CN104159893A - 新型哌啶化合物或其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有优异的极光激酶A选择性抑制作用、作为能够口服给药的抗癌剂有用的新型化合物,并且,提供一种包含紫杉烷类抗癌剂的微管作用药的新型抗肿瘤效果增强剂及并用疗法。一种通式(I)所示的哌啶化合物或其盐。(式中,R1表示羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有C1-C6烷基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基;R2表示卤素原子或C1-C6烷氧基;R3表示可以具有选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~3个作为取代基的苯基;R4表示氢原子或C1-C6烷基;R5和R6相同或不同,表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基,或R5和R6可以与结合的氮原子一起形成3~6元的含氮饱和杂环基)。
Description
技术领域
本发明涉及具有极光激酶A(Aurora A)抑制作用的新型哌啶化合物或其盐、及其用途。
背景技术
极光激酶A是丝氨酸-苏氨酸激酶的一种,在细胞周期的分裂期(M期)中,广泛参与中心体形成与成熟、纺锤体动态、染色体排列等,调节有丝分裂的进行(非专利文献1)。迄今为止确认了极光激酶A的过量表达和/或扩增增加的种类的肿瘤(非专利文献2)。并且,肿瘤细胞中的极光激酶A的抑制可诱导有丝分裂的停止和细胞凋亡,因此,极光激酶A是癌治疗的重要靶分子之一。
另一方面,以紫杉烷、长春花生物碱为代表的微管作用药广泛用作癌化学疗法的基础药,但是也存在由于对药剂的不应性或耐性化而得不到持续并且充分的治疗效果的情况。因此,能够增强紫杉烷类药剂的抗癌效果的药剂的开发能够提供更有效的治疗机会,临床需求性很高。有报告在紫杉烷类抗癌剂的杀细胞效果中,需要细胞周期的纺锤体组装检测点的活化,在该活性降低的肿瘤细胞中,对于紫杉烷类抗癌剂的感受性降低(非专利文献3)。并且,已知过量表达极光激酶A的细胞株对紫杉醇产生耐性(非专利文献4),对极光激酶A的抑制增强紫杉醇或多西紫杉醇的作用(非专利文献5)。另一方面,有报告作为亚型的极光激酶B虽然与极光激酶A共同作用于细胞周期的分裂期(M期),但对其抑制可使纺锤体检测点的活性降低(非专利文献6)。因此,提示极光激酶B的抑制使紫杉烷类药剂的效果减弱的可能性。另外,极光激酶C在睾丸、生殖细胞等大量表达,根据人类基因分析的结果,显示在精子形成中是重要的(非专利文献7)。作为极光激酶C在细胞分裂中的功能,已知以补充极光激酶B的功能的方式发挥作用(非专利文献8)。与极光激酶B的抑制同样,极光激酶C的抑制诱导细胞的异倍体化,因此显示与极光激酶A抑制显著不同的表达系,据认为无法期待紫杉烷类药剂的效果增强,并且担心对生殖系统产生影响,因此,期望作为药剂不显示极光激酶C的抑制活性。
根据以上内容,期待选择性抑制极光激酶A的药剂通过与紫杉烷类抗癌剂并用而有效地增强其抗肿瘤作用,能够得到更高的治疗效果。
另外,有报告在移植了人类癌细胞株的小鼠肿瘤模型中,利用紫杉醇诱导的细胞周期停止作用持续数天(非专利文献9),可以认为在并用极光激酶A抑制剂时,期望成为能够持续暴露的口服剂。
到目前为止,报告了显示极光激酶A抑制活性的氨基吡啶衍生物能够口服给药(专利文献1)。但是,在专利文献1中,虽然记载了在体外(in vitro)对极光激酶A的抑制活性和细胞增殖抑制活性,但是完全没有记载该化合物口服给药时的评价。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开WO2009/104802号小册子
非专利文献
非专利文献1:Nat.Rev.Drug Discov.,8,p547-566(2009)
非专利文献2:Cancer Treat.Rev.,34,p175-182(2008)
非专利文献3:Mol.Cancer Ther.,5,p2963-2969(2006)
非专利文献4:Cancer Cell,3,p51-62(2003)
非专利文献5:Cancer Res.,65,p2899-2905(2005)
非专利文献6:Mol.Cancer Ther.,8,p2046-2056(2009)
非专利文献7:Nature Genet.39:p661-665,2007
非专利文献8:Genes Cells10:p617-626,2005
非专利文献9:Cancer Res.,71,p4608-4616(2011)
发明内容
发明所要解决的课题
因此,本发明的课题在于提供一种具有优异的极光激酶A选择性抑制作用、作为能够口服给药的抗癌剂有用的新型化合物,并且,提供一种包含紫杉烷类抗癌剂的微管作用药的新型抗肿瘤效果增强剂及并用疗法。
用于解决课题的方法
本发明的发明人为了解决上述课题而进行了反复深入的研究,结果发现,在吡啶环上具有特定的取代基的哌啶化合物对极光激酶A具有优异的选择性抑制活性及癌细胞增殖抑制作用,能够口服给药,并且,显著增强包含紫杉烷类抗癌剂的微管作用药的抗肿瘤效果,从而完成了本发明。
即,本发明提供通式(I)所示的哌啶化合物或其盐,
(式中,R1表示羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有C1-C6烷基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基;
R2表示卤素原子或C1-C6烷氧基;
R3表示可以具有选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~3个作为取代基的苯基;
R4表示氢原子或C1-C6烷基;
R5和R6相同或不同,表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基,或R5和R6可以与结合的氮原子一起形成3~6元的含氮饱和杂环基。)
另外,本发明提供以上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐作为有效成分的医药。
另外,本发明提供以上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐作为有效成分的极光激酶A选择性抑制剂、抗肿瘤剂、或微管作用药的抗肿瘤效果增强剂。
另外,本发明提供上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐在极光激酶A选择性抑制剂、抗肿瘤剂、或微管作用药的抗肿瘤效果增强剂的制造中的用途。
另外,本发明提供用于极光激酶A选择性抑制、用于癌治疗、或用于微管作用药的抗肿瘤效果增强的上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐。
另外,本发明提供用于极光激酶A选择性抑制、癌治疗、或微管作用药的抗肿瘤效果增强的方法,其特征在于,投与有效量的上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐。
另外,本发明提供包含上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐和微管作用药的癌治疗药;用于癌治疗的、包含上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐和微管作用药的组合物;包含上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐和微管作用药的组合物在癌治疗药制造中的用途;特征在于并用投与有效量的上述通式(I)所示的哌啶化合物或其盐和有效量的微管作用药的癌治疗方法。
另外,本发明提供口服给药用的上述医药、极光激酶A选择性抑制剂、抗肿瘤剂、或微管作用药的抗肿瘤效果增强剂;口服给药用的上述极光激酶A选择性抑制剂、抗肿瘤剂、或微管作用药在抗肿瘤效果增强剂制造中的用途;通过口服给药用于上述极光激酶A选择性抑制、用于癌治疗、或用于微管作用药的抗肿瘤效果增强的上述化合物或其盐;给药方法为口服给药的用于上述极光激酶A选择性抑制、癌治疗、或微管作用药的抗肿瘤效果增强的方法。
发明的效果
本发明化合物(I)或其盐具有优异的极光激酶A选择性抑制活性及癌细胞增殖抑制作用,能够口服给药,作为抗肿瘤剂有用,并且,在与包含紫杉烷类抗癌剂的微管作用药的并用中有用。
具体实施方式
本发明化合物(I)的R2的种类,在极光激酶A选择性抑制活性、口服吸收性、口服给药所得到的抗肿瘤活性、包含紫杉烷类抗癌剂的微管作用药的抗肿瘤效果增强作用的方面是重要的,本发明化合物的特征在于,R2为卤素原子或C1-C6烷氧基。
本申请说明书中的“C1-C6烷基”表示碳原子数1~6的直链状或者支链状的烷基,具体而言,可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等,优选碳原子数1~4的直链状或者支链状的烷基(C1-C4烷基)。
本申请说明书中的“噁二唑基”为1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基。作为噁二唑环上的取代基,优选为无取代、C1-C4烷基或三氟甲基,更优选无取代、甲基或三氟甲基。
作为本申请说明书中,作为“卤素原子”,可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本申请说明书中的“C1-C6烷氧基”表示碳原子数1~6的直链状或者支链状的烷氧基,具体而言,为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等,优选碳原子数1~4的直链状或者支链状的烷氧基(C1-C4烷氧基)。
本申请说明书中的“C3-C6环烷基”为碳原子数3~6的单环式的环烷基,具体而言,可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基,优选环丙基、环丁基。
本申请说明书中的“R5和R6可以与结合的氮原子一起形成3~6元的含氮饱和杂环基”是指R5和R6可以与结合的氮原子一起形成(即-NR5R6)可在环内含有0~2个氮原子和/或氧原子的3~6元饱和杂环基,作为可以形成的3~6元含氮饱和杂环基,具体而言,可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、异噁唑烷基等。
通式(I)中,作为R1,优选羧基、-C(=O)NR5R6(其中,R5和R6相同或不同,表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基,或R5和R6可以与结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或异噁唑烷基)、或可以具有C1-C6烷基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基。
通式(I)中,作为R1,更优选羧基、-C(=O)NR5R6(其中,R5和R6相同或不同,表示氢原子、甲基、环丙基或者环丁基,或R5和R6与结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或者异噁唑烷基)、或可以具有甲基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基。
