MX2014010395A - Compuesto de piperidina novedoso o sal del mismo. - Google Patents

Compuesto de piperidina novedoso o sal del mismo.

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Tetsuya Sugimoto
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Abstract

Se proporciona un compuesto novedoso que tiene excelente acción inhibidora selectiva de aurora A y es útil como agente anticanceroso oralmente administrable; también, se proporciona un agente novedoso para la potenciación del efecto anti-tumor de agonistas de microtúbulos, que incluyen un agente anticanceroso de taxano, y una terapia combinación; un compuesto de piperidina representado por una fórmula general (I) o una sal del mismo: en donde, R1 representa un grupo carboxilo, -C(=O)NR5R6 o un grupo oxodiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo trifluorometilo como sustituyente; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6; R3 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente (s) seleccionado (s) de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo trifluorometilo como sustituyente; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 ; y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6 , o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos.

Description

COMPUESTO DE PIPERIDINA NOVEDOSO O SAL DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención presente se relaciona a un compuesto novedoso de piperidina que tiene la acción inhibidora de aurora A cinasa o una sal del mismo, y el uso del compuesto o una sal del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aurora A es un miembro de las serina-treonina cinasas, y está implicada extensamente en, por ejemplo, la formación y la maduración de centrosomas, la dinámica del huso, y la alineación de cromosomas en la fase mitótica (fase M) del ciclo celular, con lo cual se regula la progresión de la mitosis (Documento no de Patente 1). Hasta ahora, la sobre-expresión y/o amplificación de aurora A ha sido confirmado en una gran variedad de carcinomas (Documento no de Patente 2). También, ya que la inhibición de aurora A cinasa en células de tumor induce no sólo la terminación de la mitosis, sino también apoptosis, la aurora A es una de las moléculas diana importantes en la terapia de cáncer.
Mientras tanto, agentes de direccionamiento de microtúbulos como se representan por taxano y alcaloides vinca son utilizados extensamente como el fármaco clave en la quimioterapia de cáncer. Sin embargo, no siempre se obtienen efectos terapéuticos persistentes y adecuados debido a pérdida de la respuesta a los fármacos o a volverse resistente a los fármacos. Por lo tanto, hay la necesidad clínica para el desarrollo de un fármaco capaz de potenciar el efecto anti-tumor de los fármacos de taxano, ya que tal fármaco promete proporcionar oportunidades terapéuticas más efectivas. El efecto citocida de los agentes anticancerosos de taxano requiere la activación del punto de revisión del ensamble de huso en el ciclo celular, y hay un informe de que las células de tumor que tienen una actividad reducida de punto de revisión de ensamble de huso muestran una reducción en la sensibilidad a los agentes anticancerosos de taxano (Documento No de Patente 3). Además, es sabido que una línea celular que sobre-expresa Aurora A se vuelve resistente al paclitaxel (Documento No de Patente 4) y la inhibición de aurora A potencia la actividad del paclitaxel o docetaxel (Documento No de Patente 5). Mientras tanto, ha sido informado que aunque la aurora B, que es un subtipo del mismo, muestra actividad en la fase mitótica (fase M) del ciclo celular con aurora A, la inhibición de aurora B reduce la actividad de punto de revisión de ensamble de huso (Documento No de Patente 6). Por lo tanto, se sugiere que la inhibición de aurora B quizás atenúe el efecto de los fármacos de taxano. También, la aurora C se expresada fuertemente en, por ejemplo, los testículos o las células germinales, y los resultados de análisis del genoma humano han mostrado que la aurora C es importante en la espermatogénesis (Documento no de Patente 7). Se sabe que la aurora C funciona como complemento a la función de la aurora B en la división celular (Documento no de Patente 8). Asimismo a la inhibición de aurora B, la inhibición de aurora C induce la aneuploidía en las celulas, llevando a exhibir un fenotipo que varía mucho de ese exhibido por inhibición de aurora A, y no puede presumiblemente esperarse la potenciación del efecto de los fármacos de taxano. Además, no puede dejarse pasar la influencia en el sistema reproductivo, y por lo tanto, es deseable que el fármaco no exhiba la actividad inhibidora en la aurora C.
De acuerdo a lo anterior, se espera que administrando un fármaco que inhibe selectivamente la aurora A cinasa en combinación con un agente anticanceroso de taxano, el fármaco potenciará efectivamente la actividad anti-tumor del agente anticanceroso de taxano, permitiendo así mayores efectos terapéuticos.
También, hay un informe de que la actividad de terminación del ciclo celular inducida por el paclitaxel es sostenida durante varios días en un modelo de tumor de ratón en el que se trasplanta una línea celular de cáncer humano (Documento no de Patente 9). Por lo tanto, se considera deseable un agente para la administración oral cuando un inhibidor de aurora A es concomitantemente administrado, porque permite una exposición continua.
Hasta ahora, ha sido informado que un derivado de aminopiridina que exhibe la actividad inhibidora en la aurora A puede ser administrado oralmente (Documento de Patente 1). Sin embargo, aunque el Documento de Patente 1 describe la actividad inhibidora en la aurora A y en la proliferación celular in vitro, no se encontraron descripciones relacionadas a la evaluación de la administración oral del compuesto antes mencionado.
Lista de Citas Documentos de patente Documento de Patente 1 W02009/104802 Documentos no de patente Documento no de patente 1 Nat. Rev. Drug Discov., 8, pp. 547 a 566 (2009) Documento no de patente 2 Cáncer Treat. Rev., 34, pp. 175 a 182 (2008) Documento no de patente 3 Mol. Cáncer Ther., 5, pp. 2963 a 2969 (2006) Documento no de patente 4 Cáncer Cell, 3, pp. 51 a 62 (2003) Documento no de patente 5 Cáncer Res., 65, pp. 2899 a 2905 (2005) Documento no de patente 6 Mol. Cáncer Ther., 8, pp. 2046 a 2056 (2009) Documento no de patente 7 Nature Genet. 39: pp. 661 a 665, 2007 Documento no de patente 8 Genes Cells 10: pp. 617 a 626, 2005 Documento no de patente 9 Cáncer Res., 71 , pp. 4608 a 4616 (2011) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema que se resolverá por medio de la invención En consecuencia, un objetivo de la invención presente es proporcionar un compuesto novedoso que muestra una excelente actividad inhibidora selectiva de aurora A y es útil como un agente anticanceroso oralmente administrable. Además, otro objetivo de la presente es proporcionar un agente novedoso para la potenciación del efecto anti-tumor de los agentes de direccionamiento de microtúbulo que contienen un agente anticanceroso de taxano, y una terapia de combinación.
Medios para resolver los problemas Los inventores presentes realizaron una investigación intensiva para alcanzar los objetivos anteriormente descritos. Como resultado, ellos encontraron que un compuesto de piperidina que tiene un sustituyente específico en el anillo de piridina muestra una excelente actividad inhibidora de aurora A y una excelente inhibidora de la proliferación de celulas de cáncer, y es oralmente administrable. Encontraron además que tal compuesto de piperidina potenciaba notablemente los efectos anti-tumor de los agentes de direccionamiento de microtúbulo que contienen un agente anticanceroso de taxano, con lo cual completaron la invención presente.
Específicamente, la invención presente proporciona un compuesto de piperidina representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo: en donde, Ri representa un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6, o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C6 o un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de Ci-C6; R3 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1- C6¡ y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C6, o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6están unidos.
La invención presente también proporciona un fármaco que comprende el compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo.
La invención presente tambien proporciona un inhibidor selectivo de aurora A, un agente anti-tumor, o un agente para la potenciación del efecto anti-tumor de un agente de direccionamiento de microtúbulo, que comprende el compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo.
La invención presente también proporciona el uso del compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo para la producción de un inhibidor selectivo de aurora A, un agente anti-tumor, o un agente para la potenciación del efecto anti-tumor de un agente de direccionamiento de microtúbulo.
La invención presente también proporciona el compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo para la inhibición selectiva de aurora A, el tratamiento de cáncer, o la potenciación de un efecto anti-tumor de un agente de direccionamiento de microtúbulo.
La invención presente también proporciona un método para la inhibición selectiva de aurora A, tratamiento de cáncer, o potenciación de un efecto anti-tumor de un agente de direccionamiento de microtúbulo, que comprende administrar una dosis efectiva del compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo.
La invención presente también proporciona un agente terapeutico de cáncer que comprende el compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo y un agente de direccionamiento de microtúbulo; una composición que comprende el compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo y un agente de direccionamiento de microtúbulo para el tratamiento de cáncer; el uso de una composición que comprende el compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo y un agente de direccionamiento de microtúbulo para la producción de un fármaco de tratamiento de cáncer; y un método para tratar cáncer, que comprende administrar una dosis efectiva del compuesto de piperidina representado por la fórmula general antes mencionada (I) o una sal del mismo concomitantemente con una dosis efectiva de un agente de direccionamiento de microtúbulo.
La invención presente proporciona además el fármaco antes mencionado, el inhibidor selectivo de aurora A, agente anti-tumor, o el agente para la potenciación del efecto anti-tumor de un agonista de microtúbulo para la administración oral; el uso del inhibidor selectivo de aurora A antes mencionado, agente anti-tumor, o de agente de direccionamiento de microtúbulo para la administración oral para la producción de un potenciador de efecto anti-tumor; el compuesto antes mencionado o una sal del mismo para la inhibición selectiva de aurora A antes mencionada, el tratamiento de cáncer, o la potenciación de un efecto anti-tumor de un agente de direccionamiento de microtúbulo por administración oral; y un método para la inhibición selectiva de aurora A antes mencionada, el tratamiento de cáncer, o la potenciación de un efecto anti-tumor de un agente de direccionamiento de microtúbulo, en donde la administración se realiza por medio de la administración oral.
Efectos de la Invención El compuesto (I) de la invención presente o una sal del mismo muestra una excelente actividad inhibidora selectiva de aurora A y excelente actividad inhibidora de proliferación de células de cáncer, y es oralmente administrable. El compuesto (I) de la invención presente o una sal del mismo es útil no sólo como un agente anti-tumor, sino también para la administración en combinación con agentes de direccionamiento de microtúbulo que contienen un agente anticanceroso de taxano.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En el compuesto (I) de la invención presente, la selección de R2 es importante en términos de la actividad inhibidora selectiva de aurora A, capacidad de absorción oral, actividad anti-tumor por la administración oral, y la potenciación del efecto anti-tumor de agentes de direccionamiento de microtúbulo que contienen un agente anticanceroso de taxano. El compuesto de la invención presente se caracteriza en que R2 es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de Ci-C6.
En la especificación de la solicitud presente, el " grupo alquilo de Ci-C6" representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tere-butilo, un grupo pentilo, y un grupo hexilo. Un "grupo alquilo de C-i-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
En la especificación de la solicitud presente, el "grupo oxadiazolilo" se refiere a un grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo o un grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo. El anillo oxadiazolilo está preferiblemente no sustituido o sustituido con un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, y el anillo de oxadiazolilo está más preferiblemente no sustituido o sustituido con un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.
En la especificación de la presente solicitud, ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo.
