった。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル(0→10% MeOH/DCM)で精製して、2−(3−(5−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸エチルを明黄色の泡状物として得た。
工程1: 12−ブロモ−4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
酢酸(3ml)中の12−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−4−カルボキサミド(0.25mmol、80mg)の溶液に、(1−メトキシエチル)ヒドラジン塩酸塩(0.5mmol、63mg)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、12−ブロモ−4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(68mg、収率73%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 391.3 [M+H+]
脱水THF(10mL)中の12−ブロモ−4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(290mg、0.720mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(0.5mL)、Pd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)及びLiCl(97mg、2.3mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で48時間撹拌した。KF(40mL、0.16M)を加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌して、固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを0.3% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、12−(1−エトキシエテニル)−4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(195mg、収率66%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 396.3 [M+H+]
アセトン(10mL)中の12−(1−エトキシエテニル)−4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(190mg、0.480mmol)及びp−トルエンスルホン酸(11mg、0.060mmol)の混合物を60℃で75分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を0.3% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、1−{4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}エタン−1−オン(160mg、収率91%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 368.1 [M+H+]
キシレン(10mL)中の1−{4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}エタン−1−オン(163mg、0.44mmol)及びDMF−DMA(112mg、0.88mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、130℃で48時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−{4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}プロパ−2−エン−1−オン(120mg、収率90%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 422.1 [M+H+]
エタノール(10mL)中の(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−{4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}プロパ−2−エン−1−オン(105mg、0.250mmol)、4−ヒドラジニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(108mg、0.500mmol)及びDIPEA(60mg、0.50mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で48時間撹拌した。濃縮した後、残渣を0.3% NH4HCO3中0〜40% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、1−tert−ブチル−6−(5−{4−[1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−1λ3,3−オキサゾカン−2−オン(105mg、収率67%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 422.1 [M+H+]
エタノール(10mL)中の4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−12−[1−メチル−5−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(140mg、0.300mmol)及びアセトン(174mg、3.0mmol)の溶液に、Ti(Oi−Pr)4(171mg、0.60mmol)を得た。20℃で20分間撹拌した後、NaBH3CN(37mg、0.60mmol)を加え、20℃で24時間撹拌した。溶媒を除去して、数滴の水を加えた。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、これを分取HPLC(Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント:CH3CN/1%ギ酸、17分)により精製して、ラセミ体の268(45mg、収率29%)を得た。LCMS (ESI): RT = 5.41分、m/z: 515.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 4.53 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.10-2.66 (m, 3H), 2.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H) , 2.08 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 10H), 0.95-0.92 (m, 6H)
工程1: 2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルマロン酸ジエチルエステル
DMF(2mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(100mg、0.307mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(12.3mg、油中60%、0.307mmol)を加えた。混合物をRT(室温)で15分間撹拌し、次に、2−ブロモ−2−メチルマロン酸ジエチルエステル(88μL、0.461mmol)を加えた。反応混合物をRTで45分間撹拌し、次に、水とEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の2〜8% MeOH)により精製して、標記化合物を無色のガム状物(148mg、97%)として得た。LCMS(方法B): RT3.46分、[M+H]+ 498
THF(3mL)中のLiAlH4(34mg、0.892mmol)の氷冷懸濁液に、THF(2mL)中の2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルマロン酸ジエチルエステル(148mg、0.297mmol)の溶液を加えた。氷浴を取り外し、撹拌をRTで1.5時間続けた。反応混合物にEtOAc(5mL)を加え、撹拌を10分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液を加え、撹拌をさらに30分間続けた。混合物をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜12% MeOH)により精製して、標記化合物(79.4mg、65%)を得た。LCMS(方法B): RT 2.32分、[M+H]+ 414
冷却したDCM(10mL)中の2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(79.4mg、0.192mmol)及びEt3N(80μL、0.574mmol)の溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(37.4μL、0.48mmol)を加え、撹拌をRTで1.5時間続けた。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、標記化合物を無色のガム状物(定量的)として得た。LCMS(方法J): RT 2.98分、[M+H]+ 570
ベンジルアミン(0.5mL)中のメタンスルホン酸2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−3−メタンスルホニルオキシ−2−メチルプロピルエステル(0.096mmol)の溶液を150℃で1時間、次に、マイクロ波照射を用いて180℃でさらに1時間加熱した。RTに冷ました後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中15〜55% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させて、標記化合物を無色のガム状物(31mg、2工程で67%)として得た。LCMS(方法B): RT 2.40分、[M+H]+ 485
工程1: 2−ブロモ−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル
THF(90mL)中のフェニルマロン酸ジエチル(3.0g、12.7mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(1.015g、油中60%、25.4mmol)を少しずつ加えた。混合物を氷浴中で30分間撹拌し、NBS(2.486g、14mmol)を加えた。混合物を氷浴中で10分間、次に、RTで20分間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中2〜8% EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の油状物(3.418g、85%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.60-7.56 (2 H, m), 7.39-7.32 (3 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 7.1 Hz)
DMF(3mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(300mg、0.922mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(37mg、油中60%、0.925mmol)を加えた。混合物をRTで15分間撹拌し、次に、DMF(0.5mL)中の2−ブロモ−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル(435mg、1.38mmol)の溶液を加えた。反応混合物をRTで30分間、次に、90℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物を水とEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中2〜10% MeOH)により精製して、標記化合物を無色のガム状物(0.3933g、76%)として得た。LCMS(方法J): RT 3.73分、[M+H]+ 560
THF(2mL)中のLiAlH4(15mg、0.389mmol)の懸濁液に、THF(1mL)中の2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−フェニルマロン酸ジエチルエステル(72.5mg、0.13mmol)の溶液を加えた。混合物をRTで2時間撹拌し、次に、EtOAc(5mL)を加え、撹拌を10分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液を加え、撹拌をさらに30分間続けた。混合物をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の4〜12% MeOH)により精製して、標記化合物(28.1mg、46%)を得た。LCMS(方法B): RT 2.75分、[M+H]+ 476
0℃に冷却したDCM(15mL)中の2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−2−フェニルプロパン−1,3−ジオール(115mg、0.242mmol)及びEt3N(101μL、0.725mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(47μL、0.605mmol)を加え、撹拌をRTで1.5時間続けた。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の2〜8% MeOH)により精製して、標記化合物(124.5mg、81%)を無色のガム状物として得た。LCMS(方法J): RT 3.26分、[M+H]+ 632
工程1: 2−シクロプロピルメチルマロン酸ジエチルエステル
