TW202400579A - 含氮雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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俞文勝
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Abstract

本發明關於含氮雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明關於通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為抑制劑在治療癌症的用途。

Description

含氮雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
本發明屬於生物醫藥領域，具體關於一種含氮雜環類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受體酪胺酸激酶ErbB家族中的一員，藉由與其配體表皮生長因子(EGF)或轉化生長因子α(TGFα)結合激活。激活的EGFR在細胞膜上形成同源二聚體，或與家族中其它受體(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成異源二聚體，引起EGFR細胞內關鍵的酪胺酸殘基磷酸化，從而激活細胞內下游信號通路，在細胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突變、過表達或基因擴增等可導致EGFR的過度激活，促進細胞向腫瘤細胞轉化，並在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及血管形成中起重要作用，是抗癌藥物特別是肺癌治療藥物開發的重要靶點。
第一代EGFR小分子抑制劑包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特羅凱)在肺癌治療中顯示出良好的療效，己作為一線藥物用於治療伴 隨EGFR激活突變(包括L858R和delE746_A750)的非小細胞肺癌(NSCLC)。但經第一代小分子EGFR抑制劑治療10-12月後，幾乎所有的NSCLC患者對第一代小分子抑制劑均產生耐藥性，其耐藥機制中有半數以上是由於EGFR看門基因殘基T790M的繼發突變導致。
奧希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制劑，針對EGFR T790M突變導致的耐藥具有高響應率和良好治療效果，並於2015年11月獲得美國FDA加速批准上市，其在臨床上能有效治療EGFR T790M耐藥突變的晚期非小細胞肺癌患者。儘管奧希替尼在臨床上治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌取得了巨大的成功，患者在經過9~14個月治療後仍不可避免出現了耐藥的現象。經研究表明，高達20~40%的耐藥患者耐藥是由於EGFR C797S突變導致。EGFR C797S突變使797位的半肮胺酸轉變為絲胺酸，導致奧希替尼無法與EGFR蛋白形成共價結合健，從而引起耐藥。目前臨床還沒有針對EGFR C797S耐藥突變的有效抑制劑。因此，迫切需要開發新型高活性的EGFR抑制劑以解決EGFR C797S突變導致的藥物耐藥性問題。
諾華公司報導了針對EGFR C797S耐藥的化合物EAI0450，屬於一種EGFR變構抑制劑，在聯合EGFR單抗藥物如西妥昔單抗後，對L858R/T790M/C797S突變的小鼠體內藥效模型中顯示了較好的抗腫瘤效果，但該化合物單藥無效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐藥突變，未能進入臨床研究。2017年Ken Uchibori等報導了Brigatinib(AP26113)和EGFR單抗(如西妥昔單抗)聯用，能克服C797S這個突變導致的第三代EGFR抑制劑耐藥，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠藥效模型顯示了良好的抗腫瘤藥效，但Brigatinib同樣面臨單藥體外活性低和體內無顯著抗腫瘤活性，同樣未有進一步臨床研究。
肺癌是威脅人類健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有惡性腫瘤首位。在我國，肺癌發病率逐年上升，每年新發病例70萬左右。我國肺癌伴有EGFR激活性突變的病例占所有NSCLC約35%左右，使用第一代或第三代EGFR抑制劑能起到良好的治療效果，但後期都會產生新的耐藥突變，因此開發新一代抗耐藥的EGFR抑制劑具有巨大的臨床和市場價值。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 112110081-A0202-12-0003-974
其中，
環A、環B、環C和環D各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-或-(CH2)nNRaaS(O)m-；
R1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R3獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R4獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
或者，其中一個R2和一個R4與它們之間原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
x為0、1、2、3、4、5或6；
y為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2、3、4、5或6；
w為0、1、2、3、4、5或6；
p、m、n、n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，該式(I)化合物進一步如通式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)所示：
Figure 112110081-A0202-12-0005-975
Figure 112110081-A0202-12-0006-4
其中，
Figure 112110081-A0202-12-0006-5
表示飽和、不飽和或部分飽和環；
Figure 112110081-A0202-12-0006-6
為單鍵或雙鍵；
M1為C、N、CH；
M2為N、NH、CH、CH2、O或S；
M3為N、CH；
M4為N、NH、CH、CH2、O或S；
M5為N、CH；
M9為N、CH；
M10為N、CH；
m1為0，1、2、3或4。
在本發明的某些實施方案中，環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；或者，環A不存在，L1和R1直接相連；
較佳地，環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳4-10員雜環基；更佳4-6員單環雜環基、7-9員螺環雜環基或8-10員稠環雜環基；
更佳為
Figure 112110081-A0202-12-0007-82
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-83
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-84
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-85
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-87
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-88
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-89
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-90
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-91
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-92
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-93
；更佳為
Figure 112110081-A0202-12-0007-95
；
進一步佳為
Figure 112110081-A0202-12-0007-96
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-112
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-111
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-110
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-109
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-108
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-107
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-106
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-97
更進一步佳地，環A為
Figure 112110081-A0202-12-0007-99
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-100
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-101
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-102
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-103
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-104
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-105
、
Figure 112110081-A0202-12-0007-98
在本發明的某些實施方案中，環B選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳5-14員雜芳基，該雜芳基為單環或稠環；較佳8-14員雜芳基；
較佳地，環B為
Figure 112110081-A0202-12-0008-120
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-121
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-122
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-123
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-113
Figure 112110081-A0202-12-0008-114
；較佳地，環B為
Figure 112110081-A0202-12-0008-124
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-125
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-126
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-127
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-115
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-116
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-117
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-118
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-119
；進一步佳地，環B 為
Figure 112110081-A0202-12-0008-131
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-132
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-134
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-135
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-136
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-137
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-129
；更佳地，環B為
Figure 112110081-A0202-12-0008-141
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-140
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-142
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-138
、
Figure 112110081-A0202-12-0008-130
在本發明的某些實施方案中，環C選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳5-6員雜芳基；
更佳地，環C為
Figure 112110081-A0202-12-0009-153
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-154
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-155
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-156
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-157
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-159
； 更佳地，環C為
Figure 112110081-A0202-12-0009-147
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-148
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-149
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-150
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-151
；更進一步佳 地，環C為
Figure 112110081-A0202-12-0009-144
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-145
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-146
。
在本發明的某些實施方案中，環D選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳C3-6環烷基、5-8員雜環基、5-8員雜芳基；
更佳C3-6環烷基、5-8員雜環基、5-6員雜芳基；該5-8員雜環基選自5-6員單環雜環基、7-8員螺環雜環基或7-8員稠環雜環基；
更佳5員雜芳基、6員雜芳基、5-6員單環雜環基、7-8員螺環雜環基或7-8員稠環雜環基；
進一步佳地，環D為
Figure 112110081-A0202-12-0009-167
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-168
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-976
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-170
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-171
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-172
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-173
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-160
Figure 112110081-A0202-12-0009-161
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-162
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-163
；較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0009-164
；較佳地，環D為
Figure 112110081-A0202-12-0009-165
、
Figure 112110081-A0202-12-0009-166
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-174
Figure 112110081-A0202-12-0010-185
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-177
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-178
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-179
；更佳地，環D為
Figure 112110081-A0202-12-0010-180
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-181
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-182
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-184
、
Figure 112110081-A0202-12-0010-176
在本發明的某些實施方案中，該式(I)化合物進一步如通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示：
Figure 112110081-A0202-12-0010-9
Figure 112110081-A0202-12-0011-10
其中，
Figure 112110081-A0202-12-0011-520
為單鍵或雙鍵；
M1為C、N、CH；
M2為N、NH、CH、CH2、O或S；
M3為N、CH；
M4為N、NH、CH、CH2、O或S；
M5為N、CH；
M6為S、CH=CH；
M7為鍵、N、NH、CH；
M8為NH、CH2、O或S；
M9為N、CH；
M10為N、CH；
環E為4-10員雜環基；較佳含1-4個N、O、S或P的4-10員雜環基；m1為0，1、2、3或4；
m2為1、2或3；
m3為1、2、3、4、5或6。
在本發明的某些實施方案中，對於通式(VI)，當M6為CH=CH，M7為CH時，R1不為取代或非取代的-CH2S(O)2Ra。
在本發明的某些實施方案中，對於通式(VI)，當M6為CH=CH，M7為CH時，R1不為-CH2S(O)2Ra。
在本發明的某些實施方案中，對於通式(VI)，當M6為CH=CH，M7為CH時，R1不為-CH2S(O)2CH3、-CHCH3S(O)2CH3、-CH2S(O)2CH2CH3。
在本發明的某些實施方案中，環E選自4-6員單環雜環基、 7-9員螺環雜環基或8-10員稠環雜環基；較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0012-189
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-192
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-198
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-196
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-206
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-205
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-203
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-202
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-200
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-201
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-191
；更佳為
Figure 112110081-A0202-12-0012-187
；較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0012-188
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-207
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-208
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-210
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-211
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-215
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-214
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-226
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-225
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-224
；進一步佳 如下基團：
Figure 112110081-A0202-12-0012-217
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-212
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-213
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-218
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-219
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-220
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-221
、
Figure 112110081-A0202-12-0012-223
。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-1)或(VIII-1)所示：
Figure 112110081-A0202-12-0012-13
其中，R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羥烷基；較佳地，R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥 基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基；更佳地，R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-6羥烷基；
n6為0、1或2。
在本發明的某些實施方案中，R6為甲基、氘代甲基、氟、氯。
在本發明的某些實施方案中，R5和R7獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基，較佳異丙基。
在本發明的某些實施方案中，R8為-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-OCHFCF3、-OCF2CF3，較佳-OCH2CF3。
在本發明的某些實施方案中，n6為0。
在本發明的某些實施方案中，L1選自鍵、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；較佳為鍵。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)nORa、-(CH2)nP(O)p(Ra)n5、-(CH2)nS(O)RaaN(Raa)、-(CH2)nN=S(O)(Raa)2、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nC(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、 C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-S(O)RaaN(Raa)、-N=S(O)(Raa)2、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、 硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
較佳地，R1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
較佳地，R1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵 素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
較佳地，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，該C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R1為-CH2S(O)2N(CH3)2、-CH2Se(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2F、-NCH3S(O)2CH3、- NHS(O)2CH3、甲基、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0016-241
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、 -CH(CN)2、-S(O)2CH3、側氧、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、- CH2P(O)(CH3)2、-CH2NO2、
Figure 112110081-A0202-12-0016-233
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-234
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-235
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-236
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-237
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-227
；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成3-12員雜環基， 較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0016-229
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-230
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-231
。
在本發明的某些實施方案中，R1為-CH2S(O)2N(CH3)2、-CH2Se(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2F、-NHS(O)2CH3、甲基、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0016-232
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、-S(O)2CH3、 側氧、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2、-CH2NO2；或者， 其中兩個R1與他們之間的原子相連形成3-12員雜環基，較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0016-240
、
Figure 112110081-A0202-12-0016-238
在本發明的某些實施方案中，R1為-CH2S(O)2N(CH3)2、- CH2Se(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、甲基、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0017-243
、甲氧基、氰基、- CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、-S(O)2CH3、側氧、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形 成3-12員雜環基，較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0017-242
、
Figure 112110081-A0202-12-0017-244
、
Figure 112110081-A0202-12-0017-245
。
在本發明的某些實施方案中，R1為-CH2S(O)2CH3、甲基、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0017-246
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-S(O)2CH3、側氧、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中兩個R1與他們之 間的原子相連形成3-12員雜環基，較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0017-248
、
Figure 112110081-A0202-12-0017-249
、
Figure 112110081-A0202-12-0017-250
。
在本發明的某些實施方案中，R1為-CH2S(O)2CH3、甲基、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0017-247
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-S(O)2CH3、側氧、羥基、 -COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形 成3-12員雜環基，較佳為
Figure 112110081-A0202-12-0017-251
。
在本發明的某些實施方案中，L2選自鍵、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；較佳為-NH-。
在本發明的某些實施方案中，R2選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；較佳地，R2選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-2烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；更佳地，R2為異丙基、氰基、三氟甲基、-OCH2CF3；進一步佳地，R2為異丙基、-OCH2CF3。
在本發明的某些實施方案中，R2為側氧、氟、異丙基、氰基、三氟甲基、-NHCH(CH)3、-OCH2CF3。
在本發明的某些實施方案中，L3選自鍵、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；較佳為鍵。
在本發明的某些實施方案中，R3選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n3、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；較佳地，R3選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷 氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；或者，R3和R4相連形成5-10員雜環基；更佳地，R3為氫。
在本發明的某些實施方案中，-R3-R4-為-OCH2-。
在本發明的某些實施方案中，R3選自氫、甲氧基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、環丙基或-COCH3。
在本發明的某些實施方案中，R4選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被R4-1中的一個或多個取代；R4-1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R4選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-10員雜芳基視需要地可以進一步被R4-1中的一個或多個取代；R4-1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R4為氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、硝基、側氧、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3、-CH2CH2F、氫、-CH2OCH3、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、胺基、側氧、-COCH3、 環丙基、
