TW202300152A - Ｅｇｆｒ抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種由結構式(I-0)表示之化合物：

Description

EGFR抑制劑
EGFR (表皮生長因子受體)為erbB受體家族之成員，其包括跨膜蛋白酪胺酸激酶受體。藉由與其配體(諸如表皮生長因子(EGF))結合，EGFR可在細胞膜上形成同二聚體，或與家族中之其他受體(諸如erbB2、erbB3或erbB4)形成異二聚體。此等二聚體之形成可引起EGFR細胞中之關鍵酪胺酸殘基磷酸化，由此活化細胞中之多個下游信號傳導路徑。此等細胞內信號傳導路徑在細胞增殖、存活及抗細胞凋亡中起重要作用。EGFR信號轉導路徑之紊亂，包括配體及受體表現增加、EGFR基因擴增及諸如突變、缺失及其類似者之改變，可促成細胞之惡性轉化且在腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移及血管生成中起重要作用。舉例而言，在非小肺癌(NSCLC)腫瘤中發現了EGFR基因之改變，諸如突變及缺失。NSCLC腫瘤中發現的兩種最頻繁EGFR改變為外顯子19中之短框內缺失(del19)及外顯子21中之單一誤義突變L858R ( Cancer Discovery2016 6(6) 601)。此兩種改變(被稱為敏化突變)引起不依賴配體之EGFR活化，且在EGFR突變型(EGFR M+) NSCLC中被稱為原發性或活化型突變。臨床經驗表明，在EGFR M+ NSCLC患者中，用EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)及奧希替尼(osimertinib)進行一線(1L)治療之客觀緩解率(ORR)約為60-85% ( Lancet Oncol.2010 第11卷，121； Lancet Oncol.2016 第17卷，577；N. Engl. J. Med. 2017年11月18日，數位物件識別碼：10.1056/NEJMoa1713137； Lancet Oncol. 2011 第12卷，735)，從而證明EGFR突變型NSCLC腫瘤依賴於致癌EGFR活性來存活及增殖，並確定del19及L858R突變型EGFR作為疾病之致癌驅動因素，從而驗證用於治療NSCLC之藥物目標及生物標誌物。
奧希替尼係一種共價第三代(第3代) EGFR TKI，現為批准用於治療攜帶del19及L858R突變之NSCLC的一線(1L)標準治療(SOC)。與第一代TKI相比，其無進展存活期(PFS)為18.9個月(JC Soria等人 - NEJM，2018年1月; 378(2):113-125)，顯示了患者之變革性結果。然而，在平均10-12個月之治療後，幾乎所有NSCLC患者都觀察到了耐藥性(Lancet Oncol. 2010年2月;11(2):121-8.；Lancet Oncol. 2016年5月;17(5):577-89；Lancet Oncol. 2011年8月;12(8):735-42)。其他第3代TKI (例如拉澤替尼(lazertinib))正在前線使用，且依靠與EGFR結合之相同共價機制。最突出的中靶耐藥性機制係由於EGFR之繼發性突變C797X (其中「X」可為「S」或「G」或「N」或「Y」或「T」或「D」)，使用用於前線之第3代EGFR抑制劑的7%至22%之患者出現此突變(Blakely，2012；Kobayashi，2005)。此繼發性C797S突變降低了藥物與目標之親和力，從而產生耐藥性，且導致腫瘤復發或疾病進展。所產生的攜帶敏化突變del19或L858R及耐藥性突變C797X (例如C797S)的「雙突變」腫瘤不再對第2代及第3代TKI敏感。沒有批准的藥物來治療雙突變患者。第1代TKI (吉非替尼及埃羅替尼)對C797X (例如C797S)具有活性，但由於與野生型EGFR抑制相關的活性，其耐受性差，並且由於其穿過血腦屏障(BBB)之能力低而無法控制腦部疾病。
仍需要治療雙突變腫瘤之選擇性治療劑，其為腦滲透性的且治療腦部疾病，並且具有降低的與野生型EGFR抑制相關之毒理學(腹瀉、皮疹)。
本申請人已發現作為EGFR之某些突變形式之有效抑制劑的新化合物(參見合成實例1至159)。特定言之，已證明本發明之化合物有效地抑制EGFR之某些突變形式。本發明之化合物(在本文中亦被稱作「所揭示化合物」)或其醫藥學上可接受之鹽有效地抑制具有一或多個改變(包括L858R或外顯子19缺失突變)及C797X (例如C797S)突變之EGFR (下文簡稱為「具有LRCS突變之EGFR」或「雙突變EGFR」) (參見生物學實例1)，且可用於治療各種癌症，例如肺癌(參見生物學實例2)。重要的是，所揭示化合物為選擇性EGFR抑制劑，亦即所揭示化合物對野生型EGFR及激酶組(kinome)不具有活性或具有低活性。與此類選擇性相關之優點可包括促進有效給藥及降低EGFR介導之中靶毒性。一些所揭示化合物展現良好的腦及血腦屏障滲透(例如，PGP流出比小於5)。因此，預期本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可有效治療轉移性癌症，包括腦轉移，包括軟腦膜疾病及其他全身轉移。一些所揭示化合物亦擁有具有高微粒體穩定性之優點。本發明之化合物亦可具有與其他非激酶目標相關的有利毒性特徵。
在一個態樣中，本發明提供一種由以下結構式(I-0)表示之化合物：
Figure 02_image001
(I-0)， 或其醫藥學上可接受之鹽，各變數之定義提供於下文。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及一或多種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(「本發明之醫藥組合物」)。
本發明提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包括向該個體投與有效量的本發明化合物(,例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。在一個實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在另一實施例中，個體癌症已轉移至腦部。在另一實施例中，個體患有非小細胞肺癌腦轉移。
在一個實施例中，待治療之癌症具有表皮生長因子受體(EGFR) L858R突變或外顯子19缺失突變。在另一實施例中，待治療之癌症可進一步具有表皮生長因子受體(EGFR) L858R突變或外顯子19缺失突變及C797X (例如C797S)突變。在另一實施例中，前述實施例中之任一者中待治療之癌症為肺癌，例如非小細胞肺癌。在一特定實施例中，癌症為具有腦轉移或軟腦膜疾病之非小細胞肺癌。
本文所揭示之治療方法進一步包含向個體投與有效量的EGFR抑制劑(例如阿法替尼及/或奧希替尼)及MET抑制劑以及有效量的本發明化合物。
本發明亦提供一種抑制有需要之個體中之表皮生長因子受體(EGFR)的方法，其包括向該個體投與有效量的本發明化合物(例如式(I-0)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
本發明亦提供有效量的 本發明化合物(例如式(I-0)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物的用途，其用於製備供治療癌症用之藥劑。
在另一態樣中，本文提供用於治療癌症的式(I-0)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年3月10日申請之美國臨時申請案第63/158,998號之優先權。前述申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。 定義
如本文所使用，術語「鹵基」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
單獨使用或作為較大部分(諸如「烷氧基」及其類似者)之部分使用的術語「烷基」意謂飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外規定，否則烷基通常具有1至6個碳原子，亦即(C 1-C 6)烷基。如本文所使用，「(C 1-C 6)烷基」意謂具有以直鏈或分支鏈排列之1至6個碳原子的基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及其類似者。
術語「烷氧基」意謂經由氧連接原子連接之烷基，由-O-烷基表示。舉例而言，「(C 1-C 4)烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
術語「環烷基」係指單環飽和烴環系統。除非另外規定，否則環烷基具有3至6個碳原子。舉例而言，C 3-C 6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外描述，否則「環烷基」具有三至六個碳原子。
術語「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子的4至12員非芳環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如NO)、氧及硫，包括亞碸及碸(「4至12員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個(通常1至2個)環雜原子的4至8員非芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「4至8員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，在價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環的(「單環雜環基」)或多環的(例如，雙環系統(「雙環雜環基」)或三環系統(「三環雜環基」)；多環系統包括稠環、橋環或螺環系統)。例示性單環雜環基包括氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、四氫吡啶基及其類似基團。雜環基多環系統可在多環系統中之一或多個環中包括雜原子。例示性多環雜環基包括3-氧雜雙環[3.1.0]己基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基及其類似基團。取代基可存在於多環系統中之一或多個環上。
橋聯雙環系統具有兩個非芳香族環，其含有7至12個環原子(雜環基或環烷基)且共用三個或更多個原子，其中兩個橋頭原子由含有至少一個原子之橋隔開。「橋聯雜環基」包括雙環或多環烴或氮雜橋聯烴基；實例包括3-氧雜雙環[3.1.0]己基、 2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、 6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基。
稠合雙環系統具有兩個非芳香族環(雜環基或環烷基)，其含有7至12個環原子且共用兩個相鄰環原子。稠合雙環系統之實例包括六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯基及六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基。
螺雙環系統具有兩個非芳香族環(雜環基或環烷基)，其含有7至12個環原子且共用一個環原子。螺雙環系統之實例包括1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基及1,4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基。
「雜芳基」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子的4至12員芳環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在一些實施例中，雜芳基為具有環碳原子及1至4個(通常1至2個)環雜原子的5員或6員雜芳基。代表性雜芳基包括其中各環包含雜原子且為芳香族的環系統，例如咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。 本發明之化合物
本文揭示具有式(I)之通用結構之化合物的實施例。此等化合物為L858R、Ex19del、L858RC797S及Ex19DelC797S EGFR之選擇性抑制劑。相比於其他不可逆地結合EGFR之EGFR抑制劑(諸如奧希替尼)，本發明之化合物為非共價抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供一種由以下結構式(I-0)表示之化合物：
Figure 02_image001
(I-0)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1、X 2、X 3、X 4及X 5為CR 3c、N或N +-O -，其限制條件為X 1、X 2、X 3、X 4及X 5中之至少3者為CR 3c； X 6為CH、CD、N或N +-O -； X 7及X 8為N或N +-O -；其限制條件為X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7及X 8中不超過一者為N +-O -； R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或4至12員雜環基，其中由R 1表示之烷基、環烷基及雜環基視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：氘、鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基、NR 1aR 1b及4至8員雜環基，其中該雜環基視情況經甲基、乙基或-(CH 2) mNR 1aR 1b取代； R 2為鹵基、NR 1aR 1b、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6環烷基、4至12員雜環基或5或6員雜芳基，其中由R 2表示之烷基、烷氧基、環烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經1至4個選自以下之基團取代：氘、鹵基、＝O (在價數允許時)、OH、NR 1aR 1b、C(O)CH 3、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中該C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自氘、鹵基、OH及OCH 3之基團取代； R 3a為H、氘、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 3b為H、氘、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； 各R 3c獨立地選自H、氘、鹵基、OH、C 1-4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中不超過3個R 3c為鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 1a為H、氘、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基； R 1b為H、氘、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基； R 4為H或氘； R 5為H或氘；且 m為0或1。
在第一實施例中，本發明提供一種由以下結構式(I)表示之化合物：
Figure 02_image006
(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4及X 5為CR 3c或N，其限制條件為X 1、X 2、X 3、X 4及X 5中之至少3者為CR 3c； R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、4至12員雜環基，其中由R 1表示之烷基、環烷基及雜環基視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基、NR 1aR 1b及4至8員雜環基，其中該雜環基視情況經-(CH 2) mNR 1aR 1b取代； R 2為C 1-C 4烷氧基、4至12員雜環基、5或6員雜芳基，其中由R 2表示之烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經1至4個選自C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、OH及OCH 3之基團取代； R 3a為H、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 3b為H、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； 各R 3c獨立地選自H、鹵基、OH、C 1-4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中不超過3個R 3c為鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基； R 1b為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且 m為0或1。
在第二實施例中，本發明提供一種由結構式(II)表示之化合物：
Figure 02_image008
(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第三實施例中，本發明提供一種由結構式(IIA)表示之化合物：
Figure 02_image010
(IIA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第四實施例中，本發明提供一種由結構式(IIB)表示之化合物：
Figure 02_image012
(IIB)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第五實施例中，本發明提供一種由結構式(IIC)表示之化合物：
Figure 02_image014
(IIC)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第六實施例中，本發明提供一種由結構式(IID)表示之化合物：
Figure 02_image016
(IID)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第七實施例中，本發明提供一種由結構式(III)表示之化合物：
Figure 02_image018
(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第八實施例中，本發明提供一種由結構式(IIIA)表示之化合物：
Figure 02_image020
(IIIA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第九實施例中，本發明提供一種由結構式(IIIB)表示之化合物：
Figure 02_image022
(IIIB)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第十實施例中，本發明提供一種由結構式(IIIC)表示之化合物：
Figure 02_image024
(IIIC)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第十一實施例中，本發明提供一種由結構式(IIID)表示之化合物：
Figure 02_image026
(IIID)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第十二實施例中，本發明提供一種由結構式(IIIE)表示之化合物：
Figure 02_image028
(IIIE)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如第一實施例中所定義。
在第十三實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代的C 1-C 6烷基：鹵基、＝O、OH、C 1-C 4烷氧基、NR 1aR 1b及4至8員雜環基，其中該雜環基視情況經-(CH 2) mNR 1aR 1b取代；R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且R 1b為H或C 1-C 4烷基，其中其餘變數如第一實施例中所定義。
在第十四實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代的C 1-C 5烷基：F、Cl、=O、OH、OCH 3、NR 1aR 1b、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及嗎啉基，其中該氧雜環丁烷基視情況經N(CH 3) 2或CH 2N(CH 3) 2取代；R 1a為H、甲基、環丙基或環丁基；且R 1b為甲基，其中其餘變數如第一或第十三實施例中所定義。
在第十五實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經氧雜環丁烷基取代之乙基，其中其餘變數如第一、第十三或第十四實施例中所定義。在一特定態樣中，R 1為-CH(CH 3)-氧雜環丁烷基。
在第十六實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經N(CH 3) 2取代之C 3烷基，其中其餘變數如第一、第十三、第十四或第十五實施例中所定義。在一特定態樣中，R 1為-CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2。
在第十七實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代的C 3-C 6環烷基：鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基及NR 1aR 1b；R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且R 1b為H或C 1-C 4烷基，其中其餘變數如第一實施例中所定義。
在第十八實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經OH或N(CH 3) 2取代之環丁基，其中其餘變數如第一或第十七實施例中所定義。
在第十九實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代的4至8員單環雜環基：鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基及NR 1aR 1b；R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且R 1b為H或C 1-C 4烷基，其中其餘變數如第一實施例中所定義。
在第二十實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為哌啶基或吡咯啶基，其各自視情況經1或2個選自F、＝O及C 1-C 4烷基之基團取代，其中其餘變數如第一或第十九實施例中所定義。
在第二十一實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-C 4烷氧基，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十實施例中所定義。在一個特定實施例中，R 2為OCH 3或OCH 2CH 3。
在第二十二實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經1至3個選自C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基之基團取代的4至12員雜環基，其中由R 2表示之烷基視情況經OH取代，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十實施例中所定義。
在第二十三實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、吡咯啶基、 或嗎啉基，其各自視情況經1或2個選自甲基、C(CH 3) 2OH及OCH 3之基團取代，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十或第二十二實施例中所定義。
在第二十四實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經1至3個選自C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基之基團取代的5或6員雜芳基，其中由R 2表示之C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基及OH之基團取代，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十實施例中所定義。
在第二十五實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基取代之吡唑基，其各自視情況經1至3個選自鹵基及OH之基團取代，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十或第二十四實施例中所定義。
在第二十六實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經甲基取代之吡唑基，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十四或第二十五實施例中所定義。
在第二十七實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為鹵基；R 3b為鹵基，且各R 3c為H，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。
在第二十八實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H；R 3b為H，且各R 3c為H，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。
在第二十九實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H；R 3b為鹵基，且各R 3c為H，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。
在第三十實施例中，本發明提供根據結構式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)或(IIIE)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為鹵基；R 3b為H，且各R 3c為H，其中其餘變數如第一、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六實施例中所定義。
在第三十一實施例中，本發明提供一種由結構式(IV)表示之化合物：
Figure 02_image030
(IV)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一、第十三至第三十實施例中所定義。
在第三十二實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為鹵基或NR 1aR 1b，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第二十、第二十七至第三十一實施例中所定義。
在第三十三實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，其中由R 2表示之烷基及烷氧基各自視情況經1至4個選自以下之基團取代：氘、鹵基、＝O (在價數允許時)、OH、NR 1aR 1b、C(O)CH 3、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自氘、鹵基、OH及OCH 3之基團取代，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第二十、第二十七至第三十一實施例中所定義。在一個較佳實施例中，R 2為C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，其中由R 2表示之烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基之基團取代。
在第三十四實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 3-C 6環烷基、4至12員雜環基或5或6員雜芳基，其中由R 2表示之環烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經1至3個選自以下之基團取代：氘、鹵基、=O (在價數允許時)、OH、NR 1aR 1b、C(O)CH 3、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自氘、鹵基、OH及OCH 3之基團取代，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第二十、第二十七至第三十一實施例中所定義。
在第三十五實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a、R 3b及R 3c中之一者為OH或C 1-C 4烷氧基，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十四實施例中所定義。
在第三十六實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b中之一者或兩者為H或鹵基，且一個R 3c為OH或C 1-C 4烷氧基，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十四實施例中所定義。
在第三十七實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b中之一者或兩者為H或鹵基，且一個R 3c為H或C 1-C 4烷基，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十四實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6為CD，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十七實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b中之一者或兩者為氘，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十七實施例中所定義。在一特定態樣中，R 3a為氘且R 3b為氫。或者，R 3a為氫且R 3b為氘。或者，R 3a為氘且R 3b為氘。
在一些實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中與R 1及/或R 2連接的一或多個視情況選用的取代基為氘，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十七實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個R 3c為氘，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十七實施例中所定義。在一特定態樣中，一個R 3c為氘。在一特定態樣中，兩個R 3c為氘。在一特定態樣中，三個R 3c為氘。在一特定態樣中，四個R 3c為氘。在一特定態樣中，五個R 3c為氘。在一特定態樣中，六個R 3c為氘。
在一些實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1a及R 1b中之一者或兩者為氘，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十七實施例中所定義。在一特定態樣中，R 1a為氘且R 1b為氫。或者，R 1a為氫且R 1b為氘。或者，R 1a為氘且R 1b為氘。
在一些實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4及R 5中之一者或兩者為氘，其中其餘變數如結構式(I-0)之實施例及/或第一至第三十七實施例中所定義。在一特定態樣中，R 4為氘且R 5為氫。或者，R 4為氫且R 5為氘。或者，R 4為氘且R 5為氘。
在一個實施例中，本發明化合物為實例(包括中間物)及表1中所揭示之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。 表1
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在一些實施例中，本發明提供根據結構式(I-0)、(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)或(IV)之化合物，或實例(包括中間物)及表1中所揭示之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個氫經氘置換。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激及過敏反應且與合理益處/風險比相稱的醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在 J. Pharm. Sci.，1977，66，1-19中描述了藥理學上可接受之鹽。
本發明教示內容包括本文中所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽。具有鹼性基團之化合物可與醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本文所描述化合物之醫藥學上可接受之適合酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸及丁二酸)之鹽。具有諸如羧酸之酸性基團的本發明教示內容之化合物可與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。適合的醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。
具有一或多個對掌性中心之化合物可以各種立體異構形式存在， 亦即，各對掌性中心可具有 R或 S構型或可為兩者之混合物。立體異構物為僅在其空間排列方面不同的化合物。立體異構物包括化合物之所有非對映異構及對映異構形式。對映異構體為彼此鏡像之立體異構物。非對映異構體為具有兩個或更多個對掌性中心之立體異構物，其不相同且不為彼此之鏡像。
當具有一或多個對掌性中心之化合物中之對掌性中心處的立體化學構型藉由其化學名稱(例如，其中構型在化學名稱中由「 R」或「 S」指示)或結構(例如，構型由「楔形」鍵指示)描繪時，所命名或描繪之立體異構物之立體異構純度為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。藉由將名稱或結構所涵蓋之立體異構物之混合物的總重量除以所有立體異構物之混合物的總重量來確定此情況下之立體異構純度。
當具有對掌性中心之所揭示化合物藉由在該對掌性中心處未展現出構型之結構描繪時，該結構意欲涵蓋在該對掌性中心處具有 S構型之化合物、在該對掌性中心處具有 R構型之化合物或在該對掌性中心處具有 R及 S構型之混合物的化合物。當具有對掌性中心之所揭示化合物藉由其在該對掌性中心處未用「 S」或「 R」指示構型之化學名稱描繪時，該名稱意欲涵蓋在該對掌性中心處具有 S構型之化合物、在該對掌性中心處具有 R構型之化合物或在該對掌性中心處具有 R及 S構型之混合物的化合物。
當兩種立體異構物藉由其化學名稱或結構描繪且該等化學名稱或結構藉由「及」連接時，意指存在兩種立體異構物之混合物。
當兩種立體異構物藉由其化學名稱或結構描繪且該等化學名稱或結構藉由「或」連接時，意指存在兩種立體異構物中之一者或另一者，但並非兩者。 i.     外消旋混合物意謂50%為一種對映異構體且50%為其對應對映異構體之混合物。本發明教示內容涵蓋本文所揭示化合物之所有對映異構性純、對映異構性富集、非對映異構性純、非對映異構性富集及外消旋混合物以及非對映異構混合物。
對映異構及非對映異構混合物可藉由熟知方法拆分為其組分對映異構體或立體異構物，該等方法諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物結晶成對掌性鹽錯合物或使化合物在對掌性溶劑中結晶。亦可藉由熟知的不對稱合成方法自非對映異構性或對映異構性純中間物、試劑及催化劑獲得對映異構體及非對映異構體。
實驗部分中之「第一溶離化合物」係指自層析分離/純化得到的預期反應產物化合物，其相比於來自相同先前反應之第二預期反應產物化合物更早溶離。第二預期產物化合物被稱為「第二溶離化合物」。
在本發明化合物中，特定指定為「D」或「氘」之任何位置應理解為具有50%、80%、90%、95%、98%或99%之氘富集。「氘富集」為莫耳百分比，且藉由將在指定位置處具有氘之化合物的數目除以所有化合物的總數目來確定。當一個位置被指定為「H」或「氫」時，該位置具有其天然豐度之氫。當未提及一個位置存在氫抑或氘時，該位置具有其天然豐度之氫。一個特定替代實施例係針對在未特定指定為「D」或「氘」的一或多個位置處具有至少5%、10%、25%、50%、80%、90%、95%、98%或99%之氘富集的本發明化合物。
如本文所使用，許多部分(例如烷基、烷氧基、環烷基或雜環基)被稱為「經取代」或「視情況經取代」。當一個部分藉由此等術語中之一者修飾時，除非另外指出，否則其表示熟習此項技術者已知可用於取代的該部分之任何部分可經取代，其包括一或多個取代基。在存在超過一個取代基的情況下，可獨立地選擇各取代基。此類取代方式為此項技術中熟知的及/或由本發明教示。視情況選用之取代基可為適合於連接至該部分之任何取代基。
本發明之化合物為選擇性EGFR抑制劑。如本文所使用，術語「選擇性EGFR抑制劑」意謂相對於野生型EGFR及激酶組選擇性抑制某些突變EGFR激酶的化合物。換言之，選擇性EGFR抑制劑針對野生型EGFR及激酶組不具有活性或具有低活性。與對野生型EGFR及許多其他激酶之抑制活性相比，選擇性EGFR抑制劑對某些突變EGFR激酶之抑制活性在IC 50值方面更有效(亦即IC 50值為亞奈莫耳)。可使用已知的生物化學分析來量測效力。
一些本發明化合物具有良好腦滲透之優點。特定化合物穿過BBB且滲透腦部之能力可使用多種已知方法或此類方法之組合來評定。一種常用於預測化合物之活體內腦滲透的活體外方法為P-gp流出比。P-醣蛋白(P-gp)在血腦屏障(BBB)處表現且限制其受質滲透至中樞神經系統(CNS)中。在活體外認為係良好P-gp受質(亦即具有高流出比)的化合物預計具有較差的活體內腦滲透。為了量測P-gp流出比，使用過度表現P-gp之馬丁-達比(Madin-Darby)犬腎細胞(MDCK-MDR1細胞)，測定化合物之表觀頂端至底外側滲透率(Papp[A-B])及表觀底外側至頂端滲透率(Papp[B-A])。P-gp流出比為Papp[B-A]/Papp[A-B]之比率的量測值。在一些實施例中，本發明化合物之P-gp流出比小於2、小於3、小於4、小於5。
一些本發明化合物具有良好代謝穩定性之優點。良好代謝穩定性之一項指標為高微粒體穩定性。肝臟代謝為小分子藥物之主要消除途徑。可使用人類肝臟微粒體(HLM)或人類肝細胞在活體外評定肝臟代謝對化合物之清除。將化合物與HLM及適當的輔因子或人類肝細胞一起培育，且量測化合物消耗以測定活體外內在清除率(Clint)。將Clint按比例擴展為全身清除率(CL)，且藉由將CL除以標準人類肝臟血流量來確定肝臟提取率(ER)。具有低肝臟提取率的化合物被認為具有良好的代謝穩定性。在一些實施例中，本發明化合物之所計算ER ＜0.3、＜0.4、＜0.5、＜0.6。 醫藥組合物
本發明之醫藥組合物(在本文中亦被稱作「所揭示之醫藥組合物」)包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及本發明化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」係指有助於活性劑之調配及/或向個體投與及/或由個體吸收且可包括於本發明之醫藥組合物中而不對個體造成顯著不利毒理學影響的物質。醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、諸如乳糖之碳水化合物、直鏈澱粉或澱粉、羥甲基纖維素、脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯啶及色素及其類似者。此類製劑可為滅菌的且視需要與諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香族物質及其類似者之助劑混合，該等助劑不與本文所提供之化合物有害地反應或干擾本文所提供之化合物的活性。一般熟習此項技術者將認識到其他醫藥賦形劑適合與所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起使用。
本發明之醫藥組合物視情況包括一或多種其對應的醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包括其他賦形劑，諸如調味劑、甜味劑及防腐劑，諸如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯及對羥苯甲酸丁酯。適合賦形劑之更完整清單可見於醫藥賦形劑手冊(第5版，Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者將知曉如何製備適用於各種類型之投與途徑的調配物。用於選擇及製備適合調配物之習知程序及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003年，第20版)及1999年出版的The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。 治療方法
本發明提供一種抑制有需要之個體之表皮生長因子受體(EGFR)之某些突變形式的方法，其包括向該個體投與有效量的本文所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物。EGFR之突變形式包括例如具有LRCS突變(外顯子19缺失(del19)或外顯子21 (L858R)取代突變及C797X (例如C797S)突變)之EGFR。「需要抑制EGFR」之個體為彼等患有可藉由抑制至少一種突變EGFR來獲得有益治療效果的疾病的個體，該有益治療效果例如減緩疾病進展、緩解與疾病相關之一或多種症狀或鑒於疾病增加個體之壽命。
在一些實施例中，本發明提供一種治療與突變EGFR相關或受突變EGFR調節之疾病/病狀/或癌症的方法，其中突變EGFR之抑制具有治療益處，包括但不限於治療有需要之個體之癌症。該方法包含向個體投與有效量的本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療患有癌症之個體的方法，其包括向該個體投與有效量的本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物。根據所揭示之方法治療的癌症包括肺癌、結腸癌、尿路上皮癌、乳癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、頭頸癌、膀胱癌及間皮瘤，包括全部所列癌症之轉移(尤其腦轉移)。通常，癌症之特徵為本文所描述之一或多種EGFR突變。在一特定實施例中，癌症在EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)治療期間或之後已進展。在一特定實施例中，疾病在一線第3代TKI (例如奧希替尼)期間或之後已進展。在一特定實施例中，癌症先前未經治療。
在一特定實施例中，待治療之癌症為肺癌。在一更特定實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，肺癌為局部晚期或轉移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鱗狀組織學之NSCLC及具有非鱗狀組織學之NSCLC。在另一實施例中，肺癌為NSCLC腺癌。在另一特定實施例中，肺癌(或非小細胞肺癌)已轉移至腦部。
在另一實施例中，與突變EGFR相關或受突變EGFR調節之疾病/病狀/或癌症之特徵為選自根據下表之基因型1至36的EGFR基因型(del18 =外顯子18缺失，特定言之例如del E709_T710 insD；且del19 =外顯子19缺失，特定言之例如delE746_A750 (最常見)、delE746_S752insV、del747_A750insP、delL747_P753insS及delS752_I759；ex20ins - 外顯子20插入，特定言之例如D761-E762insX、A763-Y764insX、Y764-V765insX、V765-M766insX、A767-S768insX、S768-D769insX、V769-D770insX、N771-P772insX、P772-H773insX、H773-V774insX及V774-C775insX)： EGFR基因型
1 EGFR del19
2 EGFR del19 C797S
3 EGFR del19 C797X (C797G或C797N或C797Y或C797T或C797D)
4 EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y)
5 EGFR del19 G796R (G796S)
6 EGFR del19 L792R (L792V或L792P)
7 EGFR del19 L718Q (L718V)
8 EGFR del19 G724S
9 EGFR del19 S768I (SV768IL)
10 EGFR del 19 V834L
11 EGFR del19 C797S L718Q (L718V)
12 EGFR del19 L718Q (L718V) A750P
13 EGFR L858R
14 EGFR L858R C797S
15 EGFR L858R C797X (797G或C797N或C797Y或C797T或C797D)
16 EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y)
17 EGFR L858R G796R (G796S)
18 EGFR L858R L792R (L792V或L792P)
19 EGFR L858R L718Q (L718V)
20 EGFR L858R G724S
21 EGFR L858R S768I (SV768IL)
22 EGFR L858R V834L
23 EGFR L858R C797S L718Q (L718V)
24 EGFR L858R L718Q (L718V) A750P
25 EGFR L861Q
27 EGFR L861Q C797S/G/N
28 EGFR del18
29 EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)
30 EGFR E709X (E709K、E709H或E709A)
31 EGFR E709X (E709K、E709H或E709A) (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)
32 EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V) S768I
33 EGFR S768I
34 EGFR ex20ins
35 EGFR ex20ins L718Q
36 EGFR ex20ins C797S
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del19之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del19 C797S之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del19 C797X (C797G或C797N或C797Y或C797T或C797D)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del19 G796R (G796S)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del19 L792R (L792V或L792P)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del19 L718Q (L718V)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR L858R之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR L858R C797S之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR L858R C797X (797G或C797N或C797Y或C797T或C797D)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR L858R G796R (G796S)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR L858R L792R (L792V或L792P)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR L858R L718Q (L718V)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR del18之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR E709X (E709K、E709H或E709A)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR E709X (E709K、E709H或E709A) (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V) S768I之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR S768I之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR ex20ins之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR ex20ins L718Q之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為包含EGFR ex20ins C797S之EGFR。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為選自基因型1至36之EGFR基因型。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對奧希替尼之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對阿法替尼之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對達克替尼(dacomitinib)之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對拉澤替尼之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對奧希替尼及阿法替尼之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對奧希替尼及達克替尼之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對埃萬妥單抗(amivantamab)之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對埃萬妥單抗及拉澤替尼之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對阿美替尼(aumolertinib) (先前稱為阿莫替尼(almonertinib))之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對奧莫替尼(olmutinib)之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對那紮替尼(nazartinib)之耐藥性的EGFR突變。
在另一實施例中，用所揭示化合物、醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物治療的疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)之特徵為賦予對艾維替尼之耐藥性的EGFR突變。
另一實施例為治療患有轉移性NSCLC之個體，該個體之腫瘤攜帶活化的外顯子19缺失或L858R EGFR突變、G719X (A、S、C、D、R、V)、S768I及L861Q以及耐藥性突變，如藉由批准的分子測試方法所偵測。
另一實施例為一種所揭示化合物，其與適用於治療患有轉移性NSCLC之個體的第2代或第3代TKI組合使用，該個體之腫瘤攜帶C797X突變，如藉由批准的測試所偵測，且該個體之疾病在1或 2種先前EGFR TKI治療期間或之後已進展。
另一實施例為一種所揭示化合物，其用於治療患有轉移性NSCLC之個體，該個體之具有中靶EGFR耐藥性之疾病在任何EGFR TKI期間或之後已進展。在一特定實施例中，所揭示化合物與適用於治療患有轉移性NSCLC之個體的第2代或第3代TKI組合使用。
另一實施例為一種所揭示化合物，其用於治療患有轉移性EGFR C797X突變陽性NSCLC之個體，如藉由批准的分子測試所偵測，該個體之疾病在一線或二線奧希替尼期間或之後已進展。在一特定實施例中，所揭示化合物與適用於治療患有轉移性NSCLC之個體的第2代或第3代TKI組合使用。
在一特定實施例中，本文所揭示之缺失、突變及插入藉由FDA批准之測試來偵測。
一般熟習此項技術者可使用偵測方法容易地確定 個體在細胞、癌症、基因或基因產物中具有的某些EGFR改變，例如個體是否具有本文所描述之突變或缺失中之一者或多者，該偵測方法選自此項技術中已知的彼等偵測方法，諸如基於雜交之方法、基於擴增之方法、微陣列分析、流式細胞術分析、DNA定序、新一代定序(NGS)、引物延伸、PCR、原位雜交、螢光原位雜交、點漬墨法及南方墨點法。
為了偵測一或多種EGFR缺失及/或突變，可自個體收集原發性腫瘤樣品、循環腫瘤DNA (ctDNA)、循環腫瘤細胞(CTC)及/或循環胞外體。處理樣品，使用此項技術中已知的技術分離核酸，然後使用此項技術中已知的方法對核酸進行定序。然後將序列映射至個別外顯子，且量化轉錄表現之量測值(諸如RPKM，或每千個鹼基每百萬映射讀取之讀數)。原始序列及外顯子陣列資料可自諸如TCGA、ICGC及NCBI基因表現綜合資料庫(Gene Expression Omnibus；GEO)之來源獲得。對於給定樣品，個別外顯子座標用基因標識符資訊標註，且屬於激酶域之外顯子經標記。然後，對所有腫瘤樣品之外顯子水準進行z分數正規化。
本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物可用於治療已難以用一或多種其他EGFR抑制劑治療之個體。「難治」意謂個體之癌症先前對藥物有反應，但後來反應很差或根本沒反應。在一些實施例中，個體難以用一或多種第一代EGFR抑制劑(諸如埃羅替尼、吉非替尼、埃克替尼(icotinib)或拉帕替尼(lapatinib))治療。在一些實施例中，個體難以用一或多種第二代EGFR抑制劑(諸如阿法替尼、達克替尼、波奇替尼(poziotinib)或來那替尼(neratinib))治療。在一些實施方案中，個體難以用一或多種第一代抑制劑及一或多種第二代抑制劑治療。在一些實施例中，個體難以用一或多種第三代抑制劑(諸如奧希替尼、那紮替尼或艾維替尼)治療。在一個實施例中，個體難以用一或多種第一代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療。在一些實施例中，個體難以用一或多種第二代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療。在一些實施例中，個體難以用一或多種第一代抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療。 組合
本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物可與一或多種額外藥理學活性物質組合使用。舉例而言，本發明包括治療病狀/疾病/或癌症之方法，其包括向有需要之個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物與以下之組合：EGFR (或EGFR突變體)抑制劑，諸如阿法替尼、奧希替尼、拉帕替尼、埃羅替尼、達克替尼、波奇替尼、來那替尼、吉非替尼JBJ-04-125-02、艾氟替尼(alflutinib) (AST 2818)、阿美替尼(先前稱為阿莫替尼) (HS10296)、BBT-176、BI-4020、BPI-361175、BPI-D0316、CH7233163、吉立替尼(gilitertinib)、埃克替尼、JND-3229、拉澤替尼、那紮替尼(EGF 816)、艾維替尼、PCC-0208027、瑞芙替尼(rezivertinib) (BPI-7711)、TQB3804、佐利替尼(zorifertinib) (AZ-3759)或DZD9008；EGFR抗體，諸如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、萊西單抗(necitumumab)、HLX07、JMT101；或雙特異性EGFR及MET抗體(例如埃萬妥單抗((JNJ-61186372、JNJ-372))。對於治療癌症(例如NSCLC)而言，使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物與一線療法(例如第一代、第二代或第三代EGFR抑制劑) (亦即作為在癌症變得難治之前進行的初始治療)之組合可預防或延遲癌症變得難治。通常，癌症之特徵為本文所描述之EGFR基因型中之一者。
在一個態樣中，本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物可與國際申請公開案第WO 2021/133809號中所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物組合投與。
在一個實施例中，本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物可與下方所提供之化合物組合投與： (3S,4R)-3-氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇， (3R,4S)-3-氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇， N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺， N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺， N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺， N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺， (3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基-2,6-萘啶-3-基胺基)嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇， (3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基-2,7-萘啶-3-基胺基)嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇， 2-((3S,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基氧基)乙醇， (3S,4S)-5,5-二氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇， (3R,4R)-5,5-二氟-1-(4-(5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇， (3S,4S)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇， (3R,4R)-1-(4-(8-((2R,3S)-3-(乙基磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-異丙基異喹啉-3-基胺基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇， 其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物。
或者，本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物可與不為EGFR抑制劑之其他抗癌劑組合投與，例如與以下組合：MEK，包括突變MEK抑制劑(曲美替尼(trametinib)、克比特替尼(cobimtetinib)、貝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib))；c-MET，包括突變c-Met抑制劑(薩沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)、格魯替尼(glumetinib)、特潑替尼(tepotinib))及MET抗體(艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、維汀-特立妥珠單抗(telisotuzumab vedotin) (ABBV 339))；有絲分裂激酶抑制劑(CDK4/6抑制劑，諸如帕柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、阿貝西利(abemacicilb)、GIT38)；抗血管生成劑，例如貝伐單抗(bevacizumab)、尼達尼布(nintedanib)；細胞凋亡誘導劑，諸如Bcl-2抑制劑，例如維奈克拉(venetoclax)、奧巴克拉(obatoclax)、納維克拉(navitoclax)、帕西克拉(palcitoclax) (APG-1252)，及Mcl-1抑制劑，例如AZD-5991、AMG-176、S-64315；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、坦西莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、瑞多氟莫司(ridoforolimus)；RET抑制劑，如普拉替尼(pralsetinib)及塞爾帕替尼(selpercatinib)，及PI3K抑制劑達托利塞(dactolisib) (BEZ235)、皮克利塞(pictilisib) (GDC-0941)、LY294002、伊德利塞(idelalisib) (CAL-101)；JAK抑制劑(例如AZD4205、伊他替尼(itacitinib))、Aurora A抑制劑(例如阿立塞替(alisertib))；BCR/ABL及/或Src家族酪胺酸激酶抑制劑(例如達沙替尼(dasatinib))；VEGF抑制劑(例如MP0250；雷莫蘆單抗(ramucirumab))；多激酶蛋白抑制劑(例如安羅替尼(anlotinib)、米哚妥林(midostaurin))；PARP抑制劑(例如尼拉帕尼(niraparib))；鉑療法(例如順鉑(cisplatin) (CDDP)、卡鉑(carboplatin) (CBDCA)或奈達鉑(nedaplatin) (CDGP))；PD-L1抑制劑(例如度伐魯單抗(durvalumab) (MEDI 4736))；HER2/neu受體抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗HER2或抗HER3抗體-藥物結合物(例如德帕曲妥尤單抗(patritumab deruxtecan) (U3-1402)、恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine))；或免疫基因療法(例如oncoprex)。
「個體」為需要治療之人類。 投與方法及劑型
經投與以向個體提供「有效量」的化合物之精確量將視投與模式、癌症之類型及嚴重程度而定，且視個體之特徵，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性而定。熟習此項技術者將能夠根據此等及其他因素確定適當之劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如當與抗癌劑組合投與時，任何額外治療劑之「有效量」將視所用藥物類型而定。經批准之治療劑的適合劑量為已知的，且熟習此項技術者可遵循(例如)文獻中報導及Physician’s Desk Reference (第57版，2003年)中推薦之劑量，根據個體之狀況、所治療病狀之類型及所使用之式(I)化合物的量來調整該等劑量。
「治療(treating/treatment)」係指獲得所需的藥理學及/或生理學效果。該效果可為治療性的，其包括部分或實質上達成以下結果中之一者或多者：部分或實質上降低疾病、病狀或癌症之程度；緩解或改善與疾病、病狀或癌症相關之臨床症狀或指標；延遲、抑制疾病、病狀或癌症之進展或降低其可能性；或降低疾病、病狀或癌症復發之可能性。
術語「有效量」意謂當向個體投與時產生有益或期望結果的量，包括臨床結果，例如相比於對照，抑制、遏止或減輕個體所治療之病狀之症狀。舉例而言，可以單位劑型給出治療有效量( 例如，0.1 mg至約50 g/天，替代地1 mg至約5 g/天；且在另一替代方案中10 mg至1 g/天)。
如本文所使用，術語「投與(administer/administering/administration)」及其類似術語係指可用以實現將組合物遞送至所需生物作用位點之方法。此等方法包括(但不限於)關節內(於關節中)、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、局部、鞘內、吸入、經皮、經直腸及其類似方法。可與本文所描述之試劑及方法一起採用之投與技術見於例如：Goodman及Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics，當前版；Pergamon; 及Remington之 Pharmaceutical Sciences(當前版)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa。
此外，本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物可與其他治療劑共同投與。如本文所使用，術語「共同投與」、「與……組合投與」及其文法等效物意欲涵蓋向單一個體投與兩種或更多種治療劑，且意欲包括藉由相同或不同投與途徑或者在同一時間或不同時間投與藥劑之治療方案。在一些實施例中，一或多種本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物將與其他藥劑共同投與。此等術語涵蓋向個體投與兩種或更多種藥劑，使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。其包括以單獨組合物之形式同時投與、以單獨組合物之形式在不同時間投與及/或以存在兩種藥劑之組合物之形式投與。因此，在一些實施例中，本文所描述之化合物及其他藥劑以單一組合物之形式投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物及其他藥劑摻合於組合物中。
特定投與模式及給藥方案將由主治臨床醫師考量病例細節(例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、特定治療)來選擇。治療可涉及在幾天至數月或甚至數年之一時段內每日或多日或少於每日(諸如每週或每月等)給藥。然而，考慮使用所揭示之EGFR抑制劑治療疾病之已批准組合物的劑量作為指南，一般熟習此項技術者將認識到適當及/或等效的劑量。
如熟習此項技術者將理解，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可取決於所選擇之投與途徑而以各種形式向患者投與。可例如藉由經口、非經腸、經頰、舌下、經鼻、經直腸、貼片、泵送或經皮投與來投與本發明教示內容之化合物，且相應地調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及局部投與模式。非經腸投與可藉由在所選時間段內連續輸注來進行。
本發明之醫藥組合物經調配成與其預期投與途徑相容。在一實施例中，組合物係根據常規程序調配為適合於靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部投與給人類之醫藥組合物。在較佳實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。
通常，對於經口治療性投與，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與賦形劑合併且以可攝取錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及類似物之形式使用。
通常，對於非經腸投與，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的溶液可在適當地與諸如羥丙基纖維素之界面活性劑混合的水中製備。亦可在含有或不含有醇之甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物中及在油中製備分散液。在普通的儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
通常，對於可注射用途，用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的本發明化合物之無菌水溶液或分散液及無菌粉末為適當的。
以下實例僅意欲為說明性的且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。 範例 例示性化合物之製備 定義℃                      攝氏度 CC                     矽膠管柱層析 ACN                   乙腈 AcOH                 乙酸 DCM                  二氯甲烷 DIEA                  二異丙基乙胺 DMF                   二甲基甲醯胺 DMF-DMA        N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛 DMSO                二甲亞碸 EA                     乙酸乙酯 H、h、hr           小時 HPLC                 高效液相層析 IC 5050%抑制濃度 i-PrOH                異丙醇 IPA                    異丙醇 min                    分鐘 MTBE                 甲基第三丁基醚 MeOH                甲醇 PE                      石油醚 rt                        室溫 TEA                    三乙胺 TFA                    三氟乙酸 THF                    四氫呋喃 RT                      滯留時間 製備型HPLC     製備型高效液相層析 製備型TLC        製備型薄層層析 TLC                    薄層層析 MsCl                   甲磺醯氯 Bpin                    硼酸頻哪醇酯 BINAP               (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘) Pd(dppf)Cl 2[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀
用於製備本發明化合物之方法可在熟習有機合成技術者容易選擇的適合溶劑中進行。合適的溶劑在進行反應之溫度可實質上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應，該溫度例如可在溶劑之冰點溫度與溶劑之沸點溫度範圍內之溫度。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適合於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。對于保護及去保護之需要以及對適當保護基之選擇可容易由熟習此項技術者判定。保護基之化學作用可見於例如Wuts及Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第5版，John Wiley & Sons: New Jersey，(2014)，其以全文引用之方式併入本文中。
可根據此項技術中已知的任何適合方法來監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振(NMR)光譜法(例如 1H或 13C)、紅外(IR)光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜(MS))或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來加以監測。用於化合物表徵之分析儀器及方法： LC-MS： 液相層析-質譜(LC-MS)資料(分析樣品之純度及身分)係藉由以下獲得： a) Agilent 1260型LC系統，其使用利用ES-API電離之Agilent 6120型質譜儀，配備有Agilent Poroshel 120 (EC-C18，2.7 um粒度，3.0 × 50 mm尺寸)逆相管柱，溫度為攝氏22.4度。移動相由溶劑含0.1%甲酸之水及含0.1%甲酸之乙腈的混合物組成。使用在4分鐘內自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流動速率恆定在1 mL/min；或 b) Shimadzu LCMS系統，其使用利用ESI電離之Shimadzu LCMS質譜儀，配備有Agilent (Poroshel HPH-C18 2.7 um粒度，3.0 × 50 mm尺寸)逆相管柱，溫度為攝氏22.4度。移動相由溶劑含5 mM NH 4HCO 3(或0.05% TFA)之水及乙腈的混合物組成。使用在2分鐘內自90%水性/10%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流動速率恆定在1.5 mL/min。 製備型LC-MS： 製備型HPLC在以下系統上進行 a) Shimadzu Discovery VP®製備系統，其配備有Luna 5u C18(2) 100A、AXIA填充型、250 × 21.2 mm逆相管柱，溫度為攝氏22.4度。移動相由溶劑含0.1%甲酸之水及含0.1%甲酸之乙腈的混合物組成。使用在25分鐘內自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流動速率恆定在20 mL/min。 b) 製造商：Yantai Xinnuo Chemicals Co，粒度：10-40 um，PH=6.2至7，厚度：1 mm，黏合劑：CMC，規格：200*200 mm
矽膠層析：矽膠層析在Teledyne Isco CombiFlash® Rf裝置或Biotage® Isolera Four裝置或Biotage® Isolera Prime裝置上進行。
質子NMR： 1H NMR光譜係藉由以下獲得： a) Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR儀器(採集時間= 3.5秒，延遲1秒；16至64次掃描)。在表徵的情況下，DMSO- d6溶劑中之所有質子均以相對於殘餘DMSO (2.50 ppm)之百萬分率(ppm)的形式報告；或 b) Avance 400MHz Unity Inova 400 MHz NM儀器(採集時間= 3.99秒，延遲1秒；4至64次掃描)或Avance 300MHz Unity Inova 300 MHz NMR儀器(採集時間= 5.45秒，延遲1秒；4至64次掃描)。
製備型LC-MS： 製備型HPLC在配備有管柱之Waters製備系統上進行：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 um；移動相由水性溶劑(水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.05% NH 3.H 2O))及有機溶劑(乙腈)之溶劑混合物組成。使用自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流動速率為恆定的且通常為60 mL/min。
