TW202120515A - 含三并環類衍生物的鹽或晶型及其醫藥組成物 - Google Patents

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咼臨松
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Abstract

本發明涉及一種含三并環類衍生物的鹽及其晶型。具體涉及一種具有通式(I)的化合物及其晶型、製備方法和含有治療有效量的該化合物及晶型的醫藥組成物以及在製備治療PI3K介導的相關疾病藥物中的應用。

Description

含三并環類衍生物的鹽或晶型及其醫藥組成物
本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種含三并環類衍生物的鹽及其晶型的製備方法和應用。
磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)蛋白家族分為I、II、III和IV四個大類，參與細胞生長、增殖、分化、生存和葡萄糖代謝等多種細胞功能的調節。PI3K四類蛋白結構與功能各異，其中研究最為廣泛的是I類PI3K，該類PI3K又分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四個亞型，其中PI3Kα在多種腫瘤中發生激活突變和擴增，與腫瘤的發生發展密切相關。有報導證明PI3Kβ能激活血小板，在血栓形成等疾病的發生發展中發揮重要作用。PI3Kδ和PI3Kγ主要在血液系統中表達，與免疫系統和炎症的發生密切相關，另外PI3Kγ與血壓穩定和平滑肌收縮密切相關。
PI3Kα在多種腫瘤中發生激活突變和擴增，是導致腫瘤發生的驅動因素。PI3Kα為異源二聚體，由p110催化亞基和p85調節亞基組成。PI3Kα由受體酪胺酸激酶(RTKs)和G蛋白耦聯受體(GPCR)激活，激活後催化磷脂醯肌醇 2磷酸(PIP2)生成磷脂醯肌醇3磷酸(PIP3)，PIP3能進一步激活蛋白激酶B(PKB，亦稱AKT)及其下游信號通路。多種細胞生長因子如表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)和胰島素都能激活PI3Kα，從而激活細胞下游增殖信號通路，PI3Kα的異常激活能導致細胞快速增殖，從而引起腫瘤發生。
PI3Kα一直是腫瘤藥物研發的重要靶點，但由於大多數化合物都是PI3Ks的廣譜抑制劑，導致臨床研究副作用較大，嚴重限制了PI3Ks抑制劑的發展。目前研究已經確定PI3Ks的廣譜抑制劑大部分副作用都是由於抑制PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ亞型而引起，其中PI3Kβ在血小板減少和血栓形成副作用機制中發揮重要作用，PI3Kδ抑制可導致免疫系統異常，自身免疫和感染毒性如肺炎、肝炎和腹瀉/腸炎與抑制PI3Kδ靶點密切相關，PI3Kγ與血壓穩定和平滑肌收縮密切相關，是導致高血壓副作用的主要靶點。因此開發高活性、高選擇性的PI3Kα抑制劑能進一步提高PI3Kα抑制劑的抗腫瘤效果並降低或去除抑制其它亞型導致的各種炎症、血小板減少和高血壓等嚴重副作用。
諾華公司開發的PI3Kα選擇性抑制劑BYL-719目前處於臨床III期研究階段，武田公司開發的PI3Kα選擇性抑制劑MLN1117進入II期臨床研究，基因泰克公司開發的選擇性抑制劑GDC-0077也已處於臨床I期研究階段。
國際申請WO2010029082A1和WO2011022439A1報導了PI3Kα選擇性抑制劑相關化合物，但後來的研究表明其中的化合物細胞活性都不高，影響其臨床抗腫瘤效果。因此迫切需要開發具有高活性和高選擇性的PI3Kα選擇性抑制劑。PI3Kα選擇性抑制劑可用於治療具有PI3Kα激活突變或擴增的多種多發性腫瘤，具有重大的臨床應用價值。
江蘇豪森藥業集團有限公司的PCT專利(申請號：PCT/CN2019/088788和PCT/CN2019/104558)中公開了一系列含三并環類衍生物抑制劑的結構，在後續的研發中，為了產物易於處理、過濾和乾燥且提高產物的溶解度，尋求適合的便於儲存、產品長期穩定和生物利用度高等特點，本發明對上述物質的鹽進行了全面的研究，致力於得到最適合的鹽和晶型。
專利PCT/CN2019/088788和PCT/CN2019/104558所涉及的所有內容均可引證至本發明中。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的酸加成鹽，其結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0003-5
其中：
W選自-O-、-S-或-NRaa-；
G選自-O-、-S-、-CRaaRbb-或-NRaa-；
R1和R1 ’選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc；
或，R1和R1 ’相連形成一個C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基任選進一步被氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
R2選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、、5-10員雜芳基或-(CH2)nORcc；
或，任意兩個相連的R2形成一個C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
R3和R3 ’選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
或，R3和R3 ’相連形成一個側氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
R4選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
R5選自氫、氘、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
或，R1或R1 ’與R5相連形成一個3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基任選進一步被氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、 C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
M為無機酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；
n為0~3的整數；
x為0~3的整數；且
y為1~5的整數，較佳為1~3的整數，更佳為1。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R1和R1 ’選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、3-8員雜環基、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc，較佳氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、3-6員雜環基、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc，更佳氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-(CH2)OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OCH3或-C(CH3)2OCH3，進一步較佳氫、甲基、甲氧基、異丙基、含氟甲基、羥甲基、氧雜環丁基、-(CH2)OCH3或-CH(CH3)OCH3。
在本發明更佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R2選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基或-(CH2)nORcc，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基或-(CH2)nORcc，更佳氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴或氰基，進一步較佳氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，任意兩個相連的R2形成一個取代或未取代的C3-6環烷基或取代或未取代的3-6員雜環基，較佳取代或未取代的C3-6環烷基或取代或未取代的含1-3個選自N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基，進一步較佳環丁基、環戊基、1,3-二氧環戊基或1,3-二氧環己基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R3和R3 ’選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基或C1-6烷氧基，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基或C1-3烷氧基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，進一步較佳氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，R3和R3 ’相連形成一個側氧基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳側氧基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳側氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基或氮雜環己基，進一步較佳側氧基、環丙基或氧雜環丁基。
在本發明更進一步較佳的實施方式中，該通式(1)所示的酸加成鹽，其中：
R4選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基或C3-8環烷基，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基、C1-3鹵烷基或C3-6環烷基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，進一步較佳氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或環丙基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R5選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，較佳氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、含氟甲基、含氟乙基、含氟丙基、含氯甲基、含氯乙基或含氯丙基，進一步較佳氫或甲基；
或，R1或R1 ’與R5相連形成3-6員雜環基，任選被氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基的一個或多個取代基所取代，較佳氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氟取代氮雜環丙基、氟取代氮雜環丁基、氟取代氮雜環戊基、氟取 代氮雜環己基、甲基取代的氮雜環丙基、甲基取代的氮雜環丁基、甲基吡咯烷基或甲基取代的氮雜環己基，進一步較佳氮雜環丁基、氮雜環戊基或甲基吡咯烷基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環丁基，進一步較佳氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、環丙基或氧雜環丁基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
M選自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，較佳硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，更佳硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，進一步較佳乙烷磺酸。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中，該W為O。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中，該G為O或S。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中，該R5為氫。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中，該R1 ’和R3 ’為氫。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中，
W選自-O-、-S-或-NRaa-；
G選自-O-或-S-；
R1和R1 ’選自氫、甲基、甲氧基、異丙基、含氟甲基、羥甲基、氧雜環丁基、-CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3；
R2選自氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
R3和R3 ’選自氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
R4選自氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或環丙基；
R5選自氫或甲基；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、環丙基或氧雜環丁基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，當W為-O-，R5為氫，R1為甲基，R1 ’為氫，R2為氫，R3和R3 ’為氫、R4為氫時，G不為-O-。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其結構如式(II-A)或(II-B)所示：
Figure 109140542-A0101-12-0009-6
在本發明進一步較佳的實施方式中，該式(I)的酸加成鹽為晶型或無定型。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，包括晶型和無定形，其中，該式(I)酸加成鹽為水合物或無水物，較佳無水物。
本發明進一步提供了一種製備該通式(I)所示酸加成鹽的方法，具體包括如下步驟：
1)儲備液製備：稱取化合物自由鹼，加入有機溶劑，得到澄清或者混懸儲備液；
2)反離子酸溶液製備：把反離子酸M加入有機溶劑或水中，得到澄清的反離子酸溶液；
3)化合物鹽製備：將反離子酸溶液加入到儲備液中，得澄清鹽溶液，攪拌過夜析出固體並真空乾燥。
其中：
該有機溶劑選自醇類、酯類、烴類、酮類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、乙酸乙酯、正己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、異丙醚、石油醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種；
該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦 酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸和L-蘋果酸，較佳硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，更佳硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，進一步較佳硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更進一步較佳乙烷磺酸。
該步驟2)中有機溶劑濃度為0.8~3.0mol/L，較佳為1.0~2.5mol/L，更佳1.2~2.2mol/L。
較佳地，該步驟3)中的真空溫度為30-60℃，較佳35-50℃，更佳40℃。
更佳地，該步驟3)中反離子酸的量為0.4~2.0當量，較佳0.5~1.5當量，更佳0.6~1.2當量。
本發明進一步提供了一種製備該通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的自由鹼，用不良性溶劑混懸；
2)任選地，稱取適量的反離子酸M，用有機溶劑溶解；
3)任選地，將2)中溶液加入1)中混懸液，攪拌析出固體；
4)任選地，向步驟3)所得的固體中加入有機溶劑，攪拌析晶；
5)攪拌、降溫析晶得到目標產物。
其中：
該不良性溶劑選自醇類、酯類、酮類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈或88%丙酮中的一種或多種。
該步驟2)的有機溶劑選自醇類、酯類、烴類、酮類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、庚烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、石油醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、丙酮、四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種；
上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶。
該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、 乙烷磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸，較佳硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，更佳硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，進一步較佳硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更進一步較佳乙烷磺酸。
該步驟4)中有機溶劑選自醇類、酯類或醚類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚中的一種或多種。
本發明進一步提供了一種製備該通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的化合物鹽，用不良溶劑混懸；
2)振搖以上所得混懸液；
3)將以上混懸液離心，去除上清液，剩餘固體真空乾燥得到目標產物；
其中：
該不良性溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N, N-二甲基乙醯胺或乙腈中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、88%丙酮或乙腈中的一種或多種。
該步驟1)中懸浮密度為20~200mg/mL，較佳30~150mg/mL，更佳50~100mg/mL；
較佳地，該步驟2)中溫度為20~80℃，較佳25~60℃，更佳25~40℃；時間為1-15天，較佳1~10天；
更佳地，該真空乾燥的溫度為20~60℃，較佳20~50℃，更佳40℃。
本發明進一步提供了一種製備該通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的化合物鹽，將化合物鹽暴露在一定濕度下放置一定時間。
其中：
該濕度為RH=70%~95%，較佳RH=75%~95%，更佳RH=80%~95%，進一步較佳RH=92.5%；時間1h~3天，較佳1h~2天，更較佳1h~1天，進一步較佳3h。
本發明更進一步提供了一種製備該通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的自由鹼，用不良性溶劑混懸；
2)稱取適量的反離子酸M，用有機溶劑溶解；
3)將2)中溶液加入1)中混懸液，加熱反應；
4)任選地，向步驟3)溶液中加入有機溶劑；
5)任選地，向步驟4)適量化合物的鹽；
6)降溫析晶；
較佳地，該不良性溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、醯胺類或乙腈中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈中的一種或多種，更較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種；
較佳地，該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸，較佳硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，更佳硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，進一步較佳硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更進一步較佳乙烷磺酸或甲磺酸；
較佳地，該步驟2)中的有機溶劑選自醇類溶劑，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或第三丁醇中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇中的一種或多種；
較佳地，該步驟3)中的加熱溫度為30-80℃，較佳40-60℃，更佳50℃；
較佳地，該步驟4)中的有機溶劑選自醇類、酯類或醚類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷中的一種或多種，更較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚中的一種或多種。
本發明進一步提供了一種製備該通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的自由鹼，用不良性溶劑混懸；
2)稱取適量的反離子酸M，用有機溶劑溶解；
3)將2)中溶液加入1)中混懸液，溶解後加入有機溶劑；
4)任選地，向步驟3)溶液中加入適量化合物的鹽，攪拌析晶；
較佳地，該不良性溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、醯胺類或乙腈中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種；
較佳地，該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁 桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸，較佳硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，更佳硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，進一步較佳硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更進一步較佳乙烷磺酸或甲磺酸；
較佳地，該步驟2)中的有機溶劑選自醇類溶劑，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或第三丁醇中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇中的一種或多種；
較佳地，該步驟3)中的有機溶劑選自醇類、酯類或醚類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚中的一種或多種。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽或硫酸鹽。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖 庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為乙烷磺酸，y為1，其乙烷磺酸鹽晶型A，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0018-7
其中，其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ為6.8±0.2°和13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°、9.3±0.2°和17.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ為6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步還包含2θ為20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條、5條或6條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2處有特徵峰；
其X-射線粉末衍射圖譜在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°處有特徵峰；
其X-射線粉末衍射圖譜在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2處有特徵峰；
其X-射線粉末衍射圖譜在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°處有特徵峰。
在本發明較佳的方案中，X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.8±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°和14.7±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為17.3±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、23.9±0.2°和25.0±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°處具有衍射峰；
或者，X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.8±0.2°和13.4±0.2°處具有衍射峰；較佳地，還包含在2θ為14.7±0.2°和19.5±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ(±0.2°)為20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在23±0.2°和23.6±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在9.3±0.2°和17.3±0.2°處具有衍射峰；更進一步較佳地，還包含在2θ為9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、23.6±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°處具有衍射峰；再進一步較佳還包含在2θ為10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示。
Figure 109140542-A0101-12-0020-8
Figure 109140542-A0101-12-0021-9
本發明所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；其TGA圖譜基本如圖2所示；其DSC圖譜基本如圖3所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為甲磺酸鹽，y為1，其甲磺酸鹽晶型A，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0021-10
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、23.8±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、處具有衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ為6.1±0.2°、7.5±0.2°和8.0±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步還包含2θ為14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條、5條或6條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°處有特徵峰。
或者，X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°和23.8±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和22.8±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為13.5±0.2°和25.2±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示。
Figure 109140542-A0101-12-0023-11
Figure 109140542-A0101-12-0024-12
本發明所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為甲磺酸鹽，y為1，其甲磺酸鹽晶型B，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0024-13