通式(I)中的R2为卤素原子或C1-C6烷氧基,如后述的实施例所示,在极光激酶A选择性抑制活性、口服吸收性、口服给药所得到的抗肿瘤活性、包含紫杉烷类抗癌剂的微管作用药的抗肿瘤效果增强作用的方面是重要的。作为该R2,优选氟原子、氯原子或C1-C4烷氧基,更优选氟原子、氯原子或甲氧基。
通式(I)中,作为R3,优选可以具有选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~3个作为取代基的苯基,更优选具有选自这些取代基的基团中的相同或不同的1~2个的苯基,更加优选具有选自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基。
通式(I)中,作为R4优选氢原子或C1-C4烷基,更优选氢原子或甲基。
本发明化合物中,优选R1为羧基、-C(=O)NR5R6(其中,R5和R6相同或不同,表示氢原子、C1-C4烷基或C3-C6环烷基,或R5和R6可以与结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或异噁唑烷基)、或可以具有C1-C4烷基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基;R2为氟原子、氯原子或C1-C4烷氧基;R3为可以具有选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为氢原子或C1-C4烷基。
另外,本发明化合物中,优选下述化合物,即,通式(I)中,R1为羧基、-C(=O)NR5R6(其中,R5和R6相同或不同,表示氢原子、甲基、环丙基或环丁基,或R5和R6与结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或者异噁唑烷基)、或可以具有甲基或三氟甲基作为取代基的噁二唑基;R2为氟原子、氯原子或甲氧基;R3为可以具有选自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为氢原子或甲基。
另外,更优选下述化合物,即,R1为羧基、-C(=O)NR5R6(其中,R5和R6相同或不同,为氢原子或甲基,或R5和R6与结合的氮原子一起表示异噁唑烷基)、或可以具有甲基作为取代基的1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基;R2为氟原子、氯原子或甲氧基;R3为具有选自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为氢原子或甲基。
另外,特别优选下述化合物,即,R1为羧基或可以具有甲基作为取代基的1,2,4-噁二唑基;R2为氟原子;R3为具有选自氟原子和氯原子中的基团的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为甲基。
具体的优选的本发明化合物能够例示以下的物质。
1-(2,3-二氯苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(化合物1)
1-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(化合物2)
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(化合物10)
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-甲氧基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(化合物11)
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氯-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(化合物12)
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(化合物13)
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(化合物14)
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(化合物16)
氮杂环丁烷-1-基(1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲酮(化合物19)
(1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)(异噁唑烷-2-基)甲酮(化合物21)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物22)
(2,3-二氯苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物23)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物24)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物28)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物29)
接着,说明本发明所涉及的化合物(I)的代表性的制造方法。
本发明化合物(I)例如能够通过下述的制造法或实施例所示的方法等来制造。但本发明化合物(I)的制造法不限于这些反应例。本发明的化合物的合成中需要的原料能够通过从市场上购买或通过文献等的制法容易地制造。
本发明化合物(I)中,R1为羧基的化合物(I-1),例如,能够通过下述的制造法1来制造。
(式中,X、Y表示离去基团;P表示氢原子或保护基;Z表示通式(a)或(b);R2、R3、R4与上述的含义相同。)
本制造法1中,作为X或Y所示的离去基团,可以列举卤素原子,优选为溴原子。作为P所示的保护基,例如,可以列举叔丁基、甲氧基甲基、[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、苯甲基等,优选为叔丁基。
(工序1)
本工序为使碱与化合物(II)反应,之后与化合物(III)的反应,由此制造化合物(IV)的方法。作为本工序中所使用的化合物(III),可以列举6-溴-2-溴甲基-5-氟吡啶、6-溴-2-氯甲基-5-氟吡啶、2-溴甲基-6-氯-5-氟吡啶、2-溴甲基-5,6-二氯吡啶、6-溴-2-溴甲基-5-甲氧基吡啶等,优选为6-溴-2-溴甲基-5-氟吡啶。化合物(III)能够从市场上购得,或能够根据公知的方法制造。
本工序中所使用的化合物(III)的量,相对于化合物(II)1当量,为0.1~10当量,优选为0.8~2当量。反应温度为-90~100℃,优选为-78~0℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~10小时。作为碱,可以列举二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂等,能够使用0.5~10当量,优选为1~1.5当量。本反应中所使用的溶剂只要是不阻碍反应的物质即可,没有特别限制,可以列举四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯等,这些能够单独使用或者混合使用。
这样操作而得到的化合物(IV)能够利用公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或不经分离精制而进入下个工序。
(工序2)
本工序是通过化合物(IV)和化合物(V)的偶联反应制造化合物(VI)的方法。作为本工序中所使用的化合物(V)(化合物(V-1)或化合物(V-2)),可以列举1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-氨、1-叔丁基-1H-吡唑-5-氨、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-氨、5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-氨等。化合物(V)能够从市场上购得,或者根据公知的方法制造。
本工序中所使用的化合物(V)的量,相对于化合物(IV)1当量,为0.5~10当量,更优选为0.8~2当量。作为所使用的催化剂,可以列举三(亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯等金属催化剂,相对于化合物(IV)1当量,能够使用0.001~5当量,优选使用0.005~0.1当量。作为上述金属催化剂的配位基,可以列举4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基等,相对于化合物(IV)1当量,能够使用0.001~5当量,优选使用0.005~0.2当量。反应温度为0~200℃,优选为室温~130℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~20小时。作为碱,可以列举磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁氧钠等无机碱、三甲胺、异丙基乙基胺、吡啶等有机胺类,能够使用0.5~10当量,优选为1~3当量。本反应中使用的溶剂只要是不阻碍反应的物质即可,没有特别限制,可以列举甲苯、四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、叔丁醇、叔戊醇等,能够单独或者混合使用这些溶剂。
这样得到的化合物(VI)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或不经分离精制而进入下个工序。
(工序3)
本工序是将作为化合物(VI)的保护基的叔丁氧羰基在酸存在下脱保护,制造化合物(VII)的方法。本工序中所使用的反应条件能够根据文献记载的的方法(Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著,John Wiley&Sons公司(1981年))或者以此为基准的方法进行。例如,作为所使用的酸,可以列举三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸,能够使用0.1~100当量,优选为1~10当量。反应温度为0~200℃,优选为室温~100℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~20小时。本反应所使用的溶剂只要是不阻碍反应的溶剂即可,没有特别限制,可以列举氯仿、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、水、乙酸等,能够单独或者混合使用这些溶剂。
这样得到的化合物(VII)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱等进行分离精制或者不经分离精制而进入个工序。
