BR112019015364A2 - Composto de quinazolina, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a um composto que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão. os presentes inventores estudaram um composto útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão, e como um resultado, verificou-se que um composto de quinazolina tem uma excelente atividade inibidora de kras de mutação de g12c, e que pode ser usado como um agente terapêutico para o câncer de pulmão, e assim a presente invenção foi concluída. o composto de quinazolina da presente invenção e o sal do mesmo podem ser utilizados como o agente terapêutico para o câncer de pulmão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO DE QUINAZOLINA, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.

Campo Técnico [001] A presente invenção refere-se a um composto de quinazolina que é útil como uma composição farmacêutica e um inibidor de KRAS de mutação de G12C, e espera-se que seja útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão. Antecedente da Técnica [002] Tem sólido relatado que o número de mortes por câncer de pulmão é o maior, como 19% de todas as mortes por câncer, e 1,8 milhões de novos casos por ano no mundo são recém-afetados (GLOBOCAN, 2012). No câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), que é definido para ocupar cerca de 80% do câncer de pulmão, (American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2016), embora a terapia cirúrgica tem sólido considerada até um certo estágio, e após essa fase, a quimioterapia ou radioterapia é usada como um tratamento importante sem ter adaptação cirúrgica. Com base na morfologia celular, o adenocarcinoma e o carcinoma de células escamosas são classificados como o tipo mais comum de NSCLC. O curso clínico destes tumores é semelhante, porém, o adenocarcinoma é caracterizado pela localização periférica dos pulmões.

[003] A proteína Ras é uma pequena de ligação ao trifosfato de guanosina de molécula pequena (GTP) de aproximadamente 21 kDa consistindo de 188 a 189 aminoácidos, e existem quatro principais proteínas (KRAS (KRAS4A e KRAS4B), NRAS, HRAS) geradas a partir de três genes, tais como gene KRAS, gene NRAS e gene HRAS. A proteína RAS tem dois tipos de um tipo de ligação ao GTP, que é uma forma ativa e um tipo de ligação ao difosfato de guanosina (GDP), que

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 5/278

2/265 é uma forma inativa. A proteína RAS é ativada pela troca de GDP por GTP por estimulação de ligante ao receptor da membrana celular, tal como EGFR. A forma ativa de RAS liga-se a cerca de 20 tipos de proteínas efetoras, tais como RAF, PI3K e RALGDS, e ativa uma cascata de sinal a jusante. Por outro lado, a forma ativa RAS torna-se inativa pela conversão de GTP em GDP pela atividade de hidrólise de GTP endógena (GTPase). Esta atividade de GTPase é realçada por GAP (proteína ativadora de GTPase). A partir disto, RAS desempenha uma função mudança molecular importante na trilha de sinalização intracelular tal como EGFR e desempenha um papel importante no progresso do crescimento celular, proliferação, e formação de vasos sanguíneos (Nature rev. cancer, 11, 761, 2011, Nature rev. drug discovery, 13, 828, 2014, Nature rev. drug discov., 15, 771,2016).

[004] Quando a substituição de aminoácido ocorre devido a uma mutação do gene RAS, considera-se que a proporção da forma ativa aumenta devido a uma diminuição na atividade de GTPase endógena ou a uma diminuição na afinidade para GAP. Considera-se que a transmissão de sinal excessiva resultante disso causa carcinogênese e proliferação do crescimento do câncer. No câncer de pulmão, a mutação do gene RAS foi observada em 32% do adenocarcinoma pulmonar. Tem sólido relatado que a ruptura da frequência de mutação é de 96% do gene KRAS, 3% do gene de NRAS, e 1% do gene HRAS, e existem muitas mutações pontuais do exon 2 de KRAS (códon 12, códon 13). Em particular, a mutação de G12C em que a glicina no códon 12 é substituída com cisteína é uma mutação frequente no gene KRAS e ocupa a maior proporção de 44% da mutação do gene KRAS observada no adenocarcinoma pulmonar (Nature rev. drug discov., 13.828, 2014).

[005] Na criação de um inibidor de KRAS, é ideal inibir seletivamente uma função da proteína mutante de KRAS. Por outro lado, uma

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 6/278

3/265 vez que um sítio de mutação resultante é uma distal de um sítio de ligação efetor, a obtenção de um composto tendo a seletividade em uma atividade inibidora de um tipo mutante e um tipo selvagem é geralmente considerado difícil (Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 5766, 2012). Nos últimos anos, um composto que é irreversivelmente ligado à mutação de G12C KRAS (Nature, 503, 548, 2013, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 53, 199, 2014, Cancer Discov., 6, 316, 2016) por formação de uma ligação covalente com respeito a uma cisteína de mutação tem sólido relatada em conjunto com a existência de uma bolsa alostérica na vizinhança de uma região chamada mudança II sendo mostrado (Nature, 503, 548, 2013) contra a mutação de G12C KRAS. Um inibidor seletivo de KRAS de mutação de G12C inibe a conversão da forma inativa para a forma ativa por ligação covalente à mutação de G12C KRAS e induz a morte de células de câncer, bloqueando o sinal a jusante. Consequentemente, um composto com este mecanismo de ação tem sólido relatado como sendo útil para o tratamento do câncer de pulmão positivo para mutação de G12C KRAS.

[006] Tem sólido relatado que os compostos representados pela Fórmula (A) e de Fórmula (B) tem capacidade de ligação para a mutação de G12C KRAS (Documentos de Patente 1, 2, e 3), e o Documento de Patente 2 descreve um composto do Exemplo I-59 (a seguir, também referido como Composto C).

Fórmula Química 1

(B) (Os significados dos símbolos na fórmula referem-se a Documentos de

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 7/278

4/265

Patente)

Documento de Técnica Relacionada

Documento de Patente [007] [Documento de Patente 1]

Panfleto da

Publicação

Internacional No. WO 2015/054572 [008] [Documento de Patente 2]

Panfleto da

Publicação

Internacional No. WO 2016/164675 [009] [Documento de Patente 3]

Panfleto da

Publicação

Internacional No. WO 2017/087528

Descrição da Invenção

Problemas a serem Resolvidos pela Invenção [0010] É fornecido um composto que é útil como uma composição farmacêutica, tal como um inibidor de KRAS de mutação de G12C, e espera-se que seja útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão e câncer de pul mão positivo para mutação de G12C de KRAS.

Meios para Resolver os Problemas [0011] Os presentes inventores têm intensamente estudado com postos úteis como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão, e como um resultado, ve rificou-se que um composto de quinazolina de Fórmula (I) tem uma atividade inibidora de KRAS de mutação de G12C excelente, e, assim, a presente invenção foi concluída.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 8/278

5/265 [0012] Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto de

Fórmula (I) ou seu sal e a uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula (I) ou seu sal, e um excipiente.

Fórmula Química 2 [0013]

[0014] R¹ é vinila, (E)-l-propenila ou ciclopropila, [0015] R²é Fórmula (II) ou (III),

Fórmula Química 3

[0016] R³ é C3-4 alquila, metila ou n-propila cada uma das quais é substituída com duas ou mais F’s, etila ou C3-4 cicloalquila cada das quais pode ser substituída com F, benzila que pode ser substituída com C1-3 alquila, benzila que pode ser substituída com -O-C1-3 alquila, ou benzila que pode ser substituída com -O-(Ci-3 alquila que é substituída com F), [0017] R⁴ é -O-C3-5 alquila que pode ser substituída, -O-cicloalquila que pode ser substituída, ou Fórmula (IV), (V), (VI), ou (VII),

Fórmula Química 4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 9/278

6/265

(IV) (V) (VI) (VII) [0018] R⁵ é H ou CF₃, [0019] R^aéHouF, [0020] R^b é H ou F, [0021] R^c é H, metila, vinila, ou Cl, [0022] R^d é H ou Cl, [0023] R^e é CO2Me, COMe, CON(Me)2, SO2Me, C3-4 cicloalquila, um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel que podem ser substituídos, ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um grupo selecionado a partir do Grupo G, [0024] 0 Grupo G é -O-C1-3 alquila, -O-(Ci-3 alquila que é substituí da com F ou C3-4 cicloalquil), C3-4 cicloalquila, -F, -CN, -SO2Me, e grupo heterocíclico aromático, um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel, -N(Ci-3 alquil>2, e -C(Me)2OH, [0025] R^fé H, metila, ou F, [0026] R^g é H, metila, ou etila, [0027] R^h é C1-3 alquila que pode ser substituída com -OMe, [0028] X é O, NH, S, ou metileno, [0029] Y é uma ligação ou metileno, [0030] Z é uma ligação, metileno, ou etileno, [0031] Q é metileno ou etileno, [0032] n é um número inteiro de 1 ou 2, e [0033] m é um número inteiro em uma faixa de 1 a 3).

[0034] A menos que de outra maneira especificado, os mesmos símbolos têm 0 mesmo significado no caso de símbolos em certas fórmulas químicas nesta especificação.

[0035] Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para 0 tratamento do câncer de pulmão, 0 qual con

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 10/278

7/265 tém um composto de Fórmula (I) ou seu sal, e particularmente, referese a uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão positivo para mutação de G12C KRAS. Observe que, a composição farmacêutica inclui um agente terapêutico para o câncer de pulmão, particularmente, câncer de pulmão positivo para mutação de G12C KRAS, que contém o composto de Fórmula (I) ou o sal do mesmo.

[0036] Além disso, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou seu sal, que é um inibidor de KRAS de mutação de G12C; o composto de Fórmula (I) ou o seu sal para uso como o inibidor de KRAS de mutação de G12C; o inibidor de KRAS de mutação de G12C contendo o composto de Fórmula (I) ou o seu sal; uso do composto de Fórmula (I) ou o seu sal para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão, particularmente, o câncer de pulmão positivo para mutação de G12C de KRAS; uso do composto de Fórmula (I) ou o seu sal para o tratamento do câncer de pulmão, em particular, o câncer de pulmão positivo para mutação de G12C de KRAS; o composto de Fórmula (I) ou o seu sal, para uso no tratamento do câncer de pulmão, particularmente, câncer de pulmão positivo de mutação de G12C de KRAS; e um método de tratamento do câncer de pulmão, em particular, o câncer de pulmão positivo para mutação de G12C de KRAS incluindo a administração de uma dose eficaz do composto de Fórmula (I) ou o seu sal a um alvo. Observe que, alvo é um ser humano ou outros animais em necessidade de tratamento do mesmo, e como uma modalidade, o alvo é um ser humano em necessidade de prevenção ou de tratamento do mesmo.

Efeitos da Invenção [0037] O composto de Fórmula (I) ou o seu sal tem uma atividade inibidora de KRAS de mutação de G12C, e pode ser usado como um

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 11/278

8/265 agente terapêutico para o câncer de pulmão.

Modalidades da Invenção [0038] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhe.

[0039] Na presente especificação, a frase pode ser substituído por significa não ter grupo substituído ou 1 a 3 substituintes.

[0040] Substituído significa ter 1 a 5 substituintes, e substituído com dois ou mais F's significa ter 2 a 5 átomos de F.

[0041] C1-3 alquila representa uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem metila, etila, n-propila, e isopropila. Como uma modalidade, C1-3 alquila é metila, etila, ou n-propila, como uma modalidade, é metila ou etila, como uma modalidade, é metila ou n-propila, como uma modalidade, é etila ou n- propila, como uma modalidade, é metila, como uma modalidade, é etila e, como uma modalidade, é n-propila.

[0042] C3-4 alquila significa uma alquila linear ou ramificada tendo a 4 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila. Como uma modalidade, C3-4 alquila é n-propila ou isobutila e, como uma modalidade, é isobutila.

[0043] C3-5 alquila significa uma alquila linear ou ramificada tendo a 5 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, e n-pentila. Como uma modalidade, C3-5 alquila é n-propila, n-butila, ou n-pentila, como uma modalidade, é n-propila ou n-butila, e como uma modalidade, é npropila.

[0044] Cicloalquila significa um grupo de anel de hidrocarboneto saturado tendo 3 a 10 membros no anel que pode ter uma reticulação, e os seus exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e adamantila. Como uma modalidade, cicloalquila é ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila, e como uma

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 12/278

9/265 modalidade, é ciclo-hexila.

[0045] C3-4 cicloalquila significa cicloalquila tendo 3 a 4 membros no anel. Como uma modalidade, C3-4 cicloalquila é ciclopropila ou ciclobutila, como uma modalidade, é ciclopropila, e como uma modalidade, é ciclobutila.

[0046] Um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 6 membros no anel significa um grupo monovalente de um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros do anel, que tem 1 a 2 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, e S, e exemplos destes incluem azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetrahidropiranila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotienila, e tetra-hidrotiopiranila. Como uma modalidade, 0 grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros do anel é oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila, como uma modalidade, é oxetanila ou tetrahidropiranila, como uma modalidade, é pirrolidinila, morfolinila, ou tetrahidropiranila, como uma modalidade, é oxetanila e, como uma modalidade, é tetra-hidropiranila.

[0047] Um grupo heterocíclico aromático significa um grupo monovalente de um heterociclo aromático tendo 5 a 10 membros no anel tendo 1 a 4 heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, e os seus exemplos incluem piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, tienila, furila, e 1,2,4-oxadiazolila, como uma modalidade, é um grupo heterocíclico aromático tendo 5 a 6 membros no anel tendo 1 a 2 átomos de N e, como uma modalidade, é piridila.

[0048] Mutação de G12C indica uma mutação no gene do tipo selvagem em que 0 resíduo correspondente à posição 12 é convertido de glicina em cisteína.

[0049] Mutação de G12C KRAS significa KRAS tendo a mutaPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 13/278

10/265 ção de G12C acima descrito no gene que codifica o KRAS tipo selvagem.

[0050] Câncer de pulmão é, por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas, e como uma modalidade, é o câncer de pulmão de células não pequenas, como uma modalidade, é o adenocarcinoma pulmonar, como uma modalidade, é câncer de pulmão positivo para mutação de G12C KRAS, como uma modalidade, é o câncer de pulmão de células não pequenas positivo para mutação de G12C KRAS, e como uma modalidade, é adenocarcinoma pulmonar positivo para mutação de G12C KRAS.

[0051] Uma modalidade do composto de fórmula (I) da presente invenção ou o seu sal será descrita abaixo.

[0052] (1) Um composto ou um sal do mesmo em que R¹ é vinila, (E)-l-propenila ou ciclopropila. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R¹ é vinila ou ciclopropila. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R¹ é vinila. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R¹ é ciclopropila.

[0053] (2) Um composto ou um sal do mesmo em que R² é Fórmula (II) ou Fórmula (III). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R² é Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R² é Fórmula (III).

[0054] (3) Um composto ou um sal do mesmo em que R^a é H ou F na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^a é H na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^a é F na Fórmula (II).

[0055] (4) Um composto ou um sal do mesmo em que R^b é H ou F na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^b é H na Fórmula (II). Como uma modalidade, um

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 14/278

11/265 composto ou um sal do mesmo em que R^b é F na Fórmula (II).

[0056] (5) Um composto ou um sal do mesmo em que R^c é metila, vinila ou Cl na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^c é metila ou Cl na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^c é metila ou vinila na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^c é metila na Fórmula (II). Como modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^c é vinila na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^c é Cl na Fórmula (II).

[0057] (6) Um composto ou um sal do mesmo em que R^d é H ou Cl na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^d é H na Fórmula (II). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^d é Cl na Fórmula (II).

[0058] (7) Um composto ou um sal do mesmo em que R³ é C3-4 alquila, metila ou n-propila cada uma das quais é substituída com dois ou mais F, etila ou C3-4 cicloalquila cada uma das quais pode ser substituída com F, benzila que pode ser substituída com C1-3 alquila, benzila que pode ser substituída com -O-C1-3 alquila, ou benzila que pode ser substituída com -O-(Ci-3 alquila que é substituída com F). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R³ é C3-4 alquila, metila ou n-propila cada uma das quais é substituída com dois ou mais F’s, ou etila ou C3-4 cicloalquila cada uma das quais pode ser substituída com F. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R³ é C3-4 alquila, metila ou n-propila, cada uma das quais é substituída com dois ou mais F’s. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R³ é etila, ciclopropila, ou ciclobutila cada uma das quais pode ser substituída com F’s. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R³ é etila que pode ser substituída com F. Como uma modalidade, um composto ou

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 15/278

12/265 um sal do mesmo em que R³ é etila, difluoroetila ou trifluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é etila ou difluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é etila ou trifluoroetila. Como uma modalidade, urn composto ou urn sal do mesmo em que R³ é etila ou 2,2,2-trifluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é difluoroetila ou trifluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é etila. Como uma modalidade, urn composto ou urn sal do mesmo em que R³ é difluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é 2,2difluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é trifluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é 2,2,2-trifluoroetila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é C3-4 alquila. Como modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é isobutila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é metila ou n-propila, cada uma das quais é substituída com dois ou mais F's. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é C3-4 cicloalquila que pode ser substituída com F. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é ciclobutila que pode ser substituída com F. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é ciclobutila. Como uma modalidade, um composto ou urn sal do mesmo em que R³ é etila ou ciclobutila cada uma das quais pode ser substituída por F.

[0059] (8) Um composto ou um sal do mesmo em que R⁴ é -O-C3-5 alquila que pode ser substituída, -O-cicloalquila que pode ser substituída, ou Fórmula (IV), (V), (VI), ou (VII). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R⁴ é -O-C3-5 alquila que pode ser substituída ou é -O-cicloalquila que pode ser substituída. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R⁴ é

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 16/278

13/265

Fórmula (IV). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R⁴ é Fórmula (V). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R⁴ é Fórmula (VI). Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R⁴ é Fórmula (VII).

[0060] (9) Um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel que pode ser substituído, ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo G. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é oxetanila, tetra-hidropiranila ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -O-C1-3 alquila e -C(Me)2OH. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na fórmula (IV) é oxetanila, tetra-hidropiranila ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OMe, -OEt e -C(Me)2OH. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é C1-3 alquila que pode ser substituída com -OMe. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é C1-3 alquila que pode ser substituída com -OEt. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é C1-3 alquila que pode ser substituída com -C(Me)₂OH. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo, em que R^e na Fórmula (IV) é C1-3 alquila. Como uma modalidade, um composto de fórmula (IV) é metila ou etila. Como uma modalidade, um composto de fórmula (IV) é metila. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é etila. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é metoxietila. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula (IV) é etoxietila. Como modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^e na Fórmula

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 17/278

14/265 (IV) é metoxipropila.

[0061] (10) Um composto ou um sal do mesmo em que R^f na Fórmula (IV) é H, metila ou F. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^f na Fórmula (IV) é H. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^f na Fórmula (IV) é metila. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R^f na Fórmula (IV) é F.

[0062] (11) Um composto ou um sal do mesmo em que X na fórmula (IV) é O, NH, S ou metileno. Como modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que X na Fórmula (IV) é O. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que X na Fórmula (IV) é NH. Como modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que X na Fórmula (IV) é S. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que X na Fórmula (IV) é metileno.

[0063] (12) Um composto ou um sal do mesmo em que Y na Fórmula (IV) é uma ligação ou metileno. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que Y na Fórmula (IV) é uma ligação. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que Y na Fórmula (IV) é metileno.

[0064] (13) Um composto ou um sal do mesmo em que Z na Fórmula (IV) é uma ligação, metileno ou etileno. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que Z na Fórmula (IV) é uma ligação. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que Z na Fórmula (IV) é metileno. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que Z na Fórmula (IV) é etileno.

[0065] (14) Um composto ou um sal do mesmo em que Q na Fórmula (IV) é metileno ou etileno. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que Q na Fórmula (IV) é metileno. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que Q na Fórmula (IV) é etileno.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 18/278

15/265 [0066] (15) Um composto ou um sal do mesmo em que R⁵ é H ou

CF3. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R⁵ é H. Como uma modalidade, um composto ou um sal do mesmo em que R⁵ é CF3.

[0067] (16) Um composto ou um sal do mesmo que é uma combinação de dois ou mais arbitrários que não são contraditórios, entre as modalidades descritas em (1) a (15) acima.

[0068] Exemplos das modalidades descritas em (16) acima incluem os seguintes compostos ou sais dos mesmos.

[0069] (17) Um composto ou um sal do mesmo em que R¹ é vinila, (E)-l-propenila ou ciclopropila, R² é Fórmula (II) ou (III), R³ é C2-4 alquila, metila ou n-propila cada uma das quais é substituída por dois ou mais F’s, etila ou C3-4 cicloalquila cada uma das quais pode ser substituída com F, benzila que pode ser substituída com C1-3 alquila, benzila que pode ser substituída com -O-C1-3 alquila ou benzila que pode ser substituída com -O-(Ci-3 alquila substituída com F), R⁴ é -O-C3-5 alquila que pode ser substituída, -O-cicloalquila que pode ser substituída, ou Fórmula (IV), (V), (VI) ou (VII), R⁵ é H ou CF₃, R^a é H ou F, R^b é H ou F, R^c é H, metila, vinila ou Cl, R^d é H ou Cl, R^e é CO2Me, COMe, CON(Me)2, SO2Me ou C3-4 cicloalquila, um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel que pode ser substituído, C1-3 alquila que pode ser substituída com um grupo selecionado a partir do Grupo G em que 0 Grupo G é -O-C1-3 alquila, -O-(Ci-3 alquila substituída com F ou C3-4 cicloalquila), C3-4 cicloalquila, -F, -CN, -SO2Me, um grupo heterocíclico aromático, um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel, -N (C1-3 alquil)2, e -C(Me)2OH, R^f é H, metila ou F, R^g é H, metila ou etila, R^h é C1-3 alquila que pode ser substituída com -OMe, X é O, NH, S ou metileno, Y é uma ligação ou metileno, Z é uma ligação, metileno ou etileno, Q é metileno ou etileno, n é um número inteiro de 1 ou 2 e m é um número inteiro no intervalo de 1

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 19/278

16/265 a 3.

[0070] (18) O composto ou o sal do mesmo descrito em (17) em que R² é Fórmula (II).

[0071] (19) O composto ou o sal do mesmo descrito em (18) em que R⁴ é Fórmula (IV).

[0072] (20) O composto ou o sal do mesmo descrito em (19), em que X é O.

[0073] (21) O composto ou o sal do mesmo descrito em (20), em que R⁵ é H.

[0074] (22) O composto ou o sal do mesmo descrito em (21) em que R¹ é vinila ou ciclopropila.

[0075] (23) O composto ou o sal do mesmo descrito em (22) em que R^a é H, R^b é H ou F, R^c é metila ou Cl, e R^d é H.

[0076] (24) O composto ou o sal do mesmo descrito em (23) em que R³ é C3-4 alquila, metila ou n-propila, cada uma das quais é substituída com dois ou mais F’s, ou etila ou C3-4 cicloalquila, cada uma das quais pode ser substituída por F.