在微波中進行之反應在Biotage Initiator微波裝置中進行。
一般熟習此項技術者將認識到梯度、管柱長度及流動速率之修改為可能的，並且一些條件可能比其他條件更適合用於化合物表徵，此視所分析之化學物質而定。 通用合成流程 流程 1 ：
Figure 02_image084
在某些實施例中，視情況經取代之雙環雜芳香族 AA1與視情況經取代之雙環苯胺 1(其中R 1= H、F、OH、OAk且X = C或N)反應，得到視情況經取代之縮合產物 BB1。所得物質經由親核取代用視情況經取代之醇 2進一步同系化，得到 CC1類型之化合物。所得物質藉由Pd介導的與視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基硼酸酯或硼酸 3之偶合進一步精製，得到產物 DD1。 流程 2 ：
Figure 02_image086
在某些實施例中， BB1藉由Pd介導的與視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基硼酸酯或硼酸 1之偶合進一步同系化，得到產物 CC2。所得物質隨後經由親核取代與視情況經取代之醇 2反應，得到 DD2類型之化合物。 流程 3 ：
Figure 02_image088
在某些實施例中， BB1係藉由以下方式產生：使苯胺 AA2與DMF-DMA加合物反應，接著添加視情況經取代之雙環苯胺 1，其中R1 = H、F、OH、OAk且X = C或N。 流程 4 ：
Figure 02_image090
在某些實施例中， CC1藉由Pd介導的與視情況經取代之胺 1之偶合進一步精製，得到產物 DD3。 流程 5 ：
Figure 02_image092
在某些實施例中， CC1藉由過渡金屬催化的與視情況經取代之醇 1之偶合進一步精製，得到產物 DD4。 流程 6 ：
Figure 02_image094
在某些實施例中， BB1經由親核取代用視情況經取代及單保護之二醇 1進一步同系化，得到 CC3類型之化合物。所得物質藉由Pd介導的與視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基硼酸酯或硼酸 3之偶合進一步精製，得到產物 DD5。將所得到的受保護醇去保護，用MsCl及有機鹼處理，得到視情況經取代之甲磺酸酯加合物 EE5，其可經由添加視情況經取代之胺 3進一步精製，得到產物 FF5。 中間物 1 ：(E)-N'-(5-溴-2-氰基-3-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒
Figure 02_image096
步驟 1 ：2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈：
在室溫下向4-溴-2,6-二氟苯甲腈(10 g，0.046 mol)於IPA (10 mL)中之溶液中添加氫氧化銨溶液(10 mL)。將混合物在90℃攪拌2小時。蒸發溶劑，且粗產物不經進一步純化即直接使用。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.109 min，LCMS： m/z= 213 [M-1]。 步驟 2 ：(E)-N'-(5-溴-2-氰基-3-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒：
在室溫下將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈(5 g，0.023 mol)添加至DMF-DMA (50 mL)中。將混合物在120℃攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於二乙醚中。藉由過濾收集固體並乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.9 g，79.0%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.218 min，LCMS： m/z= 270 [M+1]。 中間物 2 ：7-溴-5-氟-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image098
在室溫下將中間物6 (17.0 g，104 mmol)添加至含中間物1 (30.7 g，114 mmol)之AcOH中。將所得混合物在100℃攪拌。將混合物倒入水中，且藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.5 g，34.9 mmol，33.3%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.728 min，LCMS： m/z=387[M+1]。 中間物 2 ：替代途徑：7-溴-5-氟-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image100
步驟 1 ：2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈：
在18至22℃之高壓釜下，向4-溴-2,6-二氟苯甲腈(150 g，688 mmol，1.00 eq)於i-PrOH (300 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (673 g，4.80 mol，740 mL，25%純度，6.98 eq)。將反應混合物在80℃攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)顯示4-溴-2,6-二氟苯甲腈(Rf = 0.60)消耗且偵測到主要斑點(Rf = 0.10)。將反應混合物倒入H 2O (1.00 L)中且用乙酸乙酯(1.50 L × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在18至22℃下用石油醚(450 mL)濕磨30 min，得到呈黃色固體狀之標題化合物(141 g，631 mmol，91.7%產率，96.1%純度)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 2.353 min；LCMS：m/z = 214.9 [M-1]； 1H NMR: (400 MHz，CDCl 3) δ 6.73 (s，1H)，6.67-6.69 (m，1H)，4.61 (s，2H)。 步驟 2 ：7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇：
在100℃下向H 2SO 4(287 g，2.93 mol，156 mL，4.50 eq)及HCOOH (3.13 kg，65.1 mol，2.56 L，100 eq)之溶液中逐份添加2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈(140 g，651 mmol，1.00 eq)。將混合物在100℃攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在25℃下用H 2O (2.00 L)濕磨30 min，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 g，387 mmol，59.4%產率，94.0%純度)。(ES，m/z)：RT =0.983 min；LCMS：m/z = 244.8 [M+1]； 1H NMR: (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.12 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7.59-7.62 (m，1H)。 步驟 3 ：7-溴-4-氯-5-氟喹唑啉：
在25℃下向7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇(50.0 g，206 mmol，1.00 eq)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加DIEA (120 g，926 mmol，161 mL，4.50 eq)。然後將反應混合物在25℃攪拌30 min。添加POCl 3(63.1 g，411 mmol，38.2 mL，2.00 eq)，且將混合物在100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至25℃，倒入H 2O (450 mL)中，且用乙酸乙酯(400 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(50.0 g，粗物質)。殘餘物不經純化即用於下一步驟。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.625 min；LCMS：m/z = 262.9 [M+1] 步驟 4 ：7-溴-5-氟-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
將中間物6 (25.5 g，157 mmol，1.00 eq)及7-溴-4-氯-5-氟喹唑啉(49.3 g，189 mmol，1.20 eq)於i-PrOH (1.00 L)中之溶液在85℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至25℃並添加乙酸乙酯(400 mL)，且在25℃攪拌20 min。然後過濾混合物，且將濾餅用乙酸乙酯(300 mL)洗滌，然後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(47.5 g，109.73 mmol，69.8%產率，97.9%純度，HCl)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.540 min；LCMS：m/z = 388.8 [M+1]； 1H NMR: (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.06-9.07 (m，1H)，8.68 (s，1H),8.64 (m，1H)，8.00-8.08 (m，2H)，7.96-7.98 (m，2H)，7.73-7.76 (m，1H)。FNMR：(400 MHz，DMSO-d6) δ -105.08，-126.64 中間物 3 ：7-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 02_image102
步驟 1 ：2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸：
向2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(3 g，12.09 mmol，1 eq)於二噁烷(20 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (5.08 g，120.94 mmol，10 eq)。將混合物在室溫攪拌2小時。減壓濃縮混合物。向殘餘物中添加H 2O (10 mL)，且添加HCl (1 M)以調節至pH = 6。過濾混合物且減壓濃縮固體，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.5 g，10.68 mmol，88.33%產率)。LC-MS：(ES， m/z)：RT = 1.056 min，LC-MS： m/z= 233.9 [M+1]。 步驟 2 ：7-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮：
將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸(2.5 g，10.68 mmol，1 eq)及甲醯胺(12.03 g，267.07 mmol，10.65 mL，25 eq)之混合物加熱至170℃後保持3小時。藉由在25℃下添加H 2O (25 mL)來淬滅反應混合物。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2 g，8.23 mmol，77.03%產率)。LC-MS：(ES， m/z)：RT = 0.914 min，LC-MS： m/z= 242.9 [M+1]。 中間物 4 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image104
步驟 1 ：(R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇：
在0℃下將二甲胺(60 mL，33%水溶液)逐滴添加至(R)-2-甲基環氧乙烷(25 g，0.431 mol)中。將所得混合物在40℃攪拌16小時。將反應混合物用DCM (300 mL)稀釋且用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(30 g，67%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 3.73-3.65 (m，1H)，2.26-2.04 (m，8H)，1.03 (d，3H)。 步驟 2 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下將NaH (6.15 g，154 mmol)分批添加至含(R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(15.8 g，154 mmol)之THF (300 mL)中後保持30分鐘。在0℃下將 中間物2 (20 g，51.6 mmol)添加至混合物中後保持10分鐘。將反應物在80℃攪拌2小時。用H 2O (100 mL)淬滅反應物。將混合物用EA (300 mL)稀釋且用鹽水(150 mL × 2)洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱用DCM:MeOH = 25:1純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14 g，58%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.787 min，LCMS： m/z=470 [M+1]。 中間物 5 ：(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺。
Figure 02_image106
在室溫下將第三丁醇鉀(1.26 g，11.23 mmol)添加至中間物2 (2.20 g，5.68 mmol)及(R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-醇(870 mg，8.52 mmol)於THF中之混合物中。將所得混合物在80℃攪拌16小時。反應混合物用EA (100 mL)稀釋且用鹽水(2×50 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用5:1之PE:EA 溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.6 g，3.41 mmol，60.0%產率)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.808 min，LCMS：m/z =469[M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.11 (s，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.58 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.55 - 8.47 (m，2H)，7.91 (dd，J = 9.2，1.3 Hz，1H)，7.67 - 7.55 (m，2H)，7.50 (d，J = 1.9 Hz，1H)，5.35 (p，J = 6.1 Hz，1H)，4.81 (ddd，J = 10.9，7.7，6.3 Hz，2H)，4.59 (dd，J = 6.4，5.5 Hz，1H)，4.49 (t，J = 5.9 Hz，1H)，3.47 - 3.37 (m，1H)，1.40 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 中間物 6 ：5-氟喹啉-6-胺
Figure 02_image108
在18至22℃下向喹啉-6-胺(100 g，694 mmol，1.00 eq)於二噁烷(3.00 L)中之溶液中添加NaHCO 3(175 g，2.08 mol，80.9 mL，3.00 eq)。然後在35至45℃下在N 2下將SelectFluor (319 g，901 mmol，1.30 eq)緩慢添加至反應混合物中，且將反應混合物在40℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃並減壓過濾。然後用ACN (1.60 L)洗滌濾餅。濾液用水(18.0 mL)淬滅且經Na 2SO 4乾燥。然後真空濃縮混合物，得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(SiO2，PE/EA/DCM = 150/1/1至15/5/1)純化。將粗產物在25℃下用石油醚(40 mL)濕磨10 min。過濾混合物，得到濾餅。將固體真空乾燥，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(43.0 g，264 mmol，38.0%產率，99.4%純度)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.441 min；LCMS：m/z = 163.0 [M+1]； 1H NMR: (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.58 (dd，J=4.25，1.63 Hz，1 H)，8.16 (dd，J=8.50，0.63 Hz，1 H),7.62 (d，J = 9.01 Hz，1H)，7.42 (dd，J = 8.51 Hz，4.13 Hz，1H)，7.34 (t，J = 9.2 Hz，1H )，5.62 (s，2H)。 中間物 7 ：7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image110
步驟 1 ：7-溴-5-氟-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
將中間物1 (0.975 g，3.61 mmol)及6-胺基喹啉(0.520 g，3.61 mmol)於甲苯(7 ml)及AcOH (2.479 ml，43.3 mmol)中之混合物加熱至90℃後保持16小時。在冷卻至室溫後，過濾固體，且用MeOH及水之1:1混合物洗滌，得到標題化合物(0.9904 g，2.68 mmol，74.3%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.582 min，LC-MS： m/z= 371 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ ppm: 9.54 (d，J = 11.2 Hz，1H)，8.86 (d，J = 4.0 Hz，1H)，8.66 (d，J = 2.6 Hz，1H)，8.41 (s，1H)，8.35 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.06 (q，J = 8.9，8.5 Hz，2H)，7.90 (s，1H)，7.84 (d，J = 11.4 Hz，1H)，7.53 (dd，J = 8.4，4.0 Hz，1H) 步驟 2 ：7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
向1-二甲基胺基-2-丙醇(84 mg，0.810 mmol)於5 ml THF中之溶液中添加第三丁醇鉀(1557 µl，1.557 mmol)。攪拌10分鐘，然後添加7-溴-5-氟-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(230 mg，0.623 mmol)。攪拌反應混合物，且將其加熱至90℃後保持10小時。冷卻至室溫後，將反應物真空濃縮且在矽膠管柱(1:9:90 =NH 4OH (水溶液):MeOH:DCM)上純化，得到標題化合物(113.7 mg，0.251 mmol，40.3%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.709 min，LC-MS： m/z= 453 [M+1]。 中間物 8 ：7-溴-5-氟-N-(3-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image112
將中間物1 (0.157 g，0.581 mmol)、3-氟喹啉-6-胺(0.125 g，0.581 mmol)、甲苯(1 ml)及AcOH (0.399 ml)之混合物加熱至90℃後保持16小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體，且用MeOH及水之1:1混合物沖洗。藉由過濾收集固體並乾燥。此得到標題化合物(180.1 mg，0.465 mmol，80%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 3.1 min，LC-MS： m/z= 388 [M+1]。 中間物 9 ：甲磺酸(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酯
Figure 02_image114
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下向中間物11 (898 mg，2.58 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加NaH (133 mg，3.33 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將中間物2 (500 mg，1.29 mmol)添加至反應混合物中並在100℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。將有機相真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(50% EA於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，產率：75.8%)。LC-MS： (ES， m/z) ：RT =1.398 min，LC-MS： m/z = 715,717 [M+1] 步驟 2 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在氮氣下向(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(700 mg，1.07 mmol)於1,4-二噁烷/H 2O中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(222 mg，1.07 mmol)、K 2CO 3(269 mg，1.95 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(71.4 mg，97.8 umol)。將混合物在80℃攪拌4小時。將反應物冷卻至室溫。將反應混合物用25 ml水稀釋，用EA (2×40 mL)萃取。合併有機層，用20 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由層析用PE:EA (1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，71.3%)。LC-MS： (ES， m/z) ：RT =1.424 min，LC-MS： m/z = 717 [M+1] 步驟 3 ：(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇：
將(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(600 mg，0.8370 mmol)、TFA (3 mL)及DCM (9 mL)之混合物在25℃攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，80.6%)。LC-MS： (ES， m/z) ：RT = 0.933 min，LC-MS： m/z = 445 [M+1] 步驟 4 ：甲磺酸(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酯
在0℃下向(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇(300 mg，0.6749 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (204 mg，2.02 mmol，3 eq)，然後緩慢添加MsCl (154 mg，1.34 mmol)。將反應物在25℃攪拌2小時。將混合物濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，56.8%)。LC-MS： (ES， m/z) ：RT =1.043 min，LC-MS： m/z = 523 [M+1] 中間物 10 ：(R)-7-溴-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image116
步驟 1 ：6-溴-5,8-二氟喹啉：
向4-溴-2,5-二氟苯胺(2 g，9.61 mmol)、丙烷-1,2,3-三醇(2.65 g，28.8 mmol)及3-硝基苯-1-磺酸鈉(5.40 g，24.0 mmol)之混合物中逐滴添加12 mL 70%硫酸。將反應溫度升高至140℃後保持16小時。然後將混合物冷卻，倒在冰水上且經由矽藻土過濾。濾液用NaOH中和且用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在旋轉蒸發器上濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析使用PE:EA=2:1純化，得到1.5 g (64.1%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS： (ES， m/z) ：RT =1.063 min，LC-MS： m/z = 244 [M+1] 步驟 2 ：N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺
在25℃下向6-溴-5,8-二氟喹啉(1.5 g，6.14 mmol)及二苯基甲亞胺(1.11 g，6.14 mmol)於1,4-二噁烷(30.00 mL)中之混合物中添加XantPhos Pd G4 (552 mg，614 umol)、XantPhos (375 mg，614 umol)及Cs 2CO 3(3.97 g，12.2 mmol)，將反應混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，產率：72.0%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.372 min，LC-MS： m/z = 345 [M+1] 步驟 3 ：5,8-二氟喹啉-6-胺：
向25 mL圓底燒瓶中放入N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1.5 g，4.35 mmol)、HCl (10 mL)及THF (10 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，89.3%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.715 min，LC-MS： m/z = 181 [M+1] 步驟 4 ：7-溴-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-氟喹唑啉-4-胺
向中間物1 (524 mg，1.94 mmol)於AcOH (5 mL)中之溶液中添加5,8-二氟喹啉-6-胺(350 mg，1.94 mmol)。將混合物在80℃攪拌18小時。將所得混合物真空濃縮。將混合物用CH 2Cl 2(120 mL)溶解，用飽和NaHCO 3水溶液中和。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，63.6%)。LC-MS： (ES， m/z) ：RT = 0.857 min，LC-MS： m/z = 405 [M+1] 中間物 11 ： (R)-1-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image118
步驟 1 ：(2R)-1-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基]丙-2-醇：
向(2R)-丙烷-1,2-二醇(1 g，13.1 mmol，1.00當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (2.64 g，26.2 mmol，2.00當量)及1-(氯二苯基甲基)-4-甲氧基苯(4.04 g，13.1 mmol，1.00 eq)。將溶液在室溫攪拌3小時。用水(3 × 50 mL)洗滌反應混合物。有機層經MgSO 4乾燥並濃縮。粗產物藉由急驟層析(DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.44 - 7.39 (m，4H)，7.35 - 7.29 (m，5H)，7.27 - 7.22 (m，4H)，6.98 - 6.84 (m，2H)，3.82 - 3.76 (m，1H)，3.74 (s，3H)，2.94 (dd，J = 8.8，5.8 Hz，1H)，2.69 (dd，J = 8.8，5.9 Hz，1H)，1.07 (d，J = 6.3 Hz，3H)。 中間物 12 ： 1- 乙基 -4- 碘 -3- 甲氧基 -1H- 吡唑：
Figure 02_image120
向4-碘-3-甲氧基-1H-吡唑(3 g，13.3 mmol，1.00 eq)於DMF (40 mL)中之混合物中添加碘乙烷(4.14 g，26.6 mmol，2.00 eq)及Cs2CO3 (8.67 g，26.6 mmol，2.00 eq)，將反應混合物在80℃攪拌16小時。將反應混合物添加至冰水中。用2×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用50 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(EA於PE中=0%至50%)純化。此產生2.8 g (83.5%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.186 min，LCMS：m/z = 253 [M+1]。 中間物 13 ： 噌啉 -6- 胺
Figure 02_image122
步驟 1 ：N-(噌啉-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺：
在氮氣下向6-溴噌啉(1 g，4.78 mmol，1.00 eq)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加二苯基甲亞胺(951 mg，5.25 mmol，1.10 eq)、Cs 2CO 3(3.11 g，9.56 mmol，2.00 eq)、Xantphos Pd G4 (430 mg，478 µmol，0.10 eq)及Xantphos (238 mg，478 µmol，0.10 eq)。將混合物在100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用50 mL水稀釋。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用50 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(DCM:MeOH=10:1)純化。得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，81.6%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.284 min，LCMS： m/z= 310 [M+1]。 步驟 2 ：噌啉-6-胺：
向50 mL圓底燒瓶中放入N-(噌啉-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺(3.23 mmol，1.00 eq)、HCl (10 mL)及THF (10 mL)。將所得溶液在25℃攪拌1小時。將所得混合物真空濃縮。產物藉由矽膠層析用DCM:MeOH = (10:1)純化。得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，96.1%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.341 min，LCMS： m/z= 146 [M+1]。 中間物 14 ：N-(7-溴-5-氟喹唑啉-4-基)噌啉-6-胺
Figure 02_image124
向含有中間物13 (200 mg，1.37 mmol，1.00 eq)及中間物1 (740 mg，2.74 mmol，2.00 eq)之密封管中添加HOAc (3.00 mL)。將反應混合物在100℃加熱16小時。冷卻後，將混合物真空濃縮，留下淺棕色殘餘物。在冷卻下將固體添加至冰水混合物(100 mL)中且在室溫攪拌。經由逐滴添加28%氫氧化銨將懸浮液之pH調節至約pH 9。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用50 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(DCM:MeOH=20:1)純化。此產生200 mg (39.4%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.750 min，LCMS： m/z= 370 [M+1] 中間物 157-溴-5-氟-N-(喹啉-7-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image126
將含喹啉-7-胺(127 mg，887 µmol)及中間物1 (200 mg，740 µmol)之乙酸(4 mL)在100℃攪拌2小時。將所得混合物添加至冰水中。添加飽和Na 2CO 3(水溶液)以調節至pH = 8。將混合物用100 mL EA稀釋且用鹽水(50 mL *2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠管柱上使用DCM:MeOH = 25:1純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，產率：100%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.867 min，LCMS：m/z = 369 [M+1]。 中間物 16 ：7-溴-5-氟-N-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image128
將中間物1 (591 mg，2.18 mmol)及喹啉-3-胺(285 mg，1.98 mmol)於AcOH (5 mL)中之反應混合物在100℃加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=10:1溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.077 min，LCMS：m/z = 369 [M+1] 中間物 17 ：(R)-1-(二甲基胺基)丁-2-醇
Figure 02_image130
在0℃下將二甲胺溶液(5 mL)添加至(2S)-2-乙基環氧乙烷(2 mL)中。然後將反應物加熱至40℃並攪拌10小時。藉由蒸餾移除副產物。反應殘餘物藉由Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到標題化合物(300 mg，粗物質)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.317 min，LCMS： m/z= 118 [M+1]。 中間物 19 ：(R,E)-N'-(5-溴-2-氰基-3-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒
Figure 02_image132
步驟 1 ：(R)-2-胺基-4-溴-6-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)苯甲腈：
在0℃下向(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(7.18 g，69.6 mmol)於THF (60 mL)中之混合物中添加NaH (1.67 g，69.6 mmol，60%)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈(5 g，23.2 mmol)添加至反應混合物中。將反應物在80℃攪拌16小時。將反應混合物添加至冰水(200 mL)中且用EA (200 mL * 4)萃取。將有機相真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(30% EA於PE中)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(6 g，產率：86.8%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.274，LCMS： m/z= 298 [M+1]。 步驟 2 ：(R,E)-N'-(5-溴-2-氰基-3-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒：
將(R)-2-胺基-4-溴-6-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)苯甲腈(6 g，20.1 mmol，1.00 eq)於DMF-DMA (70 mL)中之溶液在100℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫。將所得溶液真空濃縮。產物藉由急驟層析用(10% MeOH/DCM)純化。此產生呈黃色油狀物之(R,E)-N'-(5-溴-2-氰基-3-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(6 g)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.208，LCMS： m/z=353 [M+1]。 中間物 20 ：3,5-二氟喹啉-6-胺
Figure 02_image134
向8 ml小瓶中添加含3-氟喹啉-6-胺(50 mg，0.3083 mmol)之ACN。將反應溶液冷卻至0℃，將SelectFluor (109 mg，308 µmol)逐份添加至混合物中。將反應物在0℃攪拌1小時。反應物用水稀釋且用EA (20 mL*3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗化合物藉由製備型TLC：(DCM:MeOH=15:1)純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(23 mg，產率：41.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.096 min，LCMS：m/z = 181 [M+1] 中間物 21 ：5,7-二氟喹啉-6-胺
Figure 02_image136
步驟 1 ：6-溴-5,7-二氟喹啉：
在25℃下將4-溴-3,5-二氟苯胺(3 g，14.4 mmol)添加至含丙烷-1,2,3-三醇(3.97 g，43.2 mmol)及3-硝基苯-1-磺酸(7.31 g，36.0 mmol)之H 2SO 4(10.00 mL)中。將反應混合物在140℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。用300 mL水稀釋反應物。所得溶液用 EA (2 x 200 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(200 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析用PE:EA = 3:1純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，42.7%)。LC-MS： (ES， m/z) ：RT = 1.063 min，LC-MS： m/z = 244 [M+1]。 步驟 2 ：N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺：
在25℃下將XantPhos Pd G4 (368 mg，409 umol)添加至含6-溴-5,7-二氟喹啉(1 g，4.09 mmol)、二苯基甲亞胺(1.11 g，6.13 mmol)、XantPhos (249 mg，409 umol)及Cs 2CO 3(1.33 g，4.09 mmol)之1,4-二噁烷(20 mL)中。將反應混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.0 g，產率：71.4%)。LC-MS： (ES，m/z)：RT = 1.402 min，LC-MS： m/z = 345 [M+1]。 步驟 3 ：5,7-二氟喹啉-6-胺：
向50 mL圓底燒瓶中添加： N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1.5 g，4.35 mmol)、HCl (10 mL)及THF (10 mL)。將所得溶液在25℃攪拌1小時。將所得混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，89.3%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.493 min，LC-MS： m/z = 181 [M+1]。 中間物 22 ：5-氟-2-甲基喹啉-6-胺
Figure 02_image138
在室溫下將SelectFluor (892 mg，2.52 mmol)添加至含2-甲基喹啉-6-胺(400 mg，2.52 mmol)之CH 3CN (15 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋且用鹽水(50 mL *2)洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH= 15:1純化。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：37.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.867 min，LCMS：m/z = 177 [M+1]。 中間物 23 ：7-溴-4-氯-5-氟喹唑啉
Figure 02_image140
步驟 1 ：2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈：
在18至22℃之高壓釜下，向4-溴-2,6-二氟苯甲腈(150 g，688 mmol，1.00 eq)於i-PrOH (300 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (673 g，4.80 mol，740 mL，25%純度，6.98 eq)。將反應混合物在80℃攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)顯示4-溴-2,6-二氟苯甲腈(Rf = 0.60)消耗且偵測到主要斑點(Rf = 0.10)。將反應混合物倒入H 2O (1.00 L)中且用乙酸乙酯(1.50 L × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在18至22℃下用石油醚(450 mL)濕磨30 min，得到呈黃色固體狀之標題化合物(141 g，631 mmol，91.7%產率，96.1%純度)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 2.353 min；LCMS：m/z = 214.9 [M-1]； 1H NMR: (400 MHz，CDCl 3) δ 6.73 (s，1H)，6.67-6.69 (m，1H)，4.61 (s，2H)。 步驟 2 ：7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇：
在100℃下向H 2SO 4(287 g，2.93 mol，156 mL，4.50 eq)及HCOOH (3.13 kg，65.1 mol，2.56 L，100 eq)之溶液中逐份添加2-胺基-4-溴-6-氟苯甲腈(140 g，651 mmol，1.00 eq)。將混合物在100℃攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在25℃下用H 2O (2.00 L)濕磨30 min，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 g，387 mmol，59.4%產率，94.0%純度)。(ES，m/z)：RT =0.983 min；LCMS：m/z = 244.8 [M+1]； 1H NMR: (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.12 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7.59-7.62 (m，1H)。 步驟 3 ：7-溴-4-氯-5-氟喹唑啉：
在25℃下向7-溴-5-氟喹唑啉-4-醇(50.0 g，206 mmol，1.00 eq)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加DIEA (120 g，926 mmol，161 mL，4.50 eq)。然後將反應混合物在25℃攪拌30 min。添加POCl 3(63.1 g，411 mmol，38.2 mL，2.00 eq)，且將混合物在100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至25℃，倒入H 2O (450 mL)中，且用乙酸乙酯(400 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(50.0 g，粗物質)。殘餘物不經純化即用於下一步驟。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.625 min；LCMS：m/z = 262.9 [M+1] 中間物 24 ：N-(7-溴-5-氟喹唑啉-4-基)-5-氟噌啉-6-胺
Figure 02_image142
步驟 1 ：5-氟噌啉-6-胺：
在0℃下向 中間物 13(400 mg，2.75 mmol)於ACN (8 mL)中之混合物中添加Selectfluor (1.16 g，3.29 mmol)，將反應混合物在25℃攪拌隔夜。將反應混合物添加至冰水中，將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，產率：26.7%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.367 min，LCMS： m/z= 164 [M+1] 步驟 2 ：N-(7-溴-5-氟喹唑啉-4-基)-5-氟噌啉-6-胺：
向5-氟噌啉-6-胺(110 mg，0.6742 mmol，1 eq)於IPA (5 mL)中之混合物中添加 中間物 23(176 mg，674 µmol，1 eq)及TEA (204 mg，2.02 mmol，3 eq)，將反應混合物在100℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。將有機相真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(50% EA於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，產率：26.8%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.208 min，LCMS： m/z= 388 [M+1] 中間物 25 ：7-溴-5-氟-N-(1,8-萘啶-3-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image144
步驟 1 ：7-溴-5-氟-N-(1,8-萘啶-3-基)喹唑啉-4-胺
將 中間物 23(150 mg，573 µmol)、1,8-萘啶-3-胺(165 mg，1.14 mmol)及TEA (173 mg，1.71 mmol)於iPrOH (10 mL)中之混合物在100℃攪拌2小時，然後濃縮至乾燥。殘餘物在製備型TLC上純化，用DCM:MeOH = 10:1溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，產率：45%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.089 min，LCMS： m/z= 370,372 [M+1] 中間物 26 ：7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-氟喹唑啉-4-胺
Figure 02_image146
步驟 1 ：7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-氟喹唑啉-4-胺：
在室溫下將 中間物 1(300 mg，1.11 mmol)添加至含 中間物 21(199 mg，1.11 mmol)之AcOH (5 mL)中。將混合物在100℃攪拌18小時。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物用DCM (80 mL)溶解，用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)中和。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到標題化合物。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.122 min，LC-MS： m/z = 405 [M+1]。 中間物 27 ：(R)-7-氯-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image148
步驟 1 ：4-胺基-2,6-二氯煙鹼醯胺：
在0℃下向4-胺基-2,6-二氯吡啶-3-甲酸(2 g，9.66 mmol，1.00 eq)於DCE (40 mL)中之溶液中添加SOCl 2(7 mL)。將反應混合物在80℃攪拌3小時。將混合物減壓濃縮，用DCM (50 mL)稀釋殘餘物，且將溶液添加至冰冷的30% NH 4OH水溶液(30 mL)中。將混合物在0℃攪拌1小時。然後將有機層減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g，產率：75.3%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.330 min，LCMS： m/z= 206 [M+1] 步驟 2 ：5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
向4-胺基-2,6-二氯煙鹼醯胺(1.4 g，6.79 mmol，1.00 eq)於三乙氧基甲烷(30 mL)中之溶液中，將反應混合物在120℃攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫。將混合物真空濃縮。產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (20:1)溶離。此產生呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，41.0%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.970 min，LCMS： m/z= 216 [M+1] 步驟 3 ：4,5,7-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶：
在室溫下將POCl 3(1.77 g，11.5 mmol)及TEA (1.40 g，13.8 mmol)添加至含5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(500 mg，2.31 mmol)之ACN (8 mL)中。將反應混合物加熱至80℃ 後保持2小時。將所得混合物添加至冰水中，然後添加Na 2CO 3(1.00 M)直至pH = 8。將溶液用EA萃取且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM純化。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(400 mg，73%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.887 min，LCMS： m/z= 234 [M+1] 步驟 4 ：5,7-二氯-N-(5-氟喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：
向4,5,7-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(600 mg，2.55 mmol，1 eq)於IPA中之溶液中添加 中間物 6(494 mg，3.05 mmol，1.2 eq)及TEA (771 mg，7.64 mmol，3 eq)。將混合物在80℃攪拌16小時。過濾混合物且收集濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，產率：65.3%)。 步驟 5 ：(R)-7-氯-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺：
在0℃下向(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(2 eq)於THF (15 mL)中之混合物中添加NaH (79.6 mg，3.32 mmol，2 eq)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將5,7-二氯-N-(5-氟喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(600 mg，1.66 mmol，1 eq)添加至反應混合物中。將反應混合物在50℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。將有機相真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE:EA=2:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(360 mg，產率：50.8%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.441 min，LCMS： m/z= 427 [M+1]。 中間物 28 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 中間物 28b ：(R,E)-N'-(2-氰基-3-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒
Figure 02_image150
步驟 1 ：中間物 28b ，(R,E)-N'-(2-氰基-3-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺：
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(217 mg，297 µmol)及K 2CO 3(614 mg，4.45 mmol)添加至含 中間物 19(1.05 g，2.97 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(925 mg，4.45 mmol)之二噁烷(16 mL)及H 2O (4 mL)中。在N 2下將反應混合物加熱至80℃後保持2小時。用3×100 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=15:1純化。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(970 mg，產率：92%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.134 min，LCMS： m/z= 355 [M+1] 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將(1,1-二甲氧基乙基)二甲胺(72.7 mg，546 µmol)添加至含 中間物 28b(970 mg，2.73 mmol)之甲醯胺(15 mL)中。將反應混合物加熱至150℃後保持1小時。所得溶液藉由C18急驟層析純化，溶離梯度為0%至50% ACN/水。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(560 mg，產率：62%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.999 min，LCMS： m/z= 327 [M+1] 中間物 29 ：6-胺基-5-氟喹啉-3-醇
Figure 02_image152
步驟 1 ：3-溴-5-氟喹啉-6-胺
在-40℃下將Selectfluor (2.37 g，6.72 mmol)添加至含3-溴喹啉-6-胺(1 g，4.48 mmol)之DMF (100 mL)中，且使其緩慢升溫至室溫並攪拌10小時。將混合物用DCM萃取，用飽和NaHCO 3、水及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(470 mg，產率：45%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.804 min，LCMS： m/z= 241 243 [M+1]。 步驟 2 ：6-胺基-5-氟喹啉-3-醇
將含3-溴-5-氟喹啉-6-胺(300 mg，1.24 mmol)、KOH (69.4 mg，1.24 mmol)、Pd 2(dba) 3(113 mg，0.124 mmol)及配體(CAS：857356-94-6，59.6 mg，0.124 mmol)之二噁烷(2.5 mL)及H 2O (2.5 mL)在100℃下在N 2下攪拌10小時。將反應物濃縮且藉由製備型TLC (PE/EA=4/1)純化，得到標題化合物(210 mg，產率：60%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.678 min，LCMS： m/z= 178.9 [M+1]。 中間物 30 ：7-溴-8-氟喹啉
Figure 02_image154
在室溫下將H 2SO 4(4 mL)添加至3-溴-2-氟苯胺(100 mg，421 µmol)、3-硝基苯-1-磺酸鈉(118 mg，526 µmol)、丙烷-1,2,3-三醇(2.5 mL)及H 2O (2 mL)中。將反應物在N 2下在120℃攪拌6小時。將所得混合物倒入冰水中且用飽和NaOH (水溶液)調節至pH= 8。將混合物用EA (100 mL)稀釋且用鹽水(50 mL *2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 25:1純化。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，產率：90%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.179 min，LCMS：m/z = 226[M+1]。 中間物 31 ：6-溴-5-氟喹喏啉
Figure 02_image156
在室溫下將乙二醛(40%水溶液，1 mL)添加至含4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(200 mg，975 µmol)之EtOH (4 mL)中。將反應混合物加熱至80℃後保持2小時。用3×50 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由 製備型TLC純化，用PE:EA= 2:1溶離。此產生呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：67%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.006 min，LCMS： m/z= 227 [M+1]。 中間物 32 ：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image158
在0℃下將NaH (824 mg，20.6 mmol)添加至含1-甲基哌啶-4-醇(891 mg，7.74 mmol)之THF中。將所得混合物在0℃攪拌10分鐘。在0℃下將 中間物 2(1 g，2.58 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在80℃下加熱3小時。將反應混合物用EA (120 mL)稀釋，且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH= 10:1溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(700 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.852 min，LCMS：m/z = 482 [M+1] 中間物 33 ：7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-醇
Figure 02_image160
在室溫下將t-BuOK (581 mg，5.15 mmol)添加至含 中間物 2(400 mg，1.03 mmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在80℃加熱6小時。將反應混合物用EA (120 mL)稀釋，且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.894 min，LCMS：m/z = 385 [M+1]。 中間物 34 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image162
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺
在0℃下向 中間物 11(898 mg，2.58 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加NaH (133 mg，3.33 mmol)並攪拌15分鐘。將 中間物 2(500 mg，1.29 mmol)添加至反應混合物中，且在100℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。將有機相真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(50% EA於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，產率：75.8%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.398 min，LCMS： m/z= 715,717 [M+1] 步驟 2 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在氮氣下向(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(700 mg，1.07 mmol)於1,4-二噁烷/H 2O中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(222 mg，1.07 mmol)、K 2CO 3(269 mg，1.95 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(71.4 mg，97.8 umol)。將混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫。將所得溶液用25 mL水稀釋，用2×40 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層且用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由層析用PE:EA (1:1)純化。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，71.3%)。 實例 1 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺或(S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺： 實例 2 ：(S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺或(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image164
步驟 1 ：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-[1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺：
在0 ℃下向1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-醇(28.9 mg，283 µmol)於DMF中之溶液中添加NaH (12.3 mg，516 µmol)。將混合物在室溫攪拌0.5小時。將中間物2 (100 mg，258 µmol)添加至混合物中且在60℃攪拌2小時。用水/冰淬滅反應物，過濾且收集濾餅，得到所需產物。粗物質用於下一步驟中。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.205 min，LC-MS： m/z = 467 [M+1]。 步驟 2 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
在N 2下向反應容器中添加：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-[1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺(100 mg，213 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(48.6 mg，234 µmol)、1,4-二噁烷、H 2O、Pd(dppf)Cl 2(7.69 mg，10.6 µmol)及K 2CO 3(58.7 mg，426 µmol)。將混合物在100℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應物用DCM萃取且藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，79.9%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.658 min，LC-MS： m/z = 471 [M+1]。 對掌性分離：步驟2之產物(100 mg，212 µmol)藉由製備型對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IE，2 × 25 cm，5 um；移動相A = MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B = EtOH；流動速率：18 mL/min；梯度：40% B等度15 min；220/254 nm；RT1： 10.936；RT2：13.141)分離，得到：
實例 1 ：第一溶離異構物 ： (R)-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺或 (S)-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺：34 mg，34.1%，呈白色固體。LC-MS： (ES，m/z)：RT = 0.993 min，LC-MS：m/z = 471 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.21 (s，1H)，8.95 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.76 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.60 - 8.49 (m，3H)，8.21 (s，1H)，7.95 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.70 - 7.59 (m，2H)，7.53 (d， J= 1.5 Hz，1H)，5.54 - 5.44 (m，1H)，4.90 - 4.78 (m，2H)，4.62 (t， J= 5.9 Hz，1H)，4.52 (t， J= 6.0 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.48 (q， J= 6.4 Hz，1H)，1.43 (d， J= 5.9 Hz，3H)。
實例 2 ：第二溶離異構物： (S)-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺或 (R)-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺：37.9 mg，38.0%，呈白色固體。LC-MS： (ES，m/z)：RT = 0.989 min，LC-MS： m/z = 471 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.20 (s，1H)，8.95 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.77 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.60-8.52 (m，3H)，8.21 (s，1H)，7.95 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.70 - 7.59 (m，2H)，7.53 (s，1H)，5.54 - 5.43 (m，1H)，4.90 - 4.78 (m，2H)，4.62 (t， J= 5.9 Hz，1H)，4.52 (t， J= 6.0 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.48 (d， J= 7.1 Hz，1H)，1.43 (d， J= 5.9 Hz，3H)。
實例 3 ：(R)-N-(3-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image166
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(3-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
將第三丁醇鉀(581 µl，0.581 mmol)添加至(R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-醇(35.6 mg，0.349 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫攪拌10分鐘。添加固體中間物8 (90 mg，0.232 mmol)，且將反應物在室溫攪拌16小時。用乙酸調節至pH = 5且真空濃縮。粗固體在矽膠上使用0-20% MeOH/DCM梯度純化，得到標題化合物(79.3 mg，0.169 mmol，72.7%產率)。LC-MS：(ES， m/z)：RT = 2.6 min，LC-MS： m/z= 470 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-N-(3-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
向(R)-7-溴-N-(3-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(79.4 mg，0.169 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(52.8 mg，0.254 mmol)、甲磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃][2'-胺基-1,1'-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物(8.03 mg，8.46 µmol)於DMF (5 ml)中之混合物中添加2 M磷酸鉀溶液(169 µl，0.338 mmol)。將混合物用氮氣鼓泡且加熱至90℃後保持16小時。用乙酸調節pH。用水稀釋且用DCM萃取。將有機層真空濃縮，且使用矽膠管柱純化，用0-20% MeOH/DCM之梯度溶離。藉由製備型HPLC進一步純化：Xbridge製備型OBD C18 5.0 µm管柱，使用5-45%之經1%乙酸改性之乙腈/水，得到標題化合物(39.7 mg，0.084 mmol，50%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.7 min，LC-MS： m/z= 471 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ ppm: 10.48 (s，1H)，8.80 (s，1H)，8.63 (s，1H)，8.46 (s，1H)，8.40 (s，1H)，8.20 (d，J = 9.9 Hz，1H)，8.12 (s，1H)，8.03 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.90 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.49 (s，2H)，5.49 - 5.32 (m，1H)，4.79 (dt，J = 11.1，6.3 Hz，2H)，4.59 (d，J = 5.6 Hz，1H)，4.49 (d，J = 5.7 Hz，1H)，3.87 (d，J = 3.6 Hz，4H)，1.36 (d，J = 6.0 Hz，3H)。
實例 4 ：(S)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺或(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
實例 5 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺或(S)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image168
步驟 1 ：7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
向40 ml小瓶中添加含中間物2 (200 mg，0.5165 mmol)、1-(二甲基胺基)丙-2-醇(106 mg，1.03 mmol)之DMF。在0℃下將NaH (41.1 mg，1.03 mmol)添加至混合物中。將反應物在80℃攪拌2小時。添加水且用EA萃取。粗化合物藉由製備型TLC (EA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，0.319 mmol)。LC-MS：(ES， m/z)：RT = 1.239 min，LC-MS： m/z = 472 [M+1]。 步驟 2 ：5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