Figure 112110081-A0202-12-0022-257
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-258
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-259
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-260
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-261
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-262
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-263
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-252
在本發明的某些實施方案中，R4為氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、硝基、側氧、-OCD3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3、-CH2CH2F、氫、 -CH2OCH3、-CF3、-CH2CH2OH、胺基、側氧、-COCH3、環丙基、
Figure 112110081-A0202-12-0022-256
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-255
在本發明的某些實施方案中，R4為氟、甲基、羥基、甲氧基、-OCD3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3、-CH2CH2F、氫、-CH2OCH3、-CF3、 胺基、側氧、-COCH3、
Figure 112110081-A0202-12-0022-265
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-270
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-267
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-268
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-269
、
Figure 112110081-A0202-12-0022-264
在本發明的某些實施方案中，R4選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳 基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；較佳的，R4選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個 或多個取代；更佳的，R4為氟、甲基、羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0023-274
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-271
；進一步佳的，R4為氟、甲基、羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0023-272
。
在本發明的某些實施方案中，其中一個R2和一個R4與它們之間原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，其中，-R2-R4-為
Figure 112110081-A0202-12-0023-277
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-279
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-276
 更佳地，其中，-R2-R4-為
Figure 112110081-A0202-12-0023-280
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-281
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-283
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-284
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-285
、
Figure 112110081-A0202-12-0023-286
。
在本發明的某些實施方案中，Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥 烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代取代。較佳的，Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，Raa、Rbb和Rcc各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代取代。較佳的，Raa、Rbb和Rcc各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、 C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-2)、(VII-3)或(VII-4)所示：
Figure 112110081-A0202-12-0025-15
R1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、-(CH2)nORa、-(CH2)nP(O)p(Ra)n5、-(CH2)nS(O)RaaN(Raa)、-(CH2)nN=S(O)(Raa)2、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nC(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-ORaa、-S(O)RaaN(Raa)、-N=S(O)(Raa)2、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
R2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
R4獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基視需要地可以進一步被R4-1中的一個或多個取代；R4-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4-1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、 鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
R5獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；較佳地，R5選自氫、氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-6羥烷基；
R6獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基和C1-3烷基中的一個或多個取代；較佳地，R6選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-6羥烷基；
Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基；較佳地，Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基；
Raa各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
x為0、1、2、3；
y為0、1、2、3；
p為0、1、2或3；
n為0、1、2或3；
m為0、1、2或3；
n5為0、1、2或3；
n6為0、1或2。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-2-1)、(VII-3-1)或(VII-4-1)所示：
Figure 112110081-A0202-12-0028-16
其中，
M11獨立地為CH或N；
R1-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基；
R1-2獨立地選自胺基、羥基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基，該胺基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-C(O)Ree、-ORee、-P(O)p(Ree)n5、-S(O)mRee中的一個或多個取代；較佳地，R1-2選自-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、- CH2S(O)2CH3、-CH2SOCH3、-CH2NO2、甲基、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0029-290
、甲氧基、氰 基、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、羥基、-CH2COCH3、
Figure 112110081-A0202-12-0029-292
、
Figure 112110081-A0202-12-0029-293
、
Figure 112110081-A0202-12-0029-287
R2-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-3獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R5獨立地選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
R4獨立地選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
R4-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、 C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、甲氧基、-OCD3、 氫、
Figure 112110081-A0202-12-0030-301
、
Figure 112110081-A0202-12-0030-302
、
Figure 112110081-A0202-12-0030-303
、
Figure 112110081-A0202-12-0030-304
、環丙基、
Figure 112110081-A0202-12-0030-305
、二氟甲基、
Figure 112110081-A0202-12-0030-306
、
Figure 112110081-A0202-12-0030-294
Figure 112110081-A0202-12-0030-295
；更佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、 羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0030-296
、
Figure 112110081-A0202-12-0030-297
、
Figure 112110081-A0202-12-0030-298
、
Figure 112110081-A0202-12-0030-299
、環丙基、
Figure 112110081-A0202-12-0030-300
、 二氟甲基、
Figure 112110081-A0202-12-0031-308
、
Figure 112110081-A0202-12-0031-309
、
Figure 112110081-A0202-12-0031-310
、
Figure 112110081-A0202-12-0031-311
、
Figure 112110081-A0202-12-0031-312
、
Figure 112110081-A0202-12-0031-313
、
Figure 112110081-A0202-12-0031-314
、
Figure 112110081-A0202-12-0031-20
R6-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
R6-2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基和C1-3烷基中的一個或多個取代；
Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
Ree獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
m獨立地為0、1或2；
p獨立地為0、1或2；
n5獨立地為0、1或2。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-2-1-1)、(VII-3-1-1)或(VII-4-1-1)所示：
Figure 112110081-A0202-12-0032-21
其中，
M12獨立地選自鍵、NR9或CR10R11；
R9獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R10獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R11獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R1-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-3獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R5獨立地選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
較佳地，R5獨立地選自異丙基、-CH(Me)OMe、或-N(Me)2；
R4獨立地選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
R4-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、甲氧基、-OCD3、 氫、
Figure 112110081-A0202-12-0034-315
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-316
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-317
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-318
、環丙基、
Figure 112110081-A0202-12-0034-319
、二氟甲基、
Figure 112110081-A0202-12-0034-320
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-22
Figure 112110081-A0202-12-0034-323
；更佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、 羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
Figure 112110081-A0202-12-0034-326
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-327
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-328
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-329
、環丙基、
Figure 112110081-A0202-12-0034-335
、 二氟甲基、
Figure 112110081-A0202-12-0034-324
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-325
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-330
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-331
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-332
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-333
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-334
、
Figure 112110081-A0202-12-0034-23
Figure 112110081-A0202-12-0035-24
R6-1獨立地選自氫、氘、側氧、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
R6-2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基中的一個或多個取代；
Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
m獨立地為0、1或2。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-2-1-2)、(VII-3-1-2)或(VII-4-1-2)所示：
Figure 112110081-A0202-12-0036-26
其中，
M12獨立地選自鍵、NR9或CR10R11；
R9獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R10獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R11獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R1-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-3獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R5獨立地選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
較佳地，R5獨立地選自異丙基、-CH(Me)OMe、或-N(Me)2；
L4獨立地選自鍵、C1-3亞(伸)烷基、C2-4亞(伸)烯基、C2-4亞(伸)炔基、-(CH2)n7NH(CH2)n8-、-(CH2)n9O(CH2)n10-，該C1-3亞(伸)烷基、C2-4亞(伸)烯基、C2-4亞(伸)炔基、-(CH2)n7NH(CH2)n8-、-(CH2)n9O(CH2)n10-視需要地被鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
環F獨立地選自C3-6環烷基或3-8員雜環基；較佳地，環F獨立地選 自
Figure 112110081-A0202-12-0037-359
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-358
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-357
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-356
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-355
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-354
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-352
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-350
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-349
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-338
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-339
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-340
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-361
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-363
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-364
；更佳地，環F獨 立地選自
Figure 112110081-A0202-12-0037-341
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-342
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-343
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-344
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-345
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-346
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-347
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-348
、
Figure 112110081-A0202-12-0037-337
R12獨立地氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
R6-1獨立地選自氫、氘、側氧、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
R6-2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基中的一個或多個取代；
Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
m獨立地為0、1或2；
n7獨立地為0、1或2；
n8獨立地為0、1或2；
n9獨立地為0、1或2；
n10獨立地為0、1或2；
u獨立地為0、1或2。
本發明還提供一種上述通式(II-G)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包含以下步驟：將式(XV)所示化合物和式(XVI)所示化合物反應得到式(II-G)所示化合物，
Figure 112110081-A0202-12-0038-28
其中，X為鹵素，較佳為氯；
R1、x、環B、R2、y、M1、R4和w同前所述。
本發明還提供一種上述通式(VII-1)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包含以下步驟：將式(XV-1)所示化合物和式(XVI-1)所示化合物反應得到式(VII-1)所示化合物，
Figure 112110081-A0202-12-0039-30
其中，X為鹵素，較佳為氯；
R1、x、M3、M5、R5、R2、y、R6、R4和n6同前所述。
本發明還提供一種上述通式(VII-2)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包含以下步驟：將式(XV-2)所示化合物和式(XVI-2)所示化合物反應得到式(VII-2)所示化合物，
Figure 112110081-A0202-12-0039-31
其中，X為鹵素，較佳為氯；
R1、x、R5、R2、y、R6、R4和n6同前所述。
本發明還提供一種上述通式(VII-2-1)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包含以下步驟：將 式(XV-3)所示化合物和式(XVI-3)所示化合物反應得到式(VII-2-1)所示化合物，
Figure 112110081-A0202-12-0040-34
其中，X為鹵素，較佳為氯；
R1-1、R1-2、M11、R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R5、R6-1、R6-2和R4同前所述。
本發明還提供一種上述通式(VII-2-1-1)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包含以下步驟：將式(XV-4)所示化合物和式(XVI-4)所示化合物反應得到式(VII-2-1-1)所示化合物，
Figure 112110081-A0202-12-0040-35
其中，X為鹵素，較佳為氯；
R1-1、M12、R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R5、R6-1、R6-2和R4同前所述。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如上所示的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發明的某些實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，在組成物中所占的重量百分比為0.1%~95%，較佳 0.5%~85%，更佳1%~60%，進一步佳10%~50%，更進一步佳15-40%，更進一步佳20-30%，更進一步佳20-25%(以醫藥組成物總重計)。
在本發明的某些實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的給藥劑量為1mg-1000mg，例如，1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg(或者它們之間的任意整數)。
本發明進一步涉及一種如上所述的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備EGFR抑制劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及一種如上所述的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備治療癌症中的應用；較佳地，該癌症選自卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤；更佳地，該癌症是非小細胞肺癌。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療EGFR相關疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。其中該EGFR相關疾病是卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺 癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤，較佳非小細胞肺癌。
在本發明的某些實施方案中，該EGFR為突變的EGFR，較佳Del19、L858R、T790M或C797S中的一個或多個突變，更佳Del19、L858R、L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的EGFR。
在本發明的某些實施方案中，該癌症為EGFR Del19、L858R、L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的癌症。
在本發明的某些實施方案中，該癌症為EGFR L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
本發明經過研究獲得了一系列化合物，這些化合物對EGFR具有較強的抑制作用，不僅對EGFR三突變具有良好的抑制活性，而且對EGFR二突變也具有很強的抑制作用，同時具有優異的藥物代謝屬性和顯著的藥效效果，具有良好的臨床開發前景。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二 甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞(伸)烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞(伸)乙基”指-(CH2)2-、“亞(伸)丙基”指-(CH2)3-、“亞(伸)丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0044-368
和
Figure 112110081-A0202-12-0044-367
等；
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0045-369
和
Figure 112110081-A0202-12-0045-371
等。
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0045-372
和
Figure 112110081-A0202-12-0045-373
等。
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0045-37
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘 基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子或包含4至10個環原子；最佳包含3至8個環原子；進一步佳包含1-3氮原子的3-8員雜環基，視需要地，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫基嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基、吡喃基等，較佳吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、吖庚 基、1,4-二氮雜環庚基、
Figure 112110081-A0202-12-0046-374
、
Figure 112110081-A0202-12-0046-375
、
Figure 112110081-A0202-12-0046-376
、
Figure 112110081-A0202-12-0046-377
和哌嗪基。多環雜 環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或 S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0047-380
Figure 112110081-A0202-12-0047-381
等。
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0048-39
Figure 112110081-A0202-12-0048-378
和
Figure 112110081-A0202-12-0048-379
等。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0048-387
Figure 112110081-A0202-12-0048-388
和
Figure 112110081-A0202-12-0048-389
等。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0048-384
和
Figure 112110081-A0202-12-0048-385
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并5-10員雜芳基、苯并3-8員環烷基和苯并3-8員雜烷基，較佳苯并5-6員雜芳基、苯并3-6員環烷基和苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0049-41
Figure 112110081-A0202-12-0049-390
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、 烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，更佳為8至11員、5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有選吡唑基、吡咯基和噁唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 112110081-A0202-12-0050-42
 等。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，較佳含有2至8個碳原子的烷基，更佳2至6個碳原子的烷基，最更佳2至3個碳原子的烷基。其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，較佳含有2至8個碳原子的烷基，更佳2至6個碳原子的烷基，最更佳2至3個碳原子的烷基。其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定義如上所述。烯基羰基的非限制性實例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不 付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“被……一個或多個取代”中的“多個”可以表示2個、3個、4個、5個、6個或6個以上。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給 出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
中間體1
3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶
Figure 112110081-A0202-12-0055-43
第一步 第三-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
Figure 112110081-A0202-12-0055-44
第三-丁基3-(碘甲基)吖丁啶-1-接酸酯(2g,6.73mmol)和甲硫醇鈉(970mg,13.50mmol)溶於ACN(15mL)和H2O(5mL)，升至60℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物第三-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-接酸酯(1.30g,88.9%)。
MS m/z(ESI)：162.0[M+H-56]+.