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、20.3±0.2°、19.7±0.2°、17.2±0.2°、26.7±0.2°、9.0±0.2°、23.1±0.2°、9.9±0.2°、14.3±0.2°和21.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在24.4±0.2°、13.3±0.2°和23.8±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°處有特徵峰。
或者，X-射線粉末衍射圖譜在2θ為9.0±0.2°、13.3±0.2°、19.7±0.2°和23.1±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為9.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和26.7±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為14.3±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°和28.4±0.2°處具有衍射峰；再更進一步包含在2θ為24.4±0.2°、30.5±0.2°和32.6±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表3所示。
Figure 109140542-A0101-12-0026-14
本發明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為甲磺酸鹽，y為1，其甲磺酸鹽晶型C，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0027-15
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、25.3±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、6.1±0.2°、12.1±0.2°、15.2±0.2°和22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為22.5±0.2°、8.5±0.2°和7.2±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°處有特徵峰。
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.2±0.2°、14.4±0.2°、22.5±0.2°和26.7±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為6.1±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和20.8±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為8.5±0.2°、15.2±0.2°、22.0±0.2°和25.3±0.2°處具有衍射峰；再更進一步包含在2θ為12.1±0.2°、19.1±0.2°和23.8±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示。
Figure 109140542-A0101-12-0029-16
Figure 109140542-A0101-12-0030-17
本發明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為硫酸鹽，y為1，其硫酸鹽晶型A，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0030-18
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°和12.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為8.4±0.2°、7.2±0.2°和20.1±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°處有衍射峰。
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.2±0.2°、8.4±0.2°、20.1±0.2°和22.7±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為5.8±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和26.7±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為12.6±0.2°、14.7±0.2°、17.2±0.2°和25.1±0.2°處具有衍射峰；再更進一步包含在2θ為14.4±0.2°、18.2±0.2°、24.5±0.2°和25.7±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示。
Figure 109140542-A0101-12-0032-19
Figure 109140542-A0101-12-0033-20
本發明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為硫酸鹽，y為1，其硫酸鹽晶型B，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0033-21
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處或8處有衍射峰；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°處有衍射峰。
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為4.8±0.2°和7.6±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°和23.8±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表6所示。
Figure 109140542-A0101-12-0034-22
本發明所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為硫酸鹽，y為1，其硫酸鹽晶型C，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0035-23
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.9±0.2°、20.4±0.2°、17.7±0.2°、9.9±0.2°、20.0±0.2°和28.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°和23.9±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°處有衍射峰。
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為9.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為9.9±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°和26.9±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為14.3±0.2°、18.6±0.2°、 28.3±0.2°和37.5±0.2°處具有衍射峰；再更進一步包含在2θ為16.7±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°和30.4±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表7所示。
Figure 109140542-A0101-12-0036-24
本發明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為硫酸鹽，y為1，其硫酸鹽晶型D，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0037-25
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、23.9±0.2°、26.6±0.2°、24.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°和11.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、22.5±0.2°和8.9±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°處有衍射峰。
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、15.0±0.2°、22.5±0.2°和23.9±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°和26.6±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為8.9±0.2°、16.8±0.2°、20.7±0.2°和24.6±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為10.1±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.9±0.2°、25.4±0.2°和27.7±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表8所示。
Figure 109140542-A0101-12-0039-26
Figure 109140542-A0101-12-0040-27
本發明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型D，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的晶型，其中M為硫酸鹽，y為1，其硫酸鹽晶型E，結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0040-28
其中，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、29.4±0.2°、16.9±0.2°、28.4±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為17.7±0.2°、23.5±0.2°和24.8±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°處有衍射峰。
或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為9.9±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°和24.8±0.2°處具有衍射峰；進一步包含在2θ為16.9±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°和29.4±0.2°處具有衍射峰；更進一步包含在2θ為17.3±0.2°、19.1±0.2°、28.4±0.2°和30.5±0.2°處具有衍射峰；再更進一步包含在2θ為14.1±0.2°、16.2±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°和26.5±0.2°處具有衍射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表9所示。
Figure 109140542-A0101-12-0042-29
Figure 109140542-A0101-12-0043-30
本發明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型E，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖11所示。
本發明的目的還在於提供了一種醫藥組成物，其含有治療有效量的該式(I)所示化合物及其晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，
Figure 109140542-A0101-12-0043-31
其中：
W選自-O-、-S-或-NRaa-；
G選自-O-、-S-、-CRaaRbb-或-NRaa-；
R1和R1 ’選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc；
或，R1和R1 ’相連形成一個C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
R2選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基或-(CH2)nORcc；
或，任意兩個相連的R2形成一個C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
R3和R3 ’選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
或，R3和R3 ’相連形成一個側氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
R4選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
R5選自氫、氘、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
或，R1或R1 ’與R5相連形成一個3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
M為無機酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；
n為0~3的整數；
x為0~3的整數；且
y為1~5的整數，較佳為1~3的整數，更佳為1。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R1和R1 ’選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、3-8員雜環基、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc，較佳氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、3-6員雜環基、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc，更佳氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OCH3或-C(CH3)2OCH3，進一步較佳氫、甲基、甲氧基、異丙基、含氟甲基、羥甲基、氧雜環丁基、-CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R2選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基或-(CH2)nORcc，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基或-(CH2)nORcc，更佳氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴或氰基，進一步較佳氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，任意兩個相連的R2形成一個取代或未取代的C3-6環烷基或取代或未取代的3-6員雜環基，較佳取代或未取代的C3-6環烷基或取代或未取代的含1-3個選自N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基，進一步較佳環丁基、環戊基、1,3-二氧環戊基或1,3-二氧環己基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R3和R3 ’選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基或C1-6烷氧基，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基或C1-3烷氧基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，進一步較佳氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，R3和R3 ’相連形成一個側氧基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳側氧基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳側氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基或氮雜環己基，進一步較佳側氧基、環丙基或氧雜環丁基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R4選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基或C3-8環烷基，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基、C1-3鹵烷基或C3-6環烷基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，進一步較佳氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或環丙基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
R5選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，較佳氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、含氟甲基、含氟乙基、含氟丙基、含氯甲基、含氯乙基或含氯丙基，進一步較佳氫或甲基；
或者，R1或R1 ’與R5相連形成3-6員雜環基，任選被氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基的一個或多個取代基取代，較佳氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氟取代氮雜環丙基、氟取代氮雜環丁基、氟取代氮雜環戊基、氟取代氮雜環己基、甲基取代的氮雜環丙基、甲基取代的氮雜環丁基、甲基吡咯烷基 或甲基取代的氮雜環己基，進一步較佳氮雜環丁基、氮雜環戊基或甲基吡咯烷基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環丁基，進一步較佳氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、環丙基或氧雜環丁基。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：
M選自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，較佳硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，更佳硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，進一步較佳乙烷磺酸。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：W為-O-。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：G為-O-或-S-。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：R5為氫
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽，其中：R1 ’和R3 ’為氫。
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽進一步如式(II-A)或(II-B)所示：
Figure 109140542-A0101-12-0049-32
在本發明較佳的實施方式中，該通式(I)所示的酸加成鹽具體結構如下：
Figure 109140542-A0101-12-0049-33
Figure 109140542-A0101-12-0050-34
Figure 109140542-A0101-12-0051-35
本發明的目的還在於提供了該式(I)所示化合物及其晶型及該醫藥組成物在製備PI3K抑制劑藥物中的應用，較佳在製備PI3Kα抑制劑藥物中的應用。
本發明的目的還在於提供了該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的鹽及其晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的目的還在於提供了該通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的鹽及其晶型，以及醫藥組成物在製備PI3K抑制劑藥物中的應用，較佳在製備PI3Kα抑制劑藥物中的應用。
該應用為在製備治療癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病的藥物中的應用，其中該癌症是選自乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓增生異常綜合症(MDS)、急性髓性白血病(AML)和結直腸癌的癌症。
圖1為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A的XRPD圖式。
圖2為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A的TGA圖式。
圖3為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A的DSC圖式。
圖4為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A的XRPD圖式。
圖5為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型B的XRPD圖式。
圖6為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型C的XRPD圖式。
圖7為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型A的XRPD圖式。
圖8為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型B的XRPD圖式。
圖9為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型C的XRPD圖式。
圖10為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型D的XRPD圖式。
圖11為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型E的XRPD圖式。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代 基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羥基取代的烷基和氰基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“伸乙基”指-(CH2)2-、“伸丙基”指-(CH2)3-、“伸丁基”指-(CH2)4-等，上述取代基可以連接在不同的碳原子形成碳鏈，也可以連接在一個碳原子上形成環烷基。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是 整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳氧雜環丁烷基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。較佳含有1至8個碳原子的烷氧基，更佳1至6個碳原子的烷氧基，最更佳1至3個碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亞碸。
“LDA”指二異丙基胺基鋰。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化鎂。
“HOSu”指N-羥基琥珀醯亞胺。
“EDCl”指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
“IPA”指異丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“HEPES”指4-羥乙基哌嗪乙磺酸。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“立體異構”包含幾何異構(順反異構)、旋光異構、構象異構三類。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
如本文所述，新晶型可以藉由粉末X-射線衍射譜進行鑒定。然而，本領域技術人員知道，粉末X-射線衍射的峰強度和/或者峰情況可能會因為實驗條件的不同而不同，如不同的衍射測試條件和/或者優先取向等。同時由於不同儀器的精確度不同，測得的2θ值會有約±0.2的誤差，個別峰可能會有約±0.3或±0.4的誤差。然而，已知的是峰的相對強度值比峰的位置更依賴於所測定樣品的 某些性質，例如樣品中晶體的尺寸、結晶的取向作用和被分析的材料的純度，因此所顯示的峰強度偏差在約±20%或更大範圍是可能出現的。
“TGA”是指熱重分析(TGA)實驗。
“DSC”是指差示掃描量熱法(DSC)實驗。
“XRPD”是指X-射線粉末衍射(XRPD)實驗。
“HPLC”是指高效液相色譜(HPLC)實驗。
“PK”是指藥物代謝動力學(PK)實驗。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
一、化合物的製備
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用200~300目煙臺黃海矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
中間體1
(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮
Figure 109140542-A0101-12-0059-37
第一步：(R)-3-苯甲基-4-(羥甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0059-38
(R)-噁丙環-2-基甲醇(3.7g，50.0mmol)，(異氰酸基甲基)苯(6.66g，50.0mmol)混合於二氯甲烷(50mL)中，氮氣保護下，升溫至45℃攪拌過夜。冷卻後，加入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(R)-3-苯甲基-4-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(4.14g，40%)。
MS m/z(ESI)：208.2[M+H]+.
第二步：(S)-3-苯甲基-4-(二羥甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0059-36
(R)-3-苯甲基-4-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(4.14g，20.0mmol)，IBX(16.8g，60.0mmol)混合於乙酸乙酯(100mL)中，氮氣保護下，85℃攪拌3h。冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，得到(S)-3-苯甲基-4-(二羥甲基)噁唑烷-2-酮粗品4.46g，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：224.2[M+H]+.
第三步：(S)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0060-39
(S)-3-苯甲基-4-(二羥甲基)噁唑烷-2-酮(4.46g,20.0mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，氮氣保護下，冰浴，DAST(6.45g,40.0mmol)滴加至反應液中，自然升溫至室溫反應3h。將反應液緩慢滴加到預冷好的飽和碳酸氫鈉水溶液中。二氯甲烷(200mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(1.82g，兩步收率40%)。
MS m/z(ESI)：228.2[M+H]+.
第四步：(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0060-40
(S)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(1.82g，8mmol)溶於乙醇(100mL)中，加入Pd(OH)2/C(300mg)，氫氣氛圍下，70℃攪拌過夜。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(0.88g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.05-4.18(m,1H),4.39-4.45(m,1H),4.54(t,J=9.3Hz,1H),5.78(td,J=55.3,4.7Hz,1H),6.07(s,1H)；
MS m/z(ESI)：138.1[M+H]+.