向維持在惰性氛圍下之25 ml小瓶中添加：7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(150 mg，478 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(99.4 mg，478 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(50.2 mg，0.06378 mmol)、K 2CO 3(88.0 mg，0.6378 mmol)、1,4-二噁烷及H 2O。將混合物在80℃攪拌2小時。反應物藉由EA萃取且藉由製備型TLC純化，用(10:1之DCM:MeOH)溶離。得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，0.254 mmol)。LC-MS：(ES， m/z)：RT =1.070 min，LC-MS： m/z = 472 [M+1]。
對掌性分離：5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(80 mg，0.1696 mmol)係藉由對掌性HPLC分離：管柱：CHIRAL ART纖維素-SB，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.3% IPA)，移動相B：EtOH；流動速率：20 mL/min；梯度：12 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.7；RT2 (min)：9.8。
實例 4 ：第一溶離化合物： (S)-5-((1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 -4- 胺 或 (R)-5-((1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 -4- 胺：17.2 mg，0.03647 mmol，淡黃色固體：LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.895 min，LC-MS： m/z = 472.15 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.52 (s，1H)，8.91 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.70 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.54 - 8.42 (m，3H)，8.14 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.93 (dd，J = 9.3，1.3 Hz，1H)，7.67 - 7.53 (m，2H)，7.42 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.15 (s，1H)，3.90 (s，3H)，2.95 (m，1H)，2.58 (m，1H)，2.23 (s，6H)，1.49 (d，J = 6.0 Hz，3H)。
實例 5 ：第二溶離化合物： (R)-5-((1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 -4- 胺或 (S)-5-((1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-N-(5- 氟喹啉 -6- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 -4- 胺：16.9 mg，0.0358 mmol，淡黃色固體：LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.896 min，LC-MS：m/z = 472.15 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.52 (s，1H)，8.91 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.70 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.54 - 8.42 (m，3H)，8.14 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.93 (dd，J = 9.3，1.3 Hz，1H)，7.67 - 7.53 (m，2H)，7.42 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.15 (s，1H)，3.90 (s，3H)，2.95 (m，1H)，2.58 (m，1H)，2.23 (s，6H)，1.49 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 6 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image170
向維持在惰性N 2氛圍下之40 mL小瓶中添加：中間物4 (1.5 g，3.18 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(726 mg，3.49 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(167 mg，212 µmol)、K 2CO 3(292 mg，2.12 mmol)、1,4-二噁烷及H 2O。將混合物在80℃攪拌2小時。將反應物用EA (100 mL)萃取且用鹽水(50 mL ×2)洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 mm × 150 mm，5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內32 B至65 B，254/220 nm，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(700 mg，46.6%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.447 min，LCMS：m/z = 472 [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.59 (s，1H)，8.94 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.71 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.50 (m，3H)，8.16 (s，1H)，7.95 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.44 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.14 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.91 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.20 (s，6H)，1.52 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 7 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(3-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image172
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(3-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺。
向(R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(103 mg，0.998 mmol)於THF (2 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M THF溶液) (581 µl，0.581 mmol)中，且將反應物在室溫攪拌10分鐘。添加固體中間物8 (90 mg，0.232 mmol)。在室溫攪拌16小時。由於僅部分轉化，將反應混合物加熱至90℃後保持5小時。冷卻至室溫，添加水，且用乙酸調節至pH=5。用DCM萃取兩次，且將合併之有機層真空濃縮。所得粗物質用於下一步驟。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.4 min，LC-MS： m/z= 471 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(3-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
向粗物質(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(3-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(109 mg，0.232 mmol)中添加：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(72.3 mg，0.348 mmol)、甲磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃][2'-胺基-1,1'-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物(11.00 mg，0.012 mmol)、2 M磷酸鉀溶液(232 µl，0.463 mmol)及DMF (2 ml)。用氮氣鼓泡且加熱至90℃後保持16小時。冷卻至室溫且用水稀釋，並且用DCM萃取。將合併之有機層真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析純化，用0-20% MeOH/DCM溶離。所得物質藉由製備型HPLC進一步純化： Xbridge製備型OBD C18 5.0 µm管柱，用5-45%之1%乙酸+乙腈/水，得到標題化合物(8.9 mg，0.019 mmol，8.06%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.2 min，LC-MS： m/z= 472 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ ppm: 8.60 (s，2H)，8.45 (d，J = 3.6 Hz，1H)，8.12 (s，1H)，8.03 - 7.90 (m，3H)，7.85 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.40 (s，1H)，7.28 (s，1H)，5.02 (s，1H)，3.88 (d，J = 3.5 Hz，3H)，3.00 (t，J = 11.2 Hz，1H)，2.54 (d，J = 13.8 Hz，1H)，2.26 (d，J = 3.3 Hz，6H)，1.50 (dd，J = 5.7，3.3 Hz，3H)。 實例 8 ：(R)-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image174
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
將t-BuOK (290 mg，2.59 mmol)添加至含中間物26 (350 mg，863 µmol)及(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-醇(263 mg，2.58 mmol)之THF (10 mL)中。將混合物在80℃攪拌16小時。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫。用25 mL水稀釋反應混合物。用EA (2 × 40 mL)萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由層析用PE:EA (1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS： (ES，m/z)：RT = 1.119 min，LC-MS： m/z = 487 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
在25℃下合併Pd(dppf)Cl 2(122 mg，150 µmol)、K 2CO 3(138 mg，1 mmol)、(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(244 mg，500 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(208 mg，1 mmol)、1,4-二噁烷(8.00 mL)及H 2O (2.00 mL)。將反應混合物在80℃在N 2下攪拌3小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取混合物，且合併有機層，並且用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm × 150 mm，5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 min內30% B至50% B，波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.68，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.217 min，LC-MS：m/z = 489 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 9.68 (s，1H)，9.00 (dd， J= 4.4，1.6 Hz，1H)，8.50 (d， J= 6.4 Hz，2H)，8.34 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.81 (dd， J= 10.8，1.7 Hz，1H)，7.69 - 7.62 (m，1H)，7.62 - 7.54 (m，1H)，7.43 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.30 (q， J= 5.7 Hz，1H)，4.82 (q， J= 6.8 Hz，2H)，4.59 (t， J= 5.7 Hz，1H)，4.55 - 4.43 (m，1H)，3.91 (s，3H)，3.40 - 3.30 1.40 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 9 ：(R)-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image176
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
向中間物10 (350 mg，0.8638 mmol)於THF中之溶液中添加(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-醇(264 mg，2.59 mmol)及t-BuOK (290 mg，2.59 mmol)。將混合物在80℃攪拌16小時。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用25 mL水稀釋。用2×40 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由層析用PE:EA (1:1)純化。此產生300 mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS： (ES， m/z) ：RT =1.261 min，LC-MS： m/z = 487 [M+1]； 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 10.23 (s，1H)，9.07 - 8.93 (m，2H)，8.73 (s，1H)，8.44 (dt， J= 8.6，1.6 Hz，1H)，7.73 (d， J= 1.7 Hz，1H)，7.57 (dd， J= 8.6，4.2 Hz，1H)，7.17 (dd， J= 1.7，0.7 Hz，1H)，5.22 - 5.08 (m，1H)，5.06 - 4.96 (m，2H)，4.67 (dd， J= 6.7，5.4 Hz，1H)，4.58 (dd， J= 6.6，5.4 Hz，1H)，3.53 (q， J= 6.0 Hz，1H)，1.55 (d， J= 6.1 Hz，3H)。 步驟 2 ：(R)-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
在25℃下向(R)-7-溴-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(200 mg，0.4104 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(93.8 mg，451 µmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物中添加pd(dppf) Cl 2(29.9 mg，41.0 µmol)及K 2CO 3(169 mg，1.23 mmol)，將反應混合物在80℃在N 2下攪拌4小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm × 150 mm，5 um；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內34 B至64 B，254/220 nm；RT1：6.53。此產生67.9 mg (33.9%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.966 min，LC-MS：m/z = 489 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.24 (s，1H)，8.93 (dd， J= 4.2，1.5 Hz，1H)，8.85 (dd， J= 12.9，6.9 Hz，1H)，8.60 - 8.51 (m，2H)，8.49 (s，1H)，8.18 (s，1H)，7.71 (dd， J= 8.6，4.2 Hz，1H)，7.59 (d， J= 1.4 Hz，1H)，7.52 (d， J= 1.5 Hz，1H)，5.48 (q， J= 6.4 Hz，1H)，4.82 (ddd， J= 7.9，6.3，3.0 Hz，2H)，4.58 (t， J= 6.0 Hz，1H)，4.49 (t， J= 6.0 Hz，1H)，3.90 (s，3H)，3.47 (q， J= 6.8 Hz，1H)，1.41 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 10 ：(R)-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image178
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下將NaH (39.3 mg，983 µmol)添加至含(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(101 mg，983 µmol)之THF (10 ml)中。攪拌30分鐘後，將中間物10 (100 mg，246 µmol)添加至混合物中。將反應物在80℃攪拌16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(3×100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (25:1)溶離。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(95 mg，79.8%)。LC-MS： (ES， m/z)：RT = 0.529 min，LC-MS： m/z = 488，490 [M+]，[M+2]。 步驟 2 ：(R)-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下在反應容器中合併Pd(dppf)Cl 2(15.2 mg，18.4 µmol)、K 2CO 3(38.0 mg，276 µmol)、(R)-7-溴-N-(5,8-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(90 mg，184 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(45.7 mg，220 µmol)、二噁烷(0.6 mL)及H 2O (0.2 mL)。將所得混合物在100℃在N 2下加熱16小時。將反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，用水(3×100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (25:1)溶離。此產生90 mg粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 mm，5 μm；移動相A：H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN，流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內45% B至60% B，波長：254/220 nm；得到呈白色固體狀之標題化合物(48.9 mg，54.3%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.615 min，LC-MS：m/z = 490 [M+1]； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.68 - 10.63 (m，1H)，8.97 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.84 (dd，J = 12.8，6.9 Hz，1H)，8.56 (d，J = 8.9 Hz，2H)，8.49 (s，1H)，8.17 (d，J = 0.7 Hz，1H)，7.74 (dd，J = 8.6，4.2 Hz，1H)，7.60 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.47 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.16 (d，J = 6.9 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.50 - 2.59 (s，1H)，2.90 (dd，J = 13.0，8.1 Hz，1H)，2.5 (m，1H)，2.20 (s，6H)，1.52 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 11 ：(R)-N-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)噌啉-6-胺
Figure 02_image180
步驟 1 ：(R)-N-(7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-基)噌啉-6-胺：
在0℃下向(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(167 mg，1.62 mmol，3 eq)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (38.8 mg，3.33 mmol)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將 中間物 14(200 mg，0.5402 mmol，1 eq)添加至反應混合物中且在80℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。將有機相真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(50% EA於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：61.4%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.345 min，LCMS： m/z= 453 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-N-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)噌啉-6-胺：
在氮氣下向(R)-N-(7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-基)噌啉-6-胺(150 mg，0.3308 mmol)於1,4-二噁烷/H 2O中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(75.5 mg，363 µmol)、K 2CO 3(91.2 mg，661 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(24.1 mg，33.0 µmol)。將反應物在80℃攪拌3小時，然後將其冷卻至室溫。所得溶液用50 mL水稀釋。用2×50 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。所得混合物用50 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由 製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內23% B至56% B；波長：254/220 nm)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(44.7 mg，產率：30.0%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.169 min，LCMS： m/z= 455 [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.87 (s，1H)，9.27 (d， J= 5.9 Hz，1H)，8.68 (s，1H)，8.48 (d， J= 10.9 Hz，2H)，8.26 - 8.07 (m，3H)，7.62 (d， J= 1.4 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，5.14 (d， J= 10.9 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.09 (dd， J= 12.9，8.9 Hz，1H)，2.43 (s，1H)，2.28 (s，6H)，1.54 (d， J= 5.8 Hz，3H)。 實例 12 ：5-((3-((二甲基胺基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image182
步驟 1 ：7-溴-5-((3-((二甲基胺基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下向(3-((二甲基胺基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(56.1 mg，387 µmol) 於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (18.5 mg，774 µmol)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將 中間物 2(150 mg，387 µmol)添加至反應物中且在80℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中；然後真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：50.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.271 min，LCMS：m/z =513 [M+1]。 步驟 2 ：5-((3-((二甲基胺基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在25℃下向7-溴-5-((3-((二甲基胺基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(100 mg，195 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(48.6 mg，234 µmol)於1,4-二噁烷(4.00 mL)及H 2O (1.00 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(15.9 mg，19.5 µmol)及K 2CO 3(53.8 mg，390 µmol)，將反應混合物在80℃在N 2下攪拌隔夜。反應混合物用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。有機層用20 mL鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮。產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離。產物藉由製備型HPLC用以下條件進一步純化：(管柱：Bridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內25% B至45% B；波長：254；220 nm)，得到標題化合物(42.8 mg，產率：42.7%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.110 min，LCMS：m/z =514 [M+1]， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.10 (s，1H)，8.96 (m，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.51 (d，J = 14.4 Hz，2H)，8.42 (s，1H)，8.19 (s，1H)，8.11 (t，J = 8.6 Hz，1H) ，7.90 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.71 - 7.56 (m，2H)，7.42 (s，1H)，4.72 (d，J = 6.2 Hz，2H)，4.67 - 4.50 (m，4H)，3.93 (s，3H)，2.08 (d，J = 2.6 Hz，8H)。 實例 13 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-7-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image184
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-7-基)喹唑啉-4-胺
在0℃下將NaH (30.9 mg，1.29 mmol)添加至含 中間物 15(200 mg，648 µmol)及(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(133 mg，1.29 mmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在60℃在N 2下攪拌3小時。將反應混合物用100 mL DCM稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE:EA = 15:1純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：75%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.452 min，LCMS：m/z = 452 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-7-基)喹唑啉-4-胺
將Pd(dppf)Cl 2(10.1 mg，13.2 µmol)、K 2CO 3(27.3 mg，198 µmol)、(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-7-基)喹唑啉-4-胺(60 mg，132 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(54.9 mg，264 µmol)於H 2O (4 mL)及二噁烷(16 mL)中之反應混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。混合物用DCM稀釋，用水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內21% B至54% B，54% B；波長：254/220 nm；此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(22 mg，產率：16%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.357 min，LCMS：m/z = 454 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.72 (s，1H)，8.88 (dd， J= 4.3，1.8 Hz，1H)，8.76 (d， J= 2.1 Hz，1H)，8.62 (s，1H)，8.48 (s，1H)，8.32 (d， J= 8.3 Hz，1H)，8.16 (s，1H)，8.01 (d， J= 8.8 Hz，1H)，7.92 (dd， J= 8.8，2.2 Hz，1H)，7.58 (s，1H)，7.49 - 7.40 (m，2H)，5.19 - 5.10 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.04 (dd， J= 13.0，8.7 Hz，1H)，2.58 (s，1H),2.28 (s，6H)，1.53 (d， J= 5.8 Hz，3H)。 實例 14 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image186
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下將NaH (43.2 mg，1.08 mmol)添加至含 中間物 16(100 mg，270 µmol)及(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(111 mg，1.08 mmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在80℃下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH = 10:1溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.494 min，LCMS：m/z = 452 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(12.5 mg，15.4 µmol)及K 2CO 3(31.8 mg，231 µmol)添加至含(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-3-基)喹唑啉-4-胺(70 mg，154 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(48.0 mg，231 µmol)之二噁烷/H 2O (4 mL/1 mL)中。將此所得混合物加熱至80℃後保持3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH=20:1純化。此殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內38% B至71% B，71% B；波長：254/220 nm，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(38 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.068 min，LCMS：m/z = 454 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.74 (s，1H)，9.09 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.95 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.59 (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.17 (s，1H)，8.05 - 7.97 (m，2H)，7.69 (ddd，J = 8.4，6.9，1.6 Hz，1H)，7.66 - 7.56 (m，2H)，7.41 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.11 (d，J = 9.5 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.09 (dd，J = 12.8，9.1 Hz，1H)，2.53 (s，1H)，2.27 (s，6H)，1.54 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 15 ：(1R,2S)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇 或(1S,2R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇 實例 16 ：(1S,2R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇 或(1R,2S)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇
Figure 02_image188
步驟 1 ：順式-外消旋-2-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇：
在室溫下將t-BuOK (115 mg，1.03 mmol)添加至含中間物2 (200 mg，516 µmol)及順式-外消旋-環丁烷-1,2-二醇(90.7 mg，1.03 mmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌3小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:EA = 15:1純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(120 mg，產率：60%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.176 min，LCMS：m/z = 455 [M+1]。 步驟 2 ：順式-外消旋-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇
將Pd(dppf)Cl 2(21.4 mg，26.3 µmol)、K 2CO 3(54.3 mg，394 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(120 mg，263 µmol)及順式-外消旋-2-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇(70.9 mg，263 µmol)於H 2O (4 mL)及二噁烷(16 mL)中之反應混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。將混合物用100 mL DCM稀釋且用50 mL *2水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(12 mg，產率：10%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.171 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。 步驟 3 ：對掌性分離： 含順式外消旋2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁-1-醇(12 mg，21.9 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：管柱：CHIRALPAK IF-3，4.6*50 mm，3.0 um；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；得到：
實例 15 ：第一溶離異構物(2 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.251 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。對掌性HPLC R=1.913， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.57 (s，1H)，8.97 (dd， J= 4.3，1.7 Hz，1H)，8.56 - 8.49 (m，1H)，8.46 (d， J= 5.5 Hz，2H)，8.44 - 8.36 (m，1H)，8.13 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.95 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.15 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.72 (d， J= 5.1 Hz，1H)，5.20 (s，1H)，4.61 (t， J= 5.5 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.37 (d， J= 7.2 Hz，1H)。
實例 16 ：第二溶離異構物(1 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.898 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。對掌性HPLC R=3.119， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.57 (s，1H)，8.97 (dd， J= 4.3，1.7 Hz，1H)，8.57 - 8.50 (m，1H)，8.46 (d， J= 6.0 Hz，2H)，8.40 (t， J= 8.7 Hz，1H)，8.13 (d， J= 0.9 Hz，1H)，7.95 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.15 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.72 (d， J= 5.2 Hz，1H)，5.20 (s，1H)，4.65 - 4.58 (m，1H)，3.92 (s，3H)，2.38 (s，1H)，2.22 (s，2H)，2.14 - 2.03 (m，1H)。 實例 17 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 實例 18 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image190
步驟 1：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1R)-1-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 在0℃下向 (1R)-1-(四氫呋喃-3-基)乙-1-醇(89.9 mg，774 µmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加NaH (18.5 mg，774 µmol)。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將 中間物 2(150 mg，387 µmol)添加至反應混合物中。在80℃攪拌隔夜。將反應混合物添加至冰水中且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，產率=53.4%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.063 min，LCMS： m/z=484 [M+1] 步驟 2 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1R)-1-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
在25℃下向7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1R)-1-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(100 mg，206 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(64.2 mg，309 µmol)於1,4-二噁烷(4.00 mL)及H 2O (1.00 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg，20.6 µmol)及K 2CO 3(85.2 mg，618 μmol)，將反應混合物在80℃在N 2下攪拌4小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物。 對掌性分離：步驟2之產物藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內50% B至60% B；波長：254/220 nm)純化。得到：
實例 17 ：第一 溶離異構物，白色固體36.9 mg (36.9%)： LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.382 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.34 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.69 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.63 - 8.41 (m，3H)，8.17 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.96 (d，J =9.3 Hz，1H)，7.66 - 7.56 (m，2H)，7.47 (d，J = 1.7 Hz，1H)，5.05 (p，J = 6.1 Hz，1H)，4.14 (q，J = 6.9 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.69 - 3.51 (m，2H)，2.20 - 2.01 (m，1H),1.99 - 1.62 (m，3H)，1.49 (d，J = 6.1 Hz，3H)。
實例 18 ：第二 溶離異構物，白色固體及11.6 mg (11.6%)：LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.043 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.29 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.75 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.51 (d，J = 10.7 Hz，2H)，8.18 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.3 Hz,1H)，7.66 - 7.57 (m，2H)，7.53 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.14 (p，J = 6.0 Hz，1H)，4.27 (td，J = 7.0，4.5 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.80 (dt，J = 8.0，6.5 Hz，1H)，3.69 (dt，J =8.2，6.6 Hz，1H)，2.16 - 2.01 (m，1H)，1.95 - 1.71 (m，3H)，1.47 (d，J = 6.1 Hz，3H)。
實例 19 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或(S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺。 實例 20： (S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image192
步驟 1：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺： 在0℃下向 1-(氧雜環己烷-4-基)乙-1-醇(134 mg，1.03 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加NaH (24.7 mg，1.03 mmol)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將中間物2 (200 mg，516 µmol)添加至反應混合物中。將反應混合物在80℃攪拌隔夜。將反應混合物添加至冰水中且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：58.5%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.597 min，LCMS： m/z=497 [M+1] 步驟 2 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
在25℃下向7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(150 mg，301 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(93.8 mg，451 µmol)於1,4-二噁烷(4.00 mL)及H 2O (1.00 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(24.5 mg，30.1 µmol)及K 2CO 3(124 mg，903 μmol)，將反應混合物在80℃在N 2下攪拌4小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，產率：60.0%)。 對掌性分離：步驟2之產物(90 mg，180 µmol)藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm，得到：
實例 19 ：第一溶離異構物18.5 mg (20.6%)白色固體： LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.407 min，LCMS：m/z = 499 [M+1]。對掌性HPLC R=3.42，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.40 (d，J = 2.3 Hz，1H)，9.08 (t，J = 9.0 Hz，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.63 - 8.35 (m，3H)，8.19 (s，1H)，7.97 (d，J =9.3 Hz，1H)，7.73 - 7.56 (m，2H)，7.46 (d，J = 1.6 Hz，1H)，4.99 (p，J = 6.2 Hz，1H)，3.93 (s，5H)，3.47 - 3.37 (m，2H)，2.21 - 2.10 (m，1H)，1.94 (s，1H)，1.71 (d，J =13.1 Hz，1H)，1.52 - 1.34 (m，5H)，1.22 (s，1H)，0.84 (d，J = 7.1 Hz，0H)。
實例 20 ：第二溶離異構物，18.3 mg (20.4%)，白色固體：LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.403 min，LCMS：m/z = 499 [M+1]。對掌性HPLC R=4.77，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.41 (d，J = 2.2 Hz，1H)，9.08 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.67 - 8.48 (m，3H)，8.19 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.68 - 7.49 (m，2H)，7.46 (d，J = 1.5 Hz，1H)，4.99 (p，J = 6.1 Hz，1H)，3.93 (s，5H)，3.49 - 3.37 (m，2H)，2.22 - 2.10 (m，1H)，1.95 (d，J = 13.1 Hz，1H)，1.71 (d，J = 12.8 Hz，1H)，1.56 - 1.32 (m，5H)，1.23 (s，1H)，0.85 (d，J = 7.1 Hz，0H)。 實例 21 ：5-((3-(二甲基胺基)氧雜環丁-3-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image194
步驟 1 ：7-溴-5-((3-(二甲基胺基)氧雜環丁-3-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
在0℃下向(3-(二甲胺)氧雜環丁-3-基)甲醇(67.6 mg，516 µmol，1 eq)於THF (5 ml)中之溶液中添加NaH (18.5 mg，774 µmol)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後在25℃下將 中間物 2 (100 mg，258 µmol)添加至反應混合物中，將所得溶液在80℃攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合併有機層，且用20 mL鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由層析用DCM:MeOH純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，產率：93.7%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.037 min，LCMS： m/z= 498 [M+1]。 步驟 2 ：5-((3-(二甲基胺基)氧雜環丁-3-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在25℃下向步驟1之產物(120 mg，240 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(59.7 mg，287 µmol)於1,4-二噁烷(4.00 mL)及H 2O (1.00 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(19.5 mg，24.0 µmol)及K 2CO 3(66.2 mg，480 µmol)，將反應混合物在80℃在N2下攪拌隔夜。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：Bridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內8% B至51% B；波長：254/220 nm，得到標題化合物(72.2 mg，產率：60.6%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.103 min，LCMS： m/z= 500 [M+1]，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.03 (s，1H)，8.84 (m，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.43 - 8.20 (m，3H)，8.10 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.89 (m，J = 9.1，8.0 Hz，1H)，7.78 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.61 - 7.44 (m，2H)，7.38 (d，J = 1.5 Hz，1H)，4.62 - 4.44 (m，6H)，3.81 (s，3H)，2.16 (s，6H)。 實例 22 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 或(S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺： 實例 23 ：(S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 或(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image196
步驟 1 ：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺：
將t-BuOK (86.6 mg，774 µmol)添加至含 中間物 2(150 mg，0.3874 mmol)及1-(氧雜環丁-3-基)丙-1-醇(89.9 mg，774 µmol)之THF中。將混合物在80℃攪拌3小時。反應物藉由EA萃取且藉由製備型TLC (DCM:MeOH= 20:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(130 mg，產率：69.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.408 min，LCMS：m/z = 485 [M+1]。 步驟 2 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 向維持在N 2氛圍下之8 ml小瓶中添加含7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(120 mg，0.2482 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(61.7 mg，0.297 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(20.2 mg，24.8 µmol)及K 2CO 3(68.4 mg，0.496 mmol)之4 ml 1,4-二噁烷及1 ml H 2O。將混合物在80℃攪拌3小時。藉由EA萃取反應物且將有機層真空濃縮。反應物藉由製備型HPLC純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內35% B至65% B，65% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.28；得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，58.3%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.772 min，LCMS：m/z = 485 [M+1] 對掌性分離：步驟2之產物(70 mg，0.1444 mmol)藉由對掌性HPLC分離：管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6*50 mm 3 um；移動相A：己烷(0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；得到：
實例 22 ： 呈白色固體狀之第一 溶離異構物(27.9 mg，79.9%)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.980 min，LCMS：m/z = 485[M+1]；對掌性HPLC：3.286；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.27 (d，J = 1.9 Hz，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.90 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.59 - 8.50 (m，3H)，8.21 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.70 - 7.60 (m，2H)，7.57 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.48 (q，J = 6.0 Hz，1H)，4.79 (ddd，J = 8.0，6.3，2.0 Hz，2H)，4.62 (t，J = 6.2 Hz，1H)，4.55 (t，J = 6.2 Hz，1H)，3.94 (s，3H)，3.64 (h，J = 7.3 Hz，1H)，1.92 - 1.81 (m，2H)，0.95 (t，J = 7.4 Hz，3H)。
實例 23 ： 呈白色固體狀之第二 溶離異構物(30.2 mg，86.5%)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.877 min，LCMS：m/z = 485 [M+1]，對掌性HPLC：3.099，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.27 (d，J = 1.8 Hz，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.90 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.59 - 8.50 (m，3H)，8.21 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.70 - 7.60 (m，2H)，7.57 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.48 (q，J = 6.0 Hz，1H)，4.79 (ddd，J = 8.0，6.2，2.0 Hz，2H)，4.62 (t，J = 6.2 Hz，1H)，4.55 (t，J = 6.2 Hz，1H)，3.94 (s，3H)，3.65 (p，J = 7.2 Hz，1H)，1.92 - 1.81 (m，2H)，0.95 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 實例 24 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image198
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
在室溫下將NaH (97 mg，2 mmol)添加至 中間物 17(150 mg，1.27 mmol)、 中間物 2(491 mg，1.27 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中，且在80℃攪拌10小時。將反應物倒入冰水中，藉由過濾收集固體且藉由製備型TLC (DCM/CH 3OH = 20/1)純化，得到標題化合物(180 mg，產率= 31%) LC-MS：(ES, m/z) ：RT = 0.850 min，LCMS： m/z= 484 486 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
將(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(160 mg，0.33 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(68.6 mg，0.33 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(25.7 mg，0.03 mmol)、K 2CO 3(91 mg，0.66 mmol)於二噁烷(5 mL)中之反應混合物在80℃在N 2下攪拌4小時。完成後，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(19.2 mg，產率：12%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.058 min，LCMS： m/z= 486 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.61 - 10.56 (m，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.87 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.54 (s，1H)，8.57 - 8.50 (m，1H)，8.48 (s，1H)，8.16 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.97 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.65 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.59 (d， J= 1.4 Hz，1H)，7.47 (d， J= 1.5 Hz，1H)，5.10 (dd， J= 7.9，4.7 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，2.87 (dd， J= 13.1，7.8 Hz，1H)，2.56 (dd， J= 13.1，4.2 Hz，1H)，2.20 (s，6H)，2.04 - 1.84 (m，2H)，1.06 (t， J= 7.5 Hz，3H)。 實例 25 ：(S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-酮
Figure 02_image200
步驟 1 ：(S)-3-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-酮：
在0℃下將NaH (82.4 mg，2.06 mmol)添加至含(3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(237 mg，2.06 mmol)之THF (10 mL)中，且將混合物在0℃攪拌10分鐘。在0℃下將 中間物 2(200 mg，516 µmol)添加至混合物中。將所得混合物在80℃下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈灰色固體狀之標題化合物(155 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.220 min，LCMS：m/z = 482 [M+1]。 步驟 2： (S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-酮：
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(23.6 mg，29.0 µmol)及K 2CO 3(60.0 mg，435 µmol)添加至含(S)-3-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(140 mg，290 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(90.5 mg，435 µmol)之二噁烷/H 2O (6 mL/2 mL)中。將此所得混合物在N 2下加熱至80℃後保持3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈灰色固體狀之粗產物(30.1 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.858 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.28 (s，1H)，8.96 (s，1H)，8.49 (d，J = 11.1 Hz，4H)，8.17 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.66 (s，2H)，7.46 (s，1H)，5.46 (s，1H)，3.93 (s，3H)，3.52 (t，J = 11.7 Hz，2H)，3.01 (s，1H)，2.88 (s，3H)，2.29 (s，1H)。 實例 26 ：5-(((2R,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((2S,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 實例 27 ：5-(((2S,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((2R,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image202
步驟 1 ：(2R,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-醇 及(2S,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-醇：
在0℃下將(2R,3S)-2,3-二甲基環氧乙烷(1 g，13.8 mmol)逐滴添加至二甲胺(20 mL，33%水溶液)中，然後將反應物在50℃攪拌16小時。將混合物用100 mL DCM稀釋且用10×2 mL鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。此產生呈無色油狀物之標題化合物(1.25 g)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.219 min，LCMS：m/z = 118 [M+1]。 步驟 2 ：7-溴-5-(((2R,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 及7-溴-5-(((2S,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺： 在室溫下將NaH (92.6 mg，3.86 mmol)緩慢添加至 步驟 1 之產物(452 mg，3.86 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將此所得混合物在室溫攪拌10分鐘，然後將 中間物 2(300 mg，774 µmol)添加至混合物中且在80℃攪拌24小時。反應後，溶液用3×50 mL EA萃取且經Na 2SO 4乾燥，粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH = 20:1溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.475 min，LCMS：m/z = 485 [M+1]
步驟 3 ：5-(((2R,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 及5-(((2S,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺。
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(15.0 mg，20.6 µmol)、K 2CO 3(56.8 mg，412 µmol)添加至 步驟 2 之產物(100 mg，206 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(85.7 mg，412 µmol)於二噁烷/H 2O (10 mL/2 mL)中之溶液中。將反應混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。反應物用3×50 mL EA萃取，有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內53% B至63% B，63% B；波長：254/220 nm；此產生呈白色固體狀之標題化合物(50 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.319 min，LCMS：m/z = 486 [M+1]。 步驟 4 ：對掌性分離 含步驟3之產物(50 mg，102 µmol)之MeOH藉由對掌性HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內53% B至63% B，63% B；波長：254/220 nm；得到：
實例 26 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(20 mg) ，LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.069 min，LCMS：m/z = 486 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 3.99 min； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6 ) δ ppm 10.96(s，1H)，8.97(dd， J= 4.0 Hz，1.3 Hz，1H)，8.55-8.36(m，4H)，8.15(s，1H)，7.95(d， J= 8.8 Hz，1H)，7.65(q， J= 4.2 Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.35(s，1H)，4.80(dd， J= 9.0 Hz，5.6 Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.02(dd， J= 9.0 Hz，6.4 Hz，1H)，2.04(s，6H)，1.54(d， J= 5.8 Hz，3H)，0.99(d， J= 6.5 Hz，3H)。
實例 27 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(22 mg) ，LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.066 min，LCMS：m/z = 486 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 5.53 min； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6 ) δ ppm 10.96(s，1H)，8.96(dd， J= 4.2 Hz，1.6 Hz，1H)，8.55-8.36(m，4H)，8.15(s，1H)，7.95(d， J= 9.2 Hz，1H)，7.65(q， J= 4.3 Hz，1H)，7.54(d， J= 1.2 Hz，1H)，7.35(d， J= 0.7 Hz，1H)，4.80(dd， J= 9.3 Hz，5.9 Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.02(dd， J= 9.0 Hz，6.8 Hz，1H)，2.04(s，6H)，1.53(d， J= 5.8 Hz，3H)，0.99(d， J= 6.6 Hz，3H)。 實例 28 ：5-(((2R,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 及5-(((2S,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image204