[0077] (25) O composto ou 0 sal do mesmo descrito em (24) em que R^e é um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel que pode ser substituído, ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo G.

[0078] (26) O composto ou 0 sal do mesmo descrito em (25) em que R^e é oxetanila, tetra-hidropiranila ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -OMe, -OEt e -C(Me)2OH.

[0079] (27) O composto ou 0 sal do mesmo descrito em (25) ou (26) em que R^f é H.

[0080] (28) O composto ou 0 sal do mesmo descrito em (27), em que Y é uma ligação.

[0081] (29) O composto ou sal do mesmo descrito em (28) em que

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 20/278

17/265

Z é etileno.

[0082] (30) O composto ou seu sal descrito em (29) em que Q é metileno.

[0083] Como a combinação das modalidades descritas em (16) acima, os exemplos específicos são como segue.

[0084] (31) Um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R¹ é vinila ou ciclopropila, R² é a Fórmula (II), R³ é etila, ciclopropila, ou ciclobutila cada uma das quais é substituída com F, R⁴ é Fórmula (IV), R⁵ é H, R^a é H, R^b é H ou F, R^c é metila ou Cl, R^d é H, R^e é oxetanila, tetra-hidropiranila, ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em OMe, -OEt, e -C(Me)2OH, R^f é Η, X é O, Y é uma ligação ou metileno, Z é uma ligação, metileno ou etileno, Q representa metileno ou etileno.

[0085] (32) Um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que R¹ é vinila ou ciclopropila, R² é Fórmula (II), R³ é etila, ciclopropila, ou ciclobutila cada uma das quais pode ser substituída com F, R⁴ é Fórmula (IV), R⁵ é H, R^a é H, R^b é H ou F, R^c é metila ou Cl, R^d é H, R^e é C1-3 alquila que pode ser substituída com -OMe, R^f é Η, X é O, Y é uma ligação ou metileno, Z é uma ligação, metileno ou etileno, Q é metileno ou etileno.

[0086] (33) Um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que R¹ é vinila ou ciclopropila, R² é Fórmula (II), R³ é etila ou 2,2,2trifluoroetila, R⁴ é Fórmula (IV), R⁵ é H, R^a é H, R^b é H, R^c é metila, R^d é H, R^e é C1-3 alquila que pode ser substituída com -OMe, R^f é Η, X é O, Y é uma ligação simples, Z é etileno, Q é metileno.

[0087] Como um exemplo dos compostos específicos incluídos na presente invenção, os seguintes compostos podem ser exemplificados como uma modalidade.

[0088] 1 -(7-{8-(2,2-difluoroetóxi)-7-(5-metil-1 H-indazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 21/278

18/265 il)prop-2-en-1 -ona, [0089] 1 -(7-{6-ciclopropil-8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop2-en-1-ona, [0090] 1 -(7-{6-ciclopropil-8-(2,2-d ifl uoroetóxi)-7-(5-metil-1Hindazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona, [0091 ] 1 -{7-[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-7-(5-metil-1 Hindazol-4-il)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1 -ona, e [0092] 1 -(7-{8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 -meti I pi perid i n4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1ona, e um sal dos mesmos.

[0093] Como um exemplo dos compostos específicos incluídos na presente invenção, os seguintes compostos podem ser exemplificados como outra modalidade.

[0094] 1 -(7-{8-(2,2-d if luoroetóxi)-7-(5-meti I-1 H-indazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2il)prop-2-en-1-ona, [0095] 1 -(7-{6-ciclopropil-8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop2-en-1-ona, [0096] 1 -(7-{6-ciclopropil-8-(2,2-d ifl uoroetóxi)-7-(5-metil-1Hindazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona, [0097] 1 -{7-[6-ciclopropi 1-8-(2,2-d ifluoroetóxi)-7-(5-meti I-1Hindazol-4-il)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, [0098] 1 -(7-{8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 -meti I pi perid i n4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 22/278

19/265 ona, [0099] (+)-1 -(7-{8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2il)prop-2-en-1-ona, [00100] 1 -{7-[6-ciclopropi l-2-{[ 1 -(2-metoxieti I) pi perid i n-4-i l]óxi}-7-(5metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, [00101] 1 -{7-[6-ciclopropi l-2-{[ 1 -(3-metoxi propi I) pi perid i n-4-i l]óxi}-7(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, e um sal dos mesmos.

[00102] Além disso, como um exemplo dos compostos específicos incluídos na presente invenção, os seguintes compostos podem ser exemplificados como outra modalidade.

[00103] (+)-1 -(7-{8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2il)prop-2-en-1-ona, [00104] (+)-1 -{7-[6-ciclopropi l-2-{[ 1 -(2-metoxieti I) pi perid i n-4-i l]óxi}-7(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, [00105] (+)-1 -{7-[2-{[ 1 -(2-metoxieti l)pi perid i n-4-i l]óxi}-7-(5-meti I-1Hindazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, [00106] (+)-1 -{7-[2-{[ 1 -(2-etoxieti l)pi peridin-4-il]óxi}-7-(5-meti I-1Hindazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, [00107] (+)-1 -{7-[6-ciclopropi l-2-{[ 1 -(3-metoxi propi I) pi perid i n-4-i l]óxi}7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, [00108] (+)-1 -{7-[7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-{[ 1 -(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 23/278

20/265

2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1 -ona, e [00109] (+)-1 -{7-[2-{[ 1 -(2-h id róxi-2-meti I propi I) pi perid i n-4-i l]óxi}-7-(5metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, e um sal dos mesmos.

[00110] Um tautômero ou um isômero geométrico pode estar presente no composto de Fórmula (I) dependendo do tipo de substituinte. Na presente descrição, o composto de Fórmula (I) é descrito em apenas uma modalidade do isômero; no entanto, a presente invenção inclui outros isômeros, isômeros separados ou uma mistura dos mesmos.

[00111] Adicionalmente, o composto de Fórmula (I) pode ter um átomo de carbono assimétrico e uma quiralidade do eixo, e com base nele, pode existir um isômero ótico. A presente invenção também inclui formas separadas de isômeros óticos do composto de Fórmula (I), ou uma mistura do mesmo.

[00112] A presente invenção inclui ainda um profármaco farmaceuticamente aceitável dos compostos de Fórmula (I). Um profármaco farmacologicamente aceitável é um composto com um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, em um grupo hidroxila, em um grupo carboxila ou similar por solvólise ou sob condições fisiológicas. Exemplos de um grupo formando um profármaco incluem grupos descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) e Development of pharmaceuticals (Hirokawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163198.

[00113] Adicionalmente, o sal do composto de Fórmula (I) é urn sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I), e dependendo do tipo de substituinte, pode formar um sal de adição de ácido ou urn sal com uma base. Especificamente, os seus exemplos incluem um sal de adição de ácido de um ácido inorgânico tais como um ácido clorídrico, um ácido bromídrico, um ácido iodídrico, ácido sulfúrico, um

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 24/278

21/265 ácido nítrico, e um ácido fosfórico, e de um ácido orgânico, tais como um ácido fórmico, um ácido acético, um ácido propiônico, um ácido oxálico, um ácido malônico, um ácido succínico, um ácido fumárico, um ácido maleico, um ácido lático, um ácido málico, um ácido mandélico, um ácido tartárico, um ácido dibenzoiltartárico, um ácido ditoluoiltartárico, um ácido cítrico, um ácido metanossulfônico, um ácido etanossulfônico, um ácido benzenossulfônico, um ácido ptoluenossulfônico, um ácido aspártico, e um ácido glutâmico, um sal com metal inorgânico tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, e de alumínio, um sal com uma base orgânica tais como metilamina, etilamina, etanolamina e, vários aminoácidos tais como acetil leucina, lisina, e ornitina, um sal com um derivado de aminoácido, e um sal de amônio.

[00114] Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos e solvatos do composto de Fórmula (I) e seus sais, e substâncias de polimorfismo cristalino. Além disso, a invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos. (Método de preparação) [00115] O composto de Fórmula (I) e o seu sal podem ser preparados aplicando vários métodos sintéticos conhecidos utilizando características baseadas na sua estrutura básica ou tipo de substituinte. Dependendo do tipo de grupo funcional, pode ser eficaz substituir um grupo funcional com um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional) em um estágio a partir de um material de partida para o intermediário. Como um tal grupo protetor, por exemplo, um grupo protetor descrito em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (5^a Edição, 2014) escrito por Wuts (P. G. M. Wuts) e Greene (T. W. Greene) podem ser exemplificados, e que possa ser apropriadamente selecionado e usado de acordo com estas condições de reação. Em um tal método, o composto desejado pode

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 25/278

22/265 ser obtido introduzindo o grupo protetor e realizando a reação, e depois removendo o grupo protetor conforme necessário.

[00116] Além disso, semelhante ao do grupo protetor acima descrito, o profármaco do composto de Fórmula (I) pode ser preparado através da introdução de um grupo específico no estágio do material de partida para o intermediário ou realizando ainda a reação utilizando o composto obtido de Fórmula (I). A reação pode ser realizada aplicando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como esterificação ordinária, amidação, desidratação e similares.

[00117] Daqui em diante, um método típico de preparação do composto de Fórmula (I) será descrito. Cada método de preparação também pode ser realizado com referência às referências anexadas à explicação. O método de preparação da presente invenção não está limitado aos exemplos descritos abaixo.

[00118] Na presente especificação, as seguintes abreviaturas podem ser usadas.

[00119] TEA: trietilamina, DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina, NMO: N-metilmorfolina, DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, THF: tetrahidrofurano, DMF: Ν,Ν-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 26/278

23/265

Fórmula Química 5

(na fórmula, PG¹ representa um grupo protetor, e PG² representa um grupo protetor ou um átomo de hidrogênio.) [00120] Um composto de Fórmula (l)-1 representando o composto de Fórmula (I) pode ser obtido submetendo o composto (1) a uma reação de desproteção de modo a se obter um composto (2), e, em seguida, submetendo a uma reação de acilação. Aqui, os exemplos do grupo protetor incluem um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benzila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo etoximetila (trimetilsilila), um grupo trifluoroacetila, um grupo alila, e um grupo tetra-hidro-2H-piran2-ila.

[00121] A reação de desproteção realizada com referência a Protective Grupos in Organic Synthesis escrita por Greene e Wuts, 5^a

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 27/278

24/265

Edição, publicada por John Wiley & Sons Inc., 2014.

[00122] Na reação de acilação, uma quantidade equivalente do composto (2) obtido na etapa precedente e um reagente de acilação, ou uma quantidade em excesso de um destes é usado, a mistura é reagida em um solvente inerte à reação, na presença de uma base, e agitou-se a mistura sob resfriamento a aquecimento, preferivelmente a uma temperatura de -20°C a 80°C usualmente durante 0,1 hora a 1 dia. O solvente a ser utilizado aqui não está particularmente limitado, e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno, éteres tais como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO, acetato de etila, acetonitrila, água e uma mistura dos mesmos. Adicionalmente, exemplos da base aqui utilizada incluem uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal como TEA, DIPEA e NMO. Além disso, exemplos do reagente de acilação incluem um haleto de acila e um anidrido ácido. Exemplos do haleto de acila incluem tais como cloreto de acriloíla e cloreto de 3-cloropropanoíla. Adicionalmente, um método de reação da mistura obtida utilizando uma quantidade equivalente do composto (2) e um ácido carboxílico, ou uma quantidade em excesso de um destes, na presença de um agente de condensação pode ser usado. O agente de condensação não está particularmente limitado, e exemplos destes incluem 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida, diciclo-hexilcarbodi-imida, 1,T-carbonildi-imidazol, difenilfosfato azida, e oxicloreto de fósforo.

[00123] Observe se que a presente reação pode ser realizada após uma vez isolar o composto (2) que é um composto de amina obtido por reação de desproteção.

[00124] Pode também ser necessário remover o reagente de acilaPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 28/278

25/265 ção excessivamente reagido sob a presença de uma base inorgânica, tal como uma solução aquosa de carbonato de sódio.

[00125] Além disso, de modo a obter o composto de Fórmula (l)-1, pode ser necessário submeter um composto obtido pela reação de acilação com cloreto de 3-cloropropanoíla ou similar a uma reação de eliminação na presença de uma base em um solvente inerte à reação. O solvente aqui utilizado não está particularmente limitado e os seus exemplos incluem alcoóis tais como álcool isopropílico, água e uma mistura dos mesmos. Além disso, exemplos da base incluem uma base inorgânica tal como o hidróxido de sódio.

[00126] Além disso, o composto de Fórmula (l)-1 pode ter quiralidade axial, e pode ser obtido na forma de uma mistura de atropisômeros, mas os respectivos atropisômeros pode ser isolado realizando a operação de resolução normal, por exemplo, a resolução ótica utilizando cromatografia de coluna quiral de fluido supercrítico.

Referência

J. Med. Chem. 43, 2591-2600, 2000

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 29/278

26/265

(Síntese do material de partida 1)

Fórmula Química 6

(Na fórmula, A representa um ácido borônico, éster de boronato ou um sal de trifluoroborato. Além disso, X⁺ representa um cátion de metal, tal como Na⁺, K⁺ e Cs⁺.) [00127] O presente método de preparação é um primeiro método de preparação de um composto de partida (1).

(Primeira etapa) [00128] Esta etapa é um método de preparação do composto (5) por reação de substituição de ipso entre o composto (3) e o composto (4).

[00129] Na presente reação, uma quantidade equivalente do composto (3) e o composto (4), ou uma quantidade em excesso de um dos

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 30/278

27/265 mesmos é utilizada, e a sua mistura é agitada em um solvente inerte à reação, ou sob a ausência de solvente, sob resfriamento ao refluxo de aquecimento, preferivelmente, temperatura de 0°C a 80°C, normalmente durante 0,1 hora a 5 dias. O solvente a ser utilizado aqui não está particularmente limitado, e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno, éteres tais como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2dimetoxietano, DMF, DMSO, acetato de etila, acetonitrila e uma mistura dos mesmos. Pode ser vantajoso realizar a reação na presença de uma base orgânica tais como TEA, DIPEA, NMO, DABCO, e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, e carbonato de césio, de modo a progredir suavemente a reação. (Segunda etapa) [00130] Esta etapa é um método de preparação do composto (7) por uma reação de substituição de ipso entre o composto (5) e o composto (6).

[00131] As condições da reação são similares à primeira etapa da Síntese do material de partida 1.

(Terceira etapa) [00132] Esta etapa é um método de preparação do composto (9) por reação de substituição de ipso entre o composto (7) e o composto (8).

[00133] As condições da reação são similares à primeira etapa da Síntese do material de partida 1.

[00134] O composto (8) utilizado na presente reação pode ser preparado por agitação do álcool correspondente com uma base em um solvente inerte à reação sob resfriamento à temperatura ambiente geralmente durante 0,1 hora a 1 hora. O solvente a ser aqui utilizado não está particularmente limitado, e os seus exemplos incluem éteres tais

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 31/278

28/265 como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano, DMF,

DMSO, e uma mistura dos mesmos. Além disso, exemplos da base aqui utilizada incluem uma base inorgânica, tais como hidreto de sódio e carbonato de césio, ou uma base orgânica, tal como terc-butóxido de potássio.

(Quarta etapa) [00135] Esta etapa é um método de preparação do composto (11) por reação de acoplamento de Suzuki entre o composto (9) e o composto (10).

[00136] Na presente reação, uma quantidade equivalente do composto (9) e do composto (10), ou uma quantidade em excesso de um dos mesmos é utilizada, e a sua mistura é agitada em um solvente inerte à reação na presença de uma base e um catalisador de paládio sob temperatura ambiente ao refluxo de aquecimento, geralmente durante 0,1 hora a 5 dias. O solvente a ser utilizado aqui não está particularmente limitado, e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno, éteres tais como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano, alcoóis, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico e butanol, DMF, DMSO, acetonitrila, 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona, água, e uma mistura dos mesmos. Exemplos da base incluem uma base inorgânica tais como fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e hidróxido de sódio. Exemplos de um catalisador de paládio incluem tetracis(trifenilfosfina)paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), aduzido de diclorometano de dicloreto de [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll), e (1E, 4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona/paládio (3:2). Pode ser vantajoso realizar a reação na presença de um ligante, tal como diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, de modo a avançar suavemente a reação. Pode ser vantajoso aquecer a mistura por

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 32/278

29/265 irradiação de micro-ondas, de modo a progredir suavemente a reação.

Referência

J. Am. Chem. Soc. 127, 4685-4696 (2005) (Quinta etapa) [00137] Esta etapa é um método de preparação do composto (1) por reação de acoplamento de Suzuki entre o composto (11) e o composto (12).

[00138] As condições da reação são similares à quarta etapa da Síntese do material de partida 1.

(Síntese do material de partida 2)

Fórmula Química 7

primeira etapa

F (14) segunda etapa

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 33/278

30/265 [00139] O presente método de preparação é um segundo método de preparação de um composto de partida (1).

(Primeira etapa) [00140] Esta etapa é um método de preparação de um composto (14) submetendo o composto (13) a uma reação de iodação.

[00141] Na presente reação, utiliza-se uma quantidade equivalente do composto (13) e um reagente de iodação, ou uma quantidade em excesso de um deles, e a sua mistura é agitada em um solvente inerte à reação sob temperatura ambiente ao refluxo de aquecimento, por 0,1 hora a 5 dias. O solvente a ser usado aqui não está particularmente limitado, e exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio, éteres, tais como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano, alcoóis tais como metanol, etanol, álcool isopropílico e butanol, DMF, DMSO e uma mistura dos mesmos. Como o reagente de iodação, Niodossuccinimida ou similar é preferível.

Referência

J. Med. Chem. 58, 3548-3571,2015 (Segunda etapa) [00142] Nesta etapa, a reação de ciclização do composto (14) com ureia é realizada e depois o composto ciclizado resultante é submetido à reação de cloração para preparar o composto (15).

[00143] Na presente reação, utiliza-se uma quantidade equivalente do composto (14) e ureia, ou uma quantidade em excesso de um deles, e a sua mistura é agitada em um solvente inerte à reação ou na ausência de solvente, sob temperatura ambiente ao refluxo de aquecimento, geralmente durante 0,1 hora a 1 dia, e uma quantidade equivalente do produto obtido ciclizado e reagente de cloração, ou uma quantidade em excesso de um dos mesmos é utilizada, e a sua mistura é agitada em um solvente inerte à reação, ou na ausência de solPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 34/278

31/265 vente, sob a temperatura ambiente ao refluxo de aquecimento, geralmente durante 0,1 hora a 1 dia. O solvente a ser utilizado aqui não está particularmente limitado, e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno, éteres tais como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2dimetoxietano, DMF, DMSO e uma mistura dos mesmos. Com o reagente de cloração, oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila e similares são preferíveis. Pode ser vantajoso realizar a reação na presença da base orgânica, tal como DIPEA, de modo a progredir suavemente a reação.

[00144] O produto ciclizado como um intermediário nesta etapa pode ser obtido submetendo o composto (14) a uma reação de condensação com amônia aquosa em um solvente inerte à reação na presença de agente de condensação, e em seguida reagindo o produto de amida obtido com 1,T-carbonildi-imidazol em um solvente inerte à reação na presença de uma base. O solvente a ser utilizado aqui não é particularmente limitado, e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno, éteres tais como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO e uma mistura dos mesmos. Além disso, como o agente de condensação, 1H-benzotriazol-1-ol, 1-(3- dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida e similares são preferidos. Além disso, exemplos da base incluem uma base inorgânica, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio, e uma base orgânica, tais como TEA, DIPEA e NMO.

[00145] Note-se que é vantajoso realizar a seguinte reação após o isolamento da amida intermediária e produtos ciclizados, respectivamente, de modo a progredir suavemente a reação.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 35/278

32/265

Referência

J. Med. Chem. 58, 3548-3571,2015 (Terceira etapa) [00146] Esta etapa é um método de preparação do composto (16) por uma reação de substituição de ipso entre o composto (15) e o composto (4).

[00147] As condições da reação são similares à primeira etapa da Síntese do material de partida 1.

(Quarta etapa) [00148] Esta etapa é um método de preparação do composto (17) por uma reação de substituição de ipso entre o composto (16) e o composto (6).

[00149] As condições da reação são similares à segunda etapa da Síntese do material de partida 1.

(Quinta etapa) [00150] Esta etapa é um método de preparação do composto (18) por uma reação de substituição de ipso entre o composto (17) e o composto (8).

[00151] As condições da reação são similares à terceira etapa da Síntese do material de partida 1.

(Sexta etapa) [00152] Esta etapa é um método de preparação do composto (19) por reação de acoplamento de Suzuki entre o composto (18) e o composto (12).

[00153] As condições da reação são similares à quinta etapa da Síntese do material de partida 1.

(Sétima etapa) [00154] Esta etapa é um método de preparação do composto (1) por reação de acoplamento de Suzuki entre o composto (19) e o composto (10).

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 36/278

33/265 [00155] As condições da reação são similares à quarta etapa da

Síntese do material de partida 1. (Síntese do material de partida 3) Fórmula Química 8

(na fórmula, PG³ representa um grupo protetor, e L representa um grupo de saída.) [00156] O presente método de preparação é um terceiro método de

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 37/278

34/265 preparação de um composto de partida (1).

(Primeira etapa) [00157] Esta etapa é um método de preparação do composto (21) por uma reação de substituição de ipso entre o composto (16) e o composto (20).

[00158] As condições da reação são similares à segunda etapa da Síntese do material de partida 1.

(Segunda etapa) [00159] Esta etapa é um método de preparação do composto (22) por uma reação de substituição de ipso entre o composto (21) e o composto (8).

[00160] As condições da reação são similares à terceira etapa da Síntese do material de partida 1.

(Terceira etapa) [00161] Esta etapa é um método de preparação do composto (23) por reação de acoplamento de Suzuki entre o composto (22) e o composto (12).

[00162] As condições da reação são similares à quinta etapa da Síntese do material de partida 1.

(Quarta etapa) [00163] Esta etapa é um método de preparação do composto (24) por reação de acoplamento de Suzuki entre o composto (23) e o composto (10).

[00164] As condições da reação são similares à quarta etapa da Síntese do material de partida 1.

(Quinta etapa) [00165] Esta etapa é um método de preparação de um composto (25) submetendo o grupo protetor representado por PG³ do composto (24) a uma reação de desproteção seletiva. Aqui, exemplos de PG³ incluem um grupo 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila, um grupo tercPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 38/278

35/265 butoxicarbonila, um grupo benzila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo (trimetilsilil)etoximetila, um grupo trifluoroacetila, e um grupo alila. A reação de desproteção realizada com referência a Protective

Groups in Organic Synthesis escrita por Greene e Wuts, 5^a Edição, publicada por John Wiley & Sons Inc., 2014.