中間體2
9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓
第一步：5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚的製備
Figure 109140542-A0101-12-0061-43
往4-溴-2-羥基苯(甲)醛(24.0g,119mmol)的甲醇溶液(250mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.%,87g,597mmol)，然後在水浴下一邊攪拌一邊緩慢滴加氨水(28wt.%,121g,860mmol)，滴加過程持續30分鐘，控制反應液溫度不超過40℃。然後，混合物在35℃下攪拌兩天，冷卻，減壓除去有機溶劑，得到5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：239.0[M+H]+.
第二步：9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0061-41
5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚粗品(約29g,119mmol)，碳酸銫(158g,485mmol)，1,2-二溴乙烷(42mL,485mmol)混合於DMF(250mL)中，在85℃下攪拌過夜，冷卻，加入大量乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析得到標題化合物9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(12.5g，兩步收率：38%)。
MS m/z(ESI)：265.0[M+H]+.
第三步：9-溴-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0062-44
室溫下，往9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(11.7g,44.1mmol)的DMF溶液(150mL)中分批加入NIS(29.8g,132mmol)，然後在60℃下攪拌過夜。冷卻，加水，析出固體。過濾後，固體用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物9-溴-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(22.5g，收率：98.7%)。
MS m/z(ESI)：516.7[M+H]+.
第四步：9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0062-45
-20℃下，向9-溴-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(21.0g,40.6mmol)的THF溶液(140mL)中緩慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，60.9mL,60.9mmol)。滴加完畢後，在-15℃下攪拌3小時。緩慢升至室溫，然後滴加入飽和氯化銨水溶液，攪拌15分鐘，用乙酸乙酯萃取多次。有機相合併後，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析，得到標題化合物9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(12.5g，收率79%)。
MS m/z(ESI)：390.9[M+H]+.
第五步：(S)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2- 基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0063-46
9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(300mg,0.77mmol),(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(105mg,0.77mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(43mg,0.30mmol)，醋酸銅(27mg,0.15mmol)，碳酸銫(489mg,1.5mmol)，混合於2-甲基四氫呋喃(6mL)中，反應體系用氮氣置換三次空氣，78℃下反應22小時，反應液冷卻至室溫，加入15%氨水，攪拌5分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，然後有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，濾液用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物(S)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(186mg,61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.35-4.41(m,2H),4.44-4.52(m,2H),4.53-4.55(m,1H),4.73-4.76(m,1H),4.89-4.91(m,1H),6.62-6.71(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.30(s,1H),8.21(d,J=8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+.
實施例1
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0064-47
第一步：9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0064-48
-78℃下，向LDA(1.28mL,2.56mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，逐滴加入9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(500mg,1.28mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，滴加完畢後，繼續在-78℃下攪拌30分鐘後，滴加N-氟代苯磺醯胺(806mg,2.56mmol)的四氫呋喃(9mL)溶液，並在此溫度下攪拌30分鐘。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到標題化合物9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(150mg,29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.31-4.34(m,2H),4.43-4.48(m,2H),7.19-7.34(m,2H),8.17(d,J=8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：408.9[M+H]+.
第二步：(S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0065-50
9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(100mg,0.24mmol)，(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(33.5mg,0.24mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(35mg,0.24mmol)，碘化亞銅(46mg,0.24mmol)，磷酸鉀(155mg,0.73mmol)，混合於二甲亞碸(10mL)中，130℃下反應3小時。反應液冷卻至室溫，加入15%氨水，攪拌5分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，然後有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(21mg,20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.25-4.29(m,1H),4.42-4.50(m,2H),4.56-4.69(m,4H),6.16-6.35(m,1H),7.20-7.25(m,2H),8.15(d,J=8.4Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：417.9[M+H]+.
第三步：(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙胺酸的製備
Figure 109140542-A0101-12-0065-49
((S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(21mg,0.05mmol)，L-丙胺酸(13.5mg,0.15mmol)，碘化亞銅(4.8mg,0.025mmol)，磷酸鉀(21mg,0.1mmol)，混合於二甲亞碸(3mL)中，反 應體系用氮氣置換空氣三次，100℃下反應5小時，冷卻至室溫，反應無需處理，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：427.1[M+H]+.
第四步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0066-51
上一步(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙胺酸的粗品反應液中，加入氯化銨(16mg,0.29mmol)，三乙胺(76mg,0.75mmol)，攪拌5分鐘，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(166mg,0.44mmol)，室溫攪拌2小時，過濾反應液，向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然後用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺(8.5mg,39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.55(d,J=7.0Hz,3H),3.70-3.87(m,1H),4.21(d,J=3.6Hz,2H),4.43(d,J=5.2Hz,2H),4.57-4.66(m,2H),5.35(s,1H),6.10-6.27(m,2H),6.37-6.50(m,2H),8.07(d,J=8.6Hz,1H).
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
實施例2
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0067-52
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：452.1[M+H]+.
實施例3
(S)-2-((3-氯-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0067-54
(S)-2-((3-氯-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.46(d,J=7.0Hz,3H),3.80-3.86(m,1H),4.29-4.32(m,2H),4.43-4.46(m,2H),4.57-4.67(m,3H),6.07-6.31(m,2H),6.43-6.46(m,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：442.1[M+H]+.
實施例4
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0068-57
第一步：5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚的製備
Figure 109140542-A0101-12-0068-56
往4-溴-2-羥基苯(甲)醛(5g,119mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入丙酮醛水溶液(40wt.%,80mL)，然後在水浴下一邊攪拌一邊緩慢滴加氨水(28wt.%,40g)，滴加過程持續30分鐘，控制溶液溫度不超過40℃。然後，反應液在75℃下攪拌2小時，冷卻至室溫後，析出固體，過濾得到標題化合物5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚(3.6g,57%)。
MS m/z(ESI)：253.0[M+H]+.
第二步：9-溴-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0068-55
5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚(2.5g,9.8mmol)，碳酸銫(12.2g,37.5mmol)，1,2-二溴乙烷(42.0mL,37.5mmol)混合於DMF(30mL)中，在85℃下攪拌過夜。反應冷卻至室溫後，加入大量乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗 滌多次，然後硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析得到標題化合物9-溴-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(0.92g,33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.25(s,3H),4.12-4.29(m,2H),4.40-4.53(m,2H),6.94(s,1H),7.14-7.18(m,1H),7.20-7.22(m,1H),8.37(d,J=8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：279.1[M+H]+.
第三步：9-溴-2-碘-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0069-58
9-溴-2-碘-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：404.9[M+H]+.
第四步：(S)-3-(9-溴-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0069-59
(S)-3-(9-溴-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：414.0[M+H]+.
第五步：(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙胺酸的製備
Figure 109140542-A0101-12-0070-62
(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙胺酸的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：423.1[M+H]+.
第六步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的合成
Figure 109140542-A0101-12-0070-60
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.37(d,J=7.0Hz,3H),2.08(s,3H),3.68-3.75(m,1H),4.18-4.24(m,2H),4.32-4.35(m,2H),4.45-4.61(m,3H),6.10(m,2H),6.34(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H).
MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
實施例5
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0071-63
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備方法參照實施例4。
MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+
實施例6
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0071-64
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例4。
MS m/z(ESI)：476.1[M+H]+.
實施例7
(S)-2-((3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0072-66
(S)-2-((3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例4。
MS m/z(ESI)：433.1[M+H]+.
實施例8
(S)-1-(3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0072-65
(S)-1-(3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備方法參照實施例4。
MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
實施例9
(S)-2-((3-環丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0073-67
(S)-2-((3-環丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例4。
MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+.
實施例10
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氫環丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0073-68
第一步：1-(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0073-69
AlCl3(3.33g,25mmol)混懸於硝基甲烷(25mL)中，N2氛圍下，冰浴，滴加二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2.08g,20mmol)和乙醯氯(1.73g,22mmol)的硝基甲烷(25mL)溶液，自然升溫至室溫反應過夜。將反應液加入到200mL的冰水中，DCM(200mL×2)萃取，合併有機相減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物1-(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(800mg,27%)。
第二步：1-(5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0074-72
1-(二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(731mg,5mmol)溶於乙酸(20mL)中，N2氛圍下，滴加溴素(878.9mg,5.5mmol)，室溫反應3h。濃縮反應液，DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液分液，有機相減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物1-(5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(900mg,80%)。
第三步：5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯的製備
Figure 109140542-A0101-12-0074-71
1-(5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(900mg,4mmol)和m-CPBA(75%,2.30g,10mmol)混合於DCM(20mL)中，N2氛圍下，回流反應過夜。冷卻至室溫，過濾掉不溶物，反應液飽和碳酸氫鈉水溶液洗，有機相減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯(723mg,75%)。
第四步：5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇的製備
Figure 109140542-A0101-12-0074-70
5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯(723mg,3mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入5N的氫氧化鈉水溶液(3mL)，室溫反應過夜。加入水50mL，1N鹽酸調反應液pH至5，DCM(50mL×2)萃取，合併有機相減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇(567mg,95%)。
第五步：5-溴-3-羥基二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-甲醛的製備
Figure 109140542-A0101-12-0075-73
5-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇(567.2mg,2.85mmol)，氯化鎂(407mg,4.28mmol)和TEA(1.15g,11.4mmol)加入到乙腈(5mL)中，升溫至40℃反應30min，加入多聚甲醛(770mg,8.55mmol)，80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水50mL，4N鹽酸調反應液pH至5，DCM(50mL×2)萃取，合併有機相減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物5-溴-3-羥基二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-甲醛(517.6mg,80%)。
第六步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氫環丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0075-74
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氫環丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備參照實施例1。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
實施例11
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氫環丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-甲氧基乙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0076-76
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氫環丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-甲氧基乙醯胺的製備參照實施例10。
MS m/z(ESI)：450.1[M+H]+.
實施例12
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,11,12-四氫-10H-咪唑并[1,2-d]茚并[4,5-f][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0076-75
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,11,12-四氫-10H-咪唑并[1,2-d]茚并[4,5-f][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備參照實施例10。
MS m/z(ESI)：448.1[M+H]+.
實施例13
(S)-2-((11-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7,8-二氫-[1,3]二噁唑并[4',5'：5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-4-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0077-77
(S)-2-((11-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7,8-二氫-[1,3]二噁唑并[4',5'：5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-4-基)胺基)丙醯胺的製備參照實施例10。
MS m/z(ESI)：452.1[M+H]+.
實施例14
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲基丁醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0077-78
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲基丁醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.09(t,J=6.1Hz,6H),2.13(d,J=7.0Hz,1H),3.60(d,J=6.4Hz,1H),4.38(d,J=19.3Hz,4H),4.68-4.60(m,3H),6.27(s,1H),6.43-6.78(m,2H),7.17(s,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
實施例15
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-甲氧基乙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0078-80
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-甲氧基乙醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
實施例16
(R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-氟丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0078-79
(R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-氟丙醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
實施例17
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-(噁丁環-3-基)乙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0079-81
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-(噁丁環-3-基)乙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.26-3.33(m,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.22-4.25(m,2H),4.29-4.31(m,2H),4.40-4.50(m,5H),4.61-4.69(m,1H),6.18(d,J=2.2Hz,1H),6.44-6.50(m,2H),7.06(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：450.1[M+H]+.
實施例18
(S)-2-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-甲基丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0079-82
(S)-2-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-2-甲基丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.50(s,6H),4.31-4.36(m,2H),4.38-4.43(m,2H),4.61-4.65(m,2H),4.95(d,J=10.6Hz,1H),6.19(d,J=2.2Hz,1H),6.64-6.81(m,2H),7.17(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
實施例19
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0080-84
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.40(d,J=6.8Hz,3H),2.90(s,3H),4.37-4.64(m,7H),4.96(m,1H),6.41(s,1H),6.46-6.74(m,2H),7.16(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
實施例20
(S)-3-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)噁丁環-3-甲醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0080-83
(S)-3-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)噁丁環-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.35(m,4H),4.63(m,4H),4.90(m,1H),5.10(d,J=8.0Hz,2H),5.90(s,1H),6.29(d,J=8.0Hz,1H),6.59(t,J=56Hz,1H),7.16(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
實施例21
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-2-甲醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0081-85
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-2-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.30-2.40(m,1H),2.52-2.58(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.91-3.96(m,1H),4.22-4.27(m,2H),4.28-4.34(m,2H),4.48-4.59(m,2H),4.79-4.85(m,2H),6.00(d,J=2.2Hz,1H),6.20-6.22(m,1H),6.37-6.65(m,1H),7.08(s,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H).
MS m/z(ESI)：420.1[M+H]+.
實施例22
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0082-86
第一步：(S)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0082-87
向(S)-3-(10-溴-6,7-二氫-5H-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(100mg,0.25mmol)的甲苯溶液(10mL)中加入勞森試劑(1.01g,2.5mmol)，微波140℃反應三小時。冷卻至室溫後過濾，濾餅用EtOAc(20mL)洗滌，濾液經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(42mg,40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.43-4.52(m,4H),4.79-4.86(m,2H),5.24-5.35(m,1H),6.57-6.85(m,1H),7.23-7.38(m,2H),8.10(s,1H),8.26(d,J=8.6Hz,1H)；MS m/z(ESI)：416.1[M+H]+.