第二步 第三-丁基3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
Figure 112110081-A0202-12-0056-45
第三-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,5.99mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入間氯過氧苯甲酸(2g,12mmol)，攪拌過夜。反應液經飽和硫基硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物第三-丁基3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,87.1%)。
MS m/z(ESI)：194.0[M+H-56]+.
第三步 3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶三氟乙酸鹽的合成
Figure 112110081-A0202-12-0056-46
第三-丁基3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,5.22mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入TFA(3mL)，攪拌4小時。減壓濃縮反應液得到目標化合物3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶三氟乙酸鹽粗品(740mg)。
MS m/z(ESI)：150.0[M+H]+.
中間體2
1,6-二氯-4-異丙基-2,7-二氮雜萘
Figure 112110081-A0202-12-0057-47
第一步 6-氯-4-碘-2,7-二氮雜萘-1(2H)-酮的合成
Figure 112110081-A0202-12-0057-48
6-氯-2,7-二氮雜萘-1(2H)-酮(10g,55.37mmol)溶於DMF(60mL)，反應液冷卻至0℃，分批加入NIS(14.80g,66mmol)，升至室溫攪拌12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮後得目標化合物6-氯-4-碘-2,7-二氮雜萘-1(2H)-酮粗品(12g)。
MS m/z(ESI)：307.1[M+H]+.
第二步 1,6-二氯-4-碘-2,7-二氮雜萘的合成
Figure 112110081-A0202-12-0057-49
6-氯-4-碘-2,7-二氮雜萘-1(2H)-酮(12g,39.15mmol)溶於三氯氧磷(80mL)，升溫至100℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘留物用二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物1,6-二氯-4-碘-2,7-二氮雜萘(10.60g,83.3%)
MS m/z(ESI)：325.1[M+H]+.
第三步 1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-二氮雜萘的合成
Figure 112110081-A0202-12-0057-50
1,6-二氯-4-碘-2,7-二氮雜萘(10.60g,32.62mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.50g,32.70mmol)混合於二噁烷(60mL)和水(10mL)中，加入碳酸鉀(13.60g,98.10mmol)和二氯二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)磷鈀(II)(2.34g,3.30mmol)，升溫至50℃反應1小時。冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-二氮雜萘(5g,64.1%)。
MS m/z(ESI)：239.0[M+H]+.
第四步 1,6-二氯-4-異丙基-2,7-二氮雜萘的合成
Figure 112110081-A0202-12-0058-977
1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-二氮雜萘(5g,20.91mmol)溶於乙酸乙酯(80mL)，加入二氧化鉑(5.72g,25.20mmol)，抽真空，充入氫氣，重複操作3次，氫氣氛圍下反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物1,6-二氯-4-異丙基-2,7-二氮雜萘(4g,79.3%)。
MS m/z(ESI)：241.0[M+H]+.
中間體3
(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶
Figure 112110081-A0202-12-0058-979
第一步 (2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的合成
Figure 112110081-A0202-12-0058-53
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-醇(10g,39.50mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.80g,47.30mmol)，反應液冷卻至0℃，緩慢滴加甲磺醯氯(5g,43.40mmol)，室溫反應過夜。加水淬滅反應，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到目標化合物(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯粗品(12.80g)。
MS m/z(ESI)：332.2[M+H」+.
第二步 甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯)乙酸酯的合成
Figure 112110081-A0202-12-0059-54
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(12.80g,38.62mmol)和2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(7.70g,50.60mmol)溶於DMF(100mL)，分批加入氫化鈉(2.20g,60% in mineral oil,55.50mmol)，室溫反應15分鐘，升溫至80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯)乙酸酯(11.60g,77.5%)。
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
第三步 (2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶的合成
Figure 112110081-A0202-12-0059-55
甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯)乙酸酯(11.60g,29.94mmol)溶於DMA(120mL)，加入氯化鋰(10.50 g,247.50mmol)，升溫至150℃反應2小時。冷卻至室溫，乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶(9.20g,93.3%)。
MS m/z(ESI)：330.0[M+H]+.
第四步 (2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶的合成
Figure 112110081-A0202-12-0060-391
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶(9.20g,27.92mmol)溶於甲醇(120mL)，加入TFA(5mL)和氫氧化鈀(2.80g)，抽真空，充入氫氣，重複操作3次，氫氣氛圍下反應過夜。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得目標化合物(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶粗品(4g)。
MS m/z(ESI)：164.0[M+H]+.
中間體4
8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉
Figure 112110081-A0202-12-0060-392
第一步 3-氯-6-氟異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0060-393
1,3-二氯-6-氟異喹啉(7.50g,34.72mmol)溶於冰醋酸(40mL)和氫碘酸(20mL，45%水溶液)，加入紅磷(2.69g,86.8mmol)，升溫至100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，濃縮反應液，加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，經飽和碳酸鈉水溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-6-氟異喹啉(4.90g,77.8%)。
MS m/z(ESI)：182.0[M+H]+.
第二步 5-溴-3-氯-6-氟異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0061-394
3-氯-6-氟異喹啉(3.20g,17.62mmol)溶於濃硫酸(20mL)，加入NBS(3.45g,19.38mmol)，室溫攪拌過夜。反應液緩慢加入冰水中，用乙酸乙酯與水分液，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，經管柱層析分離得到目標化合物5-溴-3-氯-6-氟異喹啉(4.0g,87.1%)。
MS m/z(ESI)：260.0[M+H]+.
第三步 3-氯-6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0061-395
5-溴-3-氯-6-氟異喹啉(4.0g,15.36mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.71g，16.72mmol)溶於1,4-二噁烷(20mL)和水(3mL)中，加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(562mg,0.77mmol)和碳酸銫(10.01g,30.71mmol)，升溫至80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(3.0g,88.1%)。
MS m/z(ESI)：222.0[M+H]+.
第四步 3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0062-981
3-氯-6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(3.0g,13.53mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)中，加入二氧化鉑(615mg,2.71mmol)，氫氣氛下室溫攪拌4小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得目標化合物3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(2.10g,69.4%)。
MS m/z(ESI)：224.1[M+H]+.
第五步 8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0062-397
冰浴下，往3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(800mg,3.58mmol)的濃硫酸(5mL)溶液中，緩慢分批加入二溴海因(1.12g,3.93mmol)，繼續在冰浴下攪拌0.5小時。反應液小心的加入冰水中，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，經管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(320mg,29.6%)。
MS m/z(ESI)：302.0[M+H]+.
中間體5
N-甲基-N-((2R,3S)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽
Figure 112110081-A0202-12-0062-398
第一步 (2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的合成
Figure 112110081-A0202-12-0063-399
將(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-醇(100g,397mmol)，三乙胺(110mL,793mmol)和無水二氯甲烷(1000mL)加入到2L反應瓶中。氮氣氛圍下冷卻至5℃，分批加入甲磺酸酐(138g,795mmol)後升至室溫攪拌2h。加入水和二氯甲烷分液，分離有機相依次用5%碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，得目標產物(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(138g)粗品。
MS m/z(ESI)：332.1[M+H]+.
第二步 N-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0063-982
室溫下，將(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(138g,0.42mol)溶於MeCN(950mL)，加入Cs2CO3(273g,0.84mol)和N-甲基甲磺醯胺(82g,0.75mol)，氮氣氛下80℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，向反應液中加水(0.5L)，用乙酸乙酯(1L x 2)萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分離得到有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到目標產物N-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(110g,76.7%)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
第三步 N-甲基-N-((2R,3S)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽的合成
Figure 112110081-A0202-12-0064-983
將N-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(85g,0.247mol)溶於MeOH(850mL)和TFA(52mL)混合溶液中，加入10% Pd(OH)2/C(28g)，H2氛圍下室溫攪拌過夜。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮後得到目標產物N-甲基-N-((2R,3S)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽(66g)粗品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.88(s,1H),4.62-4.56(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.95-3.91(m,1H),2.95(s,3H),2.83(s,3H),1.40(d,J=6.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：179.1[M+H]+.
中間體6
3-氯-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉
Figure 112110081-A0202-12-0064-402
第一步 8-溴-3-氯異喹啉-5-基三氟甲磺酸的合成
Figure 112110081-A0202-12-0064-403
8-溴-3-氯異喹啉-5-酚(5g,19.50mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，加入TEA(7.90g,78mmol)，反應液冷卻至-60℃，緩慢滴加(TfO)2O(16.50g,58.50mmol)，升至室溫反應4小時。反應液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯異喹啉-5-基三氟甲磺酸(6.50g,85.3%)。
MS m/z(ESI)：390.0[M+H]+.
第二步 8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0065-404
8-溴-3-氯異喹啉-5-基三氟甲磺酸(6.50g,16.64mmol)溶於二噁烷(60mL)和H2O(6mL)，加入異丙烯基硼酸頻哪醇酯(4.20g,25mmol)，碳酸鉀(4.60g,33.40mmol)，和PdCl2(dppf)(610mg,0.84mmol)，升溫至100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(2.90g,61.7%)。
MS m/z(ESI)：282.0[M+H]+.
第三步 8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0065-405
8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(2.90g,10.26mmol)溶於乙酸乙酯(100mL)，加入PtO2(700mg,3.10mmol)，抽真空，充入氫氣，重複操作3次，氫氣氛圍下攪拌12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮後經 管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉(2.70g,92.5%)。
MS m/z(ESI)：284.0[M+H]+.
第四步 3-氯-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0066-984
8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉(500mg,1.76mmol)和3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶三氟乙酸鹽(435mg,1.77mmol)溶於二噁烷(10mL)，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(286mg,46.0%)。
MS m/z(ESI)：353.0[M+H]+.
參考例1
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 112110081-A0202-12-0066-408
第一步 3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0067-409
8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉(500mg,1.76mmol)和(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶(462mg,2.83mmol)溶於二噁烷(10mL)，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(318mg,49.2%)。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+.
第二步 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0067-985
2-氯嘧啶-4-胺(1.29g,10mmol)，1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(2.58g,11mmol)和碳酸鉀(3.46g,25mmol)混合於二噁烷(20mL)和水(2mL)中，加入雙三苯基磷二氯化鈀(702mg,1mmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(1.05g,52.2%)。
MS m/z(ESI)：202.1[M+H]+.
第三步 N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0068-411
3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.27mmol)和2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(54mg,0.27mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(31mg,21.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),9.09(s,1H),8.82(s,1H),8.36-8.32(m,2H),8.05(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.00(s,3H),2.95-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.38(dd,J=6.8,3.9Hz,6H),1.17-1.11(m,2H),1.06-1.00(m,2H)；
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
參考例2
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的製備
Figure 112110081-A0202-12-0069-412
第一步 4-溴-3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的合成
Figure 112110081-A0202-12-0069-986
將4-溴-3-氯-1H-吡唑(1.09g,6mmol)和碳酸鉀(2.49g,18mmol)混合於乙腈(20mL)中，滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(1.50g,9mmol)，室溫反應3小時。反應液用二氯甲烷稀釋，經飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得到標題化合物4-溴-3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.59g,85.0%)。
MS m/z(ESI)：311.0[M+H]+.
第二步 3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的合成
Figure 112110081-A0202-12-0069-414
將4-溴-3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.59g,5.1mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(2.59g,10.2mmol)溶於二噁烷(30mL)中，加入磷酸鉀(3.18g,15mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(412.4mg,0.5mmol)，升溫至95℃攪拌12小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷 與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得到標題化合物3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.22g,66.7%)。
MS m/z(ESI)：359.2[M+H]+.
第三步 2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0070-987
將2-氯嘧啶-4-胺(388.6mg,3mmol)，3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.22g,3.4mmol)和碳酸鉀(1.38g,10mmol)加入到二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(247.4mg,0.3mmol)，反應液升溫至100℃攪拌12小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得到標題化合物2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(490mg,50.1%)。
MS m/z(ESI)：326.1[M+H]+.
第四步 N-(2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0070-416
3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.27mmol)和2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(88mg,0.27mmol)溶於二噁烷(3mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升溫至105℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(81mg,45.7%)。
MS m/z(ESI)：656.3[M+H]+.
第五步 N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0071-991
N-(2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(81mg,0.12mmol)溶於THF(2mL)，加入1M的TBAF溶液(2mL,2mmol)，升溫至回流攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(31mg,49.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.50(s,1H),10.22(s,1H),9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.58(d,J=8.2Hz,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.61-3.49(m,3H),3.00(s,3H),2.95-2.84(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.36-1.26(m,6H)；
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
第六步 2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的合成
Figure 112110081-A0202-12-0072-419
N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(57.9mg,0.11mmol)溶於DMF(2mL)，加入碳酸銫(107.5mg,0.33mmol)，升溫至40℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(21.1mg,33.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.32- 7.25(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.03(t,J=5.2Hz,1H),4.72-4.64(m,1H),4.24-4.15(m,3H),3.82-3.75(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.60-3.51(m,3H),3.00(s,3H),2.96-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：570.2[M+H]+.