步驟 1：(2R,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-醇 及(2S,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-醇 在0℃下將反式-外消旋-2,3-二甲基環氧乙烷(1 g，13.8 mmol)逐滴添加至二甲胺(20 mL)中。添加後，將溶液升溫至50℃後保持16小時。混合物用DCM (100 mL)稀釋且用鹽水(2 × 10 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.2 g)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.156 min，LCMS：m/z = 118 [M+1] 步驟 2：7-溴-5-(((2R,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 及7-溴-5-(((2S,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 在室溫下將NaH (92.6 mg，3.86 mmol)緩慢添加至 步驟 1 之產物(452 mg，3.86 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫攪拌10分鐘。將中間物2 (300 mg，774 µmol)添加至混合物中且在80℃攪拌24小時。溶液用3×50 mL EA萃取且經Na 2SO 4乾燥。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH = 20:1溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.092 min，LCMS：m/z = 485 [M+1]
步驟 3 ：5-(((2R,3S)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 及5-(((2S,3R)-3-(二甲基胺基)丁-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺。
將Pd(dppf)Cl 2(15.0 mg，20.6 µmol)及K 2CO 3(56.8 mg，412 µmol)添加至 步驟 2 之產物(100 mg，206 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(85.7 mg，412 µmol)之溶液中，將溶液在80℃在N 2下攪拌3小時。反應物用3×50 mL EA萃取，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內28% B至62% B，62% B；波長：254/220 nm；此產生呈白色固體狀之標題化合物(45.6 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.149 min，LCMS：m/z = 486；[M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 10.42 (s，1H)，8.95(dd，J = 4.2 Hz，1.5Hz，1H)，8.71(t，J = 8.9 Hz，1H)，8.55-8.50(m，3H)，8.20(s，1H)，7.97(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65(q，J = 4.2 Hz，1H)，7.59(d，J = 1.1 Hz，1H)，7.48(d，J = 1 Hz. 1H)，5.03(t，J = 5.7 Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.95(t，J = 6.8 Hz，1H)，2.24(s，6H)，1.50(d，J = 6.1 Hz，3H)，1.11(d，J = 6.5 Hz)。 實例 29 ：(2R,3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 或(2S,3S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 實例 30 ：(2S,3S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 或(2R,3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇
Figure 02_image206
步驟 1 ：((2R,3R)-3-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇及((2S,3S)-3-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇
在室溫下將NaOH (206 mg，5.18 mmol)添加至含 中間物 33(400 mg，1.038 mmol)及 rel-(2R,3S)-2,3-二甲基環氧乙烷(372 mg，5.18 mmol)之二噁烷/H 2O (3 mL/1 mL)中。將此所得混合物加熱至100℃後保持3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(505 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.930 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。 步驟 2 ：(2R,3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇及(2S,3S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(88.9 mg，109 µmol)及K 2CO 3(224 mg，1.63 mmol)添加至含 步驟 1 之產物(500 mg，1.09 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(339 mg，1.63 mmol)之二噁烷/H 2O (3 mL/1 mL)中。將所得混合物在N 2下加熱至80℃後保持3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且 用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.890 min，LCMS：m/z = 459 [M+1]。 對掌性分離：含步驟2之產物(100 mg，218 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRAL ART 直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：15 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.9；RT2 (min)：13.76；樣品溶劑：EtOH-HPLC，得到：
實例 29 ：呈黃色固體狀之第一溶離異構物(14 mg)。LC-MS：(ES，m/z)： RT =1.415 min，LCMS：m/z = 459 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 1.729 min，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.54 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.57 - 8.46 (m，4H)，8.17 (s，1H)，7.95 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.57 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.44 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.30 (d，J = 4.4 Hz，1H)，4.90 (dd，J = 6.3，4.3 Hz，1H)，3.96 (s，4H)，1.45 (d，J = 6.2 Hz，3H)，1.25 (d，J = 6.4 Hz，3H)。
實例 30 ：呈黃色固體狀之第二溶離異構物(12 mg)，LC-MS：(ES，m/z)： RT =1.415 min，LCMS：m/z = 459 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 2.559min，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.61 (s，1H)，8.97 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.53 (d，J = 9.9 Hz，4H)，8.18 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.56 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.46 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.33 (s，1H)，4.96 - 4.87 (m，1H)，3.93 (s，4H)，1.45 (d，J = 6.2 Hz，3H)，1.25 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.17 (d，J = 6.5 Hz，1H)。 實例 31 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image208
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在N 2氛圍下向 中間物 2及(2R)-1-甲氧基丙-2-醇(209 mg，2.32 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (260 mg，2.32 mmol)。將所得混合物在80℃攪拌3小時。將反應物濃縮且藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈綠色固體狀之標題化合物(390 mg，產率：85.2%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.588 min，LCMS： m/z= 457[M+1]。 步驟 2 ：(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在N 2下向(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(200 mg，437 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(118 mg，568 µmol)、K 2CO 3(132 mg，961 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(47.9 mg，65.5 µmol)。將所得溶液在100℃攪拌3小時。將混合物用EA (20 mL * 3)稀釋且用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18，30 * 150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內45% B至55% B，55% B；波長：254/220 nm)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(69.5 mg，產率：90.9%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.337 min，LCMS：m/z = 459 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.38 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.87 - 8.78 (m，1H)，8.57 - 8.47 (m，3H)，8.18 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.5，4.1 Hz，1H)，7.61 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.49 (s，1H)，5.28 (d，J = 5.8 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.27 (s，3H)，3.78 - 3.73 (m，2H)，1.50 (d，J = 6.2 Hz，3H)。 實例 32 ：5-(((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((1R,5R)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 實例 33 ：5-(((1R,5R)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image210
步驟 1 ：5-((3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將t-BuOK (86.6 mg，774 µmol)添加至含中間物2 (150 mg，387 µmol)及(3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇(88.3 mg，774 µmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌3小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:EA = 15:1純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：66.7%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.182min，LCMS：m/z = 455 [M+1]。 步驟 2 ：5-((3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
將Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg，20.7 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(64.5 mg，310 µmol)、5-((3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(100 mg，207 µmol)、K 2CO 3(42.7 mg，310 µmol)於H 2O (4 mL)及二噁烷(16 mL)中之反應混合物在室溫下。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。將混合物用100 mL DCM稀釋且用50 mL *2水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內29% B至62% B，62% B；波長：254/220 nm；此產生呈白色固體狀之標題化合物(50 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.171 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。 步驟 3 ：對掌性分離 含步驟2之產物(50 mg，103 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：管柱：NB_ASA CHIRAL ART纖維素-SC(IC)，5*25 cm，10 μm；移動相A：己烷:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm，得到：
實例 32 ：第一溶離異構物(22.5 mg)：LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.251 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。對掌性HPLC R=1.913， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.57 (s，1H)，8.97 (dd， J= 4.3，1.7 Hz，1H)，8.56 - 8.49 (m，1H)，8.46 (d， J= 5.5 Hz，2H)，8.44 - 8.36 (m，1H)，8.13 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.95 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.15 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.72 (d， J= 5.1 Hz，1H)，5.20 (s，1H)，4.61 (t， J= 5.5 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.37 (d， J= 7.2 Hz，1H)，2.24 (s，2H)，2.14 - 2.04 (m，1H)。
實例 33 ：第二溶離異構物(20.2 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.898 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。對掌性HPLC R=3.119， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.57 (s，1H)，8.97 (dd， J= 4.3，1.7 Hz，1H)，8.57 - 8.50 (m，1H)，8.46 (d， J= 6.0 Hz，2H)，8.40 (t， J= 8.7 Hz，1H)，8.13 (d， J= 0.9 Hz，1H)，7.95 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.15 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.72 (d， J= 5.2 Hz，1H)，5.20 (s，1H)，4.65 - 4.58 (m，1H)，3.92 (s，3H)，2.38 (s，1H)，2.22 (s，2H)，2.14 - 2.03 (m，1H)。 實例 34 ：5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image212
步驟 1 ：7-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
在0℃下將NaH (123 mg，3.09 mmol)添加至含2-(二甲基胺基)乙-1-醇(275 mg，3.09 mmol)之THF (10 mL)中。在0℃攪拌所得混合物。在此溫度下將 中間物 2(300 mg，774 µmol)添加至混合物中。將所得混合物在80℃下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(344.5 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.860 min，LCMS：m/z = 456 [M+1]。 步驟 2 ：5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(35.7 mg，43.8 µmol)及K 2CO 3(90.6 mg，657 µmol)添加至含7-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(200 mg，438 µmol)及1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)-1H-吡唑(134 mg，657 µmol)之二噁烷/H 2O (9 mL/3 mL)。將所得混合物在N 2下加熱至80℃後保持3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(32.5 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.733 min，LCMS：m/z = 458 [M+1]。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.55 (s，1H)，8.97 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.66 (s，3H)，8.56 - 8.50 (m，1H)，8.46 (d，J = 10.7 Hz，1H)，8.33 (t，J = 8.7 Hz，1H)，8.17 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.95 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，4.49 (t，J = 5.4 Hz，2H)，3.92 (s，3H)，2.82 (t，J = 5.4 Hz，2H)，2.17 (s，6H)。 實例 35 ：(S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image214
步驟 1 ：(S)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下將NaH (123 mg，3.09 mmol)添加至含(3S)-1-甲基哌啶-3-醇(355 mg，3.09 mmol)之THF中。將反應混合物在此溫度攪拌10分鐘。在0℃將 中間物 2(300 mg，774 µmol)添加至混合物中。將所得混合物在80℃下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(442.1 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.497 min，LCMS：m/z = 482 [M+1]。 步驟 2 ：(S)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg，20.7 µmol)及K 2CO 3(42.7 mg，310 µmol)添加至含(S)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(100 mg，207 µmol)及1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)-1H-吡唑(63.2 mg，310 µmol)之二噁烷/H 2O (3 mL/1 mL)。將此所得混合物在N 2下加熱至80℃後保持3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=20:1溶離。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內5% B至30% B，30% B；波長：254/220 nm；得到呈白色固體狀之標題化合物 (7.8 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.132 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.72 (s，1H)，8.97 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.57 - 8.50 (m，3H)，8.24 (t，J = 8.6 Hz，1H)，8.16 (s，1H)，7.94 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.46 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.22 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.95 (d，J = 11.8 Hz，1H)，2.66 (s，2H)，2.45 (d，J = 14.5 Hz，5H)，1.92 (s，1H)，1.79 (t，J = 11.6 Hz，1H)，1.69 (d，J = 13.2 Hz，1H)。 實例 36 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image216
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下將NaH (123 mg，3.09 mmol)添加至含(3R)-1-甲基哌啶-3-醇(355 mg，3.09 mmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在0℃攪拌10分鐘。在此溫度下將中間物2 (300 mg，774 µmol)添加至混合物中。將所得混合物在80℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用鹽水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(364 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.502 min，LCMS：m/z = 482 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg，20.7 µmol)及K 2CO 3(42.7 mg，207 µmol)添加至含(R)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(100 mg，207 µmol)及1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)-1H-吡唑(63.2 mg，310 µmol)之二噁烷/H 2O (3 mL/1 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=20:1溶離。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內28% B至64% B，64% B；波長：254/220 nm；得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15.9 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.128 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.72 (s，1H)，8.97 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.53 (dd，J = 8.5，1.7 Hz，3H)，8.16 (s，2H)，7.94 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.46 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.22 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.95 (d，J = 11.5 Hz，1H)，2.45 (d，J = 13.0 Hz，2H)，2.14 (d，J = 10.5 Hz，5H)，1.79 (t，J = 11.7 Hz，1H)，1.69 (d，J = 13.6 Hz，1H)，1.57 - 1.49 (m，1H)。 實例 37 ：(S)-5-((3-(二甲基胺基)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或(R)-5-((3-(二甲基胺基)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 實例 38 ：(R)-5-((3-(二甲基胺基)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或(S)-5-((3-(二甲基胺基)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image218
步驟 1 ：5-((3-胺基-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺： 將NaH (41.1 mg，1.03 mmol)添加至含3-胺基-1,1-二氟丙-2-醇(114 mg，1.03 mmol)之THF中，然後攪拌10分鐘。將中間物2 (200 mg，0.5165 mmol)添加至反應混合物中，且在80℃攪拌3小時。將反應物淬滅至冰及水中且用EA萃取。粗化合物藉由製備型TLC：(DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：60.9%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.168 min，LCMS：m/z = 478 [M+1] 步驟 2 ：5-((3-胺基-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺： 向維持在N 2氛圍下之8 ml小瓶中添加含5-((3-胺基-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(140 mg，0.2927 mmol)、1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)-1H-吡唑(72.6 mg，351 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(23.8 mg，29.2 µmol)及K 2CO 3(80.7 mg，585 µmol)之1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)。將混合物在80℃攪拌3小時。溶液藉由EA萃取且藉由製備型TLC：(DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg，產率：78.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.538 min，LCMS：m/z = 480 [M+1]
步驟 3 ：5-((3-(二甲基胺基)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺。 將5-((3-胺基-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(100 mg，0.2085 mmol)及甲醛溶液(0.5 ml) 添加於DCM中。然後在室溫下將STAB (132 mg，625 µmol)添加至反應物中。將反應物在室溫攪拌1小時。反應物用NH 4Cl溶液淬滅且藉由DCM萃取。粗化合物藉由製備型HPLC純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內33% B至72% B，72% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.33，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，產率：42.8%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.272min，LCMS：m/z = 506 [M+1] 步驟 4 ：對掌性分離 5-((3-(二甲基胺基)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(40 mg，0.07881 mmol)藉由對掌性HPLC分離：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：18.6；RT2 (min)：28.5；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：1.5 mL；運行次數：3，得到：
實例 37 ：第一溶離異構物(5 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.779min，LCMS：m/z = 508[M+1]；對掌性HPLC：3.678； 1H NMR (300 MHz，甲醇- d 4) δ 8.95 - 8.83 (m，2H)，8.61 (d， J= 8.5 Hz，1H)，8.54 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.09 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.96 (d， J= 9.1 Hz，1H)，7.71 - 7.59 (m，3H)，6.39 (d， J= 2.5 Hz，1H)，5.45 (d， J= 11.4 Hz，1H)，4.01 (s，3H)，3.15 (dd， J= 13.8，8.4 Hz，1H)，2.87 (dd， J= 13.7，4.0 Hz，1H)，2.35 (s，6H)。
實例 38 ：第二溶離異構物(5 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.757 min，LCMS：m/z = 508 [M+1]，對掌性HPLC：4.938，(s，1H)，8.27 (s，1H)，8.09 (d，J = 0.8 Hz，1H)，8.00 - 7.91 (m，1H)，7.71 - 7.58 (m，3H)，6.39 (d，J = 2.4 Hz，0H)，5.45 (d，J = 10.6 Hz，1H)，4.00 (s，3H)，3.15 (dd，J = 13.7，8.3 Hz，1H)，2.87 (dd，J = 13.7，3.9 Hz，1H)，2.35 (s，6H)。 實例 39 ：(R)-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image220
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺
在0℃下向(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(76.2 mg，739 µmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (23.6 mg，985 µmol)。在25℃下將 中間物 26(200 mg，493 µmol)添加至反應混合物中，將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中，將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg，產率：45.8%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.814 min，LCMS： m/z=489 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)喹唑啉-4-胺：
在氮氣下向(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(110 mg，225 µmol)於1,4-二噁烷(5 ml)中之溶液中添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(33.4 mg，337 µmol)、Cs 2CO 3(219 mg，675 µmol)及RuPhos Pd (18.8 mg，22.5 µmol)。將混合物在100℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用20 mL水稀釋且用2×20 mL乙酸乙酯萃取，並且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：Bridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內32% B至52% B；波長：254；220 nm，得到標題化合物(13.1 mg，產率：11.5%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.792 min，LCMS： m/z= 507 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO，23℃) δ 1.46 (3H，d)，2.18 (6H，d)，2.68 (1H，s)，4.21 (4H，s)，4.77 (4H，s)，4.94 (1H，s)，6.17 (1H，d)，6.32 (1H，s)，7.65 (1H，m)，7.82(1H，d)，8.15 (1H，s)，8.52 (1H,m)，9.01 (1H，m)，9.93 (1H，s)。 實例 40 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1,8-萘啶-3-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image222
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(1,8-萘啶-3-基)喹唑啉-4-胺 向(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(61 mg，594 µmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (60%，24 mg，594 µmol)。在25℃攪拌10分鐘。然後添加 中間物 25(110 mg，297 µmol)。在80℃攪拌2小時。用水淬滅。濃縮至乾燥。殘餘物經製備型TLC純化，用DCM:MeOH = 15:1溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，產率：44%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.247 min，LCMS： m/z= 453,455 [M+1] 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1,8-萘啶-3-基)喹唑啉-4-胺
將(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(1,8-萘啶-3-基)喹唑啉-4-胺(55 mg，121 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(38 mg，182 µmol)、Pd(PPh 3) 4(15 mg，12.9 µmol)及 K 3PO 4(38 mg，182 µmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在80℃攪拌2小時。濃縮至乾燥。殘餘物經製備型TLC純化，用DCM:MeOH = 20:1溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(17.8 mg)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.292 min，LCMS： m/z=455 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 10.82 (s，1H)，9.24 (d，J=2.8 Hz，1H)，9.08 (d，J=2.8 Hz，1H)，9.00 (dd，J=4.3，2.0 Hz，1H)，8.61 (s，1H)，8.54 - 8.48 (m，1H)，8.49 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.64 (dd，J=8.1，4.2 Hz，1H)，7.60 (d，J=1.4 Hz，1H)，7.42 (d，J=1.6 Hz，1H)，5.11 (dd，J=10.2，5.1 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.11 (m，1H)，2.49 (s，1H)，2.27 (s，6H)，1.55 (d，J=5.9 Hz，3H)。 實例 41 ：(R)-N-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)-5-氟噌啉-6-胺
Figure 02_image224
步驟 1 ：(R)-N-(7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-基)-5-氟噌啉-6-胺：
在0℃下向(2R)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(55.7 mg，540 µmol，3 eq)於THF (5 mL)中之混合物中添加NaH (12.9 mg，540 µmol，3 eq)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將 中間物 24(70 mg，0.1803 mmol，1 eq)添加至反應混合物中，將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物添加至冰水中且用EA萃取。將有機相真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20 mg，產率：23.5%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.308 min，LCMS： m/z= 471 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-N-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)-5-氟噌啉-6-胺
在25℃下向(R)-N-(7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-基)-5-氟噌啉-6-胺(20 mg，0.042 mmol，1.00 eq)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(9.69 mg，46.6 µmol，1.10 eq)於1,4-二噁烷(4.00 mL)及H 2O (0.50 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(585 µg，4.24 µmol，0.10 eq)及K 2CO3 (11.7 mg，84.8 µmol，2.00 eq)，將反應混合物在80℃在N 2下攪拌4小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：Xselect CSH OBD管柱30*150 mm 5 um，n；移動相A： 水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內5% B至20% B；波長：254、220 nm。此產生7.3 mg (36.5%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.236 min，LCMS： m/z= 471 [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.77 (s，1H)，9.42 (d， J= 6.0 Hz，1H)，9.14 (dd， J= 9.4，8.0 Hz，1H)，8.65 - 8.39 (m，3H)，8.32 (d， J= 5.8 Hz，1H)，8.19 (s，1H)，7.63 (d， J= 1.4 Hz，1H)，7.50 (s，1H)，5.18 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.91 (dd， J= 13.0，8.0 Hz，1H)，2.44 (s，1H)，2.20 (s，6H)，1.53 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 42 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 及(S)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺： 實例 43 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 或(S)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺： 實例 44 ：(S)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 或(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image226
實例42： (R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 及(S)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
步驟 1 ：將 中間物 7(61 mg，0.135 mmol)、甲磺酸(2'-胺基-[1,1'-聯苯]-2-基)((5-(二苯基膦醯基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4-基)二苯基-l5-膦醯基)鈀(III) (6.40 mg，6.74 µmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(28.1 mg，0.135 mmol)、 DMA (1.5 mL)及磷酸鉀(135 µl，0.270 mmol)之異質混合物合併且用氮氣鼓泡。將反應物加熱至90℃後保持16小時。冷卻至室溫且添加幾滴TFA以中和反應物，然後真空濃縮。藉由製備型HPLC使用0.1% TFA ACN/水純化。分離呈TFA鹽形式之標題化合物(81 mg，0.143 mmol，106%產率)： LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.461 min，LC-MS： m/z= 454 [M+1]。 對掌性分離：
步驟1之外消旋產物藉由製備型HPLC用以下條件進一步純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內35% B至50% B，波長：254、220 nm；RT1 (min)：6.68，得到：(32.6 mg)白色固體。 將固體溶解於MeOH中，且藉由對掌性HPLC使用以下條件純化： 管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH，移動相B：EtOH；流動速率：18 mL/min；27 min內等度90% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：19.093；RT2 (min)：23.882，得到： 實例 43 ：第一溶離異構物： (7.4 mg)白色固體。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.878 min，LC-MS： m/z= 454 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 4.271，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.70 (s，1H)，8.83 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.59 (d，J = 3.3 Hz，2H)，8.48 (s，1H)，8.36 (dd，J = 8.5，1.7 Hz，1H)，8.16 (s，1H)，8.06 (d，J = 1.4 Hz，2H)，7.60 - 7.48 (m，2H)，7.41 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.16 - 5.10 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.05 (dd，J = 13.0，8.9 Hz，1H)，2.53 - 2.50 (m，1H)，2.27 (s，6H)，1.53 (d，J = 5.9 Hz，3H)
實例 44 ：第二 溶離異構物：(5.8 mg)白色固體。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.884 min，LC-MS： m/z= 454 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 5.259，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.70 (s，1H)，8.83 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.59 (d，J = 3.1 Hz，2H)，8.48 (s，1H)，8.36 (dd，J = 8.5，1.7 Hz，1H)，8.16 (s，1H)，8.06 (d，J = 1.4 Hz，2H)，7.60 - 7.48 (m，2H)，7.41 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.16-5.10 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.05 (dd，J = 12.9，8.9 Hz，1H)，2.53 - 2.50 (m，1H)，2.27 (s，6H)，1.53 (d，J = 5.8 Hz，3H)。 實例 45 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image228
在室溫下合併Pd(dppf)Cl 2(16.2 mg，21.2 µmol，0.10 eq)、K 2CO 3(43.8 mg，318 µmol，1.50 eq)、 中間物 4(100 mg，212 µmol，1.00 eq)、4-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(100 mg，424 µmol，2.00 eq)、H 2O (0.5 mL)及二噁烷(2 mL)。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。用3×20 mL EA萃取反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化。管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 µm；移動相A： 水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B： ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內42 B至58 B，254/220 nm；RT1：6.55 min。所得物質藉由製備型對掌性HPLC進一步純化。管柱：CHIRAL ART纖維素-SB，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (MeOH，0.5% 2M NH 3之THF溶液)，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：9 min內20% B至20% B；得到呈白色固體狀之標題化合物(31.2 mg，62%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.790 min，LC-MS：m/z = 502 [M+1]； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.67 (s，1H)，8.95 (dd， J= 4.3，1.7 Hz，1H)，8.62 - 8.51 (m，2H)，8.49 (s，1H)，7.96 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.89 (d， J= 1.3 Hz，1H)，7.72 (d， J= 5.2 Hz，2H)，7.65 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，4.96 - 4.87 (m，1H)，3.87 (d， J= 10.7 Hz，6H)，2.90 (dd， J= 12.8，8.5 Hz，1H)，2.47 (d， J= 4.3 Hz，1H)，2.17 (s，6H)，1.55 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 46 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image230
在室溫下合併K 2CO 3(749 mg，5.43 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (295 mg，362 µmol)、 中間物 5(1.7 g，3.62 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.12 g，5.43 mmol)、二噁烷(30 mL)、H 2O (10 mL)。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌3小時。用EA (100 mL)稀釋混合物。有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=10:1純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(720 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.026 min，LCMS：m/z = 471 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.21 (s，1H)，8.94 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.75 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.59 - 8.49 (m，3H)，8.21 (s，1H)，7.95 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.70 - 7.58 (m，2H)，7.53 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.54 - 5.43 (m，1H)，4.90 - 4.78 (m，2H)，4.62 (t，J = 5.9 Hz，1H)，4.52 (t，J = 6.0 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.52 - 3.42 (m，1H)，1.43 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 47 ：(R)-2-(4-(4-(5-氟喹啉-6-基胺基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇：
Figure 02_image232
將 中間物 5(80 mg，170 µmol)、2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇(90.4 mg，340 µmol)、K 2CO 3(46.9 mg，340 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(25 mg，30.6 µmol)、二噁烷(15 mL)及水(5 mL)之混合物在100℃攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=20:1溶離。所得粗產物藉由製備型HPLC純化，得到28.6 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z)：RT =1.042 min，LC-MS：m/z = 529 [M+1]； 1H NMR (DMSO- d 6，400 MHz): δ = 10.19 (s，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.72 (t， J= 8.8 Hz，1H)，8.59 - 8.48 (m，3H)，8.19 (s，1H)，7.92 (d， J=9.3 Hz，1H)，7.67 - 7.59 (m，2H)，7.54 (d， J=1.5 Hz，1H)，5.48 (p， J=6.1 Hz，1H)，5.02 (t， J=5.4 Hz，1H)，4.87 - 4.77 (m，2H)，4.60 (t， J= 6.0 Hz，1H)，4.51 (t， J= 6.0 Hz，1H)，3.63 (d， J= 4.6 Hz，2H)，3.51 - 3.43 (m，1H)，1.53 (s，6H)，1.40 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 48 ：(R)-1-(4-(4-(5-氟喹啉-6-基胺基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
Figure 02_image234
將 中間物 5(80 mg，145 µmol)、2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇(77.1 mg，290 µmol)、碳酸鉀(29.9 mg，217 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(25 mg，30.6 µmol)於二噁烷(15 mL)及水(5 mL)中之混合物在100℃攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥。殘餘物經製備型TLC純化，用20:1之DCM:MeOH溶離。所得粗產物經製備型HPLC純化，得到51.5 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.829 min，LC-MS：m/z = 529 [M+1]； 1H NMR (DMSO- d 6，300 MHz): δ = 10.20 (s，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.77 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.59 - 8.46 (m，3H)，8.22 (s，1H)，7.94 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.70 - 7.60 (m，2H)，7.55 (s，1H)，5.56 - 5.46 (m，1H)，4.90 - 4.78 (m，3H)，4.62 (t， J= 6.0 Hz，1H)，4.52 (t， J= 6.0 Hz，1H)，4.09 (s，2H)，3.48 (q， J= 6.8 Hz，1H)，1.43 (d， J= 5.9 Hz，3H)，1.14 (d， J= 1.5 Hz，6H) 實例 49 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image236
將Pd(dppf)Cl 2(52.8 mg，63.6 µmol)、K 2CO 3(117 mg，848 µmol)、 中間物 4(100 mg，212 µmol)、 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(111 mg，424 µmol)、 二噁烷(6 mL)及H 2O (2 mL)在室溫下。將所得混合物在N 2下加熱至100℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL × 3)及飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC純化，用20:1之DCM:MeOH溶離。將混合物真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內21% B至51% B，波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.93，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.0 mg，6.19%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.689 min，LC-MS：m/z = 458 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.17 (s，1H)，10.62 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.71 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.58 - 8.47 (m，3H)，8.22 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.70 - 7.60 (m，2H)，7.49 (s，1H)，5.15 (s，1H)，2.90 (dd，J = 12.9，8.2 Hz，1H)，2.41 - 2.31 (m，1H)，2.19 (s，6H)，1.53 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 50 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image238
將Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg，20.7 µmol)、K 2CO 3(42.7 mg，310 µmol)、 中間物 32(100 mg，207 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(64.5 mg，310 µmol)於二噁烷/H 2O (10 mL/2 mL)中之反應混合物在80℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH=10:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內27% B至60% B，60% B；波長：254/220 nm，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(38.5 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.610 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.32 (s，1H)，8.99 (t，J = 8.9 Hz，2H)，8.58 - 8.47 (m，3H)，8.18 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.68 - 7.58 (m，2H)，7.46 (s，1H)，5.03 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.75 (d，J = 11.3 Hz，2H)，2.28 (t，J = 11.2 Hz，7H)，1.95 (dd，J = 11.3，7.8 Hz，2H)。 實例 51 ：(R)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure 02_image240
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(13.0 mg，17.0 µmol)及K 2CO 3(35.0 mg，254 µmol)添加至 中間物 5(80 mg，170 µmol)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-醇(80.9 mg，340 µmol)、H 2O (2 mL)及二噁烷(8 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。將混合物用100 mL DCM稀釋且用50 mL *2水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH = 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內25% B至55% B，55% B；波長：254 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.3 mg，產率：21.6%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.105 min，LCMS： m/z= 501 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.20 (s，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.77 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.58 - 8.50 (m，3H)，8.22 (s，1H)，7.95 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.69 - 7.61 (m，2H)，7.55 (s，1H)，5.54 - 5.46 (m，1H)，4.99 (t， J= 5.3 Hz，1H)，4.88 - 4.79 (m，2H)，4.62 (t， J= 5.9 Hz，1H)，4.52 (t， J= 5.9 Hz，1H)，4.22 (t， J= 5.6 Hz，2H)，3.82 (q， J= 5.5 Hz，2H)，3.49 (q， J= 6.3 Hz，1H)，1.43 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 52 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image242
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(8.14 mg，10.6 µmol)、K 2CO 3(21.9 mg，159 µmol)添加至 中間物 5(50 mg，106 µmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(26.7 mg，106 µmol)、H 2O (2 mL)及二噁烷(8 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。將混合物用100 mL DCM稀釋且用50 mL *2水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內21% B至54% B，54% B；波長：254/220 nm；得到呈白色固體狀之標題化合物(17.3 mg，產率：34.6%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.171 min，LCMS：m/z = 515 [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.21 (s，1H)，8.95 (d， J= 3.4 Hz，1H)，8.77 (t， J= 8.9 Hz，3H)，8.54 (d， J= 7.7 Hz，1H)，8.24 (s，1H)，7.71 - 7.61 (m，2H)，7.54 (s，1H)，5.50 (t， J= 6.3 Hz，1H)，4.84 (q， J= 6.5 Hz，2H)，4.62 (t， J= 5.9 Hz，2H),4.34 (t， J= 5.3 Hz，2H)，3.77 (t， J= 5.2 Hz，1H)，3.49 (d， J= 6.8 Hz，3H)，1.43 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 53 ：7-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image244
將Pd(dppf)Cl 2(16.8 mg，20.7 µmol)、K 2CO 3(42.7 mg，310 µmol)、中間物32 (100 mg，207 µmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(80.0 mg，310 µmol)於二噁烷/H 2O (3 mL/1 mL)中之反應混合物在80℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=10:1溶離。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內30% B至58% B，58% B；波長：254/220 nm；得到呈灰白色固體狀之標題化合物(34.8 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.616 min，LCMS：m/z = 534 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.31 (s，1H)，8.98 (t，J = 8.9 Hz，2H)，8.58 (d，J = 8.5 Hz，3H)，8.31 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.67 - 7.60 (m，2H)，7.51 - 7.46 (m，1H)，6.45 (t，J = 3.7 Hz，1H)，5.05 (dt，J = 9.4，5.0 Hz，1H)，4.70 (td，J = 15.1，3.8 Hz，2H)，2.78 - 2.70 (m，2H)，2.33 - 2.23 (m，7H)，2.01 - 1.94 (m，2H)。 實例 54 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image246
向 中間物 4(100 mg，212 µmol，1 eq)於1,4-二噁烷(4 ml)及H 2O (1 ml)中之溶液中添加3-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(60.4 mg，254 µmol，1.2 eq)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (17.2 mg，21.2 µmol，0.1 eq)及K 2CO 3(58.5 mg，424 µmol，2 eq)。將混合物在80℃在N 2下攪拌3小時。反應物用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內33% B至69% B；波長：254/220 nm)，得到標題化合物(22.1 mg，產率：20.8%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =min，LCMS： m/z= [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.47 (s，1H)，8.82 (dd，J = 4.3，1.8 Hz，1H)，8.56 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.45 - 8.28 (m，2H)，8.24 (s，1H)，7.84 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.63 - 7.46 (m，2H)，7.35 (s，1H)，4.88 (s，1H)，3.87 (d，J = 2.1 Hz，3H)，3.67 (d，J = 2.1 Hz，3H)，2.86 - 2.65 (m，1H)，2.61 (s，1H)，2.06 (d，J = 2.1 Hz，6H)，1.42 (dd，J = 6.1，2.1 Hz，3H) 實例 55 ：(R)-7-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image248
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(17.2 mg，21.2 µmol)及K 2CO 3(29.2 mg，212 µmol)添加至含 中間物 4(100 mg，212 µmol)及1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(80.8 mg，318 µmol)之二噁烷/H 2O (3 mL:1 mL)中。將此所得混合物在80℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH=20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內36% B至66% B，66% B；波長：254、220 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.8 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.481 min，LCMS：m/z = 522 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.63 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.69 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.59 (s，1H)，8.57 - 8.49 (m，2H)，8.30 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.69 - 7.60 (m，2H)，7.47 (d，J = 1.6 Hz，1H)，6.45 (t，J = 3.7 Hz，1H)，5.14 (d，J = 9.7 Hz，1H)，4.71 (td，J = 15.2，3.7 Hz，2H)，2.91 (dd，J = 13.0，8.3 Hz，1H)，2.48 (s，6H)，2.19 (s，6H)，1.53 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 56 ： (R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-甲氧基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image250
將 中間物 5(100 mg，182 µmol)、K 2CO 3(50.3 mg，364 µmol)、RockPhosPdG3 (25 mg，29.8 µmol)於二噁烷(15 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物在100 ℃攪拌2小時。濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=20:1溶離。所得粗產物經製備型HPLC純化，得到19 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.041 min，LC-MS： m/z = 421 [M+1]； 1H NMR (DMSO- d 6，300 MHz): δ = 10.05 (s，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.67 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.57 - 8.45 (m，2H)，7.93 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.64 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，6.90 (dd， J= 16.2，2.3 Hz，2H)，5.26 (q， J= 6.3 Hz，1H)，4.80 (q， J= 7.8 Hz，2H)，4.53 (dt， J= 26.9，5.9 Hz，2H)，3.94 (s，3H)，3.49 - 3.39 (m，1H)，1.39 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 57 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image252