(Sexta etapa) [00166] Esta etapa é um método de preparação do composto (1) por reação entre o composto (25) e o composto (26). Aqui, exemplos do grupo de saída incluem halogênio, metanossulfoniloxila e ptoluenossulfoniloxila. É possível obter um composto desejado (1) reagindo um composto epóxido tal como 2,2-dimetiloxirano em vez do composto (26).

[00167] Na presente reação, utiliza-se uma quantidade equivalente do composto (25) e composto (26), ou uma quantidade em excesso de um deles, e a sua mistura é agitada em um solvente inerte à reação ou na ausência de solvente, sob resfriamento ao refluxo de aquecimento, preferivelmente, temperatura de 0°C a 120°C, normalmente durante 0,1 hora a 5 dias. O solvente a ser utilizado aqui não é particularmente limitado, e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno, éteres tais como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano, alcoóis, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico e butanol, DMF, DMSO, acetato de etila, acetonitrila, água, e uma mistura dos mesmos. Pode ser vantajoso realizar a reação na presença da base orgânica, tal como TEA, DIPEA, ou NMO, ou da base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, ou hidróxido de potássio, de modo a progredir suavemente a reação. Pode ser vantajoso aquecer a mistura por irradiação de micro-ondas, de modo a progredir suavemente a reação.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 39/278

36/265 [00168] O composto de Fórmula (I) é isolado e purificado como um composto livre, um sal do mesmo, um hidrato, um solvato ou uma substância de polimorfismo cristalino. O sal do composto de Fórmula (I) também pode ser preparado submetendo-o a uma reação convencional de formação de sal.

[00169] O isolamento e purificação são realizados aplicando operações químicas comuns tais como extração, cristalização fracionada, várias cromatografia de fracionamento e similares.

[00170] Vários tipos de isômeros podem ser preparados selecionando um composto de partida adequado ou podem ser separados utilizando uma diferença nas propriedades físico-químicas entre isômeros. Por exemplo, o isômero ótico pode ser obtido por um método de resolução ótica geral do composto racêmico (por exemplo, cristalização fracionada conduzindo a um sal diastereomérico com uma base oticamente ativa ou com um ácido, cromatografia utilizando uma coluna quiral ou similares), e pode também ser preparado a partir de um composto de partida adequadamente oticamente ativo.

[00171] A atividade farmacológica do composto de Fórmula (I) foi confirmada pelo seguinte teste.

Exemplo Teste 1

Avaliação da ação inibidora de formação do complexo KRAS G12C/SOS/c-Raf [00172] KRAS G12C, SOS, e proteína c-Raf Recombinantes Humanas foram utilizadas, e no que diz respeito à formação do complexo destas proteínas, uma ação inibidora do composto teste foi examinada por meio de um método de transferência de energia por ressonância de fluorescência resolvida com o tempo (TR-FRET).

[00173] AviTag-KRAS G12C biotinilado (região de aminoácido 1185, GDP) (2,5 μΙ_; 400 nM) dissolvido em tampão de ensaio (HEPES a 50 mM, NaCI a 150 mM, MgCb a 5 mM, 0,05% de Tween 20, pH 7,4)

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 40/278

37/265 e composto teste foram adicionados em um volume de 2,5 μΙ_ de 4.000 nM a 4 nM foram adicionados à placa de 384 cavidades (Corning Inc.). Son of Sevenless (SOS) (região de aminoácido 564-1049, 2,5 μΙ_; 1,3 μΜ) e c-Raf (região de aminoácido 51-131) GST contendo GTP (Sigma-Aldrich Co. LLC) (2,5 gL; 130 nM e 4 μΜ de cada) foram adicionados à mistura acima, e o resultante foi deixado em repouso durante uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução mista (10 pL) de LANCE Ulight-anti-GST (120 nM, PerkinElmer. Co., Ltd) e Streptoavidin marcada com LANCE Eu-W1024 (100 ng/mL, PerkinElmer. Co., Ltd) foi adicionada, e uma intensidade de fluorescência na condição de comprimento de onda de 620 nm e 665 nm foi medida usando a Leitora EnVision 2103 Multilabel (Perkin Elmer Co., Ltd.) nas condições de comprimento de onda de excitação de 337 nm. Depois que um valor na intensidade de fluorescência no comprimento de onda de referência de 620 nm foi normalizado, quando um valor de sinal em um tratamento com solvente foi definido como 0% de inibição, e um valor de sinal sem adição de GTP foi definido como 100% de inibição, a concentração inibidora de 50% (IC50) foi calculada por análise de regressão não linear modelo Sigmoid-Emax. Os resultados de vários compostos teste de Fórmula (I) são mostrados na Tabela 1. Nas Tabelas, Ex representa números de Exemplo descritos mais tarde. Além disso, nas Tabelas, 0 Composto C representa um composto teste do Exemplo I-59 descrito no Panfleto da Publicação Internacional No. WO 2016/164675, e as estruturas do Exemplo de Referência 1 e do Exemplo de Referência 2 são indicadas na Tabela 168 descrita abaixo (0 mesmo se aplica a seguir

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 41/278

38/265

Tabela 1

Ex	IC5o (nM)	Ex	IC50 (nM)	Ex	IC50 (nM)
1	34	33	44	65	46
2	37	34	36	66	47
3	29	35	17	67	43
4	35	36	21	68	45
5	31	37	17	69	50
6	37	38	15	70	79
7	33	39	14	71	40
8	32	40	15	72	41
9	55	41	42	73	44
10	34	42	44	74	50
11	38	43	50	75	51
12	23	44	41	76	43
13	37	45	38	77	56
14	50	46	48	78	47
15	52	47	43	79	57
16	45	48	54	80	166
17	34	49	41	81	41
18	46	50	50	82	43
19	48	51	59	83	108
20	32	52	56	84	43
21	65	53	37	85	56
22	39	54	60	86	72
23	39	55	83	87	39
24	21	56	63	88	148
25	48	57	52	89	53
26	41	58	57	90	55
27	40	59	63	91	42
28	38	60	98	Exemplo de referência 1	37
29	49	61	56	Exemplo de referência 2	35
30	45	62	37	Composto C	68
31	45	63	53
32	39	64	32

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 42/278

39/265

Exemplo Teste 2

Avaliação da ação inibidora da fosforilação de ERK com respeito à cepa do câncer de pulmão de células não pequenas positivo para mutação de G12C de KRAS humana, NCI-H1373.

[00174] A ação inibidora da fosforilação de ERK pelo composto teste foi avaliada por medição da fosforilação de treonina 202th (Thr 202) e a tirosina 204th (Tyr 204) de ERK a jusante do sinal de KRAS por ELISA Celular.

[00175] As células NCI-H1373 (ATCC, CRL-5866) foram semeadas em placas de 384 cavidades (Greiner bio-one) em 36 pL/cavidade, cada uma de modo a ser 2 x 10⁴ células por cavidade. A cultura celular foi realizada sob as condições de temperatura de 37°C na presença de 5% de CO2 utilizando meio RPMI 1640 (Sigma-Aldrich Co. LLC) contendo 10% de soro bovino fetal (GE Life Sciences).

[00176] No dia seguinte, os compostos teste (seis pontos em uma faixa de concentração final de 1.000 nM a 0,3 nM), concentração final 1 μΜ de Trametinib (GlaxoSmithKline Inc; inibidor de MEK) como um controle positivo, e DMSO, que é um solvente do composto teste como um controle negativo foi diluído 100 vezes com meio fresco, 4 pL cada foi adicionado a cada cavidade e depois cultivado durante 2 horas. Imediatamente após a cultura, 30 pL de solução de glioxal a 30% (Wako; 40% de glioxal diluída com Solução Salina Tamponada por Fosfato (PBS; Wako)) foi adicionado a cada cavidade, e as células foram deixadas em repouso à temperatura ambiente durante uma hora para ficarem fixas. Em seguida, 0 sobrenadante foi removido por centrifugação da placa (110 x g durante 7 segundos, a menos que indicado de outra forma abaixo sob as mesmas condições), e 20 pL de PBS contendo 0,1% de Triton X-100 (Amersham Biosciences Corp.) foram adicionados a cada cavidade. Depois de ser deixado em repouso à temperatura ambiente durante 10 minutos, 0 sobrenadante foi removido

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 43/278

40/265 por centrifugação e a mesma operação foi repetida. Em seguida, 20 pL de PBS contendo 0,5% de SDS (Invitrogen) foi adicionado a cada cavidade, e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente por 30 minutos, e depois centrifugada para remover o sobrenadante. Subsequentemente, 20 μΙ_ de uma solução de bloqueio (Tampão de Bloqueio ODYSSEY; LI-COR Biosciences) foram adicionados a cada cavidade e deixados em repouso à temperatura ambiente durante uma hora. O sobrenadante foi removido por centrifugação, e 10 pL de uma solução de bloqueio preparada por diluição de ERK (Thr 202/Tyr 204) de um anticorpo de fosforilação (Cell Signaling Technology, Inc.) como um anticorpo primário a ser 02/01, 500 de quantidade em relação à solução mãe foram adicionados a cada cavidade e foi deixado em repouso a 4 °C durante a noite.

[00177] No dia seguinte, um líquido de reação é removido por centrifugação da placa, 20 μΙ_ de 0,05% de PBS contendo Tween-20 (Thermo Scientific; 20 x PBS, Tween-20 diluído 20 vezes com água de permuta iônica) foi adicionado a cada cavidade e cada cavidade foi lavada removendo o sobrenadante por centrifugação. A lavagem foi realizada três vezes no total. Após a lavagem, 10 pL de uma solução de bloqueio preparada por diluição de IgG anti-Coelho de cabra IRDye 800CW (LI-COR Biosciences) como um anticorpo secundário a ser 1/1.000 de quantidade com respeito a uma solução mãe foram adicionados a cada cavidade e foi deixado em repouso em temperatura ambiente por uma hora. O líquido de reação foi removido por centrifugação da placa, e cada cavidade foi lavada três vezes com PBS contendo Tween-20 a 0,05%, do mesmo modo que após a reação do anticorpo primário. A centrifugação após a terceira lavagem foi de 171 x g durante 17 segundos. Após a remoção da solução de limpeza, a placa foi deixada secar ao ar à temperatura ambiente durante três horas ou mais e o sinal fluorescente em 800 nm foi medido por Aerius (LI-COR

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 44/278

41/265

Biosciences).

[00178] Quando um valor de sinal no momento da adição de DMSO foi definido como 0% de inibição, e um valor de sinal no momento da adição de 1 μΜ de Trametinibe foi definido como inibição de 100%, um valor de inibição de 50% (IC50) foi calculado através da análise de regressão não linear modelo Sigmoid-Emax. Os resultados de vários compostos teste de Fórmula (I) são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2

Ex	IC5o (nM)	Ex	IC50 (nM)	Ex	IC50 (nM)
1	6,4	33	4,6	65	9,3
2	4,4	34	5,8	66	9,7
3	3,3	35	2,5	67	11
4	2,9	36	3,0	68	12
5	4,7	37	2,5	69	12
6	3,5	38	3,4	70	18
7	8,8	39	3,0	71	14
8	2,6	40	3,1	72	14
9	3,8	41	6,2	73	15
10	5,7	42	4,4	74	15
11	10	43	5,0	75	15
12	6,7	44	5,1	76	15
13	11	45	5,2	77	16
14	6,1	46	5,5	78	16
15	11	47	5,6	79	16
16	9,1	48	5,9	80	16
17	4,9	49	2,9	81	16
18	5,9	50	6,4	82	16
19	4,5	51	8,9	83	16
20	6,5	52	6,7	84	17
21	14	53	6,8	85	17
22	4,6	54	7,2	86	12
23	4,9	55	7,4	87	18

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 45/278

42/265

Ex	IC5o (nM)	Ex	IC50 (nM)	Ex	IC50 (nM)
24	3,7	56	7,7	88	19
25	2,5	57	8,2	89	19
26	3,3	58	8,4	90	22
27	3,3	59	8,4	91	22
28	3,5	60	8,8	Exemplo de referência 1	22
29	4,2	61	8,8	Exemplo de referência 2	17
30	3,1	62	8,8	Composto C	210
31	6,3	63	6,6
32	5,7	64	9,1

Exemplo Teste 3

Avaliação da ação inibidora de proliferação celular independente de ancoragem em relação ao câncer de pulmão de células não pequenas positivas para mutação de G12C de KRAS, NCI-H1373.

[00179] Uma ação inibidora de proliferação celular independente da ancoragem pelo composto teste foi avaliada por uma cultura tridimensional esferoide.

[00180] Células NCI-H1373 foram semeadas em placas de 384 cavidades com base em U de baixa adsorção de célula (Prime Surface: Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) em 36 pL/cavidade cada, de modo a ser de 5 x 10² células por cavidade. A cultura de células foi realizada sob as mesmas condições do Exemplo de Teste 2.

[00181] No dia seguinte, os compostos teste (seis pontos em uma faixa de concentração final de 1.000 nM a 0.3 nM) e DMSO, que é um solvente do composto teste como um controle negativo foram diluídos 100 vezes com meio fresco, 4 pL cada foram adicionados a cada cavidade. Após a cultura a 37 °C na presença de 5% de CO2 durante seis dias, 20 pL de CelITiter Glo ou CelITiter Glo 2.0 (Promega Corporation) foram adicionados a cada cavidade. Após a agitação durante uma hora à temperatura ambiente utilizando um misturador de placa (FlPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 46/278

43/265

NEPCR), um sinal de emissão foi medido com ARVO X3 (PerkinElmer

Co., Ltd.).

[00182] Quando um valor de sinal em um tratamento com DMSO foi definido como 0% de inibição, e um valor de sinal no meio isento de células apenas foi definido como 100% de inibição, um valor de 50% de inibição (IC50) foi calculado através da análise de regressão não linear modelo Sigmoid-Emax. Os resultados de vários compostos teste de Fórmula (I) são indicados na Tabela 3.

Tabela 3

Ex	IC5o (nM)	Ex	IC50 (nM)	Ex	IC50 (nM)
1	12	33	8,7	65	27
2	6,2	34	7,5	66	39
3	4,7	35	2,5	67	18
4	3,4	36	3,2	68	16
5	8,1	37	8,8	69	17
6	12	38	2,5	70	71
7	11	39	4,3	71	10
8	3,5	40	5,1	72	24
9	5,5	41	14	73	28
10	10	42	13	74	21
11	12	43	6,0	75	43
12	11	44	7,6	76	25
13	13	45	7,3	77	32
14	8,8	46	8,1	78	24
15	14	47	17	79	43
16	10	48	15	80	75
17	12	49	4,6	81	26
18	7,3	50	16	82	62
19	15	51	24	83	51
20	11	52	16	84	33
21	27	53	9,8	85	27
22	15	54	6,8	86	37

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 47/278

44/265

Ex	IC5o (nM)	Ex	IC50 (nM)	Ex	IC50 (nM)
23	5,9	55	43	87	35
24	6,1	56	21	88	90
25	5,2	57	39	89	40
26	8,6	58	17	90	53
27	6,5	59	26	91	39
28	5,8	60	35	Exemplo de referência 1	32
29	10	61	17	Exemplo de referência 2	22
30	5,4	62	14	Composto C	320
31	8,3	63	14
32	7,1	64	15

Exemplo Teste 4

Avaliação da ação inibidora de pERK intratumoral [00183] A quantidade de fosforilação de ERK em amostra de tumor após a administração do composto teste foi examinada usando o kit de medição de pERK (kit Advanced ERK phospho-T202/Y204, Cisbio co., Ltd.) através de um método de TR-FRET.

[00184] 2,0 a 5,0 x 10⁶ células NCI-H1373 foram preparadas usando uma solução em que uma quantidade equivalente de Matrigel (Becton, Dickinson and Company) foi adicionado à PBS, foram injetadas por via subcutânea em um volume de 100 pL e plantadas em camundongos nus machos de 4-5 semanas de idade (CAnN.Cg-Foxn 1 nu/CrlCrlj (nu/nu), de Charles River Laboratories Japan, Inc.), e, em seguida, os camundongos nus, machos, foram utilizados para o teste de 15 a 26 dias mais tarde. O teste foi conduzido com três camundongos em um grupo solvente e três camundongos em um grupo de administração do composto teste, e os compostos teste foram preparados usando um solvente tal que a dosagem do mesmo é como indicado na Tabela 4. O composto teste foi administrado por via subcutânea ou oral. Para administração subcutânea, solução salina fisiológica suPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 48/278

45/265 plementada com ácido clorídrico equimolar foi adicionado como um solvente. Para administração oral, 6% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (Sigma-Aldrich Co. LLC) foram usados como um solvente. Seis horas após a administração, um tumor foi excisado de um camundongo deslocado cervical sob anestesia de isoflurano, e uma parte da mesma foi colocada em um tubo Eppendorf de 2 mL e congelado usando nitrogênio líquido. A amostra do tumor foi armazenada em um congelador profundo a -80 °C até ser submetida ao teste de medição de pERK. [00185] 500 pL de um tampão de lise (tampão Phospholysis [Cisbio

Co., Ltd.], EDTA Completo livre [Roche Diagnostics KK], coquetel de inibidor de Fosfatase 2 [Sigma-Aldrich Co. LLC]) e uma conta (esfera de 5 mm YTZ [Nikkato Corp.] foram adicionados à amostra de tumor e triturada (frequência 25/s durante 3 minutos) usando o Tissue Lyser II (QIAGEN GmbH). A quantidade total foi transferida para um novo tubo e centrifugado (20.400 x g durante 10 minutos, 4°C) utilizando uma centrífuga de resfriamento de alta velocidade de micro quantidade de modo a obter um lisado de tumor que é um sobrenadante. A quantificação de proteína do lisado de tumor foi realizada usando um kit de quantificação de proteína (Pierce 660 nm Potein Assay Kit [Thermo Fisher Scientific Inc.]), e cada amostra foi diluída utilizando tampão de lise 2 (tampão Phosphorysis [Cisbio Co., Ltd.], Agente de Bloqueio [ligado ao kit de medição de pERK]) para que a quantidade seja uma concentração final de 0,5 pg/pL.

[00186] Cada um dentre anticorpo de Criptato de P-ERK1/2 e anticorpo de d2 de p-ERK1/2 (ligado ao kit de medição de pERK) foi diluído 20 vezes com cada um dos tampões de detecção (ligado ao kit de medição de pERK), e, assim, uma solução mista destes dois tipos de anticorpos foi preparada. Uma solução mista do anticorpo foi adicionada a uma placa de 384 cavidades a um volume de 4 pL/cavidade. Além disso, o lisado de tumor diluído em 0,5 pg/L foi adicionado a um

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 49/278

46/265 volume de 16 pL/cavidade. Depois de repousar à temperatura ambiente em uma caixa úmida durante cerca de 17 horas, a intensidade de fluorescência a 620 nm e 665 nm foi medido sob a condição de comprimento de onda de excitação de 337 nm usando a Leitora EnVision 2103 Multilabel (Perkin Elmer Co., Ltd.). Depois de normalizar o valor com a intensidade de fluorescência no comprimento de onda de referência de 620 nm, a contagem do grupo de administração de veículo foi definido como 0% de inibição, a contagem sem adição de lisado foi definida como 100% de inibição, e um valor de inibição da amostra de administração do composto teste foi o % calculado por taxa de inibição. Os resultados de vários compostos teste de Fórmula (I) são indicados na Tabela 4.

Tabela 4

Ex	Rotina de administração	Dosagem (mg/kg)	Inibição de pERK (%)
2	Administração subcutânea	1	54
3	Administração subcutânea	1	57
4	Administração subcutânea	1	58
5	Administração subcutânea	3	72
7	Administração subcutânea	3	59
15	Administração subcutânea	3	53
16	Administração subcutânea	3	51
24	Administração oral	40	72
25	Administração oral	10	66
26	Administração oral	10	50
28	Administração oral	10	46
29	Administração oral	10	62
30	Administração oral	10	56
31	Administração oral	10	51
32	Administração oral	10	55
33	Administração oral	10	71
34	Administração oral	10	54

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 50/278

47/265

Ex	Rotina de administração	Dosagem (mg/kg)	Inibição de pERK(%)
35	Administração oral	10	68
36	Administração oral	10	46
37	Administração oral	10	63
38	Administração oral	10	66
39	Administração oral	10	43
40	Administração oral	10	58
50	Administração oral	10	63
52	Administração oral	10	68
56	Administração oral	10	53
65	Administração oral	10	68
Composto C	Administração subcutânea	30	54

Exemplo Teste 5

Avaliação do efeito antitumoral em camundongos portando tumor da cepa NCI-H1373 de câncer de pulmão de células não pequenas positivo para mutação de G12C de KRAS humano [00187] Uma suspensão de célula preparada por 3,0 x 10⁷/mL, suspendendo as células NCI-H1373 em PBS, uma quantidade equivalente de Matrigel (Becton, Dickinson and Company) foi adicionada a isso, e a suspensão de células foi plantada subcutaneamente em um volume de 100 μΙ_ para camundongos nus machos de 4-5 semanas de idade (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrCrlj (nu/nu), Charles River Laboratories Japan, Inc.). Aproximadamente 2 semanas após o plantio, os grupos foram divididos de modo que o volume do tumor e o peso corporal entre os grupos fossem quase equivalentes entre si, e a administração do composto teste foi iniciada a partir do dia seguinte. O teste foi conduzido com cinco camundongos em um grupo solvente e cinco camundongos em um grupo de administração do composto teste, e uma solução aquosa de 6% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (Sigma-Aldrich Co. LLC) foi administrada oralmente ao grupo solvente e uma solução aquosa de 6% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina em que o composto

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 51/278

48/265 teste (10 ou 40 mg/kg) foi misturado, foi administrado oralmente ao grupo de administração do composto teste. A administração foi realizada uma vez por dia durante 13 ou 14 dias e o diâmetro e volume do tumor foram medidos duas vezes por semana. Para o cálculo do volume do tumor, a seguinte fórmula foi usada.

[volume do tumor (mm³)] = [diâmetro maior (mm) do tumor] x [diâmetro menor (mm) do tumor]² x 0,5 [00188] A taxa de inibição do crescimento do tumor (%) pelo composto teste foi calculada ajustando o volume do tumor do grupo de administração do composto teste no dia antes da administração ter sólido iniciada como 100 % de inibição, e o volume do tumor do grupo de solvente no último dia da administração como 0% de inibição. Além disso, em um caso em que o volume do tumor do grupo de administração do composto teste foi menor do que o volume do tumor no dia antes da administração ter sólido iniciado, a taxa de regressão do tumor (%) do composto teste foi calculada ajustando o volume do tumor no dia antes da administração ter sólido iniciada como 0% de regressão, e o volume do tumor 0 como 100% de regressão. Os resultados de vários compostos teste de Fórmula (I) são indicados na Tabela 5.