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的製備方法也可參照參照例1。
實施例1
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑基-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0073-993
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑基-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.08(s,1H),9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.36(d,J=5.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.29-4.10(m,1H),3.84(s,3H),3.67-3.62(m,1H),3.60-3.51(m,3H),2.99(s,3H),2.91-2.83(m,1H),2.49(s,3H),1.42(d,J=5.6Hz,3H),1.35-1.30(m,6H)；
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例2
5-異丙基-N-(2-(3-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0074-995
5-異丙基-N-(2-(3-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.09(s,1H),9.10(s,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=5.4Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.00(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.50(s,3H),1.44(d,J=6.1Hz,3H),1.37-1.31(m,6H)；
MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+.
實施例3
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-(1-甲基-3-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0074-422
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-(1-甲基-3-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+.
實施例4
N-(2-(1,3-雙(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0075-423
N-(2-(1,3-雙(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
實施例5
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0075-424
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
也可按以下步驟合成：
第一步 4-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡唑的合成
Figure 112110081-A0202-12-0076-425
3-氯-1-甲基-1H-吡唑(500mg,4.29mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冷卻至0℃，分批加入NBS(764mg,4.29mmol)，升至室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，加入二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物4-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡唑(790mg,94.2%)。
第二步 3-氯-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑的合成
Figure 112110081-A0202-12-0076-426
4-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡唑(790mg,4.04mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(1.23g,4.85mmol)溶於二噁烷(15mL)，加入磷酸鉀(793mg,8.08mmol)和ㄜ 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(300mg,0.41mmol)，升溫至95℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，加入二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(590mg,60.2%)。
MS m/z(ESI)：243.1[M+H]+.
第三步 2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0077-427
2-氯嘧啶-4-胺(259mg,2mmol)，3-氯-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(534mg,2.20mmol)和碳酸鉀(829mg,6mmol)混合於二噁烷(5mL)和水(1mL)中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(146mg,0.20mmol)，升溫至95℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(143mg,34.2%)。
MS m/z(ESI)：210.0[M+H]+.
第四步 N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0077-429
3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.27mmol)和2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(57mg,0.27mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺(44mg,30.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=5.8Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.21(t,J=6.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.68-3.51(m,4H),3.00(s,3H),2.94-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.34-1.26(m,6H)；
MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
實施例6
N-(2-(3-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0078-430
N-(2-(3-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=5.6Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.67-3.48(m,4H),3.00(s,3H),2.93-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.1Hz,3H),1.33-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：543.2[M+H]+.
實施例7
N-(2-(1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0079-431
N-(2-(1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：546.2[M+H]+.
實施例8
N-(2-(1-環丙基-3-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0079-432
N-(2-(1-環丙基-3-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：549.2[M+H]+.
實施例9
N-(2-(1-環丙基-3-氟-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0080-433
N-(2-(1-環丙基-3-氟-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例10
2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0080-996
2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：538.2[M+H]+.
實施例11
N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0080-435
N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
實施例12
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0081-997
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
實施例13
2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0081-437
2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：546.2[M+H]+.
實施例14
2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0082-438
2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(8-異丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：530.2[M+H]+.
實施例15
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑基-4-基)-3-氟吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0082-439
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑基-4-基)-3-氟吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：549.2[M+H]+.
實施例16
N-(3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0083-440
N-(3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+.
實施例17
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑基-4-基)-3-氟吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0083-441
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑基-4-基)-3-氟吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：537.2[M+H]+.
實施例18
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0084-442
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
實施例19
N-(3-氟-2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0084-443
N-(3-氟-2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例20
1-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0085-445
1-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：496.2[M+H]+.
實施例21
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0085-447
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
實施例22
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0086-448
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),8.58(s,1H),8.33(d,J=6.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.04-6.99(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.37(d,J=7.4Hz,1H),4.18(d,J=6.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.80-3.75(m,1H),3.55-3.50(m,2H),2.98(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.54(s,3H),1.52(d,J=6.1Hz,3H),1.43(d,J=5.6Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：510.2[M+H]+.
實施例23
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0086-449
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：530.2[M+H]+.
實施例24
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑基-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0087-450
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑基-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：514.2[M+H]+.
實施例25
1-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0087-451
1-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：495.2[M+H]+.
實施例26
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0088-452
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例27
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0088-999
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+.
實施例28
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0089-454
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：529.2[M+H]+.
實施例29
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0089-1000
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-1-異丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
實施例30
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁烯-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0090-456
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁烯-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：499.2[M+H]+.
實施例31
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0090-1001
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+.
實施例32
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0091-458
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：487.2[M+H]+.
實施例33
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0091-459
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+.
實施例34
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0092-460
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：491.2[M+H]+.
實施例35
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0092-461
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：485.2[M+H]+.
實施例36
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0092-462
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
實施例37
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0093-463
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+.
實施例38
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0093-1003
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+.
實施例39
((2R,3S)-1-(3-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯氟的製備
Figure 112110081-A0202-12-0094-465
((2R,3S)-1-(3-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯氟的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例40
((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備
Figure 112110081-A0202-12-0094-466
((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：510.2[M+H]+.
實施例41
((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備
Figure 112110081-A0202-12-0095-469
((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
實施例42
((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備
Figure 112110081-A0202-12-0095-1004
((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
實施例43
((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備
Figure 112110081-A0202-12-0096-470
((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯氟的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：528.2[M+H]+.
實施例44
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0096-472
第一步 N-(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0096-473
8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉(300mg,1.05mmol)和N-(吖丁啶-3-基)甲磺醯胺(158mg,1.05mmol)溶於二噁烷(10mL)，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，微波加熱至 125℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，加入二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺(170mg,45.6%)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+.
第二步 N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0097-474
N-(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺(50mg,0.14mmol)和2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(30mg,0.14mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(81mg,0.25mmol)和Xantphos Pd G4(26mg,27μmol)，120℃微波反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，加入二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺(11mg,14.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.16(s,1H),9.08(s,1H),8.57(s,1H),8.42-8.39(m,1H),8.33(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),6.45(d,J=8.2Hz,1H),4.57-4.51(m,2H), 4.40-4.33(m,1H),3.95-3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.59-3.51(m,1H),2.98(s,3H),1.31-1.28(m,6H)；
MS m/z(ESI)：527.1[M+H]+.
實施例45
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0098-476
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備方法參照參考例1或實施例44。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例46
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0098-477
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備方法參照參考例1或實施例44。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例47
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0099-478
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備方法參照參考例1或實施例44。
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
實施例48
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0099-479
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例49
N-(2-(1,2-二甲基-5-硝基-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0100-480
N-(2-(1,2-二甲基-5-硝基-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：564.2[M+H]+.
實施例50
N-(2-(2-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0100-481
N-(2-(2-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：584.2[M+H]+.
實施例51
4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮的製備
Figure 112110081-A0202-12-0101-482
4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例52
3-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮的製備
Figure 112110081-A0202-12-0101-1005
3-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例53
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0102-484
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+.
實施例54
5-異丙基-N-(2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0102-486
5-異丙基-N-(2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+.
實施例55
N-(6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0103-489
N-(6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
實施例56
N-(6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0103-490
N-(6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：569.2[M+H]+.
實施例57
2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)煙腈的製備
Figure 112110081-A0202-12-0104-492
2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)煙腈的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：564.2[M+H]+.
實施例58
N-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)-8-甲基-6,8-二氫吡唑并[4',3'：4,5]吡喃并[3,2-b]吡啶-2-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0104-493
N-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基)-8-甲基-6,8-二氫吡唑并[4',3'：4,5]吡喃并[3,2-b]吡啶-2-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例59
N-((2R,3S)-1-(7-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0105-495
第一步 5-溴-N-(第三-丁基)-2-氯異尼克醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0105-496
5-溴-2-氯異尼古丁酸(20g,84.60mmol)和2-甲基丙烷-2-胺(7.31g,100mmol)溶於DMF(150mL)，分批加入HATU(38g,100mmol)，室溫反應3小時。加入乙酸乙酯與水分液，有機相飽和NaCl水溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，管柱層析分離得到目標化合物5-溴-N-(第三-丁基)-2-氯異尼克醯胺(15.50g,62.8%)。
MS m/z(ESI)：291.0[M+H]+.
第二步 (E)-N-(第三-丁基)-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)異尼克醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0105-1006
5-溴-N-(第三-丁基)-2-氯異尼克醯胺(15.50g,53.16mmol)溶於二噁烷(150mL)和水(30mL)中，加入(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.59g,58.50mmol)，碳酸銫(32.58g,100mmol)和PdCl2(dppf)(3.89g,5.32mmol)，升溫至80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸 鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物(E)-N-(第三-丁基)-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)異尼克醯胺(9.50g,63.2%)。
MS m/z(ESI)：283.1[M+H]+.
第三步 7-氯-2,6-二氮雜萘-1-醇的合成
Figure 112110081-A0202-12-0106-1010
(E)-N-(第三-丁基)-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)異尼克醯胺(9.50g,33.59mmol)溶於TFA(50mL)中，升溫至100℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後得到目標化合物7-氯-2,6-二氮雜萘-1-醇(5.66g,93.3%)粗品。
MS m/z(ESI)：181.0[M+H]+.
第四步 4-溴-7-氯-2,6-二氮雜萘-1-醇的合成
Figure 112110081-A0202-12-0106-1008
7-氯-2,6-二氮雜萘-1-醇(5.66g,31.34mmol)溶於二氯甲烷(75mL)，加入NBS(6.69g,37.61mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓過濾，收集濾餅後乾燥，得目標化合物4-溴-7-氯-2,6-二氮雜萘-1-醇(5.80g,71.3%)粗品。
MS m/z(ESI)：259.0[M+H]+.
第五步 4-溴-7-氯-2,6-二氮雜萘-1-基三氟甲磺酸的合成
Figure 112110081-A0202-12-0106-1007
4-溴-7-氯-2,6-二氮雜萘-1-醇(5.80g,22.35mmol)溶於二氯甲烷(80mL)和TEA(4.52g,44.70mmol)，反應液冷卻至-75℃，緩慢滴加(TfO)2O(25.39g,90mmol)，-75℃反應0.5小時，緩慢升至室溫反應0.5小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物4-溴-7-氯-2,6-二氮雜萘-1-基三氟甲磺酸(5.71g,65.3%)。
MS m/z(ESI)：391.0[M+H]+.
第六步 4-溴-7-氯-1-碘-2,6-二氮雜萘的合成
Figure 112110081-A0202-12-0107-1011
4-溴-7-氯-2,6-二氮雜萘-1-基三氟甲磺酸(5.71g,14.58mmol)和NaI(10.94g,73mmol)混合於ACN(100mL)，反應液冷卻至0℃，緩慢滴加三氟甲磺酸(4.50g,30mmol)的ACN(10mL)溶液，室溫反應2小時。EA與水分液，有機相飽和NaCl水溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物4-溴-7-氯-1-碘-2,6-二氮雜萘(5.28g,98.0%)粗品。
MS m/z(ESI)：369.0[M+H]+.
第七步 4-溴-7-氯-1-(丙-1-烯-2-基)-2,6-二氮雜萘的合成
Figure 112110081-A0202-12-0107-1012
4-溴-7-氯-1-碘-2,6-二氮雜萘(5.28g,14.29mmol)溶於二噁烷(50mL)和H2O(5mL)，加入異丙烯基硼酸頻哪醇酯(2.35g,14mmol)，碳酸鉀(4.60g,33.40mmol)和PdCl2(dppf)(610mg,0.84mmol)，升溫至 100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物4-溴-7-氯-1-(丙-1-烯-2-基)-2,6-二氮雜萘(2.05g,50.6%)。
MS m/z(ESI)：283.0[M+H]+.
第八步 4-溴-7-氯-1-異丙基-2,6-二氮雜萘的合成
Figure 112110081-A0202-12-0108-503
4-溴-7-氯-1-(丙-1-烯-2-基)-2,6-二氮雜萘(2.05g,7.23mmol)溶於乙酸乙酯(80mL)，加入PtO2(2.04g,9mmol)，氫氣氛圍下室溫攪拌3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物4-溴-7-氯-1-異丙基-2,6-二氮雜萘(1.20g,58.1%)。
MS m/z(ESI)：285.0[M+H]+.
第九步 N-((2R,3S)-1-(7-氯-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0108-504
4-溴-7-氯-1-異丙基-2,6-二氮雜萘(471mg,1.65mmol)和N-甲基-N-((2R,3S)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽(470mg,1.70mmol)混合於二噁烷(10mL)中，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，升溫至100℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，殘留物用二氯甲烷與水分液，有機相無水 硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到目標化合物N-((2R,3S)-1-(7-氯-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(230mg,36.4%)。
MS m/z(ESI)：383.1[M+H]+.