THF(30mL)中のマロン酸ジエチル(3.0g、18.7mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(0.824g、油中60%、20.6mmol)を15分間かけて少しずつ加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、次に、氷浴中で冷却した。シクロプロピルメチルブロミド(2.36mL、24.3mmol)を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌し、次に、6時間還流した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと希NH4Cl水溶液で分液し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中2〜8% EtOAc)により精製して、標記化合物と2−ブタ−3−エニルマロン酸ジエチルエステルの混合物(3.24g、それぞれ、10:1比)を得た。この混合物をDCM(150mL)に溶解し、DCM(5mL)中のm−CPBA(0.77g、4.46mmol)の溶液を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3溶液で洗浄して、(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中2〜8% EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の油状物(2.68g、67%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.20 (4 H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 1.81 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 0.80-0.67 (1 H, m), 0.48-0.42 (2 H, m), 0.12-0.07 (2 H, m)
THF(45mL)中の2−シクロプロピルメチルマロン酸ジエチルエステル(1.3g、6.067mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(0.485g、油中60%、12.13mmol)を少しずつ加えた。混合物を氷浴中で15分間、次に、RTで15分間撹拌した。懸濁液を氷浴中で再度冷却し、NBS(1.19g、6.67mmol)を5分間かけて加えた。混合物を氷浴中で10分間、次に、RTで30分間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中2〜8% EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の油状物(1.55g、87%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.33-4.22 (4 H, m), 2.24 (2 H, d, J = 6.6 Hz) 1.30 (6 H, d, J = 7.1 Hz) 1.01-0.88 (1 H, m), 0.54-0.48 (2 H, m), 0.17-0.12 (2 H, m)
DMF(2mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(100mg、0.307mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(12.3mg、油中60%、0.307mmol)を加えた。混合物をRTで15分間撹拌し、次に、2−ブロモ−2−シクロプロピルメチルマロン酸ジエチルエステル(135mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物をRTで1時間、次に、70℃で6時間撹拌した。反応を、実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(400mg、1.23mmol)、DMF(8mL)、水素化ナトリウム(49.2mg、1.23mmol)及び2−ブロモ−2−シクロプロピルメチルマロン酸ジエチルエステル(540mg、1.84mmol)を用いて繰り返した。冷却した反応混合物を合わせ、水とEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中2〜10% MeOH)により精製して、標記化合物(0.309g、37%)を得た。LCMS(方法B): RT 3.77分、[M+H]+ 538
10℃に冷却したTHF(7mL)中のLiAlH4(65.5mg、1.724mmol)の懸濁液に、THF(5mL)中の2−シクロプロピルメチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−マロン酸ジエチルエステル(309mg、0.575mmol)の溶液を加えた。反応混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(1mL)を加え、撹拌を10分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液を加え、撹拌をさらに1.5時間続けた。EtOAcを加え、混合物をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の4〜12% MeOH)により精製して、標記化合物を無色の泡状物(0.20g、77%)として得た。LCMS(方法B): RT 2.72分、[M+H]+ 454
0℃に冷却したDCM(20mL)中の2−シクロプロピルメチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−プロパン−1,3−ジオール(200mg、0.441mmol)及びEt3N(184μL、1.32mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(86μL、1.10mmol)を加え、撹拌をRTで1.5時間続けた。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の固体(264mg、98%)として得た。LCMS(方法B): RT 3.34分、[M+H]+ 610
工程1: 8−(1−ベンジル−3−シクロプロピルメチルアゼチジン−3−イルオキシ)−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン
ベンジルアミン(1mL)中の実施例283からのメタンスルホン酸2−シクロプロピルメチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−3−メタンスルホニルオキシプロピルエステル(90mg、0.1476mmol)の溶液を、マイクロ波照射を用いて180℃で2.5時間加熱した。RTに冷ました後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 0.5% TFA/H2O中30〜65% MeOH)により精製し、次に、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させて、標記化合物を無色のガム状物(65mg、84%)として得た。LCMS(方法B): RT 2.66分、[M+H]+ 525
工程1: 13−ブロモ−12−フルオロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
トリエチルアミン(6.90mL、49.4mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(32.0mL)中の13−ブロモ−4−ヨード−12−フルオロ−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(10.0g、24.4mmol)及びアセトアミジン塩酸塩(2.63g、26.9mmol)の溶液をN2で十分脱気した。酢酸パラジウム(276mg、1.22mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.40g、2.44mmol)を加え、溶液をCOで1分間脱気した。COバルーンをフラスコに取り付け、反応物を40℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をイソプロピルヒドラジン塩酸塩(4.05g、36.6mmol)及び酢酸(15mL)でさらに処理した。得られた混合物を80℃で1時間再度加熱した。室温に冷ました後、混合物をH2O(400mL)で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、溶離剤として石油エーテル中15〜50% EtOAcを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.9g、収率50%)を得た。LCMS m/z [M+H]+ 406.0
脱水THF(15mL)中の13−ブロモ−12−フルオロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(2.00g、4.93mmol)及びLiCl(620mg、14.8mmol)の懸濁液に、窒素下、室温で、トリ−n−ブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.78g、4.93mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(185mg、0.160mmol)を加えた。得られた混合物を、密封管中、80℃で24時間加熱した。冷ました後、混合物をTHFで希釈し、0.16Mフッ化カリウム水溶液(20mL)で処理して、周囲温度で1時間撹拌した。沈殿したフッ化トリ−n−ブチルスタンニルを濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、水性懸濁液を得て、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発させて、粗生成物(1.97g、収率100%超)を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS m/z [M+H]+ 398.1
アセトン(10.0mL)中の上記粗物質の13−(1−エトキシエテニル)−12−フルオロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.97g、4.93mmol)及びp−トルエンスルホン酸(90mg、0.50mmol)の混合物を30分間加熱還流した。減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得て、これを、溶離剤としてメタノール中4%ジクロロメタンを使用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物(1.55g、2工程で収率85%)を得た。LCMS m/z [M+H]+ 370.1
MeOH(15mL)中のNaBH4(638mg、16.8mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃で、MeOH(15mL)中の1−{12−フルオロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オン(1.55g、4.20mmol)の溶液を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を、溶離剤としてメタノール中の5%ジクロロメタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.5g、収率96%)を白色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 372.1
DCM(15mL)中の1−{12−フルオロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オール(300mg、0.810mmol)の溶液に、0℃で、Et3N(0.245mL、2.43mmol)を滴下した。10分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(185mg、1.62mmol)を加えた。さらに3時間撹拌した後、次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)、ブライン(50mL)で処理し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、ラセミ体の粗メシラート(375mg)を得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
294: 第一の溶離ピーク、26mg、収率19%。>95%ee(4.95分、OZ−H、n−ヘキサン(0.1% DEA)中20% EtOH(0.1% DEA)定組成、15分)。1H -NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.82 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS m/z [M+H]+ 496.3. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV254により100%であった。
実施例294の手順に従って、297を調製した。
297: 第二の溶離ピーク、26mg、収率19%。>95%ee(6.63分、OZ−H、n−ヘキサン(0.1% DEA)中20% EtOH(0.1% DEA)定組成、15分)。1H -NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.82 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS m/z [M+H]+ 496.3. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV254により100%であった。
工程1: 13−ブロモ−12−メチル−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
DMF(20.0mL)及びTEA(5.0mL)中の13−ブロモ−4−ヨード−12−メチル−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(5.00g、12.3mmol)、アセトアミジン塩酸塩(1.29g、13.6mmol)、Pd(OAc)2(277mg、1.24mmol)及びXantphos(1.43g、2.47mmol)の混合物を、CO(1atm)下、40℃で3時間加熱した。上記冷却溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(1.64g、14.8mmol)及びAcOH(20.0mL)を加えた。得られた混合物を65℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。反応の終わりに、溶媒を除去し、残渣を水(2000mL)に注いだ。固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄して、所望の生成物(4.90g、収率85%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 6H). LCMS m/z [M+H]+402.2