(工序4)
本工序是通过化合物(VII)和化合物(VIII)的脱水缩合反应得到化合物(IX)的反应。作为本工序中所使用的化合物(VIII),例如,可以列举2-氟-3-氯苯甲酸、2,3-二氯苯甲酸等。化合物(VIII)能够从市场上购得或者根据公知的方法制造。本工序中能够使用一般所使用的缩合剂,按照公知的方法得到化合物(IX)。作为缩合剂,可以列举N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、(苯并三唑-1-基-氧)三二甲胺基鏻(BOP)、(苯并三唑-1-基-氧)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻磷酸盐(PyAOP)、溴化三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(BroP)、氯化三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyCroP)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、4-(5,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)等。作为此时的添加剂,可以列举1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等,这些能够使用0.1~100当量,优选为1~10当量。根据需要,能够使用三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、可力丁等碱0.1~100当量,优选为1~10当量。作为溶剂没有特别限制,能够使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。反应温度为-30~200℃,优选为0~50℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~24小时。
这样得到的化合物(IX)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
(工序5)
本工序是在酸性条件下同时进行化合物(IX)的氰基的水解和取代基Z中的保护基(P)的脱保护,制造化合物(I-1)的方法。例如,作为所使用的酸,可以列举盐酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸,能够使用0.1~100当量,优选为1~10当量。反应温度为室温~200℃,优选为60~130℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~20小时。本发明中所使用的溶剂只要是不阻碍反应的溶剂即可,没有特别限制,可以列举二噁烷、水、乙酸、甲苯、四氢呋喃、2-丙醇等,能够单独或者混合使用这些溶剂。这样得到的化合物(I-1)能够通过公知的分离精制方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等来分离精制。
通式(I)的化合物中,作为R1为-C(=O)NR5R6的化合物(I-2),例如,能够通过下述的制造法2来制造。
(式中,R2、R3、R4、R5、R6与上述的含义相同。)
(工序6)
本工序是通过由制造法1得到的化合物(I-1)与化合物(X)的脱水缩合反应来制造化合物(I-2)的方法。作为本工序中所使用的化合物(X),例如,可以例举甲胺、二甲胺、氯化铵、环丙胺、吡咯烷等胺及其盐。化合物(X)能够从市场上购得,或能够根据公知的方法制造。本工序中能够使用一般使用的缩合剂,按照公知的方法得到化合物(I-2)。作为缩合剂,可以列举N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、(苯并三唑-1-基-氧)三二甲胺基鏻(BOP)、(苯并三唑-1-基-氧)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻磷酸盐(PyAOP)、溴化三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(BroP)、氯化三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyCroP)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、4-(5,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)等。作为此时的添加剂,可以列举1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等,这些能够使用0.1~100当量,优选为1~10当量。根据需要,能够使用三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、可力丁等碱0.1~100当量,优选为1~10当量。作为溶剂没有特别限制,能够使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。反应温度为-30~200℃,优选为0~50℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~24小时。
这样得到的化合物(I-2)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
通式(I)的化合物中,作为R1为以R7取代的1,2,4-噁二唑基的化合物(I-3),例如,能够通过下述的制造法3来制造。
(式中,R7表示C1-C6烷基或三氟甲基;R2、R3、R4、R5、R6、Z与上述的含义相同。)
(工序7)
本工序是将制造法1中作为制造中间体得到的化合物(VI)的氰基变换为偕胺肟,制造化合物(XI)的方法。本工序中所使用的反应例如能够按照根据国际公开WO2005/026123号小册子、国际公开WO2008/117175号小册子、国际公开WO2008/156721号小册子等中所记载的方法或以其为基准的方法来进行。例如,能够通过使化合物(VI)在乙醇、2-丙醇等醇溶剂中与羟胺反应来进行。根据需要可以使用碱,作为碱,可以列举三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机胺类、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等无机碱。羟胺能够使用1~100当量,优选为1~10当量。反应温度为室温~150℃,优选为50~100℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~20小时。
这样得到的化合物(XI)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
(工序8)
本工序为将化合物(XI)的偕胺肟基变换为1,2,4-噁二唑环、制造化合物(XII)的方法。本工序中所使用的反应能够按照例如国际公开WO2005/026123号小册子、国际公开WO2008/117175号小册子、国际公开WO2008/156721号小册子等中记载的方法或以其为基准的方法来进行。例如,能够使化合物(XI)在甲苯、氯仿、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶等溶剂中与乙酸酐、乙酰氯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯等反应来进行。根据需要可以使用碱,作为碱,可以列举三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶等。反应温度为室温~150℃,优选为50~100℃。反应时间为0.1~100小时,优选为0.5~20小时。
这样得到的化合物(XII)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
(工序9)
是将作为化合物(XII)的保护基叔丁氧羰基在酸存在下脱保护、制造化合物(XIII)的方法。本工序能够以与上述工序3同样的方法或以其为基准的方法来进行。
这样得到的化合物(XIII)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
(工序10)
本工序是通过化合物(XIII)和化合物(VIII)的脱水缩合反应来制造化合物(XIV)的方法。本工序能够以与上述工序4同样的方法或以其为基准的方法来进行。
这样得到的化合物(XIV)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
(工序11)
本工序是将化合物(XIV)的取代基Z中的保护基(P)在酸存在下脱保护、制造化合物(I-3)的方法。本工序能够以与上述工序5同样的方法或以其为基准的方法来进行。
这样得到的化合物(I-3)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等来分离精制。
通式(I)的化合物中,R1为以R7取代的1,3,4-噁二唑基的化合物(I-4),例如,能够通过下述的制造法4制造。
(式中,R7表示C1-C6烷基或三氟甲基;R2、R3、R4与上述的含义相同。)
(工序12)
本工序是通过由制造法1得到的化合物(I-1)与肼基甲酸叔丁酯的脱水缩合反应来制造化合物(XV)的方法。本工序能够以与上述工序4同样的方法或以其为基准的方法来进行。
这样得到的化合物(XV)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
(工序13)
是将化合物(XV)的保护基叔丁氧羰基在酸存在下脱保护,制造化合物(XVI)的方法。本工序能够以与上述工序3同样的方法或以其为基准的方法来进行。
这样得到的化合物(XVI)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
(工序14)
本工序是将化合物(XVI)的酰肼基变换为1,3,4-噁二唑环,制造化合物(I-4)的方法。本工序能够以与上述工序8同样的方法或以其为基准的方法来进行。
这样得到的化合物(I-4)能够通过公知的分离精制方法,例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制而进入下个工序。
本发明化合物在具有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等异构体时,任何异构体的混合物也包括在本发明化合物中。例如,本发明化合物中存在光学异构体时,由消旋体所分割的光学异构体也包括在本发明化合物中。这些异构体能够通过自身公知的合成手法、分离手法(浓缩、溶剂提取、柱色谱法、再结晶等)分别作为单一化合物得到。
本发明化合物或其盐可以是结晶,晶形为单一的或为多形混合物均包括在本发明化合物或其盐中。结晶能够应用自身公知的结晶化法通过结晶化来制造。本发明化合物或其盐可以是溶剂化物(例如,水合物等),也可以是无溶剂化物,任一种均包括在本发明化合物或其盐中。以同位素(例如,2H、3H、13C、14C、18F、35S、125I等)等标记的化合物也包括在本发明化合物或其盐中。