第十步 N-((2R,3S)-1-(7-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0109-505
N-((2R,3S)-1-(7-氯-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(100mg,0.26mmol)和2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(55mg,0.26mmol)溶於二噁烷(5mL)中，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G4(24mg,26μmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，殘留物用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到目標化合物N-((2R,3S)-1-(7-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(56mg,38.7%)。
MS m/z(ESI)：556.2[M+H]+.
實施例60
N-(1-(7-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0110-506
N-(1-(7-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例59。
MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
實施例61
N-((2R,3S)-1-(7-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0110-507
N-((2R,3S)-1-(7-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例59。
MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例62
2-(3-氟-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的製備
Figure 112110081-A0202-12-0111-508
2-(3-氟-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的製備方法參照參考例1或2。
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
實施例63
(S)-N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-9-甲基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-8,9-二氫-7H-環戊烷并[f]異喹啉-2-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0111-509
(S)-N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-9-甲基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-8,9-二氫-7H-環戊烷并[f]異喹啉-2-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
實施例64
(R)-N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-9-甲基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-8,9-二氫-7H-環戊烷并[f]異喹啉-2-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0112-510
(R)-N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-9-甲基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-8,9-二氫-7H-環戊烷并[f]異喹啉-2-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
實施例65
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,5-二甲基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,5-二氫環戊烷并[de]異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0112-511
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,5-二甲基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4,5-二氫環戊烷并[de]異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
實施例66
N-((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0113-513
N-((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基氮雜環丁-3-基)甲磺醯亞胺的製備方法參照參考例1或實施例44。
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+.
實施例67
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0113-514
第一步 N-(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0113-515
N-(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺(300mg,0.85mmol)溶於DMF(6mL)，加入碳酸銫(552mg,1.70mmol)和碘甲烷(144mg,1.02mmol)，室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液，加入二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑 後經管柱層析分離得到目標化合物N-(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(150mg,48.1%)。
MS m/z(ESI)：368.1[M+H]+.
第二步 N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0114-516
N-(1-(3-氯-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(60mg,0.16mmol)和2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(34mg,0.16mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(104mg,0.32mmol)和Xantphos Pd G4(26mg,27μmol)，120℃微波反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，加入二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(18mg,20.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.15(s,1H),9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.41-8.39(m,1H),8.33(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.47(d,J=8.2Hz,1H),4.70-4.65(m,1H),4.43-4.38(m,2H),4.25-4.21(m,2H),3.90(s,3H),3.61-3.54(m,1H),2.96(s,3H),2.93(s,3H),1.31-1.28(m,6H)；
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例68
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0115-517
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：555.2[M+H]+.
實施例69
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0115-518
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
實施例70
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0116-746
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：558.2[M+H]+.
實施例71
N-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0116-1013
N-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例72
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0117-748
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
實施例73
N-(2-(3-氯-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0117-749
N-(2-(3-氯-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或2。
MS m/z(ESI)：583.2[M+H]+.
實施例74
N-(2-(3-氯-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0118-750
N-(2-(3-氯-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或2。
MS m/z(ESI)：597.2[M+H]+.
實施例75
N-(1-(3-((2-(1-(2-胺基乙基)-3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0118-751
N-(1-(3-((2-(1-(2-胺基乙基)-3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：570.2[M+H]+.
實施例76
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0119-752
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：584.2[M+H]+.
實施例77
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0119-1014
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：598.2[M+H]+.
實施例78
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0120-754
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
實施例79
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0120-755
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：583.2[M+H]+.
實施例80
N-(2-(3-氯-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0121-756
N-(2-(3-氯-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或2。
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例81
N-(2-(3-氯-1-(((R)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0121-1017
N-(2-(3-氯-1-(((R)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或2。
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例82
(S)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0122-758
(S)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：597.2[M+H]+.
實施例83
(R)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0122-1018
(R)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：597.2[M+H]+.
實施例84
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0123-760
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：577.2[M+H]+.
實施例85
N-(2-(3-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0123-761
N-(2-(3-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或2。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
實施例86
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0124-762
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
實施例87
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0124-763
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：580.2[M+H]+.
實施例88
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0125-764
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：611.2[M+H]+.
實施例89
N-(1-(3-((2-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0125-1019
N-(1-(3-((2-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
實施例90
N-(2-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0126-766
N-(2-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
實施例91
N-(1-(3-((2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0126-1020
N-(1-(3-((2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例92
N-(2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0127-768
N-(2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.24(s,1H),9.10(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=5.6Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.72-4.64(m,1H),4.24-4.18(m,1H),3.90(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.60-3.50(m,3H),3.00(s,3H),2.92-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.30(m,6H)；
MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
實施例93
N-(1-(3-((2-(5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0127-769
N-(1-(3-((2-(5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：539.2[M+H]+.
實施例94
N-(1-(3-((2-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0128-770
N-(1-(3-((2-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：555.2[M+H]+.
實施例95
N-(2-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0128-771
N-(2-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
實施例96
(R)-2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備
Figure 112110081-A0202-12-0129-772
(R)-2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
實施例97
(S)-2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備
Figure 112110081-A0202-12-0129-773
(S)-2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
實施例98
(R)-2-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備
Figure 112110081-A0202-12-0129-774
(R)-2-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
實施例99
(S)-2-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備
Figure 112110081-A0202-12-0130-775
(S)-2-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
實施例100
N-(((1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-16-硫烷亞基)氰基醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0130-776
N-(((1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-16-硫烷亞基)氰基醯胺的製備方法參照實施例67或實施例5。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例101
N-(((1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-16-硫烷亞基)氰基醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0131-777
N-(((1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-16-硫烷亞基)氰基醯胺的製備方法參照實施例67或實施例5。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例102
((1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)亞胺基)二甲基-16-硫烷酮的製備
Figure 112110081-A0202-12-0131-1021
((1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)亞胺基)二甲基-16-硫烷酮的製備方法參照實施例67或實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.14(s,1H),9.09(s,1H),8.55(s,1H),8.40(d,J=5.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=6.0Hz,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),4.48-4.39(m,3H),3.90(s, 3H),3.82-3.78(m,2H),3.58-3.55(m,1H),3.05(s,6H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
實施例103
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((1s,3s)-3-((甲磺醯)甲基)環丁基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0132-779
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((1s,3s)-3-((甲磺醯)甲基)環丁基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例67或實施例5。
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
實施例104
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((1r,3r)-3-((甲磺醯)甲基)環丁基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0132-1022
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((1r,3r)-3-((甲磺醯)甲基)環丁基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例67或實施例5。
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
實施例105
N-((1s,3s)-3-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)環丁基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0133-1026
N-((1s,3s)-3-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)環丁基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
實施例106
N-((1r,3r)-3-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)環丁基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0133-1025
N-((1r,3r)-3-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)環丁基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
實施例107
3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-1,2,3-氧雜噻唑烷2,2-二氧化物的製備
Figure 112110081-A0202-12-0134-783
3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-1,2,3-氧雜噻唑烷2,2-二氧化物的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：555.2[M+H]+.
實施例108
3-(1-(3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)氮雜環丁烷-3-基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 112110081-A0202-12-0134-1027
3-(1-(3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)氮雜環丁烷-3-基)噁唑烷-2-酮的製備方法參照參考例1或實施例5。
MS m/z(ESI)：519.2[M+H]+.
實施例109
3-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)噁唑烷-2-酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0134-1029
3-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)噁唑烷-2-酮的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(s,1H),9.08(s,1H),8.52(s,1H),8.35(d,J=6.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=5.2Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),4.58(t,J=7.5Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.30-4.18(m,2H),3.84(s,3H),3.79(t,J=7.2Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.55-3.48(m,2H),1.34(d,J=6.0Hz,3H),1.24(t,J=6.0Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例110
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇製備
Figure 112110081-A0202-12-0135-1030
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：598.2[M+H]+.
實施例111
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0136-787
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙腈的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：607.2[M+H]+.
實施例112
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0136-788
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.11(s,1H),8.51-8.40(m,3H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.36(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.46-4.40(m,2H),4.21(t,J=6.4Hz,1H),3.65(t,J=7.0Hz,1H),3.59-3.50(m,4H),3.00(s,3H),2.96-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.33-1.26(m,9H)；
MS m/z(ESI)：593.2[M+H]+.
實施例113
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇製備
Figure 112110081-A0202-12-0137-789
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.51-8.41(m,3H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),6.86-6.81(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.34-5.30(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.30-4.19(m,2H),3.66-3.48(m,5H),3.00(s,3H),2.92-2.87(m，1H),2.03-1.95(m,1H),1.33-1.27(m,9H)；
MS m/z(ESI)：638.2[M+H]+.
實施例114
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0137-790
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-酮的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：582.2[M+H]+.
實施例115
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0138-1032
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.24(s,1H),9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.48(s,1H),8.44(d,J=5.9Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=4.3Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),5.93(q,J=7.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.60-3.50(m,3H),3.00(s,3H),2.95-2.82(m,1H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.30-1.26(m,6H)；
MS m/z(ESI)：579.2[M+H]+.
實施例116A
N-(2-(3-氯-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 112110081-A0202-12-0138-1031
N-(2-(3-氯-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=5.1Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.35-4.06(m,3H),3.88-3.68(m,1H),3.68-3.43(m,4H),3.20(s,3H),3.00(s,3H),2.90(dt,J=14.6,7.2Hz,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.30(dd,J=12.1,6.3Hz,6H),1.11(d,J=6.2Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：598.2[M+H]+.
實施例116
N-(2-(3-氯-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0139-793
N-(2-(3-氯-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。MS m/z(ESI)：598.2[M+H]+.
實施例117
N-(2-(3-氯-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0140-794
N-(2-(3-氯-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。MS m/z(ESI)：598.2[M+H]+.
實施例118
(S)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0140-795
(S)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.47-8.41(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=4.6Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.47-4.38(m,2H),4.22-4.19(m,1H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.60-3.50(m,4H),3.00(s,3H),2.94-2.87(m,1H),1.43(d,J=6.1Hz,3H),1.30-1.27(m,9H)；
MS m/z(ESI)：593.2[M+H]+.
實施例119
(R)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0141-796
(R)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.47-8.41(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=4.6Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.47-4.38(m,2H),4.22-4.19(m,1H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.60-3.50(m,4H),3.00(s,3H),2.94-2.87(m,1H),1.43(d,J=6.1Hz,3H),1.30-1.27(m,9H)；
MS m/z(ESI)：593.2[M+H]+.
實施例120
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0141-797
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例5。或按照如下路線製備：
第一步 3-氯-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉的合成
Figure 112110081-A0202-12-0142-798
8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(500mg,1.65mmol)和(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶(297mg,1.82mmol)溶於二噁烷(10mL)，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(418mg,65.8%)。
MS m/z(ESI)：385.1[M+H]+.
第二步 N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0142-799
3-氯-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.26mmol)和2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(54mg,0.26mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G4(24mg,26μmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2- (3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(61mg,42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),8.96(s,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J=5.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.19(d,J=5.8Hz,1H),6.27(d,J=14.4Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.21-4.14(m,1H),3.83(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.57-3.41(m,3H),2.93(s,3H),2.87-2.77(m,1H),1.39-1.26(m,9H)；
MS m/z(ESI)：558.2[M+H]+.
實施例121
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0143-800
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
或按照如下路線製備：
第一步 N-((2R,3S)-1-(3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0144-801
8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(500mg,1.65mmol)和N-甲基-N-((2R,3S)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽(470mg,1.70mmol)混合於二噁烷(10mL)中，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，升溫至100℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，殘留物用二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物N-((2R,3S)-1-(3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(330mg,50.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(s,1H),8.07(s,1H),6.68-6.65(m,1H),4.76-4.69(m,1H),4.59-4.55(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.67-3.59(m,1H),2.95(s,3H),2.83(s,3H),1.40(d,J=6.0Hz,3H),1.37-1.31(m,6H)；
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+.
第二步 N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的合成
Figure 112110081-A0202-12-0144-1033
N-((2R,3S)-1-(3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(100mg,0.25mmol)和2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(55mg,0.25mmol)溶於二噁烷(5mL)中，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G4(24mg,26μmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，殘留物用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺(73mg,50.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.21(s,1H),9.05(s,1H),8.60(s,1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.28(d,J=6.0Hz,1H),6.47-6.43(m,1H),4.71-4.69(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.89(s,3H),3.63-3.58(m,1H),2.95(s,3H),2.84(s,3H),1.40(d,J=6.0Hz,6H),1.36-1.32(m,3H)；
MS m/z(ESI)：573.2[M+H]+.
實施例122
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0145-803
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或121。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1H),9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=5.6Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),4.66-4.63(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91(s,3H),3.82-3.79(m,1H),3.59-3.55(m,1H),2.95(s,3H),2.83(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,3H),1.33-1.31(m,6H)；
MS m/z(ESI)：555.2[M+H]+.
實施例123
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0146-804
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備方法參照實施例44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ10.14(s,1H),9.03(s,1H),8.54(s,1H),8.34(d,J=5.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=5.8Hz,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),4.73-4.71(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.84(s,3H), 3.62-3.59(m,2H),2.89(s,3H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.24-1.22(m,6H)；
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例124
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0147-1035
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或120。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.18(s,1H),9.06(s,1H),8.56(s,1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),6.28-6.25(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.46-4.43(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.89(s,3H),3.59-3.56(m,1H),2.95-2.93(m,6H),1.38-1.36(m,6H)；
MS m/z(ESI)：559.2[M+H]+.