密封管中、THF(30mL)中の13−ブロモ−12−メチル−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.50g、3.73mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(1.35g、3.74mmol)、LiCl(472mg、11.2mmol)、Pd(PPh3)4(130mg、0.120mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をKF水様液(2.0M、50.0mL)で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に、濾過した。濾液を酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物(2.0g、収率100%超)を淡黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS m/z [M+H]+ 395.3
アセトン(20.0mL)中の13−(1−エトキシエテニル)−12−メチル−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(2.0g)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(438mg、2.54mmol)の混合物を60℃で75分間撹拌した。溶媒を除去して、所望の化合物(2.20g、収率100%超)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS m/z [M+H]+366.2
MeOH(50.0mL)中の1−{12−メチル−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オン(2.20g)の溶液に、NaBH4(920mg、24.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物を得て、これを0.3% NH4HCO3中25〜30% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、ラセミ体の生成物(800mg、3工程で収率58%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.33 (s, 3H). LCMS m/z [M+H]+ 368.2
299:第一の溶離ピーク、25mg、収率6.0%。>98%ee(3.84分、OZ−H、共溶媒としてCH3OH/0.1% DEAを用いたSFC、8分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.82 (brs, 1H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.51 (s, 1H), 2.38-2.35 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS m/z [M+H]+492.3. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV215により100%であった。
実施例299の手順に従って、300を調製した。
300:第二の溶離ピーク、35mg、収率9.0%。>98%ee(4.36分、OZ−H、共溶媒としてCH3OH/0.1% DEAを用いたSFC、8分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.82 (brs, 1H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.51 (s, 1H), 2.38-2.35 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS m/z [M+H]+ 492.3. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV215により99%であった。
工程1: 2−ブロモ−2−イソブチルマロン酸ジエチルエステル
THF(50mL)中の2−イソブチルマロン酸ジエチルエステル(3.21g、14.8mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(1.19g、油中60%、29.7mmol)を少しずつ加えた。混合物を氷浴中で15分間、次に、RTで15分間撹拌した。懸濁液を氷浴中で再度冷却し、NBS(2.9g、16.3mmol)を5分間かけて加えた。混合物を氷浴中で10分間、次に、RTで30分間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中2〜6% EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の油状物(3.828g、88%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.27 & 4.26 (4 H, 2 q, J = 7.1 Hz), 2.26 (2 H, d, J = 6.2 Hz) 1.95 (1H, nonet, J = 6.5 Hz), 1.29 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 0.94 (6 H, d, J = 6.7 Hz)
DMF(8mL)中の実施例4からの2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−オール(465mg、1.429mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(57.2mg、油中60%、1.429mmol)を加えた。混合物をRTで15分間撹拌し、次に、DMF(1mL)中の2−ブロモ−2−イソブチルマロン酸ジエチルエステル(633mg、2.14mmol)の溶液を加えた。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物を水とEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント、DCM中2〜10% MeOH)により精製して、標記化合物(0.39g、51%)を得た。LCMS(方法B): RT 3.96分、[M+H]+ 540
THF(3mL)中のLiAlH4(41.3mg、1.09mmol)の氷冷懸濁液に、THF(2mL)中の2−イソブチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]マロン酸ジエチルエステル(195mg、0.362mmol)の溶液を加えた。反応混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(1mL)を加え、撹拌を10分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液及びEtOAcを加え、撹拌をさらに1時間続けた。混合物をCelite(登録商標)パッドに通して濾過し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中4〜14% MeOH)により精製して、標記化合物を無色のガム状物(88.6mg、54%)として得た。LCMS(方法B): RT2.87分、[M+H]+ 456
0℃に冷却したDCM(10mL)中の2−イソブチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イルオキシ]−プロパン−1,3−ジオール(88.6mg、0.194mmol)及びEt3N(81.1μL、0.582mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(37.9μL、0.485mmol)を加え、撹拌をRTで1.5時間続けた。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、標記化合物を無色のガム状物(定量的)として得た。LCMS(方法B): RT 3.46分、[M+H]+ 612
工程1: 13−クロロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,12−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
DMF(20.0mL)及びTEA(5.0mL)中の13−クロロ−4−ヨード−9−オキサ−3,6,12−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(3.00g、8.63mmol)、アセトアミジン塩酸塩(984mg、10.4mmol)、Pd(OAc)2(194mg、0.870mmol)及びXantphos(998mg、1.73mmol)の混合物を、CO(1atm)下、40℃で3時間加熱した。冷ました後、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(1.05g、9.50mmol)及び酢酸(20.0mL)を加えた。得られた混合物を65℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。反応の終わりに、溶媒を除去し、残渣を水(2000mL)に注いだ。固体を回収し、アセトンで洗浄して、所望の生成物(2.23g、収率73%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 345.2
密封管中、THF(30mL)中の13−クロロ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,12−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.60g、4.64mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(1.70g、4.71mmol)、LiCl(585mg、13.9mmol)及びPd(PPh3)4(537mg、0.460mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で48時間撹拌した。室温に冷ました後、KF水溶液(2.0M、50mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に、濾過した。濾液を酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、所望の生成物(900mg、収率51%)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.64-4.60 (m, 4H), 4.39 (s, 1H), 3.95-3.94 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 6H), 1.42-1.39 (m, 3H). LCMS m/z [M+H]+ 381.3
アセトン(20mL)中の13−(1−エトキシエテニル)−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,12−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(900mg、2.36mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(204mg、1.18mmol)の混合物を60℃で75分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を0.3% NH4HCO3中23〜27% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、所望の生成物(650mg、収率74%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). LCMS m/z [M+H]+ 353.3
MeOH(20.0mL)中の1−{4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6,12−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オン(400mg、1.14mmol)の溶液に、NaBH4(173mg、4.55mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を0.3% NH4HCO3中20〜25% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、所望のラセミ生成物(175mg、収率44%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 4.5 Hz, 6.0 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS m/z [M+H]+ 355.3
303:第一の溶離ピーク、31mg、収率13%。>95%ee(5.08分、AD−H、共溶媒としてEtOH/0.1% DEAを用いたSFC、8分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 2.50-2.42 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.51-1.47 (m, 6H), 1.30-1.28 (m, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS m/z [M+H]+479.3. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV215により100%であった。
実施例303の手順に従って、305を調製した。
305: 第二の溶離ピーク、25mg、淡黄色の固体、収率11%。>95%ee(5.65分、AD−H、共溶媒としてEtOH/0.1% DEAを用いたSFC、8分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 2.50-2.42 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.51-1.47 (m, 6H), 1.30-1.28 (m, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS m/z [M+H]+479.3. LCMS 10分 CAD グラジエント、1.2ml/分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、UV215から97%であった。
工程1: (S)−3−((E)−2−エトキシカルボニルビニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