本发明化合物的盐是指有机化学领域中所使用的惯用的盐,例如能够列举在具有羧基时的该羧基的碱添加盐、或者具有氨基或碱性杂环基时该氨基或碱性杂环基的酸添加盐的盐类。
作为该碱添加盐,可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐;例如钙盐、镁盐等碱土金属盐;例如铵盐;例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N,N'-二苄基亚乙基二胺盐等有机胺盐等。
作为该酸添加盐,可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐;例如乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐;例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
本发明化合物或其盐具有优异的选择性极光激酶A抑制活性,特别是与极光激酶B和极光激酶C抑制活性相比,极光激酶A抑制活性极强,作为极光激酶A选择性抑制剂有用。另外,具有优异的抗肿瘤效果,作为抗肿瘤剂有用。作为对象的癌没有特别限制,例如,可以列举头颈癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆嚢-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巣癌、宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、骨-软组织肉瘤、血癌、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤、血癌等,优选B细胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、末梢性T细胞性淋巴瘤、骨髓发育不良综合征、急性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤等血癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巣癌、肺癌、结肠癌。此外,本发明的医药能够适用于人和人以外的动物。
另外,本发明化合物或其盐由于极光激酶A选择性抑制活性优异,所以通过与微管作用药并用,增强其抗肿瘤效果,因此,作为微管作用药的抗肿瘤效果增强剂有用。含有本发明化合物或其盐和微管作用药的组合物作为抗肿瘤剂(癌治疗药)有用。本发明化合物或其盐和微管作用药的并用给药作为癌治疗方法有用。作为微管作用药,可以列举紫杉烷类抗癌剂、埃博霉素(epothilone)类抗癌剂等微管稳定化药,优选紫杉烷类抗癌剂。作为紫杉烷类抗癌剂,可以列举紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛等,优选紫杉醇。作为埃博霉素类抗癌剂,可以列举埃博霉素B、埃博霉素D。本发明的抗肿瘤效果增强剂能够在微管作用药的给药前、后、同时的任意时期给药。优选在同时或者微管作用药的给药前后4小时以内给药。将本发明抗肿瘤效果增强剂与微管作用药分别或同时给药时,例如,相对于微管作用药1摩尔,选自本发明化合物或其盐的至少1种的成分的量以0.01~100摩尔、优选0.05~50摩尔、更优选0.1~20摩尔的范围给药即可。作为对象的癌没有特别限制,例如,可以列举头颈癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆嚢-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巣癌、宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、骨-软组织肉瘤、血癌、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤、血癌等,优选B细胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、末梢性T细胞性淋巴瘤、骨髓发育不良综合征、急性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤等血癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巣癌、肺癌、结肠癌。此外,本发明的医药能够适用于人或人以外的动物。
另外,本发明中,还能够将作为上述抗肿瘤效果增强剂的有效成分的选自本发明化合物或其盐的1种成分与微管作用药配合,形成配合有抗肿瘤效果增强剂的抗癌剂。此时,可以将包含微管作用药和选自本发明化合物或其盐的1种成分的全部有效成分制成在一个制剂中含有的混合制剂形态使用,或者也可以制成将这些有效成分单独含有的分别的制剂构成的制剂形态,也可以作为试剂盒制剂。
将本发明化合物或其盐作为医药使用时,能够根据需要配合药学上可接受的载体,形成医药组合物,能够根据预防或者治疗目的采用各种给药方式,作为该形态,例如,口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等的任意种类。本发明化合物或其盐具有优异的口服吸收性,在口服给药时显示优异的抗肿瘤活性,因此,优选采用口服剂。这些给药方式能够通过各种本领域技术人员公知惯用的制剂方法来制造。
作为药学上可接受的载体,可以采用制剂原料所惯用的各种有机或者无机载体物质,作为固态制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浊化剂、等渗剂、缓冲剂、无痛化剂等。另外,也能够根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定化剂等制剂添加物。
制备口服用固态制剂时,能够在本发明化合物中添加赋形剂、根据需要添加赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等之后,通过常用方法制造片剂、包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。制备注射剂时,能够在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定化剂、等渗剂、局部麻醉剂等,根据通常方法制造皮下、肌肉内和静脉内注射剂。
上述的各给药单位形态中所应该配合的本发明化合物的量根据所应用的患者的症状或者根据其剂型而并不固定,一般而言,每给药单位形态中,在口服剂中期望为0.05~1000mg,在注射剂中期望为0.01~500mg,在栓剂中期望为1~1000mg。
另外,具有上述给药方式的药剂的每天的给药量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同,不能一概而论,作为本发明化合物,通常成人(体重50kg)每日给药0.05~5000mg、优选0.1~1000mg即可,优选将其1天1次或分为2~3次左右给药。
实施例
以下,例示实施例和试验例进一步详细地说明本发明,但是本发明不受这些实施例限制。
实施例中所使用的各种试剂,只要没有特别记载,则使用市售品。在硅胶柱色谱法中,使用Moritex公司制Purif-Pack(注册商标)SI、Biotage公司制KP-Sil(注册商标)Silica预装柱、或Biotage公司制HP-Sil(注册商标)Silica预装柱。碱性硅胶柱色谱法中,使用Moritex公司制Purif-Pack(注册商标)NH或Biotage公司制KP-NH(注册商标)预装柱。分取用薄层色谱法中,使用Merck公司制KieselgelTM60F254,Art.5744或和光社NH2硅胶60F254板。NMR谱使用AL400(400MHz;日本电子(JEOL))、Mercury400(400MHz;AgilentTechnologies)型分光计、或装备有OMNMR探针(Protasis)的Inova400(400MHz;Agilent Technologies)型分光计,在氘代溶剂中含有四甲基硅烷时,作为内部基准使用四甲基硅烷,除此以外的情况中,作为内部基准使用NMR溶剂进行测定,将全部δ值以ppm表示。微波反应使用Biotage公司制Initiator8。
另外,LCMS谱使用Waters公司制ACQUITY SQD(四重极型)。
简写的意义如下所示。
s:单峰(Singlet)
d:双重峰(Doublet)
t:三重峰(Triplet)
dd:双双峰(Double doublet)
m:多重峰(Multiple)
br:宽峰(Broad)
brs:宽单峰(Broad singlet)
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
CDCl3:氘代氯仿
CD3OD:氘代甲醇
Xantphos:4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
K3PO4:磷酸三钾
MsOH:甲磺酸
AIBN:偶氮二异丁腈
HPMC:羟丙基甲基纤维素
实施例1
1-(2,3-二氯苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(化合物1)的合成
(工序a)叔丁基4-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯的合成
将N-Boc-4-氰基哌啶(5.35g,25.4mmol)溶解在四氢呋喃100mL中,冷却到-78℃后,将二异丙基酰胺锂-四氢呋喃配位化合物的环己烷溶液(1.5M,16.5mL,24.8mmol)在将内温保持于-70℃以下的状态下添加。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。在所得到的反应混合物中,将2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶(6.28g,23.4mmol)的THF溶液10mL在将内温保持于-70℃以下的状态下添加后,在-78℃搅拌20分钟。在反应溶液中添加盐酸(5M,4.95mL,24.8mmol)和饱和氯化铵水溶液95mL的混合物,在室温搅拌后,用乙酸乙酯进行提取。将提取液用饱和食盐水洗净,用无水硫酸钠干燥后,进行过滤、浓缩。将焦油状的残渣在乙酸乙酯6mL中溶解,边搅拌边滴加庚烷50mL,添加晶种,在室温搅拌1小时。在生成的淡黄色悬浊液中,进一步滴加庚烷50mL后,搅拌过夜。滤取所得到的固体,用乙酸乙酯的庚烷溶液洗净后,进行减压干燥,作为米黄色固体(7.10g,17.8mmol)得到目的物(收率76%)。物性值如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45(1H,t,J=8.1Hz),7.31(1H,dd,J=8.1,3.5Hz),4.16(2H,Br),3.09-2.93(2H,m),3.04(2H,s),1.95-1.84(2H,m),1.68-1.57(2H,m),1.48(9H,s);ESI-MSm/z298,300(MH+).