實施例125
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0147-1034
N-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例5或120。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.04(s,1H),8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.31(d,J=5.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.17-7.09(m,1H),6.31-6.23(m,1H),4.66(t,J=7.6Hz,1H),4.18(t,J=6.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.68(t,J=7.2Hz,1H),3.56-3.44(m,3H),2.93(s,3H),2.86-2.77(m,1H),2.44(s,3H),1.39-1.31(m,9H)；
MS m/z(ESI)：538.2[M+H]+.
實施例126
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0148-1039
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或121。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.11(s,1H),9.12(s,1H),8.58(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=5.8Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),4.66-4.63(m,1H),4.44-4.42(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.85(s,3H),3.82-3.79(m,1H),3.58-3.56 (m,1H),2.96(s,3H),2.83(s,3H),2.52(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,3H),1.34-1.31(m,6H)；
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
實施例127
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0149-808
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或121。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),9.05(s,1H),8.55(s,1H),8.38(d,J=5.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.22(d,J=5.6Hz,1H),6.47(d,J=14.3Hz,1H),4.75-4.67(m,1H),4.57-4.48(m,1H),4.27-4.19(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.84(s,3H),3.64-3.52(m,1H),2.95(s,3H),2.84(s,3H),2.51(s,3H),1.46-1.37(m,9H)；
MS m/z(ESI)：553.2[M+H]+.
實施例128
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0150-809
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備方法參照實施例44。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例129
N-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0150-1040
N-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或120。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),9.00(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J=5.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.21-7.17(m,1H),6.23-6.15(m,1H),4.67-4.60(m,1H),4.39(t,J=8.2Hz,2H),4.29-4.22(m,2H),3.77(s,3H),3.55-3.47(m,1H),2.91-2.84(m,6H),2.44(s,3H),1.34(d,J=6.6Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：539.2[M+H]+.
實施例130
N-(1-(6-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-異丙基-2,7-二氮雜萘-1-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0151-811
N-(1-(6-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-異丙基-2,7-二氮雜萘-1-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.37(s,1H),9.12(s,1H),8.48-8.46(m,2H),8.34(s,1H),8.00(s,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),4.74-4.49(m,5H),3.91(s,3H),3.45-3.40(m,1H),2.95(s,6H),1.31(d,J=7.6Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+.
實施例131
N-(1-(7-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0151-812
N-(1-(7-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-異丙基-2,6-二氮雜萘-4-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.38(s,1H),9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.44(d,J=5.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.65(s,1H),7.23(d,J=5.8Hz,1H),4.73(t,J=7.0Hz,1H),4.55-4.48(m,2H),4.39-4.33(m,2H),3.91(s,3H),3.84-3.77(m,1H),2.96(s,6H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+.
實施例132
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0152-813
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.39(s,1H),9.09(s,1H),8.48-8.45(m,2H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),4.88-4.86(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.91(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.00(s,3H),2.91-2.88(m,1H),1.50(d,J=7.6Hz,3H),1.31(d,J=7.6Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例133
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮雜萘-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0153-814
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮雜萘-3-胺的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.42(s,1H),9.17(s,1H),8.75(s,1H),8.44(d,J=5.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.75(s,1H),7.224-7.15(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.36-4.30(m,1H),3.91(s,3H),3.85-3.76(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.01(s,3H),2.95-2.91(m,1H),1.49(d,J=6.2Hz,3H),1.31(d,J=6.6Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例134
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)-6-氟異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0153-815
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)-6-氟異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或120。
MS m/z(ESI)：560.2[M+H]+.
實施例135
(R)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-(1-甲氧基乙基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0154-816
(R)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-(1-甲氧基乙基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或120。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
實施例136
(S)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-(1-甲氧基乙基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0154-817
(S)-N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-(1-甲氧基乙基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例67或120。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
實施例137
N3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-N5,N5-二甲基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3,5-二胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0155-818
N3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-N5,N5-二甲基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3,5-二胺的製備方法參照實施例5或120。
MS m/z(ESI)：559.2[M+H]+.
實施例138
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-((R)-1-甲氧基乙基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0155-819
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-((R)-1-甲氧基乙基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例5或120。
MS m/z(ESI)：574.2[M+H]+.
實施例139
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-((S)-1-甲氧基乙基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0156-820
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-((S)-1-甲氧基乙基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例5或120。
MS m/z(ESI)：574.2[M+H]+.
實施例140
N-(2-(3-氯-1-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0156-821
N-(2-(3-氯-1-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.11(s,1H),9.03(s,1H),8.46-8.32(m,3H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),4.62-4.59(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.80-3.41(m,7H),2.93(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.27-1.90(m,4H),1.76-1.68(m,1H),1.36(d,J=6.1Hz,3H),1.23-1.18(m,6H),1.09(d,J=6.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：624.2[M+H]+.
實施例141
N-(2-(3-氯-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0157-1041
N-(2-(3-氯-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),9.09(s,1H),8.63-8.39(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.71-6.65(m,1H),4.88-4.51(m,5H),4.25-4.20(m,1H),3.61-3.50(m,2H),3.00(s,3H),2.90-2.60(m,4H),2.14-2.00(m,4H),1.44-1.21(m,9H)；
MS m/z(ESI)：622.2[M+H]+.
實施例142
N-(2-(3-氯-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0157-823
N-(2-(3-氯-1-((S)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),9.10(s,1H),8.47-8.40(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),5.10-5.06(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.01-3.95(m,3H),3.86-3.82(m,1H),3.65-3.45(m,2H),2.99(s,3H),2.03-1.97(m,4H),1.31-1.27(m,9H)；
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例143
N-(2-(3-氯-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0158-824
N-(2-(3-氯-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.47-8.40(m,3H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.30(br s,1H),6.56(d,J=7.6Hz,1H),5.09-5.06(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.03-3.83(m,4H),3.86-3.80(m,1H),3.65-3.52(m,2H),2.99(s,3H),2.91-2.88(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.37-1.16(m,9H)；
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例144
N-(2-(3-氯-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0159-825
N-(2-(3-氯-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),9.03(s,1H),8.44(s,1H),8.34(d,J=5.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.51(d,J=8.2Hz,1H),4.61(t,J=7.5Hz,1H),4.23-4.03(m,4H),3.73-3.63(m,1H),3.63-3.39(m,5H),2.93(s,3H),2.82(q,J=7.3Hz,1H),1.98-1.86(m,1H),1.83-1.64(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.23(dd,J=9.2,6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
實施例145
N-(2-(3-氯-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0159-826
N-(2-(3-氯-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.31-4.10(m,4H),3.82-3.70(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.61-3.50(m,3H),3.00(s,3H),2.90(q,J=7.3Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.88-1.74(m,2H),1.69-1.56(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.21(m,6H)；
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
實施例146
N-(2-(3-氯-1-(((R)-1-甲基吖丁啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0160-827
N-(2-(3-氯-1-(((R)-1-甲基吖丁啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.23-4.15(m, 3H),3.67-3.61(m,1H),3.59-3.50(m,4H),3.00(s,3H),2.93-2.87(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.03(s,3H),2.01-1.97(m,2H),1.86-1.80(m,1H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：609.2[M+H]+.
實施例147
N-(2-(3-氯-1-(((S)-1-甲基吖丁啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0161-828
N-(2-(3-氯-1-(((S)-1-甲基吖丁啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),9.03(s,1H),8.47(s,1H),8.34(d,J=6.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),4.16-4.09(m,3H),3.61-3.55(m,1H),3.52-3.44(m,4H),2.93(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.96(s,3H),1.93-1.88(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：609.2[M+H]+.
實施例148
N-(2-(3-氯-1-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0162-829
N-(2-(3-氯-1-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.57-8.20(m,3H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.31(brs,1H),6.56(d,J=7.2Hz,1H),4.70-4.65(m,1H),4.23-4.02(m,3H),3.73-3.53(m,5H),2.99-2.80(m,5H),2.35-2.20(m,4H),2.03-1.95(m,2H),1.75-1.17(m,11H)；
MS m/z(ESI)：623.3[M+H]+.
實施例149
N-(2-(3-氯-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0162-1042
N-(2-(3-氯-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：623.3[M+H]+.
實施例150
N-(2-(3-氯-1-(2-甲基八氫環戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0163-831
N-(2-(3-氯-1-(2-甲基八氫環戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：649.3[M+H]+.
實施例151A
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈的製備
Figure 112110081-A0202-12-0163-832
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.13(s,1H),9.03(s,1H),8.46(s,1H),8.42(s,1H),8.35(d,J=5.8Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.22 (s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),4.90-4.84(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.49-3.43(m,4H),2.93(s,3H),2.84-2.76(m,5H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.25-1.20(m,6H)；
MS m/z(ESI)：605.2[M+H]+.
實施例151
(1r,3r)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0164-833
(1r,3r)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：605.2[M+H]+.
實施例152
(1s,3s)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0164-1043
(1s,3s)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：605.2[M+H]+.
實施例153
N-(2-(3-氯-1-(3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0165-835
N-(2-(3-氯-1-(3-甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.09(s,1H),8.57(s,1H),8.44-8.39(m,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.01(t,J=7.0Hz,1H),4.68(t,J=7.2Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),3.64(t,J=7.2Hz,1H),3.59-3.51(m,2H),3.21(s,3H),3.00(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.76-2.65(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.37-1.20(m,9H)；
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
實施例154A
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-醇的製備
Figure 112110081-A0202-12-0166-836
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-醇的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.11(s,1H),9.03(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=5.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.27(d,J=6.8Hz,1H),4.63-4.59(m,1H),4.39-4.32(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.58(t,J=7.2Hz,1H),3.53-3.43(m,3H),2.93(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.36-2.28(m,2H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.24-1.19(m,6H)；
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例154
(1s,3s)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-醇製備
Figure 112110081-A0202-12-0166-837
(1s,3s)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-醇的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例155
(1r,3r)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-醇製備
Figure 112110081-A0202-12-0167-838
(1r,3r)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-醇的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例156
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0167-839
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-酮的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.29(s,1H),9.11(s,1H),8.88(s,1H),8.46(d,J=5.9Hz,1H),8.19(d,J=14.2Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=14.1Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J= 7.5Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),3.65(t,J=7.2Hz,1H),3.60-3.49(m,3H),3.00(s,3H),2.94-2,85(m,1H),2.33(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.43(d,J=6.1Hz,3H),1.33-1.13(m,6H)；
MS m/z(ESI)：594.2[M+H]+.
實施例157
N-(2-(3-氯-1-(5-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0168-840
N-(2-(3-氯-1-(5-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.19(s,1H),9.09(s,1H),8.45-8.38(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),4.73-4.67(m,1H),4.223-4.17(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.58-3.52(m,4H),3.00(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.21(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.43(d,J=6.0Hz,6H),1.34-1.26(m,6H)；
MS m/z(ESI)：649.3[M+H]+.
實施例158
N-(2-(3-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0169-1044
N-(2-(3-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.55-8.40(m,3H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.22-4.17(m,2H),3.66-3.50(m,4H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,4H),2.21(s,3H),2.03-1.95(m,4H),1.33-1.27(m,9H)；
MS m/z(ESI)：623.3[M+H]+.
實施例159
N-(2-(3-氯-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0169-1045
N-(2-(3-氯-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),9.03(s,1H),8.43(d,J=4.0Hz,2H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=5.9Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),4.99-4.84(m,1H),4.61(t,J=7.5Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.58(t,J=7.2Hz,1H),3.53-3.42(m,3H),3.17-3.10(m,4H),2.93(s,3H),2.82(q,J=7.2Hz,1H),1.36(d,J=6.1Hz,3H),1.21(t,J=4.0Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：616.2[M+H]+.
實施例160
N-(2-(3-氯-1-(3-(二甲胺基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0170-843
N-(2-(3-氯-1-(3-(二甲胺基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：623.3[M+H]+.
實施例161
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0171-844
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲腈的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.13(s,1H),9.03(s,1H),8.45(s,1H),8.41(s,1H),8.34(d,J=6.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.28-5.24(m,1H),5.11-5.06(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.14(t,J=6.4Hz,1H),3.60-3.52(m,1H),3.53-3.46(m,4H),2.93(s,3H),2.86-2.78(m,1H),2.66-2.58(m,2H),1.52(s,3H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.26-1.19(m,6H)；
MS m/z(ESI)：619.2[M+H]+.
實施例162
N-(2-(3-氯-1-(3-(甲氧基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0171-845
N-(2-(3-氯-1-(3-(甲氧基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.44-8.37(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=5.0Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.99(p,J=7.8Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.21(p,J=5.9Hz,1H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.55(qt,J=9.9,5.1Hz,3H),3.47(d,J=6.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.00(s,3H),2.95-2.81(m,1H),2.68-2.53(m,3H),2.30(dt,J=15.4,6.0Hz,2H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.29(dd,J=6.7,4.1Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：624.2[M+H]+.