Tabela 5

Ex	Dosagem (mg/kg)	Efeito antitumor
24	40	48% de regressão
35	10	72% de regressão
36	10	43% de regressão
37	10	58% de regressão
38	10	58% de regressão
39	10	96% de inibição
40	10	15% de regressão
[00189] Como resull	lado dos testes acima, a ação inibidora de

KRAS da mutação de G12C foi confirmada em vários compostos de

Fórmula (I). Consequentemente, o composto de Fórmula (I) pode ser

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 52/278

49/265 usado para o tratamento do câncer de pulmão, câncer de pulmão positivo para a mutação de G12C de KRAS e similares.

[00190] Uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula (I) ou de um ou mais tipos de sais como ingredientes ativos podem ser preparados usando um excipiente geralmente usado neste campo, isto é, um excipiente para farmacêuticos e um veículo para produtos farmacêuticos através dos métodos geralmente usados.

[00191] A administração pode ser qualquer dentre administração oral com comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, e similares, e administração parenteral com injeções, tais como intraarticular, intravenosa, intramuscular, e similares, supositórios, colírios, pomadas oftálmicas, soluções transdérmicas, pomadas, emplastros transdérmicos, soluções transmucosais, emplastros transmucosais e inalantes.

[00192] Como uma composição sólida para administração oral, comprimidos, pós, grânulos e similares são usados. Em uma tal composição sólida, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um tipo de excipiente inerte. A composição pode conter um aditivo inerte tal como um lubrificante, um d es integrante, um estabilizante e um agente solubilizante de acordo com o método convencional. Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com um revestimento de açúcar ou um filme de substância gástrica ou entérica, se necessário.

[00193] A composição líquida para administração oral inclui uma emulsão farmaceuticamente aceitável, uma solução, uma suspensão, um xarope, um elixir, e similares, e inclui ainda um diluente inerte geralmente usado tal como água purificada ou etanol. A composição líquida pode incluir um agente solubilizante, um agente de umectação, um adjuvante tal como um agente de suspensão, um agente edulcorante, um agente aromatizante, um aromático, e um conservante, além

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 53/278

50/265 do diluente inerte.

[00194] Uma injeção para administração parentérica inclui uma solução aquosa ou não aquosa estéril, uma suspensão ou uma emulsão. Exemplos de um solvente aquoso incluem água destilada para injeção ou solução salina fisiológica. Exemplos de um solvente não aquoso incluem alcoóis tal como etanol. Uma tal composição pode ainda incluir um agente de isotonicidade, um conservante, um agente de umectação, um agente emulsificante, um agente dispersante, um agente estabilizante, ou um agente solubilizante. Estas composições são esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, misturando um agente de esterilização ou irradiação. Além disso, estas composições são utilizadas para preparar uma composição sólida estéril e podem ser utilizadas sendo dissolvidas ou suspensas em água estéril ou em um solvente injetável estéril antes da utilização.

[00195] Um agente transmucosal, tal como um agente de inalação e um agente transnasal, encontra-se em um estado sólido, líquido ou semissólido e pode ser preparado de acordo com métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, para além do excipiente bem conhecido, um ajustador de pH e conservantes e um tensoativo e um lubrificante, um estabilizador e um espessante podem ser adicionados apropriadamente. Para administração, pode ser utilizado um dispositivo de inalação ou insuflação adequado. Por exemplo, usando um dispositivo conhecido como um dispositivo de administração por inalação calibrado ou um nebulizador, o composto pode ser administrado sozinho ou como um pó da mistura formulada, ou como uma solução ou uma suspensão em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Um inalador de pó seco ou semelhante pode ser utilizado para administrações únicas ou múltiplas, e pode utilizar-se pó seco ou cápsulas contendo pó. Alternativamente, pode ser utilizado um agente

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 54/278

51/265 de ejeção adequado, por exemplo, um spray de aerossol pressurizado utilizando gases adequados tais como clorofluoroalcano ou dióxido de carbono.

[00196] Em um caso da administração oral comum, uma dosagem adequada por dia é de aproximadamente em uma faixa de 0,001 a 100 mg / kg por peso corporal, de um modo preferido em uma faixa de 0,1 a 30 mg / kg, e ainda mais preferivelmente em um intervalo de 0,1 a 10 mg / kg, e a administração é realizada uma ou duas a quatro dosagens divididas. Em um caso de administração intravenosa, uma dosagem adequada por dia está aproximadamente no intervalo de 0,0001 a 10 mg / kg por peso corporal, e a administração é realizada uma vez por dia a várias vezes ao dia. Além disso, como agente transmucosal, aproximadamente 0,001 a 100 mg / kg por peso corporal é administrado uma vez a várias vezes ao dia. A dosagem é apropriadamente decidida de acordo com os casos individuais em consideração aos sintomas, idade, sexo e afins.

[00197] Dependendo da via de administração, da forma de dosagem, do sítio de administração, do tipo de excipientes e aditivos, a composição farmacêutica da presente invenção contém um ou mais tipos de compostos de Fórmula (I) ou os seus sais possuindo ingredientes ativos em uma faixa de 0,01 % a 100 % em peso e, como uma modalidade, ingredientes ativos na faixa de 0,01 % a 50 % em peso.

[00198] O composto da Fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com vários agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças nas quais o composto de Fórmula (I) é considerado como exibindo eficácia. A combinação pode ser administrada simultaneamente ou separadamente em sucessão ou em um intervalo de tempo desejado. A preparação coadministrada pode ser um agente de composição ou formulada separadamente.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 55/278

52/265

Exemplos [00199] Daqui em diante, o método de preparação do composto de Fórmula (I) será descrito em maior detalhe no Exemplo. Deve notar-se que a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos seguintes. Além disso, o método de preparação do composto de partida é descrito nos Exemplos de Preparação, respectivamente. Além disso, o método de preparação do composto de Fórmula (I) não se limita apenas aos métodos que se preparam dos exemplos específicos a seguir descritos, e o composto de Fórmula (I) podem ser preparados através da combinação destes métodos de preparação ou podem ser preparados por métodos óbvios para aqueles versados na técnica.

[00200] Na presente especificação, há casos em que o software de nomeação, como ACD/Name (marca comercial registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) é usado para nomear compostos.

[00201] Além disso, por conveniência, a concentração mol/L é representada por M. Por exemplo, solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M significa solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L. Exemplo de Preparação 1 [00202] Uma mistura de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (4,0 g), Niodossuccinimida (4,0 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (daqui em diante abreviada como DMF) (40 mL) foi agitada a 50 °C por 2 horas sob fluxo de argônio. Adicionou-se N-iodossuccinimida (1,5 g) à mistura de reação a 50 °C e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 1,5 horas. Adicionou-se N-iodossuccinimida (1,5 g) à mistura de reação a 50 °C e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois foi adicionada água e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado ao ar em temperatura ambiente. O sólido obtido foi suspenso

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 56/278

53/265 em água e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado a 50 °C sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodobenzoico (5,6 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 2 [00203] Uma mistura de ácido 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5iodobenzoico (5,6 g) e ureia (4,7 g) foi agitada a 200 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois foi adicionada água e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado a 50 °C sob pressão reduzida. O sólido obtido foi moído em pó, em seguida, foi misturado com oxicloreto de fósforo (80 ml), resfriado em banho de gelo, e N,N-di-isopropiletilamina gota a gota (daqui em diante, abreviado como DIPEA) (8,0 mL) foi adicionado à mistura em uma atmosfera de fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 150 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado acetato de etila ao resíduo obtido. A mistura de reação foi vertida em água gelada, depois separou-se um material insolúvel por filtração e o filtrado foi extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso para concentrar a solução sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografía de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para produzir 7-bromo-2,4-dicloro-8-fluoro-6-iodoquinazolina (3,6 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 3 [00204] Uma mistura de 7-bromo-2,4-dicloro-8-fluoro-6iodoquinazolina (3,6 g) e 1,4-dioxano (35 mL) foi resfriada em banho de gelo e depois DIPEA Adicionou-se 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 57/278

54/265 carboxilato (2,0 g) à mistura em um fluxo de nitrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / acetato de etila) para obter terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-iodoquinazolin-4-il)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (4,6 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 4 [00205] 1-metilpiperidin-4-ol (3,5 mL), carbonato de césio (9,6 g) e

1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (daqui em diante abreviado como DABCO) terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6-iodoquinazolin-4-il)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (6,0 g) (daqui em diante, abreviado como THF) (60 mL) sob atmosfera de argônio e depois agitada temperatura ambiente durante 14 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %) para produzir terc-butil 7-{7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (6,3 g).

Exemplo de Preparação 5 [00206] Uma mistura de 2,2-difluoroetanol (0,37 mL) e DMF (20 mL) foi resfriada em banho de gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 5 minutos sob a atmosfera de argônio, e depois agitou-se em temperatura ambiente durante 20 minutos (mistura A). Uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-[(1-metilpiperidin-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,0 g) e THF (40 mL) foram resfriados em um banho de gelo, a mistura a foi

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 58/278

55/265 adicionada gota a gota à mistura, agitada à mesma temperatura durante 1 hora sob atmosfera de argônio, e depois agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Sob a atmosfera de argônio, uma mistura de 2,2-difluoroetanol (92 μΙ_) e DMF (5 mL) foram resfriados em um banho de gelo, hidreto de sódio (55 %, dispersão de parafina líquida, 63 mg) foi adicionada à mistura, agitada à mesma temperatura durante 5 minutos e depois agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos (mistura B). A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo, depois a mistura B foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de se concentrar a solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetóxi)-6-iodo-2-[(1-metilpiperidin-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,0 g). Exemplo de Preparação 6 [00207] Carbonato de potássio (1,1 g) e aduzido de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) - diclorometano (daqui em diante, abreviado como PdCb (dppf^CHzCb) (210 mg) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetóxi)-6-iodo2-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano2-carboxilato (2,0 g), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,88 mL), 1,4- 4,0 mL), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Depois da mistura de reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação. Separou-se um material insolúvel por filtração, depois extraiu-se o filtrado com acetato de etila

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 59/278

56/265 e secou-se uma camada orgânica com sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %). Acetato de etila e hexano foram adicionados ao produto purificado obtido, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter terc-butil 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetóxi)-2-[(1metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,4 g).

Exemplo de Preparação 7 [00208] Uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-(2,2-difluoroetóxi)-2[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,4 g), ácido (5-metil-1Hindazol-4-il)borônico (760 mg), 1,4-dioxano (17 mL) e água (1,7 mL) foi borbulhada sob argônio, em seguida, fosfato tripotássico (2,3 g), diciclo-hexil (2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (daqui em diante, abreviado como SPhos) (270 mg), e (1E, 4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona / paládio (3:2) (daqui em diante, abreviado como Pd2(dba)s) (400 mg) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. Foi adicionado acetato de etila à mistura de reação, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %), para obter terc-butil 7-{8-(2,2difluoroetóxi)-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (290 mg).

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 60/278

57/265

Preparação Exemplo 8 [00209] Foi adicionado etóxido de sódio (390 mg) a uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-[(1 -meti I pi perid i n-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (3,3 g) e THF (65 mL), e a mistura foi agitada a 40 °C durante a noite. Foi adicionado etóxido de sódio (390 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 40 °C durante a noite. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio à mistura de reação e extraiu-se a mistura com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para produzir terc-butil 7-{7-bromo-8-etóxi-6-iodo-2-[(1-metilpiperidin-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,3 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 9 [00210] Uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-etóxi-6-iodo-2-[(1metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (1,3 g), 1,4-dioxano (25 mL), água (5,0 mL), ácido ciclopropilborônico (160 mg), fosfato de tripotássio (1,4 g), PdCb (dppf)*CH2Cl2 (150 mg) foi agitada a 100 °C durante a noite sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para produzir terc-butil 7{7-bromo-6-ciclopropil-8-etóxi- 2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (800 mg).

Exemplo de Preparação 10

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 61/278

58/265 [00211] Sob a atmosfera de argônio, terc-butil 7-{7-bromo-6ciclopropil-8-etóxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[ 3,5]nonano-2-carboxilato (420 mg), ácido (5-metil-1Hindazol-4-il)borônico (230 mg), Pd2(dba)s (61 mg), SPHos (55 mg), fosfato de tripotássio (500 mg), 1,4-dioxano (10 mL) e água (1,0 mL) foram misturados, e a mistura foi agitada a 120 °C durante 2 horas sob irradiação de micro-ondas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio à mistura de reação e extraiu-se a mistura com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para produzir terc-butil 7-{6-ciclopropil-8-etóxi-7-(5-metil-1H-indazol-4il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (180 mg).

Exemplo de Preparação 11 [00212] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6iodoquinazolin-4-il)-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxilato (5,0 g), benzil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (3,7 mL), DMF (75 mL), carbonato de césio (8,0 g) e DABCO (140 mg) foi agitado em temperatura ambiente durante 16 horas sob atmosfera de argônio. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano/acetato de etila) para produzir terc-butil 7-[2 -({1[(benzilóxi)carbonil]piperidin-4-il}óxi)-7-bromo-8-fluoro-6iodoquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (4,1 g). Exemplo de Preparação 12 [00213] Uma mistura de 2,2-difluoroetanol (0,42 mL) e DMF (30 mL)

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 62/278

59/265 foi resfriada em banho de gelo e à mistura foi adicionado hidreto de sódio (55 %, dispersão líquida de parafina, 290 mg) e agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos sob a atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo, e em seguida, uma mistura de terc-butil 7-[2 -({1-[(benzilóxi) carbonil]piperidin-4-il}óxi)-7bromo-8-fluoro-6-iodoquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (2,7 g) e DMF (15 mL) foi adicionada a isto. Agitou-se a mistura de reação à mesma temperatura durante 10 minutos e depois foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, para produzir terc-butil 7-[2-({ 1 -[(benzilóxi)carbonil]piperidin-4-il}óxi)-7-bromo-8(2,2-difluoroetóxi)-6- iodoquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2carboxilato (2,7 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 13 [00214] Ácido ciclopropilborônico (290 mg), fosfato de tripotássio (2,3 g) e PdCb (dppf^CFLCb (250 mg) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-[2-({1-[(benzilóxi) carbonil]piperidin-4-il}óxi)-7bromo-8-(2,2-difluoroetóxi)-6-iodoquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,6 g), 1,4-dioxano (52 mL) e água (10 mL), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 14 horas sob atmosfera de argônio. Adicionou-se um ácido ciclopropilborônico (100 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 90 °C durante 8 horas. Depois da mistura de reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purifiPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 63/278

60/265 cado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano I acetato de etila) para obter terc-butil 7-[2-({1-[(benzilóxi) carbonil]piperidin-4il}óxi)-7-bromo -6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,4 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 14 [00215] Uma mistura de terc-butil 7-[2-({1 -[(benzilóxi) carbonil]piperidin-4-il}óxi)-7-bromo-6-ciclopropil-8-(2,2difluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,4 g), 5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (700 mg), fosfato de tripotássio (1,2 g), SPhos (140 mg), Pd2(dba)s (160 mg), 1,4-dioxano (30 mL) e água (3,0 mL) foram divididos em quantidades iguais e, sob atmosfera de argônio, a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi misturada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-{2-({1 -[(benzilóxi) carbonil]piperidin-4il}óxi)-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2Hpiran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (820 mg) como um sólido.

Exemplo de Preparação 15 [00216] Formaldeído (solução aquosa a 37 %, 0,40 mL) e paládio sobre carbono a 10 % (umedecido com cerca de 50 % de água, 180 mg) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-{2-terc-butil-({1[(benzilóxi) carbonil]piperidin-4-il}óxi)-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-

2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (820 mg) e metanol (16 mL). A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 64/278

61/265 etila) para obter terc-butil 7-{6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-2-[(1metilpiperidin-4-il)óxi]-7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1Hindazol-4-il)quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (530 mg) como um sólido.

Exemplo de Preparação 16 [00217] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6iodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (3,0 g), [(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metanol (2,4 mL), acetonitrila (30 mL), e carbonato de potássio (2,1 g) foi agitada a 80 °C durante 18 horas sob atmosfera de argônio. Foi adicionado [(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metanol (0,60 mL) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. Depois de se concentrar a solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-(7-bromo-8-fluoro-

6-iodo- 2-{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metóxi}quinazolin-4-il)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,8 g).

Exemplo de Preparação 17 [00218] Uma mistura de 2,2-difluoroetanol (600 mg) e DMF (30 mL) foi resfriada em um banho de gelo, hidreto de sódio (55 %, dispersão em óleo de parafina, 310 mg) foi adicionado à mistura, e agitou-se em temperatura ambiente durante 5 minutos sob a atmosfera de argônio (mistura C). Depois, a mistura de terc-butil 7-(7-bromo-8-fluoro-6-iodo2- {[(2S)-1 -meti I pi rrol id i n-2-i l]metóxi}q u i nazol i n-4-i l)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,8 g), e THF (30 mL) foi resfriada em banho de gelo, a mistura C foi adicionada à mistura, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos, e em seguida

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 65/278

62/265 agitou-se em temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada com sulfato de sódio anidroso. Depois de se concentrar a solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografía de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-[7-bromo-8-(2,2difluoroetóxi)-6-iodo-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi}quinazolin-4il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,3 g).

Exemplo de Preparação 18 [00219] Uma mistura de terc-butil 7-[7-bromo-8-(2,2-difluoroetóxi)-6iodo-2-{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,2 g), 1,4-dioxano (45 mL), água (4,5 mL), ácido ciclopropilborônico (280 mg), fosfato de tripotássio (2,3 g), e PdCI₂ (dppf)-CH₂CI₂ (240 mg) foi agitada a 95 °C durante 8 horas sob atmosfera de argônio e depois agitada a 100 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para produzir terc-butil

7-[7-bromo-6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (980 mg).

Exemplo de Preparação 19 [00220] Sob a atmosfera de argônio, terc-butil 7-[7-bromo-6ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-2-{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (520 mg), Pd₂(dba)3, SPhos (120 mg), fosfato de tripotássio (1,1 g), 1,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 66/278

63/265 dioxano (15 mL) e água (1,2 mL) foram misturados, e a mistura foi agitada a 120 °C durante 2 horas sob irradiação de micro-ondas. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para produzir terc-butil 7[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1metilpirrolidin-2-il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (470 mg).

Exemplo de Preparação 20 [00221] Uma mistura de 7-bromo-2,4,6-tricloro-8-fluoroquinazolina (30 g) e 1,4-dioxano (300 mL) foi resfriada em banho de gelo, em seguida, DIPEA (85 mL) e terc-butil 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (21 g) foram adicionados à mistura em um fluxo de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e depois lavado com hexano / acetato de etila (4 : 1). O sólido obtido foi secado a 50 °C sob pressão reduzida para obter terc-butil 7-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoroquinazolin-4-il)-

2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (47 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 21 [00222] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2,6-dicloro-8fluoroquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (5,0 g), 1-metilpiperidin- 4-ol (2,8 mL), DMF (50 mL) e carbonato de césio (11 g) e DABCO (160 mg) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio aniPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 67/278

64/265 droso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para produzir terc-butil 7-(7-bromo-6-cloro-8-fluoro- 2-[(1metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (4,9 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 22 [00223] Etóxido de sódio (830 mg) foi adicionado a uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[(1 -meti I pi perid i n-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (4,9 g) e THF (100 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. Foi adicionado etóxido de sódio (830 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano I acetato de etila) para produzir tercbutil 7-{7-bromo-6-cloro-8-etóxi-2-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (3,8 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 23 [00224] Uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-6-cloro-8-etóxi-2-[(1metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonil-2carboxilato (3,8 g), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borônico (1,6 g), Pdz (dba)s (1,1 g), SPhos (1,0 g), 1,4-dioxano (60 mL), fosfato de tripotássio (6,5 g) e água (15 mL) foram agitados a 115 °C durante 3 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 68/278

65/265 silica gel (clorofórmio I metanol). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para produzir terc-butil 7-{6cloro-8-etóxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,0 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 24 [00225] Uma mistura de terc-butil 7-{6-cloro-8-etóxi-7-(5-metil-1Hindazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4 -il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,0 g), 1,4-dioxano (12 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,3 mL), Pd2(dba)s (140 mg), SPhos (180 mg), fosfato de tripotássio (1,6 g), e água (3,0 mL) foi agitada a 150 °C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas. 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,25 mL), Pd2(dba)s (140 mg) e SPhos (180 mg), fosfato de tripotássio (1,6 g) e água (3,0 mL) foram agitados a 150 °C durante 30 minutos sob irradiação de microondas e agitou-se novamente à mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-{8-etóxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (360 mg).

Exemplo de Preparação 24-2 [00226] Uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-etóxi-2-[(1

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 69/278

66/265 metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (5,7 g), ácido (5-metil-1Hindazol-4-il) borônico (2,4 g), Pd2(dba)s (850 mg), SPhos (60 mL), fosfato de tripotássio (10 g) e água (12 mL) foram agitados a 120 °C durante 4 horas sob atmosfera de argônio. Depois a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação e um material insolúvel foi separado por filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etila. Secou-se uma camada orgânica por sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %). Adicionou-se acetonitrila ao produto purificado obtido e depois agitou-se a mistura em temperatura ambiente durante 6 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter terc-butil 7-{8-etóxi-7-(5-metil1 H-indazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)oxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,2 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 28 [00227] Um ácido trifluoroacético (daqui em diante, abreviado como TFA) (5,0 mL) foi adicionado a uma mistura de terc-butil 7-{8(ciclobuti lóxi)-6-ciclopropi l-2-[( 1 -meti I pi perid i n-4-i I) óxi]-7-[5-metil-1 (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (540 mg) e diclorometano (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se tolueno à mistura de reação, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %) de modo a obter 8-(ciclobutilóxi)-6-ciclopropil-4-(2,7diazaespiro[3.5]non-7-il)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1-metilpiperidin4-il)óxi]quinazolina (310 mg) como um sólido.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 70/278

67/265

Exemplo de Preparação 33 [00228] TFA (1,0 mL) foi adicionado a uma mistura de terc-butil 7{8-etóxi-2-[(1 -etilpiperidina-4-il)óxi]-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-6vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (560 mg) e diclorometano (1,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de concentrar a reação sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (daqui em diante, abreviada como ODS) silica gel, água / acetonitrila / TFA). Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água ao produto purificado obtido, e a mistura foi extraída com clorofórmio / metanol (4 : 1), e uma camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 4-(2,7diazaespiro[3.5]non-7-il)-8-etóxi-2-[(1-etilpiperidina-(5-metil-1H-indazol4-il)-6-vinilquinazolina (370 mg).