(工序b)叔丁基4-((6-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯的合成
在反应容器中装入上述工序a中所得到的化合物(6.37g,6.0mmol)、5-氨基-1-叔丁基-3-甲基吡唑(2.42g,15.8mmol)、Xantphos(65.9mg,114μmol)、Pd2(dba)3(51.1mg,55.8μmol)、K3PO4(3.63g,17.1mmol),最后加入甲苯50mL,进行脱气、氩置换。将所得到的混合物在110℃搅拌8小时后,在室温中加入乙酸乙酯200mL。将所得到的混合物用水、饱和食盐水洗净,用硫酸钠干燥后,进行过滤、浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯10mL中,在75℃边搅拌边添加庚烷40mL后,在室温搅拌过夜。滤取生成的固体,用15%乙酸乙酯/庚烷洗净后,进行减压干燥,作为白色固体得到目的化合物(4.15g,8.81mmol)(收率56%)。物性值如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.26(1H,dd,J=10.7,8.0Hz),6.74(1H,dd,J=8.0,3.2Hz),6.23-6.15(2H,m),4.19-3.92(2H,m),3.09-2.92(2H,m),2.85(2H,s),2.26(3H,s),1.95-1.86(2H,m),1.64(9H,s),1.58-1.48(2H,m),1.46(9H,s);ESI-MSm/z471(MH+).
(工序c)4-((6-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-甲腈的合成
将上述工序b中所得到的化合物(4.11g,8.73mmol)在THF(33mL)中溶解,在水浴中加入MsOH(7.0mL)。将所得到的溶液在室温搅拌2小时后,将内容物注入水160mL中。将所得到的水溶液用异丙醚50mL洗净后,加入5M氢氧化钠21.5mL,用乙酸乙酯提取。将所得到的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸钠干燥。过滤后,浓缩滤液,得到目的化合物(3.09g,8.34mmol)(收率96%)。物性值如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.22(1H,dd,J=10.6,8.0Hz),6.71(1H,dd,J=8.0,3.2Hz),6.25-6.16(2H,m),3.02-2.95(2H,m),2.91-2.84(2H,m),2.83(2H,s),2.21(3H,s),1.90-1.83(2H,m),1.61(9H,s),1.59-1.49(2H,m);ESI-MSm/z371(MH+).
(工序d)4-((6-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2,3-二氯苯甲酰)哌啶-4-甲腈的合成
在上述工序c中所得到的化合物(3.65g,9.85mmol)、2,3-二氯苯甲酸(2.05g,10.8mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.80g,13.3mmol)的混合物中添加乙腈25mL后,添加WSC盐酸盐(2.05g,10.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜后,加入1M氢氧化钠30mL,搅拌15分钟。将所得到的混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水、1M盐酸、水、饱和食盐水依次洗净。将所得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠洗净后,进行过滤、浓缩,作为白色固体得到目的物化合物(5.55g)(收率100%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z543,545(MH+).
(工序e)化合物1的合成
将上述工序d中所得到的化合物(524mg,0.964mmol)在1,4-二噁烷3mL中溶解后,加入5M盐酸3mL,用微波反应装置在150℃加热10分钟。对反应混合物减压浓缩后,将所得到的残渣在氯仿中溶解,用饱和食盐水洗净。将所得到的氯仿溶液用无水硫酸钠干燥后,进行过滤、减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)精制后,将所得到的固体用乙醇-乙酸乙酯再沉淀,作为白色固体得到目的化合物(290mg,0.573mmol)(收率59%)。在表9中表示物性值。
实施例2~13
对于实施例2~13,通过使用表1~表3中记载的原料按照实施例1的方法合成。在表9~表17中表示物性值。
[表1]
[表2]
[表3]
实施例14
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(化合物14)的合成
在实施例13中所得到的化合物13(50mg,0.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(30mg,0.22mmol)、甲胺盐酸盐(25mg,0.37mmol)、二甲基甲酰胺1mL的混合物中加入三乙胺0.05mL,在室温搅拌13小时。在反应混合物加入水,用乙酸乙酯提取后,用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用HPLC精制,作为白色固体得到目的化合物(41mg,0.082mmol)(收率82%)。在表9~表17表示物性值。
实施例15~21
对于实施例15~21,通过使用表4~表5中记载的原料按照实施例14的方法合成。在表9~表17表示物性值。
[表4]
[表5]
实施例22
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物22)的合成
(工序a)叔丁基4-((6-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(N'-羟基甲脒基)哌啶-1-甲酸酯的合成
将实施例1(工序b)中所得到的化合物(50g)在乙醇530mL中以60℃溶解,返回室温,添加50%羟胺水溶液65mL,在60℃搅拌46小时。将反应液加入蒸馏水中,用乙酸乙酯提取,将有机层用蒸馏水、饱和食盐水洗净。用硫酸钠使其干燥,进行减压浓缩,得到目的化合物(53g,106mmol)(收率100%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z504(MH+).
(工序b)叔丁基4-((6-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯的合成
将上述工序a中所得到的化合物(53g,106mmol)悬浊于甲苯525mL中,添加乙酸酐10mL,在室温搅拌1小时20分钟,然后在100℃搅拌16小时。将反应溶液在冰浴下顺次添加氨水175mL、蒸馏水500mL、乙酸乙酯500mL,用饱和食盐水洗净。将水层用乙酸乙酯提取,将有机层用饱和食盐水洗净,用硫酸钠干燥后,进行减压浓缩,作为粗精制物得到目的化合物(58g)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z528(MH+).
(工序c)N-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-6-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-氨的合成
将上述工序b中所得到的化合物(57g)在乙腈210mL中溶解,在冰浴下添加甲磺酸27mL,在冰浴下搅拌1小时,在室温中搅拌17小时。将反应溶液在冰浴下添加蒸馏水500mL,用二异丙醚500mL洗净。在水层中在冰浴下加入5M氢氧化钠100mL,将水层用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用硫酸钠使之干燥,进行减压浓缩,得到目的化合物(44g,102mmol)(收率91%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z428(MH+).
(工序d)4-((6-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)(3-氯-2-氟苯基)甲酮的合成
将上述工序c中所得到的化合物(44g)、3-氯-2-氟苯甲酸(20g)、1-羟基苯并三唑一水合物(21g)在乙腈343mL中溶解,在冰浴下,添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(22g),在室温中搅拌15小时。在反应液中添加1M氢氧化钠(500mL),用乙酸乙酯提取。将有机层用蒸馏水、1M盐酸、蒸馏水、饱和食盐水洗净,用硫酸钠干燥后,进行减压浓缩。将残渣利用庚烷-乙酸乙酯进行结晶化,得到目的化合物(52g,89mmol)(收率86%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z584,586(MH+).
(工序e)化合物22的合成
将上述工序d中所得到的化合物(2.94g,5.03mmol)在5M盐酸30mL和2-丙醇20mL中溶解,在100℃加热2小时。将反应液冰冷,添加水和5M氢氧化钠,将pH调整为约8之后,用乙酸乙酯提取。将提取液用水和饱和食盐水洗净,用硫酸钠干燥后,进行减压浓缩。将残渣以硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)精制,得到目的物化合物(2.26g,4.28mmol)(收率85%)。在表9~表17表示物性值。
实施例23~27
对于实施例23~27,通过使用表6~表7中记载的原料按照实施例22的方法合成。在表9~表17中表示物性值。
[表6]
[表7]
实施例28
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物28)的合成
(工序a)叔丁基2-(1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羰基)肼甲酸酯的合成
将实施例13中所得到的化合物13(62mg,0.13mmol)、肼基甲酸叔丁酯(25mg,0.19mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(30mg,0.22mmol)在二甲基甲酰胺3mL在溶解,添加(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(41mg,0.22mmol),在室温搅拌3小时。在反应混合物中添加水,用乙酸乙酯提取后,用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)精制,得到目的化合物(70mg,0.12mmol)(收率92%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z604,606(MH+).