CH3CN(20mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(0.481mL、2.43mmol)、塩化リチウム(0.103g、2.43mmol)及びDIPEA(0.346mL、2.02mmol)の撹拌混合物に、CH3CN(2mL)中の(R)−3−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(WO2002/046157)(0.50g、2.02mmol)の溶液を加えた。撹拌を2.5時間続け、次に、混合物を真空下で濃縮した。残渣を1M硫酸水素ナトリウムとEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント シクロヘキサン中10〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(0.4656g、73%)を無色の油状物として得た。LCMS(方法B): RT 3.81分、[M+H]+ 318
(S)−3−((E)−2−エトキシカルボニルビニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.391g、1.23mmol)及びアリルアミン(3.0mL)の混合物をRTで3日間撹拌し、次に、窒素流下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中1〜3% 2M NH3/MeOH)により精製して、標記化合物(0.4431g、96%)を無色の油状物として得た。LCMS(方法B): RT 2.34分、[M+H]+ 375
THF(20mL)中の(R)−3−(1−アリルアミノ−2−エトキシカルボニルエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.427g、1.14mmol)の溶液に、THF中の水素化ホウ素リチウム(2M、5.7mL、11.4mmol)の溶液を加えた。混合物をRTで10分間、次に、40℃で22時間撹拌した。RTに冷ました後、水を最初に注意しながら加えた。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜8% 2M NH3/MeOH)により精製して、標記化合物(0.264g、70%)を無色のガム状物として得た。LCMS(方法B): RT 2.00分、[M+H]+ 333
0℃に冷却したDCM(15mL)中の(R)−3−(1−アリルアミノ−3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.264g、0.794mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(68μL、0.873mmol)とEt3N(0.133mL、0.953mmol)を続けて加えた。混合物をRTで1.5時間撹拌し、次に、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、標記化合物を無色のガム状物(定量的)として得た。LCMS(方法B): RT 2.14分、[M+H]+ 411
CH3CN(12mL)中の(R)−3−(1−アリルアミノ−3−メタンスルホニルオキシプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(326mg、0.794mmol)の溶液を、マイクロ波照射を用いて100℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2M炭酸ナトリウムとEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中2〜5% 2M NH3/MeOH)により精製して、標記化合物(0.2127g、85%、2工程)を無色のガム状物として得た。LCMS(方法B): RT 2.03分、[M+H]+ 315
DCM(10mL)中の(R)−3−(1−アリルアゼチジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(163mg、0.518mmol)の溶液に、1,3−ジメチルバルビツール酸(243mg、1.56mmol)及びPd(PPh3)4(60mg、0.052mmol)を加えた。混合物をRTで64時間撹拌し、次に、MeOHで希釈して、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を0.5M NH3/MeOHで溶離させた。カラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中3〜15% 2M NH3/MeOH)によりさらに精製して、標記化合物(126.5mg、89%)を無色の油状物として得た。LCMS(方法B): RT 1.99&2.07分、[M+H]+275
密封バイアル中、(R)−3−アゼチジン−2−イルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(103mg、0.375mmol)、9−ブロモ−2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(97.3mg、0.25mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(6.5mg、0.0125mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(72mg、0.75mmol)及びジオキサン(3mL)の混合物を100℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を水とEtOAcで分液した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、グラジエント DCM中の2〜8% MeOH、次に、DCM中8〜15%2M NH3/MeOH)により精製した。最初に溶離した成分として、(R)−3−{1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−8−イル]アゼチジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(66.8mg、46%)を無色のガム状物として得た。LCMS(方法B): RT 3.77&3.81分、[M+H]+ 582。後に溶離した成分として、2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−8−((R)−2−ピペリジン−3−イルアゼチジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(64.3mg、57%)を無色のガム状物として得て、これを工程8に進めた。LCMS(方法B): RT 2.03&2.08分、[M+H]+ 448
工程1: 12−(ベンジルオキシ)−13−ブロモ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン
DMF(20.0mL)及びTEA(5.0mL)中の12−(ベンジルオキシ)−13−ブロモ−4−ヨード−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(6.13g、12.3mmol)、アセトアミジン塩酸塩(1.29g、13.6mmol)、Pd(OAc)2(277mg、1.24mmol)及びXantphos(1.43g、2.47mmol)の混合物を、CO(1atm)下、40℃で3時間加熱した。冷ました後、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(1.64g、14.8mmol)及び酢酸(20.0mL)を加えた。得られた混合物を65℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水(2000mL)に注いだ。固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄して、所望の生成物(5.5g、収率90%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+494.1
トリフルオロ酢酸(20mL)中の12−(ベンジルオキシ)−13−ブロモ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(5.50g、11.1mmol)の溶液を1時間加熱還流した。冷ました後、混合物を濃縮して、粗生成物(5.5g)を得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS m/z [M+H]+ 404.1
アセトン(30mL)中の13−ブロモ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−12−オール(5.5g)の溶液に、K2CO3(3.03g、22.0mmol)及びヨウ化メチル(1.87g、13.1mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶媒を除去した後、残渣を、溶離剤としてDCM中1〜10% MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(3.0g、2工程で収率65%)を得た。LCMS m/z [M+H]+ 418.1
密封管中、THF(30mL)中の13−ブロモ−12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(1.55g、3.73mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(1.35g、3.74mmol)、LiCl(472mg、11.2mmol)及びPd(PPh3)4(130mg、0.120mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。室温に冷ました後、KF水溶液(2.0M、50.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に、濾過した。濾液を酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、所望の生成物(2.0g)を淡黄色の油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ 410.3
アセトン(20.0mL)中の13−(1−エトキシエテニル)−12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン(2.00g)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(438mg、2.54mmol)の混合物を60℃で75分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を、溶離剤としてDCM中1〜10% MeOHを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(1.14g、2工程で収率80%)を得た。LCMS m/z [M+H]+ 382.3
無水トルエン(1.0mL)中の1−{12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エタン−1−オン(92mg、0.24mmol)及びR−tert−ブタンスルフィンアミド(44mg、0.36mmol)の溶液に、Ti(OEt)4(0.20mL、0.96mmol)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間加熱した。次に、素早く撹拌しながら水(2.5mL)を加えた。得られた混合物をCeliteパッドに通して濾過し、フィルターケーキをCH2Cl2で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離剤としてCH2Cl2中3% MeOHを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(80mg、収率69%)を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 485.3
THF(1.0mL)中のRs−N−[(1E)−1−{12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(80mg、0.16mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で、THF(0.5mL)中のDIBAL−Hの溶液(ヘキサン中1M溶液、0.48mL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で2.5時間撹拌し、次に、室温に放温した。溶媒を除去した後、残渣を10%NaOH(6mL)で処理して、エチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を0.5% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、所望の生成物(60mg、収率75%)を白色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 487.2
MeOH(0.50mL)中のRs−N−[(1R)−1−{12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg、0.12mmol)の溶液に、HCl/MeOH(4.0M、0.50mL)を加えた。混合物を室温で8時間撹拌し、次に、濃縮して、所望の生成物(50mg)を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS m/z [M+H]+383.2
工程1: Rs−N−[(1S)−1−{12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
トルエン(1.0mL)中の(R)−N−[(1E)−1−{12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(110mg、0.220mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で、L−セレクトライド(THF中1.0M溶液、0.66mL、0.66mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で2.5時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3(1.0mL)で処理した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を0.5% NH4HCO3中0〜50% CH3CNのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、所望の生成物(54mg、収率50%)を白色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 487.2