En la especificación de la solicitud presente, el "grupo alcoxi de Ci-C6" representa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentoxi, y un grupo hexoxi. El grupo alcoxi de C1-C6 es preferiblemente un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (grupo alcoxi de C1-C4).
En la especificación de la solicitud presente, el "grupo cicloalquilo de C3-C6" se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono, y ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, y un grupo ciclohexilo. El grupo cicloalquilo de C3-C6 es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo.
En la especificación de la solicitud presente, la frase "Rs y R6 forman opcionalmente un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros juntos con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos" significa que R5 y R6 opcionalmente forman, junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos (es decir, como -NR5R6), un grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 miembros que además contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno dentro del anillo. Ejemplos específicos del grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que es formado opcionalmente incluye un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, y un grupo isoxazolidinilo.
En la fórmula general (I), Ri es preferiblemente un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C6, o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R 5 y R6 están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C6 o un grupo trifluorometilo como un sustituyeme.
En la fórmula general (I), Ri es más preferiblemente un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, o R5 y R6 representan un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo ¡soxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo metilo o un grupo trifluorometilo como un sustituyeme.
Como es demostrado en los Ejemplos más adelante, es importante que R2 en la fórmula general (I) sea un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C6 en terminos de la actividad inhibidora selectiva de aurora A, capacidad de absorción, actividad anti-tumor por la administración oral, y una potenciación del efecto anti-tumor de los agentes de direccionamiento de microtúbulo incluyendo un agente anticanceroso de taxano. El R2 es preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo alcoxi de C1-C4, más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metoxi.
En la fórmula general (I), R3 es preferiblemente un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C-1-C4, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente, más preferiblemente un grupo fenilo que tiene 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de los sustituyentes antes mencionados. R3 es aún más preferiblemente un grupo fenilo que tiene 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente.
En la fórmula general (I), R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
En el compuesto de la invención presente, es preferible que Ri sea un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, Rs y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-C4, o un grupo cicloalquilo de C3-C6, o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C4 o un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo alcoxi de Ci-C ; R3 es un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de Ci-C , y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4.
Tambien, como el compuesto de la invención presente, un compuesto en el que, en la fórmula general (I), R1 es un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, o R5 y R6 representan un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo metilo o un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metoxi; R3 es un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, es preferible.
Tambien, un compuesto en el que Ri es un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R5 y Re representan un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos), o un grupo 1,2,4-oxadiazolilo o un grupo 1,3,4-oxadiazolilo que tienen opcionalmente un grupo metilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metoxi; R3 es un grupo fenilo que tiene 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, es más preferible.
Además, un compuesto en el que Ri es un grupo carboxilo o un grupo 1,2,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo metilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor; R3 es un grupo fenilo que tiene 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de un átomo de flúor y un átomo de cloro como un sustituyente; y R4 es un grupo metilo es particularmente preferible.
Los compuestos siguientes pueden ser dados como ejemplos de compuestos preferibles específicos de la invención presente. Ácido 1-(2,3-diclorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirid¡n-2-¡l)metil)p¡peridina-4-carboxílico (compuesto 1 ) Ácido 1-(2-fluoro-3-trifluorometilbenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (compuesto 2) Ácido 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (compuesto 10) Ácido 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-metoxi-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (compuesto 11) Ácido 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-cloro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílíco (compuesto 12) Ácido 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (compuesto 13) 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxiamida (compuesto 14)
[0036] 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-N,N-dimet¡lpiperidina-4-carboxiamida (compuesto 16) azetidin-1 -il(1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)metanona (compuesto 19) (1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-¡lamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona (compuesto 21) (3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)met¡l)-4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)p¡per¡din-1 -il)metanona (compuesto 22) (2,3-diclorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-¡lam¡no)pir¡din-2-il)met¡l)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)p¡peridin-1-¡l)metanona (compuesto 23) (3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metanona (compuesto 24) (3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)p¡peridin-1-il)metanona (compuesto 28) (3-cloro-2-fluorofen¡l)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(3-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)metanona (compuesto 29) Luego, un metodo representativo de la producción del compuesto (I) de la invención presente es ilustrado más adelante.
El compuesto (I) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, por el siguiente método de producción, un método mostrado en los ejemplos. Sin embargo, el método de producción del compuesto (I) de la presente invención no se limita a estos ejemplos de reacción. Las materias primas necesarias para la síntesis del compuesto de la invención presente pueden ser obtenidas como productos comerciales o fácilmente producidas por un metodo de producción descrito en, por ejemplo, los documentos de arte previo.
Entre los compuestos (I) de la invención presente, un compuesto (1-1), en el que Ri es un grupo carboxilo, puede ser producido por, por ejemplo, el método siguiente de producción 1.
Método de producción 1 (II) (I» (VI) Paso 3 Paso 5 (1-1) (Vil) (IX) en donde, cada uno de X y Y representa un grupo saliente; P representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector; y Z representa una fórmula general (a) o (b): R y R2, R3, y R4 son como se definió antes.
En el metodo de producción 1 antes mencionado, ejemplos del grupo saliente representado por X o Y incluyen un átomo de halógeno, y son preferiblemente un átomo de bromo. Ejemplos del grupo protector representado por P incluyen un grupo tere-butilo, un grupo metoxi metilo, un grupo [(2-trimetilsilil)etoxi]metilo, y un grupo bencilo, y es preferiblemente un grupo tere-butilo.
Paso 1 Este paso es un método para producir un compuesto (IV) reaccionando un compuesto (II) con una base, y entonces con un compuesto (III). Ejemplos del compuesto (III) a ser usado en este paso incluyen 6-bromo-2-bromometil-5-fluoropiridina, 6-bromo-2-clorometil-5-fluoropiridina, 2-bromometil-6-cloro-5-fluoropiridina, 2-bromometil-5,6-dicloropiridina, y 6-bromo-2-bromometil-5-metoxipiridina, y es preferiblemente 6-bromo-2-bromometil-5-fluoropiridina. El compuesto (III) puede ser obtenido como un producto comercial o producido de acuerdo con un método públicamente conocido.
La cantidad del compuesto (III) a ser utilizado en este paso es 0.1 a 10 equivalentes, preferiblemente 0.8 a 2 equivalentes con respecto a un equivalente de compuesto (II). La temperatura de reacción es -90 a 100°C, preferiblemente -78 a 0°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 10 horas. Ejemplos de la base incluyen diisopropilamina de litio y hexametildisilazida de litio, y la base puede ser utilizada en una cantidad de 0.5 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 1.5 equivalentes. El solvente a ser utilizado en esta reacción no se limita especialmente siempre que no interfiera con la reacción, y ejemplos del mismo incluyen tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dietiléter, 1 ,2-dimetoxietano, y tolueno. Los solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de los mismos.
El compuesto (IV) a ser obtenido como en lo anterior se somete al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 2 Este paso es un método para producir un compuesto (VI) por una reacción de acoplamiento entre el compuesto (IV) y un compuesto (V).
Ejemplos del compuesto (V) a ser usado en este paso (compuesto (V-1) o compuesto (V-2)) incluyen 1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-amina, 1-terc-butil-1H-pirazol-5-amina, 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-3-amina, y 5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-3-amina. El compuesto (V) puede ser obtenido como un producto comercial o producido de acuerdo con un metodo públicamente conocido.
La cantidad del compuesto (V) a ser utilizada en este paso es 0.5 a 10 equivalentes, preferiblemente 0.8 a 2 equivalentes con respecto a un equivalente del compuesto (IV). Ejemplos de un catalizador a ser utilizado incluyen un catalizador metálico tal como tris(bencilidenacetona)dipaladio y acetato de paladio, y el catalizador puede ser utilizado en una cantidad de 0.001 a 5 equivalentes, preferiblemente 0.005 a 0.1 equivalente con respecto a un equivalente de compuesto (IV). Ejemplos de un ligando para el catalizador metálico antes mencionado incluyen 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2,2’-bisdifenilfosfino-1 , 1 '-binaftilo, y estos ligandos puede ser utilizados en una cantidad de 0.001 a 5 equivalentes, preferiblemente 0.005 a 0.2 equivalente con respecto a un equivalente de compuesto (IV). La temperatura de reacción es 0 a 200°C, preferiblemente temperatura ambiente a 130°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 20 horas. Ejemplos de la base incluyen una base inorgánica tal como fosfato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y terc-butóxido de sodio, y aminas orgánicas tales como trimetilamina, diisopropiletilamina, y piridina, y estas bases pueden ser utilizados en una cantidad de 0.5 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes. El solvente a ser usado en esta reacción no se limita particularmente en tanto ' que no interfiera con la reacción, y ejemplos de los mismos incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidin-2-ona, terc-butanol, y alcohol terc-amílico. Los solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de los mismos.
El compuesto (VI) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por metodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 3 Este paso es un método para pfoducir un compuesto (Vil) al remover el grupo terc-butoxicarbonilo, que es el grupo protector para el compuesto (VI), en la presencia de un ácido. Con respecto a las condiciones de la reacción utilizadas en este paso, este paso puede ser llevado a cabo de acuerdo con el método descrito en el Documento (Protective Grupos in Organic Synthesis, escrito por T. W. Greene, John Wilcy & Sons, Inc. (1981)) o un equivalente del método al método antes mencionado. Ejemplos del ácido a ser utilizado incluyen ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, y ácido toluenesulfónico, y el ácido puede ser utilizado en una cantidad de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. La temperatura de reacción es 0 a 200°C, preferiblemente temperatura ambiente a 100°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 20 horas. El solvente a ser utilizado en esta reacción no se limita especialmente siempre que no interfiera con la reacción, y ejemplos del mismo incluyen cloroformo, acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, agua, y ácido acetico. Los solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de los mismos.
El compuesto (Vil) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 4 Este paso es una reacción para obtener un compuesto (IX) por una reacción de condensación de deshidratación entre el compuesto (Vil) y un compuesto (VIII). Ejemplos del compuesto (VIII) a ser utilizado en este paso incluyen ácido 2-fluoro-3-clorobenzoico y ácido 2,3-diclorobenzoico. El compuesto (VIII) puede ser obtenido como un producto comercial o producido de acuerdo con un método públicamente conocido. En este paso, utilizando un agente de condensación comúnmente utilizado, el compuesto (IX) puede ser obtenido de acuerdo con un método públicamente conocido. Ejemplos del agente de condensación incluyen N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforil azida (DPPA), (benzotriazol-1 -il-ox¡)trisdimetilaminofosfonio hexafluorofosfato (BOP), (benzotriazol-1-il-oxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), (7-azabenzotriazol-1 -iloxi)trispirrolidinofosfonio fosfato (PyAOP), bromotrispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (BroP), clorotris(pirrolidm-1-il)fosfonio hexafluorofosfato (PyCroP), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), O-íbenzotriazol-l-ilj-N.N.N'.N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), y clorhidrato de 4-(5,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina (DMTMM). Ejemplos de un aditivo a ser utilizado en este paso incluye 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), y N-hidroxisuccinimida (HOSu). Estos aditivos pueden ser utilizados en una cantidad de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. Si necesario, una base tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina 4-(N,N-dimetilamino)piridina, y colidina pueden ser utilizados en una cantidad de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. El solvente no se limitada especialmente, y por ejemplo, puede utilizarse agua, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, tolueno 1,4-dioxano,, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida N,N-dimet¡l sulfóxido. La temperatura de reacción es -30 a 200°C, preferiblemente 0 a 50°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 24 horas.
