ES2899871T3

ES2899871T3 - Compuesto de quinazolina

Info

Publication number: ES2899871T3
Application number: ES18747957T
Authority: ES
Inventors: Kazuyuki Kuramoto; Michinori Akaiwa; Tomoaki Abe; Takanobu Araki; Susumu Yamaki; Shigeki Kunikawa; Tomoyoshi Imaizumi; Takahiro Nigawara; Keisuke Arakawa; Itsuro Shimada; Masashi Shimazaki; Yoshiki Satake; Kazushi Watanabe; Takanori Koike
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2017-02-02
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2022-03-15
Anticipated expiration: 2038-02-01
Also published as: EP3578560A1; CA3052125A1; US20200140437A1; MX2019009187A; CN110267957B; TW201838996A; BR112019015364A2; PH12019501685A1; EP3578560B1; US20190292182A1; JPWO2018143315A1; MA47433A; CN110267957A; IL268190A; AU2018216411A1; KR20190113799A; RU2019123529A; PT3578560T; PL3578560T3; US10556906B2

Abstract

Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo: [Fórmula química 9] **(Ver fórmula)** (en la fórmula, R1 es vinilo, (E)-1-propenilo o ciclopropilo, R2 es la fórmula (II) o (III), [Fórmula química 10] **(Ver fórmula)** R3 es alquilo C3-4; metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F; etilo o cicloalquilo C3-4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F; bencilo que puede estar sustituido con alquilo C1-3; bencilo que puede estar sustituido con -O-alquilo C1-3; o bencilo que puede estar sustituido con -O-(alquilo C1-3 que está sustituido con F), R4 es -O-alquilo C3-5, -O-cicloalquilo o la fórmula (IV), (V), (VI) o (VII), [Fórmula química 11] **(Ver fórmula)** R5 es H o CF3, Ra es H o F, Rb es H o F, Rc es H, metilo, vinilo o Cl, Rd es H o Cl, Re es CO2Me, COMe, CON(Me)2, SO2Me, cicloalquilo C3-4, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, el grupo G es -O-alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-3 que está sustituido con F o cicloalquilo C3-4), cicloalquilo C3-4, -F, -CN, -SO2Me, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, -N(alquilo C1-3)2 y -C(Me)2OH, Rf es H, metilo o F, Rg es H, metilo o etilo, Rh es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OMe, X es O, NH, S o metileno, Y es un enlace o metileno, Z es un enlace, metileno o etileno, Q es metileno o etileno, n es un número entero de 1 ó 2, y m es un número entero en un intervalo de 1 a 3).

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de quinazolina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de quinazolina que es útil como composición farmacéutica e inhibidor de KRAS con mutación G12C, y se espera que sea útil como principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón.

Técnica anterior

Se ha notificado que el número de muertes debidas a cáncer de pulmón es el más grande, el 19% de todas las muertes por cáncer, y se ven afectados 1,8 millones de nuevos casos al año en todo el mundo (GLOBOCAN, 2012). En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que va a ocupar casi el 80% del cáncer de pulmón (Sociedad Americana contra el Cáncer, Cancer Facts and Figures, 2016), aunque se ha considerado la terapia quirúrgica hasta un determinado estadio, después de ese estadio, se usa quimioterapia o radioterapia como tratamiento principal sin tener adaptación quirúrgica. Basándose en la morfología celular, el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas se clasifican como el tipo más común de NSCLC. El transcurso clínico de estos tumores es similar, pero el adenocarcinoma se caracteriza por la localización periférica de los pulmones.

La proteína RAS es una proteína de unión a guanosina trifosfato (GTP) de molécula pequeña de aproximadamente 21 kDa que consiste en de 188 a 189 aminoácidos, y hay cuatro proteínas principales (KRAS (KRAS4A y KRAS4B), NRAS, HRAS) generadas a partir de tres genes tales como gen de KRAS, gen de NRAS y gen de HRAS. La proteína RAS tiene dos tipos, un tipo de unión a GTP que es una forma activa y un tipo de unión a guanosina difosfato (GDP) que es una forma inactiva. La proteína RAS se activa intercambiando GDP por GTP mediante estimulación de ligando frente a un receptor de membrana celular tal como EGFR. RAS de forma activa se une a aproximadamente 20 clases de proteínas efectoras tales como RAF, PI3K y RALGDS, y activa una cascada de señales aguas abajo. Por otro lado, RAS de forma activa se vuelve inactiva convirtiendo GTP en GDP mediante actividad de hidrólisis de GTP endógena (GTPasa). La actividad GTPasa se potencia mediante GAP (proteína de activación de GTPasa). A partir de esto, RAS desempeña una importante función de “cambio molecular” en la ruta de señalización intracelular tal como EGFR y desempeña un papel importante en el avance del crecimiento celular, la proliferación y la formación de vasos sanguíneos (Nature rev. cancer, 11, 761, 2011, Nature rev. drug discov., 13, 828, 2014, Nature rev. drug discov., 15, 771, 2016).

Cuando se produce una sustitución de aminoácido debida a mutación del gen de RAS, se considera que la proporción de la forma activa aumenta debido a una disminución de la actividad GTPasa endógena o una disminución de la afinidad por GAP. Se considera que una transmisión de señal excesiva resultante de esto provoca carcinogénesis y proliferación de crecimiento canceroso.

En el cáncer de pulmón, la mutación del gen de RAS se observó en el 32% de los adenocarcinomas pulmonares. Se ha notificado que la descomposición de la frecuencia de mutación es del 96% del gen de KRAS, el 3% del gen de NRAS y el 1% del gen de HRAS, y hay muchas mutaciones puntuales del exón 2 de KRAS (codón 12, codón 13). En particular, la mutación G12C en la que la glicina en el codón 12 se sustituye por cisteína es una mutación frecuente en el gen de KRAS y ocupa la proporción más alta, con el 44% de las mutaciones de gen de KRAS observadas en adenocarcinoma pulmonar (Nature rev. drug discov., 13, 828, 2014).

En la creación de un inhibidor de KRAS, resulta ideal inhibir de manera selectiva una función de proteína mutante KRAS. Por otro lado, dado que el sitio de mutación resultante está distal con respecto a un sitio de unión a efector, generalmente se considera que es difícil obtener un compuesto que tenga selectividad en cuanto a la actividad inhibidora de un tipo mutante y un tipo natural (Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 5766, 2012). En los últimos años, se ha notificado un compuesto que se une de manera irreversible a KRAS con mutación G12C (Nature, 503, 548, 2013, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 53, 199, 2014, Cancer Discov., 6 , 316, 2016) formando un enlace covalente con respecto a una cisteína de mutación, junto con la existencia de una cavidad alostérica en las inmediaciones de una región denominada conmutador II que se muestra (Nature, 503, 548, 2013) contra KRAS con mutación G12C. Un inhibidor selectivo para KRAS con mutación G12C inhibe la conversión de la forma inactiva a la forma activa uniéndose de manera covalente a KRAS con mutación G12C e induce la muerte de células cancerosas bloqueando la señal aguas abajo. Por consiguiente, se ha notificado que un compuesto con este mecanismo de acción es útil para un tratamiento de cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS.

Se ha notificado que los compuestos representados por la fórmula (A) y la fórmula (B) tienen capacidad de unión para KRAS con mutación G12C (documentos de patente 1, 2 y 3), y el documento de patente 2 divulga un compuesto del ejemplo I-59 (también denominado a continuación en el presente documento compuesto C).

(Los significados de los símbolos en las fórmulas se refieren a los documentos de patente)

Documentos de la técnica relacionada

Bibliografía de patentes

[Documento de patente 1] documento de publicación internacional n.°WO 2015/054572

[Documento de patente 2] documento de publicación internacional n.° WO 2016/164675

[Documento de patente 3] documento de publicación internacional n.°WO 2017/087528

Divulgación de la invención

Problemas que va a resolver la invención

Se proporciona un compuesto que es útil como composición farmacéutica, tal como un inhibidor de KRAS con mutación G12C, y se espera que sea útil como principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón y cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han estudiado intensamente compuestos útiles como principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón y, como resultado, se encontró que un compuesto de quinazolina de fórmula (I) tiene una excelente actividad inhibidora de KRAS con mutación G12C, y de ese modo se ha completado la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una sal del mismo y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo y un excipiente.

(en la fórmula,

R1 es vinilo, (E)-l-propenilo o ciclopropilo,

R2 es la fórmula (II) o (III),

[Fórmula química 3]

R3 es alquilo C3.4; metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F; etilo o cicloalquilo C3.4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F; bencilo que puede estar sustituido con alquilo C1-3; bencilo que puede estar sustituido con -O-alquilo C1-3; o bencilo que puede estar sustituido con -O-(alquilo C1-3 que está sustituido con F),

R4 es -O-alquilo C3-5, -O-cicloalquilo o la fórmula (IV), (V), (VI) o (VII),

[Fórmula química 4]

R5 es H o CF3,

Ra es H o F,

Rb es H o F,

Rc es H, metilo, vinilo o Cl,

Rd es H o Cl,

Re es CO2Me, COMe, CON(Me)2, SO2Me, cicloalquilo C3-4, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G,

el grupo G es -O-alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-3 que está sustituido con F o cicloalquilo C3-4), cicloalquilo C3-4, -F, -CN, -SO2Me, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, -N(alquilo ^ -3)2 y -C(Me)2OH,

Rf es H, metilo o F,

Rg es H, metilo o etilo,

Rh es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OMe,

X es O, NH, S o metileno,

Y es un enlace o metileno,

Z es un enlace, metileno o etileno,

Q es metileno o etileno,

n es un número entero de 1 ó 2 , y

m es un número entero en un intervalo de 1 a 3).

A menos que se especifique lo contrario, en un caso en el que símbolos en determinadas fórmulas químicas en esta memoria descriptiva también se usen en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos tienen el mismo significado. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón, que contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y particularmente se refiere a una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS. Obsérvese que la composición farmacéutica incluye un agente terapéutico para cáncer de pulmón, particularmente, cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS, que contiene el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo.

Además, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una sal del mismo que es un inhibidor de KRAS con mutación G12C; al compuesto de fórmula (I) o a la sal del mismo para su uso como inhibidor de KRAS con mutación G12C; al inhibidor de KRAS con mutación G12C que contiene el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo; al uso del compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón, particularmente, cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS; y al compuesto de fórmula (I) o a la sal del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón, particularmente, cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS, en un objetivo. Obsérvese que “objetivo” es un humano u otros animales que necesitan tratamiento del mismo, y como una realización, el objetivo es un humano que necesita prevención o tratamiento del mismo.

Efectos de la invención

El compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo tiene actividad inhibidora de KRAS con mutación G12C y puede usarse como agente terapéutico para cáncer de pulmón.

Realizaciones para llevar a cabo la invención

A continuación en el presente documento se describirá en detalle la presente invención.

En la presente memoria descriptiva, la expresión “puede estar sustituido con” significa que no tiene ningún grupo sustituido o que tiene de 1 a 3 sustituyentes.

“Sustituido” significa que tiene de 1 a 5 sustituyentes y “sustituido con dos o más F” significa que tiene de 2 a 5 átomos de F.

“Alquilo C1-3” es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Como una realización, alquilo C1-3 es metilo, etilo o n-propilo, como una realización, es metilo o etilo, como una realización, es metilo o n-propilo, como una realización, es etilo o n-propilo, como una realización, es metilo, como una realización, es etilo, y como una realización, es n-propilo.

“Alquilo C3-4” significa un alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 4 átomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Como una realización, alquilo C3-4 es n-propilo o isobutilo, y como una realización, es isobutilo.

“Alquilo C3-5” significa un alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo. Como una realización, alquilo C3.5 es n-propilo, n-butilo o n-pentilo, como una realización, es n-propilo o n-butilo, y como una realización, es n-propilo. “Cicloalquilo” significa un grupo de anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 10 miembros de anillo que puede tener una reticulación y los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y adamantilo. Como una realización, cicloalquilo es ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y como una realización, es ciclohexilo.

“Cicloalquilo C3-4” significa cicloalquilo que tiene de 3 a 4 miembros de anillo. Como una realización, cicloalquilo C3-4 es ciclopropilo o ciclobutilo, como una realización, es ciclopropilo, y como una realización, es ciclobutilo.

Un “grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo” significa un grupo monovalente de un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo que tiene de 1 a 2 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y los ejemplos del mismo incluyen azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y tetrahidrotiopiranilo. Como una realización, el grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo es oxetanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, como una realización, es oxetanilo o tetrahidropiranilo, como una realización, es pirrolidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, como una realización, es oxetanilo, y como una realización, es tetrahidropiranilo.

Un “grupo heterocíclico aromático” significa un grupo monovalente de un heterociclo aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y los ejemplos del mismo incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo y 1,2,4-oxadiazolilo, como una realización, es un grupo heterocíclico aromático que tiene de 5 a 6 miembros de anillo que tiene de 1 a 2 átomos de N, y como una realización, es piridilo.

“Mutación G12C” indica una mutación en el gen de tipo natural en la que el residuo correspondiente a la posición 12 se convierte de glicina a cisteína.