Exemplo de Preparação 34 [00229] Após resfriamento em um banho de gelo, uma mistura de 3bromo-5-fluoro-2,4-dimetilanilina (1,1 g), ácido clorídrico 12M (6,0 mL) e água (4,0 mL) foi adicionada gota a gota à mistura, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Foi adicionado ácido clorídrico 12M (2,0 mL) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Foi adicionado tetrafluoroborato de sódio (720 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria e depois secado ao ar para produzir um sólido (sólido A). Uma mistura de acetato de potássio (670 mg), 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano (47 mg), e clorofórmio (44 mL) foi adicionada a um sólido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de um material insolúvel ter sido separado por filtração, o filtrado foi lavado com uma solução aquosa saPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 71/278

68/265 turada de cloreto de sódio e secado por sulfato de magnésio anidroso.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para produzir 4-bromo-6-fluoro-5metil-1H-indazol (240 mg).

Exemplo de Preparação 35 [00230] 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,24 mL) e mono-hidrato de ácido ptoluenossulfônico a940 mg) foram adicionados a uma mistura de (4bromo-6-fluoro-5-metil-1H-indazol (240 mg) e diclorometano (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da mistura de reação ter sido resfriada em um banho de gelo, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para produzir 4-bromo-6-fluoro-5-metil-1-(tetra-hidro2H-pirano-2-il)-1H-indazol como um óleo.

Exemplo de Preparação 36 [00231] Acetato de potássio (310 mg) e PdCb (dppf/CEECb (68 mg) foram adicionados a uma mistura de 4-bromo-6-fluoro-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (330 mg), 4,4,4’,4',5,5,5’,5'-octametil2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (320 mg), 4-dioxano (7,0 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas sob atmosfera de argônio. Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente, depois adicionou-se acetato de etila e separou-se um material insolúvel por filtração. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para produzir 6-fluoro-5-metil-1(tetra-hidro-2H-pirano- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 Hindazol (220 mg) como um óleo.

Exemplo de Preparação 39

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 72/278

69/265 [00232] Uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-6-cloro-2-[(1etilpiperidina-4-il)óxi]-8-fluoroquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,5 g), 2,2,2-trifluoroetanol (0,59 mL), carbonato de césio (2,7 g) e DMF (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 3 dias. Adicionou-se água à mistura de reação, agitou-se a mistura em temperatura ambiente durante 10 minutos e depois coletou-se o sólido precipitado por filtração. O sólido obtido foi dissolvido em diclorometano, secado por sulfato de magnésio anidroso e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-{7bromo-6-cloro-2-[(1-etilpiperidina-4-il)óxi]-8-(2,2,2trifluoroetóxi)quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,4 g).

Exemplo de Preparação 94 [00233] Carbonato de potássio (5,5 g) e PdCb (dppf)*CH2Cl2 (1,1 g) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-etóxi-6iodo-2-[(1-metilpiperidin-4 il) óxi]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (9,5 g), 4,4,5,5- dioxaborolano (4,5 mL), 1,4-dioxano (100 mL) e água (10 mL), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora sob a atmosfera de argônio. Depois que a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, acetato de etila, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e celite foram adicionados à mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Separou-se um material insolúvel por filtração, depois extraiu-se o filtrado com acetato de etila e secou-se uma camada orgânica com sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrar a solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para produzir terc-butil 7-{7-bromo-8

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 73/278

70/265 etóxi-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato como um sólido.

Exemplo de Preparação 95 [00234] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6iodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (8,1 g), 1(2-metoxietil)piperidin-4-ol (5,3 g), carbonato de césio (13 g), DABCO (220 mg), DMF (65 mL) e THF (65 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias sob a atmosfera de argônio. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano I acetato de etila) para obter terc-butil 7-(7bromo-8-fluoro-6-iodo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]óxi}quinazolin-4il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (7,9 g).

Exemplo de Preparação 96 [00235] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-{[1(2-metoxietil)piperidin-4-il]óxi}quinazolin-4-il)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (3,8 g), 2,2,2-trifluoroetanol (0,75 mL), carbonato de césio (3,4 g), e DMF (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, sob a atmosfera de argônio. 2,2,2trifluoroetanol (0,40 mL) e carbonato de césio (1,7 g) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 24 horas sob atmosfera de argônio. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, depois adicionou-se clorofórmio / metanol (9 : 1), e a solução obtida foi secada com sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-[7-bromo-6-iodo-2-{[1-(2Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 74/278

71/265 metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato como um sólido.

Exemplo de Preparação 99 [00236] Adicionou-se carbonato de potássio (1,5 g) e PdCb (dppf)*CH2Cl2 (30 mg) a uma mistura de terc-butil 7-[7-bromo-6-iodo-2{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-

2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (3,0 g), viniltrifluoroborato de potássio (640 mg), 1,4-dioxano (30 mL) e água (3,0 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se PdCb (dppfJ-ChLCb (150 mg) à mistura de reação e agitou-se a mistura a 60 °C durante 4 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois foram adicionados acetato de etila e água. Um material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-[7-bromo-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,2 g).

Exemplo de Preparação 100 [00237] Ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borônico (490 mg), Pd2(dba)s (130 mg) e SPhos (120 mg) foram adicionados a uma mistura de tercbutil 7-[7- bromo-2-{[1 -(2-metoxieti I) pi perid i n-4-i l]óxi}-8-(2,2,2trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (1,0 g), fosfato de tripotássio (900 mg), 1,4-dioxano (10 mL), e água (2,0 mL), e a mistura foi agitada a 130 °C durante 4 horas, sob o atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois foram adicionados acetato de etila e água. Um material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 75/278

72/265 extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografía de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografía de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). Adicionou-se acetonitrila ao sólido obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado para obter terc-butil 7-[2-{[1-(2metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (630 mg) como um sólido.

Exemplo de Preparação 101 [00238] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6iodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (9,5 g), 1(260 mg), DMF (76 mL) e THF (76 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de argônio. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, foi adicionado éter di-isopropílico ao sólido obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração, e secou-se a 50 °C sob pressão reduzida para obter terc-butil 7-(7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-{[1-(3metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-quinazolin-4-il)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (9,1 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 102 [00239] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-{[1(3-metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}quinazolin-4-il)-2,7 diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (5,0 g), 2,2,2-trifluoroetanol (1,4 mL), carbonato de césio (6,5 g), e DMF (50 mL) foi agitada em tempe

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 76/278

73/265 ratura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano I acetato de etila) para obter terc-butil 7-[7-bromo-6-iodo-2-{[1-(3metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato.

Exemplo de Preparação 105 [00240] Uma mistura de terc-butil 7-[7-bromo-6-iodo-2-{[1-(3metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin- 4-il]-

2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,7 g), ácido ciclopropilborônico (560 mg), fosfato de tripotássio (2,5 g), PdCh (dppfFChhCh (270 mg), 1,4-dioxano (20 mL), acetonitrila (20 mL) e água (8,6 mL) foram agitados a 100 °C durante 4 horas sob atmosfera de argônio. Depois da mistura de reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano I acetato de etila) para obter terc-butil 7-[7-bromo-6-ciclopropil-2-{[1-(3metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,9 g).

Exemplo de Preparação 106 [00241] Sob a atmosfera de argônio, terc-butil 7-[7-bromo-6ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 77/278

74/265 (1,9 g), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borônico (230 mg), SPhos (210 mg), fosfato de tripotássio (2,2 g), 1,4-dioxano (15 mL), e água (2,8 mL) foram misturados, e a mistura foi agitada a 120 °C durante 70 minutos sob irradiação de micro-ondas. Após concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). Adicionou-se acetonitrila ao produto purificado obtido e depois agitou-se a mistura em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter terc-butil 7-[6ciclopropil-2-{[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1H-indazol4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano2-carboxilato (630 mg) como um sólido.

Exemplo de Preparação 111 [00242] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6iodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (4,5 g), 1(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol (4,1 g), carbonato de césio (7,2 g), DABCO (120 mg), DMF (45 mL) e THF (45 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila, em seguida clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para se obter 7-(7-bromo-8-fluoro-

6-iodo-2- tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-quinazolin-4-il)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato como um sólido.

Exemplo de Preparação 112 [00243] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-{[1

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 78/278

75/265 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]óxi}quinazolin-4-il)-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (5,2 g), 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 mL), carbonato de césio (6,7 g) e DMF (50 mL) foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). Foi adicionado éter diisopropílico ao sólido obtido, e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração para obter tercbutil 7-[7-bromo-6-iodo-2-{[1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]óxi}8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (4,1 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 113 [00244] Adicionou-se carbonato de potássio (740 mg) e PdCb (dppf)*CH2Cl2 (15 mg) a uma mistura de terc-butil 7-[7-bromo-6-iodo-2{[1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,5 mL), viniltrifluoroborato de potássio (290 mg), 1,4-dioxano (15 mL) e água (1,5 mL), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 18 horas sob atmosfera de argônio. Depois da mistura de reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etila, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação. Um material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 79/278

76/265 coluna em silica gel (amino silica gel, hexano I acetato de etila). Foi adicionado éter di-isopropílico ao sólido obtido, e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração para obter terc-butil 7-[7-bromo-2-{[1-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (940 mg) como um sólido. Exemplo de Preparação 114 [00245] Pd2(dba)s (120 mg) e SPhos (110 mg) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-[7-bromo-2-terc-butil-{[1-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-

2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (940 mg) ácido metil-1Hindazol-4-il)borônico (330 mg), fosfato de tripotássio (1,3 g), 1,4dioxano (10 mL), água (2,0 mL) por 4 horas sob a atmosfera de argônio. Depois da mistura de reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etila, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação. Um material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). Adicionou-se acetonitrila ao sólido obtido e depois agitou-se a mistura em temperatura ambiente durante 5 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração, para obter terc-butil 7-[7(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (610 mg) como um sólido . Exemplo de Preparação 115 [00246] 2-(Trimetilsilil)etil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1,0 g), carbonato de césio (2,7 g) e DABCO (31 mg) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro 6-iodoquinazolin-4-il)-2,7

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 80/278

77/265 diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,7 g), DMF (5,0 mL) em temperatura ambiente durante 16 horas sob atmosfera de argônio. 2,2,2Trifluoroetanol (0,60 mL) e carbonato de césio (1,8 g) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 3 dias. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter terc-butil 7-{7-bromo-6-iodo-8(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-[(1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]carbonil}piperidin-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,7 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 118 [00247] Fluoreto de tetrabutilamônio (solução em THF 1M, 3,6 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de terc-butil 7-{7-[5-metil-1 (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4-il]-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-[(1 {[2-(trimetilsilil) etóxi]carbonil}piperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-

2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,7 g) e THF (25 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Uma camada orgânica foi secada por meio de sulfato de magnésio anidroso, e em seguida, uma solução foi concentrada sob pressão reduzida para obter terc-butil 7-{7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)1H-indazol-4-il]-2-(piperidin-4-ilóxi)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,3 g). Exemplo de Preparação 119 [00248] terc-butil 7-{7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 Hindazol-4-il]-2-(piperidin-4-ilóxi)-8-(2, 2,2-trifluoroetóxi)-6vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (500 mg), 2,2-dimetiloxirano (68 pL), trietilamina (0,18 mL) e etanol (4,0 mL) fo

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 81/278

78/265 ram misturados, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. 2,2Dimetiloxirano (28 μΙ_) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora sob irradiação com micro-ondas. A mistura de reação foi agitada a 120 °C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-[2-{[1-(2-hidróxi-2metilpropil)piperidin-4-il]óxi}-7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1Hindazol-4-il]-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (450 mg).

Exemplo de Preparação 132 [00249] Uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,3 mL) e THF (50 mL) foi resfriada a -70 °C, seguida de n-butil-lítio (solução em hexano a 1,6 M, 16 ml) foi adicionada gota a gota à mistura sob a atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. Uma mistura de 1-bromo-4,5-difluoro-2-metilbenzeno (5,0 g) e THF (25 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Depois de se adicionar DMF (2,0 mL) à mistura de reação, a temperatura da mistura de reação foi aumentada para -20 °C. Foi adicionado, gota a gota, ácido clorídrico a 1 M à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com éter dietílico. Uma camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1M e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 82/278

79/265 depois secou-se com sulfato de magnésio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2-bromo-5,6-difluoro-3metilbenzaldeído (5,2 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 133 [00250] Cloridrato de O-metil-hidroxilamina (2,2 g) foi adicionado a uma mistura de 2-bromo-5,6-difluoro-3-metilbenzaldeído (5,2 g), carbonato de potássio (3,9 g), e 1,2-dimetoxietano (25 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Separou-se um material insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila). Mono-hidrato de hidrazina (20 mL) foi adicionado a uma mistura de óleo obtido (4,2 g) e 1,2dimetoxietano (20 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 20 horas. Depois que a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Uma camada orgânica foi secada por meio de sulfato de magnésio anidroso, e em seguida, um solvente foi evaporado sob pressão reduzida de modo a obter 4-bromo-7-fluoro-5-metil-1H-indazol (3,6 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 136 [00251] Carbonato de potássio (3,0 g) e PdCb (dppf^ChLCb (580 mg) foram adicionados a uma mistura de 5-bromo-4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,3 g), trivinilboroxina/piridina (1:1) (1,4 g), 1,4-dioxano (22 mL), e água (4,5 mL), e a mistura foi agitada a 70 °C durante 15 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois foram adicionados acetato de etila e água, e um material insolúvel foi separado por filtração. Depois de extrair o filtrado com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 83/278

80/265 sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para obter 4-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)5- 1H-indazol (1,6 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 137 [00252] Acetato de potássio (720 mg), acetato de paládio (26 mg), e diciclo-hexil (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (120 mg) foram adicionados a uma mistura de 4-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-vinil-1Hindazol (630 mg), 4,4,4’,4',5,5,5’,5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2dioxaborolano (1,0 g) e 1,4-dioxano (6,0 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 15 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente, depois adicionou-se acetato de etila e separou-se um material insolúvel por filtração. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para obter 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5, 5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-vinil-1H-indazol (390 mg) como um óleo.

Exemplo de Preparação 138 [00253] 4,4,4’,4',5,5,5’,5'-Octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (720 mg), acetato de potássio (700 mg) (dpptyChkCb (190 mg) foram adicionados a uma mistura de 7-bromo-6-metil-1H-indazol (500 mg) e 1,4dioxano (8,0 mL) por 18 horas sob a atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois foram adicionados acetato de etila e água, e um material insolúvel foi separado por filtração. Depois de extrair o filtrado com acetato de etila, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se com sulfato de sódio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para obter 6-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 HPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 84/278

81/265 indazol (350 mg) como um sólido.

Exemplo de Preparação 139 [00254] 1 -({[2-(T rimetilsilil) etóxi]carbonil}óxi)pirrolidina-2,5-diona (4,0 g) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de metil piperidin-4ilacetato (3,0 g), trietilamina (5,4 mL) e DMF (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila / hexano (10: 1). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M, ácido clorídrico a 1 M e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2(trimetilsilil)etil 4-(2-metóxi-2-oxoetil)piperidina-1 -carboxilato (4,7 g) como um óleo.

Exemplo de Preparação 140 [00255] Solução aquosa de hidróxido de sódio a 1M (31 ml) foi adicionada a 2-(trimetilsilil)etil 4-(2-metóxi-2-oxoetil)piperidina-1carboxilato (4,7 g) e metanol (23 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da mistura de reação ter sido concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado ácido clorídrico a 1 M (31 mL) à mistura de reação e depois extraída com clorofórmio. Secou-se uma camada orgânica por sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido (1-{[2(trimetilsilil) etóxi]carbonil}piperidin-4-il)acético (4,2 g) como um sólido. Exemplo de Preparação 141 [00256] 1,3-Difluoropropan-2-il p-toluenossulfonato (13 g) foi adicionado a uma mistura de piperidina-4-ol (5,0 g), iodeto de potássio (1,6 g), carbonato de potássio (13 g) e DMF (40 mL), e a mistura foi agitada a 70 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e um material insolúvel foi separado por filtração. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 85/278

82/265 gel (amino silica gel, hexano I acetato de etila) para obter 1-(1,3difluoropropan-2-il)piperidin-4-ol (5,0 g) como um óleo.

Exemplo de Preparação 142 [00257] Uma mistura de 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodobenzoico (1,0 g), 1H-benzotriazol-1-ol (450 mg), cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (640 mg) e DMF (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água amoniacal a 28 % (0,28 mL) mistura de reação e agitou-se a mistura temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura de reação e agitou-se a mistura em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água, e o sólido obtido foi secado a 50 °C sob pressão reduzida de modo a obter 2-amino-4-bromo-3fluoro-5-iodobenzamida (1,0 g) como sólido.

Exemplo de Preparação 143 [00258] Foi adicionado 1,1'-carbonildi-imidazol (920 mg) a uma mistura de 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodobenzamida (1,0 g), carbonato de potássio (1,0 g) e DMF (5,0 mL), e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (1,4 g) à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água e ácido clorídrico a 1M foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado a 50 °C sob pressão reduzida para obter terc-butil 7-bromo-8-fluoro-6-iodoquinazolina-2,4(1H,3H)diona como um sólido.

Exemplo de Preparação 144 [00259] Foi adicionado éter 2-bromoetil ciclopropilmetílico (170 mg) a uma mistura de terc-butil 7-{7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)1 H-indazol-4-il]-2-(piperidin-4-ilóxi)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 86/278

83/265 vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (500 mg), DIPEA (0,33 mL) e DMF (5,0 mL), e a mistura foi agitada a 70 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-[2-({1-[2-(ciclopropilmetóxi)etil]piperidin-4-il}óxi)-

7-[5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]-8-(2,2,2trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (470 mg).

Exemplo de Preparação 155 [00260] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (180 mg) a uma mistura de terc-butil 7-[7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-(piperidin-4ilóxi)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (310 mg), tetra-hidro-2H-pirano4-carbaldeído (100 mg), ácido acético (0,12 mL) e diclorometano (3,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água à mistura de reação e extraiu-se a mistura com clorofórmio. A camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio / metanol / água amoniacal 28 %) para obter terc-butil 7-[7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-{[ 1 -(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato (300 mg) como um óleo.

Exemplo de Preparação 175 [00261] Uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-[(1metilpiperidin-4-il)sulfanil]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (180 mg), 2,2,2-trifluoroetanol (92 mL), carbonato de césio

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 87/278

84/265 (420 mg) e DMF (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água à mistura de reação e extraiu-se com clorofórmio e secou-se uma camada orgânica com sulfato de magnésio anidroso. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila). Carbonato de potássio (60 mg) e PdCb (dppf^CFLCb (10 mg) foram adicionados a uma mistura do produto purificado obtido (100 mg), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3, 2dioxaborolano (50 mL), 1,4-dioxano (5,0 mL) e água (0,50 mL), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Depois da mistura de reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. Secou-se uma camada orgânica por sulfato de magnésio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-{7-bromo-2-[(1-metilpiperidin-4il)sulfanil]-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (73 mg).

Exemplo de Preparação 181 [00262] Carbonato de césio (1,0 g) e cloro(difluoro)acetato de sódio (490 mg) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-8hidróxi-6-iodo-2-[(1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]carbonil}piperidin-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,1 g), DMF 1,0 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Depois da mistura de reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila à mistura de reação, e a mistura foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano / acetato de etila) para

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 88/278

85/265 obter terc-butil 7-{7-bromo-8-(difluorometóxi)-6-iodo-2-[(1 -{[2(trimetilsilil)etóxi]carbonil}piperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,0 g).

Exemplo de Preparação 227 [00263] Uma mistura de terc-butil 7-(7-bromo-2-cloro-8-fluoro-6iodoquinazolin-4-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,0 g), 1metilpiperidina-4-amina (750 mg), DIPEA (1,7 mL) e 1-metilpirrolidin-2ona (20 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, depois foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter terc-butil 7-{7-bromo-8-fluoro-6-iodo2-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (730 mg).

Exemplo de Preparação 235 [00264] Uma mistura de terc-butil 7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2(piperidin-4-ilóxi)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (300 mg), trietilamina (0,18 mL), e diclorometano (6,0 mL) foi resfriada em banho de gelo, e em seguida, cloreto de dimetilcarbamoíla (39 pL) foi adicionado gota a gota à mistura, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel, para obter terc-butil 7-[2-{[1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4il]óxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (290 mg). Exemplo de Preparação 253 [00265] Adicionou-se N-clorossuccinimida (32 mg) a uma mistura de terc-butil 7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 HPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 89/278

86/265 indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (150 mg), solução de hidróxido de sódio aquoso a 1M (1,6 mL) e etanol (3,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada Nclorossuccinimida (16 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de sulfito de sódio à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrar a solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano / acetato de etila) para obter tercbutil 7-[7-(3-cloro-5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-{[ 1 -(2-metoxietil)piperidin-4il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (130 mg) como um sólido. Exemplo de Preparação 283 [00266] Adicionou-se cloreto de tionila (2,0 mL) a uma mistura de ácido (1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]carbonil}piperidin-4-il)acético (1,9 g) e tolueno (20 mL) a 60 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi azeotropado com tolueno. Adicionou-se 2amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodobenzamida (2,0 g) e piridina (2,0 mL) a uma mistura do resíduo obtido e diclorometano (20 mL) e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, foram adicionados 1,4-dioxano (30 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (30 mL) ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado ácido clorídrico a 1 M (30 mL) à mistura de reação, e depois o sólido precipitado foi coletado por

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 90/278

87/265 filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para obter 2-(trimetilsilil)etil 4-[(7-bromo-8-fluoro-6-iodo-4oxo-3,4-d i-h id roq u i nazol i n-2-i l)meti I] pi perid i na-1 -carboxilato (3,5 g) como um sólido.

Exemplo de Preparação 284 [00267] Hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1-ilóxi)[tri(pirrolidin-1il)]fosfônio (4,4 g) foi adicionado a uma mistura de 2-(trimetilsilil)etil 4[(7-bromo-8-fluoro-6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2il)metil]piperidina-1 - carboxilato (3,5 g), terc-butil 2,7diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato (1,9 g), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7undeceno (1,7 mL) e acetonitrila (50 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional e extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca por sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (hexano/acetato de etila) para se obter terc butil 7- {7-bromo-8-fluoro-6-iodo-2-[(1-{[2(trimetilsilil) etóxi]carbonil}piperidin-4-il)metil]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (3,7 g).

[00268] Os compostos indicados nas Tabelas 6 a 118 abaixo foram preparados do mesmo modo que os métodos de preparação nos Exemplos de Preparação descritos acima. O método de preparação, estrutura e dados físico-químicos dos compostos nos respectivos Exemplos de Preparação são indicados nas Tabelas 6 a 118.