MeOH(0.5mL)中のRs−N−[(1S)−1−{12−メトキシ−4−[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−9−オキサ−3,6−ジアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,4,10,12−ペンタエン−13−イル}エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(54mg、0.11mmol)の溶液に、HCl/MeOH(4M、0.4mL)を加えた。混合物を室温で8時間撹拌し、次に、濃縮して、所望の生成物(50mg)を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS m/z [M+H]+383.2
ジオキサン(1mL)中の実施例374からの9−(1−ブロモエチル)−8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(99mg、0.23mmol)、N−メチルピペラジン(28μL、0.25mmol)及びDIPEA(60μL、0.35mmol)の溶液をRTで72時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Si−PPC、グラジエント DCM中0〜8% 2M NH3/MeOH)により精製して、淡黄色の油状物66mgを得た。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、グラジエント 1% TFA/H2O中2〜50% MeOH)によりさらに精製して、次に、MeOH中、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中2M NH3で溶離させた。塩基性画分を真空下で濃縮して、373(47mg、2工程で40%)を白色の固体として得た。LCMS(方法K): RT 2.70分、[M+H]+ 454.2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.54 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1 H, s), 6.76 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 5.83 (1 H, sept., J = 6.7 Hz), 4.49 (4 H, br s), 3.84 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 2.47 (8 H, br s), 2.33 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 1.53 (3 H, d, J = 6.7 Hz), 1.52 (3 H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (3 H, d, J = 6.8 Hz)
工程1: 8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−ビニル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン
nPrOH(50mL)中の実施例8からの9−ブロモ−8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(5.0g、12.31mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(2.47g、18.46mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.01g、1.23mmol)及びトリエチルアミン(8.58mL、61.55mmol)の脱気溶液を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し;残渣をEtOAcに溶かし、Celiteに通して濾過した。有機物を水及びブラインで洗浄し、(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、標記化合物(3.82g、10.81mmol、88%)を桃色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく進めた。LCMS(方法J): RT = 3.35分、[M+H]+ = 354
四酸化オスミウム(tBuOH中2.5%溶液1.8mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(1.51g、7.08mmol)を、アセトン−水混合物(5:1、60mL)中の8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−9−ビニル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン(1.0g、2.83mmol)の溶液に加えた。反応混合物をRTで24時間激しく撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄して、(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、標記化合物(968mg、2.72mmol、96%)を淡黄色の油状物として得た。生成物をさらに精製することなく進めた。LCMS(方法J): RT = 2.78分、[M+H]+ = 356
メチルマグネシウムブロミド(THF/PhMe中1.4M溶液10.1mL)を、0℃で、THF(20mL)中の8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−カルバルデヒド(968mg、2.83mmol)の溶液に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、飽和NH4Cl(10mL)を加えてクエンチした。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(Si−PPC、グラジエント DCM中0〜5% MeOH)により精製して、標記化合物(361mg、0.97mmol、34%)を淡褐色の固体として得た。LCMS(方法J): RT = 2.53分、[M+H]+ = 372
三臭化リン(DCM中1.0M溶液0.53mL)を、0℃で、DCM(1mL)中の1−[8−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1,3a−ジアザベンゾ[e]アズレン−9−イル]エタノール(98mg、0.26mmol)の溶液に加えた。混合物をRTに温め、20時間撹拌した。水(2mL)及び飽和NaHCO3(2mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、標記化合物(100mg、0.23mmol、88%)を淡黄色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく進めた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.72 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 5.82 (1 H, sept., J = 6.6 Hz), 5.45 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 4.52-4.49 (2 H, m), 4.44-4.41 (2 H, m), 2.42 (3 H, s), 2.11 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.60 (6 H, d, J = 6.6 Hz)
PI3K酵素活性は、蛍光偏光置換アッセイを使用して、基質の4,5−ホスファチジルイノシトール4,5−リン酸(PIP2)から生成される生成物のホスファチジルイノシトール3,4,5−リン酸(PIP3)の量を測定することによりアッセイした。蛍光PIP3プローブの蛍光偏光の減少は、それが、PI3K触媒生成物によりPIP3−結合タンパク質GRP−1検出体から置換されることから測定される。アッセイは、384ウェル黒色プロキシプレート中、10mM Tris(pH7.5)、50mM NaCl、4mM MgCl2、5%グリセロール、25μM ATP、10μM PIP2(Echelon Biosciences)、0.05% 3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート、1mMジチオスレイトール及び2%DMSOの存在下で実施した。キナーゼ反応は、40ng/mL p110α/p85α、300ng/mL p110β/p85α、40ng/mL p110γ、又は40ng/mL p110δ/p85α(Upstate Group, Millipore; Dundee, UK)及び10μM PIP2(Echelon Biosciences)をウェルに添加することにより開始した。反応は、初期速度条件に一致する蛍光偏光で変化が一定になった時点(典型的には、30分)で、12.5mM EDTA、100nM GRP−1検出体及び5nMテトラメチルローダミン標識PIP3(TAMRA−PIP3;Echelon Biosciences)を添加することにより停止した。標識及び非標識PIP3結合を平衡にするために室温で60分間インキュベートした後、各サンプルからの蛍光発光の並行成分と垂直成分を、ローダミンフィルターを備えたEnvision蛍光プレートリーダー(PerkinElmer Life and Analytical Sciences; Wellesley, MA)を使用して530nmの励起波長及び590nmの発光波長で測定した。本アッセイは、0.1〜2.0μMのPIP3生成物を検出することが可能である。IC50値は、Assay Explorer software(MDL, San Ramon, CA)使用して、用量依存阻害データを4パラメータ式に適合させることにより得た。
コラーゲン誘発関節炎の誘発及び/又は進行を阻害するPI3Kδの式Iの化合物阻害剤の有効性をマウスで試験した。DBA1/J雄マウス(Jackson Labs;5〜6週齢)を1週間順化させ、次に、ウシII型コラーゲン(100mg)のエマルジョン0.1ml及び等量の完全フロイントアジュバンド(200mgのマイコバクテリウム・ツベルクローシス)を尾の付け根に皮内注射する。3週間後、追加免疫のためにウシII型コラーゲン(100mg)のエマルジョン0.1ml及び等量の不完全フロイントアジュバンドをマウスの尾の付け根に皮内注射する。投薬は、一般的に、動物が関節炎症の徴候又は臨床スコア1〜2を示したらすぐに開始する。
ヒトの血液を下記の条件に従って健康なボランティアから得る:1週間薬物非使用の非喫煙者。血液(8種類の化合物を試験するための約20ml)を静脈穿刺によりヘパリンナトリウムを含むバキュテナーチューブに採取する。
Claims (34)
- 式I:
[式中、
Z1は、CR1又はNであり;
Z2は、CR2又はNであり;
Z3は、CR3又はNであり;
Z4は、CR4又はNであり;
ここで、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち0(ゼロ)、1つ又は2つは、Nであり;
R1及びR4は、H、F、Cl及びC1−C12アルキルから独立して選択され;
R2及びR3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−COR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)NR10R11、−NO2、−NR10R11、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)(C1−C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1−C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1−C12アルキレン)OR10、−NR12(C1−C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、
−S(O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−S(O)2−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−S(O)2−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−O−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、
−O−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−O−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10R11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)NR10C(=O)R11、
−C(=O)NR10(C1−C12アルキレン)R10、
C1−C12アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C3−C12カルボシクリル、
3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル、
C6−C20アリール、
5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、
−(C3−C12カルボシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−(C6−C20アリール)、
−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C3−C12カルボシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)C(=O)OR10、
−(C1−C12アルキレン)C(=O)NR10R11、
−(C1−C12アルキレン)−NR10R11、
−(C1−C12アルキレン)NR12C(=O)R10、
−(C1−C12アルキレン)OR10、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR10−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−NR10R11、及び
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−NR10R11から独立して選択され、
ここで、R2及びR3の少なくとも1つは、Hではなく;