El compuesto (IX) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por metodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 5 Este paso es un método para producir un compuesto (1-1) llevando a cabo simultáneamente la hidrólisis del grupo ciano del compuesto (IX) y la eliminación del grupo protector (P) del sustituyente Z bajo las condiciones acidas. Ejemplos de un ácido a ser utilizado incluyen ácido clorhídrico, sulfúrico ácido, ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico, y ácido trifluoroacético. Estos ácidos pueden ser utilizados en una cantidad de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. La temperatura de reacción es temperatura ambiente a 200°C, preferiblemente 60 a 130°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 20 horas. El solvente a ser utilizado en esta reacción no se limita especialmente siempre que no interfiera con la reacción, y ejemplos del mismo incluyen dioxano, agua, acético ácido, tolueno, tetra h id rofu rano, y 2-propanol. Los solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de los mismos. El compuesto (1-1) a ser obtenido como en lo anterior puede ser aislado y purificado por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tal como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitation, y cromatografía.
Entre los compuestos de la fórmula general (I), un compuesto (I-2), en el cual Ri es -C(=0)NR5R6, puede ser producido, por ejemplo, por el siguiente metodo de producción 2.
Método de producción 2 RsReNH (X) (i-i) - .
Paso 6 en donde, R2, R3, R4, R5, y R6 son definidos en lo anterior.
Paso 6 Este paso es un método para producir el compuesto (1-2) por una reacción de condensación de deshidratación entre el compuesto (1-1) obtenido por el método de producción 1 y un compuesto (X). Ejemplos del compuesto (X) a ser utilizado en este paso incluyen una amina tal como metilamina, dimetilamina, cloruro de amonio, ciclopropilamina, y pirrolidina así como sales del mismo. El compuesto (X) puede ser obtenido como un producto comercial o producido de acuerdo con un método públicamente conocido. En este paso, utilizando un agente de condensación comúnmente utilizado, el compuesto (I-2) puede ser obtenido de acuerdo con un método públicamente conocido. Ejemplos del agente de condensación incluyen N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforil azida (DPPA), (benzotriazol-1 -il-oxi)tnsdimetilaminofosfonio hexafluorofosfato (BOP), (benzotriazol-1-il-oxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), (7-azabenzotriazol-1-iloxi)trispirrolidinofosfonio fosfato (PyAOP), bromotrispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (BroP), clorotris(pirrolidin-1-¡l)fosfonio hexafluorofosfato (PyCroP), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), y clorhidrato de 4-(5,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina (DMTMM). Ejemplos de un aditivo a ser utilizado en este paso incluye 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), y N-hidroxisuccinimida (HOSu). Estos aditivos pueden ser utilizados en una cantidad de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. Si necesario, una base tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina 4-(N,N-dimetilamino)piridina,, y colidina pueden ser utilizados en una cantidad de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. El solvente no se limitada especialmente, y por ejemplo, puede utilizarse agua, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, tolueno 1,4-dioxano,, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida N,N-dimetil sulfóxido. La temperatura de reacción es -30 a 200°C, preferiblemente 0 a 50°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 24 horas.
El compuesto (1-2) a ser obtenido como en lo anterior puede ser aislado y purificado por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tal como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitation, y cromatografía.
Entre los compuestos de la fórmula general (I), un compuesto (I- 3), en el que Ri es 1,2,4-oxadiazol sustituido con R7, puede ser producido, por ejemplo, por el método de producción 3 siguiente.
Método de producción 3 (XII I) (XIV) (I-3) en donde, R7 es un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo trifluorometilo; R2, R3, R4, Rs, R6, y Z se definen como en lo anterior.
Paso 7 Este paso es un método para producir un compuesto (XI) convirtiendo el grupo ciano en el compuesto (VI), que es obtenido como un intermediario de producción en el metodo de producción 1, en amidoxima. Las reacciones utilizadas en este paso pueden ser llevadas a cabo, por ejemplo, por los métodos descritos en la Publicación Internacional No. W02005/026123, Publicación Internacional No. W02008/117175, Publicación Internacional No. W02008/156721, o de acuerdo con un método equivalente a esos métodos. Por ejemplo, las reacciones pueden ser llevadas a cabo reaccionando el compuesto (VI) con hidroxilamina en un solvente alcohólico tal como etanol y 2-propanol. Si es necesario, puede utilizarse una base, y ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y piridina y sales inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y terc-butóxido de potasio. La hidroxilamina puede ser utilizado en una cantidad de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. La temperatura de reacción es temperatura ambiente a 150°C, preferiblemente 50 a 100°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 20 horas.
El compuesto (IX) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 8 Este paso es un metodo para producir un compuesto (XII) convirtiendo el grupo amidoxima en el compuesto (XI) en un anillo 1,2,4-oxadiazol. Las reacciones utilizadas en este paso pueden ser llevadas a cabo, por ejemplo, por los métodos descritos en la Publicación Internacional No. W02005/026123, Publicación Internacional No. W02008/117175, Publicación Internacional No. W02008/156721, o de acuerdo con un método equivalente a esos métodos. Por ejemplo, las reacciones pueden ser llevadas a cabo reaccionando el compuesto (XI) con anhídrido acético, cloruro de acetilo, ortoformato de trietilo, y ortoacetato de trietilo en un solvente tal como tolueno, cloroformo, acético ácido, N,N-dimetilformamida N,N- metilpirrolidin-2-ona, y piridina. Si es necesario, puede utilizarse una base, y ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y piridina. La temperatura de reacción es temperatura ambiente a 150°C, preferiblemente 50 a 100°C. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas y preferiblemente de 0.5 a 20 horas.
El compuesto (XII) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 9 Este paso es un método para producir un compuesto (XIII) quitando el grupo terc-butoxicarbonilo, que es el grupo protector para el compuesto (XII), en la presencia de un ácido. Este paso puede ser llevado a cabo por un método similar a ese utilizado en el paso 3 antes mencionado o un equivalente del método a ese utilizado en el paso 3.
El compuesto (XIII) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 10 Este paso es un método para producir un compuesto (XIV) por una reacción de condensación de deshidratación entre el compuesto (XIII) y el compuesto (VIII). Este paso puede ser llevado a cabo por un método similar a ese utilizado en el paso 4 antes mencionado o un equivalente del método a ese utilizado en el paso 4.
El compuesto (XIV) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 11 Este paso es un método para producir un compuesto (I-3) eliminando el grupo protector (P) del sustituyente Z en el compuesto (XIV) en la presencia de un ácido. Este paso puede ser llevado a cabo por un método similar a ese utilizado en el paso 5 antes mencionado o un equivalente del método a ese utilizado en el paso 5.
El compuesto (I-3) a ser obtenido como en lo anterior puede ser aislado y purificado por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tal como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitation, y cromatografía.
Entre los compuestos de la fórmula general (I), un compuesto (I-4), en el que R-i es 1,3,4-oxadiazol sustituido con R7, puede ser producido, por ejemplo, por el método de producción 4 siguiente.
Método de producción 4 (1-1) Paso 12 Paso 13 Paso 14 en donde, R7 representa un grupo alquilo de Ci-C6 o un grupo trifluorometilo; R2, R3, y R4 se definen como en lo anterior.
Paso 12 Este paso es un metodo para producir un compuesto (XV) por una reacción de condensación de deshidratación entre el compuesto (1-1) obtenido por el método de producción 1 e hidrazida de terc-butoxicarbonilo. Este paso puede ser llevado a cabo por un método similar a ese utilizado en el paso 4 antes mencionado o un equivalente del método a ese utilizado en el paso 4.
El compuesto (XV) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
(Paso 13) Este paso es un método para producir un compuesto (XVI) al eliminar el grupo terc-butoxicarbonilo, que es el grupo protector para el compuesto (XV), en la presencia de un ácido. Este paso puede ser llevado a cabo por un método similar a ese utilizado en el paso 3 antes mencionado o un equivalente del método a ese utilizado en el paso 3.
El compuesto (XVI) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por metodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Paso 14 Este paso es un método para producir un compuesto (I-4) al convertir el grupo hidrazida de acilo en el compuesto (XVI) en un anillo 1 ,3,4-oxadiazol. Este paso puede ser llevado a cabo por un método similar a ese utilizado en el paso 8 antes mencionado o un equivalente del método a ese utilizado en el paso 8.
El compuesto (I-4) a ser obtenido como en lo anterior puede ser sometido al paso subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por métodos públicamente conocidos de aislamiento y purificación tales como concentración, concentración bajo presión reducida, cristalización, extracción de solvente, reprecipitación, y cromatografía.
Cuando el compuesto de la presente invención incluye isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros de posición, e isómeros rotacionales, una mezcla de cualquier isómero es también está comprendida por el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando los isómeros ópticos existen para el compuesto de la invención presente, los isómeros ópticos que son separados de las formas racémicas también son abarcados por el compuesto de la invención presente. Estos isómeros pueden ser obtenidos individualmente como un compuesto único por una teenica de síntesis o técnica de separación conocida per se (tal como concentración, extracción de solvente, cromatografía de columna, y recristalización).
El compuesto de la invención presente o una sal del mismo puede ser un cristal, y una forma única de cristal así como una mezcla polimórfica están comprendidas por el compuesto de la invención presente o una sal del mismo. Un cristal puede ser producido al llevar a cabo la cristalización aplicando un método de cristalización conocido per se. El compuesto de la invención presente o una sal del mismo pueden ser un solvato (tal como un hidrato) o un no solvato, y ambos de los cuales están comprendidos por el compuesto de la invención presente o una sal del mismo. Un compuesto marcado con, por ejemplo, un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, y 125l) también está comprendido por el compuesto de la presente invención o una sal del mismo.
La sal del compuesto de la invención presente se refiere a una sal común utilizada en el campo de la química orgánica, y ejemplos de la misma incluyen sales tales como, cuando un compuesto tiene un grupo carboxilo, una sal de adición de base del grupo carboxilo, y cuando un compuesto tiene un grupo amino o un grupo básico heterocíclico, una sal de adición de ácido del grupo amino o el grupo básico heterocíclico.
Ejemplos de la sal de adición de base incluyen una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio y una sal de potasio; una sal de metal alcalino térreo tal como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de amonio; y una sal orgánica de amina tal como una sal de trimetilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de procaína, y una sal de N,N'-dibenziletilendiamina.
Ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen una sal ácida inorgánica tal como un clorhidrato, un sulfato, un nitrato, un fosfato, y un perclorato; una sal ácida orgánica tal como un acetato, un formato, un maleato, un fumarato, un tartrato, un citrato, un ascorbato, y un trifluoroacetato; y un sulfonato tal como un metanosulfonato, un isetionato, un bencensulfonato, y un p-toluensulfonato.