Exemplo 1 [00269] Uma mistura de terc-butil 7- {8-(2,2-difluoroetóxi)-7-(5-metil1H- i ndazol-4-i l)-2-[( 1 -meti I pi perid i n-4-i l)óxi]-6-vi n i Iq u i nazol i n-4-i l}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (290 mg), e diclorometano (6,0

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 91/278

88/265 mL) foi resfriada em banho de gelo, em seguida TFA (3,0 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, a mistura de reação foi azeotropada com tolueno e, em seguida, azeotropada com THF. Depois de uma mistura do resíduo obtido e THF (6,0 mL) ter sólido resfriada em banho de gelo, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3,0 mL) e cloreto de acriloíla (35 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foram adicionadas à mistura de reação, e foram extraídas com clorofórmio/álcool isopropílico (em seguida abreviado como IPA) (4:1). A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, para obter 1-(7- {8-(2,2-difluoroetóxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (77 mg).

Exemplo 2 [00270] Uma mistura de terc-butil 7-{6-ciclopropil-8-etóxi-7-(5-metil1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 -meti I pi perid i n-4-i l)óxi]q u i nazol i n-4 -i l}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (180 mg) e diclorometano (3,0 mL) foi resfriada em banho de gelo, em seguida TFA (3,0 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. Após concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, a mistura de reação foi azeotropada com tolueno. Depois que uma mistura do resíduo obtido e THF (5,0 mL) foi resfriada em banho de

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 92/278

89/265 gelo, solução de hidrogenocarbonato de sódio 1M (5,0 mL) e cloreto de acriloíla (24 pL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. Após concentração da mistura de reação, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (ODS silica gel, água/acetonitrila). Hexano e acetato de etila foram adicionados ao produto purificado obtido e sonicado. O sólido precipitado foi coletado por filtração, para obter 1-(7- {6-ciclopropil-

8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 -meti I pi perid i n-4il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (62 mg) como um sólido.

Exemplo 3 [00271] TFA (5,0 mL) foi adicionado a uma mistura de ter-butil 7-{6ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-7-[5-metil-1 (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (530 mg) e diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, a mistura de reação foi azeotropada com tolueno. Após uma mistura do resíduo obtido e THF (10 mL) ter sólido resfriada em banho de gelo, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (4,0 mL) e cloreto de acriloíla (55 mL) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio/IPA (4:1). A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (ODS silica gel, água/metanol). O produto purificado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Hexano foi adicionado ao produto purificado obtido e sonicado. O sólido precipitado foi coletado por filtração, para obter 1-(7- {6Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 93/278

90/265 ciclopropi 1-8-(2,2- difluoroetóxi)-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop2-en-1-ona (120 mg) como um sólido.

Exemplo 4 [00272] TFA (2,5 mL) foi adicionado a uma mistura de terc-butil 7[6-ciclopropil-8-(2,2-difluoroetóxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1metilpirrolidin-2-il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (470 mg), diclorometano (9,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, a mistura de reação foi azeotropada com THF. Após uma mistura do resíduo obtido e THF (9,0 mL) ter sólido resfriada em banho de gelo, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (4,0 mL) e solução de THF (2,0 mL) de cloreto de acriloílo (63 pL) foram adicionadas à mistura, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio/IPA (4:1). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (ODS silica gel, água/acetonitrila) para obter 1-{7-[6-ciclopropil-

8-(2,2-difluoroetóxi)-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-{[(2S)-1 -metilpirrolidin2-il]metóxi}quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (88 mg) como um sólido.

Exemplo 5 [00273] TFA (1,0 mL) foi adicionado a uma mistura de ter-butil 7-{8etóxi-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (360 mg) e diclorometano (6,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, a mistura de reação foi azeotropada com clorofórPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 94/278

91/265 mio. Depois de THF (3,0 mL), água (3,0 mL) e hidrogenocarbonato de sódio (740 mg) foram adicionados ao resíduo obtido, e resfriados em banho de gelo, solução de THF (1,0 mL) de cloreto de acriloíla (54 pL) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com clorofórmio. Uma camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol). Hexano foi adicionado ao produto purificado obtido e sonicado. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 1-(7- {8-etóxi-7-(5-metil-1H-indazol4il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona (85mg) como um sólido. Exemplo 5-2 [00274] Uma mistura de terc-butil 7-{8-etóxi-7-(5-metil-1H-indazol-4il)-2-[(1 -metilpiperidina-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (1,3 g) e ácido clorídrico 1M (13 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, diclorometano (6,5 mL), cloreto de 3-cloropropanoíla (0,41 mL), hidrogenocarbonato de sódio (1,6 g) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. IPA (13 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 4 M (4,9 mL) foram adicionados à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, ácido clorídrico 1M (6,4 ml), solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (26 mL), e clorofórmio (39 ml) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 95/278

92/265 à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com clorofórmio. Uma camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi secado a 50°C sob pressão reduzida para obter 1-(7- {8-etóxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-[(1metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2il)prop-2-en-1-ona (980mg) como um sólido.

Exemplo 6 [00275] Após uma mistura de DIPEA (0,22 mL) e THF (3,0 mL) ter sido resfriada em banho de gelo, cloreto de acriloíla (0,10 mL) foi adicionado à mistura. Solução de THF (6,0 mL) de 8-(ciclobutilóxi)-6ciclopropil-4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolina (310 mg) foi adicionada gota a gota à mistura, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (3,0 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foram adicionadas à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio/IPA (4:1). Uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secada por sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (ODS silica gel, água/metanol). Hexano e acetato de etila foram adicionados ao produto purificado obtido e triturado. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 1-(7- {8-(ciclobutilóxi)-6-ciclopropil-7Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 96/278

93/265 (5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]quinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]non-2il)prop-2-en-1-ona como um sólido.

Exemplo 7 [00276] Uma mistura de 4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-il)-8-etóxi-2[(1 -etilpiperidin-4-il)óxi]-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-6-vinilquinazolina (150 mg), hidrogenocarbonato de sódio (320 mg), THF (1,5 mL), e água (1,5 mL) foi resfriada em banho de gelo, e uma solução de THF (0,50 ml) de cloreto de acriloíla (21 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Após a concentração da mistura de reação, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (ODS silica gel, água/acetonitrila). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e um solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 1-(7- {8-etóxi-2-[(1- etilpiperidin-4-il)óxi]-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona como um sólido.

Exemplo 24 [00277] 1 -(7-{8-Etóxi-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-[(1 -metí I pi perid i n4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1ona (1,5 g) foi fracionado por cromatografia de fluido supercrítica (coluna quiral, dióxido de carbono/etanol/trietilamina). Hexano e acetato de etila foram adicionados ao produto fracionado obtido e triturados. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter (+)-1-(7-{8-etóxi7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona como um sólido.

[00278] Um sólido (3,0 g) obtido por realização do método acima descrito foi purificado várias vezes por cromatografia de coluna em silica gel (ODS silica gel, água/metanol). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e o sóli

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 97/278

94/265 do obtido foi secado a 40°C sob pressão reduzida para obter (+)-1-(7{8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 -meti I pi perid i n-4-i l)óxi]-6- vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1 -ona (2,0 g) como um cristal.

Exemplo 25 [00279] Uma mistura de terc-butil 7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (800 mg) e diclorometano (4,0 mL) foi resfriada em banho de gelo, TFA (1,2 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Clorofórmio/IPA (4:1) e solução aquosa de carbonato de potássio 2M (11 mL) foram adicionados à mistura de reação. Uma camada aquosa foi extraída com clorofórmio/IPA (4: 1), e uma camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida (resíduo A). Após uma mistura de DIPEA (0,45 mL) e THF (16 mL) ter sido resfriada em um banho de gelo-metanol, cloreto de acriloíla (0,20 mL) foi adicionado à mistura. A esta mistura, uma solução de THF (12 mL) de resíduo A foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. Solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (5,0 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido e sonicada. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 98/278

95/265

-{7-[6-ciclopropi I-2- {[1 -(2-metoxieti I) pi perid i n-4-i l]óxi}-7-(5-meti I-1Hindazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il} propan-2-em-1-ona (410 mg) como um sólido.

Exemplo 26 [00280] Uma mistura de terc-butil 7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4il]óxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il]óxi}-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (470 mg), e ácido clorídrico 1M (4,1 mL) foi agitado durante 1 hora. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, diclorometano (2,3 mL), cloreto de 3-cloropropanoíla (0,13 ml), hidrogenocarbonato de sódio (520 mg) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. IPA (4,7 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 M (2,3 mL) foram adicionados à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secada por sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e secado a 30°C sob pressão reduzida para obter 1- {7-[2-{[1-(2metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-en-1-ona (320 mg) como um sólido.

Exemplo 28 [00281] Uma mistura de terc-butil 7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 99/278

96/265 trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2carboxilato (630 mg) e ácido clorídrico 1M (5,5 mL) foi agitado a 50°C durante 1 hora sob atmosfera de argônio. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, diclorometano (3,2 mL), cloreto de 3cloropropanoíla (0,17 ml), hidrogenocarbonato de sódio (670 mg) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. IPA (9,3 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 4M (3,0 mL) foram adicionados à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, em seguida ácido clorídrico 1M (10 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e em seguida uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Uma camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 1- {7-[6ciclopropil-2-{[1 -(3-metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2il}prop-2-em-1-ona (230 mg) como um sólido.

Exemplo 30 [00282] Uma mistura de terc-butil 7-[7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-{[1 (tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (610 mg), e ácido clorídrico 1M (5,2 mL) foi agitada a 50°C durante 30 minutos.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 100/278

97/265

Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, diclorometano (3,0 mL), cloreto de 3-cloropropanoíla (0,17 ml), hidrogenocarbonato de sódio (650 mg) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. IPA (6,0 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 4M (3,0 mL) foram adicionados à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, em seguida ácido clorídrico 1M (7,0 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e uma camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 1- {7-[7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-

2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (420 mg) como um sólido. Exemplo 31 [00283] Uma mistura de 1-(4-{[4-(2,7-diazaespiro[3.5]non7-il)-7-(5metil-1H- indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-2il]óxi}piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (290 mg), ácido clorídrico 1M (3,0 mL), e diclorometano (1,5 mL) foi resfriada em banho de gelo, e em seguida cloreto de 3-cloropropanoíla (90 pL) foi adicionado à mesma. Hidrogenocarbonato de sódio (430 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. IPA (3,0 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 4 M (1,6 mL) foram adicionados à mistura de reação à mesma temperatura, e a

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 101/278

98/265 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secada por sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Hexano e acetato de etila foram adicionados ao produto purificado obtido e triturados. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 1- {7-[2-{[1-(2-hidróxi-2metilpropil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2en-1-ona (110 mg) como um sólido.

Exemplo 36 [00284] 1 -{7-[2-{[ 1 -(2-metoxieti l)pi perid i n-4-i l]óxi}-7-(5-meti I-1Hindazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}propan-2-en-1-ona (2,0 g) foi fracionado por cromatografia de fluido supercrítica (coluna quiral, dióxido de carbono/metanol/trietilamina, dióxido de carbono/etanol/trietilamina). O material fracionado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal) para obter (+)1 - {7-[2-{[ 1 -(2-metoxieti I) pi perid i na-i l]óxi}-7-(5-meti I-1 H-indazol-4-il)-8(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3,5]non-2il}prop-2-en-1-ona (810 mg).

Exemplo 38 [00285] 1 -{7-[6-C iclopropi l-2-{[ 1 -(3-metoxi propi I) pi perid i n-4-i l]óxi}-7(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}propan-2-em-1-ona 2,2 g) foi fracionado por cromatografia de fluido supercrítica (coluna quiral, dióxido de carbono/etanol/trietilamina). O material fracionado obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para obter (+)-1- {7-[6-ciclopropilPetição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 102/278

99/265

2-{[1 -(3-metoxipropil)piperidin-4-óxi]-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2en-1-ona (1,1 g).

Exemplo 39 [00286] 1 -{7-[7-(5-meti I-1 H-indazol-4-il)-2-{[1 -(tetra-hidro-2H-piran4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}propan-2-em-1-ona (2,0 g) foi fracionado por cromatografía líquida de alto desempenho (coluna quiral, hexano/etanol/trietilamina). O material fracionado obtido foi purificado por cromatografía de coluna em silica gel para obter (+)-1 -{7-[7-(5-metil1H-indazol-4-il)-2-{[1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5 ]non-2il}prop-2-en-1-ona (930 mg).

Exemplo 41 [00287] Uma mistura de 7-[2 -({1 -[2-(ciclopropilmetóxi)etil]piperidin4-i l}óxi)-7-[5- metil-1 -(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)-1 H-indazol-4-il]-8(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano2-carboxilato (470 mg), ácido clorídrico 1M (4,0 mL) e THF (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, diclorometano (3,0 mL), cloreto de 3-cloropropanoíla (0,12 mL), hidrogenocarbonato de sódio (450 mg) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. IPA (5,0 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 4M (2,0 mL) foram adicionados à mistura de reação à mesma temperatura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida secada por sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografía de

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 103/278

100/265 coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal). Acetonitrila foi adicionada ao produto purificado obtido, e em seguida o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi secado a 50°C sob pressão reduzida para obter 1-{7-[2-({1-[2(ciclopropilmetóxi)etil]piperidin-4-il}óxi)-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2il}prop-2-en-1-ona (82 mg) como um sólido.

Exemplo 51 [00288] Fosfato tripotássico (120 mg), Pd2(dba)s (30 mg) e SPhos (30 mg) foram adicionados a uma mistura de terc-butil 7-{7-bromo-2[(1 -metilpiperidin-4-il)sulfanil]-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4il}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato (73 mg), ácido (5-metil-1Hindazol-4-il)borônico (28 mg), 1,4-dioxano (5,0 mL), água (1,0 mL) e a mistura foi agitada a 120°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e um material insolúvel foi separado por filtração. Após a concentração do filtrado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino silica gel, hexano/acetato de etila). Uma mistura do produto purificado obtido (40 mg) e ácido clorídrico 1M (2,0 mL) foi agitada a 60°C ou 1 hora. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, diclorometano (0,80 mL), cloreto de 3-cloropropanoíla (12 pL), hidrogenocarbonato de sódio (180 mg) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. IPA (2,4 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 4M (0,80 mL) foram adicionados à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a mistura de reação ter sido resfriada em banho de gelo, em seguida ácido clorídrico 1M (1,7 mL) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi se

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 104/278

101/265 cada por sulfato de magnésio anidroso, e em seguida uma solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (clorofórmio/metanol/28% de água amoniacal) para obter 1- {7-[7-(5-metil-1H- indazol-4-il)-2-[(1metilpiperidin-4-il)sulfanil]-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]2-7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona (10 mg).

Exemplo 82 [00289] Uma mistura de 6-ciclopropil-4-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7il)-8-(2,2-difluoroetóxi)-2-{[1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil1H-indazol-4-il)quinazolina (100 mg), ácido (2E)-4,4,4 trifluorobut-2enoico (33 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (89 mg), DIPEA (80 pL), e DMF (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secada por sulfato de magnésio anidroso. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (amino sica gel, clorofórmio/metanol) para obter (2E)-1-{7-[6-ciclopropil-8-(2,2difluoroetóxi)-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1H-indazol4-il)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}-4,4,4-trifluorobut-2-en1-ona (25 mg) como um sólido.

[00290] Os compostos apresentados nas Tabelas 119 a 160 abaixo foram preparados do mesmo modo que os métodos de preparação dos Exemplos descritos acima. Além disso, as estruturas dos compostos nos respectivos Exemplos são mostradas nas Tabelas 119 a 160 descritas abaixo, e os métodos de preparação e dados físico-químicos dos compostos nos respectivos Exemplos são mostrados nas Tabelas 161 a 167.

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 105/278

102/265 [00291] Nas tabelas descritas abaixo, as seguintes abreviaturas podem ser usadas.

[00292] PEx: o número de Exemplos de Preparação, Ex: o número de Exemplos, PSyn: o número de Exemplos de Preparação preparados utilizando o modo similar, Syn: o número de Exemplos preparados utilizando o modo similar (por exemplo, E1 representa o Exemplo 1), Str : fórmula estrutural química (Me: metila, Et: etila, Boc: tercbutoxicarbonila, THP: tetra-hidro-2H-piran-2-ila, Cbz: benziloxicarbonila, e Teoc: 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila. Observe que, um composto denotado por em uma fórmula estrutural química indica que o composto é um isômero tendo uma estereoquímica da estrutura de notação. Além disso, um composto denotado por # representa um único isômero ótico baseado na quiralidade axial), Dat: dados físicoquímicos, ESI+: valor m/z em espectrometria de massa (método de ionização ESI, a menos que de outra maneira [M+H]⁺), ESI-: valor m/z em espectrometria de massa (método de ionização ESI, a menos que de outra maneira [M+H] ), Cl⁺: valor m/z em espectrometria de massa (método de ionização Cl, a menos que de outra maneira [M+H]⁺, RMN: um valor δ (ppm) de um sinal em ¹H-RMN em DMSO-d6, s: singleto (espectro), d: dupleto (espectro), t: tripleto (espectro), m: multipleto (espectro), [q]d²⁰: rotação específica a 20°C, c: concentração na medição da rotação específica (g/100 mL).

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 106/278

103/265

Tabela 6

PEx	PSyn	Str	Dados
1	1	H02C—Br h2n f	ESI-; 359,8
2	2	‘χά, F	CI+; 422,9
3	3	Boc I 'rò. Br^y^N^CI F	ESI+; 611,2, 613,2
4	4	Çoc ll ΐ I t Br^y^lxXcG^^ F	ESI+; 692,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 107/278

104/265

Tabela 7

PEx	PSyn	Str	Dados
5	5	Boc 1 Cr k 1 JVIe I t Br^Y^N^O^^ o chf2	ESI+; 754,3
6	6	Boc 1 ch2 VA ΓΥΜθ Br^y^N^O^^ °Ί chf2	ESI+; 654,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 108/278

105/265

Tabela 8

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 109/278

106/265

Tabela 9

PEx	PSyn	Str	Dados
9	9	Boc I A ryMe X	ESI+; 632,5
10	10	Boc I Λ HN X k II A 1 \ ^A\7le°Et	ESI+; 682,7
11	11	Boc 1 k 1 ,/Cbz γΥγ Γτ F	ESI+; 810,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 110/278

107/265

Tabela 10

PEx	PSyn	Str	Dados
12	12	Boc I k 1 ^^..^Cbz Γ τ o chf2	ESI+; 874,4
13	13	Boc 1 γ rfbz o CHF2	ESI+; 788,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 111/278

108/265

Tabela 11

PEx	PSyn	Str	Dados
14	14	Boc I N Λ 1 Cbz 7i-ip^n V JL JI -I 1 \ L o chf2	ESI+; 922,8
15	15	Boc 1 λ ΐγΐ τΗρ^γΜγννΜ L JL ci ^^T/le 's chf2	ESI+; 802,7

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 112/278

109/265

Tabela 12

PEx	PSyn	Str	Dados
16	16	Boc I N Q * f Ly	ESI+; 690,3
17	17	Boc I N Cp * Br ^chf2	ESI+; 754,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 113/278

110/265

Tabela 13

PEx	PSyn	Str	Dados
18	18	Boc I N * Μθ 'chf2	ESI+; 668,5
19	19	Boc I N II * Λ Μθ γγ^ΝΛτΑΔ L JL A Lv ^^Me chf2	ESI+; 718,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 114/278

111/265

Tabela 14

PEx	PSyn	Str	Dados
20	20	Çoc N χτχ Bry'T'CI F	ESI+; 521,2
21	21	Boc I Cl JL γΎύ I t Br^yXxXcGXX F	ESI+; 598,2, 600,2
22	22	Boc I ll t I t %t	ESI+; 624,1, 626,1

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 115/278

112/265

Tabela 15

PEx	PSyn	Str	Dados
23	23	Boc 1 Cr hn 1 JL 1 JL 1 J ^^TVIe^Et	ESI+; 676,3
24	24 24-2	Boc 1 ch2 Cr /ν=λ γ^ϊΓ^ HNX x k 1 /1 1 J γΥγ^Ν/Χ0Ζχ/ L JL cl ^^iVle Et	ESI+; 668,3
25	5	Boc 1 Cp k JL ^^KJVIe Γτ	ESI+; 744,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 116/278

113/265

Tabela 16

PEx	PSyn	Str	Dados
26	9	Boc 1 pfe	ESI+; 658,5
27	7	Boc 1 λ N=n rA' thp-n^L^nA0A^J	ESI+; 792,7

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 117/278

114/265

Tabela 17

PEx	PSyn	Str	Dados
28	28	H A Tf HNX λ k 1 zl 1 J	ESI+; 608,6
29	4	Boc 1 ÇP clYkíi Cf F	ESI+; 612,4, 614,4
30	8	Boc 1 Çr %t	ESI+; 638,4, 640,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 118/278

115/265

Tabela 18

PEx	PSyn	Str	Dados
31	23	Boc I hn X k X A 1 \ ^AMe°xEt	ESI+; 690,7
32	24	Boc 1 ch2 Çr hn X k X A X \ γγγ^Ν^ο^ ^AMe°-Et	ESI+; 682,6
33	33	H çh2 N=n hnk X k X A X J ^AMe°-Et	ESI+; 582,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 119/278

116/265

Tabela 19

PEx	PSyn	Str	Dados
34	34	Br à Me όγτ	ESI+; 231,0
35	35	THP^NvVBr ^'ψΊνΐβ F	ESI+; 313,1
36	36	Me Me γ ^τ< V Me L'''yxMe F	ESI+; 361,3
37	7	Boc 1 κ, ^.xEt μ—. yY^i ί ψ “rup^-N V JU JL J Y/T ^^MeO^Et F	ESI+; 792,7

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 120/278

117/265

Tabela 20

PEx	PSyn	Str	Dados
38	24	Boc 1 N GH2 Y -ri_ip_-N JL <JL JL J YYY^I^O^^ y^Me°^Et F	ESI+; 784,7
39	39	Boc Çr 0ΙΥΎ^ϊ cf3	ESI+; 692,5, 694,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 121/278

118/265

Tabela 21

PEx	PSyn	Str	Dados
40	7	Boc I HNX k 1 zl 1 J Me Μ cf3	ESI+; 744,6, 746,5
41	24	Boc 1 CH2 ζρ HN 1 k 1 zl 1 J Me M cf3	ESI+; 736,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 122/278

119/265

Tabela 22

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 123/278

120/265

Tabela 23

PEx	PSyn	Str	Dados
44	24	Boc 1 N ch2 hn X JL 1 JL 1 J LI °\ chf2	ESI+; 718,7
45	5	Boc 1 Υ·Τ c'Tl Ϊ PfEt \L-\-F F	ESI+; 700,2, 702,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 124/278

121/265

Tabela 24

PEx	PSyn	Str	Dados
46	7	Boc 1 Çr clyv^N ΚΎΕί H Nv 1 k 1 zl 1 J ^Μθ°νΛ νγ-F F	ESI+; 752,6, 754,5
47	24	Boc 1 CH2 TT N=n HN.k k 1 /1 1 \ γγγ^Ν'^Ο''^/ ^Me°VA νγ-F F	ESI+; 744,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 125/278