在室溫下合併RockPhos Pd (17.7 mg，21.2 µmol)、Cs 2CO 3(103 mg，318 µmol)、 中間物 4(100 mg，212 µmol)、MeOH (34.6 mg，1.05 mmol)及二噁烷。將所得混合物加熱至80℃後保持16小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化： 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 um，移動相A： 水(10 mM，NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN，流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內37 B至57 B，254、220 nm，RT1：7.22 min，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.5 mg，45%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.213 min，LC-MS：m/z = 422.10 [M+1]； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.47 (s，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.65 (t， J= 8.8 Hz，1H)，8.55 - 8.34 (m，2H)，7.94 (dd， J= 9.2，1.4 Hz，1H)，7.64 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，6.89 - 6.80 (m，2H)，5.00 - 4.91 (m，1H)，3.93 (s，3H)，2.86 (dd， J= 12.9，8.4 Hz，1H)，2.45 (dd， J= 12.9，4.2 Hz，1H)，2.16 (s，6H)，1.47 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 58 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-乙氧基-N-(5-氟喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image254
在室溫下將RockPhos Pd (17.7 mg，21.2 µmol)及Cs 2CO 3(103 mg，318 µmol)添加至 中間物 27(100 mg，234 µmol)、EtOH (99.1 mg，2.11 mmol)及二噁烷(10 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下加熱16小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH=20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內47% B至59% B，59% B；波長：254、220 nm；得到呈白色固體狀之標題化合物 (41.8 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.276 min，LCMS：m/z = 437 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.28 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.61 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.56 - 8.48 (m，2H)，7.95 (dd，J = 9.3，1.4 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.50 (s，1H)，5.58 - 5.45 (m，1H)，4.37 (q，J = 7.0 Hz，2H)，2.90 (dd，J = 12.8，8.9 Hz，1H)，2.46 (dd，J = 12.8，4.4 Hz，1H)，2.18 (s，6H)，1.55 (d，J = 6.1 Hz，3H)，1.39 (t，J = 7.0 Hz，3H)。 實例 59 ：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image256
在室溫下合併RuPhos Pd (1.06 g，1.27 mmol，0.20 eq)、Cs 2CO 3(6.22 g，19.2 mmol，3.00 eq)、 中間物 5(3 g，6.39 mmol，1.00 eq)、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷4-甲基苯-1-磺酸鹽(3.44 g，12.7 mmol，2.00 eq)及二噁烷(40 mL)。將所得混合物在100 °C在N 2下攪拌2小時。用2×50 mL EA萃取所得溶液。合併有機層，用20 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH (20:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.53 g，49%)。LC-MS： (ES，m/z)：RT = 0.826 min，LC-MS：m/z = 488 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.01 (s，1H)，8.96 - 8.71 (m，2H)，8.53 (dd， J= 8.5，1.5 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，7.92 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，6.78 (s，1H)，6.56 (d， J= 2.1 Hz，1H)，5.40 (q， J= 6.6 Hz，1H)，4.80 (dd， J= 7.9，6.0 Hz，4H)，4.59 (t， J= 6.0 Hz，1H)，4.51 (t， J= 6.0 Hz，1H)，3.84 - 3.55 (m，4H)，3.47 (q， J= 6.9 Hz，1H)，3.19 (q， J= 7.4 Hz，1H)，1.95 (d， J= 8.8 Hz，1H)，1.42 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 60 ：(R)-7-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image258
將 中間物 5(70 mg，149 µmol)、2,2-二甲基嗎啉(68.6 mg，596 µmol)、Pd 2(dba) 3.CHCl 3(15 mg，14.6 µmol)、CPhos (10 mg，22.9 µmol)、Cs 2CO 3(72.6 mg，223 µmol)及二噁烷(15 mL)之混合物在100℃攪拌6小時。將混合物濃縮至乾燥。殘餘物經製備型TLC純化，用DCM:MeOH = 20:1溶離。所得物質經製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(7.6 mg)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.123 min，LC-MS：m/z = 504 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.00 (s，1H)，8.92 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.83 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.53 (dt，J = 8.4，1.5 Hz，1H)，8.39 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.93 (d，J = 2.3 Hz，1H)，6.69 (d，J = 2.1 Hz，1H)，5.47 - 5.36 (m，1H)，4.81 (ddd，J = 8.0，6.3，4.5 Hz，2H)，4.58 (t，J = 6.0 Hz，1H)，4.50 (t，J = 6.0 Hz，1H)，3.80 (t，J = 5.0 Hz，2H)，3.43 (dd，J = 12.9，7.3 Hz，3H)，3.32 (s，1H)，3.26 (d，J = 12.6 Hz，1H)，1.37 (d，J = 5.9 Hz，3H)，1.26 (s，6H)。 實例 61 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-嗎啉基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image260
在室溫下向反應容器中添加： RuPhos Pd (71.3 mg，85.2 µmol，0.20 eq)、Cs 2CO 3(277 mg，852 µmol，2.00 eq)、 中間物 5(200 mg，426 µmol，1.00 eq)、嗎啉(185 mg，2.13 mmol，5.00 eq)及二噁烷(2 mL)。將混合物在100 °C在N 2下攪拌2小時。用3 × 30 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由HPLC純化： 管柱 = XBridge製備型OBD C18 30×150 mm，5 um。移動相A = 水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)。移動相B = ACN。流動速率 = 60 mL/min。梯度：8 min內30% B至45% B，254及220 nm；RT = 6.75 min。得到呈白色固體狀之標題化合物(114.4 mg，56%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.594 min，LC-MS：m/z = 476 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.03 (s，1H)，8.92 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.84 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.53 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.41 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.00 (s，1H)，6.71 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.41 (t，J = 6.7 Hz，1H)，4.87 - 4.75 (m，2H)，4.53 (dt，J = 27.0，6.0 Hz，2H)，3.80 (t，J = 4.5 Hz，4H)，3.41 (d，J = 9.8 Hz，5H)，1.37 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 62 ：2-((S)-1-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇：
Figure 02_image262
將 中間物 5(70 mg，149 µmol)、2-[(3S)-吡咯啶-3-基]丙-2-醇(77.0 mg，596 µmol)、Cs 2CO 3(72.6 mg，222 µmol)、BINAP-Pd G2 (139 mg，148 µmol)及二噁烷(15 mL)之混合物在100℃攪拌6小時。將混合物濃縮至乾燥。殘餘物經製備型TLC純化，用20:1之DCM:MeOH溶離。所得物質藉由製備型HPLC純化，得到23.1 mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS： (ES， m/z) ：RT =2.088 min，LC-MS：m/z = 518 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.99 (s，1H)，8.92 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.82 (t，J = 9.0 Hz，1H)，8.52 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.34 (s，1H)，7.91 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.56 (s，1H)，6.31 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.38 (t，J = 6.7 Hz，1H)，4.87 - 4.74 (m，2H)，4.54 (dt，J = 21.4，6.0 Hz，2H)，4.44 (s，1H)，3.61 (t，J = 9.0 Hz，1H)，3.49 (t，J = 8.9 Hz，3H)，3.28 - 3.40（t，1H)，2.43 - 2.31 (m，1H)，1.96 (d，J = 10.7 Hz，2H)，1.40 (d，J = 5.9 Hz，3H)，1.20 (d，J = 7.9 Hz，6H)。 實例 63 ：2-((R)-1-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇：
Figure 02_image264
在室溫下將BINAP-Pd G2 (29.7 mg，0.032 mmol)、Cs 2CO 3(155 mg，0.478 mmol)添加至含 中間物 5(150 mg，0.319 mmol)及2-[(3R)-吡咯啶-3-基]丙-2-醇(82.4 mg，0.638 mmol)之二噁烷(10 ml)中。將所得混合物加熱至80℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL × 3)及飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC用20:1之DCM:MeOH純化。所得殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 um，移動相A：水(10 mM，NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 min內35 B至46 B，254/220 nm；rt：7.83 min；得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(29.4 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.924 min，LC-MS：m/z = 518.15 [M+1]； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.96 (s，1H)，8.93 - 8.82 (m，2H)，8.50 (dd，J = 6.7，4.4 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，7.90 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.62 (ddd，J = 8.6，4.3，2.3 Hz，1H)，6.55 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6.30 (d，J = 2.1 Hz，1H)，5.36 (p，J = 6.2 Hz，1H)，4.80 (ddd，J = 9.4，7.9，6.3 Hz，2H)，4.58 (t，J = 6.0 Hz，1H)，4.51 (t，J = 6.0 Hz，1H)，4.44 (s，1H)，3.56 (t，J = 8.9 Hz，1H)，3.45 (ddd，J = 18.6，9.3，5.2 Hz，4H)，2.41 - 2.32 (m，1H)，2.00 - 1.89 (m，2H)，1.40 (d，J = 6.0 Hz，3H)，1.19 (d，J = 9.9 Hz，6H)。 實例 64 ：((R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image266
向 中間物 5(75 mg，0.160 mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽(69.1 mg，0.240 mmol)、RuPhos Pd G3 (6.68 mg，7.99 µmol)、2,2'-雙(二苯基磷雜環戊二烯基)-1,1'-聯二萘(4.98 mg，7.99 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (4.39 mg，4.79 µmol)及第三丁醇鈉(46.1 mg，0.479 mmol)之混合物中添加DMF (2.91 mL)。將反應物用氮氣鼓泡，然後加熱至95℃後保持6小時。濃縮成粗固體，且藉由矽膠用0-25% MeOH/DCM純化。藉由逆相純化，使用Xbridge製備型OBD C18 5.0 µm管柱用0-40%梯度之ACN/水(0.1%乙酸)進一步純化，獲得具有98%純度之標題化合物(4.4 mg，0.0088 mmol，5.5%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.112 min，LC-MS： m/z= 488 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ ppm: 10.56 (s，1H)，9.01 (s，1H)，8.63 (s，1H)，8.60 - 8.37 (m，1H)，8.11 (s，1H)，7.95 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，6.45 (d，J = 3.8 Hz，1H)，6.07 (s，1H)，5.32 (s，1H)，4.92 - 4.70 (m，6H)，4.57 (s，1H)，4.45 (s，1H)，4.35 (s，4H)，3.38 (s，1H)，1.40 (t，J = 5.0 Hz，3H)。 實例 65 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-嗎啉基喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image268
在室溫下合併RuPhos Pd G3 (46.2 mg，55.2 µmol，0.20 eq)、Cs 2CO 3(134 mg，414 µmol，1.50 eq)、 中間物 4(130 mg，276 µmol，1.00 eq)、嗎啉(120 mg，1.38 mmol，5.00 eq)及二噁烷(4 mL)。將所得混合物在100℃在N 2下攪拌2小時。用EA (3 × 20 mL)萃取反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由HPLC純化。管柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm X 150 mm，5 um；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內50 B至60 B；254/220 nm；RT1：7.47 min。所得物質藉由製備型對掌性HPLC進一步純化。管柱：CHIRALPAK IG，2 × 25 cm，5 um；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：13 min內20 B至20 B；220/254 nm；得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，57%)。LC-MS： (ES，m/z)：RT = 0.906 min，LC-MS：m/z = 477 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.40 (s，1H)，8.93 (dd， J= 4.3，1.7 Hz，1H)，8.77 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.51 (d， J= 8.5 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，7.94 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，6.93 (d， J= 2.3 Hz，1H)，6.68 (d， J= 2.1 Hz，1H)，5.10 - 5.04 (m，1H)，3.79 (t， J= 4.8 Hz，4H)，3.38 (t， J= 4.8 Hz，4H)，2.86 (dd， J= 12.9，8.0 Hz，1H)，2.45 (d， J= 4.2 Hz，1H)，2.18 (s，6H)，1.47 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 66 ：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 及7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 ： 實例 67 ：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 或7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺： 實例 68 ：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 或7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image270
實例 66 ：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 及7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
在氮氣下合併 中間物 7(62 mg，0.137 mmol)、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷甲苯磺酸鹽(54 mg，0.199 mmol)、XantPhos Pd G3 (6.51 mg，6.85 µmol)、第三丁醇鈉(39.5 mg，0.411 mmol)及DMA (2 mL)。用氮氣鼓泡5分鐘。將反應物加熱至90℃後保持16小時。冷卻至室溫且添加幾滴TFA以中和反應物，然後真空濃縮。藉由製備型HPLC使用0.1% TFA ACN/水純化，得到標題化合物(57 mg，0.094 mmol，68.5%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.461 min，LC-MS： m/z= 471 [M+1]。 對掌性分離：產物藉由製備型HPLC用以下條件進一步純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內45% B至62% B，62% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：7.05；產生8.4 mg白色固體。將固體溶解於MeOH中，且藉由對掌性HPLC使用以下條件純化： 管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：MeOH；流動速率：18 mL/min；梯度：24 min內90% B至90% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：4.19；RT2 (min)：8.683。此得到：
實例 67 ：第一 溶離異構物：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 或7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺： (1.2 mg)白色固體。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.864 min，LC-MS：m/z = 471 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 5.333， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.49 (s，1H)，8.80 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.33 (dd，J = 8.4，1.7 Hz，1H)，8.03 (d，J = 1.7 Hz，2H)，7.51 (dd，J = 8.3，4.2 Hz，1H)，6.69 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.52 (d，J = 2.1 Hz，1H)，5.04 (m，1H)，4.78 (d，J = 6.3 Hz，2H)，3.81 - 3.47 (m，4H)，3.30 - 2.96 (m，2H)，2.52 - 2.50 (m，1H)，2.27 (s，6H)，1.94 (d，J = 8.8 Hz，1H)，1.53 (d，J = 5.9 Hz，3H)。
實例 68 ：第二 溶離異構物：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 或7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺： (1 mg)白色固體。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.861 min，LC-MS：m/z = 471 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 7.103，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.49 (s，1H)，8.80 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.33 (dd，J = 8.4，1.7 Hz，1H)，8.03 (d，J = 1.7 Hz，2H)，7.51 (dd，J = 8.3，4.2 Hz，1H)，6.69 (d，J = 2.2 Hz，1H)，6.52 (d，J = 2.1 Hz，1H)，5.06 - 5.02 (m，1H)，4.78 (d，J = 6.4 Hz，2H)，4.02 - 3.56 (m，4H)，3.10 (ddd，J = 45.8，13.9，8.1 Hz，2H)，2.53 - 2.50 (m，1H)，2.27 (s，6H)，1.94 (d，J = 8.8 Hz，1H)，1.53 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 69 ：7-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image272
在室溫下合併RuPhos Pd G3 (35.5 mg，42.4 µmol，0.20 eq)、Cs 2CO 3(276 mg，848 µmol，4.00 eq)、 中間物 4(100 mg，212 µmol，1.00 eq)、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(63.4 mg，424 µmol，2.00 eq)及二噁烷(4 mL)。將所得混合物在100℃在N 2下攪拌2小時。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由HPLC純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm X 150 mm，5 um；MP-A：水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3 .H 2O)，MP-B：ACN；流動速率：60 mL/min，梯度：8 min內55% B至65% B，254/220 nm；RT1：7.55 min。所得殘餘物藉由製備型對掌性HPLC進一步純化。管柱：CHIRAL ART纖維素-SB，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3之MeOH溶液，移動相B：EtOH，流動速率：20 mL/min，梯度：10 min內10% B至10% B，得到呈白色固體狀之標題化合物(42.6 mg，85%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.770 min，LC-MS：m/z = 503 [M+1]； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.39 (s，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.78 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.54 - 8.47 (m，1H)，8.36 (s，1H)，7.93 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，6.84 (d， J= 2.2 Hz，1H)，6.58 (d， J= 2.2 Hz，1H)，5.03 (q， J= 6.2 Hz，1H)，4.50 (s，2H)，3.68 (t， J= 11.8 Hz，2H)，3.01 (dt， J= 11.7，2.8 Hz，2H)，2.85 (dd， J= 13.0，8.0 Hz，1H)，2.50 - 2.42 (m，1H)，2.18 (s，6H)，1.88 - 1.87 (m，4H)，1.48 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 70 ：7-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image274
在室溫下合併RuPhos Pd (212 mg，254 µmol，0.20 eq)、Cs 2CO 3(1.65 g，5.08 mmol，4.00 eq)、 中間物 4(600 mg，1.27 mmol，1.00 eq)、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷鹽酸鹽(344 mg，2.504 mmol，2.00 eq)及二噁烷(20 mL)。將所得混合物在100℃在N 2下攪拌2小時。用3×100 mL EA萃取反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，然後真空濃縮。粗產物藉由HPLC純化。管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 mm X 150 mm，5 um；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：9 min內30 B至55 B，254/220 nm；RT1：8.58 min。所得物質藉由製備型對掌性HPLC進一步純化。管柱：CHIRAL ART纖維素-SB，5 × 25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH3-MeOH)，移動相B：EtOH；流動速率：20 mL/min；9 min內等度20% B，得到呈白色固體狀之標題化合物(176 mg，73%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.738 min，LC-MS：m/z = 489 [M+1]； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.39 (s，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.79 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.50 (dt， J= 8.2，1.4 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，7.93 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，6.73 (d， J= 2.2 Hz，1H)，6.53 (d， J= 2.2 Hz，1H)，5.04 (q， J= 6.3 Hz，1H)，4.78 (d， J= 6.5 Hz，2H)，3.78 - 3.55 (m，4H)，3.18 (q， J= 7.2 Hz，1H)，2.88 (dd， J= 12.9，8.0 Hz，1H)，2.51 - 2.43 (m，1H)，2.19 (s，6H)，1.94 (d， J= 8.8 Hz，1H)，1.52 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 71 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image276
在室溫下合併RuPhos Pd (17.7 mg，21.2 µmol，0.20 eq)、Cs 2CO 3(138 mg，424 µmol，2 eq)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(42.0 mg，424 µmol，2 eq)、 中間物 4(42.0 mg，424 µmol，2 eq)及二噁烷。將所得混合物在N 2下加熱至80℃後保持16小時。將反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，用水(100 mL)洗滌三次且用飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC純化，用20:1之DCM 溶離。所得物質藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 × 150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM，NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN，流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內28% B至61% B，波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.6。得到呈灰白色固體狀之標題化合物(54.8 mg，53.2%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.742 min，LC-MS：m/z = 489.40 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 10.35 (s，1H)，8.98 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.89 (dd， J= 4.3，1.7 Hz，1H)，8.53 (s，1H)，8.49 - 8.37 (m，1H)，7.98 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.46 (dd， J= 8.5，4.3 Hz，1H)，6.36 (d， J= 2.0 Hz，1H)，6.18 (d， J= 2.1 Hz，1H)，4.91 (s，4H)，4.79 (h， J= 6.3 Hz，1H)，4.21 (s，4H)，2.96 (dd， J= 13.1，7.2 Hz，1H)，2.57 (dd， J= 13.1，4.7 Hz，1H)，2.32 (s，6H)，1.58 (d， J= 6.1 Hz，3H)。 實例 72 ：2-((R)-1-(5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇：
Figure 02_image278
在室溫下合併RuPhos Pd (26.5 mg，31.8 µmol)、Cs 2CO 3(207 mg，636 µmol)、 中間物 4(150 mg，318 µmol)、(R)-2-(吡咯啶-3-基)丙-2-醇(82.1 mg，636 µmol)及二噁烷(10 mL)。將所得混合物加熱至80℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL × 3)及飽和鹽水(100 mL × 1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC純化，用20:1之DCM:MeOH溶離。所得殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 um，移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN，流動速率：60 mL/min，梯度：8 min內39 B至55 B，254、220 nm，RT1 = 6.98；得到呈黃色固體狀之標題化合物(122 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.789 min，LC-MS：m/z = 519.50 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.33 (s，1H)，8.91 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.82 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.49 (dd，J = 8.4，1.5 Hz，1H)，8.31 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.62 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.52 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.28 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.00 (q，J = 5.7 Hz，1H)，4.43 (s，1H)，3.58 - 3.53 (m，1H)，3.45 - 3.36 (m，1H)，3.36 - 3.33 (m，1H)，3.31 - 3.28 (m，1H)，2.85 (dd，J = 12.9，7.6 Hz，1H)，2.48 - 2.30 (m，2H)，2.19 (s，6H)，1.97 (m，2H)，1.51 (d，J = 5.9 Hz，3H)，1.18 (d，J = 5.4 Hz，6H)。 實例 73 ：2-((S)-1-(5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇：
Figure 02_image280
在室溫下將RuPhos Pd (26.5 mg，31.8 µmol)、Cs 2CO 3(207 mg，636 µmol)添加至含 中間物 4(150 mg，318 µmol)及2-[(3S)-吡咯啶-3-基]丙-2-醇(82.1 mg，636 µmol)之二噁烷(10 mL)中。將所得混合物加熱至80℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL × 3)及飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。此物質藉由製備型TLC純化，用20:1之DCM:MeOH溶離。所得殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 um，移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內39 B至55 B，254、220 nm；RT1：6.95 min，得到123 mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.788 min，LC-MS：m/z = 519.45 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.32 (s，1H)，8.90 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.81 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.48 (d， J= 8.5 Hz，1H)，8.30 (s，1H)，7.91 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.61 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，6.50 (d， J= 2.4 Hz，1H)，6.27 (d， J= 2.0 Hz，1H)，5.04 - 4.99 (m，1H)，4.43 (s，1H)，3.57 (t， J= 8.9 Hz，1H)，3.43 - 3.33 (m，1H)，3.33 - 3.27 (m，2H)，2.85 (dd， J= 12.8，7.7 Hz，1H)，2.50 - 2.29 (m，2H)，2.18 (s，6H)，1.95 (q， J= 10.6，9.5 Hz，2H)，1.50 (d， J= 5.9 Hz，3H)，1.18 (d， J= 6.3 Hz，6H)。 實例 74 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image282
將 中間物 4(75 mg，0.160 mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(27.1 mg，0.239 mmol)、RuPhos Pd G3 (6.67 mg，7.97 µmol)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(4.96 mg，7.97 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (4.38 mg，4.78 µmol)、第三丁醇鈉(46.0 mg，0.478 mmol)於DMF (2.90 ml)中之混合物用氮氣鼓泡，且加熱至90℃後保持8小時。濃縮成粗固體且用0-25%之MeOH/DCM純化，獲得標題化合物。LC-MS：(ES， m/z)：RT = 1.623 min，LC-MS： m/z= 503 [M+1]； 1H NMR (DMSO) δ: 10.22 (s，1H)，0.17 - 9.95 (brs，1H)，9.04 (s，1H)，8.66 (s，1H)，8.60 (d，J = 8.6 Hz，1H)，8.26 - 8.15 (m，1H)，8.02 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.74 - 7.69 (m，1H)，6.65 (s，1H)，6.32 (s，1H)，5.57 (brs，1H)，4.68 - 4.58 (m，4H)，4.14 - 4.01 (m，1H)，3.90 - 3.72 (m，2H)，3.61 - 3.43 (m，3H)，2.94 (d，J = 12.8 Hz，6H)，2.37 (brs，2H)，1.48 (brs，3H)。 實例 75 ：2-((S)-1-(5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image284
在氮氣下向 中間物 27(150 mg，0.3513 mmol，1.00 eq)於1,4-二噁烷中之溶液中添加2-[(3S)-吡咯啶-3-基]丙-2-醇(54.3 mg，421 µmol，1.20 eq)、Cs 2CO 3(228 mg，702 µmol，2.00 eq)及RuPhos Pd G3 (24.5 mg，35.1 µmol，0.10 eq)。將混合物在100℃攪拌3小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內49% B至79% B；波長：254 nm。此產生64.2 mg (35.2%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.586 min，LCMS： m/z= 594 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.12 (d， J= 1.9 Hz，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.76 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.50 (dt， J= 8.3，1.4 Hz，1H)，8.34 (s，1H)，7.92 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.62 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，5.98 (s，1H)，5.55 (dt， J= 8.3，5.7 Hz，1H)，4.41 (s，1H)，3.33 (s，4H)，2.84 (s，1H)，2.44 (dd， J= 12.6，5.1 Hz，1H)，2.36 - 2.28 (m，1H)，2.19 (s，6H)，1.94 (d， J= 8.7 Hz，2H)，1.54 (d， J= 6.2 Hz，3H)，1.16 (d， J= 4.4 Hz，6H)。 實例 76 ：5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image286
在氮氣下向 中間物 27(160 mg，374 µmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲氧基吡咯啶(56.7 mg，561 µmol)、Cs 2CO 3(365 mg，1.12 mmol)及RuPhos Pd (31.2 mg，37.4 µmol)。將混合物在100℃攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由層析用DCM:MEOH (10:1)純化。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：YMC-Acts Trait C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內55% B至85% B；波長：254/220 nm，得到標題化合物(69.9 mg，產率：38.1%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.645 min，LCMS：m/z =492 [M+1]， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.12 (s，1H)，8.90 (m，J = 4.3，1.7 Hz，1H)，8.73 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.48 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.34 (s，1H)，7.91 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.61 (m，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.01 (s，1H)，5.54 (d，J = 7.1 Hz，1H)，4.09 (s，1H)，3.50 (d，J = 37.3 Hz，4H)，3.27 (s，3H)，2.84 (m，J = 12.6，8.5 Hz，1H)，2.44 - 2.34 (m，1H)，2.17 (s，6H)，2.09 (s，2H)，1.51 (d，J = 6.1 Hz，3H)。 實例 77 ：5-(((S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image288
在氮氣下向 中間物 27(160 mg，374 µmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加(3S)-3-甲氧基吡咯啶(56.7 mg，561 µmol)、Cs 2CO 3(365 mg，1.12 mmol)及RuPhos Pd (31.2 mg，37.4 µmol)。將混合物在100℃攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由矽膠層析用DCM:MEOH (10:1)純化。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：YMC-Acts Trait C18 Expr’s，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內56% B至86% B；波長：254 nm，得到標題化合物(84.9 mg，產率：46.3%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.644 min，LCMS：m/z =492 [M+1]， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.10 (s，1H)，8.89 (d，J = 4.2 Hz，1H)，8.74 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.47 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.33 (s，1H)，7.89 (d，J = 9.3 Hz，1H),7.60 (m，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，5.99 (s，1H)，5.53 (q，J = 6.5 Hz，1H)，4.08 (s，1H)，3.55 (s，4H)，3.27 (s，3H)，2.83 (m，J = 12.6，8.4 Hz，1H)，2.44 - 2.37 (m，1H),2.17 (s，8H)，1.51 (d，J = 6.1 Hz，3H)。 實例 78 ：(R)-7-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image290
將BINAP-Pd (19.8 mg，21.3 µmol)、Cs 2CO 3(138 mg，426 µmol)、 中間物 5(100 mg，213 µmol)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(54.6 mg，426 µmol)於二噁烷(6 mL)中之反應混合物在N 2下加熱至100℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL*3)及飽和鹽水(100 mL*1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內30% B至47% B，47% B；波長：254、220 nm，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(27.8 mg，產率：25.2%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.751 min，LCMS： m/z= 517 [M+1]，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.00 (s，1H)，8.92 - 8.84 (m，2H)，8.53 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.6，4.3 Hz，1H)，6.97 (s，1H)，6.68 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.41 (t，J = 6.6 Hz，1H)，4.80 (q，J = 6.4 Hz，2H)，4.58 (t，J = 6.1 Hz，1H)，4.50 (t，J = 6.0 Hz，1H)，4.06 (d，J = 12.8 Hz，2H)，3.51 - 3.41 (m，1H)，2.93 (t，J = 12.3 Hz，2H)，2.36 (s，1H)，2.21 (s，6H)，1.88 (d，J = 12.4 Hz，2H)，1.57 - 1.44 (m，2H)，1.37 (d，J = 5.8 Hz，3H)。 實例 79 ：7-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image292
將含BINAP-Pd (19.8 mg，21.3 µmol)、Cs 2CO 3(138 mg，426 µmol)、 中間物 5(100 mg，213 µmol)及(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(48.6 mg，426 µmol)之二噁烷(6 mL)在N 2下加熱至100℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL*3)及飽和鹽水(100 mL*1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=15:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內33% B至63% B，63% B；波長：254 nm。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(48.2 mg，產率：45%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.742 min，LCMS： m/z= 503 [M+1]， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.98 (s，1H)，8.95 - 8.80 (m，2H)，8.52 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.33 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.59 (s，1H)，6.34 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.38 (t，J = 6.7 Hz，1H)，4.87 - 4.75 (m，2H)，4.54 (dt，J = 22.2，6.1 Hz，2H)，3.62 (dt，J = 18.1，8.7 Hz，2H)，3.45 (t，J = 8.2 Hz，2H)，3.23 (t，J = 8.9 Hz，1H)，2.88 (s，1H)，2.26 (m，7H)，1.90 (d，J = 10.0 Hz，1H)，1.40 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 80 ：7-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image294
將BINAP-Pd (19.8 mg，21.3 µmol)及Cs 2CO 3(69.4 mg，213 µmol)、 中間物 5(100 mg，213 µmol)及(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(48.6 mg，426 µmol)於二噁烷(6 mL)中之反應混合物在N 2下加熱至100℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL*3)及飽和鹽水(100 mL*1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=15:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內32% B至62% B，62% B；波長：254 nm。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(27.3 mg，產率：25.5%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.735 min，LCMS： m/z= 503 [M+1]，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.98 (s，1H)，8.91 - 8.86 (m，2H)，8.52 (d，J = 8.3 Hz，1H)，8.33 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.6，4.3 Hz，1H)，6.58 (s，1H)，6.34 (d，J = 1.9 Hz，1H)，5.39 (t，J = 6.8 Hz，1H)，4.80 (dd，J = 7.5，5.5 Hz，2H)，4.54 (dt，J = 21.3，6.0 Hz，2H)，3.68 (dd，J = 21.0，11.4 Hz，2H)，3.48 - 3.38 (m，2H)，3.19 (t，J = 8.8 Hz，1H)，2.85 (s，1H)，2.26 (m，7H)，1.93 - 1.80 (m，1H)，1.40 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 81 ：(R)-4-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物
Figure 02_image296
在室溫下將BINAP-Pd (19.7 mg，21.2 µmol)及Cs 2CO 3(138 mg，424 µmol)添加至含 中間物 4(100 mg，212 µmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(57.3 mg，424 µmol)之二噁烷中。將所得混合物在100℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=20:1溶離。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內23% B至56% B，56% B；波長：254/220 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(78.5 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.967 min，LCMS：m/z = 525 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.40 (s，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.74 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.51 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，7.94 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.96 (d，J = 2.3 Hz，1H)，6.81 (d，J = 2.2 Hz，1H)，5.09 (s，1H)，4.03 (d，J = 6.1 Hz，4H)，3.21 (t，J = 5.2 Hz，4H)，2.87 (dd，J = 13.0，8.0 Hz，1H)，2.51 (s，1H)，2.18 (s，6H)，1.48 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 82 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image298
在室溫下將Ephos Pd G4 (68.1 mg，74.2 µmol)及Cs 2CO 3(103 mg，318 µmol)添加至含 中間物 4(50 mg，106 mg)及4-氟-1H-吡唑(22.8 mg，265 µmol)之二噁烷中。將此所得混合物在100℃加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=10:1溶離。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內57% B至87% B，87% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.45；此得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (20.4 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.161 min，LCMS：m/z = 476 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.62 (s，1H)，9.07 (d，J = 4.4 Hz，1H)，8.97 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.60 - 8.51 (m，3H)，8.02 (d，J = 4.2 Hz，2H)，7.79 (s，1H)，7.71 (s，2H)，5.12 (s，1H)，2.94 (s，1H)，2.54 (s，1H)，2.20 (s，6H)，1.54 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 83 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image300
在室溫下將EPhos Pd G4 (68.1 mg，74.2 µmol)及Cs 2CO 3(103 mg，318 µmol)添加至含 中間物 4(50 mg，106 µmol)及4-甲基-1H-吡唑(21.7 mg，265 µmol)之二噁烷(10 mL)中。將此所得混合物在100℃加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC使用DCM:MeOH=10:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內37% B至73% B，73% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.23；得到呈白色固體狀之標題化合物(20.3 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.155 min，LCMS：m/z = 472 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.62 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.65 - 8.50 (m，4H)，7.97 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.77 - 7.69 (m，3H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，5.10 (s，1H)，2.93 (s，1H)，2.17 (d，J = 10.7 Hz，9H)，1.54 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 84 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 及N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 實例 85a ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 實例 85b ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image302
實例 84 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 及N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
在氮氣下向 中間物 5(100 mg，213 µmol，1 eq)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(73.2 mg，532 µmol，2.5 eq)、Cs 2CO 3(277 mg，852 µmol，4 eq)及Xantphos Pd G4 (37.8 mg，42.6 µmol，0.2 eq)。將混合物在100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。將反應物用20 mL水稀釋且用2×20 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層且用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：(管柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內40% B至70% B，70% B；波長：254/220 nm)，得到標題化合物(46.5 mg，產率：44.7%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.321 min，LCMS： m/z= 490 [M+1] 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.94 (t，J = 2.6 Hz，1H)，8.96 - 8.63 (m，2H)，8.49 (dt，J = 8.4，1.5 Hz，1H)，8.31 (s，1H)，7.88 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.60 (dd，J =8.5，4.2 Hz，1H)，6.55 (s，1H)，6.31 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.35 (q，J = 6.1 Hz，1H)，4.85 - 4.65 (m，2H)，4.59 - 4.31 (m，2H)，4.13 (s，1H)，3.62 - 3.30 (m，8H)，2.12(t，J = 5.9 Hz，2H)，1.38 (dd，J = 6.0，2.8 Hz，3H)。 對掌性分離： 實例 84 ：(46.5 mg，94.9 µmol，1 eq)藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：(管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm)，得到：
實例 85a ：第一溶離異構物(13.3 mg)，灰白色固體：LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.328 min，LCMS：m/z = 490 [M+1]。對掌性HPLC R=2.47， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.98 (d，J = 1.8 Hz，1H)，9.06 - 8.69 (m，2H)，8.65 - 8.48 (m，1H)，8.34 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.5，4.2Hz，1H)，6.59 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.34 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.37 (p，J = 6.0 Hz，1H)，4.93 - 4.72 (m，2H)，4.54 (dt，J = 22.3，6.0 Hz，2H)，4.16 (d，J = 4.3 Hz，1H),3.66 - 3.40 (m，5H)，3.33 (d，J = 3.9 Hz，3H)，2.15 (t，J = 5.7 Hz，2H)，1.41 (d，J = 5.9 Hz，3H)。
實例 85b ：第二溶離異構物(8.2 mg)，灰白色固體： LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.325 min，LCMS：m/z = 490 [M+1]。對掌性HPLC R=3.127，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.98 (s，1H)，8.99 - 8.72 (m，2H)，8.69 - 8.46 (m，1H)，8.34 (s，1H)，7.92 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.58(d，J = 2.1 Hz，1H)，6.34 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.43 - 5.28 (m，1H)，4.91 - 4.74 (m，2H)，4.54 (dt，J = 23.5，6.0 Hz，2H)，4.16 (s，1H)，3.58 - 3.26 (m，8H)，2.22 -2.05 (m，2H)，1.40 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 86 ：5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺 及5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺 實例 87a ：5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺 實例 87a ：5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image304
實例 86 ：5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺 及5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹唑啉-4-胺
在氮氣下向 中間物 4(100 mg，212 µmol，1 eq)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(72.9 mg，530 µmol，2.5 eq)、Cs 2CO 3(276 mg，848 µmol，4 eq)及Xantphos Pd G4 (37.6 mg，42.4 µmol，0.2 eq)。將混合物在100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用20 mL水稀釋且用2×20 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層且用20 mL鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：(管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內41% B至61% B；波長：254、220 nm)，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.8 mg，產率：29.6%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.493 min，LCMS： m/z= 491 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.33 (s，1H)，8.99 - 8.78 (m，2H)，8.58 - 8.41 (m，1H)，8.31 (d，J = 1.7 Hz，1H)，7.92 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.62 (dd，J = 8.5，4.2Hz，1H)，6.53 (t，J = 2.4 Hz，1H)，6.31 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.01 (d，J = 6.5 Hz，1H)，4.14 (d，J = 4.4 Hz，1H)，3.64 - 3.30 (m，7H)，2.85 (ddd，J = 13.0，7.8，2.9 Hz,1H)，2.48 - 2.01 (m，9H)，1.50 (dd，J = 6.0，3.6 Hz，3H)。 對掌性分離： 實例 86(30.8 mg，62.7 µmol，1 eq)藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：(管柱：Lux 5 um纖維素-4，2.12*25 cm，5 um；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：45 min內45% B至45% B；波長：220/254 nm)，得到：
實例 87a ：第一溶離異構物(3.7 mg)： LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.500 min，LCMS：m/z = 491 [M+1]。對掌性HPLC R=4.18， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.31 (s，1H)，8.89 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.79 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.48 (dd，J = 8.4，1.5 Hz，1H)，8.29 (s，1H)，7.90 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.51 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.29 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.08 - 4.89 (m，1H)，4.12 (d，J = 4.4 Hz，1H)，3.55 (dd，J = 11.2，4.8 Hz，1H)，3.43 (d，J = 12.8 Hz，3H)，3.29 (d，J = 2.5 Hz，3H)，2.83 (dd，J = 12.9，7.7 Hz，1H)，2.48 (p，J = 1.8 Hz，1H)，2.17 (s，8H)，1.49 (d，J = 6.0 Hz，3H)。
實例 87b ：第二溶離異構物(4.4 mg)：(ES，m/z)：RT = 1.502 min，LCMS：m/z = 491 [M+1]。對掌性HPLC R=5.094， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.98 (s，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.65 - 8.41 (m，3H)，8.40 (s，1H)，8.12 (s，1H)，7.94 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.57 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.43 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.97 (q，J = 6.4 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，3.16 (s，3H)，2.85 (s，3H)，1.65 (d，J = 6.4 Hz，3H)。 實例 88 ：2-((S)-1-(4-((5,7-二氟喹啉-6-基)胺基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-7-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image306
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在25℃下向 中間物 21(100 mg，555 µmol)於AcOH (10 mL)中之混合物中添加 中間物 19(586 mg，1.66 mmol)。將反應混合物在100℃攪拌隔夜。將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，產率：29.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.403 min，LCMS：m/z = 489 [M+1]。 步驟 2 ：2-((S)-1-(4-((5,7-二氟喹啉-6-基)胺基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-7-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇：