“KRAS con mutación G12C” significa KRAS que tiene la “mutación G12C” anteriormente descrita en el gen que codifica para KRAS de tipo natural.

“Cáncer de pulmón” es, por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, y como una realización, es cáncer de pulmón de células no pequeñas, como una realización, es adenocarcinoma pulmonar, como una realización, es cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS, como una realización, es cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación G12C de KRAS, y como una realización, es adenocarcinoma pulmonar positivo para mutación G12C de KRAS.

A continuación se describirá una realización del compuesto de fórmula (I) de la presente invención o la sal del mismo. El alcance de la invención es el de las reivindicaciones adjuntas. Cualquier contenido en la descripción que no concuerde de manera implícita o explícita con las reivindicaciones no forma parte de la invención.

(1) Un compuesto o una sal del mismo en el que R1 es vinilo, (E)-1-propenilo o ciclopropilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R1 es vinilo o ciclopropilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R1 es vinilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R1 es ciclopropilo. (2) Un compuesto o una sal del mismo en el que R2 es la fórmula (II) o la fórmula (III). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R2 es la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R2 es la fórmula (III).

(3) Un compuesto o una sal del mismo en el que Ra es H o F en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Ra es H en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Ra es F en la fórmula (II).

(4) Un compuesto o una sal del mismo en el que Rb es H o F en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rb es H en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rb es F en la fórmula (II).

(5) Un compuesto o una sal del mismo en el que Rc es metilo, vinilo o Cl en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rc es metilo o Cl en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rc es metilo o vinilo en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rc es metilo en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rc es vinilo en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rc es Cl en la fórmula (II).

(6 ) Un compuesto o una sal del mismo en el que Rd es H o Cl en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rd es H en la fórmula (II). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rd es Cl en la fórmula (II).

(7) Un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es alquilo C3-4; metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F; etilo o cicloalquilo C3-4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F; bencilo que puede estar sustituido con alquilo C1-3; bencilo que puede estar sustituido con -O-alquilo C1-3; o bencilo que puede estar sustituido con -O-(alquilo C1-3 que está sustituido con F). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es alquilo C3-4; metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F; o etilo o cicloalquilo C3-4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es alquilo C3-4; o metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo, ciclopropilo o ciclobutilo cada uno de los cuales puede estar sustituido con F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo que puede estar sustituido con F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo, difluoroetilo o trifluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo o difluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo o trifluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es difluoroetilo o trifluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es difluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es 2,2-difluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es trifluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es 2,2,2-trifluoroetilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es alquilo C3-4. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es isobutilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es cicloalquilo C3-4 que puede estar sustituido con F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es ciclobutilo que puede estar sustituido con F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es ciclobutilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R3 es etilo o ciclobutilo cada uno de los cuales puede estar sustituido con F.

(8 ) Un compuesto o una sal del mismo en el que R4 es -O-alquilo C3-5, -O-cicloalquilo o la fórmula (IV), (V), (VI) o (VII). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R4 es -O-alquilo C3-5 o es -O-cicloalquilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R4 es la fórmula (IV). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R4 es la fórmula (V). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R4 es la fórmula (VI). Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R4 es la fórmula (VII).

(9) Un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo G. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es oxetanilo, tetrahidropiranilo o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C1-3 y -C(Me)2OH. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es oxetanilo, tetrahidropiranilo o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OMe, -OEt y -C(Me)2OH. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OMe. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OEt. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -C(Me)2OH. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es alquilo C1-3. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es metilo o etilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es metilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es etilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es metoxietilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es etoxietilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Re en la fórmula (IV) es metoxipropilo.

(10) Un compuesto o una sal del mismo en el que Rf en la fórmula (IV) es H, metilo o F. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rf en la fórmula (IV) es H. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rf en la fórmula (IV) es metilo. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Rf en la fórmula (IV) es F.

(11) Un compuesto o una sal del mismo en el que X en la fórmula (IV) es O, NH, S o metileno. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que X en la fórmula (IV) es O. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que X en la fórmula (IV) es NH. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que X en la fórmula (IV) es S. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que X en la fórmula (IV) es metileno.

(12) Un compuesto o una sal del mismo en el que Y en la fórmula (IV) es un enlace o metileno. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Y en la fórmula (IV) es un enlace. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Y en la fórmula (IV) es metileno.

(13) Un compuesto o una sal del mismo en el que Z en la fórmula (IV) es un enlace, metileno o etileno. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Z en la fórmula (IV) es un enlace. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Z en la fórmula (IV) es metileno. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Z en la fórmula (IV) es etileno.

(14) Un compuesto o una sal del mismo en el que Q en la fórmula (IV) es metileno o etileno. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Q en la fórmula (IV) es metileno. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que Q en la fórmula (IV) es etileno.

(15) Un compuesto o una sal del mismo en el que R5 es H o CF3. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R5 es H. Como una realización, un compuesto o una sal del mismo en el que R5 es CF3.

(16) Un compuesto o una sal del mismo que es una combinación de dos o más realizaciones arbitrarias, que no son contradictorias, de las realizaciones descritas en los puntos anteriores (1) a (15).

Los ejemplos de las realizaciones descritas en el punto anterior (16) incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos.

(17) Un compuesto o una sal del mismo en el que R1 es vinilo, (E)-1-propenilo o ciclopropilo, R2 es la fórmula (II) o (III), R3 es alquilo C3-4; metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F; etilo o cicloalquilo C3-4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F; bencilo que puede estar sustituido con alquilo C1-3; bencilo que puede estar sustituido con -O-alquilo C1-3; o bencilo que puede estar sustituido con -O-(alquilo C1-3 sustituido con F); R4 es -O-alquilo C3-5, -O-cicloalquilo o la fórmula (IV), (V), (VI) o (VII), R5 es H o CF3, Ra es H o F, Rb es H o F, Rc es H, metilo, vinilo o Cl, Rd es H o Cl, Re es CO2Me, COMe, CON(Me)2, SO2Me, cicloalquilo C3-4, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G en el que el grupo G es -O-alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-3 sustituido con F o cicloalquilo C3-4), cicloalquilo C3-4, -F, ^{- C n ,}-SO2Me, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, -N(alquilo C1-3)2 y -C(Me)2OH, Rf es H, metilo o F, Rg es H, metilo o etilo, Rh es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OMe, X es O, NH, S o metileno, Y es un enlace o metileno, Z es un enlace, metileno o etileno, Q es metileno o etileno, n es un número entero de 1 ó 2, y m es un número entero en un intervalo de 1 a 3.

(18) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (17) en el que R2 es la fórmula (II).

(19) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (18) en el que R4 es la fórmula (IV).

(20) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (19) en el que X es O.

(21) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (20) en el que R5 es H.

(22) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (21) en el que R1 es vinilo o ciclopropilo.

(23) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (22) en el que Ra es H, Rb es H o F, Rc es metilo o Cl, y Rd es H.

(24) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (23) en el que R3 es alquilo C3-4; metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F; o etilo o cicloalquilo C3-4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F.

(25) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (24) en el que Re es un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo G.

(26) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (25) en el que Re es oxetanilo, tetrahidropiranilo o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OMe, -OEt y -C(Me)2OH. (27) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (25) o (26) en el que Rf es H.

(28) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (27) en el que Y es un enlace.

(29) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (28) en el que Z es etileno.

(30) El compuesto o la sal del mismo descrito en el punto (29) en el que Q es metileno.

Como combinación de las realizaciones descritas en el punto anterior (16), ejemplos específicos son los siguientes. (31) Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 es vinilo o ciclopropilo, R2 es la fórmula (II), R3 es etilo, ciclopropilo o ciclobutilo cada uno de los cuales está sustituido con F, R4 es la fórmula (IV), R5 es H, Ra es H, Rb es H o F, Rc es metilo o Cl, Rd es H, Re es oxetanilo, tetrahidropiranilo o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OMe, -OEt y -C(Me)2OH, Rf es H, X es O, Y es un enlace o metileno, Z es un enlace, metileno o etileno, Q es metileno o etileno.

(32) Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 es vinilo o ciclopropilo, R2 es la fórmula (II), R3 es etilo, ciclopropilo o ciclobutilo cada uno de los cuales puede estar sustituido con F, R4 es la fórmula (IV), R5 es H, Ra es H, Rb es H o F, Rc es metilo o Cl, Rd es H, Re es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OMe, Rf es H, X es O, Y es un enlace o metileno, Z es un enlace, metileno o etileno, Q es metileno o etileno.

(33) Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 es vinilo o ciclopropilo, R2 es la fórmula (II), R3 es etilo o 2,2,2-trifluoroetilo, R4 es la fórmula (IV), R5 es H, Ra es H, Rb es H, Rc es metilo, Rd es H, Re es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OMe, Rf es H, X es O, Y es un enlace, Z es etileno, Q es metileno.

Como ejemplo de compuestos específicos incluidos en la presente invención, pueden mostrarse a modo de ejemplo los siguientes compuestos como una realización.

1-(7-{8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona,

1-(7-{6-ciclopropil-8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona,

1-(7-{6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona,

1-{7-[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2.7- diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, y

1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2 -en-1 -ona, y una sal de los mismos.

Como ejemplo de compuestos específicos incluidos en la presente invención, pueden mostrarse a modo de ejemplo los siguientes compuestos como otra realización.

1-{7-[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2.7- diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

1- (7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2 -en-1 -ona,

(+)-1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2 - il)prop-2 -en-1 -ona,

1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2.7- diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

1- {7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, y una sal de los mismos.

Además, como ejemplo de compuestos específicos incluidos en la presente invención, pueden mostrarse a modo de ejemplo los siguientes compuestos como otra realización.

(+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1^7-[2-{[1-(2-etoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[6-cidopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, y

(+)-1-{7-[2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, y una sal de los mismos.

Un tautómero o un isómero geométrico puede estar presente en el compuesto de fórmula (I) dependiendo del tipo de sustituyente. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (I) se describe únicamente en una realización del isómero; sin embargo, la presente divulgación incluye otros isómeros, isómeros separados o una mezcla de los mismos.

Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener quiralidad de eje y átomo de carbono asimétrico y, basándose en lo mismo, puede existir un isómero óptico. La presente invención también incluye formas separadas de isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I), o una mezcla de los mismos.

La presente divulgación incluye además un profármaco farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I). Un profármaco farmacológicamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar, mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos de un grupo que forma un profármaco incluyen los grupos divulgados en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y “Development of pharmaceuticals” (Hirokawa Shoten, 1990) volumen 7, Molecular Design 163-198.

Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y, dependiendo de la clase de sustituyente, puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen una sal de adición de ácido de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico, una sal con metal inorgánico tal como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, una sal con una base orgánica tal como metilamina, etilamina y etanolamina, diversos aminoácidos tales como acetil-leucina, lisina y ornitina, una sal con derivado de aminoácido y una sal de amonio.

Además, la presente invención también incluye diversos hidratos y solvatos del compuesto de fórmula (I) y sales de los mismos, y sustancias de polimorfismo cristalino. Además, la invención también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos o no radiactivos.

(Método de preparación)

El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse aplicando diversos métodos de síntesis conocidos usando características basadas en la estructura básica de los mismos o el tipo de sustituyente. Dependiendo del tipo de grupo funcional, puede ser eficaz sustituir un grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional) en una etapa desde un material de partida hasta el producto intermedio. Como grupo protector de este tipo puede mostrarse a modo de ejemplo, por ejemplo, un grupo protector divulgado en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (5a edición, 2014)” escrito por Wuts (P. G. M. Wuts) y Greene (T. W. Greene), y puede seleccionarse y usarse de manera apropiada según esas condiciones de reacción. En un método de este tipo, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector y llevando a cabo la reacción y después retirando el grupo protector según sea necesario.

Además, de manera similar al grupo protector anteriormente descrito, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico en la etapa desde el material de partida hasta el producto intermedio o llevando a cabo adicionalmente la reacción usando el compuesto de fórmula (I) obtenido. La reacción puede llevarse a cabo aplicando métodos conocidos por los expertos en la técnica tales como esterificación, amidación, deshidratación y similares habituales.

A continuación en el presente documento se describirá un método de preparación típico del compuesto de fórmula (I). Cada método de preparación también puede llevarse a cabo con referencia a las referencias adjuntas a la explicación. El método de preparación de la presente invención no se limita a los ejemplos descritos a continuación.

En la presente memoria descriptiva, pueden usarse las siguientes abreviaturas.

TEA: trietilamina, DIPEA: N,N-diisopropiletilamina, NMO: N-metilmorfolina, DABCO: 1,4-diazabicido[2.2.2]octano, THF: tetrahidrofurano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido

[Fórmula química 5]

Un compuesto de fórmula (I)-1 que representa el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse sometiendo el compuesto (1) a una reacción de desprotección para obtener un compuesto (2) y después sometiendo a una reacción de acilación. En este caso, los ejemplos del grupo protector incluyen un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo (trimetilsilil)etoximetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo alilo y un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo.

La reacción de desprotección se lleva a cabo con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Greene y Wuts, 5a edición, publicado por John Wiley & Sons Inc, 2014.