實施例163
(1s,3s)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-醇製備
Figure 112110081-A0202-12-0172-846
(1s,3s)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-醇的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
實施例164
(1r,3r)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-醇製備
Figure 112110081-A0202-12-0173-847
(1r,3r)-3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-醇的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
實施例165
N-(2-(3-氯-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0173-848
N-(2-(3-氯-1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.51(s,1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.33(t,J=4.8Hz,1H),5.08-5.04(m,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.57-4.28(m,5H),4.25-4.17(m,1H),3.72-3.44(m,4H),3.00(s,3H),2.95-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.36-1.28(m,6H)；
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例166
((1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-16-硫烷酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0174-849
((1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(亞胺基)(甲基)-16-硫烷酮的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.05(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.36(d,J=5.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.9Hz,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),4.05-3.93(m,2H),3.85(s,3H),3.74(s,1H),3.58-3.46(m,3H),3.31-3.27(m,1H),2.93(s,3H),2.51(s,3H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：505.2[M+H]+.
實施例167
N-(((1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-16-硫烷亞基)氰基醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0174-850
N-(((1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-16-硫烷亞基)氰基醯胺的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.07(s,1H),9.09(s,1H),8.54(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.5Hz,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.46-4.36(m,2H),4.13(d,J=7.2Hz,2H),4.06-3.97(m,2H),3.85(s,3H),3.58-3.51(m,4H),3.42-3.39(m,1H),2.51(s,3H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：530.2[M+H]+.
實施例168
(R)-3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-5-甲基噁唑烷-2-酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0175-851
(R)-3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.10(s,1H),9.06(s,1H),8.50(s,1H),8.34(d,J=5.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.7Hz,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),4.74-4.57(m,2H),4.32(q,J=8.1Hz,2H),4.25-4.12(m,2H),3.87(t,J=8.4Hz,1H),3.84(s, 3H),3.51(dt,J=13.7,6.7Hz,1H),1.90-1.96(m,1H),1.29(d,J=6.2Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例169
N3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3,6-二胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0176-852
N3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3,6-二胺的製備方法參照實施例5。
MS m/z(ESI)：555.2[M+H]+.
實施例170
N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0176-853
N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.50(s,1H),10.22(s,1H),9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.60-3.51(m,3H),3.00(s,3H),2.93-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.34-1.28(m,6H)；
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
實施例171
(S)-3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-5-甲基噁唑烷-2-酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0177-854
(S)-3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.17(s,1H),9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=5.3Hz,1H),6.47(d,J=8.0Hz,1H),4.85-4.62(m,2H),4.38(q,J=8.1Hz,2H),4.31-4.17(m,2H),3.97-3.82(m,4H),3.57(dt,J=13.6,6.7Hz,2H),1.35(d,J=6.2Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例172
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟丙烷-2-醇製備
Figure 112110081-A0202-12-0178-855
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟丙烷-2-醇的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.49-4.13(m,6H),3.70-3.62(m,1H),3.60-3.53(m,3H),3.00(s,3H),2.92-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：602.2[M+H]+.
實施例173
5-異丙基-N-(2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0178-856
5-異丙基-N-(2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.84(s,1H),10.10(s,1H),9.09(s,1H),8.66(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),4.71-4.66(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.59-3.49(m,3H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.62(s,3H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
實施例174
2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物製備
Figure 112110081-A0202-12-0179-1046
2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),9.02(s,1H),8.53(s,1H),8.34(d,J=5.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.2Hz,1H),6.43(d,J=8.1Hz,1H),4.41(d,J=8.6Hz,2H),4.16(d,J=8.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.18-3.01(m, 2H),2.29-2.23(m,2H),1.96-1.91(m,1H),1.86-1.81(m,1H),1.59-1.54(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
實施例175
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0180-858
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.06(s,1H),9.09(s,1H),8.57(s,1H),8.32(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),3.90(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.60-3.51(m,3H),3.00(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.37(s,3H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.32-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
實施例176
N-(2-(3-氯-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0181-859
N-(2-(3-氯-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：638.2[M+H]+.
實施例177
N-(2-(3-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0181-860
N-(2-(3-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.36(s,1H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.60(br s,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=60Hz,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.33(br s,1H),6.58(d,J=7.2Hz,1H),4.70-4.66(m,1H),4.22-4.19(m,1H),3.67-3.52(m,4H),3.00(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.37-1.16(m,9H)；
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
實施例178
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0182-861
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備方法參照實施例44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.24(s,1H),9.08(s,1H),8.63(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.92(d,J=7.2Hz,1H),7.35(br s,1H),6.36(d,J=8.0Hz,1H),4.69-4.65(m,2H),4.44-4.41(m,1H),4.08-4.04(m,2H),3.95(s,3H),3.58-3.52(m,1H),3.04(s,3H),1.44-1.33(m,6H)；
MS m/z(ESI)：545.2[M+H]+.
實施例179
N-(2-(3-氯-1-((2S,4S)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0183-862
N-(2-(3-氯-1-((2S,4S)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),9.03(s,1H),8.48(s,1H),8.34(d,J=5.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.61(t,J=7.6Hz,1H),4.23-4.09(m,2H),3.62-3.39(m,4H),2.93(s,3H),2.89-2.77(m,2H),2.13(s,3H),1.97-1.83(m,5H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.27-1.20(m,6H),1.01(d,J=6.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：637.2[M+H]+.
實施例180
N-(2-(3-氯-1-((3S,6R)-1,6-二甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0183-863
N-(2-(3-氯-1-((3S,6R)-1,6-二甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.11(s,1H),9.03(s,1H),8.44(s,1H),8.38-8.31(m,1H),8.28(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.23(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.26(t,J=4.8Hz,1H),4.61(t,J=7.6Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.58(d,J=7.2Hz,1H),3.53-3.42(m,3H),2.93(s,3H),2.87-2.77(m,1H),2.19(s,3H),1.99-1.87(m,5H),1.36(d,J=6.2Hz,3H),1.26-1.19(m,6H),0.83(d,J=6.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：637.2[M+H]+.
實施例181
N-(2-(3-氯-1-((3R,6S)-1,6-二甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0184-864
N-(2-(3-氯-1-((3R,6S)-1,6-二甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.12(s,1H),8.54(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.37(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),5.41-5.29(m,1H),4.70(t,J=7.6Hz,1H),4.28-4.19(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.71-3.45(m,4H),3.02(s,3H),2.96-2.87(m,1H),2.28(s,3H),2.07-1.97(m,5H),1.45(d,J=6.2Hz,3H),1.41-1.23(m,6H),0.93(d,J=6.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：637.2[M+H]+.
實施例182
N-(2-(3-氯-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0185-1047
N-(2-(3-氯-1-(((S)-噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.11-5.00(m,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.56-4.27(m,4H),4.26-4.15(m,1H),3.65(t,J=7.2Hz,1H),3.60-3.49(m,3H),3.00(s,3H),2.96-2.83(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.34-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例183
(R)-5-((3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0186-866
(R)-5-((3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.25(s,1H),9.10(s,1H),8.66(s,1H),8.51-8.33(m,1H),8.24(s,1H),7.81(s,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.61(t,J=16.8Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.35-4.16(m,3H),4.16-3.92(m,1H),3.66(t,J=7.1Hz,1H),3.61-3.47(m,3H),3.00(s,3H),2.96-2.79(m,1H),2.18-2.05(m,3H),1.98-1.89(m,1H),1.43(d,J=6.1Hz,3H),1.32(t,J=6.3Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：623.2[M+H]+.
實施例184
(S)-5-((3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮製備
Figure 112110081-A0202-12-0186-1048
(S)-5-((3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.24(s,1H),9.10(s,1H),8.65(s,1H),8.43(d,J=5.9Hz,1H),8.27-8.14(m,1H),7.79(d,J=12.8Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.56(t,J=13.9Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.29-4.16(m,3H),4.10-3.80(m,1H),3.66(t,J=7.1Hz,1H),3.61-3.47(m,3H),3.00(s,3H),2.96-2.79(m,1H),2.18-2.05(m,3H),1.94(dt,J=10.0,5.7Hz,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.32(dd,J=6.7,2.9Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：623.2[M+H]+.
實施例185
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈製備
Figure 112110081-A0202-12-0187-868
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈的製備方法參照參考例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.49(s,1H),8.42(d,J=5.9Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.20(t,J=6.2Hz,1H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.60-3.48(m,3H),3.18(d,J=6.7Hz,2H),3.00(s,3H),2.92-2.86(m,1H),1.55(d,J=6.7Hz,3H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.29(t,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：593.2[M+H]+.
實施例186
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0188-1049
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備方法參照實施例44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.16(s,1H),8.96(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,J=7.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.20(br s,1H),6.36(br s,1H),4.82-4.77(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.88-3.83(m,4H),3.62-3.54(m,2H),2.90(s,3H),1.37-1.16(m,9H)；
MS m/z(ESI)：559.2[M+H]+.
實施例187
N3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-N5,N5-二甲基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3,5-二胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0188-870
N3-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-N5,N5-二甲基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3,5-二胺的製備方法參照實施例5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.23(s,1H),9.07(s,1H),8.86(s,1H),8.42-8.34(m,2H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.13(d,J=5.8Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.93(s,3H),3.62-3.46(m,3H),3.00(s,3H),2.92-2.84(m,1H),2.75(s,6H),1.41(d,J=6.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
實施例188
N-(2-(3-氯-1-((4-甲基噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺製備
Figure 112110081-A0202-12-0189-1050
N-(2-(3-氯-1-((4-甲基噁丁環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例2。
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突變的激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突變的激酶活性抑制的活性。
實驗儀器：離心機(5810R)購自Eppendorf公司，移液器購自Eppendorf或Rainin公司，酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用Cisbio公司的HTRF激酶測定方法(Cisbio#62TK0PEB)，受質多肽TK和ATP在酪胺酸激酶EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突變存在的條件下發生催化反應，受質被磷酸化，藉由測定反應中生成的磷酸化受質的含量來表徵激酶的活性，並得出化合物對EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突變激酶活性抑制的半數抑制濃度IC50。
具體實驗操作如下：
激酶反應在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中進行，每孔加入1~5μL用含1% DMSO的ddH2O稀釋的不同濃度的化合物，陽性對照孔加入1~5μL含1% DMSO的ddH2O，然後每孔加入1~5μL用Dilution buffer(5×激酶緩衝液，MgCl2 6.65Mm，MnCl2 1.33mM，DTT 1.33mM)稀釋的0.5~5nM 4×EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突變的激酶溶液，陰性對照孔加入1~5μL的Dilution buffer，所有孔加入1~5μL用10×Dilution buffer配製的4μM 4×受質TK溶液，最後加入1~5μL用Dilution buffer稀釋的24μM 4×ATP溶液啟動反應，室溫 反應120分鐘後，每孔加入10μL檢測液(TK抗體16nM,XL6650.5μM)室溫避光反應20分鐘後用BioTek Synergy H1酶標儀檢測化學發光值。
實驗數據處理方法：
藉由於板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不添加激酶)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)]/(陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
實驗結果與結論：本發明實施例在EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR del19/T790M/C797S耐藥突變激酶上抑制作用良好。
測試例2：細胞增殖抑制實驗
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對不同EGFR C797S耐藥突變細胞株Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S、Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S以及Ba/F3 EGFR Del19/C797S的增殖抑制活性。
實驗儀器：
離心機(Eppendorf 5810R)酶標儀(BioTek Synergy H1)
移液器(Eppendorf或Rainin)二氧化碳培養箱(Thermo 311)
細胞計數儀(Life Countess II)
實驗試劑耗材：
Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S細胞購自北京康源博創生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR Del19/C797S細胞購自南京科佰生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S細胞購自南京科佰生物科技有限公司
Cell Titer-Glo購自Promega公司，貨號為G7573
RPMI 1640購自Gibco，貨號為22400089；
FBS購自Gibco，貨號為10091148；
細胞培養板購自Corning公司，貨號為3610
實驗方法：
採用Cell Titer-Glo的方法檢測了化合物對不同EGFR C797S耐藥突變細胞株的增殖抑制活性。不同細胞株各自使用含10%FBS的RPMI 1640完全培養基在37℃，5% CO2的條件下培養，生長到一定密度時離心收集細胞，計數後調整為合適的細胞密度，將細胞以每孔90μL鋪於白色96孔板，放入37℃，5% CO2培養箱培養過夜，加入配製好的不同濃度的化合物溶液，每孔10μL，同時設相應的溶媒對照，繼續放入37℃，5% CO2培養箱培養72小時後，每孔加入50μL CellTiter-Glo溶液，振盪混合均勻後，避光孵育10分鐘，用BioTek Synergy H1酶標儀進行讀數。
實驗數據處理方法：
使用發光信號值計算抑制率，將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟體進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體見下表，
Figure 112110081-A0202-12-0193-872
Figure 112110081-A0202-12-0194-873
Figure 112110081-A0202-12-0194-874
Figure 112110081-A0202-12-0195-875
Figure 112110081-A0202-12-0196-876
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的化合物對不同EGFR C797S耐藥突變細胞株的增殖抑制活性試驗中顯示出顯著的增殖抑制活性。
測試例3：大鼠藥物代謝動力學評價試驗
1.研究目的：
以SD大鼠為受試動物，研究本發明化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在大鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
2.實驗方案：
2.1 實驗藥品：本發明實施例化合物，自製。
2.2 實驗動物：SD大鼠每組3隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 製劑處方：
口服給藥藥物配製：20% solutol HS15 in 0.5% MC(甲基纖維素)
稱取Solutol HS15固體20g，MC固體粉末0.5g，溶於80mL純淨水，渦旋、混勻、超聲，得到20% solutol HS15 in 0.5% MC澄清溶液。
稱取實施例化合物加入20mL玻璃瓶中，加入該溶液，超聲10分鐘，得到澄清溶液，濃度為0.5mg/mL。
2.4 給藥：
SD大鼠3隻，雄性，禁食一夜後分別p.o.；p.o.劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5 樣品採集：
血液採集：大鼠於給藥前和給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-K2抗凝管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；給藥後4h進食。
2.6 樣品處理：
1)血漿樣品40μL加入160μL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7 液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.4mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 112110081-A0202-12-0198-877
3.試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果見下表4所示：
Figure 112110081-A0202-12-0199-878
3.4 實驗結論：
表中數據顯示，在大鼠藥物代謝動力學評價實驗中，本發明實施例化合物口服給藥後顯示出較高的暴露量。