(工序b)化合物28的合成
将上述工序a中所得到的化合物(70mg,0.12mmol)在氯仿4mL中溶解,添加三氟乙酸2mL,在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩后,在残渣中添加氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。将氯仿提取液用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。在所得到的残渣中添加甲苯4mL和原乙酸乙酯0.5mL,在110℃加热搅拌2小时。在室温下向反应液中添加水,用乙酸乙酯提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)精制,得到目的化合物(39mg,0.077mmol)(收率64%)。在表9~表17表示物性值。
实施例29
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物29)的合成
在实施例13中所得到的化合物13(49mg,0.10mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(38mg,0.20mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(27mg,0.20mmol)、乙酰胺肟(15mg,0.20mmol)、二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中,添加二异丙基乙基胺(0.07mL),在室温中搅拌7小时。在反应混合物中添加水,用乙酸乙酯提取后,用无水硫酸钠干燥,进行过滤、浓缩。在所得到的粗生成物中添加1,4-二噁烷(1mL),使用微波反应装置(BiotageInitiator8)在120℃搅拌照射6小时。将浓缩后所得到的残渣用HPLC精制,作为淡橙色固体得到目的化合物(29mg,0.055mmol)(收率55%)。在表9~表17表示物性值。
比较例1
5-(1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(比较化合物1)的合成
根据国际公开WO2009/104802号小册子中记载的方法,如下所述进行了合成。在5-(4-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲酰)哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑基-2-(3H)-酮(4.45g,8.03mmol)中,添加5M盐酸(40mL)和2-丙醇(40mL),在100℃搅拌4小时。在反应混合物中添加5M氢氧化钠(40mL)后,用氯仿进行分液提取。将氯仿提取液用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)精制后,在乙酸乙酯中搅拌洗净,作为淡橙色固体得到目的化合物(1.63g,3.29mmol)(收率41%)。在表18中表示物性值。
比较例2~5、7
比较例2~5和7使用表8记载的原料按照实施例1的方法合成。在表18中表示物性值。
[表8]
比较例6
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氰基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(比较化合物6)的合成
(工序a)叔丁基4-乙基4-((5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯的合成
将3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(880mg,4.26mmol)在四氯化碳21mL中溶解,添加N-溴琥珀酰亚胺(682mg,3.83mmol)和AIBN(70mg,0.426mmol),在90℃搅拌1小时。将反应液浓缩后,将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)精制,作为粗精制物得到3-溴-6-(溴甲基)-2-氯吡啶。
将N-Boc哌啶甲酸乙酯(1.16mL,4.72mmol)在四氢呋喃18mL中溶解,在-78℃添加二异丙基酰胺锂-四氢呋喃配位化合物的环己烷溶液(1.5M,3.3mL,4.96mmol),搅拌40分钟。滴加上述中所得到的3-溴-6-(溴甲基)-2-氯吡啶的四氢呋喃溶液2mL,再搅拌10分钟。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液,进行升温,用水和乙酸乙酯进行分配。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱发(己烷/乙酸乙酯=95/5~65/35)精制后,得到目的化合物(592mg,1.28mmol)(收率27%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z461,463,465(MH+).
(工序b)乙基4-((5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲酰)哌啶-4-甲酸酯的合成
将上述工序a中所得到的化合物(590mg,1.28mmol)在氯仿5mL中溶解,添加三氟乙酸2mL,在室温搅拌1小时。将反应液浓缩,在DMF5mL中溶解。在0℃添加1H-苯并[B][1,2,3]-三唑-1-基3-氯-2-氟苯甲酸酯(411mg,1.41mmol)和N,N-异丙基乙基胺(0.45mL,2.56mmol),搅拌15分钟。添加水后,将混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50)精制后,得到目的化合物(581mg,1.13mmol)(收率88%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z517,519,521(MH+).
(工序c)4-((5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲酰)哌啶-4-甲酸的合成
将上述工序b中所得到的化合物(310mg、0.598mmol)在乙醇6mL中溶解,添加5M氢氧化钠(0.96mL),在80℃搅拌1.5小时。将反应液用水稀释,添加5M盐酸使pH为1后,用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=30/70~0/100→氯仿/甲醇=100/0~90/10)精制后,得到目的化合物(259mg,0.526mmol)(收率88%)。物性值如下所示。
ESI-MSm/z489,491,493(MH+).
(工序d)比较化合物6的合成
在上述工序c中所得到的化合物(80mg,0.163mmol)和氰化铜(16mg,0.180mmol)中添加N-甲基吡咯烷酮1mL,使用微波反应装置(BiotageInitiator8)在195℃搅拌照射40分钟。将反应液用水稀释,添加1M盐酸后,用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100→氯仿/甲醇=100/0~90/10)精制,作为粗精制物得到4-((5-氰基-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲酰)哌啶-4-甲酸(9mg)。向这里所得到的粗精制物(9mg)、5-氨基-1-叔丁基-3-甲基吡唑(3.5mg,0.022mmol)、Xantphos(2.4mg,0.0041mmol)、Pd2(dba)3(2.0mg,0.0023mmol)和磷酸钾(8.7mg,0.041mmol)中添加二噁烷0.2mL,在100℃搅拌3.5小时。将反应液用水稀释,用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥,进行过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=25/75~0/100→氯仿/甲醇=100/0~90/10)精制,作为粗精制物得到4-((6-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1-基)-1-(3-氯-2-氟苯甲酰)哌啶-4-甲酸(4mg)。将所得到的粗精制物(4mg)在三氟乙酸0.5mL和苯甲醚0.05mL中溶解,在85℃中加热搅拌1小时。浓缩后,将所得到的残渣用反相HPLC精制,得到目的化合物(1mg,0.002mmol)(收率1%)。在表18中表示物性值。
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
试验例1极光激酶A和极光激酶B抑制作用的评价
对于被检测化合物的极光激酶A和极光激酶B的抑制活性,根据以下的方法进行测定。此外,作为对照化合物,使用临床开发中的极光激酶A选择性抑制剂MLN8237。
1)极光激酶A蛋白质的精制
将在氨基末端融合有组氨酸标签的人类极光激酶A的cDNA插入表达载体中,用大肠杆菌BL21-CodonPlus(DE3)-RIL株高表达。回收大肠杆菌并可溶化之后,将带有组氨酸标签的人类极光激酶A蛋白质吸附于镍螯合柱,用咪唑从柱中洗脱,用脱盐柱对活性组分进行脱盐,得到精制酶。
2)极光激酶A抑制活性的测定
上述化合物对于极光激酶A活性在体外的抑制活性测定法参考日本特开2008-81492号公报中记载的方法。在化合物的抑制活性测定中,首先,将被检测化合物用二甲基亚砜(DMSO)阶段性稀释。接着,在反应用缓冲液[50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)、15mM乙酸镁、0.2mM亚乙基二氨-N,N,N',N'-四乙酸(EDTA)]中添加精制人类极光激酶A蛋白质、FL-Peptide21(Clap Life Science公司,终浓度为100nM)、ATP(终浓度为5μM)和本发明化合物DMSO溶液(DMSO的终浓度为5%),在25℃孵育50分钟,进行激酶反应。接着,添加用Molecular Device公司的IMAP(注册商标)Progressive BindingBufferA稀释500倍的IMAP(注册商标)Progressive Binding Reagent,停止激酶反应。在室温在暗处静置120分钟后,用PHERAstar(BMGLABTECH公司,激发波长485nm,检测波长520nm)进行测定,通过所得到的荧光偏光度求出磷酸化反应量,将能够将磷酸化反应抑制50%的化合物浓度定义为IC50值(nM),在表19中表示结果。3)极光激酶B激酶活性的测定