Aは、5〜20個の環原子を有するヘテロアリールであり;
R10、R11及びR12は、H、C1−C12アルキル、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボシクリル)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル、C6−C20アリール及び5〜20個の環原子を有するヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)CH3、−C(O)CH(OH)CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、=O(オキソ)、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OP(O)(OH)2、−SCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(CH3)2、−CH2S(O)2NHCH3、−CH2S(O)2CH2CH3、−S(O)2NHCH3、−S(O)2CH2CH3、ピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、4−メチルピペラジン−1−イル及び4−モルホリニルから独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されているか;
又はR10及びR11、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル環又は5〜20個の環原子を有するヘテロアリールを形成し、その各々は、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、オキソ、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CF3、−CH2CH2OH及び−C(CH3)2OHから独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されており;そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−NR10R11、−NR12C(O)R10、−CO2R10、−C(O)R10、−CONR10R11、オキソ及び−OR10から独立して選択される1つ又は複数の基で場合により置換されている]
から選択される化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容しうる塩(ここで、P110δに対するIC50結合活性は、p110αに対する結合活性より10倍以上小さい)。 - Z1が、CR1であり;
Z2が、CR2であり;
Z3が、CR3であり;そして
Z4が、CR4である、請求項1に記載の化合物。 - Z1が、Nであり;
Z2が、CR2であり;
Z3が、CR3であり;そして
Z4が、CR4である、請求項1に記載の化合物。 - Z1が、CR1であり;
Z2が、Nであり;
Z3が、CR3であり;そして
Z4が、CR4である、請求項1に記載の化合物。 - Z1が、CR1であり;
Z2が、CR2であり;
Z3が、Nであり;そして
Z4が、CR4である、請求項1に記載の化合物。 - Z1が、CR1であり;
Z2が、CR2であり;
Z3が、CR3であり;そして
Z4が、Nである、請求項1に記載の化合物。 - Z1及びZ4が、CHである、請求項1、2、4及び5のいずれかに記載の化合物。
- R2及びR3が、3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル、−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)及び−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)から独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルが、場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピペラジン−2−オン、モルホリニル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R2及びR3が、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、−S(O)2−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)及び−S(O)2−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキル)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)から独立して選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R2及びR3が、OR10、−O−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、−O−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子を有するヘテロアリール)、−O−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、−O−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)、−O−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)及び−O−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル)から独立して選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- Aが、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、フラニル、チエニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6(1H)−オン、テトラゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インダゾリル、3,4−ジヒドロキノリニル及びベンゾ[d]チアゾールから選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- Aが、構造式:
(式中、R9は、H、F、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CHF2、−CH2CH2F、−CH2CF3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2CH(CH3)OCH3、−CH2CO2H、−CH(CH3)CH2OCH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CO2H、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−NH2、−NHC(=O)CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボキサミド、−CH2(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択され;そして、波線は、結合部位を示す)
から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。 - R9が、−CH(CH3)2である、請求項12に記載の化合物。
- Aが、場合により置換されている1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルである、請求項12に記載の化合物。
- Aが、2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イルである、請求項14に記載の化合物。
- Aが、場合により置換されているピリド−2−イル又はピリド−3−イルである、請求項12に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
(cis)−2−(3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
(trans)−2−(3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
10−((4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)ベンゼンスルホンアミド、
(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)メタノン、
9−((S)−2−((S)−1−メチルピペリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
9−((S)−2−((S)−1−メチルピペリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−フェニル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−スルホンアミド、
2−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−ベンジル−2−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)アセトアミド、
10−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(3−モルホリノアゼチジン−1−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルホニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン、
10−(ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2(6H,7H,8H,9H,9aH)−イルスルホニル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(4−(ペンタン−3−イル)ピペラジン−1−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−((1−メチルピペリジン−2−イル)メトキシ)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(4−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルチオ)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルスルフィニル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルスルホニル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エトキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(R)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
1−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン−9−イル)ピロリジン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
1−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン−9−イル)ピロリジン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(R)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルチオ)−2−(ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルチオ)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルスルフィニル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルチオ)−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルチオ)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)エトキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(1−(3−フルオロピリジン−4−イル)エトキシ)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
1−(1−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルチオ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
1−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イルオキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エトキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)エトキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(1−(3−フルオロピリジン−4−イル)エトキシ)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(4−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルフィニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
2−(4−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルホニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
9−(1−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エトキシ)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−((4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン、
10−((4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