第二步：(R)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0083-89
(S)-3-(10-溴-6,7-二氫-5H-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(33mg,0.079mmol)的甲苯溶液(1mL)中，加入二氯(對甲基異丙基苯基)釕(II)二聚體(14.7mg,0.024mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(9.7mg,0.024mmol)，空氣氛圍下110℃反應12小時。反應冷卻至室溫，EtOAc稀釋，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(R)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.57-3.72(m,2H),4.28-4.41(m,2H),4.44-4.47(m,2H)5.14-5.24(m,1H),6.29-6.67(m,1H),7.14-7.25(m,2H),7.42(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：416.1[M+H]+.
第三步：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0083-88
(R)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,0.062mmol)，L-丙胺酸(19.5mg,0.22mmol)，碘化亞銅(6mg,0.03mmol)，磷酸鉀(40mg,0.19mmol)，混合於二甲亞碸(3mL) 中，反應體系用氮氣置換空氣三次，100℃下反應12小時，冷卻至室溫，加入氯化銨(20mg,0.37mmol)，三乙胺(95mg,0.94mmol)，攪拌5分鐘，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(212mg,0.56mmol)，室溫攪拌2小時，過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺(15mg,56%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.37(d,J=7.2Hz,3H),3.57-3.61(m,1H),3.83-3.87(m,2H),4.33-4.41(m,4H),5.12-5.19(m,1H),6.15-6.17(m,1H),6.47-6.52(m,2H),7.28(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
實施例23
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0084-90
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例22。
MS m/z(ESI)：407.2[M+H]+.
實施例24
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0085-91
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.46(d,J=7.0Hz,3H),2.85(s,3H),3.62-3.68(m,2H),3.79-3.85(m,1H),4.27-4.30(m,2H),4.35-4.37(m,2H),4.63-4.69(m,1H),6.17(d,J=2.0Hz,1H),6.34-6.62(m,2H),7.05(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
實施例25
(S)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0085-92
第一步：(4S,5R)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸甲酯的製備
Figure 109140542-A0101-12-0085-93
L-蘇胺酸甲酯鹽酸鹽(500mg,2.95mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，冰水浴冷卻至0℃，加入三光氣(289mg,0.97mmol)，滴加三乙胺(895mg,8.84mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴畢後0℃下反應1小時，加入水，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後粗品管柱層析純化得標題化合物(4S,5R)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸甲酯(251mg,53%)。
MS m/z(ESI)：160.1[M+H]+.
第二步：(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸甲酯的製備
Figure 109140542-A0101-12-0086-94
(4S,5R)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸甲酯(200mg,1.26mmol)溶於DMF(5mL)中，冷卻至-15℃，加入NaH(60%煤油中，50mg,1.26mmol)，並在此溫度下攪拌一小時，加入苄溴(322mg,1.89mmol)後，繼續攪拌2小時，加入水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後粗品管柱層析純化得標題化合物(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸甲酯(260mg,83%)。
MS m/z(ESI)：250.1[M+H]+.
第三步：(4R,5R)-3-苯甲基-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0086-95
(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸甲酯(260mg,1.0mmol)溶於甲醇(5mL)中，冰水浴冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(11mg,3.1 mmol)，逐漸升溫至室溫反應2小時，濃縮反應液後粗品經管柱層析純化得到標題化合物(4R,5R)-3-苯甲基-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(180mg,78%)。
MS m/z(ESI)：222.1[M+H]+.
第四步：(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛的製備
Figure 109140542-A0101-12-0087-96
(4R,5R)-3-苯甲基-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(180mg,0.81mmol)，IBX(683mg,2.44mmol)混合於乙酸乙酯(10mL)中，氮氣保護下，85℃下反應3h。冷卻後過濾反應液，減壓濃縮反應液後得到(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛粗品178mg，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：220.2[M+H]+.
第五步：(4S,5R)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0087-97
(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛(178mg,0.81mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下，冰水浴冷卻至0℃，DAST(262mg,1.62mmol)滴加至反應液中，自然升溫至室溫反應3h。將反應液緩慢滴加到預冷好的飽和碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物(4S,5R)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(110mg，兩步收率56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33(d,J=6.4Hz,3H),3.27-3.33(m,1H),4.16-4.20(m,1H),4.41-4.64(m,1H),4.91(d,J=15.0Hz,1H),5.56-5.88(m,1H),7.27-7.44(m,5H)；
MS m/z(ESI)：242.1[M+H]+.
第六步：(4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0088-99
(4S,5R)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(110mg,0.46mmol)溶於均三甲苯(2mL)中，加入甲磺酸(438mg,4.56mmol)，加熱至135℃，反應5小時。反應冷卻至室溫，將反應液緩慢滴加到預冷好的飽和碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物(4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮粗品68mg，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：152.1[M+H]+.
第七步：(4S,5R)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0088-98
9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(100mg,0.25mmol)，(4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(38.5mg,0.25mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(22mg,0.15mmol)，碘化亞銅(14mg,0.08 mmol)，磷酸鉀(108mg,051mmol)，混合於二甲亞碸(3mL)中，130℃下反應3小時。反應冷卻至室溫，加入15%氨水(5mL)，攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，然後有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析得到標題化合物(S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(61mg,57%)。
MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
第八步：(S)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0089-100
(4S,5R)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(61mg,0.15mmol)，L-丙胺酸(39mg,0.44mmol)，碘化亞銅(14mg,0.07mmol)，磷酸鉀(94mg,0.44mmol)，混合於二甲亞碸(5mL)中，反應體系用氮氣置換空氣三次，100℃下反應5小時，冷卻至室溫，加入氯化銨(47mg,0.88mmol)，三乙胺(223mg,2.21mmol)，攪拌5分鐘，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(505mg,1.33mmol)，室溫攪拌2小時，過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氫-5H-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-10-基)胺基)丙醯胺(33mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.53(d,J=6.2Hz,3H),3.79-3.85(m,1H),4.32-4.39(m,4H),4.46-4.55(m,1H),4.93-4.95(m,1H),6.17(s,1H),6.39-6.72(m,2H),7.14(s,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
實施例26
(R)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0090-101
(R)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例25。
MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
實施例27
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-5,5-二甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0090-102
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-5,5-二甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例25。
MS m/z(ESI)：436.2[M+H]+.
實施例28
(S)-2-((2-((S)-7-(二氟甲基)-5-羰基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0091-103
(S)-2-((2-((S)-7-(二氟甲基)-5-羰基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例25。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
實施例29
(S)-2-((2-((S)-8-(二氟甲基)-6-羰基-2,5-二氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0091-104
(S)-2-((2-((S)-8-(二氟甲基)-6-羰基-2,5-二氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例25。
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例30
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2,4-二羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0092-105
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2,4-二羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H]+.
實施例31
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0092-106
第一步：4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛的製備
Figure 109140542-A0101-12-0093-109
室溫條件下，向4-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.0g,9.05mmol)的甲醇(25mL)溶液中，加入甲醇鈉(733mg,13.56mmol)，升至65℃反應2h，濃縮，管柱層析純化得4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,85%)。
MS m/z(ESI)：233.0[M+H]+。
第二步：4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛的製備
Figure 109140542-A0101-12-0093-108
室溫條件下，向4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,7.67mmol)的醋酸(15mL)溶液中，加入氫溴酸(8.7mL,48%)，升至120℃反應16h，反應液冷卻後減壓濃縮，然後向反應瓶中加入水和乙酸乙酯分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離純化得4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(1.12g,67%)。
MS m/z(ESI)：219.0[M+H]+。
第三步：3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚的製備
Figure 109140542-A0101-12-0093-107
往4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(1.12g,5.14mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.%,3.73g,25.7mmol)，然後在水浴下一邊攪拌一邊 緩慢滴加胺水(28wt.%,5.14g,51.4mmol)，滴加過程持續30分鐘，控制反應液溫度不超過40℃。然後，混合物在35℃下攪拌兩天，冷卻，減壓除去有機溶劑，管柱層析純化得到3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,100%)。
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
第四步：9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0094-110
3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,5.14mmol)，碳酸銫(6.3g,19.53mmol)，1,2-二溴乙烷(3.6g,19.12mmol)混合於DMF(12mL)中，在85℃下攪拌過夜，反應液冷卻後加入乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析純化得到標題化合物9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(995mg,69%)。
MS m/z(ESI)：283.0[M+H]+.
第五步：9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0094-111
室溫下，往9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(995mg,3.53mmol)的DMF溶液(8mL)中加入NIS(2.23g,9.88mmol)，然後在60℃下攪拌過夜。冷卻，加水，析出固體。過濾後，固體用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化 合物9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(1.79g,94%)。
MS m/z(ESI)：534.7[M+H]+
第六步：9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0095-113
-20℃下，向9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(1.79g,3.35mmol)的THF溶液(10mL)中緩慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，1.23mL,3.69mmol)。滴加完畢後，在-15℃下攪拌3小時。緩慢升至室溫，然後滴加入飽和氯化銨水溶液，攪拌15分鐘，用乙酸乙酯萃取多次。有機相合併後，用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(610mg,45%)。
MS m/z(ESI)：408.9[M+H]+.
第七步：(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0095-112
9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(300mg,0.74mmol),(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(102mg,0.74mmol)，(1R,2R)-N1,N2- 二甲基環己烷-1,2-二胺(42mg,0.30mmol)，碘化亞銅(28mg,0.15mmol)，碳酸鉀(205mg,1.5mmol)，混合於1,4-二噁烷(6mL)中，反應體系用氮氣置換三次空氣，105℃下反應5小時，冷卻至室溫，加入15%胺水，攪拌5分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，然後有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(225mg,65%)。
MS m/z(ESI)：466.0[M+H]+。
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的後續製備方法參照實施例1。
Figure 109140542-A0101-12-0096-114
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.50(d,J=7.0Hz,3H),3.95-4.01(m,1H),4.36-4.41(m,2H),4.47-4.53(m,2H),4.57-4.67(m,2H),4.93-4.98(m,1H),6.37-6.42(m,1H),6.44-6.73(m,1H),7.20(s,1H),7.87-7.91(m,1H)；
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
實施例32
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0097-116
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.46(d,J=4.0Hz,3H),3.84(m,1H),4.24(m,2H),4.49(m,2H),4.60(m,3H),6.19(s,1H),6.28(d,J=8.0Hz,1H),6.49(t,J=56Hz,1H),7.30(s,1H)；
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
實施例33
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0097-115
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.52(d,J=6.8Hz,3H),3.86-3.96(m,1H),4.30-4.42(m,4H),4.60-4.69(m,3H),4.91-5.00(m,1H),6.19-6.25(m,1H),6.46-6.76(m,1H),7.18(s,1H),8.04(d,J=13.4Hz,1H).
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
實施例34
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0098-117
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.51(d,J=6.9Hz,3H),2.15(s,3H),3.99-4.02(m,1H),4.33-4.37(m,2H),4.43-4.47(m,2H),4.55-4.68(m,2H),4.93-4.97(m,1H),6.36(d,J=8.9Hz,1H),6.43-6.71(m,1H),7.19(s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
實施例35
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0098-119
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
實施例36
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0099-122
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.52(d,J=6.9Hz,3H),2.19(s,3H),3.85-3.93(m,1H),4.25-4.36(m,4H),4.55-4.67(m,2H),4.92-4.96(m,1H),6.09(s,1H),6.43-6.71(m,1H),7.12(s,1H),7.90(s,1H).
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
實施例37
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲氧基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0099-120
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲氧基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+.
實施例38
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲氧基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0100-123
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲氧基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+.
實施例39
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲氧基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0100-124
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲氧基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+.
實施例40
(S)-2-((8-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0101-126
(S)-2-((8-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
MS m/z(ESI)：433.1[M+H]+.
實施例41
(S)-2-((11-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0101-125
(S)-2-((11-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
MS m/z(ESI)：433.1[M+H]+.
實施例42
(S)-2-((10-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0102-127
(S)-2-((10-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例31。
MS m/z(ESI)：433.1[M+H]+.
實施例43
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0102-128
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.39(s,3H),3.67-3.76(m,2H),3.94-3.98(m,1H),4.30-4.34(m,2H),4.37-4.41(m,2H),4.57-4.66(m,2H),4.91-4.96(m,1H),6.21-6.25(m,1H),6.43-6.46(m,1H),6.48-6.73(m,1H),7.15(s,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例44
(2S,3R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丁醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0103-131
(2S,3R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丁醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.23-1.27(d,J=6.9Hz,3H),3.39(s,3H),3.75-3.80(m,1H),3.88-3.93(m,1H),4.29-4.43(m,4H),4.56-4.68(m,2H),4.89-4.98(m,1H),6.22-6.25(m,1H),6.43-6.74(m,2H),7.15(s,1H),8.03-8.08(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例45
(2S,3S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丁醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0103-129
(2S,3S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丁醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例46
(S)-2-((2-((S)-2-(二氟甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0104-133
(S)-2-((2-((S)-2-(二氟甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.30(d,J=8.0Hz,3H),2.20-2.45(m,3H),3.31(d,J=8.0Hz,1H),3.76(t,J=7.6Hz,1H),4.32-4.36(m,4H),4.69-4.78(m,1H),6.08(s,1H),6.15(d,J=8.0Hz,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),6.66(t,J=56Hz,1H),7.00(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：406.2[M+H]+.