En la reacción de acilación, se usa una cantidad equivalente del compuesto (2) obtenido en la etapa anterior y un reactivo de acilación, o una cantidad en exceso de uno de los mismos, se hace reaccionar la mezcla en un disolvente inerte con respecto a la reacción, en presencia de una base, y se agita la mezcla con de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a una temperatura de -20°C a 80°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 1 día. El disolvente que va a usarse en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dietil éter, THF, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos. Además, los ejemplos de la base usada en este caso incluyen una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio, o una base orgánica tal como TEA, DIPEA y NMO. Además, los ejemplos del reactivo de acilación incluyen un haluro de acilo y un anhídrido de ácido. Los ejemplos del haluro de acilo incluyen tales como cloruro de acriloílo y cloruro de 3-cloropropanoílo. Además, puede usarse un método de hacer reaccionar la mezcla obtenida usando una cantidad equivalente del compuesto (2) y un ácido carboxílico, o una cantidad en exceso de uno de los mismos, en presencia de un agente de condensación. El agente de condensación no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1-carbonildiimidazol, azida de difenilfosfato y oxicloruro fosforoso.

Obsérvese que la presente reacción puede llevarse a cabo después de aislar el compuesto (2) que es un compuesto de amina obtenido mediante reacción de desprotección.

También puede ser necesario retirar el reactivo de acilación que ha reaccionado en exceso en presencia de la base inorgánica tal como una disolución acuosa de carbonato de sodio.

Además, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I)-1, puede ser necesario someter un compuesto obtenido mediante reacción de acilación con cloruro de 3-cloropropanoílo o similar a reacción de eliminación en presencia de una base en un disolvente inerte con respecto a la reacción. El disolvente usado en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como alcohol isopropílico, agua y una mezcla de los mismos. Además, los ejemplos de la base incluyen una base inorgánica tal como hidróxido de sodio.

Además, el compuesto de fórmula (I)-1 puede tener quiralidad axial y puede obtenerse como una mezcla de atropisómeros, pero los atropisómeros respectivos pueden aislarse llevando a cabo una operación de resolución habitual, por ejemplo, resolución óptica usando cromatografía en columna quiral de fluido supercrítico.

[Referencia]

J. Med. Chem. 43, 2591-2600, 2000

(Síntesis de material de partida 1)

(En la fórmula, A representa un ácido borónico, éster de boronato o una sal de trifluoroborato. Además, X+ representa un catión de metal, tal como Na+, K+ y Cs+).

El presente método de preparación es un primer método para preparar un compuesto de partida (1).

(Primera etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (5) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (3) y el compuesto (4).

En la presente reacción, se usa una cantidad equivalente del compuesto (3) y compuesto (4), o una cantidad en exceso de uno de los mismos, y se agita la mezcla de los mismos en un disolvente inerte con respecto a la reacción, o en ausencia de disolvente, con de enfriamiento a calentamiento a reflujo, preferiblemente una temperatura de 0°C a 80°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días. El disolvente que va a usarse en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dietil éter, THF, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, NMO y DABCO, y una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de cesio con el fin de hacer avanzar suavemente la reacción.

(Segunda etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (7) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (5) y el compuesto (6).

Las condiciones de reacción son similares a la primera etapa de la síntesis de material de partida 1.

(T ercera etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (9) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (7) y el compuesto (8).

El compuesto (8) usado en la presente reacción puede prepararse agitando el alcohol correspondiente con una base en un disolvente inerte con respecto a la reacción con de enfriamiento a temperatura ambiente, habitualmente durante de 0,1 horas a 1 hora. El disolvente que va a usarse en el presente documento no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como dietil éter, THF, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO y una mezcla de los mismos. Además, los ejemplos de la base usada en este caso incluyen una base inorgánica tal como hidruro de sodio y carbonato de cesio, o una base orgánica tal como terc-butóxido de potasio.

(Cuarta etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (11) mediante reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto (9) y el compuesto (10).

En la presente reacción, se usa una cantidad equivalente del compuesto (9) y compuesto (10), o una cantidad en exceso de uno de los mismos, y se agita la mezcla de los mismos en un disolvente inerte con respecto a la reacción en presencia de una base y un catalizador de paladio a de temperatura ambiente a calentamiento a reflujo, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días. El disolvente que va a usarse en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dietil éter, THF, I , 4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y butanol, DMF, DMSO, acetonitrilo, 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona, agua y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen una base inorgánica tal como fosfato de tripotasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Los ejemplos de un catalizador de paladio incluyen tetrakis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano, y (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona/paladio (3:2). Puede ser ventajoso realizar la reacción en presencia de un ligando tal como diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina con el fin de hacer avanzar suavemente la reacción. Puede ser ventajoso calentar la mezcla mediante irradiación por microondas con el fin de hacer avanzar suavemente la reacción.

[Referencia]

J. Am. Chem. Soc. 127, 4685-4696, 2005

(Quinta etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (1) mediante reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto (11) y el compuesto (12).

Las condiciones de reacción son similares a la cuarta etapa de la síntesis de material de partida 1.

(Síntesis de material de partida 2)

(Primera etapa)

Esta etapa es un método para preparar un compuesto (14) sometiendo el compuesto (13) a una reacción de yodación. En la presente reacción, se usa una cantidad equivalente del compuesto (13) y un reactivo de yodación, o una cantidad en exceso de uno de los mismos, y se agita la mezcla de los mismos en un disolvente inerte con respecto a la reacción a de temperatura ambiente a calentamiento a reflujo, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días. El disolvente que va a usarse en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, éteres tales como dietil éter, THF, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y butanol, DMF, DMSO y una mezcla de los mismos. Como reactivo de yodación, es preferible N-yodosuccinimida o similar.

[Referencia]

J. Med. Chem. 58, 3548-3571,2015

(Segunda etapa)

En esta etapa, se lleva a cabo una reacción de ciclación del compuesto (14) con urea y después se somete el compuesto ciclado resultante reacción de cloración para preparar el compuesto (15).

En la presente reacción, se usa una cantidad equivalente del compuesto (14) y urea, o una cantidad en exceso de uno de los mismos, y se agita la mezcla de los mismos en un disolvente inerte con respecto a la reacción, o en ausencia de disolvente, a de temperatura ambiente a calentamiento a reflujo, habitualmente durante de 0,1 horas a 1 día, y se usa una cantidad equivalente del producto ciclado obtenido y reactivo de cloración, o una cantidad en exceso de uno de los mismos, y se agita la mezcla de los mismos en un disolvente inerte con respecto a la reacción, o en ausencia de disolvente, a de temperatura ambiente a calentamiento a reflujo, habitualmente durante de 0,1 horas a 1 día. El disolvente que va a usarse en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dietil éter, THF, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO y una mezcla de los mismos. Como reactivo de cloración, son preferibles oxicloruro fosforoso, cloruro de tionilo y similares. Puede ser ventajoso realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como DIPEA con el fin de hacer avanzar suavemente la reacción.

El producto ciclado como producto intermedio en esta etapa puede obtenerse sometiendo el compuesto (14) a una reacción de condensación con amoniaco acuoso en un disolvente inerte con respecto a la reacción en presencia de agente de condensación y después haciendo reaccionar el producto de amida obtenido con 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente inerte con respecto a la reacción en presencia de base. El disolvente que va a usarse en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, I , 2-dicloroetano y cloroformo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dietil éter, THF, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO y una mezcla de los mismos. Además, como agente de condensación, son preferibles 1H-benzotriazol-1-ol, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y similares. Además, los ejemplos de la base incluyen una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de cesio, y una base orgánica tal como TEA, DIPEA y NMO.

Obsérvese que puede ser ventajoso realizar la siguiente reacción tras aislar los productos intermedios de amida y ciclado respectivamente con el fin de hacer avanzar suavemente la reacción.

[Referencia]

J. Med. Chem. 58, 3548-3571,2015

(Tercera etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (16) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (15) y el compuesto (4).

(Cuarta etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (17) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (16) y el compuesto (6).

Las condiciones de reacción son similares a la segunda etapa de la síntesis de material de partida 1.

(Quinta etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (18) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (17) y el compuesto (8).

Las condiciones de reacción son similares a la tercera etapa de la síntesis de material de partida 1.

(Sexta etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (19) mediante reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto (18) y el compuesto (12).

Las condiciones de reacción son similares a la quinta etapa de la síntesis de material de partida 1.

(Séptima etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (1) mediante reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto (19) y el compuesto (10).

Las condiciones de reacción son similares a la cuarta etapa de la síntesis de material de partida 1. (Síntesis de material de partida 3)

[Fórmula química 8]

El presente método de preparación es un tercer método para preparar un compuesto de partida (1). (Primera etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (21) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (16) y el compuesto (20).

(Segunda etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (22) mediante una reacción de sustitución en ipso entre el compuesto (21) y el compuesto (8).

(Tercera etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (23) mediante reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto (22) y el compuesto (12).

(Cuarta etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (24) mediante reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto (23) y el compuesto (10).

(Quinta etapa)

Esta etapa es un método para preparar un compuesto (25) sometiendo el grupo protector representado por PG3 del compuesto (24) a una reacción de desprotección selectiva. En este caso, los ejemplos de PG3 incluyen un grupo 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo (trimetilsilil)etoximetilo, un grupo trifluoroacetilo y un grupo alilo. La reacción de desprotección se lleva a cabo con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Greene y Wuts, 5a edición, publicado por John Wiley & Sons Inc, 2014.

(Sexta etapa)

Esta etapa es un método para preparar el compuesto (1) mediante una reacción entre el compuesto (25) y el compuesto (26). En este caso, los ejemplos del grupo saliente incluyen halógeno, metanosulfoniloxilo y un grupo p-toluenosulfoniloxilo. Es posible obtener un compuesto (1) deseado haciendo reaccionar un compuesto de epóxido tal como 2,2-dimetiloxirano en vez del compuesto (26).

En la presente reacción, se usa una cantidad equivalente del compuesto (25) y compuesto (26), o una cantidad en exceso de uno de los mismos, y se agita la mezcla de los mismos en un disolvente inerte con respecto a la reacción, o en ausencia de disolvente, con de enfriamiento a calentamiento a reflujo, preferiblemente una temperatura de 0°C a 120°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días. El disolvente que va a usarse en este caso no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dietil éter, THF, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y butanol, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA o NMO, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio con el fin de hacer avanzar suavemente la reacción. Puede ser ventajoso calentar la mezcla mediante irradiación por microondas con el fin de hacer avanzar suavemente la reacción.

Se aísla el compuesto de fórmula (I) y se purifica como un compuesto libre, una sal del mismo, un hidrato, un solvato o una sustancia de polimorfismo cristalino. También puede prepararse la sal del compuesto de fórmula (I) sometiéndola a una reacción de formación de sal convencional.

El aislamiento y la purificación se llevan a cabo aplicando operaciones químicas habituales tales como extracción, cristalización fraccionada, diversas cromatografías de fraccionamiento y similares.

Pueden prepararse diversas clases de isómeros seleccionando un compuesto de partida apropiado, o pueden separarse usando una diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, el isómero óptico puede obtenerse mediante un método de resolución óptica general del compuesto racémico (por ejemplo, cristalización fraccionada que conduce a una sal diastereomérica con una base o un ácido ópticamente activo, cromatografía usando una columna quiral o similares) y también puede prepararse a partir de un compuesto de partida con actividad óptica adecuada.

Se confirmó la actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) mediante la siguiente prueba.

Ejemplo de prueba 1

Evaluación de la acción inhibidora de formación de complejo KRAS G12C/SOS/c-Raf

Se usaron proteínas recombinantes humanas KRAS G12C, SOS y c-Raf, y con respecto a la formación de complejo de estas proteínas, se examinó una acción inhibidora del compuesto de prueba mediante un método de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET).

Se añadieron AviTag-KRAS G12C biotinilada (región de aminoácidos 1-185, GDP) (2,5 |il; 400 nM) disuelta en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, MgCh 5 mM, Tween 20 al 0,05%, pH 7,4) y compuesto de prueba en un volumen de 2,5 |il, se añadieron desde 4.000 nM hasta 4 nM a una placa de 384 pocillos (Corning Inc.). Se añadieron hijo de Sevenless (SOS) (región de aminoácidos 564-1049, 2,5 |il; 1,3 |iM) y c-Raf (región de aminoácidos 51-131), GTP que contenía GST (Sigma-Aldrich Co. LLC) (2,5 |il; 130 nM y 4 |iM de cada uno) a la mezcla anterior y se dejó reposar el resultante durante una hora a temperatura ambiente. Después de eso, se añadió una disolución mixta (10 |il) de LANCE Ulight-anti-GST (120 nM, PerkinElmer. Co., Ltd) y estreptavidina marcada con LANCE Eu-W1024 (100 ng/ml, PerkinElmer. Co., Ltd) y se midió una intensidad de fluorescencia en la condición de longitud de onda de 620 nm y 665 nm usando un lector de marcadores múltiples EnVision 2103 (PerkinElmer Co., Ltd.) en la condición de longitud de onda de excitación de 337 nm. Tras normalizar un valor a la intensidad de fluorescencia a la longitud de onda de referencia de 620 nm, cuando se estableció un valor de señal en un tratamiento con disolvente como el 0% de inhibición y se estableció un valor de señal sin adición de GTP como el 100% de inhibición, se calculó la concentración inhibidora al 50% (CI50) mediante análisis de regresión no lineal de modelo sigmoidal-Emáx. Los resultados de varios compuestos de prueba de fórmula (I) se indican en la tabla 1. En las tablas, Ej. representa números de ejemplo descritos posteriormente. De los compuestos de ejemplo, los ejemplos 71, 72 y 85 son compuestos de referencia. Además, en las tablas, el compuesto C representa un compuesto de prueba del ejemplo I-59 divulgado en el documento de publicación internacional n.° WO 2016/164675, y las estructuras del ejemplo de referencia 1 y el ejemplo de referencia 2 se indican en la tabla 168 descrita a continuación (lo mismo se aplicará a continuación en el presente documento).