向(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(80 mg，163 µmol)於1,4-二噁烷中之溶液中添加2-[(3S)-吡咯啶-3-基]丙-2-醇(31.5 mg，244 µmol)、Cs 2CO 3(13.6 mg，16.3 µmol)及RuPhos Pd (159 mg，489 µmol)。將混合物在100℃攪拌3小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用20 mL鹽水洗滌有機層。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：管柱：Bridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內28% B至64% B；波長：254/220 nm，得到標題化合物(7.9 mg，產率：9.03%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.755 min，LCMS：537 m/z = [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.10 (s，1H)，9.01 (m，J = 4.3，1.7 Hz，1H)，8.57 - 8.46 (m，1H)，8.11 (s，1H)，7.82 (d，J = 10.7 Hz，1H)，7.65 (m，J = 8.5，4.3 Hz，1H)，6.45 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.26 (d，J = 2.0 Hz，1H)，4.89 (s，1H)，4.43 (s，1H)，3.62 - 3.51 (m，1H)，3.46 (t，J = 9.1 Hz，1H)，3.32 (d，J = 13.0 Hz，2H)，2.83 (m，J = 12.9，9.2 Hz，1H)，2.42 - 2.31 (m，2H)，2.13 (s，6H)，2.01 - 1.90 (m，2H)，1.49 (d，J = 5.9 Hz，3H)，1.24 (s，0H)，1.18 (s，6H)。 實例 89 ：7-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image308
將RuPhos Pd (6.7 mg，7.97 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(4.96 mg，7.97 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (4.38 mg，4.78 µmol)、第三丁醇鈉(46.0 mg，0.478 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(75 mg，0.159 mmol，1.00 eq)、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽(64.9 mg，0.239 mmol，1.5 eq)及 二甲基甲醯胺(2.9 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在90℃在N 2下攪拌8小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)梯度純化，得到呈固體狀之標題化合物(24.6 mg，32%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.59 min，LC-MS：m/z = 489 [M+1]； 1H NMR (DMSO) δ: 10.26 (s，1H)，9.04 (s，1H)，8.66 (d，J = 3.6 Hz，1H)，8.63 - 8.57 (m，1H)，8.18 (s，1H)，8.02 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.75 - 7.69 (m，1H)，6.72 (s，1H)，6.38 (s，1H)，5.51 (s，1H)，4.61 (s，2H)，4.18 (d，J = 11.6 Hz，1H)，4.13 (s，1H)，4.08 (d，J = 11.4 Hz，1H)，3.84 (t，J = 12.8 Hz，2H)，3.53 (d，J = 14.0 Hz，1H)，2.93 (d，J = 17.0 Hz，6H)，2.82 (s，1H)，1.96 (d，J = 8.1 Hz，1H)，1.44 (dd，J = 6.2，3.4 Hz，3H)。 實例 90 ：(R)-7-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image310
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪(50.0 mg，0.406 mmol，3.2 eq)及 二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃ 在N 2下攪拌8小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)梯度純化，並且濃縮所需產物峰，且在C18管柱上經逆相再純化，得到呈固體狀之標題化合物(47.5 mg，73%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.30 min，LC-MS：m/z = 513 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.12 - 8.90 (m，2H)，8.79 - 8.52 (m，3H)，8.03 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.75 (td，J = 8.4，4.3 Hz，1H)，7.57 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.22 (d，J = 2.4 Hz，1H)，6.94 - 6.70 (m，1H)，5.90 - 5.64 (m，1H)，5.10 - 4.93 (m，2H)，4.86 (bs，1H)，4.63 (t，J = 5.4 Hz，2H)，4.22 (tt，J = 5.0，2.3 Hz，2H)，4.12 - 3.91 (m，1H)，3.70 (dd，J = 14.3，1.9 Hz，1H)，3.11 (s，6H)，1.63 (d，J = 6.1 Hz，3H)。 實例 91 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image312
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷(50.0 mg，0.406 mmol，3.5 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃ 在N 2下攪拌8小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)梯度純化，並且濃縮所需產物峰，且在C18管柱上經逆相再純化，得到呈固體狀之標題化合物(23.5 mg，34%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.73 min，LC-MS：m/z = 503 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.07 - 8.99 (m，1H)，8.80 ( bs，1H)，8.70 (s，1H)，8.62 (s，1H)，8.04 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.08 (d，J = 2.3 Hz，1H)，6.67 (d，J = 8.6 Hz，1H)，5.70 (s，1H)，4.86 (s，1H)，4.06 - 4.00 (m，1H)，3.98 (q，J = 5.9，5.0 Hz，2H)，3.72 (d，J = 5.3 Hz，1H)，3.70 - 3.62 (m，2H)，3.60 (d，J = 3.7 Hz，2H)，3.09 (d，J = 2.7 Hz，6H)，1.59 (d，J = 6.1 Hz，3H)，0.91 (d，J = 2.4 Hz，2H)，0.82 - 0.73 (m，2H) 實例 92 ：((S)-4-(5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)嗎啉-3-基)甲醇
Figure 02_image314
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、嗎啉-3S-基甲醇(44.8 mg，0.383 mmol，3.0 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃ 在N 2下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)梯度純化，得到呈固體狀之標題化合物(53.1 mg，82%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.51 min，LC-MS：m/z = 507 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.00 (dd，J = 4.5，2.0 Hz，1H)，8.72 (d，J = 9.5 Hz，1H)，8.64 (d，J = 9.6 Hz，1H)，8.57 (s，1H)，8.01 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.74 (dt，J = 8.5，3.9 Hz，1H)，6.88 (d，J = 2.2 Hz，1H)，6.50 (d，J = 2.2 Hz，1H)，5.70 - 5.60 (m，1H)，4.17 - 4.05 (m，1H)，4.05 - 3.96 (m，1H)，3.67 (dd，J = 14.2，2.1 Hz，1H)，3.28 (s，5H)，3.09 (d，J = 5.7 Hz，7H)，1.62 (d，J = 6.3 Hz，4H)，1.40 (s，1H)，1.31 (m，J = 17.0 Hz，1H)，OH寬峰。 實例 93 ：(R)-1-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-醇
Figure 02_image316
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、3-甲基氮雜環丁烷-3-醇(33.3 mg，0.383 mmol，3.0 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃在N 2下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈固體狀之標題化合物(65.7 mg，98%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.52 min，LC-MS：m/z = 477 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.01 (dd，J = 4.4，1.7 Hz，1H)，8.74 (dd，J = 8.6，2.1 Hz，1H)，8.65 (td，J = 8.8，2.2 Hz，1H)，8.55 (s，1H)，8.01 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.76 (ddd，J = 8.6，4.5，1.7 Hz，1H)，6.58 (d，J = 1.8 Hz，1H)，6.18 (d，J = 1.8 Hz，1H)，5.62 (p，J = 6.8 Hz，1H)，4.19 - 4.11 (m，2H)，4.08 (t，J = 8.9 Hz，2H)，4.01 (dd，J = 14.2，9.6 Hz，1H)，3.66 (dd，J = 14.1，2.0 Hz，1H)，3.08 (s，6H)，1.64 - 1.58 (m，6H)。 實例 94 ：(R)-1-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)-4-甲基哌啶-4-醇
Figure 02_image318
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、4-甲基哌啶-4-醇(44.1 mg，0.383 mmol，3.0 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃在N 2下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈固體狀之標題化合物(65.7 mg，98%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.47 min，LC-MS：m/z = 505 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.00 (dd，J = 4.4，1.7 Hz，1H)，8.71 - 8.57 (m，3H)，8.01 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.73 (ddd，J = 8.5，4.5，1.7 Hz，1H)，7.09 (d，J = 2.2 Hz，1H)，6.68 (d，J = 2.1 Hz，1H)，5.66 (s，1H)，4.01 (dd，J = 14.2，9.6 Hz，1H)，3.92 (d，J = 13.6 Hz，2H)，3.71 - 3.64 (m，1H)，3.59 (ddd，J = 14.7，11.0，4.3 Hz，2H)，3.10 (s，6H)，1.83 - 1.70 (m，4H)，1.60 (d，J = 6.1 Hz，3H)，1.33 (s，3H)。 實例 95 ：(R)-2-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)異噻唑啶1,1-二氧化物
Figure 02_image320
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、異噻唑啶1,1-二氧化物(46.4 mg，0.383 mmol，3.0 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃在N 2下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈固體狀之標題化合物(65.7 mg，98%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.54 min，LC-MS：m/z = 511 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.04 (dt，J = 3.6，1.7 Hz，1H)，8.80 - 8.74 (m，1H)，8.75 (s，1H)，8.61 (td，J = 8.9，2.9 Hz，1H)，8.05 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.78 (ddd，J = 8.8，4.5，2.5 Hz，1H)，7.35 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.22 (t，J = 1.8 Hz，1H)，5.62 - 5.54 (m，1H)，4.08 (dddd，J = 11.3，9.2，6.4，3.2 Hz，3H)，3.73 - 3.62 (m，3H)，3.09 (s，6H)，2.66 (p，J = 6.8 Hz，2H)，1.67 (d，J = 6.1 Hz，3H)。 實例 96 ：(R)-1-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image322
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、吡咯啶-2-酮(32.6 mg，0.383 mmol，3.0 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在95℃在N 2下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-25% (甲醇/二氯甲烷)純化，接著使用0-40% (經1% TFA改性之水/乙腈)梯度進行逆相純化，得到呈固體狀之標題化合物(56.8 mg，94%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.65 min，LC-MS：m/z = 475 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.07 (dd，J = 4.6，1.5 Hz，1H)，8.84 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.79 (s，1H)，8.67 (t，J = 8.7 Hz，1H)，8.20 (d，J = 1.9 Hz，1H)，8.07 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.83 (dd，J = 8.5，4.5 Hz，1H)，7.75 (d，J = 1.9 Hz，1H)，5.60 (dtt，J = 11.5，7.6，3.7 Hz，1H)，4.20 - 4.05 (m，3H)，3.68 (dd，J = 14.2，2.0 Hz，1H)，3.10 (s，6H)，2.76 (t，J = 8.1 Hz，2H)，2.29 (p，J = 7.6 Hz，2H)，1.68 (d，J = 6.2 Hz，3H) 實例 97 ：(R)-6-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物
Figure 02_image324
將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物(28.2 mg，0.191 mmol，1.5 eq)及 二甲基甲醯胺(2.3 mL)在室溫下合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃在N 2下攪拌1小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。將產物萃取至有機層中。濃縮有機層，且藉由逆相純化使用0-40% (經1% TFA改性之水/乙腈)梯度進行純化，得到呈固體狀之標題化合物(25.3 mg，36%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.62 min，LC-MS：m/z = 537 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 8.88 (dd，J = 4.3，1.8 Hz，1H)，8.57 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.50 - 8.44 (m，2H)，7.89 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.61 (dd，J = 8.6，4.3 Hz，1H)，6.56 (d，J = 2.0 Hz，1H)，6.15 (d，J = 1.9 Hz，1H)，5.51 (t，J = 7.8 Hz，1H)，4.67 (dd，J = 16.3，10.2 Hz，2H)，4.33 (d，J = 10.2 Hz，2H)，4.10 - 4.02 (m，2H)，3.90 (dd，J = 14.2，9.6 Hz，1H)，3.54 (dd，J = 14.4，2.0 Hz，1H)，2.97 (s，6H)，2.44 (dd，J = 10.1，7.4 Hz，2H)，1.50 (d，J = 6.1 Hz，3H)。 實例 98 ：7-((S)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基) 及7-((R)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 實例 99a ：7-((S)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基) 或7-((R)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 實例 99b ：7-((R)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 或7-((S)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)
Figure 02_image326
實例 98 ：7-((S)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基) 及7-((R)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
將RuPhos Pd (71.0 mg，85.0 µmol)、Cs 2CO 3(554 mg，1.70 mmol)、 中間物 4(400 mg，850 µmol)及2-(二氟甲基)嗎啉(233 mg，1.70 mmol)於二噁烷(20 mL)中之反應混合物在N 2下加熱至100℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，且用水(100 mL*3)及飽和鹽水(100 mL*1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內25% B至70% B，70% B；波長：254/220 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(256 mg，產率：57.2%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.760 min，LCMS： m/z= 527 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.42 (s，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.75 (td，J = 9.0，2.0 Hz，1H)，8.51 (dd，J = 8.3，1.4 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，7.94 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.98 (t，J = 2.2 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.2 Hz，1H)，6.18 (d，J = 3.2 Hz，1H)，5.08 - 5.02 (m，1H)，4.09 (d，J = 11.5 Hz，1H)，3.92 (m，3H)，3.80 - 3.70 (m，1H)，3.05 -2.95 (m，1H)，2.94 - 2.82 (m，2H)，2.50 - 2.43 (m，1H)，2.18 (s，6H)，1.48 (dd，J = 6.1，1.5 Hz，3H)。 步驟 2 ：對掌性分離 含實例98 (7-((S)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基) 及7-((R)-2-(二氟甲基)嗎啉基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺) (10.3 mg，19.5 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：16 mL/min；梯度：26 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：19.595；RT2 (min)：22.461；樣品溶劑：EtOH-HPLC，得到：
實例 99a ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(0.2 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.615 min，LCMS：m/z = 527 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 3.330 min，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.41 (s，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.76 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.55 - 8.48 (m，1H)，8.40 (s，1H)，7.94 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.98 (d，J = 2.4 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.2 Hz，1H)，6.18 (d，J = 3.3 Hz，1H)，5.06 (s，1H)，4.09 (dd，J = 11.2，3.0 Hz，1H)，3.93 (q，J = 11.5，10.4 Hz，3H)，3.81 - 3.70 (m，1H)，3.02 - 2.83 (m，3H)，2.57 (s，1H)，2.19 (s，6H)，1.48 (d，J = 6.0 Hz，3H)。
實例 99b ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(1 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.626 min，LCMS：m/z = 527 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 3.993 min，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.41 (s，1H)，8.93 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.75 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.51 (dt，J = 8.4，1.4 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，7.94 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.99 (d，J = 2.3 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.3 Hz，1H)，6.17 (d，J = 3.3 Hz，1H)，5.06 (s，1H)，4.13 - 4.06 (m，1H)，3.91 (dd，J = 24.5，12.0 Hz，3H)，3.74 (td，J = 11.5，2.7 Hz，1H)，2.98 (td，J = 12.1，3.5 Hz，1H)，2.87 (dd，J = 12.5，10.9 Hz，2H)，2.54 (s，1H)，2.19 (s，6H)，1.48 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 100 ：(R)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-(甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image328
向 中間物 9(120 mg，0.2296 mmol)於EtOH中之溶液中添加甲胺(71.1 mg，2.29 mmol)。將混合物在80℃攪拌3小時。將溶液真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化：[XBridge製備型OBD C18管柱，30×150 mm，5 µm，8 min內50-80%之甲醇/水(用10 mM NH 4HCO 3及0.1%氨緩衝)，流動速率：60 mL/min，UV偵測(λ = 220、254 nm]，RT = 1.635 min，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(33.4 mg，產率：32.1%)。LC-MS： (ES， m/z)：RT = 1.261 min，LC-MS：m/z = 488 [M+1]；HPLC：RT = 2.944 min： 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.93 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.74 (t， J= 8.8 Hz，1H)，8.55 - 8.42 (m，3H)，8.16 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.95 (dd， J= 9.3，1.3 Hz，1H)，7.63 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.57 (d， J= 1.4 Hz，1H)，7.43 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.13 (dt， J= 11.3，5.9 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.99 (dd， J= 12.7，6.2 Hz，1H)，2.94 - 2.83 (m，1H)，2.30 (s，3H)，1.50 (d， J= 6.1 Hz，3H)。 實例 101 ：(R)-5-((1-(氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image330
向氮雜環丁烷(8.73 mg，153 µmol)於MeOH中之溶液中添加中間物9 (40 mg，76.5 µmol)。將混合物在80℃攪拌2小時。將反應物真空濃縮，且藉由製備型HPLC純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內35% B至52% B，波長：254、220 nm；RT1 (min)：7.12，得到呈白色固體狀之標題化合物(2 mg，5.4%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.156 min，LC-MS：m/z = 484 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.75 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.74 (dt，J = 11.9，8.9 Hz，1H)，8.60 - 8.46 (m，3H)，8.17 (s，1H)，7.98 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.59 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.43 (s，1H)，5.01 (d，J = 5.6 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.16 (t，J = 7.0 Hz，4H)，2.83 (t，J = 5.0 Hz，2H)，1.73 (t，J = 7.1 Hz，2H)，1.47 (d，J = 6.1 Hz，3H)。 實例 102 ：(R)-5-((1-(乙基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image332
將含 中間物 9(100 mg，191 µmol)及EtNH 3之MeOH (1 M)在80℃攪拌2小時。將反應物真空濃縮，且藉由製備型HPLC純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 um；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內35% B至45% B，波長：254、220 nm；RT1 (min)：7.1，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.5 mg，10.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.036 min，LC-MS：m/z = 472.1 [M+1]； 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.94 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.74 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.56 - 8.46 (m，3H)，8.17 (s，1H)，7.95 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.45 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.13 (q，J = 5.6 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.10 - 2.86 (m，2H)，2.63 - 2.53 (m，2H)，1.50 (d，J = 6.1 Hz，3H)，0.82 (t，J = 7.1 Hz，3H)。 實例 103 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹喏啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image334
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹喏啉-6-基)喹唑啉-4-胺
向 中間物 19(100 mg，0.283 mmol)於AcOH (2 mL)中之溶液中添加喹喏啉-6-胺(41.0 mg，283 µmol)。將混合物在80℃攪拌3小時。將H 2O (20 mL)添加至混合物中。藉由過濾收集固體，且用H 2O (50 mL)及PE (50 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之所需產物(110 mg)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.859，LCMS： m/z= 453 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹喏啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
在N 2下向40 mL密封管中放入含(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(喹喏啉-6-基)喹唑啉-4-胺(100 mg，484 μmol)之二噁烷(2 mL)、H 2O (0.5 mL)，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(110 mg，484 μmol)、K 2CO 3(100 mg，484 μmol)及Pd(dppf)Cl 2(17.6 mg，24.2 μmol)。將所得溶液在100℃攪拌2小時。將混合物用EA (20 mL)稀釋且用鹽水(10 mL * 2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化。將殘餘物真空濃縮，且藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18，30 * 150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內48% B至58% B，58% B；波長：254/220 nm)純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(21.2 mg，產率：19.4%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.958 min，LCMS： m/z= 455 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.82 (s，1H)，8.95 - 8.87 (m，2H)，8.85 (d， J= 1.9 Hz，1H)，8.66 (s，1H)，8.50 (s，1H)，8.20 - 8.11 (m，3H)，7.61 (d， J= 1.4 Hz，1H)，7.44 (d， J= 1.5 Hz，1H)，5.16 (s，1H)，3.92 (s，3H)，3.07 (dd， J= 12.9，8.8 Hz，1H)，2.54 (d， J= 4.3 Hz，1H)，2.29 (s，6H)，1.53 (d， J= 5.8 Hz，3H)。 實例 104 ：(R)-N-(3,5-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image336
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(3,5-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺 將 中間物 19(60 mg，203 µmol)、 中間物 20(36.5 mg，203 µmol)及CH 3COOH在100℃攪拌12小時。將溶液真空濃縮。粗化合物藉由製備型TLC：(DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(35 mg，產率：42.4%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.715 min，LCMS：m/z = 488 [M+1] 步驟 2 ：(R)-N-(3,5-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
向維持在N 2氛圍下之8 ml小瓶中添加(R)-7-溴-N-(3,5-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(20 mg，0.0409 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(10.2 mg，49.1 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.22 mg，4.09 µmol)、K 2CO 3(11.3 mg，81.9 µmol)、2 mL 1,4-二噁烷及0.5 mL H 2O。將混合物在80℃攪拌3小時。用EA萃取反應物且將有機層真空濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內46% B至79% B，79% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.72；得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.3 mg，產率：21.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.117 min，LCMS：m/z = 490 [M+1]；1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 8.97 - 8.85 (m，1H)，8.82 (dd，J = 2.8，0.9 Hz，1H)，8.51 (s，1H)，8.28 - 8.18 (m，2H)，8.07 (d，J = 0.9 Hz，1H)，8.01 - 7.92 (m，1H)，7.54 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.44 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.17 (s，1H)，3.98 (s，3H)，3.13 - 3.00 (m，1H)，2.61 (dd，J = 13.3，3.6 Hz，1H)，2.30 (s，6H)，1.58 (d，J = 6.1 Hz，3H)。 實例 105 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image338
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(2-甲基喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
將 中間物 19(150 mg，424 µmol)及2-甲基喹啉-6-胺(134 mg，848 µmol)於AcOH (5 mL)中之反應混合物在100℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC用DCM:MeOH=20:1純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.803 min，LCMS：m/z = 466 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(14.8 mg，18.2 µmol)及K 2CO 3(25.1 mg，182 µmol)添加至含(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(2-甲基喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(85 mg，182 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(37.8 mg，182 µmol)之二噁烷/H 2O (4 mL/1 mL)中。將反應物在80℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC用DCM:MeOH=20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內41% B至60% B，60% B；波長：254、220 nm。此得到呈白色固體狀之標題化合物(46.5 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.924 min，LCMS：m/z = 468 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.63 (s，1H)，8.55 (s，1H)，8.48 (d，J = 10.1 Hz，2H)，8.23 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.14 (s，1H)，8.01 (dd，J = 9.0，2.3 Hz，2H)，7.55 (s，1H)，7.40 (d，J = 9.4 Hz，2H)，5.12 (s，1H)，3.91 (s，3H)，3.03 (s，1H)，2.65 (s，6H)，2.53 (s，1H)，2.26 (s，6H)，1.52 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 106 ：(R)-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image340
步驟 1 ：(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將 中間物 19(200 mg，566 µmol)添加至含 中間物 21(304 mg，1.69 mmol)之AcOH (5 mL)中。將反應物在100℃攪拌18小時。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物用CH 2Cl 2(80 mL)溶解，用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)中和。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：36.2%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.378 min，LCMS： m/z= 489 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在25℃下向(R)-7-溴-N-(5,7-二氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)喹唑啉-4-胺(100 mg，204 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(84.8 mg，408 µmol)、1,4-二噁烷(8.00 mL)及H 2O (2.00 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(49.9 mg，61.2 µmol)及K 2CO 3(56.3 mg，408 µmol)。將反應混合物在80℃在N2下攪拌3小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化： 管柱：YMC-Acts Trait C18 Expr’s，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內30% B至63% B；波長：254/220 nm，得到標題化合物(39.3 mg，產率：39.3%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.334 min，LCMS： m/z= 490 [M+1]，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.40 (s，1H)，9.01 (m，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.59 - 8.44 (m，2H)，8.32 (s，1H)，8.13 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.83 (m，J = 10.8，1.7 Hz，1H)，7.69 - 7.45 (m，2H)，7.35 (d，J = 1.5 Hz，1H)，4.96 (m，J = 9.7，4.3 Hz，1H)，3.90 (s，3H)，2.85 (m J = 12.9，9.2 Hz，1H)，2.48 - 2.12 (m，1H)，2.11 (s，6H)，1.51 (d，J = 5.9 Hz，3H)，1.21 (s，1H)。 實例 107 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟-2-甲基喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image342
步驟 1 ：(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟-2-甲基喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
將 中間物 22(150 mg，851 µmol)及 中間物 19(240 mg，680 µmol)於乙酸(4 mL)中之反應混合物在100℃攪拌2小時。將所得混合物添加至冰水中，且用飽和NaHCO 3(水溶液)調節至pH= 8。將混合物用EA (100 mL)稀釋且用鹽水(50 mL *2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，產率：33.4%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.867 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟-2-甲基喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
將Pd(dppf)Cl 2(8.6 mg，10.3 µmol)、K 2CO 3(21.2 mg，154 µmol)、(R)-7-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟-2-甲基喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(50 mg，103 µmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(32.0 mg，154 µmol)、H 2O (4 mL)及二噁烷(16 mL)之反應混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。將反應物冷卻且用DCM (100 mL)稀釋，並且用水(50 mL *2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 min內16% B至64% B，64% B；波長：254/220 nm。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(13.5 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.357 min，LCMS：m/z = 486 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.55 (s，1H)，8.60 (t， J= 8.8 Hz，1H)，8.47 (d， J= 1.4 Hz，2H)，8.40 (d， J= 8.7 Hz，1H)，8.15 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.84 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.59 - 7.49 (m，2H)，7.42 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.11 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.88 (dd， J= 13.0，8.3 Hz，1H)，2.69 (s，3H)，2.48 (d， J= 4.1 Hz，1H)，2.18 (s，6H)，1.51 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 108 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(8-氟喹啉-7-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image344
將Xantphos (47.3 mg，39.8 µmol)、Pd 2(dba) 3(23.0 mg，39.8 µmol)、Cs 2CO 3(194 mg，597 µmol)、 中間物 30(90 mg，398 µmol)、 中間物 28(155 mg，477 µmol)及二噁烷(4 mL)之反應混合物在80℃在N 2下攪拌5小時。將混合物用100 mL DCM稀釋且用40 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:EA = 15:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內31% B至51% B，51% B；波長：254、220 nm；此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(65.6 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.357 min，LCMS：m/z = 472[M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.56 (d， J= 1.9 Hz，1H)，8.83 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.58 (dd， J= 9.1，7.1 Hz，1H)，8.41 (s，1H)，8.39 - 8.26 (m，2H)，8.04 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.75 (dd， J= 9.1，1.5 Hz，1H)，7.51 - 7.40 (m，2H)，7.34 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.04 (q， J= 6.2 Hz，1H)，3.80 (s，3H)，2.78 (dd， J= 13.0，8.0 Hz，1H)，2.42 (d， J= 4.3 Hz，1H)，2.07 (s，6H)，1.40 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 109 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹喏啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image346
將XantPhos (40.7 mg，70.4 µmol)、Pd 2(dba) 3(32.2 mg，35.2 µmol)、Cs 2CO 3(172 mg，528 µmol)、 中間物 28(114 mg，352 µmol)、 中間物 31(80 mg，352 µmol)及二噁烷(6 mL)之反應混合物在N 2下加熱至100℃後保持2小時。用 EA (3×30 mL)萃取反應物。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內16% B至59% B；波長：254/220 nm。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(45.0 mg，產率：27%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.963 min，LCMS： m/z= 473 [M+1]， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d 6) δ 10.75 (s，1H)，9.04 - 8.95 (m，3H)，8.56 (s，1H)，8.50 (s，1H)，8.18 (s，1H)，8.03 (dd，J = 9.4，1.5 Hz，1H)，7.61 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.48 (s，1H)，5.18 (s，1H)，3.93 (s，3H)，2.91 (dd，J = 12.9，8.0 Hz，1H)，2.55 (m，1H)，2.20 (s，6H)，1.53 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 110 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(4-氟喹啉-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image348
將XantPhos (31.8 mg，55.0 µmol)、Pd 2(dba) 3(25.1 mg，27.5 µmol)、 中間物 28(90 mg，275 µmol)、3-溴-4-氟喹啉(93.1 mg，412 µmol)於二噁烷(2 mL)中之反應混合物在N 2下加熱至100℃後保持2小時。用水稀釋且用 EA萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內23% B至66% B；波長：254/220 nm。此產生呈白色固體狀之標題化合物(74.7 mg，產率：57%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.067 min，LCMS： m/z= 472 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 10.55 (s，1H)，9.47 (d，J = 9.7 Hz，1H)，8.47 (d，J = 18.2 Hz，2H)，8.18 - 8.10 (m，3H)，7.85 (ddd，J = 8.4，5.0，1.5 Hz，1H)，7.75 (t，J = 7.6 Hz，1H)，7.59 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.42 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.11 - 5.04 (m，1H)，3.92 (s，3H)，2.92 (dd，J = 12.9，8.8 Hz，1H)，2.49 - 2.44 (m，1H)，2.18 (s，6H)，1.53 (d，J = 5.9 Hz，3H)。 實例 111 ：(R)-2-(1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)丙烷-1,3-二醇： 實例 112 ：(3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丁-1-醇：
Figure 02_image350
將 實例 3(20.7 mg，0.044 mmol)於1 mL TFA及200 µL MeOH中之混合物加熱至90℃後保持1小時。觀測到兩種產物。將反應混合物真空濃縮且溶解於DMSO中。接著使用Xbridge製備型OBD C18 5.0 mm管柱，用0-40%之經0.1% TFA改性之乙腈/水進行逆相純化。合併適當的溶離份，得到：
實例 111 ：(R)-2-(1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)丙烷-1,3-二醇(14.4 mg，0.029 mmol，68.0%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.4 min，LC-MS： m/z= 489 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ ppm: 8.79 (s，1H)，8.53 - 8.45 (m，1H)，8.40 (d，J = 9.6 Hz，1H)，8.32 - 8.28 (m，1H)，8.14 - 8.09 (m，1H)，7.97 - 7.90 (m，1H)，7.86 - 7.79 (m，1H)，7.53 (dd，J = 9.3，4.6 Hz，1H)，7.40 (s，1H)，7.35 (s，1H)，5.22 (d，J = 7.6 Hz，1H)，3.95 - 3.86 (m，3H)，3.84 (d，J = 11.7 Hz，3H)，3.71 (dd，J = 20.7，9.3 Hz，2H)，2.14 (s，1H)，1.53 (t，J = 4.9 Hz，3H)。
實例 112 ：(3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丁-1-醇(1.3 mg，2.59 µmol，5.97%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.55 min，LC-MS： m/z= 503 [M+1]。 實例 113 ：(3R)-2-(氯甲基)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-1-醇：
Figure 02_image352
將 實例 3於1 mL之1N HCl (水溶液)中之混合物加熱至45℃後保持16小時。將反應混合物真空濃縮，且將殘餘物溶解於DMSO中。接著進行逆相純化： Xbridge製備型OBD C18 5.0 mm管柱，用0-40%之經0.1% TFA改性之乙腈/水。分離標題化合物(8.5 mg，0.017 mmol，77%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.6 min，LC-MS： m/z= 507 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ 11.29 - 10.67 (m，1H)，9.09 - 8.96 (m，1H)，8.71 - 8.50 (m，3H)，8.45 (s，0.2H)，8.21 - 8.14 (m，1H)，8.06 (s，0.8H)，7.98 (s，1H)，7.74 - 7.63 (m，1H)，7.63 - 7.45 (m，2H)，5.44 (s，1H)，5.28 (s，1H)，4.04 - 3.86 (m，6H)，3.83 - 3.65 (m，1H)，2.23 (s，1H)，1.64 - 1.48 (m，3H)。 實例 114 ：(R)-5-((1-(環丙基(甲基)胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image354
步驟 1 ：5-氟-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
合併 中間物 2(500 mg，1.291 mmol)、Xantphos Pd G3 (61.3 mg，0.065 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(322 mg，1.550 mmol)、DMF (5 mL)及磷酸鉀(2M溶液，1291 µl，2.58 mmol)。將反應物用氮氣鼓泡且加熱至100℃後保持16小時。冷卻至室溫，用DCM萃取且用水洗滌。將合併之有機層濃縮，且殘餘物藉由CC純化，用0-20%之經1% NH 4OH改性之MeOH/DCM溶離，得到標題化合物(379.0 mg，0.976 mmol，76%產率)。LC-MS：(ES， m/z)：RT = 2.5 min，LC-MS： m/z= 389 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-1-(環丙基(甲基)胺基)丙-2-醇：
用2 mL ACN及500 mg固體負載之碳酸鹽使環丙基-甲基-胺鹽酸鹽(0.713 g，6.63 mmol)游離鹼化。在室溫攪拌2小時，然後過濾掉樹脂。將濾液逐滴添加至(R)-環氧丙烷(0.35 g，6.03 mmol)於ACN (2 mL)中之室溫溶液中，然後加熱至80℃後保持1小時。真空濃縮至最小體積，且粗物質不經分離即用於下一步驟中。 步驟 3 ：(R)-5-((1-(環丙基(甲基)胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
將(R)-1-(環丙基(甲基)胺基)丙-2-醇(33.3 mg，0.257 mmol)、5-氟-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(50.0 mg，0.129 mmol)、氫化鈉(15.45 mg，0.386 mmol)及DMA (2 mL)加熱至90℃後保持1小時。冷卻至室溫且真空濃縮。添加2 mL DCM及1 mL水。用DCM萃取多次。合併有機層且濃縮。將殘餘物溶解於最少量之DMSO中，且藉由製備型HPLC純化： Xbridge製備型OBD C18 5.0 um管柱，用0-40%之經0.1% TFA改性之乙腈/水，得到標題化合物(28.1 mg，0.056 mmol，43.4%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.2 min，LC-MS： m/z= 498 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.03 (d，J = 5.2 Hz，1H)，8.79 (d，J = 3.7 Hz，1H)，8.74 (d，J = 9.4 Hz，2H)，8.67 (d，J = 9.7 Hz，1H)，8.42 (d，J = 3.8 Hz，1H)，8.18 (d，J = 3.8 Hz，1H)，8.04 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.82 - 7.71 (m，2H)，7.62 (d，J = 3.9 Hz，1H)，5.95 (s，1H)，4.19 (t，J = 11.7 Hz，1H)，4.01 (d，J = 3.8 Hz，3H)，3.85 (d，J = 14.5 Hz，1H)，3.15 (d，J = 3.8 Hz，3H)，3.00 (q，J = 5.9，5.4 Hz，1H)，1.65 (t，J = 5.1 Hz，3H)，1.05 (s，3H)，0.95 (d，J = 8.0 Hz，1H)。 實例 115 ：(R)-5-((1-(環丙基(甲基)胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
Figure 02_image356
步驟 1 ：(R)-1-(環丁基(甲基)胺基)丙-2-醇：
使用2 mL乙腈及200 mg固體負載之碳酸鹽樹脂使環丁基-甲基-胺鹽酸鹽(0.230 g，1.891 mmol)游離鹼化。在室溫攪拌2小時，然後過濾溶液。在室溫下將濾液逐滴添加至(R)-環氧丙烷(0.12 g，2.03 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中，然後加熱至80℃後保持1小時。真空濃縮至最小體積，且將粗物質用於下一步驟。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(環丁基(甲基)胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
將(R)-1-(環丁基(甲基)胺基)丙-2-醇(36.9 mg，0.257 mmol)、5-氟-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 [[ 產物實例 114 ，步驟 1]](50.0 mg，0.129 mmol)及氫化鈉(15.45 mg，0.386 mmol)與DMA (2 mL)合併，且加熱至90℃後保持1小時。冷卻至室溫且真空濃縮。添加2 mL DCM及1 mL水。用DCM (2 mL)萃取若干次。合併有機層且濃縮。溶解於最少量之DMSO中，且藉由製備型HPLC，使用Xbridge製備型OBD C18 5.0 um管柱用0-40%之經0.1% TFA改性之乙腈/水進行純化。分離標題化合物(27.8 mg，0.054 mmol，41.8%產率)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 2.2 min，LC-MS： m/z= 512 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ ppm: 9.02 (d，J = 4.8 Hz，1H)，8.79 (d，J = 3.6 Hz，1H)，8.70 (d，J = 8.6 Hz，1H)，8.62 (d，J = 9.4 Hz，1H)，8.42 (d，J = 3.6 Hz，1H)，8.18 (d，J = 3.8 Hz，1H)，8.07 - 7.99 (m，1H)，7.82 - 7.71 (m，2H)，7.63 (d，J = 3.8 Hz，1H)，5.78 (d，J = 8.5 Hz，1H)，4.01 (d，J = 3.6 Hz，3H)，3.99 - 3.82 (m，3H)，2.95 (d，J = 3.6 Hz，3H)，2.36 (q，J = 13.5，11.5 Hz，4H)，1.80 (q，J = 10.8，10.1 Hz，2H)，1.65 (t，J = 5.0 Hz，3H)。 實例 116 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟喹啉-3-醇
Figure 02_image358
步驟 1 ：(R,E)-N'-(2-氰基-3-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒
將 中間物 19(500 mg，1.41 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(293 mg，1.41 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(109 mg，0.141 mmol)、K 2CO 3(389 mg，2.82 mmol)於二噁烷(6 mL)/H 2O (2 mL)中之反應混合物在80℃攪拌4小時，然後濃縮，且藉由製備型HPLC (DCM/CH 3OH=20/1)純化，得到標題化合物(400 mg，產率：70%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.736 min，LCMS： m/z= 355 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟喹啉-3-醇
將(R,E)-N'-(2-氰基-3-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(354 mg，0.1 mmol)及中間物29 (354 mg，0.2 mmol)於HOAc (2 mL)中之反應混合物在100℃攪拌10小時。將反應物濃縮，且 藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 min內8% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：9；運行次數：0)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.7 mg) LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.857 min，LCMS： m/z= 488 [M+1]， 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.71 (s，1H)，10.56 (s，1H)，8.58 (d， J= 2.7 Hz，1H)，8.52 - 8.39 (m，3H)，8.16 (s，1H)，7.81 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.56 (dd， J= 6.4，2.1 Hz，2H)，7.43 (s，1H)，5.13 (d， J= 10.8 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.89 (dd， J= 12.9，8.2 Hz，1H)，2.50 (d， J= 17.3 Hz，1H)，2.18 (s，6H)，1.51 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 實例 117 ：7-(1-乙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image360
步驟 1 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-4-胺：
將Pd(dppf)Cl 2(8.40 mg，10.3 µmol)、KOAc (30.5 mg，309 µmol)、 中間物 32(50 mg，103 µmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(78.4 mg，309 µmol)於二噁烷(3 mL)中之反應混合物在100℃在N 2下加熱3小時。蒸發混合物，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(50 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.350 min，LCMS：m/z = 530 [M+1]。 步驟 2 ：7-(1-乙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
將Pd(dppf)Cl 2(7.70 mg，9.44 µmol)、K 2CO 3(19.4 mg，141 µmol)、N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-4-胺(50 mg，94.4 µmol)、 中間物 12(11.8 mg，47.2 µmol)於二噁烷/H 2O (3 mL/1 mL)中之反應混合物在80℃在N 2下加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC使用DCM:MeOH=20:1純化。殘餘物 藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內35% B至71% B，71% B；波長：254/220 nm；得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.0 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.633 min，LCMS：m/z = 528 [M+1]，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.29 (s，1H)，9.00 (t，J = 8.9 Hz，2H)，8.53 (d，J = 10.5 Hz，2H)，8.43 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.71 (d，J = 1.4 Hz，2H)，7.49 (s，1H)，4.96 (s，1H)，2.75 (s，2H)，2.32 - 2.19 (m，7H)，1.95 (d，J = 11.0 Hz，2H)，1.42 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例 118 ：(R)-7-(3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image362
步驟 1 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-4-胺：
向 中間物 4(120 mg，255 µmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(129 mg，509 µmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.DCM (20.7 mg，25.4 µmol)及KOAc (49.9 mg，509 µmol)。將混合物在100℃在N 2下攪拌隔夜。將反應物用20 mL水稀釋，用2×20 mL乙酸乙酯萃取，且合併有機層。有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，產率：61.0%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.792 min，LCMS：m/z =518 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-7-(3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺：
向(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-4-胺(80 mg，158 µmol)及4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑(53.8 mg，237 µmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.DCM (12.8 mg，15.8 µmol)及K 2CO 3(43.6 mg，316 µmol)。將混合物在80℃在N 2下攪拌3小時。將反應物用20 mL水稀釋，用2×20 mL乙酸乙酯萃取，且合併有機層。有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Altus Trait C18，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內65% B至75% B；波長：254/220 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.6 mg，產率：20.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.654 min，LCMS：m/z =538 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.63 (s，1H)，8.95 (m，J = 4.3，1.7 Hz，1H)，8.63 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.55 - 8.39 (m，3H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65 (m，J = 8.4，4.4 Hz，1H)，7.63 - 7.19 (m，3H)，5.13 - 4.73 (m，1H)，3.85 (s，3H)，2.91 (m，J = 12.9，8.5 Hz，1H)，2.17 (s，7H)，1.54 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 119 ：(R)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇 及(S)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇 實例 120 ：(R)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇 或(S)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇 實例 121 ：(S)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇 或(R)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure 02_image364