實施例47
(S)-2-((2-((3S,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0104-134
(S)-2-((2-((3S,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.46(d,J=7.0Hz,3H),2.10-2.20(m,1H),2.74-2.84(m,1H),3.57(s,3H),3.81(q,J=7.0Hz,1H),4.25-4.40(m,5H),4.71-4.84(m,1H),6.13-6.18(m,1H),6.37-6.70(m,2H),7.38(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：436.2[M+H]+.
實施例48
(S)-2-((2-((3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0105-135
(S)-2-((2-((3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：436.2[M+H]+.
實施例49
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-羥基丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0106-136
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-羥基丙醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.87(s,2H),4.34(d,J=4.3Hz,2H),4.37-4.43(m,2H),4.62(m,4H),6.23(d,J=2.6Hz,1H),6.41-6.62(m,2H),7.16(s,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
實施例50
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0106-137
第一步：4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛的製備
Figure 109140542-A0101-12-0106-138
室溫條件下，向4-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.0g,9.05mmol)的甲醇(25mL)溶液中，加入甲醇鈉(733mg,13.56mmol)，升至65℃反應2h，濃縮，管柱層析純化得4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,85%)。
MS m/z(ESI)：233.0[M+H]+。
第二步：4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛的製備
Figure 109140542-A0101-12-0107-139
室溫條件下，向4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,7.67mmol)的醋酸(15mL)溶液中，加入氫溴酸(8.7mL,48%)，升至120℃反應16h，反應液冷卻後減壓濃縮，然後向反應瓶中加入水和乙酸乙酯分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離純化得4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(1.12g,67%)。
MS m/z(ESI)：219.0[M+H]+。
第三步：3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚的製備
Figure 109140542-A0101-12-0107-140
往4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(1.12g,5.14mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.%,3.73g,25.7mmol)，然後在水浴下一邊攪拌一邊緩慢滴加胺水(28wt.%,5.14g,51.4mmol)，滴加過程持續30分鐘，控制反應液溫度不超過40℃。然後，混合物在35℃下攪拌兩天，冷卻，減壓除去有機溶劑，管柱層析純化得到3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,100%)。
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
第四步：9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0108-141
3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,5.14mmol)，碳酸銫(6.3g,19.53mmol)，1,2-二溴乙烷(3.6g,19.12mmol)混合於DMF(12mL)中，在85℃下攪拌過夜，反應液冷卻後加入乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析純化得到標題化合物9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(995mg,69%)。
MS m/z(ESI)：283.0[M+H]+.
第五步：9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0108-142
室溫下，往9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(995mg,3.53mmol)的DMF溶液(8mL)中加入NIS(2.23g,9.88mmol)，然後在60℃下攪拌過夜。冷卻，加水，析出固體。過濾後，固體用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(1.79g,94%)。
MS m/z(ESI)：534.7[M+H]+.
第六步：9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0109-212
-20℃下，向9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(1.79g,3.35mmol)的THF溶液(10mL)中緩慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，1.23mL,3.69mmol)。滴加完畢後，在-15℃下攪拌3小時。緩慢升至室溫，然後滴加入飽和氯化銨水溶液，攪拌15分鐘，用乙酸乙酯萃取多次。有機相合併後，用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(610mg,45%)。
MS m/z(ESI)：408.9[M+H]+.
第七步：(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0109-144
9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜卓(300mg,0.74mmol),(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(102mg,0.74mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(42mg,0.30mmol)，碘化亞銅(28mg,0.15mmol)，碳酸鉀(205mg,1.5mmol)，混合於1,4-二噁烷(6mL)中，反應體系用氮氣置換三次空氣，105℃下反應5小時，冷卻至室溫，加入15%氨水，攪拌5分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，然後有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(225mg,65%)。
MS m/z(ESI)：466.0[M+H]+。
第八步：(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-硫酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0110-145
向(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(220mg,0.47mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入勞森試劑(1.92g,4.73mmol)，升溫至145℃反應6小時。冷卻至室溫後過濾，濾餅用EtOAc(20mL)洗滌，濾液經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-3-(9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(105mg,46%)。
MS m/z(ESI)：482.1[M+H]+.
第九步：(R)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0110-147
(S)-3-(9-溴-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(105mg,0.22mmol)的甲苯溶液(3mL)中，加入 二氯(對甲基異丙基苯基)釕(II)二聚體(27mg,0.045mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(27mg,0.065mmol)，空氣氛圍下115℃反應16小時。反應冷卻至室溫，EtOAc稀釋，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(R)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮(55mg,52%)。
MS m/z(ESI)：482.1[M+H]+.
第十步：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0111-148
(R)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮(40mg,0.083mmol)，L-丙胺酸(15mg,0.17mmol)，碘化亞銅(6.3mg,0.033mmol)，磷酸鉀(53mg,0.25mmol)，混合於二甲亞碸(3mL)中，反應體系用氮氣置換空氣三次，125℃下反應1.5小時，冷卻至室溫，加入氯化銨(27mg,0.5mmol)，DMAP(161mg,1.25mmol)，攪拌5分鐘，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(284mg,0.75mmol)，室溫攪拌2小時，過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺(7.9mg,22%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.49(d,J=7.0Hz,3H),3.54-3.60(m,1H)，3.76-3.93(m,1H),3.95-4.00(m,1H),4.36-4.40(m,2H),4.47-4.52(m,2H),5.10-5.20(m,1H),6.32-6.62(m,2H),7.32(s,1H),7.85-7.91(m,1H)；
MS m/z(ESI)：442.1[M+H]+.
實施例51
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0112-149
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丙醯胺的製備參照實施例50.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 3.40(s,3H),3.53-3.60(m,1H),3.69-3.83(m,3H),4.06-4.13(m,1H),4.35-4.41(m,2H),4.47-4.52(m,2H),5.10-5.21(m,1H),6.30-6.60(m,2H),7.32(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：472.1[M+H]+.
實施例52
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0113-150
第一步：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0113-151
(R)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,0.062mmol)，O-甲基-L-絲胺酸(22mg,0.18mmol)，碘化亞銅(6.0mg,0.03mmol)，磷酸鉀(40mg,0.19mmol)，混合於二甲亞碸(3mL)中，反應體系用氮氣置換空氣三次，100℃下反應12小時，冷卻至室溫，加入氯化銨(20mg,0.37mmol)，三乙胺(95mg,0.94mmol)，攪拌5分鐘，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(212mg,0.56mmol)，室溫攪拌2小時，過濾反應液並向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)-3-甲氧基丙醯胺(13mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.39(s,3H),3.53-3.57(m,1H),3.62-3.76(m,3H),3.93-3.98(m,1H),4.16-4.30(m,4H),5.06-5.16(m,1H),6.21-6.23(m,1H),6.28-6.52(m,2H),7.23(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：454.1[M+H]+.
實施例53
(S)-1-(2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0114-152
(S)-1-(2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺的製備方法參照實施例22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.83-1.92(m,2H),2.09-2.15(m,1H),3.72-3.81(m,4H),4.25-4.32(m,4H),5.07-5.15(m,1H),5.93-5.97(m,1H),6.22-6.28(m,1H),6.35-6.65(s,1H),7.00(s,1H),7.26(s,1H),7.35(s,1H),7.99(d,J=8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：450.1[M+H]+.
實施例54
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0114-153
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.40(d,J=7.0Hz,3H),2.90(s,3H),3.53-3.58(m,1H),3.75-3.80(m,1H),4.30-4.44(m,4H),4.46-4.51(m,1H),5.08-5.18(m,1H),6.22-6.41(m,2H),6.51-6.73(m,1H),7.28(s,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+.
實施例55
(2S,3R)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-3-甲基吡咯烷-2-甲醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0115-155
(2S,3R)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-3-甲基吡咯烷-2-甲醯胺的製備參考實施例1。
MS m/z(ESI)：448.1[M+H]+.
實施例56
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0115-154
第一步：5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0116-156
往2-胺基-4-溴苯(甲)醛(4.9g,24.6mmol)的甲醇溶液(50mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.%,18g,124mmol)，然後在水浴下一邊攪拌一邊緩慢滴加氨水(28wt.%,24g,172mmol)，滴加過程持續30分鐘，控制反應液溫度不超過40℃。然後，混合物在35℃下攪拌過夜，冷卻，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(3.5g，收率：60%)。
MS m/z(ESI)：238.0[M+H]+.
第二步：10-溴-5,6,7,8-四氫苯并[c]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因的製備
Figure 109140542-A0101-12-0116-157
5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(3.3g,14mmol)，1,2-二溴乙烷(1.38mL，15.9mmol)，碳酸銫(10.4g,31.8mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，室溫攪拌1.5小時。加入水，攪拌5分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物10-溴-5,6,7,8-四氫苯并[c]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因(1.55g，收率：40%)。
MS m/z(ESI)：278.0[M+H]+.
第三步：9-溴-2,3-二碘-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0117-159
室溫下，向10-溴-5,6,7,8-四氫苯并[c]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因(1.55g，5.6mmol)的DMF溶液(30mL)中分批加入NIS(3.8g，16.8mmol)，然後在60℃下攪拌過夜。冷卻，加水，析出固體。過濾後，固體用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物9-溴-2,3-二碘-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓(2.6g，收率：90.2%)。
MS m/z(ESI)：515.8[M+H]+.
第四步：9-溴-2-碘-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0117-158
-20℃下，向9-溴-2,3-二碘-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓(2.52g,4.9mmol)的THF溶液(20mL)中緩慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，10mL，10mmol)。滴加完畢後，在-15℃下攪拌3小時。緩慢升至室溫，滴加入飽和氯化銨水溶液，攪拌15分鐘，乙酸乙酯萃取3次。有機相合併後，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到標題化合物9-溴-2-碘-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓(1.52g，收率：80%)。
MS m/z(ESI)：389.9[M+H]+.
第五步：(S)-3-(9-溴-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0118-160
9-溴-2-碘-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮雜卓(179mg,0.46mmol)，(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(63mg,0.46mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(28.4mg,0.2mmol)，碘化亞銅(19.0mg,0.1mmol)和碳酸鉀(138mg,1.0mmol)混合於1,4-二噁烷(4mL)中，加熱至100℃反應5小時，冷卻至室溫，加入14%氨水，攪拌5分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-3-(9-溴-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(111mg，收率：60%)。
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+。
第六步：(S)-3-(9-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0118-161
(S)-3-(9-溴-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(111mg，0.28mmol)溶於甲醇(5mL)，加入催化量 的乙酸和甲醛水溶液(37%水溶液，50mg，0.62mmol)，室溫攪拌30分鐘，加入氰基硼氫化鈉(39mg，0.62mmol)，室溫反應3小時，飽和氯化銨水溶液終止反應，用EtOAc萃取三次。合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-3-(9-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(81mg，收率：70%)。
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
第七步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0119-162
(S)-3-(9-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(49.4mg，0.12mmol)，L-丙胺酸(21.4mg，0.24mmol)，碘化亞銅(4.6mg，0.024mmol)和磷酸鉀(51.5mg,0.24mmol)，混合於二甲亞碸(2mL)中，100℃反應5小時，冷卻至室溫，加入氯化銨(39mg，0.72mmol)，三乙胺(184mg，1.8mmol)，攪拌5分鐘，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(418mg，1.1mmol)，室溫攪拌2小時，過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺(20mg，收率：40%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.47(d,J=7.0Hz,3H),2.95(s,3H),3.43-3.50(m,2H),3.86(q,J=7.0Hz,1H),4.15(t,J=5.2Hz,2H),4.54-4.67(m,2H),4.90-4.95(m,1H),6.18(d,J=2.2Hz,1H),6.27(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.35-6.68(m,1H),7.16(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：421.1[M+H]+.
實施例57
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0120-163
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例56。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.45(d,J=7.0Hz,3H),3.42-3.49(m,2H),3.78(q,J=7.0Hz,1H),4.12-4.18(m,2H),4.54-4.67(m,2H),4.90-4.96(m,1H),5.86(d,J=2.3Hz,1H),6.17(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.32-6.62(m,1H),7.05(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：407.1[M+H]+.
實施例58
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-乙基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0121-165
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-乙基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例56。
MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+.
實施例59
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0121-164
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例56。
MS m/z(ESI)：449.1[M+H]+.
實施例60
(S)-2-((7-環丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0122-166
(S)-2-((7-環丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例56。
MS m/z(ESI)：447.1[M+H]+.
實施例61
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-(噁丁環-3-基)-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0122-167
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-(噁丁環-3-基)-6,7-二氫-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)胺基)丙醯胺的製備方法參照實施例56。
MS m/z(ESI)：463.1[M+H]+.
實施例62
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0123-170
第一步：2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑的製備
Figure 109140542-A0101-12-0123-169
室溫下，5-溴-2-氟苯甲醛(5.0g，24.6mmol)溶於異丙醇/水(25mL/25mL)中，加入醋酸銨(17.6g，221.7mmol)，滴加乙二醛(4.5mL，221.7mmol)，攪拌過夜。加入異丙醇稀釋，反應液過濾後減壓濃縮，濃縮液用二氯甲烷和水分液，合併有機相，然後有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑(3.3g，收率：56%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.16-8.10(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.27-7.18(m,2H).
MS m/z(ESI)：241.0[M+H]+.