3−(1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イルオキシ)エチル)ベンゾニトリル、
2−(4−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルホニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド、
2−(4−(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルフィニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
1−(4−(4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルチオ)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−メチル−2−(4−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルフィニル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール、
10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−メチル−2−(4−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルホニル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール、
10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−(1−(2−(1−イソプロピル−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)(2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−イル)メタノン、
10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルチオ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(4−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルフィニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1’−メチル−2,4’−ビピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エトキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−イソプロピルアゼパン−4−イル)エトキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(1−イソプロピルピペリジン−3−イルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(4−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルホニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
2−(4−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イルスルフィニル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド、
1−(3−(4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
1−(3−(4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1’−メチル−2,4’−ビピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1’−メチル−2,4’−ビピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−(2−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−イル)メタノン、
1−tert−ブチル−4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−カルボニル)ピペラジン−2−オン、
9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(3−メチル−5−(9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール、
2−(3−(4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−2−オン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルフィニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−メチル−5−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(3−(4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イルオキシ)−2−メチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(3−(4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド、
2−(3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(3−(4−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド、
2−(5−(9−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール、
9−(1−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)シクロプロポキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−イソプロピル−5−メチルピペリジン−3−イルオキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−イソプロピル−3−メチルピロリジン−3−イルオキシ)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(1−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(R)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−メチル−9−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(3−(5−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
2−(1−(2−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、及び
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(5−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
9−[2−(1−tert−ブチル−4−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
10−(1−tert−ブチルピペリジン−4−イルスルフィニル)−2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−(3−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
1−[4−[1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]ピロリジン−2−イル]−1−ピペリジル]−2−メチル−プロパン−2−オール、
(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−[9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−イル]メタノン、
1−[4−[1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]ピロリジン−2−イル]−1−ピペリジル]−2−メチル−プロパン−2−オール、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−(1−イソプロピル−3−フェニル−アゼチジン−3−イル)オキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−イル]−(1−メチル−4−ピペリジル)メタノール、
9−[5−[(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
9−[1−イソプロピル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[5−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)−1−メチル−ピラゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[3−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)−1−メチル−ピラゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
[9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1,2,6−トリメチル−4−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
9−[3−(シクロプロピルメチル)−1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル]オキシ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
9−[3−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−イル]オキシ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−[1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−3−ピペリジル]ピラゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)アゼチジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
(R)−2−(3−(5−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
(S)−2−(3−(5−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
1−[2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−1−ピペリジル]−2−メチル−プロパン−2−オール、
[1−イソプロピル−5−[9−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−2−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール、
(R)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(5−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(5−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−イソプロピル−4−ピペリジル)アゼチジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
(R)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−イソプロピル−4−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
(S)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
1−イソプロピル−5−[9−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−2−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−アミン、
(R)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−(3−イソブチル−1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル)オキシ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
(S)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン、
9−[2−(1−エチル−4−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
(R)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)アゼチジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)アゼチジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−[3−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−1−ピペリジル]−2−メチル−プロパン−1−オール、
2−[3−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−1−ピペリジル]−2−メチル−プロパン−1−オール、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−3−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−(7−メチル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