步驟 1 ：2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯：
將Pd(dppf)Cl 2(34.7 mg，42.6 µmol)、K 2CO 3(88.1 mg，639 µmol)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸乙酯(187 mg，639 µmol)、 中間物 5(200 mg，426 µmol)、H 2O (4 mL)及二噁烷(16 mL)在80℃在N 2下攪拌2小時。將反應物用DCM (100 mL)稀釋且用水(50 mL *2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：75%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.227 min，LCMS： m/z= 557 [M+1]。 步驟 2 ，實例 119 ：(R)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇 及(S)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
在N 2下將LiBH 4(1.14 mg，35.9 µmol)添加至含2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(20 mg，35.9 µmol)之THF (2 mL)中後保持2小時。將反應物用EA (100 mL)稀釋，用鹽水(50 mL *2)洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC使用PE:EA = 15:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：Xselect CSH C18 OBD 管柱30*150 mm 5 μm，n；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 min內31% B至41% B，41% B；波長：254、220 nm；得到呈白色固體狀之標題化合物 (1.8 mg，產率：9%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.171 min，LCMS：m/z = 515 [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.17 (s，1H)，8.92 (s，1H)，8.74 (t， J= 8.8 Hz，1H)，8.52 (d， J= 11.7 Hz，3H)，8.19 (s，1H)，7.93 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.62 (s，2H)，7.52 (s，1H)，5.48 (s，1H)，4.98 (s，1H)，4.82 (s，2H)，4.60 (s，1H)，4.50 (s，1H)，3.67 (s，2H)，3.47 (s，1H)，1.43 (dd， J= 11.1，6.4 Hz，6H)，1.22 (s，1H)。 步驟 3 ：對掌性分離 將 實例 119((R)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇 及(S)-2-(4-(4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-5-((R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇) (60 mg，97.1 µmol) 溶解於MeOH中，藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化： 管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：23 min內20% B至20% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：14.32；RT2 (min)：18.21；樣品溶劑：EtOH--HPLC。此產生：
實例 120 ：呈灰白色固體狀之第一溶離異構物(18 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.448 min，LCMS：m/z = 401 [M+1]。對掌性HPLC R=1.90， 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.17 (d， J= 1.4 Hz，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.74 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.52 (d， J= 12.3 Hz，3H)，8.19 (s，1H)，7.93 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.68 - 7.58 (m，2H)，7.53 (s，1H)，5.53 - 5.42 (m，1H)，4.97 (t， J= 5.4 Hz，1H)，4.82 (q， J= 6.4 Hz，2H)，4.60 (t， J= 6.0 Hz，1H)，4.50 (t， J= 5.9 Hz，1H)，4.45 - 4.32 (m，1H)，3.69 (dq， J= 16.8，5.8，5.4 Hz，2H)，3.47 (d， J= 7.2 Hz，1H)，1.43 (dd， J= 10.9，6.4 Hz，6H)。
實例 121 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(18 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.452 min，LCMS：m/z = 401 [M+1]。對掌性HPLC R=2.44， 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.18 (s，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.74 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.52 (d， J= 11.6 Hz，3H)，8.19 (s，1H)，7.93 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.68 - 7.58 (m，2H)，7.53 (s，1H)，5.53 - 5.43 (m，1H)，4.98 (t， J= 5.4 Hz，1H)，4.82 (q， J= 6.5 Hz，2H)，4.60 (t， J= 5.9 Hz，1H)，4.50 (t， J= 5.9 Hz，1H)，4.39 (q， J= 6.6 Hz，1H)，3.75 - 3.62 (m，2H)，3.46 (d， J= 7.1 Hz，1H)，1.43 (dd， J= 11.3，6.4 Hz，6H)。 實例 122 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟喹啉-8-醇：
Figure 02_image366
步驟 1 ：6-溴-5-氟喹啉-8-醇：
向2-胺基-5-溴-4-氟苯酚(500 mg，2.42 mmol)於70% H 2SO 4(4 mL)中之混合物中添加丙烷-1,2,3-三醇(667 mg，7.25 mmol)及3-硝基苯-1-磺酸鈉(1.63 g，7.25 mmol)，將反應混合物在100℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用30 mL冰/水混合物稀釋。藉由緩慢添加6N NaOH將水相調節至pH=6至7。藉由過濾收集所得黑色沈澱物。用乙酸乙酯萃取水溶液3次。將有機萃取物與黑色沈澱物合併，真空濃縮，且經矽膠管柱使用0-10% MeOH/DCM純化。此產生240 mg (41.0%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.900 min，LCMS： m/z= 242 [M+1]。 步驟 2 ：6-溴-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-氟喹啉：
向6-溴-5-氟喹啉-8-醇(260 mg，1.07 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加咪唑(145 mg，2.14 mmol)及TBDMSCl (321 mg，2.14 mmol)，將反應混合物在25℃攪拌3小時。將反應混合物用30 mL水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。合併有機萃取物，真空濃縮，且經矽膠管柱使用0-20% EA於PE中純化。此產生200 mg (52.4%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.803 min，LCMS： m/z= 356 [M+1]。 步驟 3 ：(R)-N-(8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
向 中間物 28(100 mg，0.3063 mmol，1.00 eq)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加6-溴-8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-氟喹啉(109 mg，306 µmol，2.00 eq)、Cs 2CO 3(299 mg，918 µmol，3.00 eq)、Xantphos (18.6 mg，30.6 µmol，0.1 eq)及Pd 2(dba) 3(31.6 mg，30.6 µmol，0.10 eq)。將所得溶液在100℃攪拌16小時。然後冷卻至室溫。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH=(10:1)溶離。此產生100 mg (54.3%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.069 min，LCMS： m/z= 602 [M+1]。 步驟 4 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟喹啉-8-醇：
將(R)-N-(8-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-氟喹啉-6-基)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(50 mg，0.083 mmol，1.00 eq)於HCl (0.50 mL)及EtOH (5.00 mL)中之混合物在25℃攪拌1小時。將混合物真空濃縮。殘餘物藉由 製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm × 150 mm，5 um；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內30% B至60% B；波長：254/220 nm)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.4 mg，產率：18.3%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.778 min，LCMS： m/z= 488 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 10.51 (s，1H)，8.97 - 8.65 (m，3H)，8.38 (d， J= 8.4 Hz，1H)，8.19 (s，1H)，7.99 (s，1H)，7.73 (s，2H)，7.55 (dd， J= 8.4，4.3 Hz，1H)，5.77 (s，1H)，4.02 (s，3H)，3.34 (d， J= 65.5 Hz，2H)，2.85 (s，6H)，1.59 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 中間物 35 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 及N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 及N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image368
步驟1：7-溴-5-(1-(嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-醇 ：
在室溫下將t-BuOK (1.37 g，12.3 mmol)添加至含 中間物 3(600 mg，2.46 mmol)及3-(1-羥乙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(851 mg，3.68 mmol，來自Nantong XianXing Biological Medicine technology co.，LTD)之THF (30 mL)中。將反應混合物加熱至80℃後保持2小時。用3×100 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=10:1純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，產率：68%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.808 min，LCMS： m/z= 354 [M+1]。 步驟 2 ：3-(1-((7-溴-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯： 將DIEA (657 mg，5.06 mmol)、DMAP (103 mg，845 µmol)、7-溴-5-(1-(嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-醇(600 mg，1.69 mmol)及(Boc) 2O (1.10 g，5.06 mmol)於DCM (20 mL)中之反應混合物在室溫攪拌2小時。用3×100 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=20:1純化。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(270 mg，產率：35%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.090 min，LCMS： m/z= 454 [M+1] 步驟 3 ：3-(1-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯： 在室溫下將CCl 4(605 mg，3.96 mmol)添加至含3-(1-((7-溴-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(300 mg，660 µmol)及PPh 3(520 mg，1.98 mmol)之DCE (15 mL)中。將反應混合物加熱至80℃後保持2小時。在室溫下將 中間物 6(160 mg，990 µmol)添加至反應混合物中。將所得混合物加熱至60℃後保持1小時。用3×60 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC用DCM:MeOH= 25:1純化。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(380 mg，產率：96%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.843 min，LCMS： m/z= 598 [M+1] 步驟 4 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺： 在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(61.1 mg，83.5 µmol)及K 2CO 3(172 mg，1.25 mmol)添加至含3-(1-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(500 mg，835 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(260 mg，1.25 mmol)之二噁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中。在N 2下將反應混合物加熱至80℃後保持2小時。用3×80 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=20:1純化。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，產率：80%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.027 min，LCMS： m/z= 600 [M+1] 步驟 5 ： 中間物 35 ：
在0℃下將TFA (2 mL)添加至含N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(150 mg，250 µmol)之DCM (4 mL)中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內20% B至53% B；波長：254/220 nm。此產生呈白色固體狀之 中間物 35(50 mg，產率：40%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.771 min，LCMS： m/z= 500 [M+1]。注意：僅分離出一對對映異構體。 實例 123 及 124 ：為可由此等 4 種結構中之任一種表示之對映異構物，其條件為兩者均來自第 1 對或兩者均來自第 2 對
Figure 02_image370
實例 123N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
實例 124N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 對掌性分離：含 中間物 35(50 mg，100 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC使用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 μm；移動相A：(己烷:DCM=3:1) (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：15 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：9.78；RT2 (min)：13.412；樣品溶劑：IPA--HPLC；注射體積：0.5 mL；得到：
實例 123 ：第一溶離異構物(19 mg)，LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.390 min，LCMS： m/z= 500 [M+1]，對掌性HPLC：(ES， m/z) ：R = 2.649 min， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 10.83 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.55 - 8.46 (m，2H)，8.46 - 8.37 (m，2H)，8.16 (s，1H)，7.95 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.56 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.35 (d，J = 1.6 Hz，1H)，4.92 (dd，J = 6.3，4.2 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.83 (dd，J = 10.8，2.9 Hz，1H)，3.58 (d，J = 10.8 Hz，1H)，3.40 (t，J = 10.4 Hz，1H)，3.18 (td，J = 11.0，2.5 Hz，1H)，3.04 (d，J = 10.9 Hz，2H)，2.76 (dd，J = 12.8，9.6 Hz，1H)，2.59 (d，J = 11.8 Hz，1H)，1.46 (d，J = 6.2 Hz，3H)。
實例 124 ：第二溶離異構物(22 mg)，LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.612 min，LCMS： m/z= 500 [M+1]，對掌性HPLC：(ES， m/z) ：R = 3.523 min， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 10.83 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.56 - 8.47 (m，2H)，8.45 - 8.37 (m，2H)，8.16 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.95 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.56 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.35 (d，J = 1.6 Hz，1H)，4.92 (dd，J = 6.3，4.3 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.83 (dd，J = 10.8，3.0 Hz，1H)，3.58 (d，J = 10.7 Hz，1H)，3.40 (t，J = 10.4 Hz，1H)，3.22 - 3.14 (m，1H)，3.05 (dd，J = 8.7，5.1 Hz，1H)，2.80 - 2.71 (m，1H)，2.59 (d，J = 11.8 Hz，1H)，1.46 (d，J = 6.2 Hz，3H)。 實例 125 及 126 ：為可由此等 4 種結構中之任一種表示之對映異構物，其條件為兩者均來自第 1 對或兩者均來自第 2 對
Figure 02_image372
實例 125 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
實例 126 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-4-甲基嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 將含 中間物 35(200 mg，400 µmol)及甲醛溶液(0.4 mL)之DCM (5 mL)在室溫攪拌20分鐘。在0℃下將STAB (169 mg，800 µmol)添加至反應混合物中，且在室溫攪拌2小時。用3×40 mL EA萃取所得溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內46% B至71% B；波長：254、220 nm，得到 (80 mg，產率：39%)白色固體。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.615 min，LCMS： m/z= 514 [M+1] 含固體(80 mg，155 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC使用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：15 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：9.98；RT2 (min)：13.203；樣品溶劑：EtOH--HPLC；得到：
實例 125 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(21 mg)，LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.962 min，LCMS： m/z= 514 [M+1]，對掌性HPLC：(ES， m/z) ：R = 2.207 min， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.48 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.60 - 8.51 (m，2H)，8.48 (d，J = 2.2 Hz，2H)，8.16 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.60 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.39 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.23 (dd，J = 6.6，4.2 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.84 (dd，J = 11.4，3.2 Hz，1H)，3.63 (dt，J = 11.2，3.0 Hz，1H)，3.50 (dd，J = 11.3，9.6 Hz，1H)，3.40 (td，J = 10.8，2.4 Hz，1H)，2.62 (dt，J = 9.7，3.6 Hz，2H)，2.39 (s，3H)，2.35 - 2.27 (m，1H)，1.59 (d，J = 6.4 Hz，3H)。
實例 126 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(16 mg)，LCMS： m/z= 514 [M+1]，對掌性HPLC：(ES， m/z) ：R = 2.818 min， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 10.48 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.60 - 8.51 (m，2H)，8.48 (d，J = 1.8 Hz，2H)，8.16 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.60 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.40 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.23 (dd，J = 6.6，4.2 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.84 (dd，J = 11.0，3.2 Hz，1H)，3.66 - 3.60 (m，1H)，3.50 (dd，J = 11.3，9.6 Hz，1H)，3.40 (td，J = 10.9，2.5 Hz，1H)，2.62 (dt，J = 9.8，3.6 Hz，2H)，2.39 (s，3H)，2.35 - 2.27 (m，1H)，1.59 (d，J = 6.4 Hz，3H)。 實例 127 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉1-氧化物 實例 128 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉3-氧化物： 實例 129 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟喹啉1-氧化物
Figure 02_image374
在室溫下將 m-CPBA (43.7 mg，253 µmol)添加至含 實例 6(80 mg，169 µmol)之DCM (5 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH=25:1純化，得到50 mg黃色固體。將固體溶解於MeOH中，且藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內17% B至32% B，32% B；波長：254、220 nm。
實例 127 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(6.4 mg，產率：12.8%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.719 min，LCMS：m/z = 488 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.66 (s，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.54 - 8.45 (m，2H)，8.38 (s，2H)，8.35 - 8.24 (m，1H)，8.15 (s，1H)，7.88 (d， J= 9.1 Hz，1H)，7.62 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 - 7.51 (m，2H)，5.61 - 5.53 (m，1H)，3.92 (s，4H)，3.84 (dd， J= 13.7，8.2 Hz，1H)，3.17 (d， J= 4.6 Hz，6H)，1.52 (d， J= 6.1 Hz，3H)。
實例 128 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(3.3 mg，產率：6.6%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.876 min，LCMS：m/z = 488 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.93 (s，1H)，8.93 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.52 - 8.45 (m，2H)，8.30 (s，1H)，8.13 (s，1H)，7.98 (t， J= 8.6 Hz，1H)，7.86 (d， J= 9.1 Hz，1H)，7.61 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.52 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.34 (d， J= 1.6 Hz，1H)，4.70 (d， J= 10.9 Hz，2H)，3.91 (s，3H)，3.51 (s，1H)，3.21 (s，3H)，3.04 (s，3H)，1.51 (d， J= 6.8 Hz，3H)。
實例 129 ：呈灰白色固體狀之第三溶離異構物(17.5 mg，產率：35%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.679 min，LCMS：m/z = 488 [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 11.79 (s，1H)，8.92 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.54 - 8.43 (m，2H)，8.37 (s，1H)，8.28 (t， J= 8.7 Hz，1H)，8.15 (s，1H)，7.88 (d， J= 9.1 Hz，1H)，7.62 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.58 - 7.50 (m，2H)，5.56 (s，1H)，3.92 (s，3H)，3.86 - 3.73 (m，2H)，3.15 (s，6H)，1.52 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 130 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟喹啉-2-醇
Figure 02_image376
步驟 1 ：(E)-N-(4-溴-3-氟苯基)-3-乙氧基丙烯醯胺：
在室溫下將吡啶(3.32 g，42.1 mmol)添加至含4-溴-3-氟苯胺(8 g，42.1 mmol)及(E)-3-乙氧基丙烯醯氯(11.3 g，84.2 mmol)之DCM中。將所得混合物在25℃攪拌2小時。將混合物用250 mL DCM稀釋且用200 mL *3鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE:EA = 15:1純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6 g，產率：75%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.353 min，LCMS：m/z = 288 [M+1]。 步驟 2 ：合成6-溴-5-氟喹啉-2-醇及6-溴-7-氟喹啉-2-醇之混合物：
在0℃下用密封管，將H 2SO 4(30 mL)添加至(E)-N-(4-溴-3-氟苯基)-3-乙氧基丙烯醯胺(6 g，20.8 mmol)中。將所得混合物在100℃攪拌2小時。將所得混合物倒入冰水中且用飽和NaOH (水溶液)調節至pH= 8。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 25:1純化。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(4 g，產率：66.7%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.080 min，LCMS：m/z = 242 [M+1]。 步驟 3 ：6-溴-5-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹啉-2(1H)-酮：
在-10℃下將LiHMDS (6.07 g，33.0 mmol)添加至6-溴-5-氟喹啉-2-醇及6-溴-7-氟喹啉-2-醇(4 g，16.5 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中。將所得混合物在-10 ℃在N 2下攪拌0.5小時，然後在-10℃下將SEMCl (2.57 g，66.0 mmol)添加至混合物中。將所得溶液在25℃攪拌2小時。將混合物用500 mL DCM稀釋且用250 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE:EA = 20:1純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(300 mg，產率：7.5%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.452 min，LCMS：m/z = 372 [M+1]。 步驟 4 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹啉-2(1H)-酮：
將Cs 2CO 3(391 mg，1.20 mmol)及Pd 2(dba 3) (45.7 mg，80.5 µmol)、Xantphos (61.0 mg，80.5 µmol)及 中間物 28(262 mg，805 µmol)及 6-溴-5-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(300 mg，805 µmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之反應混合物在100℃在N 2下攪拌4小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 18:1純化。此產生呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，產率：66.7%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.125 min，LCMS：m/z = 618 [M+1]。 步驟 5 ：(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟喹啉-2-醇：
在室溫下將TFA (3 mL)添加至含(R)-6-((5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)-5-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(200 mg，727.5 µmol) 之DCM (10 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將所得溶液真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 min內8% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (62.8 mg，產率：31.4%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.652 min，LCMS：m/z = 488 [M+1]。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.98 (s，1H)，10.35 (s，1H)，8.45 (s，1H)，8.38 (s，1H)，8.17 - 8.08 (m，2H)，8.04 (d， J= 9.8 Hz，1H)，7.53 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.37 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.19 (d， J= 8.8 Hz，1H)，6.60 (d， J= 9.7 Hz，1H)，5.04 (s，1H)，3.91 (s，3H)，2.84 (dd， J= 13.0，8.6 Hz，1H)，2.49 - 2.41 (m，1H)，2.16 (s，6H)，1.49 (d， J= 6.0 Hz，3H)。 實例 131 ：(2S,3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 或(2R,3S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 實例 132 ：(2R,3S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 或(2S,3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇
Figure 02_image378
步驟 1 ：(2S,3R)-3-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 及(2R,3S)-3-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇
在室溫下將NaOH (129 mg，3.24 mmol)添加至含 中間物 33(250 mg，649 µmol)及反式-外消旋-2,3-二甲基環氧乙烷(233 mg，3.24 mmol)之二噁烷/H 2O (4 mL/1 mL)中。將所得混合物加熱至100℃後保持3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC用DCM:MeOH= 10:1純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.108 min，LCMS：m/z = 457 [M+1]。 步驟 2 ：(2S,3R)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇 及(2R,3S)-3-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丁-2-醇
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(17.7 mg，21.8 µmol)及K 2CO 3(45.1 mg，327 µmol)添加至含 步驟 1 之產物(100 mg，218 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(68.0 mg，327 µmol)之二噁烷/H 2O (4 mL/1 mL)中。將此所得混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物用EtOAc (120 mL)稀釋且用水(60 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH=10:1純化，得到10.3 mg。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內29% B至44% B，44% B；波長：254、220 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.4 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.734 min，LCMS：m/z = 459 [M+1]。 對掌性分離：含 步驟 2 之產物(9.4 mg，20.5 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：40 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：22.856；RT2 (min)：31.618；樣品溶劑：EtOH--HPLC；此產生
實例 131 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(1.2 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.897 min，LCMS：m/z = 459 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 3.441 min，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.46 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.60 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.55 - 8.47 (m，3H)，8.17 (s，1H)，7.95 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，2H)，7.47 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.17 (d，J = 4.9 Hz，1H)，4.99 (dd，J = 6.2，3.9 Hz，1H)，4.10 (q，J = 5.0 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，1.43 (d，J = 6.1 Hz，3H)，1.33 (s，1H)，1.26 - 1.18 (m，3H)。
實例 132 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(1.5 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.905 min，LCMS：m/z = 459 [M+1]，對掌性HPLC (ES)：RT = 4.928 min，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.46 (s，1H)，8.95 (dd，J = 4.3，1.7 Hz，1H)，8.55 - 8.47 (m，4H)，8.17 (s，1H)，7.95 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.5，4.3 Hz，2H)，7.47 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.17 (d，J = 4.9 Hz，1H)，4.99 (dd，J = 6.4，4.0 Hz，1H)，4.14 - 4.07 (m，1H)，3.92 (s，3H)，1.43 (d，J = 6.1 Hz，3H)，1.33 (s，1H)，1.26 - 1.18 (m，3H)。 實例 135 ：(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇
Figure 02_image380
將 中間物 34(150 mg，0.2092 mmol)、TFA (2 mL)及DCM (5 mL)之混合物在25℃攪拌1小時。將混合物真空濃縮。殘餘物藉由 製備型HPLC (管柱：Xselect CSH F-苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內25% B至35% B；波長：254/220 nm)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(21.7 mg，產率：23.3%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.202 min，LCMS： m/z= 445 [M+1]。 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.49 (d， J= 1.7 Hz，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.84 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.59 - 8.46 (m，3H)，8.17 (s，1H)，7.96 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.66 (d， J= 4.2 Hz，1H)，7.63 - 7.56 (m，1H)，7.47 (d， J= 1.5 Hz，1H)，5.40 - 5.01 (m，2H)，3.92 (s，3H)，3.79 (tt， J= 11.6，6.4 Hz，2H)，1.49 (d， J= 6.1 Hz，3H)。 實例 136 ：(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙醯胺 或(S)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙醯胺 實例 137 ： (S)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙醯胺 或(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙醯胺
Figure 02_image382
步驟 1： 2-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酸甲酯： 在0℃下向 2-羥基丙酸甲酯(240 mg，2.31 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加NaH (73.9 mg，3.08 mmol)，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，然後將 中間物 2(600 mg，1.54 mmol)添加至反應混合物中，且在80℃攪拌隔夜。將反應混合物添加至冰水中且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，產率：62.0%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.539 min，LCMS： m/z=472 [M+1] 步驟 2： 甲基-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酸酯
在25℃下向2-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酸甲酯(450 mg，954 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(297 mg，1.43 mmol)於1,4-二噁烷(10.00 mL)及H 2O (2.50 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl 2(77.8 mg，95.4 µmol)及K 2CO 3(394 mg，2.86 mmol)，將反應混合物在80℃在N 2下攪拌4小時。反應物用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(370 mg，產率：82.2%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =1.320 min，LCMS： m/z= 473 [M+1] 。 步驟 3：2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酸： 在25℃下向甲基-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酸酯(370 mg，783 µmol)於THF (10 mL)、H 2O (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之混合物中添加LiOH (62.6 mg，3.13 mmol)，將反應混合物在35℃攪拌2小時。將混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，產率：83.7%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.901 min，LCMS： m/z= 459 [M+1] 步驟 4 ：2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙醯胺：
向2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酸(150 mg，327 µmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加二甲胺(44.1 mg，980 µmol)、HATU (248 mg，654 µmol)及DIEA (253 mg，1.96 mmol)，將反應混合物在60℃攪拌3小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內17% B至53% B；波長：254/220 nm)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 步驟 5 ：對掌性分離 步驟4之產物藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRAL ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm，得到：
實例 136 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(15.5 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.152 min，LCMS：m/z = 486 [M+1]。對掌性HPLC R=2.528， 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.23 (s，1H)，8.90 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.78 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.55 - 8.46 (m，1H)，8.31 (s，1H)，7.91 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.61 (dd，J = 8.5，4.3 Hz，1H)，6.52 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.30 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.11 (s，1H)，4.13 (s，1H)，3.71 - 3.37 (m，5H)，3.05 (s，1H)，2.33 (s，6H)，2.09 (d，J = 12.7 Hz，2H)，1.47 (d，J = 5.9 Hz，3H)，1.36 (s，0H)，1.21 (s，0H)。
實例 137 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(16.9 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.150 min，LCMS：m/z = 486 [M+1]。對掌性HPLC R=4.169， 1H NMR (300 MHz，DMSO- d 6) δ 10.98 (s，1H)，8.93 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.56 - 8.41 (m，3H)，8.41 - 7.88 (m，3H)，7.63 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.50 (dd， J= 43.3，1.4 Hz，2H)，5.98 (q， J= 6.4 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，3.16 (s，3H)，2.85 (s，3H)，1.65 (d， J= 6.4 Hz，3H)。 實例 138 ： (R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-嗎啉基丙-1-酮 或(S)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-嗎啉基丙-1-酮 實例 139 ：(S)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-嗎啉基丙-1-酮 或(R)-2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-嗎啉基丙-1-酮
Figure 02_image384
步驟1：2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)-1-嗎啉基丙-1-酮
向2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)丙酸(實例137步驟3之產物，150 mg，327 µmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加嗎啉(85.3 mg，980 µmol)、HATU (248 mg，654 µmol)及DIEA (168 mg，1.30 mmol)，將反應混合物在60℃攪拌3小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用2×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用20 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。產物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xselect CSH F-苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內25% B至35% B；波長：254/220 nm)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 步驟2： 對掌性分離 步驟 1 之產物藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：17 min內30% B至30% B；波長：254/220 nm。得到：
實例 138 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(21.4 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.137min，LCMS：m/z = 528[M+1]。對掌性HPLC R=2.172，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.82 (s，1H)，8.83 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.47 - 8.22 (m，4H)，8.01 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.83 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.61 - 7.44(m，2H)，7.32 (d，J = 1.5 Hz，1H)，5.88 (q，J = 6.4 Hz，1H)，3.81 (s，3H)，3.69 - 3.15 (m，8H)，1.55 (d，J = 6.3 Hz，3H)。
實例 139 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(18.9 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.132 min，LCMS：m/z = 528 [M+1]。對掌性HPLC R=2.726，1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.96 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.57 - 8.37 (m，4H)，8.14 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.71 - 7.60 (m，2H)，7.45 (d，J = 1.5 Hz，1H)，6.01 (d，J = 6.5 Hz，1H)，3.94 (s，3H)，3.86 - 3.28 (m，8H)，1.67 (d，J = 6.3 Hz，3H)。 實例 140 ：5-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 實例 141 ：5-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image386
步驟 1 ： 反式 - 外消旋-(2-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將t-BuOK (143 mg，1.28 mmol)添加至含 中間物 2(250 mg，645 µmol)、 反式 - 外消旋-(2-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(239 mg，1.28 mmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌3小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:EA = 18:1純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，產率：80%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.633 min，LCMS：m/z = 554 [M+1]。 步驟 2 ： 反式 - 外消旋-(2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯：
在室溫下將Pd(dppf)Cl 2(35.8 mg，43.9 µmol)及K 2CO 3(90.8 mg，658 µmol) 添加至含 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(136 mg，658 µmol)及 反式 - 外消旋-(2-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，439 µmol)之H 2O (4 mL)及二噁烷(16 mL)中。將所得混合物在80℃在N 2下攪拌2小時。將混合物用100 mL DCM稀釋且用50 mL *2水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH = 20:1純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(180 mg，產率：90%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.326 min，LCMS：m/z = 556 [M+1]。 步驟 3 ： 反式 - 外消旋-5-(2-胺基環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將TFA (2 mL)添加至含 反式 - 外消旋-(2-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(180 mg，323 µmol)之DCM (6 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將混合物真空濃縮。此產生呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：56%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.094 min，LCMS：m/z = 456 [M+1]。 步驟4： 反式 - 外消旋-5-(2-(二甲基胺基)環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將STAB (18.15 mg，83.2 µmol)添加至含HCHO (0.1 ml)及 反式 - 外消旋-5-(2-胺基環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(50 mg，43.2 µmol)之DCM (3 mL)中。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH = 25:1純化。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(35 mg，產率：70%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.245 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]。 步驟 5 ：對掌性分離： 含 反式 - 外消旋-5-(2-(二甲基胺基)環丁氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(30 mg，62.0 µmol)之MeOH藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：16 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：8.76；RT2 (min)：12.69；樣品溶劑：EtOH--HPLC；此產生
實例 140 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(10.7 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.998 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]。對掌性HPLC R=1.913， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.24 (d， J= 2.1 Hz，1H)，9.02 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，8.56 - 8.50 (m，1H)，8.48 (s，1H)，8.16 (d， J= 0.8 Hz，1H)，7.97 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.66 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.61 (d， J= 1.5 Hz，1H)，7.34 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.02 (q， J= 7.2 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.33 (s，1H)，2.62 (q， J= 8.9 Hz，1H)，2.23 (s，6H)，2.08 (q， J= 9.1 Hz，1H)，1.77 (p， J= 10.1 Hz，1H)，1.59 (p， J= 9.7 Hz，1H)。
實例 141 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(12.6 mg)，LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.999 min，LCMS：m/z = 484 [M+1]。對掌性HPLC R=3.119， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.26 (d， J= 2.2 Hz，1H)，9.04 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.59 (s，1H)，8.56 - 8.48 (m，2H)，8.17 (s，1H)，7.98 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.70 - 7.60 (m，2H)，7.35 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.03 (q， J= 7.2 Hz，1H)，3.93 (s，3H),3.33 (s，1H)，2.62 (q， J= 9.0 Hz，1H)，2.24 (s，6H)，2.08 (q， J= 9.4 Hz，1H)，1.85 - 1.71 (m，1H)，1.59 (p， J= 9.6 Hz，1H)。 實例 142 ：5-(1-(3-(二甲基胺基)氧雜環丁-3-基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image388
步驟 1 ：(3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯 將3-((第三丁氧基羰基)胺基)氧雜環丁-3-甲酸(500 mg，2.30 mmol)、甲氧基(甲基)胺(140 mg，2.30 mmol)、EDCI (883 mg，4.60 mmol)、HOBT (155 mg，1.15 mmol)及DIEA (630 mg，4.60 mmol)添加至15 ml DMF中。將混合物在25℃ 攪拌16小時。反應物藉由EA萃取且藉由製備型TLC (PE:EA=4:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(420 mg，70.2%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.927 min，LCMS：m/z = 261 [M+1] 步驟 2 ：(3-乙醯基氧雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯 在-10℃下將MeMgBr (2.41 mL，2M THF溶液，4.83 mmol)添加至含(3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(420 mg，1.61 mmol)之THF中。將反應混合物在0℃攪拌2小時。反應物藉由NH 4Cl溶液淬滅且藉由EA萃取。粗化合物藉由製備型TLC：(PE:EA=2:1)純化。得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，產率=86.7%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.935 min，LCMS：m/z = 216 [M+1] 步驟 3 ：(3-(1-羥乙基)氧雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯 向25 ml小瓶中添加含(3-乙醯基氧雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，1.39 mmol)之10 mL MeOH中。將NaBH4 (158 mg，4.17 mmol)添加至溶液中且在25℃攪拌2小時。反應混合物藉由NH 4Cl飽和溶液淬滅且用EA (50 ml*3)萃取。粗化合物藉由製備型TLC：(EA:PE=1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，產率：49.8%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.159 min，LCMS：m/z = 218 [M+1] 步驟 4 ：1-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙-1-醇
將TFA (0.5 mL)添加至含(3-(1-羥乙基)氧雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(130 mg，0.5983 mmol)之DCM中。將混合物在25℃攪拌1小時。將反應混合物在真空下蒸發且直接用於下一步驟。 步驟 5 ：5-(1-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙氧基)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 將NaH (6.15 mg，154 µmol)添加至含1-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙-1-醇(18.0 mg，154 µmol)之THF中且攪拌10分鐘，將 中間物 2(20 mg，0.05165 mmol)添加至反應混合物中且在80℃攪拌3小時。反應物藉由冰及水淬滅且藉由EA萃取。粗化合物藉由製備型TLC：(DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(10 mg，產率：40.1%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =1.167 min，LCMS：m/z = 484[M+1] 步驟 6 ：5-(1-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 向維持在N 2氛圍下之8 ml小瓶中添加含5-(1-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙氧基)-7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺(10 mg，0.02064 mmol) 、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(5.13 mg，24.7 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.68 mg，2.06 µmol)及K 2CO 3(5.68 mg，41.2 µmol)之1 mL 1,4-二噁烷及0.25 mL H 2O。將混合物在80℃攪拌3小時。溶液藉由EA萃取且藉由製備型TLC：(DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7 mg，產率：70%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.998 min，LCMS：m/z = 486 [M+1] 步驟 7 ：(5-(1-(3-(二甲基胺基)氧雜環丁-3-基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
向25 ml小瓶中添加含 5-(1-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(10 mg，0.02 mmol)及STAB (13.0 mg，61.7 µmol)之2 mL DCM及1 mL MeOH。將混合物在25℃攪拌10分鐘。將37%甲醛溶液(0.5 mL)添加至混合物中。將反應物攪拌隔夜。反應物藉由NH 4Cl溶液淬滅且藉由EA及H 2O萃取。粗化合物藉由HPLC純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內18% B至54% B，54% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6.32；得到呈白色固體狀之標題化合物(2.8 mg，26.6%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.784 min，LCMS：m/z = 514[M+1]；1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 8.93 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.65 - 8.56 (m，1H)，8.36 (d，J = 11.0 Hz，2H)，8.14 (d，J = 0.8 Hz，1H)，8.09 (dd，J = 9.1，8.0 Hz，1H)，7.92 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.6，4.4 Hz，1H)，7.58 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.46 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.36 (q，J = 6.0 Hz，1H)，4.93 (d，J = 6.9 Hz，1H)，4.81 (d，J = 7.3 Hz，1H)，4.70 (d，J = 6.6 Hz，1H)，4.02 (s，3H)，2.45 (s，6H)，1.64 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 143 ：5-(((3R,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 實例 144 ：5-(((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺 或5-(((3R,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image390
步驟 1 ： 反式 - 外消旋 -4-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