第二步：9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0123-213
2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑(2.0g，8.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，在冰水浴冷卻下，向反應中加入氫化鈉(442mg，9.2mmol)，攪拌 10分鐘，加入噻丙環(612mg，10.2mmol)，升溫至95℃攪拌6小時。冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取三次。合併有機相，然後有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓(1.0g，收率：43%)。
MS m/z(ESI)：281.0[M+H]+.
第三步：9-溴-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0124-171
室溫下，往9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓(980mg，3.5mmol)的DMF溶液(20mL)中分批加入NIS(2.4g，10.5mmol)，然後在60℃下攪拌過夜。冷卻，加水，析出固體。過濾後，固體用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物9-溴-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓(1.6g，收率：86%)。
MS m/z(ESI)：532.8[M+H]+.
第四步：9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓的製備
Figure 109140542-A0101-12-0124-172
-20℃下，向9-溴-2,3-二碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓(1.6g,3.0mmol)的THF溶液(10mL)中緩慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液， 3.3mL,3.3mmol)。滴加完畢後，在-15℃下攪拌3小時。緩慢升至室溫，滴加入飽和氯化銨水溶液，攪拌15分鐘，乙酸乙酯萃取3次。有機相合併後，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到標題化合物9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓(1.03g，收率：85%)。
MS m/z(ESI)：406.9[M+H]+.
第五步：(S)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 109140542-A0101-12-0125-173
9-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓(186.7mg，0.46mmol)，(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(63mg，0.46mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(28.4mg，0.2mmol)，碘化亞銅(19.0mg，0.1mmol)，碳酸鉀(138mg，1.0mmol)，混合於1,4-二噁烷(4mL)中，100℃反應5小時，冷卻至室溫，加入14%胺水，攪拌5分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(124mg，收率：65%)。
MS m/z(ESI)：416.0[M+H]+.
第六步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓-9-基)胺基)丙醯胺的製備
Figure 109140542-A0101-12-0126-174
(S)-3-(9-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(49.8mg，0.12mmol)，L-丙胺酸(21.4mg,0.24mmol)，碘化亞銅(4.6mg,0.024mmol)，磷酸鉀(51.5mg，0.24mmol)，混合於二甲亞碸(2mL)中，100℃反應5小時，冷卻至室溫，加入氯化銨(39mg，0.72mmol)，三乙胺(184mg，1.8mmol)，攪拌5分鐘，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(418mg，1.1mmol)，室溫攪拌2小時，過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮雜卓-9-基)胺基)丙醯胺(18mg，收率：35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.56(d,J=7.0Hz,3H),3.44-3.52(m,2H),3.84-3.92(m,1H),4.12-4.21(m,2H),4.48-4.56(m,1H),4.68-4.74(m,1H),4.88-5.02(m,1H),5.36(s,1H),6.40(s,1H),6.45-6.77(m,2H),6.83-6.88(m,1H),7.33(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H)；
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
二、化合物生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例不限制本發明的保護範圍。
一、本發明實施例化合物對PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制作用的測定
1.1實驗目的：
該測試例的目的是測試實施例化合物對PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的活性。
1.2實驗儀器：
離心機(5810R)購自Eppendorf公司
移液器購自Eppendorf或Rainin公司
酶標儀購自美國BioTek公司
型號為SynergyH1全功能酶標儀
1.3 實驗方法：
本實驗採用Promega公司的ADP-Glo脂質激酶測定方法(Promega#V9102)，脂質激酶PI3Kα/β/γ/δ在受質PIP2：3PS和ATP存在的條件下發生催化反應，ATP生成ADP，藉由測定反應中ADP的含量來表徵脂質激酶的活性，並得出化合物對PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的半數抑制濃度IC50。
具體實驗操作如下：
激酶反應在白色384孔板(Perkin Elmer#6007299)中進行，每孔加入2μL用含1% DMSO的ddH2O稀釋的不同濃度的化合物，陽性對照孔加入2μL含1% DMSO的ddH2O，然後每孔加入2μL用5×激酶緩衝液(HEPES 250mM，MgCl2 15mM，NaCl 250mM,BSA 0.05%)稀釋的0.1~2nM PI3K激酶溶液，陰性對照孔加入2μL的5×激酶緩衝液，所有孔加入4μL用10×Dilution buffer和ddH2O配製的50μM受質PIP2：3PS(Promega#V1701)，最後加入2μL用水稀釋的50~100μM ATP溶液啟動反應，室溫反應90~120分鐘後，每孔加入10μL ADP-Glo Reagent(含10mM MgCl2)室溫反應60分鐘以去除反應中多餘的三磷酸腺苷ATP，然後每孔加入20μL Kinase Detection Reagent，室溫避光反應20分鐘後用BioTek Synergy H1酶標儀檢測化學發光值。
Figure 109140542-A0101-12-0128-175
實驗數據處理方法：
藉由於板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不添加激酶)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)]/(陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至四參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
1.4 實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的實施例化合物在PI3Kα/β/γ/δ激酶活性試驗中顯示出如下表7的生物活性。
Figure 109140542-A0101-12-0129-176
根據以上數據顯示本發明所示的實施例化合物在PI3Kα/β/γ/δ激酶活性方面具有良好的活性和選擇性。
二、本發明實施例化合物對PI3Kα突變型癌症細胞的增殖抑制作用的測定
2.1實驗目的：
該測試例的目的是測試實施例化合物對PI3Kα突變型癌症細胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)和MKN1(E545K)的增殖抑制的活性。
2.2實驗儀器：
離心機(5702R)購自Eppendorf公司
二氧化碳培養箱購自Thermo公司
生物安全櫃購自上海博訊公司
移液器購自Eppendorf或Rainin公司
酶標儀購自美國BioTek公司
型號為SynergyH1全功能酶標儀
2.3 實驗方法：
採用Cell Titer-Glo的方法檢測了實施例化合物對PI3Kα突變型癌症細胞株(HCC1954、HGC-27和MKN1的增殖抑制作用。細胞株培養在含10%FBS(Gibco#10091148)和1%P/S(Hyclone#SV30010)的RPMI 1640培養基(Gibco#22400089)中，在37℃，5% CO2的條件下培養。實驗前收集細胞，細胞計數後調整細胞密度，將細胞以1000-10000細胞/孔的密度種於白色96孔板(Coming#3610)，放入37℃，5% CO2培養箱培養過夜後加入配製好的不同濃度的化合物溶液，同時設相應的溶媒對照，繼續放入37℃，5% CO2培養箱培養48-96小時後，將細胞板及其內容物平衡至室溫，每孔加入20-100μL Cell Titer-Glo溶液(Promega#G7573)，振盪混勻後室溫避光孵育5~30分鐘，用BioTek的SynergyH1酶標儀檢測化學發光值。
2.4實驗數據處理方法：
藉由於板上溶媒對照孔計算使用實施例化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-(測試化合物值/溶媒對照值)×100}，使用GraphPadprism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至四參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
2.5實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的實施例化合物對PI3Kα突變型癌症細胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)和MKN1(E545K)的增殖抑制的活性試驗中顯示出如下表8的生物活性。
Figure 109140542-A0101-12-0132-177
根據以上數據顯示本發明所示的實施例化合物對PI3Kα突變型癌症細胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)和MKN1(E545K)的增殖抑制的活性方面具有良好的活性。
三、SD大鼠重複灌胃7天毒性試驗
3.1 實驗目的
本研究的目的是考察GDC-0077、實施例22和實施例62重複灌胃給予SD大鼠7天後可能出現的毒性反應，並比較GDC-0077、實施例22和實施例62的毒性差異。
3.2 實驗材料和儀器
3.2.1 供試品
供試品1：GDC-0077
供試品2：實施例22和實施例62
3.2.2 溶媒
名稱：20%的SBE-β-CD(Captisol)水溶液
3.2.3 動物信息
種屬&品系：Sprague-Dawley(SD)大鼠
動物等級：SPF級
動物數量和性別：160隻大鼠，雌雄各半。
3.2.4 儀器
ADVIA®2120系列全自動血液分析儀用於血細胞計數；
SYSMEX CA-500血凝儀用於凝血功能指標的檢測；
TBA-120FR全自動生化分析儀用於血液生化指標的檢測；
Easylyte電解質分析儀用於電解質檢測；
液相質譜檢測器型號API4000；
電噴霧源(ESI)正離子模式及色譜管柱型號為Agilent ZORBAX XDB-C18(3.5μm,2.1×50mm)用於血漿樣品的生物分析檢測；
3.3 實驗方法
1)試驗中將160隻大鼠(80隻/性別)分性別按照體重分為20組，100隻大鼠用作毒理研究(1~10組，5隻/性別/組)和60隻大鼠用作毒理代謝研究(11~20組，3隻/性別/組)；
2)第1和11組動物灌胃給予20%的SBE-β-CD(Captisol)水溶液作為溶媒對照組；
3)第2和12、3和13組、4和14組動物分別灌胃給予10、30、60mg/kg的GDC-0077；
4)第5和15、6和16、7和17組動物分別灌胃給予10、30、60mg/kg的實施例22。
5)第8和18、9和19、10和20組動物分別灌胃給予10、30、60mg/kg的實施例62。
5)動物每天給藥1次，連續給藥7天(第7、17、10、20組動物連續給藥6天)。
6)給藥容量均為10mL/kg。
7)試驗期間對臨床觀察、體重、食量、臨床病理指標(血細胞計數、凝血功能、血液生化)、毒理代謝動力學等項目進行考查。
8)所有動物於d8實施安樂死(第7、10、17、20組動物於d6藥後安樂死)。
9)試驗期間對1-10組動物、第17和20組動物及死亡動物(包括毒理代謝研究動物)均進行大體解剖觀察，對異常組織、胃腸道組織(如結腸、盲腸)及免疫組織(如胸腺)進行組織病理學檢查。
3.4 實驗結論
30mg劑量下，實施例22末次給藥後的平均系統暴露量AUC(雄性：11400h*ng/mL，雌性：15900h*ng/mL)約為同等劑量下的GDC-0077(雄性：3000h*ng/mL，雌性：6510h*ng/mL)的2.4~3.8倍，與60mg/kg劑量下的GDC-0077首次給藥後的暴露量(雄性：15400h*ng/mL，雌性：22800h*ng/mL)相近。
10mg劑量下，實施例22末次給藥後的平均系統暴露量AUC(雄性：2110h*ng/mL，雌性：3170h*ng/mL)約為GDC-0077(雄性：845h*ng/mL，雌性：2250h*ng/mL)的1.4~2.5倍。
因此，相同劑量下，實施例22的系統暴露量明顯高於GDC-0077。
在本試驗條件下，GDC-0077及實施例22供試品均以10、30、60mg/kg劑量重複灌胃給予SD大鼠7天(1次/天)，GDC-0077和實施例22的致死劑量為60mg/kg，最大耐受劑量(MTD)為30mg/kg，在30mg/kg劑量下，實施例22的Cmax和AUC(0-24h)明顯高於GDC-0077，實施例22的耐受性好於GDC-0077。
在本試驗條件下，GDC-0077、實施例22和實施例62供試品均以10、30、60mg/kg劑量重複灌胃給予SD大鼠7天(1次/天)，實施例22和實施例62的Cmax和AUC(0-24h)明顯高於GDC-0077，並且耐受性好於GDC-0077。
四、本發明實施例化合物的體內藥效試驗
4.1 實驗目的
藉由體內藥效實驗篩選出藥效較為明顯且毒副作用較小的化合物。
4.2 實驗主要儀器和材料
4.2.1 儀器：
1、生物安全櫃(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
2、超淨工作臺(CJ-2F，蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司)
3、CO2培養箱(Thermo-311)
4、離心機(Centrifuge 5702R，Eppendorf)
5、全自動細胞計數儀(Countess II，Life)
6、移液器(10-20μL，Eppendorf)
7、顯微鏡(TS2，尼康)
8、遊標卡尺(CD-6”AX，日本三豐)
9、細胞培養瓶(T75/T225，Corning)
10、電子天平(CPA2202S，賽多利斯)
4.2.2 試劑：
1、RPMI-1640培養基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10091-148，Gibco)
3、0.25%胰蛋白酶(25200-056，Gibco)
4、青鏈黴素雙抗(15140-122，Gibco)
5、磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
6、基質膠Matrigel Matrix(356234，Corning)
4.2.3 動物：
BALB/c裸小鼠，6-8週，♀，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。
4.3 實驗步驟
4.3.1 細胞培養及細胞懸液製備
a,從細胞庫中取出一株HCC1954細胞，用RPMI-1640培養基(RPMI-1640+10% FBS+1% SP)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞 種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b,待細胞鋪滿培養瓶底部80-90%後繼代，繼代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c,收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS和基質膠重新懸浮細胞，製成細胞懸液(密度5×107/mL)，置於冰盒中待用。
4.3.2細胞接種
a,接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠
b,接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1~1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用。
c,左手保定好裸鼠，用75%酒精消毒裸鼠右側背部靠右肩位置(接種部位)，30秒後開始接種。
d,依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.1mL細胞懸液)。
4.3.3荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a,根據腫瘤生長情況，在接種後第14-18天量瘤、並計算腫瘤大小。
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b,根據荷瘤鼠體重和腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組。
c,根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥劑量：10mg/kg；給藥體積：10mL/kg；給藥頻率：1次/天；給藥週期：21天；溶媒：0.5%CMC/1%吐溫80)。
d,開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
e,實驗結束後安樂死動物。
f,用Excel等軟件處理數據。化合物抑瘤率TGI(%)的計算：當腫瘤無消退時，TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積一該處理組開始給藥時平均瘤體積))/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。當腫瘤有消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積一該處理組開始給藥時平均瘤體積)/該處理組開始給藥時平均瘤體積]×100%。
4.4 試驗數據如下表9：
Figure 109140542-A0101-12-0138-179
4.5 實驗結果
從上述結果中可以看出，本專利的上述化合物有較好的抑瘤率。
五、本發明實施例化合物對小鼠的藥物代謝動力學PK實驗
本發明較佳實施例化合物的小鼠藥物代謝動力學試驗採用Balb/c雄性小鼠(上海傑思捷實驗動物有限公司)進行。
5.1 給藥方式：單次灌胃給藥。
5.2 給藥劑量：5毫克/10毫升/千克(體重)。
5.3 製劑處方：0.5% CMC-Na，超聲溶解，配製為澄清溶液或均一混懸液。
5.4 取樣點：給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
5.5 樣品處理：
1)眼眶採血0.1mL，置於K2-EDTA試管中，室溫1000~3000×g離心5~20min分離血漿，於-80℃保存。
2)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後500~2000×g離心5~20分鐘。
3)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測實施例的濃度。
5.6 LC-MS/MS分析：
液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
流速：0.8mL/min
洗脫時間：0-4分鐘梯度洗脫
5.7 藥物代謝動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表10：
Figure 109140542-A0101-12-0140-180
從表中小鼠藥物代謝實驗結果顯示本發明所示的實施例化合物表現出良好的代謝性質，血漿暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
三、(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的鹽型及晶型研究
1.化合物鹽型晶型篩選
1.1 化合物鹽型篩選
1.1.1 實驗目的：
選擇不同的反離子酸，藉由合適的結晶方法，檢測哪些反離子酸可以形成化合物鹽。
1.1.2 實驗步驟：
1)儀器和設備
Figure 109140542-A0101-12-0141-181
2)操作程序
①採用THF為溶劑液-液反應結晶
稱取300mg游離鹼，加入15mLTHF加熱50℃完全溶清，將游離鹼的THF溶液平均分成8份，每份加入一定量的酸(鹼：酸=1：1.2的摩爾反應比)，具體如下：
Figure 109140542-A0101-12-0141-182
②採用丙酮為溶劑固-液反應結晶
稱取20mg游離鹼，加入0.2mL丙酮，室溫攪拌混懸，向懸濁液體系中加酸(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)進行反應，具體如下：
Figure 109140542-A0101-12-0142-183
③採用丙酮為溶劑反應結晶
稱取約20mg游離鹼加入400μl丙酮室溫混懸，加入以下酸反應：
Figure 109140542-A0101-12-0143-184
④採用DMF為溶劑溶析結晶
稱取約20mg游離鹼加入200μl DMF室溫溶清，加入以下酸反應：
Figure 109140542-A0101-12-0144-185
⑤採用甲醇為溶劑結晶
稱取20mg游離鹼，加入0.2mL甲醇，50℃攪拌混懸，向懸濁液體系中加酸(鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比)進行反應，具體如下：
Figure 109140542-A0101-12-0145-186
⑥採用自然揮幹法製備鹽
1-10採用THF溶劑，游離鹼在THF中溶清後加入酸，11-14採用乙醇為溶劑，游離鹼在乙醇中混懸，加入酸後溶清，1-14溶清後的溶液室溫敞口揮幹溶劑
Figure 109140542-A0101-12-0146-187
1.1.3 實驗結果
藉由鹽型篩選實驗，得到有晶型的鹽型為乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽及硫酸鹽。
2 化合物鹽晶型篩選