[Tabla 1]

Ejemplo de prueba 2

Evaluación de la acción inhibidora de fosforilación de ERK con respecto a cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación G12C de KRAS humano, cepa NCI-H1373

Se evaluó la acción inhibidora de fosforilación de ERK mediante el compuesto de prueba midiendo la fosforilación de la treonina 202 (Thr 202) y la tirosina 204 (Tyr 204) de ERK aguas abajo de la señal de KRAS mediante ELISA celular.

Se sembraron células NCI-H1373 (ATCC, CRL-5866) en placas de 384 pocillos (Greiner bio-one) a 36 |il/pocillo cada uno para tener 2 * 104 células por pocillo. Se llevó a cabo cultivo celular en las condiciones de temperatura de 37°C en presencia del 5% de CO2 usando medio RPMI 1640 (Sigma-Aldrich Co. LLC) que contenía suero bovino fetal al 10% (GE Life Sciences).

Al día siguiente, se diluyeron los compuestos de prueba (seis puntos en un intervalo de concentración final de 1.000 nM a 0,3 nM), concentración final de 1 |iM de trametinib (GlaxoSmithKline Inc.; inhibidor de MEK) como control positivo y DMSO que es un disolvente del compuesto de prueba como control negativo, 100 veces con medio reciente, se añadieron 4 |il de cada uno a cada pocillo y después se cultivaron durante 2 horas. Inmediatamente después del cultivo, se añadieron 30 |il de disolución al 30% de glioxal (Wako; glioxal al 40% diluido con solución salina tamponada con fosfato (PBS; Wako)) a cada pocillo y se dejaron reposar las células a temperatura ambiente durante una hora para fijarse. Después de eso, se retiró el sobrenadante centrifugando la placa (110 * g durante 7 segundos, a menos que se indique lo contrario a continuación en las mismas condiciones) y se añadieron 20 |il de PBS que contenía Triton X-100 al 0,1% (Amersham Biosciences Corp.) a cada pocillo. Tras dejarse reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se retiró el sobrenadante mediante centrifugación y se repitió la misma operación. A continuación, se añadieron 20 |il de PBS que contenía SDS al 0,5% (Invitrogen) a cada pocillo y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se centrifugó para retirar el sobrenadante. Posteriormente, se añadieron 20 |il de una disolución de bloqueo (tampón de bloqueo ODYSSEY; LI-COR Biosciences) a cada pocillo y se dejó reposar a temperatura ambiente durante una hora. Se retiró el sobrenadante mediante centrifugación y se añadieron a cada pocillo 10 |il de una disolución de bloqueo preparada diluyendo ERK (Thr 202/Tyr 204) de un anticuerpo de fosforilación (Cell Signaling Technology, Inc.) como anticuerpo primario para estar a una cantidad de 1/2.500 con respecto a una disolución madre y se dejó reposar a 4°C durante la noche.

Al día siguiente, se retiró un líquido de reacción centrifugando la placa, se añadieron 20 |il de PBS que contenía Tween-20 al 0,05% (Thermo Scientific; 20 x PBS Tween-20 diluido 20 veces con agua sometida a intercambio iónico) a cada pocillo y se lavó cada pocillo retirando el sobrenadante mediante centrifugación. Se llevó a cabo el lavado tres veces en total. Tras el lavado, se añadieron a cada pocillo 10 |il de una disolución de bloqueo preparada diluyendo anticuerpo de cabra anti-IgG de conejo IRDye 800CW (LI-COR Biosciences) como anticuerpo secundario para estar a una cantidad de 1/1.000 con respecto a una disolución madre y se dejó reposar a temperatura ambiente durante una hora. Se retiró el líquido de reacción centrifugando la placa y se lavó cada pocillo tres veces con PBS que contenía Tween-20 al 0,05% de la misma manera que tras la reacción con anticuerpo primario. La centrifugación después del tercer lavado fue a 171 * g durante 17 segundos. Tras la retirada de la disolución de limpieza, se dejó la placa secar al aire a temperatura ambiente durante tres horas o más y se midió la señal fluorescente a 800 nm mediante Aerius (LI-COR Biosciences).

Cuando se estableció un valor de señal en el momento de añadir DMSO como el 0% de inhibición y se estableció un valor de señal en el momento de añadir 1 |iM de trametinib como el 100% de inhibición, se calculó un valor del 50% de inhibición (CI50) mediante análisis de regresión no lineal de modelo sigmoidal-Emáx. Los resultados de varios compuestos de prueba de fórmula (I) se indican en la tabla 2.

[Tabla 2]

Ejemplo de prueba 3

Evaluación de la acción inhibidora de proliferación celular independiente del anclaje con respecto a cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación G12C de KRAS humano, cepa NCI-H1373

Se evaluó una acción inhibidora de proliferación celular independiente del anclaje mediante el compuesto de prueba mediante un cultivo tridimensional esferoide.

Se sembraron células NCI-H1373 en placas de 384 pocillos de fondo en U con baja adsorción de células (Prime Surface: Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) a 36 ^l/pocillo cada uno para tener 5 * 102 células por pocillo. Se llevó a cabo el cultivo celular en las mismas condiciones que en el ejemplo de prueba 2.

Al día siguiente, se diluyeron los compuestos de prueba (seis puntos en un intervalo de concentración final de 1.000 nM a 0,3 nM) y DMSO que es un disolvente del compuesto de prueba como control negativo 100 veces con medio reciente, se añadieron 4 |il de cada uno a cada pocillo. Tras cultivar a 37°C en presencia del 5% de CO2 durante seis días, se añadieron 20 |il de CellTiter Glo o CellTiter Glo 2.0 (Promega Corporation) a cada pocillo. Tras agitar durante una hora a temperatura ambiente usando una mezcladora de placas (FINEPCR), se midió una señal de emisión con ARVO X3 (PerkinElmer Co., Ltd.).

Cuando se estableció un valor de señal en un tratamiento con DMSO como el 0% de inhibición y se estableció un valor de señal en medio libre de células únicamente como el 100% de inhibición, se calculó un valor del 50% de inhibición (CI50) mediante análisis de regresión no lineal de modelo sigmoidal-Emáx. Los resultados de varios compuestos de prueba de fórmula (I) se indican en la tabla 3.

[Tabla 3]

Ejemplo de prueba 4

Evaluación de la acción inhibidora de pERK intratumoral

Se examinó la cantidad de fosforilación de ERK en muestra de tumor tras la administración de compuesto de prueba usando un kit de medición de pERK (kit Advanced ERK phospho-T202/Y204, Cisbio co., Ltd) mediante un método de TR-FRET.

Se prepararon de 2,0 a 5,0 * 106 células NCI-H1373 usando una disolución en la que se añadió una cantidad equivalente de Matrigel (Becton, Dickinson and Company) a PBS, se inyectaron por vía subcutánea en un volumen de 100 |il y se implantaron en ratones desnudos macho de 4-5 semanas de edad (CAnN.Cg-Foxn 1 nu/CrlCrlj (nu/nu), Charles River Laboratories Japan, Inc.) y después se usaron los ratones desnudos macho para la prueba de 15 a 26 días después. Se llevó a cabo la prueba con tres ratones en un grupo de disolvente y tres ratones en un grupo de administración de compuesto de prueba, y se prepararon los compuestos de prueba usando un disolvente de tal manera que la dosificación del mismo es tal como se indica en la tabla 4. Se administró el compuesto de prueba por vía subcutánea o por vía oral. Para la administración subcutánea, se usó solución salina fisiológica complementada con ácido clorhídrico equimolar como disolvente. Para la administración oral, se usó 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina al 6% (Sigma-Aldrich Co. LLC) como disolvente. Seis horas después de la administración, se escindió un tumor a partir de un ratón sometido a dislocación cervical con anestesia por isoflurano y se puso una parte del mismo en un tubo Eppendorf de 2 ml y se congeló usando nitrógeno líquido. Se almacenó la muestra de tumor en un congelador a -80°C hasta que se sometió a la prueba para la medición de pERK.

Se añadieron 500 |il de tampón de lisis 1 (tampón de fosfólisis [Cisbio Co., Ltd], Complete, libre de EDTA [Roche Diagnostics K.K.], cóctel de inhibidores de fosfatasa 2 [Sigma-Aldrich Co. LLC]) y una perla (esfera YTZ de 5 mm [Nikkato Corp.]) a la muestra de tumor y se trituró (frecuencia de 25/s durante 3 minutos) usando un dispositivo Tissue Lyser II (QIAGEN GmbH). Se transfirió la cantidad completa a un nuevo tubo y se centrifugó (20.400 * g durante 10 minutos, 4°C) usando una centrífuga de enfriamiento de alta velocidad de microcantidad para obtener un lisado de tumor que es un sobrenadante. Se realizó la cuantificación de proteínas del lisado de tumor usando un kit de cuantificación de proteínas (kit de ensayo de proteínas Pierce 660 nm [Thermo Fisher Scientific Inc.]) y se diluyó cada muestra usando tampón de lisis 2 (tampón de fosfólisis [Cisbio Co. Ltd.], agente de bloqueo [adjunto a kit de medición de pERK]) de tal manera que la cantidad del mismo está a una concentración final de 0,5 |ig/|il.

Se diluyeron cada uno de anticuerpo frente a criptato de p-ERK1/2 y anticuerpo frente a p-ERK1/2 d2 (adjuntos al kit de medición de pERK) 20 veces con cada tampón de detección (adjunto al kit de medición de pERK) y de ese modo se preparó una disolución mixta de estos dos tipos de anticuerpos. Se añadió una disolución mixta de anticuerpo a una placa de 384 pocillos a un volumen de 4 |il/pocillo. Además, se añadió un lisado de tumor diluido hasta 0,5 |ig/|il a un volumen de 16 |il/pocillo. Tras reposar a temperatura ambiente en una caja húmeda durante aproximadamente 17 horas, se midió la intensidad de fluorescencia a 620 nm y 665 nm en la condición de longitud de onda de excitación de 337 nm usando un lector de marcadores múltiples EnVision 2103 (PerkinElmer Co., Ltd.). Tras normalizar el valor con la intensidad de fluorescencia a la longitud de onda de referencia de 620 nm, se estableció el recuento del grupo de administración de vehículo como el 0% de inhibición, se estableció el recuento sin adición de lisado como el 100% de inhibición y se calculó un valor de inhibición de la muestra de administración de compuesto de prueba como % por tasa de inhibición. Los resultados de varios compuestos de prueba de fórmula (I) se indican en la tabla 4.

[Tabla 4]

Ejemplo de prueba 5

Evaluación del efecto antitumoral en ratón que porta tumor de cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación G12C de KRAS humano, cepa n C|-H1373

Se preparó una suspensión celular a 3,0 * 107/ml suspendiendo células NCI-H1373 en PBS, se añadió una cantidad equivalente de Matrigel (Becton, Dickinson and Company) a la misma y se implantó por vía subcutánea la suspensión celular en un volumen de 100 |il en ratones desnudos macho de 4-5 semanas de edad (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj (nu/nu), Charles River Laboratories Japan, Inc.). Aproximadamente 2 semanas después de la implantación, se dividieron los grupos de modo que el volumen tumoral y el peso corporal entre los grupos eran casi equivalentes entre sí y se inició la administración del compuesto de prueba a partir del día siguiente. Se llevó a cabo la prueba con cinco ratones en un grupo de disolvente y cinco ratones en un grupo de administración de compuesto de prueba y se administró por vía oral una disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina al 6% (Sigma-Aldrich Co. LLC) al grupo de disolvente y se administró por vía oral una disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina al 6% con la que se mezcló el compuesto de prueba (10 ó 40 mg/kg) al grupo de administración de compuesto de prueba. La administración se realizó una vez al día durante 13 ó 14 días y se midieron el diámetro y el volumen tumoral dos veces por semana. Para el cálculo del volumen tumoral, se usó la siguiente fórmula.