El compuesto de la invención presente o una sal del mismo muestra una excelente actividad inhibidora selectiva de aurora A, y en particular, muestra una actividad inhibidora selectiva de aurora A extremadamente fuerte en comparación con la actividad inhibidora de aurora B y aurora C, y así es útil como un inhibidor selectivo de aurora A. Además, el compuesto de la invención presente o una sal del mismo muestra un excelente efecto anti-tumor, y así es útil como un agente anti-tumor. Aunque el cáncer a ser tratado no se limita particularmente, ejemplos de los mismos incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de duodeno, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y de conducto biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cérvico uterino, cáncer uterino, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer testicular, sarcoma de hueso y tejido suave, cáncer hematológico, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, mesotelioma, y cáncer hematológico. Preferiblemente, el cáncer a ser tratado es cáncer hematológico tal como linfoma de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos T perifericos, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, y mieloma múltiple, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, y cáncer de colon. Adicionalmente, el fármaco de la invención presente puede ser aplicado a humanos y animales diferentes de humanos.
También, dado que el compuesto de la invención presente o una sal del mismo tiene una excelente actividad inhibidora selectiva de aurora A, cuando es utilizado en combinación con un agente de direccionamiento de microtúbulo, potencia el efecto anti-tumor del agente de direccionamiento de microtúbulo. Por lo tanto, el compuesto de la invención presente o una sal del mismo es útil como un potenciador del efecto anti-tumor para un agente de direccionamiento de microtúbulo. Una composición que contiene el compuesto de la invención presente o una sal del mismo y un agonista de microtúbulo útil como un agente anti-tumor (fármaco de tratamiento de cáncer). La administración en combinación del compuesto de la invención presente o una sal del mismo y un agente de direccionamiento de microtúbulo es útil como un método para tratar cáncer. Ejemplos del agente de direccionamiento de microtúbulo incluyen un fármaco estabilizador de microtúbulo tal como un agente anticanceroso de taxano y un agente anticanceroso de epotilona, y preferiblemente, el agente de direccionamiento de microtúbulo es un agente anticanceroso de taxano. Ejemplos del agente anticanceroso de taxano incluyen paclitaxel, docetaxel, y cabazitaxel, y preferiblemente, el agente anticanceroso de taxano es paclitaxel. Ejemplos de agente anticanceroso de epotiloma incluyen epotilona B y epotilona D. El potenciador del efecto anti tumor de la invención presente puede ser administrado en cualquier momento, es decir, antes, o despues, o simultáneamente con la administración del agente de direccionamiento de microtúbulo. Preferiblemente, el potenciador del efecto anti-tumor de la invención presente puede ser administrado al mismo tiempo con, o dentro de cuatro horas antes de, o después de, la administración del agente de direccionamiento de microtúbulo. Cuando el potenciador del efecto anti-tumor de la invención presente es administrado separadamente de, o simultáneamente con el agonista de microtúbulo, por ejemplo, el potenciador del efecto anti-tumor puede ser administrado en tal cantidad que la cantidad de por lo menos un componente seleccionado de los compuestos de la invención o sales del mismo está en un intervalo de 0.01 a 100 moles, preferiblemente 0.05 a 50 moles, más preferiblemente 0.1 a 20 moles con respecto a un mol del agente de direccionamiento de microtúbulo. Aunque el cáncer a ser tratado no se limita particularmente, ejemplos de los mismos incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de duodeno, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y de conducto biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervico uterino, cáncer uterino, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer testicular, sarcoma de hueso y tejido suave, cáncer hematológico, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, mesotelioma, y cáncer hematológico. Preferiblemente, el cáncer a ser tratado es cáncer hematológico tal como linfoma de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos T periféricos, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, y mieloma múltiple, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, y cáncer de colon. Adicionalmente, el fármaco de la invención presente puede ser aplicado a humanos y animales diferentes de humanos.
También, según la invención presente, es posible combinar un componente seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la invención presente o sales del mismo, que son el ingrediente activo del potenciador antes mencionado del efecto anti-tumor, con un agente de direccionamiento de microtúbulo para preparar un agente anticanceroso formulado con un potenciador del efecto anti-tumor. En este caso, el agente anticanceroso puede ser aplicado en forma de una formulación mezclada que contiene el ingrediente activo total que consiste en el agente de direccionamiento de microtúbulo y un componente seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la invención presente o sales del mismo en una preparación única, alternativamente, el agente anticanceroso puede ser preparado en la forma de una preparación separada cada una conteniendo individualmente estos ingredientes activos, alternativamente, el agente anticanceroso puede ser preparado como una formulación de kit.
Cuando el compuesto de la invención presente o una sal del mismo es utilizado como un fármaco, un portador farmacéutico puede ser mezclado según sea necesario para preparar una composición farmacéutica. Varias formas de dosis pueden ser adoptadas según el propósito de prevención o tratamiento. Como la forma de la dosis, por ejemplo, cualquiera de un agente oral, una inyección, un supositorio, un ungüento, y un parche, es posible. El compuesto de la invención presente o una sal del mismo tiene excelente capacidad de absorción oral y exhibe una excelente actividad anti-tumor por la administración oral. A la luz de lo anterior, un agente oral es adoptado preferiblemente. Cada una de estas formas de dosis puede ser producida por los métodos de preparación de fármaco que son públicamente conocidos y comúnmente utilizados por los expertos en la téenica.
Como el portador farmacéutico, se utilizan varias clases de sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas utilizadas comúnmente como materiales farmacéuticos, y el portador farmacéutico es mezclado en una preparación sólida como por ejemplo un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, y un colorante, o en una preparación líquida como por ejemplo un solvente, un auxiliar de solubilización, un agente de suspensión, un agente de isotonización, un búfer, y un agente calmante. También, un aditivo para la preparación de fármaco tal como un conservante, un antioxidante, un colorante, un edulcorante, y un agente estabilizador también puede ser utilizado según sea necesario.
Cuando se prepara una preparación sólida oral, un excipiente, y si es necesario, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante, y un correctivo son añadidos al compuesto de la invención presente, y entonces, por ejemplo, una tableta, una tableta revestida, un gránulo, un polvo, y una cápsula pueden ser producidos por un procedimiento de rutina. Cuando se prepara una inyección, por ejemplo, se agrega un agente de ajuste de pH, un búfer, un estabilizador, un agente de isotonización, y un anestesico local, al compuesto de la invención presente, y una inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa puede ser producida por un procedimiento rutinario.
La cantidad del compuesto de la invención presente a ser incorporada en cada una de las formas de dosis unitarias antes mencionadas no es constante pero depende de, por ejemplo, los síntomas del paciente a quien el compuesto es aplicado, y de la forma de dosis del compuesto. Sin embargo, generalmente, la cantidad por forma de unidad de dosis es deseablemente 0.05 a 1000 mg para un agente oral, deseablemente 0.01 a 500 mg para una inyección, y deseablemente 1 a 1000 mg para un supositorio.
También, la dosis diaria de un fármaco que tiene la forma de dosificación antes mencionada varía dependiendo de, por ejemplo, los síntomas, peso corporal, edad, o sexo de un paciente, y así no puede ser determinado generalmente. Sin embargo, la dosis diaria del compuesto de la invención presente para un adulto normal (que pesa 50 kg) puede ser 0.05 a 5000 mg, preferiblemente 0.1 a 1000 mg, y el fármaco es administrada preferiblemente una vez al día o aproximadamente dos veces o tres veces al día en dosis divididas.
EJEMPLOS En lo siguiente, la invención presente será descrita específicamente por Ejemplos y Ejemplos de Prueba. Sin embargo, la invención presente no se limita a estos Ejemplos.
Para varios reactivos utilizados en los Ejemplos, se utilizaron productos comerciales a menos que se indicara lo contrario. Para la cromatografía en columna de gel de sílice, se usaron Purif-Pack (R) SI fabricado por Schott Moritex Corporation, KP-Sil (R) columna preempacada de sílice fabricada por Biotage, o HP-Sil (R) columna preempacada de sílice fabricada por Biotage. Para la cromatografía en columna de gel de sílice, se usó Purif-Pack (R) NH fabricado por Schott Moritex Corporation o columna preempacada KP-NH (R) fabricada por Biotage. Para la cromatografía preparativa de capa fina, se usó Kieselgel TM60F254, Art. 5744 fabricada por Merck o placa 60F254 de gel de sílice de NH2 fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Los espectros de RMN fueron medidos con AL400 (400 MHz; JEOL, Ltd.), el espectrómetro tipo Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.), o el espectrómetro tipo Inova 400 (400MHz; Agilent Technologies, Inc.) equipado con la sonda OMRMN (Protasis) usando, como el estándar interno, tetrametilsilano cuando estuvo contenido en un solvente deuterado, o al usar, como un estándar interno, un solvente de RMN en cualquier otro caso, y todos los valores d son expresados como ppm. Las reacciones en microondas fueron llevadas a cabo utilizando el Iniciador 8 fabricado por Biotage.
Tambien, para el espectro de LCMS, se usó ACQUITY SQD (quadrupole) fabricado por Waters Corporation.
Las abreviaciones tienen el significado siguiente s: Singulete d: Doblete t: Triplete dd: Doble doblete m: Multiplete br: Amplio brs: singulete amplio DMSO-d6: Dimetil sulfóxido deuterado CDCI3: Cloroformo Deuterado CD3OD: Metanol deuterado Xantfos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Pd2(dba)3: Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) K3P04: Fosfato tripotásico MsOH: Acido mesílico AIBN: Azobisisobutironitrilo HPMC: Hidroxipropilmetilcelulosa EJEMPLO 1 Síntesis de ácido 1-(2.3-diclorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)piridin-2-ihmetil¾piperidina-4-carboxílico (Compuesto 1 ) (Paso a) Síntesis de terc-butil 4-((6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)metil)-4-cianopiperidina-1-carboxilato N-Boc-4-cianopiperidina (5.35 g, 25.4 mmoles) se disolvió en 100 mL de tetrahidrofurano. Despues de enfriar la mezcla resultante a -78°C, se agregó una solución de complejo de diisopropilamida de litio/tetrahidrofurano en ciclohexano (1.5 M, 16.5 mL, 24.8 mmoles) mientras se mantenía la temperatura interna a o debajo de -70°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C por 20 minutos. A la mezcla de reacción así obtenida, 10 mL de una solución de 2-bromo-6-(bromometil)-3-fluoropiridina en THF (6.28 g, 23.4 mmoles) fue agregada mientras se mantenía la temperatura interna a o debajo de -70°C, seguido por agitación a -78°C por 20 minutos. A esta solución de reacción, una mezcla ácido clorhídrico (5M, 4.95 mL, 24.8 mmoles) y 95 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio fue agregada, seguido por agitación a temperatura ambiente y luego extracción con acetato de etilo. El extracto así obtenido fue lavado con salmuera saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro, y luego filtrado y concentrado. El residuo alquitranoso se disolvió en 6 mL de acetato de etilo, y 50 mL de heptano fue agregado por goteo mientras se agitaba. Entonces se agregaron cristales de siembra, seguido por agitación a temperatura ambiente por una hora. A la suspensión amarillo claro resultante, 50 mL de heptano se agregó además por goteo, seguido por agitación durante la noche. El sólido así obtenido fue recolectado por filtración y lavado con una solución de acetato de etilo en heptano, y luego se secó bajo presión reducida, con lo cual el producto del título fue obtenido como un sólido blanco mate (7.10 g, 17.8 mmoles) (rendimiento 76%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.45 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.1, 3.5 Hz), 4.16 (2H, br), 3.09-2.93 (2H, m), 3.04 (2H, s), 1.95-1.84 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.48 (9H, s); ESI-MS m/z 298, 300 (MH+).