將NaH (80 mg，2 mmol)添加至 中間物 2(387 mg，1 mmol)及 反式 - 外消旋-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(436 mg，2 mmol)於THF (1 mL)中之混合物中且在80℃攪拌10小時，然後將反應混合物倒入冰水中，且用EA萃取，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到標題化合物(500 mg，產率：85%) LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.267 min，LCMS： m/z= 586 588 [M+1]。 步驟 2 ： 反式 - 外消旋 -3-氟-4-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將含 步驟 1 之產物(500 mg，0.852 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(264 mg，1.27 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(66.4 mg，0.085 mmol)及K 2CO 3(234 mg，1.70 mmol)之二噁烷(4 mL)及水(1 mL)在80℃在N 2下攪拌4小時，然後倒入水中。藉由過濾收集標題化合物(600 mg，粗物質)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.200 min，LCMS： m/z= 588 [M+1]。 步驟 3 ： 反式 - 外消旋-5-((3-氟哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
將含HCl之二噁烷(5 mL)添加至含 步驟 2 之產物(587 mg，1 mmol)之EA (25 mL)中，且在室溫攪拌2小時。藉由過濾收集標題化合物(320 mg，粗物質)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.042 min，LCMS： m/z= 488 [M+1]。 步驟 4 ：反式-外消旋-5-((3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
將NaBH 3CN (103 mg，1.64 mmol)添加至 步驟 3 之產物(200 mg，0.41 mmol)、(CHO)n (36 mg，0.41 mmol)於CH 3OH (5 mL)中之混合物中且攪拌10小時，然後用飽和NH 4Cl淬滅，且用EA萃取，並且濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(50 mg，產率：40%) LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.792 min，LCMS： m/z= 502 [M+1]。 步驟 5 ：對掌性分離 步驟 4 之產物藉由對掌性製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm，3.0 um；移動相A：己烷(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B)分離；得到：
實例 143 ：呈黃色固體狀之第一溶離異構物(4.4 mg)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT =0.765 min，LCMS： m/z= 502 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.24 (d， J= 2.1 Hz，1H)，8.97 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.94 (dd， J= 4.2，1.6 Hz，1H)，8.59 - 8.48 (m，3H)，8.20 (s，1H)，7.97 (d， J= 9.3 Hz，1H)，7.68 - 7.61 (m，2H)，7.55 (d， J= 1.5 Hz，1H)，5.16 (ddd， J= 13.7，9.4，4.6 Hz，1H)，5.06 - 4.95 (m，H)，3.93 (s，3H)，3.24 (tt， J= 6.6，3.2 Hz，1H)，2.81 (d， J= 11.4 Hz，1H)，2.31 (s，3H)，2.35 - 2.23 (m，1H)，1.88 (qd， J= 11.7，4.1 Hz，1H)。
實例 144 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(3.7 mg)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.781 min，LCMS： m/z= 502 [M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.24 (d， J= 2.1 Hz，1H)，8.97 (t， J= 8.9 Hz，1H)，8.93 (dd， J= 4.2，1.7 Hz，1H)，8.59 - 8.48 (m，3H)，8.20 (d， J= 0.7 Hz，1H)，7.97 (dd， J= 9.3，1.4 Hz，1H)，7.68 - 7.60 (m，2H)，7.55 (d， J= 1.6 Hz，1H)，5.16 (ddd， J= 13.6，9.4，4.7 Hz，1H)，5.06 - 4.95 (m，1H)，3.93 (s，3H)，3.24 (tt， J= 6.8，3.9 Hz，1H)，2.81 (d， J= 11.1 Hz，1H)，2.35 (s，1H)，2.31 (s，3H)，2.34 - 2.23 (m，2H)，1.89 (qd， J= 11.9，4.1 Hz，1H)。
中間物 36 ：(S)-2-((S)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 及(R)-2-((R)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 或 (S)-2-((R)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 及(R)-2-((S)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
中間物 37 ：(S)-2-((R)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 及(R)-2-((S)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 或 (S)-2-((S)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 及(R)-2-((R)-1-((4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image392
Figure 02_image394
Figure 02_image396
步驟 1 ：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺：
在室溫下將NaH (185 mg，9.27 mmol)分批添加至含 中間物 2(1.2 g，3.09 mmol)及2-(1-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.99 g，9.27 mmol)之THF (40 mL)中。將所得混合物加熱至80℃後保持16小時。將反應混合物用EA (200 mL)稀釋，用水(200 mL*3)洗滌且用飽和鹽水(200 mL*1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH= 20:1純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(700 mg，產率：46.9%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.432 min，LCMS： m/z= 482 [M+1]。 步驟 2 ：2-(1-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：
第三丁酯在室溫下將二碳酸二第三丁基酯(1.26 g，5.80 mmol)添加至含7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-(1-(吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(700 mg，1.45 mmol)及Na 2CO 3(461 mg，4.35 mmol)之THF/H 2O (30 mL/6 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL*3)及飽和鹽水(100 mL*1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下蒸發。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH= 20:1純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(480 mg，產率：56.8%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.171 min，LCMS： m/z= 582 [M+1]。 步驟 3 ：中間物36及中間物37 將Pd(dppf)Cl 2(57.6 mg，78.9 µmol)及K 2CO 3(162 mg，1.18 mmol)、2-(1-((7-溴-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(460 mg，789 µmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(196 mg，946 µmol)於二噁烷/H 2O (20 mL/4 mL)中之反應混合物加熱至80℃後保持16小時。將反應混合物用EA (100 mL)稀釋，用水(100 mL*3)及飽和鹽水(100 mL*1)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH= 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內45% B至65% B，10 min內65% B至90% B，90% B；波長：254、220 nm。此產生： 第一溶離化合物，呈白色固體狀之 中間物 36(170 mg，36.9%) LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.412 min。LCMS： m/z= 584 [M+1]及 第二溶離化合物，呈白色固體狀之 中間物 37(120 mg，26%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 1.586 min。LCMS： m/z= 584 [M+1]。 實例 145 至 148 ：
Figure 02_image398
實例 145 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
實例 146 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
在室溫下將TFA (3 mL)添加至含 中間物 36(170 mg，291 µmol)之DCM (9 mL)中。將所得混合物保持在室溫2小時。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH=20:1純化，得到黃色固體(110 mg)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.764 min，LCMS： m/z= 484 [M+1]。 在室溫下將STAB (87.3 mg，412 µmol)添加至含該黃色固體(100 mg，206 µmol)及HCHO (1 mL)之DCM (10 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH= 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：Xselect CSH C18 OBD 管柱30*150 mm 5 μm，n；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內45% B至65% B，65% B；得到白色固體(70 mg)，其藉由溶解於MeOH中進一步分離，且藉由製備型對掌性HPLC用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK AD-H，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：33 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm。此產生
實例 145 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(26.6 mg，38.2%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.253 min，LCMS：m/z = 498 [M+1]，HPLC：RT = 5.530 min； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.50 (s，1H)，8.98 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.54 - 8.49 (m，2H)，8.42 (s，1H)，8.32 (t，J = 8.7 Hz，1H)，8.16 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.6，4.2 Hz，1H)，7.57 (d，J = 1.3 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，5.06 (t，J = 5.2 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.80 (t，J = 8.2 Hz，1H)，2.53 (s，1H)，2.30 (s，3H)，2.15 (q，J = 8.8 Hz，1H)，1.90 (s，2H)，1.53 (m，4H)，1.40 (q，J = 9.0 Hz，1H)。
實例 146 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(31.5 mg，45.2%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.521 min，LCMS：m/z = 498 [M+1]，HPLC：RT = 8.769 min； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.51 (s，1H)，8.98 (dd，J = 4.3，1.7 Hz，1H)，8.54 - 8.50 (m，2H)，8.42 (s，1H)，8.32 (t，J = 8.7 Hz，1H)，8.16 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.67 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.57 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.43 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.06 (dd，J = 6.4，3.7 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.81 (t，J = 8.2 Hz，1H)，2.51 (s，1H)，2.30 (s，3H)，2.16 (q，J = 9.0 Hz，1H)，1.91 (s，2H)，1.54 (m，4H)，1.46 - 1.36 (m，1H)。
實例 147 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
實例 148N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 或N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
在室溫下將TFA (3 mL)添加至含 中間物 37(120 mg，205 µmol)之DCM (9 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC用DCM:MeOH=20:1純化，得到黃色固體(80 mg，產率：80%)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.775 min，LCMS： m/z= 484 [M+1]。 在室溫下將STAB (69.9 mg，330 µmol)添加至含該黃色固體(80 mg，165 µmol)及HCHO (1 mL)之DCM (10 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物真空濃縮。粗產物藉由製備型TLC使用DCM:MeOH= 20:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內20% B至66% B，66% B；波長：254/220 nm。此產生白色固體(40 mg)，將其溶解於MeOH中，且藉由製備型對掌性HPLC用以下條件進一步分離：管柱：CHIRALPAK IE，3*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：40 mL/min；梯度：33 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm。此產生：
實例 147 ：呈白色固體狀之第一溶離異構物(16.2 mg，40.6%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.520 min，LCMS：m/z = 498 [M+1]，HPLC：RT = 4.654 min； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.54 (s，1H)，8.96 (dd，J = 4.2，1.6 Hz，1H)，8.57 - 8.44 (m，4H)，8.17 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.59 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.49 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.14 (dd，J = 6.4，4.0 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.80 - 2.71 (m，2H)，2.40 (s，3H)，2.18 (td，J = 9.4，6.7 Hz，1H)，2.01 - 1.87 (m，1H)，1.85 - 1.74 (m，1H)，1.71 - 1.57 (m，2H)，1.47 (d，J = 6.2 Hz，3H)。
實例 148 ：呈白色固體狀之第二溶離異構物(5.6 mg，14%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.514 min，LCMS：m/z = 498 [M+1]，HPLC：RT = 6.087 min； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.54 (s，1H)，8.97 (dd，J = 4.2，1.7 Hz，1H)，8.58 - 8.44 (m，4H)，8.17 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，7.59 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.49 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.14 (dd，J = 6.3，4.0 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.80 - 2.72 (m，2H)，2.41 (s，3H)，2.26 - 2.13 (m，1H)，2.02 - 1.88 (m，1H)，1.85 - 1.74 (m，1H)，1.71 - 1.57 (m，2H)，1.47 (d，J = 6.2 Hz，3H)。 實例 149 ：(R)-7-環丙基-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image400
在室溫下將甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (12.39 mg，0.017 mmol)、碳酸銫(332 mg，1.020 mmol)、2,2'-(環丙烷-1,1-二基)雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (100 mg，0.340 mmol)及4-溴-1-甲基-1H-吡唑(110 mg，0.680 mmol)與水(0.2 mL)及1,4-二噁烷(2 mL)合併，且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃ 在N 2下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾且濃縮至乾燥。向反應物中添加含 中間物 4(103 mg，0.220 mmol，0.65 eq)、碳酸銫(331 mg，1.016 mmol)及cataCXium® a Pd G3 (12.33 mg，0.017 mmol)之1,4-二噁烷(2.000 mL)及水(0.2 mL)，在室溫下合併，且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃ 在N 2下攪拌1小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。用DCM萃取混合物且濃縮有機層。藉由製備型HPLC使用0-40% (經0.1% TFA改性之水/乙腈)梯度進行純化。僅回收了標題化合物(副產物) (21.9 mg，15%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.68 min，LC-MS：m/z = 432 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.08 - 9.01 (m，1H)，8.80 (d，J = 7.1 Hz，2H)，8.70 - 8.59 (m，1H)，8.06 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.80 (dd，J = 8.6，4.5 Hz，1H)，7.42 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.14 (t，J = 2.0 Hz，1H)，5.73 - 5.64 (m，1H)，4.87 (s，1H)，4.06 (ddd，J = 12.9，9.7，3.0 Hz，1H)，3.67 (dd，J = 14.2，2.0 Hz，1H)，3.09 (s，6H)，2.27 (tt，J = 8.5，4.9 Hz，1H)，1.62 (d，J = 6.2 Hz，3H)，1.34 (dt，J = 8.3，2.1 Hz，2H)，1.15 - 1.02 (m，2H) 實例 150 ：7-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image402
步驟1： 3-(5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯
在室溫下將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(36.8 mg，0.383 mmol，3.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸、1,1-二甲基乙酯(76.0 mg，0.383 mmol，3.0 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)合併且用氮氣鼓泡。將所得混合物在95℃在N 2下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-100% (EtOAc/二氯甲烷)純化，得到呈固體狀之標題化合物(68.0 mg，91%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.832 min，LC-MS：m/z = 588 [M+1]。 步驟2： 7-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺 將步驟1之產物在室溫下用3 mL三氟乙酸及3 mL DCM處理16小時。濃縮，且取出一半批料並藉由製備型HPLC使用0-40% (經1% TFA改性之水/乙腈)純化，得到呈固體狀之標題化合物(30.2 mg，100%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.29 min，LC-MS：m/z = 488 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.03 (dd，J = 4.5，1.6 Hz，1H)，8.75 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.66 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.66 - 8.56 (m，2H)，8.03 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.77 (dd，J = 8.5，4.4 Hz，1H)，7.01 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.72 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.80 - 5.72 (m，1H)，4.67 (d，J = 6.5 Hz，2H)，4.22 (d，J = 12.5 Hz，1H)，4.17 - 4.00 (m，4H)，3.73 - 3.64 (m，1H)，3.19 (dt，J = 12.2，6.7 Hz，1H)，3.09 (d，J = 8.9 Hz，6H)，2.08 (d，J = 10.7 Hz，1H)，1.63 (dd，J = 14.0，6.1 Hz，3H) 實例 151 ：1-(3-(5-(((R)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)乙-1-酮
Figure 02_image404
將 實例 150(34 mg，0.062 mmol，1.00 eq)於1 mL DCM中之溶液與三乙胺(16.13 µL，0.116 mmol，2 eq)，接著與乙酸酐(10.92 µL，0.116 mmol，1.5 eq)在室溫攪拌20分鐘。濃縮且藉由製備型HPLC使用0-40% (經1% TFA改性之水/乙腈)純化，得到呈固體狀之標題化合物(20.5 mg，67%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.62 min，LC-MS：m/z = 530 [M+1]；在NMR中觀測到旋轉異構物。 1H NMR (MeOD) δ: 9.01 (dd，J = 4.3，1.7 Hz，1H)，8.72 (dd，J = 8.4，3.0 Hz，1H)，8.69 - 8.58 (m，2H)，8.02 (dd，J = 9.4，3.9 Hz，1H)，7.75 (ddd，J = 8.6，4.4，2.2 Hz，1H)，6.94 (s，0.5H)，6.81 (bs，0.5H)，6.61 (s，0.5H)，6.45 (s，0.5H)，5.67 (d，J = 20.6 Hz，1H)，4.81 (s，1H)，4.67 (d，J = 5.5 Hz，1H)，4.81 - 4.66 (m，2H ),4.21 - 4.16 (m，1H)，4.08 - 3.96 (m，2H)，3.88 - 3.76 (m，1H)，3.67 (dd，J = 14.0，5.9 Hz，2H)，3.12 - 3.07 (m，6H)，2.99 - 2.90 (m，1H)，2.07 - 2.00 (m，3H)，1.84 - 1.76 (m，1H)，1.66 - 1.56 (m，3H)]] 實例 152 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image406
步驟 1 ：(R)-6-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
在室溫下將RuPhos Pd (5.33 mg，6.38 µmol，0.05 eq)、2,2'-雙(二苯基膦醯基)-1,1'-聯二萘(3.97 mg，6.38 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (3.50 mg，3.83 µmol)、第三丁醇鈉(61.3 mg，0.638 mmol，5.00 eq)、 中間物 4(60 mg，0.128 mmol，1.00 eq)、2-Boc-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(76 mg，0.383 mmol，3.0 eq)及二甲基甲醯胺(2.3 mL)合併，且用氮氣鼓泡。將所得混合物在100℃ 在N 2下攪拌4小時。將反應混合物濃縮，且經矽膠管柱使用0-100% (EtOAc/二氯甲烷)純化，得到呈固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 2.0 min，LC-MS：m/z = 588 [M+1]。 步驟 2 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-4-胺。
將 步驟 1 之產物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中，且在室溫攪拌。將反應物用飽和NaHCO 3中和且濃縮，得到呈固體狀之實例153及標題化合物(實例152) (42.0 mg，67%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.35 min，LC-MS：m/z = 488； 1H NMR (MeOD) δ: 9.06 (dd，J = 4.6，1.6 Hz，1H)，8.84 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.70 (t，J = 8.7 Hz，1H)，8.57 (s，1H)，8.04 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.83 (dd，J = 8.5，4.6 Hz，1H)，6.58 (d，J = 1.9 Hz，1H)，6.21 (d，J = 1.8 Hz，1H)，5.69 - 5.59 (m，1H)，4.49 - 4.28 (m，8H)，4.02 (dd，J = 14.2，9.6 Hz，1H)，3.66 (dd，J = 14.2，1.8 Hz，1H)，3.08 (s，6H)，1.67 - 1.58 (m，3H)。 實例 153 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N4-(5-氟喹啉-6-基)-N7,N7-二甲基喹唑啉-4,7-二胺
Figure 02_image408
在 實例 152之純化期間分離呈固體狀之(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N4-(5-氟喹啉-6-基)-N7,N7-二甲基喹唑啉-4,7-二胺(25.9 mg，46.7%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.62 min，LC-MS：m/z = 435； 1H NMR (MeOD) δ: 9.04 (dd，J = 4.5，1.5 Hz，1H)，8.79 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.70 (t，J = 8.8 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，8.03 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.79 (dd，J = 8.6，4.5 Hz，1H)，6.88 (d，J = 2.2 Hz，1H)，6.50 (d，J = 2.1 Hz，1H)，5.67 (dd，J = 8.9，5.6 Hz，1H)，4.02 (dd，J = 14.2，9.6 Hz，1H)，3.67 (dd，J = 14.3，2.0 Hz，1H)，3.28 (s，6H)，3.10 (s，6H)，1.62 (d，J = 6.1 Hz，3H) 實例 154 ：(R)-1-(6-(5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-4-((5-氟喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-7-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮
Figure 02_image410
將 實例 152(21.1 mg，0.043 mmol，1.00 eq)於1 ml DCM中之溶液與三乙胺(17.08 µl，0.123 mmol，2.8 eq)，接著與乙酸酐(8.6 µL，0.084 mmol，2.0 eq)在室溫攪拌20分鐘。濃縮且藉由製備型HPLC使用0-40% (經1% TFA改性之水/乙腈)純化，得到呈固體狀之標題化合物(13.8 mg，60%)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.54 min，LC-MS：m/z = 530 [M+1]； 1H NMR (MeOD) δ: 9.00 (dd，J = 4.5，1.8 Hz，1H)，8.69 (d，J = 8.7 Hz，1H)，8.60 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.57 (s，1H)，8.01 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.73 (dd，J = 8.5，4.3 Hz，1H)，6.58 (d，J = 1.7 Hz，1H)，6.17 (d，J = 1.8 Hz，1H)，5.61 (s，1H)，4.50 (s，2H)，4.40 (s，4H)，4.25 (s，2H)，4.02 (dd，J = 14.3，9.6 Hz，1H)，3.67 (d，J = 14.1 Hz，1H)，3.10 (s，6H)，1.92 (s，3H)，1.61 (d，J = 6.1 Hz，3H) 實例 155 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基-2-d)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image412
步驟 1 ：1,1-二苯基-N-(喹啉-6-基-2-d)甲亞胺：
將 實例 156 步驟 3之產物(1.0 g，4.78 mmol)、二苯基甲亞胺(1.73 g，9.56 mmol)、XantPhos Pd (796 mg，478 µmol)及XantPhos (276 mg，478 µmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在100℃攪拌16小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE:EA= 5:1純化。此產生1.2 g呈黃色固體狀之1,1-二苯基-N-(喹啉-6-基-2-d)甲亞胺。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.879 min，LCMS： m/z= 310[M+1]。 步驟 2 ：喹啉-2-d-6-胺：
在室溫下將HCl (4M，10 mL)添加至含1,1-二苯基-N-(喹啉-6-基-2-d)甲亞胺(1.2 g，3.87 mmol)之THF (10 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋。將水層調節至pH=8且用EA (100 mL*3)萃取，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH= 25:1純化。此產生500 mg呈棕色固體狀之喹啉-2-d-6-胺。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.454 min，LCMS：m/z =146 [M+1]。 步驟 3 ：5-氟喹啉-2-d-6-胺：
在室溫下將Selectfluor (970 mg，2.74 mmol)添加至含喹啉-2-d-6-胺(200 mg，1.37 mmol)之THF (20 mL)中。將所得混合物在60℃攪拌2小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC 用PE:EA= 1:2純化，得到100 mg呈黃色固體狀之5-氟喹啉-2-d-6-胺。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.551 min，LCMS：m/z = 164[M+1]。 步驟 4 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基-2-d)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺：
將5-氟喹啉-2-d-6-胺(100 mg，612 µmol)及 中間物 28b(325 mg，918 µmol)於AcOH (10 mL)中之反應混合物在100℃攪拌16小時。將所得混合物真空濃縮。將混合物用EA (100 mL)稀釋且用鹽水(50 mL *2)洗滌，有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC 用DCM:MeOH= 25:1純化。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進一步純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內36% B至51% B，51% B；波長：254、220 nm；此產生10.9 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.873 min，LCMS：m/z =473[M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.54 (s，1H)，8.63 (t，J = 8.9 Hz，1H)，8.49 - 8.39 (m，3H)，8.09 (d，J = 0.8 Hz，1H)，7.89 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.58 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.51 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.37 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.05 (d，J = 11.0 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，2.83 (dd，J = 12.9，8.3 Hz，1H)，2.55 - 2.50 (m，1H)，2.11 (s，6H)，1.45 (d，J = 6.0 Hz，3H)。 實例 156 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基-2-d)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image414
步驟 1 ：6-溴喹啉1-氧化物：
在室溫下將3-氯苯-1-過氧甲酸(16.5 g，96.0 mmol)分批添加至含6-溴喹啉(10 g，48.0 mmol)之DCM (150 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌16小時。將混合物用200 mL DCM稀釋且用KOH (水溶液，5M)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE:EA=5:1純化。此產生呈棕色固體狀之標題化合物(10.0 g)。LC-MS：(ES， m/z) ：RT = 0.835 min，LCMS： m/z= 224[M+1]。 步驟 2 ：溴化(6-溴喹啉-2-基)三苯基鏻：
在0℃下將2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙醯酯(14.0 g，66.9 mmol)逐滴添加至含6-溴喹啉1-氧化物(10.0 g，44.6 mmol)及三苯基膦(17.5 g，66.9 mmol)之DCM (100 mL)中。將所得溶液在室溫攪拌7小時。將DCM (150 mL)及NaBr (30% w/v)溶液(100 mL)添加至混合物中。將混合物劇烈攪拌30分鐘，且分離有機層。用CH 2Cl 2(1 × 10 mL)萃取水層。合併所有有機層，經Na 2SO 4乾燥，且減壓移除溶劑。此產生呈棕色油狀物之標題化合物(9.5 g)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.116 min，LCMS：m/z =470 [M-Br]。 步驟 3 ：6-溴喹啉-2-d：
在室溫下將1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(9.47 g，84.5 mmol)分批添加至含(6-溴喹啉-2-基)三苯基鏻(9.5 g，17.2 mmol)之D 2O/CD 3OD (100 mL/100 mL)中。將所得混合物在室溫攪拌2天。將混合物用200 mL DCM稀釋且用100 mL *2鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC用DCM:MeOH= 20:1純化。產生呈黃色固體狀之標題化合物(3.0 g)。LC-MS：(ES，m/z)：RT =0.644 min，LCMS：m/z = 209[M+1]。 步驟 4 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(喹啉-6-基-2-d)喹唑啉-4-胺：
將含 中間物 28(250 mg，765 µmol)、6-溴喹啉-2-d (191 mg，917 µmol)、XantPhos Pd (127 mg，76.5 µmol)、Cs 2CO 3(371 mg，1.14 mmol)之二噁烷(20 mL)在100℃攪拌16小時。將混合物用100 mL EA稀釋且用50 mL *2鹽水洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8 min內38% B至52% B，52% B；波長：254、220 nm；此產生呈白色固體狀之標題化合物(129.2 mg)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 0.645 min，LCMS：m/z =455[M+1]， 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.69 (s，1H)，8.61 - 8.55 (m，2H)，8.47 (s，1H)，8.35 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.15 (d，J = 0.8 Hz，1H)，8.05 (d，J = 1.5 Hz，2H)，7.57 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.52 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.40 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.17 - 5.08 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.04 (dd，J = 12.9，8.9 Hz，1H)，2.55 - 2.50 (m，1H)，2.27 (s，6H)，1.53 (d，J = 5.8 Hz，3H)。 實例 157 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image416
步驟 1 ：7-溴-N-(5-氟喹啉-6-基)-5-((S)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 向 中間物 2(85 mg，0.220 mmol)於DMA (1.000 mL)中之混合物中添加(S)-3-((S)-1-羥乙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(53.3 mg，0.231 mmol)、雙(三甲基矽基)醯胺鉀於甲苯(878 µL，0.439 mmol)中之溶液，且加熱至90℃。5小時後，將反應物冷卻至室溫且添加NaH (1 eq)，並且將反應物在90℃加熱。3小時後，將反應物冷卻至室溫。添加水且用DCM萃取。濃縮有機層且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.8 mg，0.012 mmol，5.30%產率)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 2.15 min，LC-MS：m/z =499 [M+1] 步驟 2 ：N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-1-((S)-嗎啉-3-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 在惰性氛圍下向 步驟 1 之產物(5.8 mg，0.012 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(2.91 mg，0.014 mmol)、甲磺酸[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃][2'-胺基-1,1'-聯苯]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.552 mg，0.582 µmol)於 DMF (1.0 mL)中之混合物中添加2 M磷酸鉀溶液(11.64 µL，0.023 mmol)之水溶液，且在110℃加熱16小時。將反應物冷卻，且經由矽藻土/二氧化矽墊過濾，並且用更多的DMF沖洗。粗產物藉由製備型HPLC純化： 0-40% (經0.1% TFA改性之水/乙腈)梯度，得到標題化合物(2.2 mg，4.40 µmol，37.8%產率) LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.96 min，LC-MS：m/z = 500 [M+1]； 1H NMR (DMSO) δ: 13.18 (s，1H)，9.15 - 9.08 (m，1H)，8.92 (s，1H)，8.62 - 8.52 (m，3H)，8.21 (d，J = 3.5 Hz，1H)，8.03 (s，1H)，8.00 - 7.95 (m，1H)，7.89 (d，J = 3.5 Hz，1H)，7.75 (d，J = 22.0 Hz，1H)，7.68 - 7.52 (m，2H)，4.89 (s，1H)，4.21 (d，J = 11.4 Hz，1H)，3.93 (d，J = 3.6 Hz，3H)，3.85 - 3.75 (m，4H)，3.20 - 3.14 (m，1H)，3.05 (d，J = 12.2 Hz，1H)，0.98 (d，J = 5.3 Hz，3H)
實例 158 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-8-d-4-胺。
Figure 02_image418
步驟 1 ：(R)-8-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
向實例6 (120 mg，0254 mmol)於1 mL氯仿中之溶液中添加溴(14.42 µL，0.280 mmol)於0.5 mL氯仿中之溶液。將反應物攪拌1小時且用飽和碳酸氫鈉淬滅，並且用二氯甲烷萃取產物。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到粗固體。藉由製備型HPLC純化：0-40%之0.1 TFA水/乙腈。分離標題化合物(63.4 mg，99%純度) LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.99 min，LC-MS：m/z = 551-553 [M+1]； 1H NMR (500 MHz，DMSO) δ 10.77 (s，1H)，8.96 (dd， J= 4.3，1.6 Hz，1H)，8.61 (s，1H)，8.54 (dd， J= 9.0，9.0 Hz，1H)，8.53 (ddd， J= 8.6，1.1，1.1 Hz，1H)，8.44 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.96 (d， J= 9.1 Hz，1H)，7.65 (dd， J= 8.5，4.2 Hz，1H)，7.34 (s，1H)，5.10 (ddq， J= 8.7，6.0，4.2 Hz，1H)，3.95 (s，3H)，2.89 (dd， J= 13.0，8.6 Hz，1H)，2.46 (dd， J= 13.0，4.1 Hz，1H)，2.15 (s，6H)，1.51 (d， J= 5.9 Hz，3H)。 步驟 2(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-8-d-4-胺。 向小瓶中添加含 (R)-8-溴-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(15 mg，0.027 mmol)、三-第三丁基膦(0.662 mg，1.635 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.499 mg，0.545 µmol)之DMSO，然後添加硼氘化鈉(2.281 mg，0.055 mmol)，且加熱至80℃ 後保持15分鐘。冷卻至室溫。使物質通過二氧化矽塞，然後藉由製備型HPLC 用0-40%之1% TFA ACN/水進行逆相純化。所分離產物= (R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-8-d-4-胺(10.2 mg，0.022 mmol，79%產率) LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.59 min，LC-MS：m/z = 473 [M+1]； 1H NMR (DMSO) δ: 10.60 (s，1H)，8.95 (d，J = 4.1 Hz，1H)，8.72 (s，1H)，8.61 - 8.44 (m，3H)，8.17 (s，1H)，7.97 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.5，3.8 Hz，1H)，7.46 (s，1H)，5.14 (s，1H)，3.93 (s，3H)，2.20 (s，6H)，1.52 (d，J = 5.9 Hz，3H) 實例 159 ：(R)-5-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-5-d)喹唑啉-4-胺
Figure 02_image420
向((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-N-(5-氟喹啉-6-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺(50 mg，0.106 mmol)於1 mL MeOD中之溶液中添加1 eq碳酸銫。在室溫攪拌16小時。將反應物濃縮，且藉由製備型HPLC用0-40%之0.1 TFA水/乙腈純化。分離標題化合物(50 mg，99%純度)。LC-MS：(ES，m/z)：RT = 1.64 min，LC-MS：m/z = 473 [M+1]；1H NMR (DMSO) δ: 10.48 (s，1H)，10.30 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.80 (s，1H)，8.63 (s，0H)，8.35 (s，0H)，8.03 (s，1H)，7.77 - 7.67 (m，2H)，7.64 (s，1H)，5.70 (tt，J = 7.6，5.4 Hz，1H)，4.10 (dd，J = 14.0，9.4 Hz，1H)，3.62 (d，J = 13.9 Hz，1H)，2.97 (s，6H)，1.51 (d，J = 6.0 Hz，3H) 生物學實例 1 。 生物化學 EGFR 抑制分析
在生物化學分析中量測本發明化合物之抑制作用，該等生物化學分析量測在腺苷-5'-三磷酸酯(ATP)及含不同濃度之測試化合物之100 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES) (pH 7.5)、10 mM MgCl 2、0.015% Brij-35、1 mM二硫蘇糖醇(DTT)、1.0%二甲基亞碸(DMSO)存在下，EGFR酶使2.5微莫耳5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH 2肽受質(ProfilerPro激酶肽受質22，PerkinElmer，Part #760366)磷酸化之磷酸化活性。在1.0 mM ATP下或在EGFR酶之ATP Km下進行分析。反應一直進行至10%至20%之間的總肽在室溫(25℃)下磷酸化且被35 mM 2,2',2'',2'''-(乙烷-1,2-二基二次胺基)四乙酸(EDTA)封端。使用Caliper遷移率變動偵測方法偵測產物，其中磷酸化肽(產物)及受質經電泳分離並量測。相對於化合物之對數濃度及得分繪製活性百分比，以產生表觀IC 50。EGFR之以下酶形式為此等分析中所使用之實例： EGFR WT (SignalChem，E10-112G) EGFR L858R (SignalChem，E10-122BG) EGFR (d746-750) (SignalChem，E10-122JG) EGFR L858R C797S (SignalChem，E10-122ZG) EGFR (d746-750) C797S (SignalChem，E10-122TG) 生物學實例 2 。 細胞 EGFR 抑制分析PC-9/A431 pEGFR AlphaLISA分析
在細胞分析中評估化合物之抑制作用，該等細胞分析使用AlphaLISA sureFire ultra p-EGFR (Tyr1068)分析套組(PerkinElmer，ALSU-PEGFR-A50K)量測EGFR在PC-9 (ECACC，#90071810，Milipore/Sigma)及A431細胞株(ATCC，CRL-1555)中之細胞內磷酸化水準。PC-9細胞在384孔盤(Corning，3764)之每孔中以3.125×10^5個細胞/毫升接種於補充有10% FBS之40 µL無苯酚DMEM中，而A431以3.125×10^5個細胞/毫升接種於含0.5% FBS之40 µL 無苯酚DMEM中。使細胞在37℃/5% CO 2下附著隔夜。第二天，使用液體處置器Echo550將化合物以4倍、10點連續稀釋自化合物源培養盤轉移至細胞培養盤，且在37℃/5% CO 2下培育4小時。A431細胞在收穫前在培育箱中用最終濃度為30 ng/ml之EGF刺激10分鐘。自培養盤中移除培養基，且用10 µL 1× AlphaLISA溶解緩衝液(補充有1×蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合液)使細胞溶解，接著在室溫下以600 rpm振盪30分鐘。將溶解物轉移至Optiplate (Apricot designs)中，且將5 ul 1×受體珠粒混合物(在即將使用前製備)添加至各孔中，接著在室溫下避光培育1.5至2小時。然後在弱光或綠色過濾器下將5 µL新鮮製備的供體珠粒混合物添加至各孔中，在振盪器上充分混合，且將培養盤密封並在室溫下避光培育隔夜。第二天，用使用標準AlphaLisa設置之Envision讀取培養盤。針對化合物之對數濃度繪製pEGFR抑制百分比，以產生IC 50值。
下表2中提供了測試化合物之生物分析資料。對於針對EGFR L858R C797S及EGFR (d746-750) C797S突變體之抑制活性，且對於細胞中之突變EGFR之磷酸化抑制，使用以下表示：≤ 10 nM = A； 10.1-50 nM = B；及＞ 50.1 nm = C。 表 2
實例編號 Enz EGFR_L858R IC 50(nM) Enz EGFR_Exon19-del746-750 IC 50(nM) Ext pEGFR_PC-9 Ex19Del IC 50(nM)
1 A A A
2 A A A
3 A A A
4 B B C
5 A A A
6 A A A
7 A A A
8 A A A
9 A A A
10 A A A
11 C B C
12 B A C
13 A A A
14 A A A
15 A A A
16 A A A
17 A A A
18 A A A
19 A A B
20 A A A
21 B A B
22 A A A
23 A A A
24 A A A
25 A A B
26 C C C
27 B A A
28 A A A
29 A A A
30 A A A
31 A A A
32 A A C
33 A A B
34 B A B
35 A A A
36 B A B
37 A A A
38 B A B
39 A A A
40 B A A
41 C B C
42 A A A
43 C B C
44 A A A
45 A A A
46 A A A
47 A A A
48 A A A
49 A A A
50 A A A
51 A A A
52 A A A
53 A A A
54 A A A
55 A A A
56 A A A
57 B A B
58 C B C
59 A A A
60 B A B
61 A A A
62 A A A
63 A A A
64 A A A
65 B A A
66 B A A
67 B B B
68 B A A
69 C B C
70 B A A
71 A A A
72 B A B
73 A A A
74 B A B
75 B A B
76 A A A
77 B A B
78 A A A
79 A A A
80 A A A
81 C C C
82 A A A
83 A A A
84 A A A
85a A A A
85b A A A
86 A A A
87a A A A
87b A A A
88 A A A
89 C C C
90 B A A
91 C B C
92 B A B
93 B A B
94 B A B
95 B A B
96 B A A
97 A A A
98 B A A
99a A A A
99b B A B
100 B B B
101 B A A
102 B B C
103 B A B
104 B A B
105 B A B
106 A A A
107 B A B
108 B A B
109 C B C
110 A A C
111 A A A
112 A A A
113 A A A
114 A A A
115 A A A
116 A A C
117 B A B
118 A A A
119 A A A
120 A A A
121 A A A
122 A A A
123 A A A
124 A A B
125 A A B
126 A A A
127 A A B
128 B B C
129 B A B
130 C B C
131 A A A
132 A A A
135 A A A
136 A A A
137 A A A
138 A A A
139 A A A
140 A A A
141 B B C
142 A A A
143 A A B
144 A A B
145 B B C
146 A A A
147 A A A
148 B B C
149 C B C
150 C C C
151 C B C
152 A A B
153 B A A
154 A A A
155 A A A
156 A A A
157 C C C
158 A A A
159 B A A
亦在生物學實例1及2中所描述之分析中測試本文未揭示的落入式(I)範疇內之其他化合物，且在此等分析中，除了一種化合物外，所有化合物均具有小於10微莫耳之抑制活性。以下化合物在生物學分析1中具有大於10微莫耳之抑制活性。 表 3
Figure 02_image422
以引用方式併入
本文中提及之所有公開案及專利皆在此以全文引用之方式併入，如同各個別公開案或專利專門且單獨地指示為以引用之方式併入一般。 等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文所描述之本發明之特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。
Figure 111108533-A0101-11-0002-3

Claims (44)

  1. 一種式(I-0)化合物
    Figure 03_image001
    (I-0)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1、X 2、X 3、X 4及X 5為CR 3c、N或N +-O -，其限制條件為X 1、X 2、X 3、X 4及X 5中之至少3者為CR 3c； X 6為CH、CD、N或N +-O -； X 7及X 8為N或N +-O -；其限制條件為X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7及X 8中不超過一者為N +-O -； R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或4至12員雜環基，其中由R 1表示之烷基、環烷基及雜環基視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：氘、鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基、NR 1aR 1b及4至8員雜環基，其中該雜環基視情況經甲基、乙基或-(CH 2) mNR 1aR 1b取代； R 2為鹵基、NR 1aR 1b、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6環烷基、4至12員雜環基或5或6員雜芳基，其中由R 2表示之烷基、烷氧基、環烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經1至4個選自以下之基團取代：氘、鹵基、＝O (在價數允許時)、OH、NR 1aR 1b、C(O)CH 3、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中該C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自氘、鹵基、OH及OCH 3之基團取代； R 3a為H、氘、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 3b為H、氘、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； 各R 3c獨立地選自H、氘、鹵基、OH、C 1-4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中不超過3個R 3c為鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 1a為H、氘、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基； R 1b為H、氘、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基； R 4為H或氘； R 5為H或氘；且m為0或1。
  2. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image006
    (I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1、X 2、X 3、X 4及X 5為CR 3c或N，其限制條件為X 1、X 2、X 3、X 4及X 5中之至少3者為CR 3c； R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或4至12員雜環基，其中由R 1表示之烷基、環烷基及雜環基視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基、NR 1aR 1b及4至8員雜環基，其中該雜環基視情況經-(CH 2) mNR 1aR 1b取代； R 2為C 1-C 4烷氧基、4至12員雜環基、5或6員雜芳基，其中由R 2表示之烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經1至4個選自C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、OH及OCH 3之基團取代； R 3a為H、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 3b為H、鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； 各R 3c獨立地選自H、鹵基、OH、C 1-4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中不超過3個R 3c為鹵基、OH、C 1-4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基； R 1b為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且 m為0或1。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(II)
    Figure 03_image008
    (II)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIA)
    Figure 03_image010
    (IIA)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIB)
    Figure 03_image012
    (IIB)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIC)
    Figure 03_image014
    (IIC)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IID)
    Figure 03_image016
    (IID)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(III)
    Figure 03_image018
    (III)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIIA)
    Figure 03_image020
    (IIIA)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIIB)
    Figure 03_image022
    (IIIB)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIIC)
    Figure 03_image024
    (IIIC)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIID)
    Figure 03_image026
    (IIID)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIIE)
    Figure 03_image028
    (IIIE)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項2至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代之C 1-C 6烷基：鹵基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基、NR 1aR 1b及4至8員雜環基，其中該雜環基視情況經-(CH 2) mNR 1aR 1b取代； R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且 R 1b為H或C 1-C 4烷基。
  15. 如請求項2至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之C 1-C 5烷基：F、Cl、=O、OH、OCH 3、NR 1aR 1b、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及嗎啉基，其中該氧雜環丁烷基視情況經N(CH 3) 2或CH 2N(CH 3) 2取代； R 1a為H、甲基、環丙基或環丁基；且 R 1b為甲基。
  16. 如請求項2至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經氧雜環丁烷基取代之乙基。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經N(CH 3) 2取代之C 3烷基。
  18. 如請求項2至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代之C 3-C 6環烷基：鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基及NR 1aR 1b； R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且 R 1b為H或C 1-C 4烷基。
  19. 如請求項2至13中任一項或請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經OH或N(CH 3) 2取代之環丁基。
  20. 如請求項2至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代之4至8員單環雜環基：鹵基、C 1-C 4烷基、=O、OH、C 1-C 4烷氧基及NR 1aR 1b； R 1a為H、C 1-C 4烷基或C 3-C 6環烷基；且 R 1b為H或C 1-C 4烷基。
  21. 如請求項2至13中任一項或請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為哌啶基或吡咯啶基，其各自視情況經1或2個選自F、=O及C 1-C 4烷基之基團取代。
  22. 如請求項2至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-C 4烷氧基。
  23. 如請求項2至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經1至3個選自C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基之基團取代之4至12員雜環基，其中由R 2表示之烷基視情況經OH取代。
  24. 如請求項2至21中任一項或請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、吡咯啶基、 或嗎啉基，其中之每一者視情況經1或2個選自甲基、C(CH 3) 2OH及OCH 3之基團取代。
  25. 如請求項2至21中任一項之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經1至3個選自C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基之基團取代之5或6員雜芳基，其中由R 2表示之C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基及OH之基團取代。
  26. 如請求項2至21中任一項或請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基取代之吡唑基，該C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基中之每一者視情況經1至3個選自鹵基及OH之基團取代。
  27. 如請求項2至21中任一項、請求項25或請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經甲基取代之吡唑基。
  28. 如請求項2至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為鹵基；R 3b為鹵基，且各R 3c為H。
  29. 如請求項2至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H；R 3b為H，且各R 3c為H。
  30. 如請求項2至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H；R 3b為鹵基，且各R 3c為H。
  31. 如請求項2至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為鹵基；R 3b為H，且各R 3c為H。
  32. 如請求項1及14至31中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IV)
    Figure 03_image030
    (IV)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至21及28至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為鹵基或NR 1aR 1b。
  34. 如請求項1至21及28至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，其中由R 2表示之烷基及烷氧基各自視情況經1至4個選自以下之基團取代：氘、鹵基、=O (在價數允許時)、OH、NR 1aR 1b、C(O)CH 3、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中該C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自氘、鹵基、OH及OCH 3之基團取代。
  35. 如請求項1至21及28至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基，其中由R 2表示之烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基之基團取代。
  36. 如請求項1至21及28至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 3-C 6環烷基、4至12員雜環基或5或6員雜芳基，其中由R 2表示之環烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經1至3個選自以下之基團取代：氘、鹵基、=O (在價數允許時)、OH、NR 1aR 1b、C(O)CH 3、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基，其中該C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個選自氘、鹵基、OH及OCH 3之基團取代。
  37. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量的如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項37之醫藥組合物。
  39. 如請求項38之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
  40. 如請求項38或39之方法，其中該有需要之個體中之該癌症已轉移。
  41. 如請求項38至40中任一項之方法，其中該癌症之特徵為：i)表皮生長因子受體EGFR L858R突變或外顯子19缺失；及ii) C797S突變。
  42. 如請求項41之方法，其中該癌症之特徵進一步為表皮生長因子受體(EGFR) T790M突變。
  43. 如請求項38至42中任一項之方法，其進一步包含向該有需要之個體投與有效量的阿法替尼(afatinib)或奧希替尼(osimertinib)。
  44. 一種抑制表皮生長因子受體(EGFR)之方法，其包括向有需要之個體投與有效量的如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項37之醫藥組合物。
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