[volumen tumoral (mm3)] = [diámetro mayor (mm) del tumor] x [diámetro menor (mm) del tumor]2 x 0,5

Se calculó la tasa de inhibición de crecimiento tumoral (%) mediante el compuesto de prueba estableciendo el volumen tumoral del grupo de administración de compuesto de prueba en el día antes de iniciarse la administración como el 100% de inhibición y el volumen tumoral del grupo de disolvente en el último día de administración como el 0% de inhibición. Además, en un caso en el que el volumen tumoral del grupo de administración de compuesto de prueba era inferior al volumen tumoral en el día antes de iniciarse la administración, se calculó la tasa de regresión tumoral (%) del compuesto de prueba estableciendo el volumen tumoral en el día antes de iniciarse la administración como el 0% de regresión y el volumen tumoral 0 como el 100% de regresión. Los resultados de varios compuestos de prueba de fórmula (I) se indican en la tabla 5.

[Tabla 5]

Como resultado de las pruebas anteriores, se confirmó la acción inhibidora de KRAS con mutación G12C en varios compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) puede usarse para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón positivo para mutación G12C de KRAS y similares.

Puede prepararse una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula (I) o una o más clases de sales como principios activos usando un excipiente habitualmente usado en este campo, es decir, un excipiente para productos farmacéuticos y un portador para productos farmacéuticos mediante los métodos habitualmente usados.

La administración puede ser cualquiera de administración oral con comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones y similares, y administración parenteral con inyecciones tales como intraarticular, intravenosa, intramuscular y similares, supositorios, colirios, pomadas oftálmicas, disoluciones transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, disoluciones transmucosas, parches transmucosos y producto de inhalación.

Como composición sólida para la administración oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos y similares. En una composición sólida de este tipo, se mezclan uno o más principios activos con al menos una clase de excipiente inerte. La composición puede contener un aditivo inerte tal como un lubricante, un disgregante, un estabilizador y un agente de solubilización según el método convencional. Los comprimidos o las pastillas pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o una película de sustancia gástrica o entérica, si es necesario.

Una composición líquida para la administración oral incluye una emulsión farmacéuticamente aceptable, una disolución, una suspensión, un jarabe, un elixir y similares, e incluye además un diluyente inerte habitualmente usado tal como agua purificada o etanol. La composición líquida puede incluir un agente solubilizante, un agente humectante, un adyuvante tal como un agente de suspensión, un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente aromático y un conservante, además del diluyente inerte.

Una inyección para administración parenteral incluye una disolución, una suspensión o una emulsión estéril acuosa o no acuosa. Los ejemplos de un disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección o solución salina fisiológica. Los ejemplos de un disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. Una composición de este tipo puede incluir además un agente isotónico, un conservante, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente solubilizante. Estas composiciones se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinación de un agente esterilizante o irradiación. Además, estas composiciones se usan para preparar una composición sólida estéril y pueden usarse disolviéndose o suspendiéndose en agua estéril o un disolvente inyectable estéril antes de su uso.

Un agente transmucoso tal como un agente de inhalación y un agente transnasal están en un estado sólido, líquido o semisólido, y pueden prepararse según métodos convencionalmente conocidos. Por ejemplo, además del excipiente bien conocido, puede añadirse de manera apropiada un agente de ajuste del pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador y un espesante. Para la administración, puede usarse un dispositivo para la inhalación o insuflación adecuada. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido tal como un dispositivo de inhalación de administración dosificada o un nebulizador, puede administrarse el compuesto solo o como polvo de la mezcla formulada, o como disolución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Puede usarse un inhalador de polvo seco o similar para administraciones individuales o múltiples y puede usarse polvo seco o cápsulas que contienen polvo. Alternativamente, puede emplearse un agente de expulsión adecuado, por ejemplo, una forma de pulverización de aerosol a presión usando gases adecuados tales como clorofluoroalcano o dióxido de carbono.

En un caso de la administración oral habitual, una dosificación adecuada al día está aproximadamente en un intervalo de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, está preferiblemente en un intervalo de 0,1 a 30 mg/kg y de manera adicionalmente preferible en un intervalo de 0,1 a 10 mg/kg, y la administración se realiza una vez o con de dos a cuatro dosificaciones divididas. En un caso de administración intravenosa, una dosificación adecuada al día está aproximadamente en un intervalo de 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, y la administración se realiza de una vez al día a varias veces al día. Además, como agente transmucoso, se administran aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de una vez a varias veces al día. La dosificación se decide de manera apropiada según los casos individuales teniendo en cuenta síntomas, edad, sexo y similares.

Dependiendo de la vía de administración, la forma de dosificación, el sitio de administración, los tipos de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene una o más clases de los compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos que tienen principios activos en un intervalo del 0,01% al 100% en peso, y como una realización, principios activos en un intervalo del 0,01% al 50% en peso.

El compuesto de fórmula (I) puede usarse en combinación con diversos agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades en las que se considera que el compuesto de fórmula (I) muestra eficacia. La combinación puede administrarse de manera simultánea o por separado en sucesión o a un intervalo de tiempo deseado. La preparación administrada conjuntamente puede ser un agente de combinación o formularse por separado.

[Ejemplos]

A continuación en el presente documento, se describirá en más detalle el método de preparación del compuesto de fórmula (I) basándose en el ejemplo. Debe observarse que la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. Además, el método de preparación del compuesto de partida se describe en los ejemplos de preparación respectivamente. Además, el método de preparación del compuesto de fórmula (I) no se limita únicamente a los métodos de preparación de los ejemplos específicos descritos a continuación, y el compuesto de fórmula (I) puede prepararse combinando estos métodos de preparación o puede prepararse mediante métodos evidentes para los expertos en la técnica.

En la presente memoria descriptiva, hay casos en los que se usa software de nomenclatura tal como ACD/Name (marca registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) para nombrar compuestos.

Además, por conveniencia, la concentración mol/l se presenta como M. Por ejemplo, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M significa disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l.

Ejemplo de preparación 1

Se agitó una mezcla de ácido 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoico (4,0 g), N-yodosuccinimida (4,0 g) y N,N-dimetilformamida (abreviada a continuación en el presente documento como DMF) (40 ml) a 50°C durante 2 horas bajo un flujo de argón. Se añadió N-yodosuccinimida (1,5 g) a la mezcla de reacción a 50°C y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió N-yodosuccinimida (1,5 g) a la mezcla de reacción a 50°C y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó al aire a temperatura ambiente. Se suspendió el sólido obtenido en agua y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 50°C a presión reducida para obtener ácido 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-yodobenzoico (5,6 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 2

Se agitó una mezcla de ácido 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-yodobenzoico (5,6 g) y urea (4,7 g) a 200°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 50°C a presión reducida. Se trituró el sólido obtenido para dar un polvo, después se mezcló con oxicloruro fosforoso (80 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió N,N-diisopropiletilamina (abreviada a continuación en el presente documento como DIPEA) (8,0 ml) gota a gota a la mezcla en un flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 150°C durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo obtenido. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, después se separó un material insoluble mediante filtración y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro para concentrar una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 7-bromo-2,4-dicloro-8-fluoro-6-yodoquinazolina (3,6 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 3

Se enfrió una mezcla de 7-bromo-2,4-didoro-8-fluoro-6-yodoquinazoNna (3,6 g) y 1,4-dioxano (35 ml) en un baño de hielo, después se añadieron DIPEA (8,0 ml) y 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) a la mezcla en un flujo de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con cloroformo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo) para obtener 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (4,6 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 4

Se añadieron 1 -metilpiperidin-4-ol (3,5 ml), carbonato de cesio (9,6 g) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (abreviado a continuación en el presente documento como DABCO) (220 mg) a una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (6,0 g), DMF (60 ml) y tetrahidrofurano (abreviado a continuación en el presente documento como THF) (60 ml) bajo la atmósfera de argón y después se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%) para obtener 7-{7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (6,3 g).

Ejemplo de preparación 5

Se enfrió una mezcla de 2,2-difluoroetanol (0,37 ml) y DMF (20 ml) en un baño de hielo, se añadió hidruro de sodio (al 55%, dispersión en parafina líquida, 250 mg) a la mezcla, se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos bajo la atmósfera de argón y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos (mezcla A). Se enfrió una mezcla de 7-{7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) y THF (40 ml) en un baño de hielo, se añadió la mezcla A gota a gota a la mezcla, se agitó a la misma temperatura durante 1 hora bajo la atmósfera de argón y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo la atmósfera de argón, se enfrió una mezcla de 2,2-difluoroetanol (92 |il) y DMF (5 ml) en un baño de hielo, se añadió hidruro de sodio (al 55%, dispersión en parafina líquida, 63 mg) a la mezcla, se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos (mezcla B). Se enfrió la mezcla de reacción en baño de hielo, después se añadió la mezcla B y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,0 g).

Ejemplo de preparación 6

Se añadieron carbonato de potasio (1,1 g) y aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (abreviado a continuación en el presente documento como PdCl2(dppf)CH2Ch) (210 mg) a una mezcla de 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,0 g), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,88 ml), 1,4-dioxano (40 ml) y agua (4,0 ml) y se agitó la mezcla a 80°C durante 1 hora. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción. Se separó un material insoluble mediante filtración, después se extrajo un filtrado con acetato de etilo y se secó una fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadieron acetato de etilo y hexano al producto purificado obtenido, se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,4 g).

Ejemplo de preparación 7

Se burbujeó una mezcla de 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,4 g), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (760 mg), 1,4-dioxano (17 ml) y agua (1,7 ml) bajo argón, después se añadieron fosfato de tripotasio (2,3 g), diciclohexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (abreviada a continuación en el presente documento como SPhos) (270 mg) y (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona/paladio (3:2) (abreviado a continuación en el presente documento como Pd2(dba)3) (400 mg) a la mezcla y se agitó la mezcla a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó la mezcla con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%) para obtener 7-{8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (290 mg).

Ejemplo de preparación 8

Se añadió etóxido de sodio (390 mg) a una mezcla de 7-{7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (3,3 g) y THF (65 ml) y se agitó la mezcla a 40°C durante la noche. Se añadió etóxido de sodio (390 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a 40°C durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-8-etoxi-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,3 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 9

Se agitó una mezcla de 7-{7-bromo-8-etoxi-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,3 g), 1,4-dioxano (25 ml), agua (5,0 ml), ácido ciclopropilborónico (160 mg), fosfato de tripotasio (1,4 g), PdCh(dppf)CH2Cl2 (150 mg) a 100°C durante la noche bajo la atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-6-ciclopropil-8-etoxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (800 mg).

Ejemplo de preparación 10

Bajo la atmósfera de argón, se mezclaron 7-{7-bromo-6-ciclopropil-8-etoxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (420 mg), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (230 mg), Pd2(dba)3 (61 mg), SPhos (55 mg), fosfato de tripotasio (500 mg), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,0 ml) y se agitó la mezcla a 120°C durante 2 horas con irradiación de microondas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{6-ciclopropil-8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg).

Ejemplo de preparación 11

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (5,0 g), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (3,7 ml), DMF (75 ml), carbonato de cesio (8,0 g) y DABCO (140 mg) a temperatura ambiente durante 16 horas bajo la atmósfera de argón. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-7-bromo-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (4,1 g).

Ejemplo de preparación 12

Se enfrió una mezcla de 2,2-difluoroetanol (0,42 ml) y DMF (30 ml) en un baño de hielo, se añadió hidruro de sodio (al 55%, dispersión en parafina líquida, 290 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos bajo la atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción en baño de hielo y después se añadió una mezcla de 7-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-7-bromo-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,7 g) y DMF (15 ml) a la misma. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 10 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-6-yodoquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,7 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 13

Se añadieron ácido ciclopropilborónico (290 mg), fosfato de tripotasio (2,3 g) y PdCh(dppf)CH2Cl2 (250 mg) a una mezcla de 7-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-6-yodoquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,6 g), 1,4-dioxano (52 ml) y agua (10 ml) y se agitó la mezcla a 90°C durante 14 horas bajo la atmósfera de argón. Se añadió ácido ciclopropilborónico (100 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a 90°C durante 8 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-7-bromo-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,4 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 14

Se dividió una mezcla de 7-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-7-bromo-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,4 g), 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (700 mg), fosfato de tripotasio (1,2 g), SPhos (140 mg), Pd2(dba)3 (160 mg), 1,4-dioxano (30 ml) y agua (3,0 ml) en cantidades iguales y, bajo la atmósfera de argón, se agitó la mezcla a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas. Se mezcló la mezcla de reacción y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (820 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 15

Se añadieron formaldehído (disolución acuosa al 37%, 0,40 ml) y carbono con paladio al 10% (humedecido con aproximadamente el 50% de agua, 180 mg) a una mezcla de 7-{2-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (820 mg) y metanol (16 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 8 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tercbutilo (530 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 16

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (3,0 g), [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol (2,4 ml), acetonitrilo (30 ml) y carbonato de potasio (2,1 g) a 80°C durante 18 horas bajo la atmósfera de argón. Se añadió [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol (0,60 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a 80°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,8 g).

Ejemplo de preparación 17

Se enfrió una mezcla de 2,2-difluoroetanol (600 mg) y DMF (30 ml) en un baño de hielo, se añadió hidruro de sodio (al 55%, dispersión en parafina líquida, 310 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos bajo la atmósfera de argón (mezcla C). Tras enfriarse la mezcla de 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,8 g) y THF (30 ml) en un baño de hielo, se añadió la mezcla C a la mezcla, se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-6-yodo-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,3 g).