(Paso b) Síntesis de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-4-cianopiperidina-1-carbox¡lato de tere-butilo El compuesto (6.37 g, 16.0 mmoles) obtenido por el paso antes mencionado a, 5-amino-1-t-butil-3-metilpirazol (2.42 g, 15.8 mmoles), xantfos (65.9 mg, 114 pmoles), Pd2(dba)3 (51.1 mg, 55.8 mhio?be), y K3P04 (3.63 g, 17.1 mmoles) se colocó en un contenedor de reacción, y 50 mL de tolueno fue agregado al final, seguido por desaeración y sustitución de argón. La mezcla así obtenida se agitó a 110°C por ocho horas, seguido por adición de 200 mL de acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla así obtenida fue lavada con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y luego se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 10 ml_ de acetato de etilo, y 40 mL de heptano fue agregado mientras se agitaba a 75°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante fue recolectado por filtración y lavado con 15% de acetato de etilo/heptano, y luego secado bajo presión reducida, con lo cual el compuesto del título (4.15 g, 8.81 mmoles) fue obtenido como un sólido blanco (rendimiento 56%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación. 1H-NMR (CDC ) d: 7.26 (1H, dd, J=10.7, 8.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.0, 3.2 Hz), 6.23-6.15 (2H, m), 4.19-3.92 (2H, m), 3.09-2.92 (2H, m), 2.85 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.95-1.86 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.58-1.48 (2H, m), 1.46 (9H, s); ESI-MS m/z 471 (MH+).
(Paso c) Síntesis de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-piperidina-4-carbonitrilo El compuesto (4.11 g, 8.73 mmoles) obtenido por el paso b antes mencionado se disolvió en THF (33 mL), al cual se agregó MsOH (7.0 mL)en un lote de agua. La solución así obtenida se agitó a temperatura ambiente por dos horas, y el contenido resultante se vertió en 160 mL de agua. La solución acuosa así obtenida fue lavada con 50 mL de ¡sopropil eter, y se agregaron 21.5 mL de hidróxido de sodio 5 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo así obtenida fue lavada con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado fue concentrado, con lo cual el compuesto del título (3.09 g, 8.34 mmoles) fue obtenido (rendimiento 96%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación. 1H-NMR (CDCIs) d: 7.22 (1 H, dd, J=10.6, 8.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.0, 3.2 Hz), 6.25-6.16 (2H, m), 3.02-2.95 (2H, m), 2.91-2.84 (2H, m), 2.83 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.90-1.83 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.59-1.49 (2H, m); ESI-MS m/z 371 (MH+).
(Paso d) Síntesis de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1 H-pirazol-5-ilamino)-5-fluorop¡ridin-2-il)metil)-1-(2,3-diclorobenzoiDpiperidina-4-carbonitrilo A una mezcla del compuesto (3.65 g, 9.85 mmoles) obtenida por el paso c antes mencionado, se agregó ácido 2,3-diclorobenzoico (2.05 g, 10.8 mmoles), y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (1.80 g, 13.3 mmoles), se agregaron 25 mL de acetonitrilo, y luego se agregó clorhidrato de WSC (2.05 g, 10.7 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se agregaron 30 mL de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación por 15 minutos. La mezcla así obtenida fue extraída con acetato de etilo. La capa resultante de acetato de etilo fue lavada secuencialmente con agua, ácido clorhídrico 1 M, agua, y salmuera saturada. La solución de acetato de etilo así obtenida fue lavada con sulfato de sodio anhidro, y luego se filtró y se concentró, con lo cual el compuesto del título (5.55 g) fue obtenido como un sólido blanco (rendimiento 100%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 543, 545 (MH+).
(Paso e) Síntesis del Compuesto 1 El compuesto (524 mg, 0.964 mmoles) obtenido por el paso d antes mencionado se disolvió en 3 ml_ de 1,4-dioxano, y luego se agregaron 3 ml_ de ácido clorhídrico 5 M. La solución resultante fue calentada a 150°C por 10 minutos en un aparato de reacción de microondas. La mezcla de reacción resultante fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se disolvió en cloroformo, seguido por lavado con salmuera saturada. La solución de cloroformo así obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10), y el sólido así obtenido fue reprecipitado en etanol-acetato de etilo, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (290 mg, 0.573 mmoles) como un sólido blanco (rendimiento 59%). Los valores de la propiedad física se muestran en el Cuadro 9.
EJEMPLOS 2 A 13 Usando las materias primas listadas en los Cuadros 1 a 3, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2 a 13 de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1. Los valores de la propiedad física se muestran en los Cuadros 9 a 17.
CUADRO 1 Ejemplo Nombre del compuesto Materia prima 1 [Materia prima 2 Materia prima 3 ¡ - - - - - - - ¡ - l ' . - - - - ' - - l CUADRO 2 CUADRO 3 EJEMPL0 14 Síntesis de 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoiH-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida (Compuesto 14) A una mezcla del compuesto 13 (50 mg, 0.1 mmoles) obtenida en el Ejemplo 13, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (40 mg, 0.21 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (30 mg, 0.22 mmoles), clorhidrato de metilamina (25 mg, 0.37 mmoles), y 1 mL de dimetilformamida, se agregó 0.05 mL de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente por 13 horas. A la mezcla de reacción resultante, se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto resultante fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y luego concentrado. El residuo así obtenido se purificó por HPLC, con lo cual el compuesto del título (41 mg, 0.082 mmoles) fue obtenido como un sólido blanco (rendimiento 82%). Los valores de la propiedad física se muestran en los Cuadros 9 a 17.
EJEMPLOS 15 A 21 En los Ejemplos 15 a 21, usando las materias primas especificadas en los Cuadros 4 a 5, los compuestos fueron sintetizados por un metodo de acuerdo al Ejemplo 14. Los valores de la propiedad física se muestran en los Cuadros 9 a 17.
CUADRO 4 CUADRO 5 EJEMPLO 22 Síntesis de (3-cloro-2-fluorofenilH4-((5-fluorc>-6-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1- ¡Dmetanona (Compuesto 22) (Paso a) Síntesis de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5- ilamino)-5-fluoropiridin-2-il)metil)-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)piperidina-1- carboxilato de tere-butilo El compuesto (50 g) obtenido en el Ejemplo 1 (Paso b) se disolvió en 530 mL de etanol a 60°C. La solución resultante se regresó a temperatura ambiente y se agregaron 65 mL de una solución acuosa al 50% de hidroxilamina, seguido por agitación a 60°C por 46 horas. La solución de reacción resultante se agregó a agua destilada, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con agua destilada y salmuera saturada. La solución resultante fue secada sobre sulfato de sodio y luego concentrada bajo presión reducida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (53 g, 106 mmoles) (rendimiento 100%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 504 (MH+).
(Paso b) Síntesis de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-¡lamino)-5-fluoropiridin-2-¡l)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto (53 g, 106 mmoles) obtenido por el paso a antes mencionado fue suspendido en 525 mL de tolueno, y se agregaron 10 mL de anhídrido acetico, seguido por agitación a temperatura ambiente por una hora y 20 minutos, y luego a 100°C por 16 horas. A la solución de reacción resultante, se agregaron en secuencia 175 mL de amoníaco acuoso, 500 mL de agua destilada, y 500 mL de acetato de etilo en un baño de hielo, seguido por lavado con salmuera saturada. La capa acuosa resultante fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante fue lavada con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y luego se concentró bajo presión reducida, con lo cual el compuesto del título (58 g) fue obtenido como un producto crudo purificado. Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 528(MH+).
(Paso c) Síntesis de N-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-¡l)-3-fluoro-6-((4-(5-metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-4-il)metil)piridina-2-amina El compuesto (57 g) obtenido por el paso b antes mencionado se disolvió en 210 mL de acetonitrilo, y se agregaron TI mL de ácido mesílico en un baño de hielo, seguido por agitación en un baño de hielo por una hora, y luego a temperatura ambiente por 17 horas. La solución de reacción resultante fue agregada a 500 mL de agua destilada en un baño de hielo, seguido por lavado con 500 mL de diisopropil eter. A la capa acuosa resultante, se agregaron 100 mL de hidróxido de sodio 5 M en un baño de hielo, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y luego se concentró bajo presión reducida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (44 g, 102 mmoles) (rendimiento 91%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 428(MH+).
(Paso d) Síntesis de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilam¡no)-5-fluorop¡ridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2.4-oxadiazol-3-il)p¡peñd¡n-1-il)(3-cloro-2-fluorofen¡l)metanona El compuesto (44 g) obtenido por el paso c antes mencionado, ácido 3-cloro-2-fluorobenzoico (20 g), y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (21 g) se disolvieron en 343 mL de acetonitrilo, y en un baño de hielo, se agregó clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (22 g) fue agregado, seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. A la solución de reacción resultante, se agregó hidróxido de sodio 1 M (500 mL), seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con agua destilada, ácido clorhídrico 1 M, agua destilada, y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue cristalizado de heptano-acetato de etilo, con lo cual el compuesto del título (52 g, 89 mmoles) fue obtenido (rendimiento 86%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 584,586 (MH+).
(Paso e) Síntesis del Compuesto 22 El compuesto (2.94 g, 5.03 mmoles) obtenido por el paso d antes mencionado se disolvió en 30 mL de ácido clorhídrico 5 M y 20 mL de 2-propanol, seguido por calentamiento a 100°C por dos horas. La solución de reacción resultante fue enfriada en hielo, y agua y luego se agregó hidróxido de sodio 5 M para ajustar el pH a aproximadamente 8, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto así obtenido fue lavado con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 95/5), con lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.26 g, 4.28 mmoles) (rendimiento 85%). Los valores de la propiedad física se muestran en los Cuadros 9 a 17.
EJEMPLOS 23 A 27 En los Ejemplos 23 a 27, usando las materias primas especificadas en los Cuadros 6 a 7, los compuestos fueron sintetizados por un metodo de acuerdo con el Ejemplo 22. Los valores de la propiedad física se muestran en los Cuadros 9 a 17.
CUADRO 6 CUADRO 7 EJEMPLO 28 Síntesis de (3-cloro-2-fluorofen¡0(4- (5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-ihmetil)-4-(5-metil-1.3.4-oxadiazoi-2-ihpiperidin-1- ihmetanona (Compuesto 28) (Paso al Síntesis de 2-(1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ihmetinpiperidin-4-carbonihhidrazina carboxilato de tere-butilo El compuesto 13 (62 mg, 0.13 mmoles) obtenido en el Ejemplo 13, terc-butoxicarbonil hidrazida (25 mg, 0.19 mmoles), y 1-h¡drox¡benzotriazol monohidratado (30 mg, 0.22 mmoles) se disolvieron en 3 mL de dimetilformamida, y se agregó clorhidrato de (1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (41 mg, 0.22 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente por tres horas. A la mezcla de reacción resultante, se agregó agua, y la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante fue filtrada y concentrada, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 95/5), con lo cual se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 0.12 mmoles) (rendimiento 92%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 604, 606(MH+).