122/265

Tabela 25

PEx	PSyn	Str	Dados
48	4	Boc 1 Me F	ESI+; 628,2
49	8	Boc 1 Cr Me Pl . 1 . 1 r^íl ? Me °xEt	ESI+; 652,2, 654,2
50	7	Boc 1 Me Pl . 1 - 1 1X1=3 Τιίν A'N Me hnA L 1 zl 1 J ^^Me°^Et	ESI+; 704,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 126/278

123/265

Tabela 26

PEx	PSyn	Str	Dados
51	24	Boc I çh2 N=a AAl^iVIe hn X L II J I J L jl cl ^^T/le Et	ESI+; 696,3
52	4	Boc 1 N Çr F	ESI+; 644,1
53	8	Boc 1 CL js^M /\m/\/0sm ll γ | γ Me Br^y^N^O^AA °xEt	ESI+; 668,2, 670,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 127/278

124/265

Tabela 27

PEx	PSyn	Str	Dados
54	7	Boc I HN k k J1 A 1 J L 1 ei ^-X/le Et	ESI+; 720,5
55	24	Boc 1 ch2 Çr HN k k 1 A 1 J L k (Ύ Et	ESI+; 712,6
56	16	Boc 1 N * Ίγ η ϊ Βγ^Υ^Ν^Ο^<Ν\ f Ly	ESI+; 598,3, 600,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 128/278

125/265

Tabela 28

PEx	PSyn	Str	Dados
57	5	Boc 1 N * Y Ύ ϊ Μθ θΊ chf2	ESI+; 660,4, 662,4
58	7	Boc 1 N * ri 1 νγ*« Me ^Μβ°Ί U chf2	ESI+; 796,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 129/278

126/265

Tabela 29

PEx	PSyn	Str	Dados
59	24	Boc 1 N ch2 * Me ^>^S\/le η chf2	ESI+; 788,8
60	5	Boc 1 N Cr * Clx^\Ai li t y®	ESI+; 650,5, 652,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 130/278

127/265

Tabela 30

PEx	PSy n	Str	Dados
61	7	Boc I N γ * M CL JL , N^\ FIi Me H nr νΛ°υ$	ESI+; 702,4
62	24	Boc I N CH2 τψ * ,N=\ Me hn A JL 1 A n JL cr Ly	ESI+; 694,6
63	8	Boc I N L J * ^i\r II I Br^Y^N^xO^Y'N\ °^Et	ESI+; 624,4, 626,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 131/278

128/265

Tabela 31

PEx	PSyn	Str	Dados
64	23	Boc 1 N Sr * N=n CSXVl Μθ ^T/leSt	ESI+; 676,6, 678,6
65	24	Boc 1 N cjH2 * N=x SXy^N Me HNvÁÀÂX/K N L 1 cl '—/ ^^T/le Et	ESI+; 668,5
66	6	Ejtoc ch2 Çk Υ>Λ P^Me Br^X^lxXo^S^ °Λ3	ESI+; 644,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 132/278

129/265

Tabela 32

PEx	PSyn	Str	Dados
67	7	Boc 1 N CH2 Ck hn V JL Jk JL J ^ΑνΐθΟ->θ	ESI+; 694,6
68	4	Boc 1 Cp 'V^A |^^Et Br^Y^N^O^^ F	ESI+; 706,3
69	8	Boc 1 ATEt %t	ESI+; 732,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 133/278

130/265

Tabela 33

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 134/278

131/265

Tabela 34

PEx	PSyn	Str	Dados
73	9	Boc 1 ύγϊ rrEt	ESI+; 670,5
74	7	Boc Λ THP'N_kkJI.NA0AJ	ESI+; 806,8

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 135/278

132/265

Tabela 35

PEx	PSyn	Str	Dados
75	6	Boc 1 CH2 ArEt	ESI+; 658,4
76	7	Boc 1 ch2 Yv1;1 THP-N^k^LNAoAJ	ESI+; 792,7
77	35	A THP-NyA^Br	ESI+; 317,1

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 136/278

133/265

Tabela 36

PEx	PSyn	Str	Dados
78	36	M^Me ÇrAMe ΤΗ P-^N Me	ESI+; 363,3
79	6	Boc 1 ch2 Br^y^ixr^o^AA °'Et	ESI+; 632,5
80	7	Boc 1 çh2 p~^rpEt τηραΛΑΡΑΑ^1 ^x^CI°-Et	ESI+; 786,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 137/278

134/265

Tabela 37

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 138/278

135/265

Tabela 38

PEx	PSyn	Str	Dados
83	7	Boc 1 Λ C^ chf2	ESI+; 816,6
84	28	H N Λ HN 1 k 11 A 1 I ^A\Zle°> CHF2	ESI+; 632,5
85	8	Boc 1 N 0 * ΙχΑ|| lyie Βϊζγ^Αθ/\Α °'Et	ESI+; 718,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 139/278

136/265

Tabela 39

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 140/278

137/265

Tabela 40

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 141/278

138/265

Tabela 41

PEx	PSyn	Str	Dados
92	7	Boc 1 N * ri 1 Me thpAaAÂ. ν L X ox L-J Me	ESI+; 746,4
93	24	Boc 1 N CH2 TT * Me Thp-N Αϊν A. /X. N Ο^Λ Me Me	ESI+; 738,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 142/278

139/265

Tabela 42

PEx	PSyn	Str	Dados
94	94	Boc o ch2 °'Et	ESI+; 618,3
95	95	Soe G Q F	ESI+; 734,3
96	96	Bgg N δ k'Y::>-y*CN	ESI+; 814,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 143/278

140/265

Tabela 43

PEx	PSyn	Str	Dados
97	9	N δ A 'Y bAAAAJ èp5	ESI+; 730,4
98	7	Λ Λ ZA 1 o < br Mé Hbí 1 L jl J 1 J k X 0.	ESI+; 780,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 144/278

141/265

Tabela 44

PEx	PSyn	Str	Dados
		8qc 4 Ύ. rj	ESI+;
99	99	ÇH> A	716,4
100	100	Bsç A M Sr	ESI+;
	766,5
		Hrí l· L 1 J* 1 J
		L JLS ò. - Me CFS

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 145/278

142/265

Tabela 45

PEx	PSyn	Str	Dados
101	101	Boc O i 1 λ λ λ Me '·,-··-·>Η Z 'N·' '-··' O	ESI+; 748,3
102	102	Bog .i. N 8 'M ά.	ESI+; 830,2
103	6	BoC I Λ, jx cX CHS ,{J Ü. ...I·., J XJ A I J Br J- hr O'	ESI+; 730,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 146/278

143/265

Tabela 46

PEx	PSyn	Str	Dados
104	23	X CFS	ESI+; 780,6
105	105	to A BrAjAAo-A^ X èp3	ESI+; 744,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 147/278

144/265

Tabela 47

PEx	PSyn	Str	Dados
106	106	I L Jl à CR	ESI+; 794,5
107	4	Bõs A δ γ- A	ESI+; 750,3
108	39	Bc-C ί Μ u % A	ESI+; 830,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 148/278

145/265

Tabela 48

PEx	PSyn	Str	Dados
109	6	Boc ή δ Ί cf3	ESI+; 728,4, 730,3
110	23	Boc A Çh2 nr L IL A Me y A	ESI+; 780,6
111	111	B©c H W Α^θ glAA^AgAy	ESI+; 760,3, 762,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 149/278

146/265

Tabela 49

PEx	PSyn	Str	Dados
		Bce
112	112	0	§	ESI+;
	/vkz	840,3
			ozA,7
		Ί cf3
		Boc <5 çHg	Υγ	ESI+;
113	113	γγγγ>Ν Br-^γΑ5^ cf3		740,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 150/278

147/265

Tabela 50

PEx	PSyn	Str	Dados
114	114	Λ δ ~ CH·/ SsK f 0	ESI+; 792,6
X cf3
115	115	X,	Λ ò w vSArx^ ÒFâ	ESI+; 900,4, 902,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 151/278

148/265

Tabela 51

PEx	PSyn	Str	Dados
116	6	Sõíí Λ ii 1 f Ν' I .1 :ÔW-. CF3	ESI+; 800,5, 802,5
117	23	Béx δ ><!-·· Lm òf3	ESI+; 936,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 152/278

149/265

Tabela 52

PEx	PSyn	Str	Dados
118	118	fee ή δ ch2 SA í' ... i UWs àp3	ESI+; 792,5
119	119	.... 1. J ifei a^iA cf3	ESI+; 864,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 153/278

150/265

Tabela 53

PEx	PSyn	Str	Dados
120	28	H N L J Me ÇHg pQH H „À... 7 V 'N Ό v L [ ò CF3	ESI+; 680,5
121	39	Baç 0 LI j I j 0HFs	ESI+; 798,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 154/278

151/265

Tabela 54

PEx	PSyn	Str	Dados
122	9	Boc N Q A 7 AM' ' Br	ESI+; 712,5
123	23	S» X HN 1 j L X JL J '/GV o x/	ESI+; 762,6
124	4	Çoc à 8 X r-^ ΒΓ-ΧΧ|^Χθ>χΧ	ESI+; 732,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 155/278

152/265

Tabela 55

PEx	PSyn	Str	Dados
125	39	Bõg W pp 0¾	ESI+; 812,3, 814,3
126	6	Soc o T JX híc!#YYí f T Ò X	ESI+; 712,4, 714,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 156/278

153/265

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 157/278

154/265

Tabela 57

PEx	PSyn	Str	Dados
130	7	Soc- * SF -sp Z\ 1 yy'W [-'N'·· Μ X AJwXJk J	ESI+; 724,7
131	33	H N zx Λ 1 / r >X X Á X Ã J XXteXt	ESI+; 624,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 158/278

155/265

Tabela 58

PEx	PSyn	Str	Dados
132	132	Sr K A AHO X A	CI+; 235,0
133	133	Br Msl A. . T H F	ESI+; 228,9
134	35		ESI+; 313,0
135	36	Me Ma X. oX jHp-H I 0 Me F'- 'A ’Me	ESI+; [M+Na]+ 383,3
136	136	Τι 1 ckAA^thp Mi	ESI+; 263,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 159/278

156/265

Tabela 59

PEx	PSyn	Str	Dados
137	137	CH2 A TUn Me Kfe	ESI+; 355,3
138	138	H Me Me A οΛ x Ag y. Yyv Me	ESI+; 259,2
139	139	Λ χ'χ AM Γ J |T N J O Teoc	ESI+; [M+Na]+ 324,2
140	140	.χχ. XX jO H Okr Teçç	ESI+; [M+Na]+ 310,1

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 160/278

157/265

Tabela 60

PEx	PSyn	Str	Dados
141	141	HO'AA	ESI+; 180,1
142	142		ESI+; 359,0
143	143	btAAAq £ H	ESI+; 385,0, 386,9
144	144	Boc ch2 sr x° Μ™, /y ôf3	ESI+; 890,7

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 161/278

158/265

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 162/278

159/265

Tabela 62

PEx	PSyn	Str	Dados
147	6	Soç A IJ yyS A Αγ® cf3 ώβ	ESI+; 683,4
148	7	CH2 H TA*'	ESI+; 735,5
149	4	fitos δ k I Y γγγ-Ν γΎ A	ESI+; 718,1

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 163/278

160/265

Tabela 63

PEx	PSyn	Str	Dados
150	8	Boc A Ç Λ δΑ	ESI+; 744,1
151	9	Boc N δ A V A At	ESI+; 658,3
152	7	Boc Λ A V / \ J .··' \ hxí 1 L H J 1 J ’Êt	ESI+; 708,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 164/278

161/265

Tabela 64

PEx	PSyn	Str	Dados
			Boc
153	23	ch2	Q	ESI+; 852,6
		YjC,X.
154	118	v	Soc /i ê pA.N pNH	ESI+; 708,5
		JL	Y'-Y'O'-’kA

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 165/278

162/265

Tabela 65

PEx	PSyn	Str	Dados
155	155	Bac Λ Ns», SaA S ΙλΙI 1 J γχ 'y ’ γ Ν'Ό' òf3	ESI+; 806,6
156	4	à δ τ ί ? ΐ 1 ϊ 1 J	ESI+; 791,3
157	39	Boc ιίι δ	ESI+; 871,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 166/278

163/265

Tabela 66

PEx	PSyn	Str	Dados
158	9	A <*> Zk X J gfA-^iÀo'''J % 6fs	ESI+; 785,5
159	23	Boc <^> L jl Λ ^'^OileS cf3	ESI+; 835,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 167/278

164/265

Tabela 67

PEx	PSyn	Str	Dados
160	155	BOC N L 1 t'? Μ γ «tóXt O Ms η òf3	ESI+; 762,4
161	4	p 0	ESI+; 762,4
162	39	Boc ô Ò X	ESI+; 844,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 168/278

165/265

Tabela 68

PEx	PSyn	Str	Dados
163	6	Boc N\ γγ>Ν f iy γ ôi cf3	ESI+; 744,4
164	23	Çoc ή <Q> v fc VA YXaa k L Y	ESI+; 794,6
165	4	N δ Ύ γί < f^s F	ESI+; 706,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 169/278

166/265

Tabela 69

PEx	PSyn	Str	Dados
166	39	Çcc Õ ώ« 1 CF-,	ESI+; 786,2
167	6	ÉJ-OQ. & X cks y .... 1 ,> m r j ar' ò X	ESI+; 686,4
168	23	çHj ‘y’ UMs “·	ESI+; 736,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 170/278

167/265

Tabela 70

PEx	PSyn	Str	Dados
169	23	Boe À <: y ..X. Mè L Á Mm AY THP-’’ UJk A	ESI+; [M+Na]+ 884,8
		Bos Ν CA
170	4	0 k χχ M, k jTY βγ^Ύ W> x f L fG Me	ESI+; 677,2
171	39	K LA àF3	ESI+; 757,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 171/278

168/265

Tabela 71

PEx	PSyn	Str	Dados
172	6	Boc A CLa ά ΙΑ. cf3	ESI+; 657,3
173	7	BOC A o η A..* 1 ώ cf3	ESI+; 707,5
174	4	Boc S<^ ’γγΧ» xnrMe	ESI+; 706,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 172/278

169/265

Tabela 72

PEx	PSyn	Str	Dados
175	175	S&c & X gh2 çj	ESI+; 688,3
	. II I I
176	4	BX	A δ V rX'’ F £	ESI+; 708,2, 710,2
177	39	Soe & õ br CL £	ESI+; 790,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 173/278

170/265

Tabela 73

PEx	PSyn	Str	Dados
178	6	Bcc A / X CH2 U 0 1 ,χ-χ ,. Me 'Ν' \ F	ESI+; 690,3
179	23	Çoc. Ν ΗΝ 1 JL J1 1 J CF j	ESI+; 740,5
180	115	Boc sJ A A A 1 j OH	ESI+; 818,3, 820,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 174/278

171/265

Tabela 74

PEx	PSyn	Str	Dados
181	181	I N <> Q XHFà	ESI+; 868,3, 870,3
182	6	Scc - O ΥΗΓ“2	ESI+; 768,5, 770,4
183	118	Bsc CH··,. 'Ν' I ‘ 1 L h j 1 í ό OHFg	ESI+; 624,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 175/278

V12I2S5

Tabela 75

PEx	PSyn	Str	Dados
184	144	Soc A CH2 SY X BrXjXíYxAX À XHF, •K·	ESI+; 684,4
185	23	&>c Y X Ms	ESI+; 734,6
186	4	Bóc 8 BrX^XXoX^	ESI+; 731,0

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 176/278

173/265

Tabela 76

PEx	PSyn	Str	Dados
187	8	N Q Χχγ-Μ χγχ^χ·0Ν X X J 1 J Ò ' Et	ESI+; 755,1
188	9	Boc x^er^CN 1 h „1 1 1 grVSfMbX^X Ò'Et	ESI+; 671,2
189	7	Boç Á A Y MMe Έί	ESI+; 721,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 177/278

174/265

Tabela 77

PEx	PSyn	Str	Dados
190	4	Bcc à O T r. F	ESI+; 756,2
191	39	Etoc .é 8 7 Α'Ίϊ A f t 1f3	ESI+; 836,3
192	6	Bóç ÇH, M V	ESI+; 736,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 178/278

175/265

Tabela 78

PEx	PSyn	Str	Dados
193	23	Boc JX' i j J hn i k IJL J I i 'tf- Ό····χ··-'·' J-L ó. 0f3	ESI+; 786,5
194	155	Boc r i Γ1 |H2 W* fe-- r^hr HM 1 kl 4 L J ' γΧγ γ1^ W O'· ·'''--··'	ESI+; 799,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 179/278

176/265

Tabela 79

PEx	PSyn	Str	Dados
195	5	Boc ar X	ESI+; 810,3
		Bôc N
196	6	Λχ 1 Mê YY AY k .kL™ JVte '-Q-	ESI+; 710,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 180/278

177/265

Tabela 80

PEx	PSyn	Str	Dados
197	23	ch2 S'''	ESI+; 760,7
198	5	Bog K. ..·χ X e Tie	ESI+; 794,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 181/278

178/265

Tabela 81

PEx	PSyn	Str	Dados
199	6	B&c A ÇH2 'hT L .-'x À. b,:çkaa> άχ Me	ESI+; 694,4
200	23	Bos ώ Ο ch2 XX 0 ώβ	ESI+; 744,7

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 182/278

179/265

Tabela 82

PEx	PSyn	Str	Dados
201	4	N V	ESI+; 721,3
202	39	Bíjc 8 ήί A·Α·-o··^·	ESI+; 801,3
203	6	φοε N X CH2 Wx. Br- \ CL CF3	ESI+; 699,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 183/278

180/265

Tabela 83

PEx	PSyn	Str	Dados
204	7	Boc 8 ch, Sr V 1 tu. YYy 1 L J J ~ 'ΥΥΥV x y cf3	ESI+; 751,5
205	4	Boc A O x	ESI+; 772,2, 774,2
206	39	Boe ’^s t J Y'G Yr Γ L I J Ov X	ESI+; 854,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 184/278

181/265

Tabela 84

PEx	PSyn	Str	Dados
		À
207	6	Y CR}	ESI+; 752,3, 754,3
208	23	Boe Jsí Ο CH3 X ΫΥΥ'1^^	ESI+; 804,5
		ÜFg

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 185/278

182/265

Tabela 85

PEx	PSyn	Str	Dados
209	5	Bss Λ WyX /Ae o (ίη	ESI+; 778,3
210	6	Soc k ÇH·» u	ESI+; 678,4, 680,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 186/278

183/265

Tabela 86

PEx	PSyn	Str	Dados
211	23	S O CH2 N hn' V L Jh j 1 j At f '’Ν··' 'Ό'· Mws ò	ESI+; 730,7
212	23	Bce N CH2 Ν'2 h b J	ESI+; 766,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 187/278

184/265

Tabela 87

PEx	PSyn	Str	Dados
213	175	Boc A çr, Yr A ^Me	ESI+; 668,3
214	7	Boc CHl 0 H N J x^SifeXs fJ Γ JVt«	ESI+; [M+Na]+ 740,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 188/278

185/265

Tabela 88

PEx	PSyn	Str	Dados
215	4	Bog N Sr*	ESI+; 718,2, 720,2
216	39	Boc Sr y® ò A	ESI+; 800,2
217	6	Soe N ò çh2 γτ IVte A	ESI+; 700,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 189/278

186/265

Tabela 89

PEx	PSyn	Str	Dados
218	23	Boc o 1 M Jísrí r'' Ύ Ate HH. 1 K a J 1 ] yX?· Y n o*^''·'······'· L Jl □„ ---/ Me h èF3	ESI+; 750,6
219	4	Bcc k 0 À LM· j&e	ESI+; 677,2
220	39	Boc ky kyk'ykf;{ A 's, N 1 í CF3 Me	ESI+; 757,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 190/278

187/265

Tabela 90

PEx	PSyn	Str	Dados
221	6	Boc ò 'XyM.	ESI+; 657,3
222	7	C / o Sr ./χΧ'ίί UX 'X.- CFâ Ms	ESI+; 707,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 191/278

188/265

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 192/278

189/265

Tabela 92

PEx	PSyn	Str	Dados
225	23	<:'k .k X Λ J -S] '£Ή12	ESI+; 796,6
226	144	N 8«s Y r*® wJh kôkl fj V* Ms p	ESI+; 891,7

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 193/278

190/265

Tabela 93

PEx	PSyn	Str	Dados
227	227	Boc A o	ESI+; 689,2, 691,2
228	39	Boe χΥχ Aj ò H cA	ESI+; 769,3, 771,3
229	6	δ Λ .1 JWe X [' y c\ H	ESI+; 671,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 194/278

191/265

Tabela 94

PEx	PSyn	Str	Dados
230	23	Boc A u KC G JL Κ A 1. L A A H CF3	ESI+; 721,5
231	4	^oc Λ δ γ βΑΑΑοΆΥ £	ESI+; 704,2, 706,2
232	39	Sec A L i yrr. ry1’ CF.S	ESI+; 784,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 195/278

192/265

Tabela 95

PEx	PSyn	Str	Dados
233	6	Boc Λ cHa. Sr à 1 Λ. 1 / Br γ''ίΝ' 0	ESI+; 684,5
234	23	Boc A O ch2 w' HN Λ L | ,1 1 / YYΎ' U CFj	ESI+; [M+Na]+ 758,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 196/278

193/265

Tabela 96

PEx	PSyn	Str	Dados
235	235	9oc CH2 Sp h%aPUwAAj CF,S	ESI+; 779,6
236	4	Bcç δ vrr ΑρΛι r Me	ESI+; 680,2
237	39	ROC. K δ Αζχ Αν 8r‘^f 'y Fite èfs	ESI+; 760,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 197/278

194/265

Tabela 97

PEx	PSyn	Str	Dados
238	6	ώ Q ch2 kA VA, ó ftfe· CFS	ESI+; 660,3
239	23	Boc ch> Cr' U £ M V>Ar'Ww* Mws è?3	ESI+; 710,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 198/278

195/265

Tabela 98

PEx	PSyn	Str	Dados
240	155	A ÇHí pr* Y; ·ϊ z Xf Yr kJLA ' Μ'.' \ X	ESI+; 805,5
241	141	Boc A rS r\ ch2 V ., έ λ λ J L-ϊ V'yX X'n- cf3	ESI+; 889,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 199/278

196/265

Tabela 99

PEx	PSyn	Str	Dados
242	5	ή K ò	ESI+; 746,3
243	6	Boc & Y U çh2 Sr ύ γ < n Jl A 1. J I àte'	ESI+; 646,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 200/278

197/265

Tabela 100

PEx	PSyn	Str	Dados
244	23	Ete , o CM ? y hk αΛλ Á a J ιΓ τ' N 'Me i	ESI+; 696,6
245	4	Btw Λ δ í> xTx O	ESI+; 727,2
246	39	Boü CC γ^Άο ò X	ESI+; 805,2, 807,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 201/278