Ejemplo de preparación 18

Se agitó una mezcla de 7-[7-bromo-8-(2,2-difluoroetoxi)-6-yodo-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,2 g), 1,4-dioxano (45 ml), agua (4,5 ml), ácido ciclopropilborónico (280 mg), fosfato de tripotasio (2,3 g) y PdCh(dppf)CH2Cl2 (240 mg) a 95°C durante 8 horas bajo la atmósfera de argón y después se agitó a 100°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[7-bromo-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (980 mg).

Ejemplo de preparación 19

Bajo la atmósfera de argón, se mezclaron 7-[7-bromo-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (980 mg), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (520 mg), Pd2(dba)3 (140 mg), SPhos (120 mg), fosfato de tripotasio (1,1 g), 1,4-dioxano (15 ml) y agua (1,2 ml) y se agitó la mezcla a 120°C durante 2 horas con irradiación de microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (470 mg).

Ejemplo de preparación 20

Se enfrió una mezcla de 7-bromo-2,4,6-tricloro-8-fluoroquinazolina (30 g) y 1,4-dioxano (300 ml) en un baño de hielo, después se añadieron DIPEA (85 ml) y 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (21 g) a la mezcla en un flujo de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua y después se lavó con hexano/acetato de etilo (4:1). Se secó el sólido obtenido a 50°C a presión reducida para obtener 7-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoroquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (47 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 21

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoroquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (5,0 g), 1 -metilpiperidin-4-ol (2,8 ml), DMF (50 ml) y carbonato de cesio (11 g) y DABCO (160 mg) a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo.

Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (4,9 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 22

Se añadió etóxido de sodio (830 mg) a una mezcla de 7-{7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (4,9 g) y THF (100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió etóxido de sodio (830 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-6-cloro-8-etoxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (3,8 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 23

Se agitó una mezcla de 7-{7-bromo-6-cloro-8-etoxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (3,8 g), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (1,6 g), Pd2(dba)3 (1,1 g), SPhos (1,0 g), 1,4-dioxano (60 ml), fosfato de tripotasio (6,5 g) y agua (15 ml) a 115°C durante 3 horas bajo la atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 7-{6-cloro-8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 24

Se agitó una mezcla de 7-{6-cloro-8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g), 1,4-dioxano (12 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,3 ml), Pd2(dba)3 (140 mg), SPhos (180 mg), fosfato de tripotasio (1,6 g) y agua (3,0 ml) a 150°C durante 1,5 horas con irradiación de microondas. Se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,25 ml), Pd2(dba)3 (140 mg) y SPhos (180 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a 150°C durante 30 minutos con irradiación de microondas y se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (360 mg).

Ejemplo de preparación 24-2

Se agitó una mezcla de 7-{7-bromo-8-etoxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (5,7 g), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (2,4 g), Pd2(dba)3 (850 mg), SPhos (760 mg), 1,4-dioxano (60 ml), fosfato de tripotasio (10 g) y agua (12 ml) a 120°C durante 4 horas bajo la atmósfera de argón. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y se separó un material insoluble mediante filtración. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 7-{8-etoxi-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,2 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 28

Se añadió ácido trifluoroacético (abreviado a continuación en el presente documento como TFA) (5,0 ml) a una mezcla de 7-{8-(ciclobutiloxi)-6-ciclopropil-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (540 mg) y diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió tolueno a la mezcla de reacción y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%) para obtener 8-(ciclobutiloxi)-6-ciclopropil-4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina (310 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 33

Se añadió TFA (1,0 ml) a una mezcla de 7-{8-etoxi-2-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-vinilqunazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (560 mg) y diclorometano (1,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (octadecilsililo (abreviado a continuación en el presente documento como ODS) gel de sílice, agua/acetonitrilo/TFA). Se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua al producto purificado obtenido, se extrajo una mezcla con cloroformo/metanol (4:1) y se secó una fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-8-etoxi-2-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-vinilquinazolina (370 mg).

Ejemplo de preparación 34

Tras enfriarse una mezcla de 3-bromo-5-fluoro-2,4-dimetilanilina (1,1 g), ácido clorhídrico 12 M (6,0 ml) y agua (4,0 ml) en un baño de hielo, se añadió una mezcla de nitrito de sodio (380 mg) y agua (4,0 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 12 M (2,0 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió tetrafluoroborato de sodio (720 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua fría y después se secó al aire para obtener un sólido (sólido A). Se añadió una mezcla de acetato de potasio (670 mg), 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (47 mg) y cloroformo (44 ml) a un sólido A y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Tras separarse un material insoluble mediante filtración, se lavó un filtrado con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 4-bromo-6-fluoro-5-metil-1H-indazol (240 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 35

Se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (0,24 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (40 mg) a una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-5-metil-1H-indazol (240 mg) y diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla de reacción con cloroformo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 4-bromo-6-fluoro-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (350 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 36

Se añadieron acetato de potasio (310 mg) y PdCh(dppf)CH2Cl2 (68 mg) a una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol (330 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (320 mg) y 1,4-dioxano (7,0 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante 3 horas bajo la atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió acetato de etilo y se separó un material insoluble mediante filtración. Tras concentrarse el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 6-fluoro-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (220 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 39

Se agitó una mezcla de 7-{7-bromo-6-cloro-2-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-8-fluoroquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,5 g), 2,2,2-trifluoroetanol (0,59 ml), carbonato de cesio (2,7 g) y DMF (25 ml) a temperatura ambiente bajo la atmósfera de argón durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se recogió el sólido precipitado mediante filtración. Se disolvió el sólido obtenido en diclorometano, se secó mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-6-cloro-2-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,4 g).

Ejemplo de preparación 94

Se añadieron carbonato de potasio (5,5 g) y PdCh(dppf)CH2Cl2 (1,1 g) a una mezcla de 7-{7-bromo-8-etoxi-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (9,5 g), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (4,5 ml), 1,4-dioxano (100 ml) y agua (10 ml) y se agitó la mezcla a 80°C durante 1 hora bajo la atmósfera de argón. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo, una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y Celite a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se separó un material insoluble mediante filtración, después se extrajo un filtrado con acetato de etilo y se secó una fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-8-etoxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (6,8 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 95

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (8,1 g), 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ol (5,3 g), carbonato de cesio (13 g), dA b CO (220 mg), DMF (65 ml) y THF (65 ml) a temperatura ambiente durante 3 días bajo la atmósfera de argón. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (7,9 g).

Ejemplo de preparación 96

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (3,8 g), 2,2,2-trifluoroetanol (0,75 ml), carbonato de cesio (3,4 g) y DMF (40 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas bajo la atmósfera de argón. Se añadieron 2,2,2-trifluoroetanol (0,40 ml) y carbonato de cesio (1,7 g) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas bajo la atmósfera de argón. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, después se añadió cloroformo/metanol (9:1) a la misma y se secó la disolución obtenida con sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[7-bromo-6-yodo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (3,1 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 99

Se añadieron carbonato de potasio (1,5 g) y PdCh(dppf)CH2Cl2 (30 mg) a una mezcla de 7-[7-bromo-6-yodo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tercbutilo (3,0 g), viniltrifluoroborato de potasio (640 mg), 1,4-dioxano (30 ml) y agua (3,0 ml) y se agitó la mezcla a 50°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.

Se añadió PdCh(dppf)CH2Cl2 (150 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a 60°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadieron acetato de etilo y agua a la misma. Se separó un material insoluble mediante filtración y se extrajo un filtrado con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de aminosílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[7-bromo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,2 g).

Ejemplo de preparación 100

Se añadieron ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (490 mg), Pd2(dba)3 (130 mg) y SPhos (120 mg) a una mezcla de 7-[7-bromo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g), fosfato de tripotasio (900 mg), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,0 ml) y se agitó la mezcla a 130°C durante 4 horas bajo la atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadieron acetato de etilo y agua a la misma. Se separó un material insoluble mediante filtración y se extrajo un filtrado con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo).

Se añadió acetonitrilo al sólido obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (630 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 101

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (9,5 g), 1-(3-metoxipropil)piperidin-4-ol (6,8 g), carbonato de cesio (15 g), DABCO (260 mg), DMF (76 ml) y THF (76 ml) a temperatura ambiente durante la noche bajo la atmósfera de argón. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se añadió diisopropil éter al sólido obtenido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a 50°C a presión reducida para obtener 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (9,1 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 102

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (5,0 g), 2,2,2-trifluoroetanol (1,4 ml), carbonato de cesio (6,5 g) y DMF (50 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[7-bromo-6-yodo-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (5,5 g).

Ejemplo de preparación 105

Se agitó una mezcla de 7-[7-bromo-6-yodo-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,7 g), ácido ciclopropilborónico (560 mg), fosfato de tripotasio (2,5 g), PdCh(dppf)CH2Cl2 (270 mg), 1,4-dioxano (20 ml), acetonitrilo (20 ml) y agua (8,6 ml) a 100°C durante 4 horas bajo la atmósfera de argón. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[7-bromo-6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,9 g).

Ejemplo de preparación 106

Bajo la atmósfera de argón, se mezclaron 7-[7-bromo-6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,9 g), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (710 mg), Pd2(dba)3 (230 mg), SPhos (210 mg), fosfato de tripotasio (2,2 g), 1,4-dioxano (15 ml) y agua (2,8 ml) y se agitó la mezcla a 120°C durante 70 minutos con irradiación de microondas. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (630 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 111

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (4,5 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol (4,1 g), carbonato de cesio (7,2 g), DABCO (120 mg), DMF (45 ml) y THF (45 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo y después cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (5,2 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 112

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (5,2 g), 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 ml), carbonato de cesio (6,7 g) y DMF (50 ml) a 50°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se añadió diisopropil éter al sólido obtenido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido mediante filtración para obtener 7-[7-bromo-6-yodo-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (4,1 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 113

Se añadieron carbonato de potasio (740 mg) y PdCh(dppf)CH2Cl2 (15 mg) a una mezcla de 7-[7-bromo-6-yodo-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,5 g), viniltrifluoroborato de potasio (290 mg), 1,4-dioxano (15 ml) y agua (1,5 ml) y se agitó la mezcla a 40°C durante 18 horas bajo la atmósfera de argón. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción. Se separó un material insoluble mediante filtración y se extrajo un filtrado con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se añadió diisopropil éter al sólido obtenido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido mediante filtración para obtener 7-[7-bromo-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (940 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 114

Se añadieron Pd2(dba)3 (120 mg) y SPhos (110 mg) a una mezcla de 7-[7-bromo-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (940 mg), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (330 mg), fosfato de tripotasio (1,3 g), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,0 ml) y se agitó la mezcla a 120°C durante 4 horas bajo la atmósfera de argón. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción. Se separó un material insoluble mediante filtración y se extrajo un filtrado con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo).

Se añadió acetonitrilo al sólido obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (610 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 115

Se añadieron 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,0 g), carbonato de cesio (2,7 g) y DABCO (31 mg) a una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,7 g), DMF (5,0 ml) y THF (5,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo la atmósfera de argón. Se añadieron 2,2,2-trifluoroetanol (0,60 ml) y carbonato de cesio (1,8 g) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 7-{7-bromo-6-yodo-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}piperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,7 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 118

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en THF 1 M, 3,6 ml) gota a gota a una mezcla de 7-{7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}piperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,7 g) y THF (25 ml) y se agitó la mezcla a 50°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido y se lavó la mezcla con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida para obtener 7-{7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-2-(piperidin-4-iloxi)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,3 g).

Ejemplo de preparación 119

Se mezclaron 7-{7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-2-(piperidin-4-iloxi)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg), 2,2-dimetiloxirano (68 |il), trietilamina (0,18 ml) y etanol (4,0 ml) y se agitó la mezcla a 80°C durante 30 minutos con irradiación de microondas. Se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 30 minutos con irradiación de microondas. Se añadió 2,2-dimetiloxirano (28 |il) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a 100°C durante 1 hora con irradiación de microondas. Se agitó la mezcla de reacción a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]oxi}-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5Ínonano-2-carboxilato de terc-butilo (450 mg).