(Paso b) Síntesis de Compuesto 28 El compuesto (70 mg, 0.12 mmoles) obtenido por el paso a antes mencionado se disolvió en 4 mL de cloroformo, y se agregaron 2 mL de ácido trifluoroacetico, seguido por agitación a temperatura ambiente por tres horas. La mezcla de reacción resultante fue concentrada, y al residuo, se agregaron cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio por separación de fase. La capa de cloroformo fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada, y concentrada. Al residuo así obtenido, se agregaron 4 mL de tolueno y 0.5 mL de orto acetato de etilo, seguido por agitación mientras se calentaba a 110°C por dos horas. A la solución de reacción resultante, se agregó agua a temperatura ambiente, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto así obtenido fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10), con lo cual se obtuvo el compuesto del título (39 mg, 0.077 mmoles) (rendimiento 64%). Los valores de la propiedad física se muestran en los Cuadros 9 a 17.
EJEMPLO 29 Síntesis de (3-cloro-2-fluorofenin(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)metiD-4-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-ihpiperidin-1- ¡Dmetanona (Compuesto 29) A una mezcla del compuesto 13 (49 mg, 0.10 mmoles) obtenido en el Ejemplo 13, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (38 mg, 0.20 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (27 mg, 0.20 mmoles), acetamidoxima (15 mg, 0.20 mmoles), y dimetilformamida (1 mL), se agregó diisopropiletilamina (0.07 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente por siete horas. A la mezcla de reacción resultante, se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto así obtenido fue secado sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se filtró y se concentró. Al producto crudo así obtenido, se agregó 1,4-dioxano (1 mL), y la mezcla resultante fue irradiada a 120°C por seis horas con agitación usando un aparato de reacción de microondas (Biotage Initiator 8). Despues de la concentración, el residuo así obtenido se purificó por HPLC, con lo cual el compuesto del título (29 mg, 0.055 mmoles) fue obtenido como un sólido anaranjado claro (rendimiento 55%). Los valores de la propiedad física se muestran en los Cuadros 9 a 17.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 Síntesis de 5-(1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((6-(1H-pirazol-3- ilam¡no)p¡rid¡n-2-il)metil)piperid¡n-4-il)-1.3.4-oxadiazol-2(3H)-ona (Compuesto Comparativo 1) El Compuesto Comparativo 1 fue sintetizado como sigue de acuerdo con el metodo descrito en la Publicación Internacional No. W02009/104802. A 5-(4-((6-((1 -terc-butil-1 H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ona (4.45 g, 8.03 mmoles), se agregó ácido clorhídrico 5 M (40 mL) y 2-propanol (40 mL), seguido por agitación a 100°C por cuatro horas. A la mezcla de reacción resultante, se agregó hidróxido de sodio 5 M (40 mL), y la solución resultante fue separada y extraída con cloroformo. El extracto resultante de cloroformo fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 95/5), y luego se lavó en acetato de etilo con agitación, con lo cual el compuesto del título (1.63 g, 3.29 mmoles) fue obtenido como un sólido anaranjado claro (rendimiento 41%). Los valores de la propiedad física se muestran en el Cuadro 18.
EJEMPLOS COMPARATIVOS 2 A 5 Y 7 En los Ejemplos Comparativos 2 a 5 y 7, usando las materias primas especificadas en el Cuadro 8, los compuestos fueron sintetizados de acuerdo a un metodo equivalente a ese usado en el Ejemplo 1. Los valores de la propiedad física se muestran en el Cuadro 18.
CUADRO 8 EJEMPLO COMPARATIVO 6 Síntesis de ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-ciano-6-í5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (Compuesto Comparativo 6) (Paso a) Síntesis de 4-etil 4-((5-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil)piperidina-1.4-dicarboxilato de tere-butilo En 21 mL de tetracloruro de carbono, se disolvió 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (880 mg, 4.26 mmoles), y se agregaron N-bromosuccinimida (682 mg, 3.83 mmoles) y AIBN (70 mg, 0.426 mmoles), seguido por agitación a 90°C por una hora. La solución de reacción resultante fue concentrada, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 95/5), con lo cual se obtuvo 3-bromo-6-(bromometil)-2-cloropiridina como un producto crudo purificado.
En 18 mL de tetrahidrofurano, N-Boc piperidina carboxilato de etilo (1.16 mL, 4.72 mmoles) se disolvió, y se agregó una solución de un complejo de diisopropilamida de litio/tetrahidrofurano en ciclohexano (1.5 M, 3.3 mL, 4.96 mmoles) a -78°C, seguido por agitación por 40 minutos. Luego, 2 mL de la solución de 3-bromo-6-(bromometil)-2-cloropiridina en tetrahidrofurano obtenido como en lo anterior fue agregado por goteo, seguido por más agitación por 10 minutos. A la solución de reacción resultante, se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y la temperatura se elevó, y la solución se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa resultante de acetato de etilo fue lavada con salmuera saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 65/35), con lo cual se obtuvo el compuesto del título (592 mg, 1.28 mmoles) (rendimiento 27%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 461 , 463, 465 (MH+).
(Paso b) Síntesis de 4-((5-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil)-1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)piperidina-4-carboxilato de etilo El compuesto (590 mg, 1.28 mmoles) obtenido por el paso a antes mencionado se disolvió en 5 mL de cloroformo, y se agregaron 2 mL de ácido trifluoroacetico, seguido por agitación a temperatura ambiente por una hora. La solución de reacción resultante fue concentrada y disuelta en 5 mL de DMF. Luego, 1H-benzo[b][1,2,3]-triazol-1-il 3-cloro-2-fluorobenzoato (411 mg, 1.41 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.45 mL, 2.56 mmoles) fue agregado a 0°C, seguido por agitación por 15 minutos. Se agregó agua, y la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo. La capa resultante de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50), con lo cual se obtuvo el compuesto del título (581 mg, 1.13 mmoles) (rendimiento 88%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 517, 519, 521 (MH+).
(Paso c) Síntesis de ácido 4-((5-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil)-1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)p¡peridina-4-carboxílico El compuesto (310 mg, 0.598 mmoles) obtenido por el paso b antes mencionado se disolvió en 6 mL de etanol, y se agregó hidróxido de sodio 5 M (0.96 mL), seguido por agitación a 80°C por 1.5 horas. La solución de reacción resultante se diluyó con agua, y ácido clorhídrico 5 M fue agregado para ajustar el pH a 1 , seguido por extracción con acetato de etilo. La capa resultante de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 30/70 a 0/100 ® cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10), con lo cual se obtuvo el compuesto del título (259 mg, 0.526 mmoles) (rendimiento 88%). Los valores de la propiedad física se muestran a continuación.
ESI-MS m/z 489, 491 , 493 (MH+).
(Paso d) Síntesis del Compuesto Comparativo 6 Al compuesto (80 mg, 0.163 mmoles) obtenido por el paso c antes mencionado y cianuro de cobre (16 mg, 0.180 mmoles), se agregó 1 ml_ de N-metilpirrolidona, y la mezcla resultante mezcla fue irradiada a 195°C por 40 minutos con agitación usando un aparato de reacción de microondas (Biotage Initiator 8). La solución de reacción resultante fue diluida con agua y se agregó ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa resultante de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100 ® cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10), con lo cual se obtuvo ácido 4-((5-ciano-6-cloropiridin-2-il)metil)-1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)piperidina-4-carboxílico (9 mg) como un producto crudo purificado. Al producto crudo purificado obtenido en este paso (9 mg), 5-amino-1-terc-butil-3-metilpirazol (3.5 mg, 0.022 mmoles), xantfos (2.4 mg, 0.0041 mmoles), Pd2(dba)3 (2.0 mg, 0.0023 mmoles), y fosfato de potasio (8.7 mg, 0.041 mmoles), se agregó 0.2 mL de dioxano, seguido por agitación a 100°C por 3.5 horas. La solución de reacción resultante fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa resultante de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 25/75 a 0/100 ® cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10), con lo cual se obtuvo ácido 4-((6-(1 -terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-5-cianopiridin-2-il)metil)-1-il)-1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)piperidina-4-carboxílico (4 mg) como un producto crudo. El producto crudo así obtenido (4 mg) se disolvió en 0.5 ml_ de ácido trifluoroacetico y 0.05 mL de anisol, seguido por agitación con calentamiento a 85°C por una hora. Después de la concentración, el residuo así obtenido se purificó por HPLC de fase inversa, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (1 mg, 0.002 mmoles) (rendimiento 1%). Los valores de la propiedad física se muestran en el Cuadro 18.
CUADRO 9 l l i - - - - CUADRO 10 l l l i , l - _ _ - CUADRO 11 CUADRO 12 l - - - - - CUADRO 13 l i - i - - CUADRO 14 i l , .
CUADRO 15 l - - _ - _ CUADRO 16 _ _ CUADRO 17 J CUADRO 18 EJEMPLO DE PRUEBA 1 Evaluación de actividades inhibidoras en aurora A v aurora B La actividad inhibidora de un compuesto de prueba en aurora A y aurora B fue medida de acuerdo con el metodo siguiente. Como un compuesto de control, se usó MLN8237, que está bajo desarrollo clínico como un inhibidor selectivo de aurora A. 1) Purificación de la proteina aurora A El ADNc que codifica la aurora A humana que tiene una etiqueta de histidina fusionada al extremo N fue insertada en un vector de expresión y esta proteína fue expresada a un alto nivel en la cepa de E. coli BL21-CodonPlus (DE3)-RIL. El E. coli fue recolectado y solubilizado, y la proteína aurora A humana fusionada a la etiqueta de histidina fue extraída por adsorción a una columna quelada de níquel y luego eluida con imidazol de la columna. La fracción activa fue desalada con una columna de desalado, con lo cual se obtuvo una enzima purificada. 2) Medición de la actividad inhibidora en aurora A Para el método in vitro para medir la actividad inhibidora de los compuestos antes mencionados en la actividad de aurora A cinasa, se realizó con referencia al método descrito en JP-A-2008-81492. Como el primer paso de medición de la actividad inhibidora del compuesto, el compuesto de prueba fue diluido serialmente con dimetil sulfóxido (DMSO). Subsiguientemente, se agregaron la proteína purificada aurora A humana, FL-Peptido 21 (Caliper Life Sciences, Inc., una concentración final de 100 nM), ATP (una concentración final de 5 mM), y la solución del compuesto de la invención presente en DMSO (una concentración final de DMSO de 5%) a un búfer de reacción [50 mM búfer de Tris-ácido clorhídrico (pH 7.4), acetato de magnesio 15 mM, y ácido etilendiamin-N, N, N', N'-tetraacético 0.2 mM (EDTA)]. Luego, la mezcla resultante se incubó a 25°C por 50 minutos para realizar las reacciones de cinasa. Luego, el Reactivo de Unión Progresiva IMAP (R) diluido 500 veces con el búfer A de Unión Progresiva IMAP (R) (el producto de Molecular Devices, LLC.) fue agregado al miso para terminar la reacción de la cinasa. Después de dejar el producto resultante reposar en la oscuridad a temperatura ambiente por 120 minutos, se determinó la cantidad de fosforilación del grado de polarización de fluorescencia según se midió por el PHERAstar (BMG LABTECH, longitud de onda de excitación de 485 nm, longitud de onda de detección de 520 nm). Luego, la concentración del compuesto al que puede inhibirse la reacción de fosforilación por 50% fue definida como el valor de IC5o (nM), y los resultados se muestran en el Cuadro 19. 3) Medición de la actividad de aurora B cinasa El método in vítro para medir la actividad inhibidora del compuesto de prueba en la actividad de aurora B cinasa se realizó en una manera similar al metodo anterior para aurora A, y la proteína aurora B humana recombinante purificada fue comprada a Cama Biosciences, Inc. El búfer de reacción tiene la composición siguiente: HEPES 20 mM (pH 7.4), DTT 2 mM, Tween-20 al 0.01%, cloruro de magnesio a una concentración final de 1 mM, y ATP a una concentración final de 40 mM, y el tiempo de incubación fue 60 minutos. La concentración del compuesto al que puede inhibirse la reacción de fosforilación por 50% fue definida como el valor de IC50 (nM), y los resultados se muestran en el Cuadro 19.