上述化合物对于极光激酶B激酶活性在体外的抑制活性测定法与极光激酶A基本相同,精制重组人类极光激酶B蛋白质由CarnaBiosciences购入。反应用缓冲液的组成为:20mM HEPES(pH7.4)、2mMDTT、0.01%Tween-20、氯化镁的终浓度为1mM、ATP的终浓度为40μM、孵育时间为60分钟。将能够将磷酸化反应抑制50%的化合物浓度定义为IC50值(nM),在表19表示结果。
[表19]
结果,本发明化合物与作为对照化合物的MLN8237相比,显示高的极光激酶A抑制活性和低的极光激酶B抑制活性,确认了显示出对于极光激酶A的选择性。相对于此,比较例6中,没有确认到极光激酶A抑制活性和对于极光激酶A的选择性。由此,提示了通式(I)所示的本发明化合物的结构中,通过在吡啶环上的特定的位置导入特定的取代基(作为R2为卤素原子或C1-C6烷氧基),赋予高的极光激酶A抑制活性和极光激酶A选择性。
试验例2细胞增殖抑制效果的评价
将人类来源的胃癌细胞株SNU-16细胞分别在含有10%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基和Dulbecco's modified Eagle's培养基(DMEM)中以不超过80%的细胞密度日常传代。为了开始细胞增殖抑制活性的试验,将各细胞悬浮在上述培养基中,接种在96孔平底板(底面为透明的黑色板)的各孔中,使得每孔的细胞数为2500或3000个,之后,在含有5%二氧化碳的培养器中以37℃培养1天。第二天,将本发明化合物和对象化合物在DMSO中溶解,用DMSO将被检测化合物阶段稀释为终浓度的200倍的浓度。用在培养中使用的培养基将被检测化合物的DMSO溶液稀释,将其添加在细胞的培养板的各孔中,使得DMSO的最终浓度为0.5%,在含有5%二氧化碳的培养器中以37℃培养72小时。被检测化合物添加时和72小时培养后的细胞数的测量,使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega公司制),基于Promega公司的推荐的实验方案来实施。在各板中添加试剂盒含有的试剂,搅拌后在室温静置10分钟。反应结束后,使用酶标仪测定发光信号。
根据以下的式子算出细胞增殖抑制率,求出抑制50%的被检测化合物的浓度(GI50(nM)),在表20中表示结果。
细胞增殖抑制率(%)=(C-T)/(C-C0)×100
T:添加了被检测化合物的孔的发光信号
C:没有添加被检测化合物的孔的发光信号
C0:化合物添加前测得的孔的发光信号
[表20]
实施例序号 | GI50(nM) |
1 | 120 |
13 | 60 |
22 | 970 |
结果,本发明化合物显示细胞增殖抑制效果,提示作为抗肿瘤剂有用。
试验例3口服吸收性的评价
将被检测化合物在0.5%HPMC中悬浮或溶解,对BALB/cA小鼠口服给药。口服给药后,在0.5、1、2、4和6小时后进行眼底采血,得到血浆。通过LCMS测定所得到的血浆中的化合物浓度,进行了口服吸收性的评价。
结果,本发明化合物的实施例1、11、12、13和22的化合物在口服给药后观测到充分的血浆中浓度,显示良好的口服吸收性。另一方面,比较例2~5和7中没有显示充分的口服吸收性(AUC0-6hr低于本发明化合物的1/8),难以在口服给药制剂中作为有效成分含有,可以认为口服给药不能期待临床效果。由此,表明通式(I)所示的本发明化合物的结构中,通过在吡啶环上作为R2导入卤素原子或C1-C6烷氧基,赋予高的口服吸收性。
试验例4 抗肿瘤效果的评价(1)
将导入荧光素酶的人类宫颈癌细胞株(Hela-Luc)移植到裸鼠的皮下,在肿瘤生长体积达到100~200mm3的时刻,通过分层随机取样法将单剂组和并用组分组为1组5只(第一天),使得各组的肿瘤体积均匀。单剂组中,组1:在第一天静脉给药紫杉醇(30mg/kg),组2:在第二天和第三天一天两次口服给药本发明化合物(化合物1)(60mg/kg),组3:在第二天和第三天一天两次口服给药比较化合物1(60mg/kg)。并用组中,组4:第一天静脉给药紫杉醇(30mg/kg),在第二天和第三天一天两次口服给药化合物1(60mg/kg),组5:第一天静脉给药紫杉醇(30mg/kg),在第二天和第三天一天两次口服给药比较化合物1(60mg/kg)。为了比较药剂给药的抗肿瘤效果,作为肿瘤的增殖比例,根据以下的式子求出以分组时的肿瘤为1的相对肿瘤体积(RTV;RelativeTumorVolume)。
RTV=(肿瘤体积测定日的肿瘤体积)/(分组时的肿瘤体积)
在表21中记载了对照组和单剂组(组2、3)中分组后第23天的平均RTV值、紫杉醇单剂给药组群(组1)和并用组(组4、5)中分组后第23天和第46天的平均RTV值。
另外,作为药剂给药的抗肿瘤效果,也使用J.Clin.Oncol.,29(31),p4129-4136,(2010)等中记载的疾病控制率(DCR;Disease Control Rate)。DCR作为肿瘤体积测定最终日(第46天)中RTV不超过1的个体的比例来定义,根据以下式子求出,在表21中表示结果。
DRC(%)=[(肿瘤体积的最终测定日的RTV不超过1的个体数)/(在最终日生存的小鼠个体数)]×100
另一方面,作为表示药剂给药引起的全身毒性的指标,使用体重变化率(BWC;Body Weight Change)。BWC根据以下式子算出,在表21中表示平均BWC值。
BWC(%)=([(体重测量日的小鼠体重)-(分组时的小鼠体重)]/(分组时的小鼠体重))×100
[表21]
#5例中1例死亡(第29天)
结果,与单独使用紫杉醇时(组1)相比,并用本发明化合物(化合物1)和紫杉醇时(组4),没有使体重减少等毒性大幅上升,确认了显著的抗肿瘤效果的增强。另外,通过化合物1的给药,根据给药第46天的RTV值和DCR值,确认了能够期待持续的肿瘤缩小效果。另一方面,比较化合物1与紫杉醇的并用中(组5),根据给药第23天和第46天的RTV值和DCR值可知,与紫杉醇单剂组(组1)比较,确认了明确的抗肿瘤性效果的增强。
试验例5抗肿瘤效果的评价(2)
通过与试验例4同样的方法,将导入荧光素酶的人类宫颈癌细胞株(Hela-Luc)移植到裸鼠的皮下,通过分层随机取样法将单剂组和并用组分组为1组5只(第一天)。单剂组中,在第一天静脉给药紫杉醇(20mg/kg)。另外,在第二天和第三天一天两次口服给药化合物13(30mg/kg)或化合物22(100mg/kg)。并用组中,在第一天静脉给药紫杉醇(20mg/kg),在第二天和第三天一天两次口服给药化合物13(30mg/kg)或化合物22(60mg/kg)。在表22和表23中表示分组后第11天的平均RTV值和平均BWC值。
[表22]
[表23]
结果,与单独使用紫杉醇时相比,将作为本发明化合物的化合物13或化合物22与紫杉醇并用时,没有使体重减少等毒性大幅上升,可观察到显著的抗肿瘤效果的增强。
试验例6极光激酶C激酶活性的测定
测定本发明化合物对于极光激酶C激酶活性在体外的抑制活性。具体而言,使用Off-chip Mobility Shift Assay法,以以下的步骤进行反应。
在反应用缓冲液(20mM HEPES,0.01%TritonX-100,2mM DTT,pH7.5)中添加本发明化合物、ATP(终浓度为25μM)、底物(Kemptide,终浓度1000nM)、镁(终浓度5mM)和精制人类极光激酶C,混合后,在室温反应1小时。精制人类极光激酶C是在全长极光激酶C的N末端侧融合了GST蛋白质,用杆状病毒进行表达。GST-极光激酶C融合蛋白质通过谷胱甘肽琼脂糖色谱法进行精制。反应后,添加反应停止液(QuickScout Screening Assist MSA;Carna Biosciences),将反应液中的底物肽和磷酸化肽通过LabChip3000系统(Carna Biosciences)分离,进行了定量。本发明化合物对于极光激酶C活性在体外的抑制活性测定法按照上述试验例1-2)所示的极光激酶A抑制活性的测定方法进行,将能够将磷酸化反应抑制50%的化合物浓度定义为IC50值(nM),与上述试验例1-2)中所得到的极光激酶A抑制活性进行比较。
结果,本发明化合物的极光激酶C抑制活性比极光激酶A抑制活性弱80~100倍左右,提示了本发明化合物对于极光激酶A的显著的选择性抑制活性。
试验例7微管作用药的效果增强作用(体外)
将人类来源胃癌细胞株OCUM-2M细胞和人类来源子宫癌细胞株HeLa细胞在含有10%胎牛血清(FBS)的Dulbecco's modified Eagle's培养基(DMEM)中以不超过80%的细胞密度日常传代。为了开始细胞增殖抑制活性的试验,将各细胞悬浮在上述培养基中,接种在96孔平底板(底面为透明的黑色板)的各孔中,使得每孔的细胞数为2500或3000个,之后,在含有5%二氧化碳的培养器中以37℃培养1天。第二天,用DMSO制作微管作用药(多西紫杉醇、卡巴他赛和埃博霉素B)的阶段稀释液(各药剂的试验浓度均在0.03nM至1000nM的范围设定10个用量),用培养基稀释后,添加在细胞的培养板的各孔中,使得DMSO的最终浓度为0.1%。另外,为了验证微管作用药与本发明化合物的并用效果,将上述化合物用DMSO稀释为终浓度300nM(DMSO的最终浓度为0.1%),将其添加在细胞培养板的各孔中。作为比较对照组,分别准备微管作用药单独和本化合物单独的孔,在含有5%二氧化碳的培养器中以37℃培养72小时。细胞数的测量使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega公司制),基于Promega公司的推荐的实验方案来实施。在各板中添加试剂盒含有的试剂,搅拌后在室温静置10分钟。反应结束后,使用酶标仪测定发光信号。
根据以下的式子算出细胞增殖抑制率,求出增殖抑制50%的被检测化合物的浓度(IC50(μM))。
细胞增殖率(%)=T/C×100
T:添加了被检测化合物的孔的发光信号
C:不添加被检测化合物的孔的发光信号
另外,求出微管作用药单独时的IC50值(IC50_微管作用药)和并用微管作用药和本发明化合物时的微管作用药的IC50值(IC50_并用)。后者的IC50值(IC50值_并用)根据使本发明化合物单独时的细胞增殖率为100%时的并用组的细胞增殖抑制率(换算值)算出。本发明化合物添加所得到的微管作用药的效果增强的程度根据由以下的式子算出的值的大小来判断。
(并用增强效果)=(IC50值_并用)/(IC50值_微管作用药)
上述的值大于1时,判断为有强的增强效果,相反,为1或者小于1时,判断为缺乏并用的效果。
结果,通过在多西紫杉醇、卡巴他赛和埃博霉素B这样的微管作用药中添加本发明化合物,在上述式中显示大于2的值,表明了增强这些微管作用药的细胞增殖抑制效果。