Ejemplo de preparación 132

Se enfrió una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,3 ml) y THF (50 ml) hasta -70°C, después se añadió n-butil-litio (disolución en hexano 1,6 M, 16 ml) gota a gota a la mezcla bajo la atmósfera de argón y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió una mezcla de 1-bromo-4,5-difluoro-2-metilbenceno (5,0 g) y THF (25 ml) gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Tras añadirse DMF (2,0 ml) a la mezcla de reacción, se aumentó la temperatura de la mezcla de reacción hasta -20°C. Se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla de reacción con dietil éter. Se lavó una fase orgánica con ácido clorhídrico 1 M y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó un disolvente a presión reducida para obtener 2-bromo-5,6-difluoro-3-metilbenzaldehído (5,2 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 133

Se añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (2,2 g) a una mezcla de 2-bromo-5,6-difluoro-3-metilbenzaldehído (5,2 g), carbonato de potasio (3,9 g) y 1,2-dimetoxietano (25 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se separó un material insoluble mediante filtración y se concentró un filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Se añadió monohidrato de hidrazina (20 ml) a una mezcla del aceite obtenido (4,2 g) y 1,2-dimetoxietano (20 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante 20 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó la mezcla con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó un disolvente a presión reducida para obtener 4-bromo-7-fluoro-5-metil-1H-indazol (3,6 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 136

Se añadieron carbonato de potasio (3,0 g) y P dC ^dpp f^C ^C h (580 mg) a una mezcla de 5-bromo-4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,3 g), trivinilboroxina/piridina (1:1) (1,4 g), 1,4-dioxano (22 ml) y agua (4,5 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 15 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadieron acetato de etilo y agua y se separó un material insoluble mediante filtración. Tras extraer el filtrado con acetato de etilo, se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-vinil-1H-indazol (1,6 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 137

Se añadieron acetato de potasio (720 mg), acetato de paladio (26 mg) y diciclohexil-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (120 mg) a una mezcla de 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-vinil-1H-indazol (630 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (1,0 g) y 1,4-dioxano (6,0 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante 15 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió acetato de etilo y se separó un material insoluble mediante filtración. Tras concentrarse el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-vinil-1H-indazol (390 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 138

Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (720 mg), acetato de potasio (700 mg) y PdCl2(dppf) CH2Cl2 (190 mg) a una mezcla de 7-bromo-6-metil-1H-indazol (500 mg) y 1,4-dioxano (8,0 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante 18 horas bajo la atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadieron acetato de etilo y agua y se separó un material insoluble mediante filtración. Tras extraer el filtrado con acetato de etilo, se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 6-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (350 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 139

Se añadió 1-({[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}oxi)pirrolidin-2,5-diona (4,0 g) a una mezcla de clorhidrato de piperidin-4-ilacetato de metilo (3,0 g), trietilamina (5,4 ml) y DMF (15 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo/hexano (10:1). Se lavó una fase orgánica con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, ácido clorhídrico 1 M y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (4,7 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 140

Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (31 ml) a 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (4,7 g) y metanol (23 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 M (31 ml) a la mezcla de reacción y después se extrajo con cloroformo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener ácido (1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}piperidin-4-il)acético (4,2 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 141

Se añadió p-toluenosulfonato de 1,3-difluoropropan-2-ilo (13 g) a una mezcla de piperidin-4-ol (5,0 g), yoduro de potasio (1,6 g), carbonato de potasio (13 g) y DMF (40 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se separó un material insoluble mediante filtración. Tras concentrarse el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-ol (5,0 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 142

Se agitó una mezcla de ácido 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-yodobenzoico (1,0 g), 1H-benzotriazol-1-ol (450 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (640 mg) y DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua amoniacal al 28% (0,28 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con agua y se secó el sólido obtenido a 50°C a presión reducida para obtener 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-yodobenzamida (1,0 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 143

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (920 mg) a una mezcla de 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-yodobenzamida (1,0 g), carbonato de potasio (1,0 g) y DMF (5,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,4 g) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 50°C a presión reducida para obtener 7-bromo-8-fluoro-6-yodoquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (1,0 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 144

Se añadió 2-bromoetil ciclopropilmetil éter (170 mg) a una mezcla de 7-{7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-2-(piperidin-4-iloxi)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg), DIPeA(0,33 ml) y DMF (5,0 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[2-({1-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]piperidin-4-il}oxi)-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (470 mg).

Ejemplo de preparación 155

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (180 mg) a una mezcla de 7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (310 mg), tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (100 mg), acético ácido (0,12 ml) y diclorometano (3,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se purificó una fase orgánica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%) para obtener 7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 175

Se agitó una mezcla de 7-{7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)sulfanil]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg), 2,2,2-trifluoroetanol (92 |il), carbonato de cesio (420 mg) y DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con cloroformo y se secó una fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se añadieron carbonato de potasio (60 mg) y P dC ^dpp f^C ^C h (10 mg) a una mezcla del producto purificado obtenido (100 mg), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (50 |il), 1,4-dioxano (5,0 ml) y agua (0,50 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de aminosílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)sulfanil]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (73 mg).

Ejemplo de preparación 181

Se añadieron carbonato de cesio (1,0 g) y cloro(difluoro)acetato de sodio (490 mg) a una mezcla de 7-{7-bromo-8-hidroxi-6-yodo-2-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}piperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,1 g), DMF (10 ml) y agua (1,0 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante 2 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó la mezcla con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-8-(difluorometoxi)-6-yodo-2-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}piperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g).

Ejemplo de preparación 227

Se agitó una mezcla de 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-yodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,0 g), 1-metilpiperidin-4-amina (750 mg), DIPEA (1,7 ml) y 1 -metilpirrolidin-2-ona (20 ml) a 100°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de sodio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (730 mg).

Ejemplo de preparación 235

Se enfrió una mezcla de 7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg), trietilamina (0,18 ml) y diclorometano (6,0 ml) en un baño de hielo y después se añadió cloruro de dimetilcarbamoílo (39 |il) gota a gota a la mezcla y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 7-[2-{[1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (290 mg).

Ejemplo de preparación 253

Se añadió N-clorosuccinimida (32 mg) a una mezcla de 7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,6 ml) y etanol (3,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió N-clorosuccinimida (16 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución acuosa de sulfito de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo) para obtener 7-[7-(3-cloro-5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (130 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 283

Se añadió cloruro de tionilo (2,0 ml) a una mezcla de ácido (1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}piperidin-4-il)acético (1,9 g) y tolueno (20 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo obtenido a destilación azeotrópica con tolueno. Se añadieron 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-yodobenzamida (2,0 g) y piridina (2,0 ml) a una mezcla del residuo obtenido y diclorometano (20 ml) y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron 1,4-dioxano (30 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (30 ml) al residuo obtenido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (30 ml) a la mezcla de reacción y después se recogió el sólido precipitado mediante filtración. Se purificó el sólido obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 4-[(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (3,5 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 284

Se añadió hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)[tri(pirrolidin-1-il)]fosfonio (4,4 g) a una mezcla de 4-[(7-bromo-8-fluoro-6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (3,5 g), 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,9 g), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (1,7 ml) y acetonitrilo (50 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con ácido clorhídrico 1 M, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 7-{7-bromo-8-fluoro-6-yodo-2-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}piperidin-4-il)metil]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (3,7 g).

Los compuestos indicados en las tablas 6 a 118 a continuación se prepararon de la misma manera que los métodos de preparación en los ejemplos de preparación descritos anteriormente. El método de preparación, la estructura y los datos fisicoquímicos de los compuestos en los ejemplos de preparación respectivos se indican en las tablas 6 a 118.

Ejemplo 1

Se enfrió una mezcla de 7-{8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (290 mg) y diclorometano (6,0 ml) en un baño de hielo, después se añadió TFA (3,0 ml) a la mezcla y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se sometió la mezcla de reacción a destilación azeotrópica con tolueno y después se sometió a destilación azeotrópica con THF. Tras enfriarse una mezcla del residuo obtenido y THF (6,0 ml) en un baño de hielo, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3,0 ml) y cloruro de acriloílo (35 |il) a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con cloroformo/alcohol isopropílico (abreviado a continuación en el presente documento como IPA) (4:1). Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-(7-{8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (77 mg).

Ejemplo 2

Se enfrió una mezcla de 7-{6-ciclopropil-8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg) y diclorometano (3,0 ml) en un baño de hielo, después se añadió TFA (3,0 ml) a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se sometió la mezcla de reacción a destilación azeotrópica con tolueno. Tras enfriarse una mezcla del residuo obtenido y THF (5,0 ml) en un baño de hielo, se añadieron disolución de hidrogenocarbonato de sodio 1 M (5,0 ml) y cloruro de acriloílo (24 |il) a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas. Tras concentrarse la mezcla de reacción, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de ODS, agua/acetonitrilo). Se añadieron hexano y acetato de etilo al producto purificado obtenido y se sometió a sonicación. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-(7-{6-ciclopropil-8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (62 mg) como un sólido.

Ejemplo 3

Se añadió TFA (5,0 ml) a una mezcla de 7-{6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (530 mg) y diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se sometió la mezcla de reacción a destilación azeotrópica con tolueno. Tras enfriarse una mezcla del residuo obtenido y THF (10 ml) en un baño de hielo, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (4,0 ml) y cloruro de acriloílo (55 |il) a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con cloroformo/IPA (4:1). Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de ODS, agua/metanol). Se purificó el producto purificado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió hexano al producto purificado obtenido y se sometió a sonicación. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-(7-{6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (120 mg) como un sólido.

Ejemplo 4

Se añadió TFA (2,5 ml) a una mezcla de 7-[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (470 mg) y diclorometano (9,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se sometió la mezcla de reacción a destilación azeotrópica con THF. Tras enfriarse una mezcla del residuo obtenido y THF (9,0 ml) en un baño de hielo, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (4,0 ml) y disolución en THF (2,0 ml) de cloruro de acriloílo (63 |il) a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla de reacción con cloroformo/IPA (4:1). Se secó una fase orgánica mediante sulfato de sodio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de ODS, agua/acetonitrilo) para obtener 1-{7-[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (88 mg) como un sólido.

Ejemplo 5

Se añadió TFA (1,0 ml) a una mezcla de 7-{8-etoxi-7-(5-metiMH-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (360 mg) y diclorometano (6,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se sometió la mezcla de reacción a destilación azeotrópica con cloroformo. Tras añadirse THF (3,0 ml), agua (3,0 ml) y hidrogenocarbonato de sodio (740 mg) al residuo obtenido y enfriarse en un baño de hielo, se añadió una disolución en THF (1,0 ml) de cloruro de acriloílo (54 |il) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con cloroformo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). Se añadió hexano al producto purificado obtenido y se sometió a sonicación. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (85 mg) como un sólido.

Ejemplo 5-2

Se agitó una mezcla de 7-{8-etoxi-7-(5-metiMH-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,3 g) y ácido clorhídrico 1 M (13 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadieron diclorometano (6,5 ml), cloruro de 3-cloropropanoílo (0,41 ml), hidrogenocarbonato de sodio (1,6 g) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron IPA (13 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M (4,9 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadieron ácido clorhídrico 1 M (6,4 ml), disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% (26 ml) y cloroformo (39 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se extrajo el filtrado con cloroformo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se recogió el sólido precipitado mediante filtración. Se secó el sólido obtenido a 50°C a presión reducida para obtener 1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (980 mg) como un sólido.

Ejemplo 6

Tras enfriarse una mezcla de DIPEA (0,22 ml) y THF (3,0 ml) en un baño de hielo, se añadió cloruro de acriloílo (0,10 ml) a la mezcla. Se añadió una disolución en THF (6,0 ml) de 8-(ciclobutiloxi)-6-ciclopropil-4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina (310 mg) gota a gota a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3,0 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo/IPA (4:1). Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de ODS, agua/metanol). Se añadieron hexano y acetato de etilo al producto purificado obtenido y se trituró. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-(7-{8-(ciclobutiloxi)-6-ciclopropil-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (120 mg) como un sólido.

Ejemplo 7

Se enfrió una mezcla de 4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-8-etoxi-2-[(l-etilpiperidin-4-il)oxi]-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-vinilquinazolina (150 mg), hidrogenocarbonato de sodio (320 mg), THF (1,5 ml) y agua (1,5 ml) en un baño de hielo y se añadió una disolución en THF (0,50 ml) de cloruro de acriloílo (21 |il) a la mezcla y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras concentrarse la mezcla de reacción, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de ODS, agua/acetonitrilo). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y se evaporó un disolvente a presión reducida. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-(7-{8-etoxi-2-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (90 mg) como un sólido.

Ejemplo 24

Se fraccionó 1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (1,5 g) mediante cromatografía de fluido supercrítico (columna quiral, dióxido de carbono/etanol/trietilamina). Se añadieron hexano y acetato de etilo al producto fraccionado obtenido y se trituró. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener (+)-1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (670 mg) como un sólido.

Se purificó un sólido (3,0 g) obtenido realizando el método descrito anteriormente una pluralidad de veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de ODS, agua/metanol). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó el sólido obtenido a 40°C a presión reducida para obtener (+)-1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (2,0 g) como un cristal.

Ejemplo 25

Se enfrió una mezcla de 7-[6-ciclopropil-2-([1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metiMH-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (800 mg) y diclorometano (4,0 ml) en un baño de hielo, se añadió TFA (1,2 ml) a la mezcla y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron cloroformo/IPA (4:1) y disolución acuosa de carbonato de potasio 2 M (11 ml) a la mezcla de reacción. Se extrajo una fase acuosa con cloroformo/IPA (4:1) y se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida (residuo A). Tras enfriarse una mezcla de DIPEA (0,45 ml) y THF (16 ml) en un baño de hielo-metanol, se añadió cloruro de acriloílo (0,20 ml) a la mezcla. A esta mezcla se le añadió una disolución en THF (12 ml) de residuo A gota a gota y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 20 minutos. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5,0 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y se sometió a sonicación. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (410 mg) como un sólido.