測試例4：化合物在小鼠原B細胞株Ba/F 3 EGFR Del19/C797S裸小鼠皮下移植瘤模型的體內藥效學研究
1.1 實驗目的
評價化合物在小鼠原B細胞株Ba/F3 EGFR Del19/C797S裸小鼠皮下移植瘤模型的體內藥效。
1.2 實驗儀器與試劑
1.2.1 儀器
1、冰箱(BCD-268TN，Haier)
2、生物安全櫃(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
3、超淨工作臺(CJ-2F，蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司)
4、電動移液助吸器(Easypet 3，Eppendorf)
5、恆溫水浴鍋(HWS-12，上海一恒科學)
6、CO2培養箱(Thermo-311，Thermo)
7、離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
8、全自動細胞計數儀(Countess II，Life Technologies)
9、游標卡尺(CD-6”AX，日本三豐)
10、細胞培養瓶(T25/T75/T225，Corning)
11、電子天平(CPA2202S，賽多利斯)
12、電子天平(BSA2202S-CW，賽多利斯)
13、超聲波清洗器(115F0032，上海科導)
14、純水儀(Pacific TII，Thermo)
15、磁力攪拌器(08-2G，馳久)
1.2.2 試劑
1、RPMI-1640培養基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、Kolliphor HS15(42966-1KG，Sigma-Aldrich)
5、甲基纖維素M450(69016482，國藥試劑)
1.3 實驗操作及數據處理
1.3.1 動物
BALB/c裸小鼠，6-8週，♀，購自上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部
1.3.2 細胞培養及細胞懸液製備
a,從細胞庫中取出一株Ba/F3 EGFR Del19/C797S細胞，用RPMI-1640培養基(RPMI-1640+10% FBS)復蘇細胞，復蘇後的細胞置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b,每三天傳代一次，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c,收集指數生長期的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重新懸浮至2×107細胞/mL，置於冰盒中待用。
1.3.3 細胞接種
a,接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠；
b,接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1-1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用；
c,左手保定好裸鼠，用75%酒精棉球消毒裸鼠右側背部靠右肩位置(接種部位)，30秒後開始接種；
d,依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.1mL細胞懸液)。
1.3.4 荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a,根據腫瘤生長情況，在接種後第9-12天量瘤、並計算腫瘤大小；
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b,根據荷瘤鼠體重和腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組；
c,根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥體積：10mL/kg；給藥頻率：1次/天或2次/天；給藥週期：14天；溶媒：10%Solutol HS15/0.5%MC)。
d,開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
e,實驗結束後安樂死動物。
f,用Excel等軟體處理數據。化合物抑瘤率TGI(%)的計算：當腫瘤無消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。當腫瘤有消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/該處理組開始給藥時平均瘤體積]×100%。
1.4 實驗結果及結論：
本發明重點實施例化合物在模型中體現出優異的腫瘤抑制效果。口服給藥50mpk QD時，體現出優異的腫瘤抑制效果，其抑瘤率TGI(%)>80%，重點較佳化合物抑瘤率TGI(%)>100%，口服給藥75mpk QD時，體現出優異的腫瘤抑制效果，其抑瘤率TGI(%)>100%，重點較佳化合物抑瘤率TGI(%)>150%，口服給藥120mpk QD時，體現出優異的腫瘤抑制效果，其抑瘤率TGI(%)>150%，重點較佳化合物抑瘤率TGI(%)>190%，且無明顯體重降低。

Claims (16)

  1. 一種如(II-G)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 112110081-A0202-13-0001-879
    其中，M1為C、N、CH；
    環B選自
    Figure 112110081-A0202-13-0001-881
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0001-882
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0001-883
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0001-884
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0001-885
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0001-880
    R1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
    R2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    R4獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    或者，其中一個R2和一個R4與它們之間原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    x為0、1、2、3、4、5或6；
    y為0、1、2、3、4、5或6；
    w為0、1、2、3、4、5或6；
    p、m和n5各自獨立地為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(VII-1)所示：
    Figure 112110081-A0202-13-0003-886
    其中，
    M5為N、CH；
    R5和R6獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6羥烷基；
    n6為0、1或2。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    R1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)nORa、-(CH2)nP(O)p(Ra)n5、-(CH2)nS(O)RaaN(Raa)、-(CH2)nN=S(O)(Raa)2、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nC(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-S(O)RaaN(Raa)、-N=S(O)(Raa)2、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；或者，其中兩個R1與他們之 間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
    較佳地，R1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
    進一步佳地，R1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基和5-12員雜芳基視需 要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    Raa獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    n獨立地為0、1、2或3。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    R2選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    較佳地，R2選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷 基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-2烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    Raa獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    R4選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被R4-1中的一個或多個取代；R4-1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、 羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-10員雜芳基視需要地可以進一步被R4-1中的一個或多個取代；R4-1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
    或者，其中一個R2和一個R4與它們之間原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代；
    Raa獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代取代；
    較佳地，Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代；
    Raa各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代取代；
    較佳地，Raa各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代取代。
  7. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VII-2)、(VII-3)或(VII-4)所示：
    Figure 112110081-A0202-13-0010-887
    R1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、-(CH2)nORa、-(CH2)nP(O)p(Ra)n5、-(CH2)nS(O)RaaN(Raa)、-(CH2)nN=S(O)(Raa)2、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nC(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-ORaa、-S(O)RaaN(Raa)、-N=S(O)(Raa)2、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    R2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
    R4獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基視需要地可以進一步被R4-1中的一個或多個取代；
    R4-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4-1選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
    R5獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基視需要地可 以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；較佳地，R5選自氫、氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-6羥烷基；
    R6獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基和C1-3烷基中的一個或多個取代；較佳地，R6選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-6羥烷基；
    Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基；較佳地，Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基；
    Raa各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；較佳地，Raa各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
    x為0、1、2、3；
    y為0、1、2、3；
    p為0、1、2或3；
    n為0、1、2或3；
    m為0、1、2或3；
    n5為0、1、2或3；且
    n6為0、1或2。
  8. 如請求項7所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(VII-2-1)、(VII-3-1)或(VII-4-1)所示：
    Figure 112110081-A0202-13-0013-888
    其中，
    M11獨立地為CH或N；
    R1-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基；
    R1-2獨立地選自胺基、羥基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基，該胺基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-C(O)Ree、-ORee、-P(O)p(Ree)n5、-S(O)mRee中的一個或多個取代；較佳地，R1-2選自-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、- CH2S(O)2CH3、-CH2SOCH3、-CH2NO2、甲基、氫、
    Figure 112110081-A0202-13-0013-889
    、甲氧基、氰 基、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、羥基、-CH2COCH3、
    Figure 112110081-A0202-13-0013-890
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0013-891
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0013-892
    R2-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-3獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R5獨立地選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
    R4獨立地選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
    R4-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、甲氧基、-OCD3、 氫、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-895
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-896
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-900
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-897
    、環丙基、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-898
    、二氟甲基、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-899
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-893
    Figure 112110081-A0202-13-0015-906
    ；更佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、 羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-901
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-902
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-903
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-904
    、環丙基、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-905
    、 二氟甲基、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-907
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-908
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-909
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-910
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-911
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-912
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-913
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0015-894
    Figure 112110081-A0202-13-0016-914
    R6-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
    R6-2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基和C1-3烷基中的一個或多個取代；
    Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
    Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
    Ree獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
    m獨立地為0、1或2；
    p獨立地為0、1或2；且
    n5獨立地為0、1或2。
  9. 如請求項8所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(VII-2-1-1)、(VII-3-1-1)或(VII-4-1-1)所示：
    Figure 112110081-A0202-13-0017-1051
    其中，
    M12獨立地選自鍵、NR9或CR10R11；
    R9獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R10獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R11獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R1-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R2-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-3獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R5獨立地選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
    較佳地，R5獨立地選自異丙基、-CH(Me)OMe、或-N(Me)2；
    R4獨立地選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
    R4-1獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、甲氧基、-OCD3、 氫、
    Figure 112110081-A0202-13-0018-917
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0018-918
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0018-919
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0018-920
    、環丙基、
    Figure 112110081-A0202-13-0018-921
    、二氟甲基、
    Figure 112110081-A0202-13-0018-922
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0018-916
    Figure 112110081-A0202-13-0019-923
    Figure 112110081-A0202-13-0019-925
    ；更佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、 羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-937
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-936
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-935
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-1052
    、環丙基、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-933
    、 二氟甲基、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-926
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-927
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-928
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-929
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-930
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-931
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-932
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0019-924
    Figure 112110081-A0202-13-0020-938
    R6-1獨立地選自氫、氘、側氧、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
    R6-2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基中的一個或多個取代；
    Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
    Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；且
    m獨立地為0、1或2。
  10. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(VII-2-1-2)、(VII-3-1-2)或(VII-4-1-2)所示：
    Figure 112110081-A0202-13-0020-939
    Figure 112110081-A0202-13-0021-940
    其中，
    M12獨立地選自鍵、NR9或CR10R11；
    R9獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R10獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R11獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R1-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R2-1獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-3獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R5獨立地選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
    較佳地，R5獨立地選自異丙基、-CH(Me)OMe、或-N(Me)2；
    L4獨立地選自鍵、C1-3亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基、-(CH2)n7NH(CH2)n8-、-(CH2)n9O(CH2)n10-，該C1-3亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基、-(CH2)n7NH(CH2)n8-、-(CH2)n9O(CH2)n10-視需要地被鹵素、胺基、 羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
    環F獨立地選自C3-6環烷基或3-8員雜環基；較佳地，環F獨立地選 自
    Figure 112110081-A0202-13-0022-950
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-951
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-952
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-953
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-954
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-955
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-956
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-957
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-958
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-964
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-963
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-962
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-961
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-960
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-959
    ；更佳地，環F獨 立地選自
    Figure 112110081-A0202-13-0022-942
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-943
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-944
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-945
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-946
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-947
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-948
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-949
    、
    Figure 112110081-A0202-13-0022-941
    R12獨立地氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
    R6-1獨立地選自氫、氘、側氧、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
    R6-2獨立地選自氫、氘、側氧、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基中的一個或多個取代；
    Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
    Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
    m獨立地為0、1或2；
    n7獨立地為0、1或2；
    n8獨立地為0、1或2；
    n9獨立地為0、1或2；
    n10獨立地為0、1或2；且
    u獨立地為0、1或2。
  11. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，具體化合物如下：
    Figure 112110081-A0202-13-0023-965
    Figure 112110081-A0202-13-0024-966
    Figure 112110081-A0202-13-0025-967
    Figure 112110081-A0202-13-0026-968
    Figure 112110081-A0202-13-0027-969
    Figure 112110081-A0202-13-0028-970
    Figure 112110081-A0202-13-0029-971
    Figure 112110081-A0202-13-0030-972
  12. 一種如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包含以下步驟：將式(XV)所示化合物和式(XVI)所示化合物反應得到式(II-G)所示化合物，
    Figure 112110081-A0202-13-0030-973
    其中，X為鹵素；較佳為氯。
  13. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備EGFR抑制劑藥物中的應用。
  15. 如請求項14所述的應用，其中該EGFR為突變的EGFR，較佳Del19、L858R、T790M或C797S中的一個或多個突變，更佳L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的EGFR。
  16. 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備治療癌症中的應用；較佳地，該癌症選自卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤；更佳地，該癌症是非小細胞肺癌；進一步佳地，該癌症為EGFR L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
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