如上所述,本发明化合物具有优异的极光激酶A选择性抑制,显示优异的抗肿瘤效果,并且口服吸收良好。另外,使用了裸鼠的体内试验中,明确了强烈地增强紫杉醇的抗肿瘤效果。并且,也明确了增强紫杉醇以外的微管作用药的细胞增殖抑制效果。
Claims (24)
1.一种哌啶化合物或其盐,其特征在于:
由下述通式(I)表示,
式中,R1表示羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有C1-C6烷基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基;
R2表示卤素原子或C1-C6烷氧基;
R3表示可以具有选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~3个作为取代基的苯基;
R4表示氢原子或C1-C6烷基;
R5和R6相同或不同,表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基,或R5和R6可以与结合的氮原子一起形成3~6元的含氮饱和杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R1为羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有C1-C6烷基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基,其中,R5和R6相同或不同,表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基,或R5和R6可以与结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或异噁唑烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R1为羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有甲基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基,其中,R5和R6相同或不同,表示氢原子、甲基、环丙基或者环丁基,或R5和R6与结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或者异噁唑烷基。
4.如权利要求1~3中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R2为氟原子、氯原子或C1-C4烷氧基。
5.如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R2为氟原子、氯原子或甲氧基。
6.如权利要求1~5中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R3为可以具有选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基。
7.如权利要求1~6中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R3为可以具有氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基。
8.如权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R4为氢原子或C1-C4烷基。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R1为羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有C1-C4烷基或者三氟甲基作为取代基的噁二唑基;R2为氟原子、氯原子或C1-C4烷氧基;R3为可以具有选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为氢原子或C1-C4烷基,其中,R5和R6相同或不同,表示氢原子、C1-C4烷基或C3-C6环烷基,或R5和R6可以与结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或异噁唑烷基。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R1为羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有甲基或三氟甲基作为取代基的噁二唑基;R2为氟原子、氯原子或甲氧基;R3为可以具有选自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为氢原子或甲基,其中,R5和R6相同或不同,为氢原子、甲基、环丙基或环丁基,或R5和R6与结合的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基或异噁唑烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R1为羧基、-C(=O)NR5R6、或可以具有甲基作为取代基的1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基;R2为氟原子、氯原子或甲氧基;R3为具有选自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的基团中的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为氢原子或甲基,其中,R5和R6相同或不同,为氢原子或甲基,或R5和R6与结合的氮原子一起表示异噁唑烷基。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐,其特征在于:
通式(I)中,R1为羧基或可以具有甲基作为取代基的1,2,4-噁二唑基;R2为氟原子;R3为具有选自氟原子和氯原子中的基团的相同或不同的1~2个作为取代基的苯基;R4为甲基。
13.如权利要求1~8中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于,所述化合物选自以下的化合物组:
1-(2,3-二氯苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸;
1-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸;
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸;
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-甲氧基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸;
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氯-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸;
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸;
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺;
1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺;
氮杂环丁烷-1-基(1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲酮;
(1-(3-氯-2-氟苯甲酰)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)(异噁唑烷-2-基)甲酮;
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮;
(2,3-二氯苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮;
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮;
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮;
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮。
14.以权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的极光激酶A选择性抑制剂。
15.含有权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐及药学上的载体的医药组合物。
16.以权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的抗肿瘤剂。
17.以权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的微管作用药的抗肿瘤效果增强剂。
18.权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐在抗肿瘤剂制造中的用途。
19.权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐在微管作用药的抗肿瘤效果增强剂制造中的用途。
20.用于癌治疗的权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐。
21.用于微管作用药的抗肿瘤效果增强的权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐。
22.一种癌的治疗方法,其特征在于:
投与有效量的权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐。
23.一种微管作用药的抗肿瘤效果增强方法,其特征在于:
投与有效量的权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐。
24.一种癌治疗方法,其特征在于:
并用投与有效量的权利要求1~13中任一项所述的化合物或其盐及有效量的微管作用药。
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