(R)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[3−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−(7−メチル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−3−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−(7−メチル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−3−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−3−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−2−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−メチル−2−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
(S)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(R)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
5−[9−[2−(1−tert−ブチル−4−ピペリジル)ピラゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−2−イル]−1−イソプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−アミン、
10−[1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル]−9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
(R)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−9−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−9−メチル−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
N,N−ジエチル−2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]テトラヒドロピラン−4−アミン、
(R)−1−(4−(1−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
N−イソプロピル−2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
(S)−1−(4−(1−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
9−(7−イソプロピル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
(R)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
N,N−ジエチル−2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]テトラヒドロピラン−4−アミン、
(S)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
N,N−ジエチル−2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]テトラヒドロピラン−4−アミン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(2−((R)−1−イソプロピルピペリジン−3−イル)アゼチジン−1−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
N−イソプロピル−2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
N−イソプロピル−2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N−メチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−メチル−10−[1−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
1−[1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]ピロリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−メタンアミン、
(R)−2−(4−(1−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
1−[1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]ピロリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−メタンアミン、
1−[4−[1−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−イル]エチル]ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール、
(S)−2−(4−(1−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
(R)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−10−(1−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(R)−2−(3−(5−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
2−[4−[9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−10−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
(R)−2−(3−(5−(9−フルオロ−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−10−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
(R)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
(S)−10−(1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン、
9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−10−[5−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)−1−メチル−ピラゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−10−[5−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)−1−メチル−ピラゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[5−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[5−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
2−[4−[2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン−9−イル]−2−メチル−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−アミン、
(S)−2−(4−(1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
(R)−2−(4−(1−(2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[4,3−f][1,4]オキサゼピン−10−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール、
9−[5−(4−イソプロピル−1−メチル−ピペラジン−2−イル)−1−メチル−ピラゾール−4−イル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
9−[5−[(3R)−3−イソプロピル−4−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
10−[(1R)−1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−メトキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[2−(1−イソプロピル−3−ピペリジル)イミダゾール−1−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−(5−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d]ピリド[3,4−f][1,4]オキサゼピン、
10−[(1S)−1−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−メトキシ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9−[5−(4−イソプロピルモルホリン−2−イル)−1−メチル−ピラゾール−4−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、
9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−10−[1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン、及び
10−[1−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル]−9−フルオロ−2−(2−イソプロピル−5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ベンゾオキサゼピン。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 化学療法剤をさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容しうる担体を組み合わせることを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経学的障害から選択され、且つ、PI3キナーゼのp110δアイソフォームにより媒介される疾患又は障害を有する患者に、治療有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、疾患又は障害を処置する方法。
- 疾患又は障害が、免疫障害である、請求項22に記載の方法。
- 疾患又は障害が、全身及び局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒否反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬である、請求項22に記載の方法。
- 疾患又は障害が、関節リウマチである、請求項24に記載の方法。
- 疾患又は障害が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃(stomach)癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓(pancreas)癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌(bladder carcinoma)、肝臓癌及び胆汁道癌、腎臓癌、膵(pancreatic)癌、骨髄疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、口腔(buccal cavity)癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管癌、肝細胞癌、胃部(gastric)癌、グリオーマ/グリア芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂癌、膀胱(urinary bladder)癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔(oral cavity)及び咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫ならびに絨毛結腸腺腫から選択される癌である、請求項22に記載の方法。
- 疾患又は障害が、白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型造血性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び骨髄性細胞白血病(MCL)から選択される造血器悪性腫瘍である、請求項22に記載の方法。
- 化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、心血管疾患を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤及び免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- PI3キナーゼのp110δアイソフォームにより媒介される状態を処置するためのキットであって、
a)請求項19に記載の第一の医薬組成物;及び
b)使用説明書
を含むキット。 - 医薬として使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経学的障害から選択され、且つ、PI3キナーゼのp110δアイソフォームにより媒介される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経学的障害を処置するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経学的障害を処置するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 本明細書で上述した発明。
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