Ejemplo 26

Se agitó una mezcla de 7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (470 mg) y ácido clorhídrico 1 M (4,1 ml) a 50°C durante 1 hora. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadieron diclorometano (2,3 ml), cloruro de 3-cloropropanoílo (0,13 ml), hidrogenocarbonato de sodio (520 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron IPA (4,7 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M (2,3 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó a 30°C a presión reducida para obtener 1-{7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (320 mg) como un sólido.

Ejemplo 28

Se agitó una mezcla de 7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (630 mg) y ácido clorhídrico 1 M (5,5 ml) a 50°C durante 1 hora bajo la atmósfera de argón. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadieron diclorometano (3,2 ml), cloruro de 3-cloropropanoílo (0,17 ml), hidrogenocarbonato de sodio (670 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron IPA (9,3 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M (3,0 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, después se añadieron ácido clorhídrico 1 M (10 ml), una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y después se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (230 mg) como un sólido.

Ejemplo 30

Se agitó una mezcla de 7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-([1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (610 mg) y ácido clorhídrico 1 M (5,2 ml) a 50°C durante 30 minutos. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadieron diclorometano (3,0 ml), cloruro de 3-cloropropanoílo (0,17 ml), hidrogenocarbonato de sodio (650 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron IPA (6,0 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M (3,0 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, después se añadieron ácido clorhídrico 1 M (7,0 ml), una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y se secó una fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido, y se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-{7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (420 mg) como un sólido.

Ejemplo 31

Se enfrió una mezcla de 1-(4-{[4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (290 mg), ácido clorhídrico 1 M (3,0 ml) y diclorometano (1,5 ml) en un baño de hielo y después se añadió cloruro de 3-cloropropanoílo (90 |il) a la misma. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (430 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos. Se añadieron IPA (3,0 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M (1,6 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadieron hexano y acetato de etilo al producto purificado obtenido y se trituró. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener 1-{7-[2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (110 mg) como un sólido.

Ejemplo 36

Se fraccionó 1-{7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (2,0 g) mediante cromatografía de fluido supercrítico (columna quiral, dióxido de carbono/metanol/trietilamina, dióxido de carbono/etanol/trietilamina). Se purificó el material fraccionado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%) para obtener (+)-1-{7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (810 mg).

Ejemplo 38

Se fraccionó 1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (2,2 g) mediante cromatografía de fluido supercrítico (columna quiral, dióxido de carbono/etanol/trietilamina). Se purificó el material fraccionado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener (+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (1,1 g).

Ejemplo 39

Se fraccionó 1-{7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (2,0 g) mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (columna quiral, hexano/etanol/trietilamina). Se purificó el material fraccionado obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener (+)-1-{7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (930 mg).

Ejemplo 41

Se agitó una mezcla de 7-[2-({1-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]piperidin-4-il}oxi)-7-[5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (470 mg), ácido clorhídrico 1 M (4,0 ml) y THF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 6 días. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadieron diclorometano (3,0 ml), cloruro de 3-cloropropanoílo (0,12 ml), hidrogenocarbonato de sodio (450 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron IPA (5,0 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M (2,0 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%). Se añadió acetonitrilo al producto purificado obtenido y después se recogió el sólido precipitado mediante filtración. Se secó el sólido obtenido a 50°C a presión reducida para obtener 1-{7-[2-({1-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]piperidin-4-il}oxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (82 mg) como un sólido.

Ejemplo 51

Se añadieron fosfato de tripotasio (120 mg), Pd2(dba)3 (30 mg) y SPhos (30 mg) a una mezcla de 7-{7-bromo-2-[(1-metilpiperidin-4-il)sulfanil]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (73 mg), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (28 mg), 1,4-dioxano (5,0 ml), agua (1,0 ml) y se agitó la mezcla a 120°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se separó un material insoluble mediante filtración. Tras concentrarse el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, hexano/acetato de etilo). Se agitó una mezcla del producto purificado obtenido (40 mg) y ácido clorhídrico 1 M (2,0 ml) a 60°C durante 1 hora. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, se añadieron diclorometano (0,80 ml), cloruro de 3-cloropropanoílo (12 |il), hidrogenocarbonato de sodio (180 mg) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron IPA (2,4 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M (0,80 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras enfriarse la mezcla de reacción en baño de hielo, después se añadieron ácido clorhídrico 1 M (1,7 ml) y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se secó una fase orgánica mediante sulfato de magnesio anhidro y después se concentró una disolución a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/agua amoniacal al 28%) para obtener 1-{7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)sulfanil]-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (10 mg).

Ejemplo 82

Se agitó una mezcla de 6-ciclopropil-4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolina (100 mg), ácido (2E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoico (33 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (89 mg), DIPEA (80 |il) y DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse la disolución a presión reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de amino-sílice, cloroformo/metanol) para obtener (2E)-1-{7-[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetoxi)-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-y1}-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona (25 mg) como un sólido.

Los compuestos indicados en las tablas 119 a 160 a continuación se prepararon de la misma manera que los métodos de preparación de los ejemplos descritos anteriormente. Además, las estructuras de compuestos en los ejemplos respectivos se indican en las tablas 119 a 160 descritas a continuación y los métodos de preparación y datos fisicoquímicos de compuestos en los ejemplos respectivos se indican en las tablas 161 a 167.

En las tablas descritas a continuación, pueden usarse las siguientes abreviaturas.

Ej. p.: el número de ejemplos de preparación, Ej.: el número de ejemplos, Sin. p.: el número de ejemplos de preparación preparados usando el método similar, Sin.: el número de ejemplos preparados usando el método similar (por ejemplo, E1 representa el ejemplo 1), Est.: fórmula estructural química (Me: metilo, Et: etilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, THP: tetrahidro-2H-piran-2-ilo, Cbz: benciloxicarbonilo y Teoc: 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo. Obsérvese que un compuesto designado mediante “*” en una fórmula estructural química indica que el compuesto es un isómero que tiene una estereoquímica de la estructura de notación. Además, un compuesto designado mediante “#” representa un isómero óptico individual basándose en quiralidad axial), Dat.: datos fisicoquímicos, ESI+: valor de m/z en espectrometría de masas (método de ionización ESI, a menos que [M+H]+ de otro modo), ESI-: valor de m/z en espectrometría de masas (método de ionización ESI, a menos que [M-H]- de otro modo), CI+: valor de m/z en espectrometría de masas (método de ionización CI, a menos que [M+H]+ de otro modo), RMN: un valor de 8 (ppm) de una señal en 1H-RMN en DMSO-d6, s: singlete (espectro), d: doblete (espectro), t: triplete (espectro), m: multiplete (espectro), [a]o20: rotación específica a 20°C, c: concentración a la medición de la rotación específica (g/100 ml).

[Tabla 6]

[Tabla 7]

[Tabla 8]

[Tabla 9]

[Tabla 10]

[Tabla 11]

[Tabla 12]

[Tabla 13]

[Tabla 14]

[Tabla 15]

[Tabla 16]

[Tabla 17]

[Tabla 18]

[Tabla 19]

[Tabla 20]

[Tabla 21]

[Tabla 22]

[Tabla 23]

[Tabla 24]

[Tabla 25]

[Tabla 26]

[Tabla 27]

[Tabla 28]

[Tabla 29]

[Tabla 30]

[Tabla 31]

[Tabla 32]

[Tabla 33]

[Tabla 34]

[Tabla 35]

[Tabla 36]

[Tabla 37]

[Tabla 38]

[T a b la 39]

[Tabla 40]

[Tabla 41]

[Tabla 42]

[Tabla 43]

[Tabla 44]

[Tabla 45]

[Tabla 46]

[T a b la 47 ]

[Tabla 48]

[Tabla 49]

[T a b la 50]

[Tabla 51]

[Tabla 52]

[Tabla 53]

[Tabla 54]

[Tabla 55]

[Tabla 56]

[T a b la 57]

[Tabla 58]

[Tabla 59]

[Tabla 60]

[Tabla 61]

[Tabla 62]

[Tabla 63]

[Tabla 64]

[Tabla 65]

[Tabla 66]

[Tabla 67] Ċ

[Tabla 68]

[Tabla 69]

[Tabla 70]

[Tabla 71]

[Tabla 72]

[Tabla 73]

[Tabla 74]

[Tabla 75]

[Tabla 76]

[Tabla 77]

[Tabla 78]

[Tabla 79]

[Tabla 80]

[Tabla 81]

[Tabla 82]

[Tabla 83]

[Tabla 84]

[Tabla 85]

[Tabla 86]

[Tabla 87]

[Tabla 88]

[Tabla 89]

[Tabla 90]

[T a b la 91]

[Tabla 92]

[Tabla 93]

[Tabla 94]

[Tabla 95]

[Tabla 96]

[T a b la 97]

[Tabla 98]

[T a b la 99]

[Tabla 100]

[Tabla 101]

[Tabla 102]

[Tabla 103]

[Tabla 104]

[Tabla 105]

[T a b la 106]

[Tabla 107]

[Tabla 108]

[Tabla 109]

[Tabla 110]

[Tabla 111]

[Tabla 112]

[Tabla 113]

[Tabla 114]

[Tabla 115]

[Tabla 116]

[Tabla 117]

[Tabla 118]

[Tabla 119] Ċ

[Tabla 120]

Ċ

[Tabla 121]

[Tabla 122]

[Tabla 123]

Ċ

[Tabla 124]

[Tabla 126]

[Tabla 127]

[Tabla 128]

[Tabla 129] Ċ

[Tabla 130]

[Tabla 131]

[Tabla 132]

[Tabla 133]

[T a b la 134]

[Tabla 135]

[Tabla 136]

[Tabla 137]

[Tabla 138]

[Tabla 139]

[Tabla 140]

[Tabla 141]

[Tabla 142]

[T a b la 143] Ċ

[Tabla 144]

[Tabla 145]

[Tabla 146]

[Tabla 147]

[Tabla 148]

[Tabla 149]

[Tabla 150]

[Tabla 151]

[Tabla 152]

[Tabla 153]

[Tabla 154]

Ċ

[Tabla 155]

[Tabla 156]

[Tabla 157]

[Tabla 159]

[Tabla 160]

[Tabla 161]

[Tabla 162]

[Tabla 163]

[Tabla 164]

[Tabla 165]

[Tabla 166]

[Tabla 167]

[Tabla 168]

Aplicabilidad industrial

El compuesto de la presente invención y una sal del mismo son útiles como inhibidor de KRAS con mutación G12C y pueden usarse como una composición farmacéutica, por ejemplo, un principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón.

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo:

[Fórmula química 9]

(en la fórmula,

R1 es vinilo, (E)-1-propenilo o ciclopropilo,

R2 es la fórmula (II) o (III),

R3 es alquilo C3.4; metilo o n-propilo cada uno de los cuales está sustituido con dos o más F; etilo o cicloalquilo C3-4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F; bencilo que puede estar sustituido con alquilo C1-3; bencilo que puede estar sustituido con -O-alquilo C1-3; o bencilo que puede estar sustituido con -O-(alquilo C1-3 que está sustituido con F),

R4 es -O-alquilo C3-5, -O-cicloalquilo o la fórmula (IV), (V), (VI) o (VII),

R5 es H o CF3,

Ra es H o F,

Rb es H o F,

Rc es H, metilo, vinilo o Cl,

Rd es H o Cl,

Re es CO2Me, COMe, CON(Me)2, SO2Me, cicloalquilo C3-4, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, el grupo G es -O-alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-3 que está sustituido con F o cicloalquilo C3-4), cicloalquilo C3-4, -F, -CN, -SO2Me, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, -N(alquilo ^ -3)2 y -C(Me)2OH,

Rf es H, metilo o F,

Rg es H, metilo o etilo,

Rh es alquilo C1-3 que puede estar sustituido con -OMe,

X es O, NH, S o metileno,

Y es un enlace o metileno,

Z es un enlace, metileno o etileno,

Q es metileno o etileno,

n es un número entero de 1 ó 2 , y

m es un número entero en un intervalo de 1 a 3).
2. Compuesto o sal del
3. Compuesto o sal del
4. Compuesto o sal del
5. Compuesto o sal del
6. Compuesto o sal del
7. Compuesto o sal del

es H.
8. Compuesto o sal del 4

de los cuales está sustituido con dos o más F; o etilo o cicloalquilo C3-4 cada uno de los cuales puede estar sustituido con F.
9. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 8, en el que Re es un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G.
10. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 9, en el que Re es oxetanilo, tetrahidropiranilo o alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OMe, -OEt y -C(Me)2OH.
11. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

(+)-1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[2-{[1-(2-etoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona,

(+)-1-{7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona y

(+)-1-{7-[2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6 vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
12. Composición farmacéutica, que comprende:

el compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 11; y

un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o composición farmacéutica según la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón.
14. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, en el que el compuesto es (+)-1-(7-{8-etoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona.
15. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, en el que el compuesto es (+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
16. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, en el que el compuesto es (+)-1-{7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
17. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, en el que el compuesto es (+)-1-{7-[2-{[1-(2-etoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
18. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, en el que el compuesto es (+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
19. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, en el que el compuesto es (+)-1-{7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]oxi}-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
20. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, en el que el compuesto es (+)-1-{7-[2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]oxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.