CUADRO 19 Como resultado, se confirmó que los compuestos de la invención presente exhibieron una actividad inhibidora más alta en aurora A y una actividad inhibidora más baja en aurora B aún en comparación con MLN8237, que es el compuesto de control, con lo cual se exhibió selectividad para la aurora A. En contraste, el Ejemplo Comparativo 6 no exhibió ni actividad inhibidora en aurora A ni selectividad para aurora A. De los resultados antes mencionados, fue sugerido que la incorporación de un sustituyente específico en la posición específica (un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de Ci-C6 en R2) en el anillo piridina en la estructura del compuesto de la invención presente representado por la fórmula general (I) podría impartir no sólo una actividad inhibidora alta en la aurora A, sino también selectividad en la aurora A.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Evaluación del efecto inhibidor en la proliferación celular Las células de la línea celular de cáncer de estómago derivadas humanas SNU-16 fueron cada una rutinariamente subcultivadas en medio RPMI-1640 conteniendo suero bovino fetal al 10% (FBS) y medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) conteniendo FBS al 10% para mantener la densidad celular a no más del 80%. Para iniciar una prueba para la actividad inhibidora en la proliferación celular, cada una de las células fue suspendida en el medio antes mencionado y sembrada en cada pozo de una placa de fondo plano de 96 pozos (placa negra con un fondo transparente) a 2,500 o 3,000 células por pozo. Las células luego fueron cultivadas por un día a 37°C en una incubadora conteniendo gas bióxido de carbono al 5%. El día siguiente, el compuesto de la invención presente y el compuesto objeto fueron disueltos en DMSO, y usando DMSO, los compuestos de prueba fueron diluidos serialmente a concentración de 200 veces la concentración final. La solución de los compuestos de prueba en DMSO fue diluida con el medio usado para cultivo, y luego agregado a cada pozo de la placa de cultivo celular a una concentración final de DMSO de 0.5%. Las celulas se cultivaron por 72 horas a 37°C en una incubadora conteniendo gas bióxido de carbono al 5%. Las células se contaron al momento de la adición de los compuestos de prueba y 72 horas después de cultivar usando un Kit de Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CelITiter-Glo (el producto de Promega) basado en el protocolo recomendado por Promega. El reactivo incluido en el kit fue agregado a cada placa, seguido por agitación, y las placas se dejaron reposar a temperatura ambiente por 10 minutos. Con el término de la reacción, se midió la señal luminiscente usando un lector de microplaca.
La tasa de inhibición de proliferación celular se calculó mediante la siguiente fórmula, y se determinó la concentración del compuesto de prueba en la cual la proliferación celular se inhibió por 50% (Gl50 (nM)). Los resultados se muestran en el Cuadro 20.
Tasa de inhibición de la proliferación celular (%) = (C-T) / (C-C0) x 100 T: Señal de luminiscencia en un pozo con la adición del compuesto de prueba C: Señal de luminiscencia en un pozo sin la adición del compuesto de prueba C0: Señal de luminiscencia en un pozo medida antes de la adición del compuesto de prueba CUADRO 20 Como resultado, el compuesto de la invención presente exhibió el efecto inhibidor en la proliferación celular, y así se sugirió que es útil como un agente anti-tumor.
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Evaluación de la capacidad de absorción oral El test compuesto fue suspendido o disuelto en HPMC al 0.5% y administrado oralmente a un ratón BALB/cA. La sangre fue extraída del plexo venoso retro-orbital 0.5, 1, 2, 4, y 6 horas despues de la administración orla para obtener plasma. La concentración del compuesto en el plasma así obtenido se midió por LCMS y se evaluó la capacidad de absorción oral.
Como resultado, después de la administración oral, se observaron las concentraciones adecuadas en plasma con los compuestos de los Ejemplos 1, 11, 12, 13, y 22, que son los compuestos de la invención presente, mostrando una capacidad de absorción oral favorable. Entre tanto, los Ejemplos Comparativos 2 a 5 y 7 no exhibieron una oral capacidad de absorción oral adecuada (AUC0-6hr fue menor que 1/8 de ese de los compuestos de la invención presente). Por lo tanto, se consideró difícil incorporar esos compuestos en preparaciones administradas oralmente como el ingrediente activo, y entonces no podría esperarse ningún efecto clínico de la administración oral. De los resultados anteriores, fue revelado que la incorporación de un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C-1-C6 a R2 en el anillo piridina en la estructura del compuesto de la invención presente representada por la fórmula general (I) impartió alta capacidad de absorción oral.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Evaluación del efecto anti-tumor (1) La línea celular de cáncer cervical uterino humano introducido a luciferasa (Hela-Luc) fue trasplantado subcutáneamente en un ratón desnudo, y cuando el volumen del tumor injertado alcanzó 100 a 200 mm3, cinco ratones en un grupo fueron agrupados en el grupo de administración de un sólo fármaco y grupo de administración combinada por un metodo de estratificación aleatorizada para lograr un volumen de tumor uniforme en cada grupo (día 1). En los grupos de administración de fármaco, Grupo 1: se administró paclitaxel (30 mg/kg) intravenosamente en el día 1, Grupo 2: el compuesto de la invención presente (Compuesto 1) (60 mg/kg) fue administrado oralmente dos veces al día en el día 2 y día 3, y el Grupo 3: se administró el Compuesto Comparativo 1 (60 mg/kg) oralmente dos veces al día en el día 2 y día 3. En los grupos de administración combinada, Grupo 4: se administró paclitaxel (30 mg/kg) intravenosamente en el día 1 y se administró el Compuesto 1 (60 mg/kg) oralmente dos veces al día en el día 2 y día 3, y Grupo 5: se administró paclitaxel (30 mg/kg) intravenosamente en el día 1 y se administró el Compuesto Comparativo 1 (60 mg/kg) oralmente dos veces al día en el día 2 y día 3. Para comparar el efecto anti-tumor realizado por la administración del fármaco, estableciendo el volumen del tumor en el momento del agrupamiento a 1 , el volumen relativo del tumor (RTV) fue determinado de acuerdo con la siguiente fórmula como una tasa de proliferación de tumor.
RTV = (volumen del tumor en el día de medición de volumen de tumor) / (volumen de tumor al momento del agrupamiento) En el Cuadro 21 , se muestran los valores de RTV promedio de los grupos de administración de un sólo fármaco y de control (Grupos 2 y 3) en el 23° día despues del agrupamiento, y los valores de RTV promedio del grupo administrado sólo con paclitaxel (Grupo 1) y se muestran los grupos de administración de combinación (Grupos 4 y 5) en el 23° y 46° días después del agrupamiento.
También, la tasa de control de la enfermedad (DCR) descrita en, por ejemplo, J. Clin. Oncol., 29 (31), pp. 4129 a 4136, (2010) se usó también como el índice del efecto anti-tumor realizado por la administración del fármaco. El DCR fue definido como la proporción de individuos en los que el RTV no excede 1 en el día final de la medición del volumen del tumor (día 46). El DCR fue obtenido de acuerdo con la siguiente fórmula y los resultados se muestran en el Cuadro 21.
DRC (%) = [(Número de individuos en los que la RTV no excede 1 en el día final de la medición del volumen del tumor) / (Número de ratones que sobrevivieron en el día final)] c 100 Mientras tanto, como el índice de toxicidad sistemica causada por la administración del fármaco, se usó el cambio en el peso corporal (BWC). Le BWC fue calculada de acuerdo con la siguiente fórmula y los valores promedio de BWC se muestran en el Cuadro 21.
BWC (%) = ([(peso corporal del ratón en el día de la medición del peso corporal) - (peso corporal del ratón al momento del agolpamiento)] / (peso corporal del ratón al momento del agolpamiento)) c 100 CUADRO 21 * Un ratón de cinco ratones murió en el día 29 Como resultado, en comparación con el grupo administrado sólo con paclitaxel (Grupo 1), el efecto anti-tumor fue remarcadamente potenciado en el grupo al que se dio la administración de la combinación de los compuestos de la invención presente (Compuesto 1) y paclitaxel (Grupo 4) sin que la toxicidad aumentara en gran medida, lo que se manifiesta como, por ejemplo, una disminución en el peso corporal. Tambien, de los valores de RTV y DCR en el día 46 de administración, se encontró que podría esperarse un efecto continuo reductor de tumor de la administración del Compuesto 1. Mientras tanto, como es aparente de los valores de RTV y DCR en el día 23 y día 46 de administración, el Compuesto Comparativo 1 no potenció claramente el efecto anti-tumor cuando se administró en combinación con paclitaxel (Grupo 5), en comparación con el grupo administrado sólo con paclitaxel (Grupo 1).
EJEMPLO DE PRUEBA 5 Evaluación del efecto anti-tumor (21 Por un método similar a ese usado en el Ejemplo de Prueba 4, la línea celular de cáncer cervical uterino humano introducido en luciferasa (Hela-Luc) fue trasplantado simultáneamente en un ratón desnudo, y cinco ratones en un grupo fueron agrupados en el grupo de administración de un sólo fármaco y el grupo de administración de combinación por un método de estratificación aleatorizado (día 1). En los grupos de administración de un sólo fármaco, el paclitaxel (20 mg/kg) fue administrado intravenosamente en el día 1. También, el Compuesto 13 (30 mg/kg) o el Compuesto 22 (100 mg/kg) se administró oralmente dos veces al día en el día 2 y día 3. En los grupos de administración de combinación, el paclitaxel (20 mg/kg) fue administrado intravenosamente en el día 1, y el Compuesto 13 (30 mg/kg) o el Compuesto 22 (60 mg/kg) fue administrado oralmente dos veces al día en el día 2 y día 3. Los valores promedio de RTV y BWC en el 11o día despues del agrupamiento se muestran en los Cuadros 22 y 23.