根據鹽型篩選的結果，選擇合適的結晶方法，篩選乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽及硫酸鹽的不同晶型。
2.1 實驗儀器
2.1.1 物理化學檢測儀器的一些參數
Figure 109140542-A0101-12-0147-188
2.2 儀器和液相分析條件
2.2.1 儀器與設備
Figure 109140542-A0101-12-0148-189
2.2.2 色譜條件
色譜管柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1mL/min
管柱溫：40℃
檢測波長：220/328nm
進樣體積：5.0μL
運行時間：12min
稀釋劑：ACN-水(v/v，1：1)
流動相：A：水(0.05%三氟乙酸)；B：乙腈(0.05%三氟乙酸)
Figure 109140542-A0101-12-0149-190
2.3 操作程序
①(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A的製備
稱取60mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺，加入1.2mL丙酮於50℃下攪拌為混懸液，向體系中加入0.18mL 1M乙烷磺酸的甲醇溶液，溶清後攪拌析出大量固體，最後在50℃下攪拌反應2h後降溫過濾乾燥，最後得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖1所示的XRPD圖、如圖2所示的TGA圖及如圖3所示的DSC圖。
②(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A的製備
稱取60mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺，加入3mL乙醇於50℃下攪拌為混懸液，向體系中加入0.18mL 1M甲磺酸的甲醇溶液，溶清後很快析出大量固體，繼續加入0.6mL乙醇，50℃下攪拌反應2h後降溫過濾乾燥，最後得到(S)- 2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖4所示的XRPD圖。
③(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型B的製備
稱取30mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A，加入200μL甲醇，在室溫下打漿10d，最後將固體離心，去除上清液後固體放入40℃真空乾燥箱中烘乾至恒重，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖5所示的XRPD圖。
④(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型C的製備
稱取30mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A，於室溫相對濕度92.5%的條件下放置3h，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型C。經檢測分析，其具有如圖6所示的XRPD圖。
⑤(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型A的製備
稱取14mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺，加入280μL異丙醇於40℃下混 懸，加入39μL 1MH2SO4的乙醇溶液，成油，貼壁後攪拌析出大量固體，離心後固體表徵為無定型，將所得無定型加200μL乙酸乙酯，室溫打漿仍無明顯晶體，再加入100μL乙醇體系完全溶清，室溫加入少量甲基第三丁基醚，渾濁攪拌，最後析出固體為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖7所示的XRPD圖。
⑥(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型B的製備
稱取15mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺，加入300μL異丙醇室溫混懸，加入42μL 1M H2SO4乙醇溶液，未反應仍為游離鹼，升溫50℃攪拌1h後室溫過夜，仍無明顯晶體，加入100μL甲醇，出現少量油貼壁，50℃攪拌澄清，加入少量甲基第三丁基醚混濁，室溫攪拌48小時，然後繼續50℃攪拌，加入200μL甲醇及400μL甲基第三丁基醚最後渾濁析出大量固體為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖8所示的XRPD圖。
⑦(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型C的製備
稱取23.5mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺，加入235μL甲醇於50℃下混懸，加入66μL 1M H2SO4乙醇溶液中溶清，加入300μL甲基第三丁基醚出現渾濁，然後加入少量(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并 [f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型A，後析出大量固體，最後加入400μL甲醇不溶，反應1h後再加400μL甲基第三丁基醚，最後固體離心乾燥，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型C。經檢測分析，其具有如圖9所示的XRPD圖。
⑧(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型D的製備
稱取60mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺，加入1.2mL甲醇於50℃下攪拌為混懸液，向體系中加入0.18mL 1M H2SO4乙醇溶液，溶清後加入2.4mL甲基第三丁基醚，出現微混，然後加入少量(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型C為晶種，攪拌後析出大量固體，最後在50℃下攪拌反應2h後降溫過濾乾燥，最後得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型D。經檢測分析，其具有如圖10所示的XRPD圖。
⑨(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型E的製備
稱取30mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型D，加入200μL丙酮，在室溫下打漿10d，最後將固體離心，去除上清液後固體放入40℃真空乾燥箱中烘乾至恒重，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫 苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型E。經檢測分析，其具有如圖11所示的XRPD圖。
3.固體穩定性實驗
3.1 實驗目的：
考察(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸鹽晶型C和其乙烷磺酸鹽晶型A在加速條件或影響因素條件下，化合物的物理化學穩定性，為鹽型篩選與化合物鹽貯存提供依據。
3.2 實驗方案：
取(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸鹽晶型C和其乙烷磺酸鹽晶型A約2mg，密閉置60℃烘箱、敞口置室溫RH95%(飽和KNO3水溶液)和光照箱(5000lx±500lx)中，考察5天、10天，用HPLC，外標法測定鹽的含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算鹽有關物質的變化。
3.3 實驗結果：
藉由對比液相譜圖發現，甲磺酸鹽晶型A在光照條件10天比0天新增1個雜質，增加0.523%，在60℃及室溫RH95%10天比0天雜質增加均小於0.05%；硫酸鹽晶型C在光照條件10比0天新增1個雜質，增加0.172%，在60℃及室溫RH95%10天比0天雜質增加均小於0.05%；乙烷磺酸鹽晶型A在光照條件10比0天新增1個雜質，增加0.134%，在60℃及室溫RH95%10天比0天雜質增加均小於0.05%。
3.4 實驗結論
該化合物鹽的晶型在光照條件下不穩定，後期儲存過程需要避光。但相對來講在光照條件下該化合物鹽及其晶型比較穩定。並且，該化合物鹽及其晶型在60℃及室溫RH95%條件下比較穩定。
4 引濕性實驗
4.1 實驗目的
考察(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸鹽晶型D和其乙烷磺酸鹽晶型A在不同相對濕度條件下的引濕性，為化合物鹽篩選與貯存提供依據。
4.2 實驗方案：
將(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸酸鹽晶型D和其乙烷磺酸鹽晶型A置於不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分數。
4.3 實驗結果：
4.3.1 (S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸酸鹽晶型D和其乙烷磺酸鹽晶型A的引濕性
1)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重3.6%，具有引濕性；且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環1次，化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并 [1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A的XRPD譜圖發生改變，即晶型轉變，轉變後的晶型為甲磺酸鹽晶型C。
2)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的硫酸鹽晶型D在RH80%條件下吸濕增重1.256%，有引濕性。
3)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重0.207%，略有引濕性，引濕性無明顯變化。經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環1次，化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A的XRPD譜圖並未發生改變，即晶型未轉變。
5.不同介質中溶解度實驗
5.1 實驗目的
比較(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A在不同pH值介質、水、人工模擬胃液(SGF)、禁食人工模擬腸液(FaSSIF)及非禁食人工模擬腸液(FeSSIF)等媒介中溶解度大小，為鹽可成藥性評估提供依據。
5.2 實驗方案：
將約2mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A混懸到不同介質中24小時，用HPLC，外標法測定化合物37℃下的熱力學溶解度。
5.3 實驗結果：
如表15所示
Figure 109140542-A0101-12-0156-191
5.4 實驗結論
從(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A在以上不同媒介中溶解度結果可以看出，成鹽後的(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺在介質pH4~8緩衝液中溶解度略低，但成鹽後提高了(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3- 基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺在其他介質中的溶解度，其中水介質中提高最明顯。
6.多晶篩選實驗
6.1 實驗目的：
藉由多晶篩選，找到比較穩定的晶型。
6.2 實驗方案：
選擇有一定溶解度的有機溶劑、水，將化合物懸浮於溶劑體系中，室溫攪拌打漿1週後，離心，棄掉上清液，固體在40℃條件真空乾燥(-0.1Mpa)過夜後，測定固體的XRPD，並與化合物鹽的XRPD比較。
6.3 實驗結果：
藉由打漿，改變結晶溶劑、結晶方式等均隻得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽，為晶型A。
7.動物PK研究
7.1 實驗目的：
7.1.1 藉由動物PK研究，比較(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸鹽晶型D及其乙烷磺酸鹽晶型A動物體內的暴露量差異。
7.2 實驗方案：
7.2.1 將(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸鹽晶型D及其乙烷磺酸鹽晶型A，用含0.5%的HPMC(羥丙基甲基纖維素)K4M的水溶液混 懸均勻後，灌胃，大鼠給藥，平行兩隻大鼠，給藥劑量為30mg/kg，化合物的量全部折算成相同化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的量。
7.3 實驗結果：
7.3.1 (S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、其硫酸鹽晶型D及其乙烷磺酸鹽晶型A的PK實驗結果如下表16所示：
Figure 109140542-A0101-12-0158-192
大鼠PK結果顯示：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的甲磺酸鹽晶型A、硫酸鹽晶型D及乙烷磺酸鹽晶型A的暴露量均較高。
7.4 實驗結論
藉由成鹽能夠提高藥物在大鼠體內的暴露量。
Figure 109140542-A0101-11-0002-1

Claims (29)

  1. 一種通式(I)所示的酸加成鹽，其結構如下：
    Figure 109140542-A0101-13-0001-193
    其中：
    W選自-O-、-S-或-NRaa-；
    G選自-O-、-S-、-CRaaRbb-或-NRaa-；
    R1和R1 ’選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc；
    或，R1和R1 ’相連形成一個C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    R2選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基或-(CH2)nORcc；
    或，任意兩個相連的R2形成一個C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、 C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    R3和R3 ’選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
    或，R3和R3’相連形成一個側氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    R4選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
    R5選自氫、氘、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
    或，R1或R1 ’與R5相連形成一個3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基，任選進一步被氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
    M為無機酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺 基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；
    n為0~3的整數；
    x為0~3的整數；且
    y為1~5的整數，較佳為1~3的整數，更佳為1。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，
    R1和R1 ’選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、3-8員雜環基、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc，較佳氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、3-6員雜環基、-(CH2)nORcc或-CRaaRbbORcc，更佳氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OCH3或-C(CH3)2OCH3，進一步較佳氫、甲基、甲氧基、異丙基、含氟甲基、羥甲基、氧雜環丁基、-CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。
  3. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，R2選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基或-(CH2)nORcc，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基或-(CH2)nORcc，更佳氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴或氰基，進一步較佳氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
    或，任意兩個相連的R2形成一個取代或未取代的C3-6環烷基或取代或未取代的3-6員雜環基，較佳取代或未取代的C3-6環烷基或取代或未取代的含1-3個選自N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基，進一步較佳環丁基、環戊基、1,3-二氧環戊基或1,3-二氧環己基。
  4. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，
    R3和R3 ’選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基或C1-6烷氧基，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基或C1-3烷氧基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，進一步較佳氫、氟、甲基、甲氧基或氰基；
    或，R3和R3 ’相連形成一個側氧基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳側氧基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳側氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基或氮雜環己基，進一步較佳側氧基、環丙基或氧雜環丁基。
  5. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，
    R4選自氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基或C3-8環烷基，較佳氫、C1-3烷基、鹵素、氰基、C1-3鹵烷基或C3-6環烷基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、 氯、溴、氰基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，進一步較佳氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或環丙基。
  6. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，
    R5選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，較佳氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、含氟甲基、含氟乙基、含氟丙基、含氯甲基、含氯乙基或含氯丙基，進一步較佳氫或甲基；
    或者，R1或R1 ’與R5相連形成3-6員雜環基，任選被氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基的一個或多個取代基取代，較佳氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氟取代氮雜環丙基、氟取代氮雜環丁基、氟取代氮雜環戊基、氟取代氮雜環己基、甲基取代的氮雜環丙基、甲基取代的氮雜環丁基、甲基吡咯烷基或甲基取代的氮雜環己基，進一步較佳氮雜環丁基、氮雜環戊基或甲基吡咯烷基。
  7. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，
    Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環丁基，進一步較佳氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、環丙基或氧雜環丁基。
  8. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，
    M選自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，較佳硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，更佳硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，進一步較佳乙烷磺酸。
  9. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，W為-O-。
  10. 如請求項3所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，G為-O-或-S-。
  11. 如請求項4所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，R5為氫。
  12. 如請求項5所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，R1 ’和R3 ’為氫。
  13. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其結構如式(II-A)或(II-B)所示：
    Figure 109140542-A0101-13-0006-194
  14. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，其具體結構如下：
    Figure 109140542-A0101-13-0006-195
    Figure 109140542-A0101-13-0007-196
    Figure 109140542-A0101-13-0008-197
  15. 如請求項1所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，該酸加成鹽為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽或硫酸鹽。
  16. 如請求項15所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中該酸加成鹽為
    Figure 109140542-A0101-13-0009-198