CUADRO 22 CUADRO 23 Como resultado, en comparación con el grupo administrado sólo con paclitaxel, el efecto anti-tumor fue remarcadamente potenciado en el grupo que recibió la administración de combinación del Compuesto 13 o el Compuesto 22, ambos de los cuales son compuestos de la invención presente, y el paclitaxel, sin aumentar en gran medida la toxicidad, lo que se manifiesta como, por ejemplo, una disminución en el peso corporal.
EJEMPLO DE PRUEBA 6 Medición de la actividad de la aurora C cinasa La actividad inhibidora del compuesto de la invención presente en la actividad de aurora C cinasa se midió in vitro. Específicamente, usando el Ensayo de Cambio de Movilidad Off-chip, se realizaron las reacciones por el siguiente procedimiento.
Al búfer de reacción (HEPES 20 mM, Tritón X-100 al 0.01%, DTT 2 mM, pH 7.5), se agregaron el compuesto de la invención presente, ATP (una concentración final de 25 mM), sustratos (Kemptide, una concentración final de 1000 nM), magnesio (una concentración final de 5 mM), y aurora C cinasa humana purificada, seguido por mezclado. Luego, las reacciones se dejaron proceder a temperatura ambiente por una hora. Para obtener la aurora C cinasa humana purificada, la proteína GST fue fusionada en el extremo N de la aurora C cinasa de longitud completa, y la proteína resultante fue expresada por baculovirus. La proteína fusionada GST-aurora C se purificó por cromatografía de glutationa sepharosa. Con el término de la reacción, se agregó la solución de término de la reacción (QuickScout Screening Assist MSA; Cama Biosciences, Inc.), y se separaron el péptido de sustrato y el péptido fosforilado en la solución de reacción y se cuantificaron por el sistema LabChip 3000 (Carna Biosciences, Inc.). El método in vitro para medir la actividad inhibidora del compuesto de la invención presente en la actividad de aurora C cinasa se realizó de acuerdo con el metodo de medición de la actividad inhibidora de aurora A demostrado en el Ejemplo de Prueba 1-2) anterior, y define la concentración del compuesto al que la reacción de fosforilación puede ser inhibida por 50% como el valor de IC50 (nM), la actividad inhibidora resultante en la aurora C cinasa se comparó con la actividad inhibidora en aurora A obtenida en el Ejemplo de Prueba 1-2 antes mencionado).
Como resultado, la actividad inhibidora del compuesto de la invención presente en aurora C fue 80 a 100 veces tan débil como la actividad inhibidora en aurora A, sugiriendo una actividad inhibidora selectiva significante de aurora A del compuesto de la invención presente.
EJEMPLO DE PRUEBA 7 Acción de potenciar el efecto de los agentes de direccionamiento de microtúbulo Un vitro ) Las células de la línea celular de cáncer de estómago derivadas humanas OCUM-2M y la línea celular de cáncer uterino derivadas humanas HeLa fueron rutinariamente subcultivadas en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) conteniendo suero bovino fetal al 10% a una densidad celular no mayor que 80%. Para iniciar una prueba para la actividad inhibidora en la proliferación celular, cada una de las células fue suspendida en el medio antes mencionado y sembrada en cada pozo de una placa de fondo plano de 96 pozos (placa negra con un fondo transparente) a 2,500 o 3,000 celulas por pozo. Las células luego fueron cultivadas por un día a 37°C en una incubadora conteniendo gas bióxido de carbono al 5%. El día siguiente, soluciones serialmente diluidas de agentes de direccionamiento de microtúbulo (docetaxel, cabazitaxel, y epotilona B) se prepararon con DMSO (se prepararon 10 dosis por cada fármaco a una concentración de prueba que varía de 0.03 nM a 1000 nM), y las soluciones fueron diluidas con el medio. Subsiguientemente, las soluciones resultantes fueron agregadas a cada pozo de la placa de cultivo celular a una concentración final de DMSO de 0.1%. También, para verificar el efecto combinado del agente de direccionamiento de microtúbulo y el compuesto de la invención presente, el compuesto antes mencionado fue diluido con DMSO a una concentración final de 300 nM (una concentración final de DMSO de 0.1%), y luego se agregó a cada pozo de la placa de cultivo celular. Como el grupo de control comparativo, cada pozo que contenía el agente de direccionamiento de microtúbulo solo o el presente compuesto solo se prepararon por separado y se cultivaron en una incubadora que contenía gas de bióxido de carbono al 5% a 37°C por 72 horas. Las células se contaron usando el kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CelITiter-Glo (el producto de Promega) con base en el protocolo recomendado por Promega. El reactivo incluido en el kit fue agregado a cada placa, seguido por agitación, y las placas se dejaron reposar a temperatura ambiente por 10 minutos. Con el término de la reacción, se midió la señal luminiscente usando un lector de microplaca.
La tasa de proliferación celular fue calculada de la siguiente fórmula, y se determinó la concentración del compuesto de prueba al que se inhibió la proliferación celular por 50% (IC50(pM)).
Tasa de proliferación celular (%) = T/C c 100 T: Señal de luminiscencia en un pozo con la adición del compuesto de prueba C: Señal de luminiscencia en un pozo sin la adición del compuesto de prueba Además, se determinó el valor de IC50 del agente de direccionamiento de microtúbulo solo (IC50_ agente de direccionamiento de microtúbulo) y el valor de IC50 del agente de direccionamiento de microtúbulo en la administración de combinación del agonista de microtúbulo y el compuesto de la invención presente (IC50_administración de combinación). El último valor de IC50 (valor IC50_administraci0n de combinación) fue calculado de la tasa inhibidora de la proliferación celular (valor convertido) en el grupo de administración de combinación al definir la tasa de proliferación celular del compuesto de la invención presente solo como 100%. El grado de potenciación del efecto del agente de direccionamiento de microtúbulo por la adición del compuesto de la invención presente fue evaluado por el grado del valor calculado de la siguiente fórmula.
(Efecto de potenciación de la administración de combinación) = (valor IC5o_administración de combinación)/(valor ICso_ agente de direccionamiento de microtúbulo) La evaluación fue realizada de acuerdo con el criterio por el cual el valor mayor que 1 fue evaluado como exhibiendo el efecto potenciador más fuerte, mientras que el valor menor que o igual a 1 fue evaluado como exhibiendo el efecto potenciador más deficiente.
Como resultado, al agregar el compuesto de la presente invención a los agentes de direccionamiento de microtúbulos tales como docetaxel, cabazitaxel, y epotilona B, un valor mayor que 2 fue obtenido de la fórmula anterior, indicando que el compuesto de la invención presente potenció el efecto inhibidor de estos agonistas de microtúbulo en la proliferación celular.
Como se mostró antes, el compuesto de la invención presente inhibió selectivamente y de manera excelente la aurora A, demostrando un excelente efecto anti-tumor con absorción oral favorable. También, el compuesto de la invención presente demostró potenciar fuertemente el efecto anti-tumor de paclitaxel por pruebas ¡n vivo usando ratones desnudos. Además, el compuesto de la invención presente demostró potenciar también el efecto inhibidor del agente de direccionamiento de microtúbulos diferente del paclitaxel en la proliferación celular.

Claims (24)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de piperidina representado por una fórmula general (I) o una sal del mismo: en donde, Ri representa un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6, o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C-i-C6 o un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-Cg; R3 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC6, un grupo alcoxi de CrC6, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-Ce; R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C6, o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos.
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R-i es un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C6, o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R 5 y R6 están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C-i-C6 o un grupo trifluorometilo como un sustituyente.
  3. 3. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R1 es un grupo carboxilo, -C(=0)NRsR6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, o R5 y R6 representan un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo metilo o un grupo trifluorometilo como un sustituyente.
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo alcoxi de C1-C4.
  5. 5. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metoxi.
  6. 6. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 2 grupo(s) ¡gual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente.
  7. 7. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente.
  8. 8. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C4.
  9. 9. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), Ri es un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C , o un grupo cicloalquilo de C3-C6, o R5 y Re opcionalmente forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y Re están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo alcoxi de C-i-C4; R3 es un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-C4, un grupo alcoxi de C-i-C4, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4.
  10. 10. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R1 es un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, o R5 y R6 representan un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos), o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo metilo o un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metoxi; R3 es un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 2 grupo(s) ¡gual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
  11. 11. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), Ri es un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6 (en donde, R5 y R6 son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R5 y R6 representan un grupo isoxazolidinilo junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos), o un grupo 1,2,4-oxadiazolilo o un grupo 1,3,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo metilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un grupo metoxi; R3 es un grupo fenilo que tiene 1 a 2 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
  12. 12. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque, en la fórmula general (I), R1 es un grupo carboxilo o un grupo 1,2,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo metilo como un sustituyente; R2 es un átomo de flúor; R3 es un grupo fenilo que tiene 1 a 2 grupo(s) ¡gual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de flúor y un átomo de cloro como un sustituyente; y R4 es un grupo metilo.
  13. 13. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos: ácido 1-(2,3-diclorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirid¡n-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1 -(2-fluoro-3- tr¡fluorometilbenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirid¡n-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-metoxi-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-cloro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxiamida; 1 -(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxiamida; azetidin-1-il(1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)metanona; (1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)(isoxazolidin-2-il)metanona; (3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1 -il)metanona; (3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metanona; (3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)metanona; (3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)p¡ridin-2-il)metil)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-¡l)piperidin-1-il)metanona.
  14. 14. Un inhibidor selectivo de aurora A que comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo.
  15. 15. Una composición farmaceutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador farmacéutico.
  16. 16. Un agente anti-tumor que comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo.
  17. 17. Un agente para la potenciación del efecto anti-tumor de un agonista de microtúbulo, que comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo.
  18. 18. El uso del compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de un agente anti-tumor.
  19. 19. El uso del compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de un agente para la potenciación del efecto anti-tumor de un agonista de microtúbulo.
  20. 20. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento de cáncer.
  21. 21. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la potenciación de un efecto anti-tumor de un agonista de microtúbulo.
  22. 22. Un metodo para tratar cáncer, que comprende administrar una dosis efectiva del compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  23. 23. Un método para potenciar un efecto anti-tumor de un agonista de microtúbulo, que comprende administrar una dosis efectiva del compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  24. 24. Un método para tratar cáncer, que comprende combinar una dosis efectiva del compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y una dosis efectiva de un agonista de microtúbulo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un compuesto novedoso que tiene una excelente acción inhibidora selectiva de aurora A y es útil como un agente anticanceroso oralmente administrable; tambien, se proporcionan un agente novedoso para la potenciación del efecto anti-tumor de agonistas de microtúbulo, que incluyen un agente anticanceroso de taxano, y una terapia de combinación; un compuesto de piperidina representado por una fórmula general (I) o una sal del mismo: en donde, Ri representa un grupo carboxilo, -C(=0)NR5R6, o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C6 o un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de Ci-C6; R3 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 3 grupo(s) igual(es) o diferente(s) seleccionado(s) de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C3, y un grupo trifluorometilo como un sustituyente; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; y R5 y 6 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo cicloalquilo de C3-C6, o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos. 1B/12A P14/1202F
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