  17. 一種製備如請求項1至16中任一項所述酸加成鹽的方法，具體包括如下步驟：
    1)稱取化合物自由鹼，加入有機溶劑，得到澄清或者混懸儲備液；
    2)將酸M加入有機溶劑或水中，得到反離子酸溶液；
    3)將反離子酸溶液加入到儲備液中，得鹽溶液，攪拌析出固體並乾燥；
    較佳地，步驟1)或2)的有機溶劑選自醇類、酯類、烴類、酮類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、乙酸乙酯、正己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、異丙醚、石油醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種。
  18. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，式(I)所示的酸加成鹽為晶型或無定型。
  19. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的酸加成鹽，其中，式(I)所示的酸加成鹽為水合物或無水物，較佳無水物。
  20. 一種如請求項18所述的通式(I)所示的酸加成鹽的晶型，其為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜 包含2θ為6.8±0.2°和13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°、9.3±0.2°和17.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ為6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步還包含2θ為20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條、5條或6條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2處有特徵峰；
    其X-射線粉末衍射圖譜在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°處有特徵峰；
    其X-射線粉末衍射圖譜在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2處有特徵峰；
    其X-射線粉末衍射圖譜在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°處有特徵峰；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、23.8±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、處具有衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜包含2θ為6.1±0.2°、7.5±0.2°和8.0±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步還包含2θ為14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、 22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條、5條或6條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°處有特徵峰；
    所述的晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺甲磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、20.3±0.2°、19.7±0.2°、17.2±0.2°、26.7±0.2°、9.0±0.2°、23.1±0.2°、9.9±0.2°、14.3±0.2°和21.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜在24.4±0.2°、13.3±0.2°和23.8±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°處有特徵峰；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺甲磺酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、25.3±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、6.1±0.2°、12.1±0.2°、15.2±0.2°和22.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為22.5±0.2°、8.5±0.2°和7.2±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、 16.7±0.2°和6.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°處有特徵峰；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°和12.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為8.4±0.2°、7.2±0.2°和20.1±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°處有衍射峰；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處或8處有衍射峰；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°處有衍射峰；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.9±0.2°、20.4±0.2°、17.7±0.2°、9.9±0.2°、20.0±0.2°和28.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°和23.9±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°處有衍射峰；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型D，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、23.9±0.2°、26.6±0.2°、24.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°和11.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、22.5±0.2°和8.9±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°處有衍射峰；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型E，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、29.4±0.2°、16.9±0.2°、28.4±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為17.7±0.2°、23.5±0.2°和24.8±0.2°中的兩處或三處衍射峰，任選的進一步包含2θ為9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2條、3條、4條或5條；
    例如，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°處有衍射峰。
  21. 如請求項18所述的通式(I)所示的酸加成鹽的晶型，其為(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺的乙烷磺酸鹽晶型A，
    其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.8±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°和14.7±0.2°處具有衍射峰；較佳地，還包含在2θ為17.3±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、23.9±0.2°和25.0±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在2θ為10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°處具有衍射峰；
    或者，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.8±0.2°和13.4±0.2°處具有衍射峰；較佳地，還包含在2θ為14.7±0.2°和19.5±0.2°中的一處或兩處具有衍射峰；更佳 地，還包含在2θ(±0.2°)為20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2°中的一處或多處處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在23±0.2°和23.6±0.2°中的一處或兩處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在9.3±0.2°和17.3±0.2°中的一處或兩處具有衍射峰；再進一步較佳地，還包含在2θ為9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、23.6±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°處具有衍射峰；再進一步較佳還包含在2θ為10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°處具有衍射峰；最佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；
    較佳地，其TGA圖譜基本如圖2所示；
    更佳地，其DSC圖譜基本如圖3所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.1±0.2°和8.0±0.2°處具有衍射峰；較佳地，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°和23.8±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和22.8±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳還包含在2θ為13.5±0.2°和25.2±0.2°處具有衍射峰；更進一步較佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺甲磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為13.3±0.2°和23.1±0.2°處具有衍射峰；較佳地，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為9.0±0.2°、13.3±0.2°、19.7±0.2°和23.1±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為9.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和26.7±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在2θ為14.3±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°和28.4±0.2° 處具有衍射峰；更進一步較佳地，還包含在2θ為24.4±0.2°、30.5±0.2°和32.6±0.2°處具有衍射峰；最佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺甲磺酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.2±0.2°和22.5±0.2°處具有衍射峰；較佳地，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.2±0.2°、14.4±0.2°、22.5±0.2°和26.7±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為6.1±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和20.8±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在2θ為8.5±0.2°、15.2±0.2°、22.0±0.2°和25.3±0.2°處具有衍射峰；更進一步較佳地，還包含在2θ為12.1±0.2°、19.1±0.2°和23.8±0.2°處具有衍射峰；最佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為、8.4±0.2°和20.1±0.2°處具有衍射峰；較佳地，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.2±0.2°、8.4±0.2°、20.1±0.2°和22.7±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為5.8±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和26.7±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在2θ為12.6±0.2°、14.7±0.2°、17.2±0.2°和25.1±0.2°處具有衍射峰；更進一步較佳地，還包含在2θ為14.4、±0.2°18.2±0.2°、24.5±0.2°和25.7±0.2°處具有衍射峰；最佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為4.8±0.2°和7.6±0.2°處具有衍射峰；較佳地，還包含在2θ為 12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°和23.8±0.2°處具有衍射峰；更較佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為13.3±0.2°和24.5±0.2°處具有衍射峰；較佳地，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為9.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為9.9±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°和26.9±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在2θ為14.3±0.2°、18.6±0.2°、28.3±0.2°和37.5±0.2°處具有衍射峰；更進一步較佳地，還包含在2θ為16.7±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°和30.4±0.2°處具有衍射峰；最佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型D，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°和15.0±0.2°處具有衍射峰；較佳地，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.6±0.2°、15.0±0.2°、22.5±0.2°和23.9±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°和26.6±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在2θ為8.9±0.2°、16.8±0.2°、20.7±0.2°和24.6±0.2°處具有衍射峰；更進一步較佳地，還包含在2θ為10.1±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.9±0.2°、25.4±0.2°和27.7±0.2°處具有衍射峰；最佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示；
    該晶型為化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)胺基)丙醯胺硫酸鹽晶型E，其X-射線粉末 衍射圖譜在2θ為9.9±0.2°和22.6±0.2°處具有衍射峰；較佳地，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為9.9±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°和24.8±0.2°處具有衍射峰；更佳地，還包含在2θ為16.9±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°和29.4±0.2°處具有衍射峰；進一步較佳地，還包含在2θ為17.3±0.2°、19.1±0.2°、28.4±0.2°和30.5±0.2°處具有衍射峰；更進一步較佳地，還包含在2θ為14.1±0.2°、16.2±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°和26.5±0.2°處具有衍射峰；最佳其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖11所示。
  22. 一種製備如請求項18至21中任一項所述的晶型的方法，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的自由鹼，用不良性溶劑混懸；
    2)稱取適量的酸M，用有機溶劑溶解；
    3)將2)中溶液加入1)中混懸液，攪拌析出固體；
    4)任選地，向步驟3)所得的固體中加入有機溶劑，攪拌析晶；
    5)攪拌、降溫析晶得到目標產物；
    較佳地，該不良性溶劑選自醇類、酯類、酮類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈或88%丙酮中的一種或多種；
    較佳地，該步驟2)的有機溶劑選自醇類、酯類、烴類、酮類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、乙酸乙酯、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、庚烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、石油醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、丙酮、四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種；
    較佳地，該步驟4)中有機溶劑選自醇類、酯類或醚類中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃中的一種或多種，更進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚中的一種或多種。
  23. 一種製備如請求項18至21中任一項所述的晶型的方法，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的化合物鹽，用不良溶劑混懸；
    2)振搖以上所得混懸液；
    3)將以上混懸液離心，去除上清液，剩餘固體真空乾燥得到目標產物；
    較佳地，該不良性溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、醯胺類或腈類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈中的一種或多種，更較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、88%丙酮或乙腈中的一種或多種。
  24. 一種製備如請求項18至21中任一項所述的晶型的方法，具體包括如下步驟：
    稱取適量化合物的鹽，將化合物的鹽暴露在一定濕度下放置一定時間；
    較佳地，該濕度為RH=70%~95%，較佳RH=75%~95%，更佳RH=80%~95%，進一步較佳RH=92.5%；時間1h~3天，較佳1h~2天，更佳1h~1天，進一步較佳3h。
  25. 一種製備如請求項18至21中任一項所述的晶型的方法，具體包括如下步驟：
    1)稱取適量的自由鹼，用不良性溶劑混懸；
    2)稱取適量的酸M，用有機溶劑溶解；
    3)將2)中溶液加入1)中混懸液，加熱反應；
    4)任選地，向步驟3)溶液中加入有機溶劑；
    5)任選地，向步驟4)適量化合物的鹽；
    6)降溫析晶；
    較佳地，該不良性溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、醯胺類或乙腈中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮或乙腈中的一種或多種；
    較佳地，該步驟2)中的有機溶劑選自醇類溶劑，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或第三丁醇中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇中的一種或多種；
    較佳地，該步驟3)中的加熱溫度為30-80℃；
    較佳地，該步驟4)中的有機溶劑選自醇類、酯類或醚類中的一種或多種，較佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃中的一種或多種，進一步較佳甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚中的一種或多種。
  26. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至16中任一項所述的酸加成鹽或者如請求項18至21中任一項所述的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  27. 如請求項26所述的醫藥組成物，該酸加成鹽為
    Figure 109140542-A0101-13-0021-199
    其中，M選自硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸或甲磺酸，較佳乙烷磺酸。
  28. 一種如請求項1至16中任一項所述的酸加成鹽、如請求項18至20中任一項所述的晶型以及如請求項27所述的醫藥組成物在製備PI3K抑制劑藥物中的應用，較佳在製備PI3Kα抑制劑藥物中的應用。
  29. 如請求項28所述的應用，其中該應用為在製備治療癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病中的藥物應用；其中該癌症選自乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、精原 細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓增生異常綜合症、急性髓性白血病和結直腸癌。
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