198/265

Tabela 101]

PEx	PSyn	Str	Dados
247	6	0&C- j 1 0	ESI+; 705,3, 707,3
248	23	Sõc < > Ϋ j YÇÇvvm	ESI+; 757,5
249	4	Ete Λ < A Ααχ-λ	ESI+; 691,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 202/278

199/265

Tabela 102

PEx	PSyn	Str	Dados
250	39	Boc A X CF;j	ESI+; 771,3
251	6	Boc à O yr 'bcxjx η cf3	ESI+; 671,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 203/278

200/265

Tabela 103

PEx	PSyn	Str	Dados
252	23	çh3 sr h?.i k L. Ϊ V' 'Ν' 'N V .. j J I Ws O A	ESI+; 721,5
253	253	8oc ÇHj RfX 9’t ,x Jk o Hf/ i L I J I i CF;S	ESI+; 800,4, 802,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 204/278

201/265

Tabela 104

PEx	PSyn	Str	Dados
		ή
254	7	y . 1 ~ .0 f ''Me THP-X<X XPl Xn.A J 1Π 0 F - U« 4	ESI+; 868,5
		H ,..n IA.
255	28	ί Ί iF T _ □ hi4 i k 1 J 1 J yYí' V 'N-· '0' '·-· ^e· X CFi	ESI+; 684,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 205/278

202/265

Tabela 105

PEx	PSyn	Str	Dados
256	39	Boc Ç , s	ESI+; 864,4, 866,4
257	6	Boc CHa XK D A A 4. - A j Br γ N xr x. F'Jxt'3	ESI+; 764,4, 766,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 206/278

203/265

Tabela 106

PEx	PSyn	Str	Dados
258	23	1¾ 7 N=> :Ύ<. F'f0Ps	ESI+; 816,5
259	4	Soe & δ ΥγΥ Yy^cf,.	ESI+; 758,3, 760,3
260	39	SííC Ιγ δ Ύ γ ΥγΥ Αγ G óf3	ESI+; 838,2, 840,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 207/278

204/265

Tabela 107

PEx	PSyn	Str	Dados
261	6	BOC N VXi S'1 ÚF-^	ESI+; 740,3
262	23	BOC oh2 cf3 .γ VY γΜ :: γλ·,.ΑAr·-o l-J cf3	ESI+; 790,6
263	4	Boc X o iYsíAl	ESI+; 784,0

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 208/278

205/265

Tabela 108

PEx	PSyn	Str	Dados
264	39	Soc < > X y S iP ò	ESI+; 864,0
265	6	BftC ώ Q F* V p p sr-X .xxX.· AWj èr3	ESI+; 764,2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 209/278

206/265

Tabela 109

PEx	PSyn	Str	Dados
266	23	N „ π L A ò ÒFj	ESI+; 814,3
267	23	Boc X Λ .. ζΛ. Λ JL XX '··.> y c N Me Me -í	ESI+; 846,6

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 210/278

207/265

Tabela 110

PEx	PSyn	Str	Dados
268	28	H N <<> U A Ν' CHFj.	ESI+; 662,5
269	144	Büg A ,-’Ύ çAY chí w y ηχχχΧΑ SA.A Me x CFa	ESI+; 918,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 211/278

208/265

Tabela 111

PEx	PSyn	Str	Dados
270	24	l J T T <JJjua j Ύ sfY 'N; rr · y CHFj	ESI+; 732,7
271	4	3oc O L1 Τ' Cf ..i?'.. . I Ϊ F X,Ò	ESI+; 628,4, 630,4
272	8	Bôc rA -'jy Ύο k ,.!i 'Et	ESI+; 654,4, 656,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 212/278

209/265

Tabela 112

PEx	PSyn	Str	Dados
273	7	0QÇ kY'Xx Ay. Μ	ESI+; 706,5, 708,5
274	24	Boc χ Yr hA TIÁ YA. M	ESI+; 698,7
275	235	Boe Ç> n XkX 0¾	ESI+; 786,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 213/278

210/265

Tabela 113

PEx	PSyn	Str	Dados
276	7	8éc N £ \ . õ A 1 n hA 1 A 1 A J I w %	ESI+; 766,5
277	235	Çoc A-J O-Me NMr·. H A A''tAoAS cf3	ESI+; 766,4

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 214/278

211/265

Tabela 114

PEx	PSyn	Str	Dados
278	4	BíK Λ õ F	ESI+; 705,2
279	39	Bcc â δ Υτδ, Ε· A A%e A	ESI+; 783,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 215/278

212/265

Tabela 115

PEx	PSyn	Str	Dados
280	6	Boc ώ CHj Y ÒFS	ESI+; 685,4
281	23	Bo-s à F\Ç Ϋ/ΑΑγ CFS	ESI+; 735,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 216/278

213/265

Tabela 116

PEx	PSyn	Str	Dados
282	235	8oíí o CHj π Ni» Me A 1 A £ A £ j r Y T 0 cf3	ESI+; 750,5
283	283	9 WS Bf>yAAAA	ESI-; 608,2
284	284	8oe l O X	ESI+; 818,3, 820,3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 217/278

214/265

Tabela 117

PEx	PSyn	Str	Dados
285	39	Sos N A γ YjPsxAkí zM®08 À À	ESI+; 898,3, 900,4
286	6	φοο ... s ,-Y J I I G áFs	ESI+; 798,5, 800,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 218/278

215/265

Tabela 118

PEx	PSyn	Str	Dados
287	118	Soc· N p o y -K·· VyS ry	ESI+; 656,3
288	144	Boc ò ' > Me L J ò çh2 y y ypyY py	ESI+; 714,4
289	23	Ç 7 a 1. U. $ Ã i 1 yyV Tó '-•Xz1 k A„ ò, X' V e y cf3	ESI+; 764,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 219/278

216/265

Tabela 119

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 220/278

217/265

Tabela 120

Ex	Str
3	°YAh2 Λ ρΧγγΧι zy1’ ην 1 k JI Λ 1 chf2
4	y^CH2 N L J * Λ N Ny^ppp^N Me HVpp Ayk ^ASviep chf2

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 221/278

218/265

Tabela 121

Ex	Str
5	Ck Y xch2 çh2 ü 1 .Me HN X k Λ 1 \ L JL ci ^^Tvie^Et
6	°YA Λ μ /x JL /ν=λ [ Y Η Ν Α 1 zl 1 J
7	°Y^CH2 ch2 δγΎΥ |^YEt hnv X k J1 Λ 1 J Ax^Me°Et

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 222/278

219/265

Tabela 122

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 223/278

220/265

Tabela 123

Ex	Str
		ch2
10		ÇH2	Sr			,Et
		MX			XNZ
	HN Λ		Sr
		iVIe	chf2
				•ch2
		GH2
11	FM				XN'	xEt
	HN Ϊ	ÍL?í
		iVIe	F	F

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 224/278

221/265

Tabela 124

Ex	Str
		ch2
12		çh2 Sr		Me
		VA		'NTWle
	hn i	ryS
		Αθ°Έί
		°V^c	h2
13		h2
		Υτΐ	i^Nx	^^OxMe
	HNT.	'ySS'
		'Me°Et
		0.	Άη2
				*
14	N= /	çh2 Sr	N	Me
	HN	Ti N<		/
		AkMe u\|
		CHF;	>

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 225/278

222/265

Tabela 125

Ex	Str
			Ck		ch2
			N			*
15	N=n / \	QH2	kN- ii x	>N		Me
	ΗΝΪ	^Me	II ^N;			/ άν
			Ck		>CH2
			N,
16		ÇH2	^N-			*
				>N		Me
	hn 1	Yà	Ύ|\|'		'0^	/ *AN\
		0 ^Me	xEt
					ch2
17		ÇH2	y			Me
				N
	HN A	iL?í			0^
		iVIe

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 226/278

223/265

Tabela 126

Ex	Str
18	°Y^ch2 Λ í^N^Et η ν A k Jl AL 1 J N ^^Me°Et
19	°YXh2 A |<=ΓγΥ*Ν Y'8 hn A L Η Λ 1 \

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 227/278

224/265

Ex	Tabela 127 Str
20	Y^CH2 ch2 N=n tYAn ΥΆ h n A k II A 1 \
21	V*CH2 çh2 H-aul Xf \AC|°-Et

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 228/278

225/265

Tabela 128

Ex	Str
22	°Y>CH2 λ X-Λ rxNEt hn k k 11 A 1 ^A^Me0^ chf2
23	CK Y xch2 N II * A N XaXxAn Me k JL cl ky ^^ríVIe Et

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 229/278

226/265

Tabela 129

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 230/278

227/265

Tabela 130

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 231/278

228/265

Tabela 131

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 232/278

229/265

Tabela 132

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 233/278

230/265

Tabela 133

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 234/278

231/265

Tabela 134

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 235/278

232/265

Tabela 135

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 236/278

233/265

Tabela 136

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 237/278

234/265

Tabela 137

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 238/278

235/265

Tabela 138

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 239/278

236/265

Tabela 139

Ex	Str
46	N IJ A? Sy v ÒF3
47	°V^chk /•í C j çíhs sr nSAWXfArX ôf3

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 240/278

237/265

Tabela 140

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 241/278

238/265

Tabela 141

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 242/278

239/265

Tabela 142

Ex	Str
52	o. V Ahή , ô $h2 'Ύ ppàzf
53	V*ch, A YY w çh, y p h f !; «tf A L X X I j X f T 0
54	G- Άί-ij <5 y Y Há A LJ A I J

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 243/278

240/265

Tabela 143

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 244/278

241/265

Tabela 144

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 245/278

242/265

Tabela 145

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 246/278

243/265

Tabela 146

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 247/278

244/265

Tabela 147

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 248/278

245/265

Tabela 148

Ex	Str
65	ch2 G'-': íYçíX, CF3 ώβ
66	V -cx ri X çh2 yr' ν=^ ZXrM6 H' χΑγΑγΑ,Χ.J Sx,

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 249/278

246/265

Tabela 149

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 250/278

247/265

Tabela 150

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 251/278

248/265

Tabela 151

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 252/278

249/265

Tabela 152

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 253/278

250/265

Tabela 153

Ex	Str
75	CK Λ Υ Χ.Ηχ y π Μ X / A A J V XΥ'Ή' Ό' '·-'·· X
76	0< Λ I O Sr «Αχό 'Πτγ^-γ w, Y>.\ O

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 254/278

251/265

Tabela 154

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 255/278

252/265

Tabela 155

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 256/278

253/265

Tabela 156

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 257/278

254/265

Tabela 157

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 258/278

255/265

Tabela 158

Ex	Str
85	N o O GH;, Sr Hf·/ 1 k (1 J 'AV ¥ ?< xA-A A U jí o L o V'· xMe Et
86	Οχ -<x Ί 'CHS ,ίζ F V hAi ΎΥϊ PrS ''crxmws
87	CL V'CH^ à V A 9 Μ P CF:i

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 259/278

256/265

Tabela 159

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 260/278

257/265

Tabela 160

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 261/278

258/265

Tabela 161

Ex	Syn	Dados
1	E1	ESI+; 658,5 RMN (400 MHz): 1,63- 1,80 (2 H, m) 1,91 - 2,22 (8 H, m) 2,04 (3 H, s) 2,17 (3 H, s) 2,59 - 2,79 (2 H, m) 3,65 - 3,84 (4 H, m) 3,75 (2 H, s) 4,00 - 4,17 (1 H, m) 4,04 (2 H, s) 4,25 - 4,44 (1 H, m) 4,92 - 5,11 (2 H, m) 5,72 (1 H, tt, J = 55,3, 4,0 Hz) 5,65 - 5,71 (2 H, m) 5,99 - 6,18 (2 H, m) 6,34 (1 H, dd, J = 17,0, 10,4 Hz) 7,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,38 - 7,45 (1 H, m) 7,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 7,96 (1 H, s) 13,03 (1 H, s)
2	E2	ESI+; 636,6 RMN (500 MHz): 0,42 - 0,71 (4 H, m) 0,83 (3 H, t, J = 7,0 Hz) 1,23 - 1,36 (1 H, m) 1,59 - 1,79 (2 H, m) 1,90- 1,98 (4 H, m) 1,99-2,25 (4 H, m)2,11 (3 H, s) 2,18 (3 H, s) 2,65 - 2,77 (2 H, m) 3,57 - 3,68 (4 H, m) 3,75 (2 H, s) 3,77 - 3,87 (1 H, m) 3,98 - 4,12 (1 H, m) 4,03 (2 H, s) 4,92 - 5,03 (1 H, m) 5,68 (1 H, dd, J = 10,3, 2,3 Hz) 6,12 (1 H, dd, J = 17,0, 2,3 Hz) 6,34 (1 H, dd, J = 17,0, 10,3 Hz) 7,14 (1 H, s) 7,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,41 - 7,44 (1 H, m) 7,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 12,96 (1 H, s)
3	E3	ESI+; 672,6 RMN (500 MHz): 0,46 - 0,73 (4 H, m) 1,24 - 1,37 (1 H, m) 1,62 - 1,80 (2 H, m) 1,89 - 2,23 (8 H, m) 2,11 (3 H, s) 2,17 (3 H, s) 2,60 - 2,76 (2 H, m) 3,57 - 3,69 (4 H, m) 3,75 (2 H, s) 3,97 - 4,15 (1 H, m) 4,03 (2 H, s) 4,22 - 4,48 (1 H, m) 4,87 - 5,03 (1 H, m) 5,72 (1 H, tt, J = 55,2, 3,8 Hz) 5,68 (1 H, dd, J = 10,3, 2,3 Hz) 6,12 (1 H, dd, J = 17,0, 2,3 Hz) 6,34 (1 H, dd, J = 16,8, 10,3 Hz) 7,20 (1 H, s) 7,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 7,43 - 7,52 (2 H, m) 12,99 (1 H, s)

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 262/278

259/265

Tabela 162

Ex	Syn	Dados
4	E4	ESI+; 672,6 RMN (400 MHz): 0,46 - 0,76 (4 H, m) 1,21 - 1,45 (1 H, m) 1,57 - 3,01 (14 H, m) 2,11 (3 H, s) 3,58 - 3,83 (4 H, m) 3,76 (2 H, s) 3,95 - 4,19 (1 H, m) 4,04 (2 H, s) 4,21 -4,65 (3 H, m) 5,72 (1 H, tt, J = 55,1,3,7 Hz) 5,69 (1 H, dd, J = 10,1,2,2 Hz) 6,12 (1 H, dd, J = 16,8, 2,2 Hz) 6,34 (1 H, dd, J = 17,0, 10,1 Hz) 7,22 (1 H, s) 7,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,44 - 7,48 (1 H, m) 7,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 13,01 (1 H, s)
5	E5 E5-2	ESI+; 622,5 RMN (400 MHz): 0,83 (3 H, t, J = 7,1 Hz) 1,62 - 1,83 (2 H, m) 1,87-2,27 (8 H, m) 2,04 (3 H, s)2,18 (3 H, s) 2,62 - 2,78 (2 H, m) 3,63 - 3,80 (4 H, m) 3,76 (2 H, s) 3,78 - 3,91 (1 H, m) 3,98 - 4,16 (1 H, m) 4,04 (2 H, s) 4,93 - 5,08 (2 H, m) 5,60 - 5,74 (2 H, m) 6,00 - 6,17 (2 H, m) 6,34 (1 H, dd, J = 17,0, 10,4 Hz) 7,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,36 - 7,41 (1 H, m) 7,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 7,90 (1 H, s) 13,01 (1 H, s)
6	E6	ESI+; 662,5
7	E7	ESI+; 636,5
8	E3	ESI+; 654,6
9	E1	ESI+; 690,6
10	E1	ESI+; 672,6
11	E1	ESI+; 698,6
12	E1	ESI+; 650,6
13	E1	ESI+; 666,6
14	E3	ESI+; 658,6
15	E1	ESI+; 648,6
16	E1	ESI+; 622,6
17	E1	ESI+; 648,6
18	E3	ESI+; 650,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 263/278

260/265

Tabela 163

Ex	Syn	Dados
19	E3	ESI+; 676,5
20	E3	ESI+; 662,6
21	E3	ESI+; 656,5
22	E6	ESI+; 686,5
23	E1	ESI+; 636,5
24	E24	ESI+; 622,4 RMN (500 MHz): 0,83 (3 H, t, J = 7,0 Hz) 1,64 - 1,79 (2 H, m) 1,90-2,23 (8 H, m) 2,04 (3 H, s)2,17 (3 H, s) 2,65 - 2,75 (2 H, m) 3,67 - 3,75 (4 H, m) 3,76 (2 H, s) 3,79 - 3,88 (1 H, m) 4,00 - 4,13 (1 H, m) 4,04 (2 H, s) 4,94 - 5,07 (2 H, m) 5,62 - 5,72 (2 H, m) 6,06 (1 H, dd, J = 17,5, 10,9 Hz) 6,12 (1 H, dd, J = 17,0, 2,3 Hz) 6,35 (1 H, dd, J = 17,1, 10,3 Hz) 7,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,35 - 7,41 (1 H, m) 7,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,90 (1 H, s) 13,01 (1 H, s) [a]D20 +39,6 (c 0,35, MeOH)
25	E25	ESI+; 734,5
26	E26	ESI+; 720,5 RMN (500 MHz): 1,63- 1,76 (2 H, m) 1,91 - 2,11 (6 H, m) 2,05 (3 H, s) 2,12 - 2,22 (2 H, m) 2,47 (2 H, t, J = 5,8 Hz) 2,75 - 2,87 (2 H, m) 3,22 (3 H, s) 3,42 (2 H, t, J = 5,8 Hz) 3,68 - 3,82 (4 H, m) 3,76 (2 H, s) 4,04 (2 H, s) 4,42 - 4,54 (1 H, m) 4,70 - 4,85 (1 H, m) 4,92 - 5,03 (1 H, m) 5,07 (1 H, d, J = 11,8 Hz) 5,64 - 5,75 (2 H, m) 6,02 - 6,18 (2 H, m) 6,35 (1 H, dd, J = 17,0, 10,3 Hz) 7,32 (1 H, d, J = 8,7 Hz) 7,38 - 7,42 (1 H, m) 7,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,98 (1 H, s) 13,00 (1 H, s)
27	E5-2	ESI+; 734,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 264/278

261/265

Tabela 164

Ex	Syn	Dados
28	E28	ESI+; 748,5 RMN (400 MHz): 0,46 - 0,78 (4 H, m) 1,24 - 1,41 (1 H, m) 1,58 - 1,77 (4 H, m) 1,87 - 2,16 (8 H, m) 2,11 (3 H, s) 2,25 - 2,36 (2 H, m) 2,70 - 2,84 (2 H, m) 3,21 (3 H, s) 3,27 - 3,37 (2 H, m) 3,59 - 3,72 (4 H, m) 3,75 (2 H, s) 4,03 (2 H, s) 4,38 - 4,53 (1 H, m) 4,69 - 4,84 (1 H, m) 4,89 - 5,03 (1 H, m) 5,68 (1 H, dd, J = 10,1,2,2 Hz) 6,12 (1 H, dd, J = 17,1,2,3 Hz) 6,34 (1 H, dd, J = 17,0, 10,1 Hz) 7,22 (1 H, s) 7,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,42 - 7,51 (2 H, m) 12,96 (1 H, s)
29	E5-2	ESI+; 734,5
30	E30	ESI+; 746,6 RMN (500 MHz): 1,34- 1,50 (2 H, m) 1,59 - 1,76 (4 H, m) 1,90 - 2,13 (6 H, m) 2,05 (3 H, s) 2,22 - 2,33 (2 H, m) 2,38 - 2,50 (1 H, m) 2,80 - 2,92 (2 H, m) 3,20 - 3,33 (2 H, m) 3,69 - 3,81 (4 H, m) 3,76 (2 H, s) 3,82 - 3,92 (2 H, m) 4,04 (2 H, s) 4,42 - 4,54 (1 H, m) 4,72 - 4,84 (1 H, m) 4,93 - 5,01 (1 H, m) 5,06 (1 H, d, J = 11,9 Hz) 5,65-5,74 (2 H, m) 6,03-6,17 (2 H, m) 6,35 (1 H, dd, J = 17,0, 10,4 Hz) 7,32 (1 H, d, J = 8,7 Hz) 7,37 - 7,43 (1 H, m) 7,49 (1 H, d, J = 8,9 Hz) 7,98 (1 H, s) 12,74 - 13,27 (1 H, m)
31	E31	ESI+; 734,5
32	E5-2	ESI+; 716,6
33	E5-2	ESI+; 718,5
34	E31	ESI+; 678,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 265/278

262/265

Tabela 165

Ex	Syn	Dados
35	E24	ESI+; 734,5 [a]D20 +19,7 (c0,35, MeOH)
36	E36	ESI+; 720,5 RMN (400 MHz): 1,62- 1,77 (2 H, m) 1,91 - 2,09 (6 H, m) 2,05 (3 H, s) 2,11 - 2,23 (2 H, m) 2,45 - 2,52 (2 H, m) 2,75 - 2,89 (2 H, m) 3,22 (3 H, s) 3,42 (2 H, t, J = 5,8 Hz) 3,69 - 3,81 (4 H, m) 3,76 (2 H, s) 4,04 (2 H, s) 4,41 - 4,54 (1 H, m) 4,71 - 4,84 (1 H, m) 4,92 - 5,03 (1 H, m) 5,06 (1 H, d, J = 11,7 Hz) 5,64 5,76 (2 H, m) 6,01 - 6,19 (2 H, m) 6,34 (1 H, dd, J = 17,0, 10,4 Hz) 7,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,37 - 7,43 (1 H, m) 7,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,98 (1 H, s) 12,94- 13,06 (1 H, m) [a]D20 +33,2 (c 0,35, MeOH)
37	E24	ESI+; 734,5 [a]D20 +34,2 (c 0,35, MeOH)
38	E38	ESI+; 748,5 RMN (400 MHz): 0,48 - 0,74 (4 H, m) 1,27 - 1,40 (1 H, m) 1,58 - 1,75 (4 H, m) 1,88 - 2,16 (8 H, m) 2,11 (3 H, s) 2,24 - 2,38 (2 H, m) 2,71 - 2,83 (2 H, m) 3,21 (3 H, s) 3,27 - 3,36 (2 H, m) 3,51 - 3,71 (4 H, m) 3,75 (2 H, s) 4,03 (2 H, s) 4,35 - 4,55 (1 H, m) 4,67-4,85 (1 H, m) 4,88-5,06 (1 H, m) 5,68 (1 H, dd, J = 10,1, 2,2 Hz) 6,12 (1 H, dd, J = 17,0, 2,2 Hz) 6,34 (1 H, dd, J = 17,0, 10,1 Hz) 7,22 (1 H, s) 7,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz) 7,42-7,52 (2 H, m) 12,96 (1 H, s) [a]D20 +20,0 (c 0,35, MeOH)

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 266/278

263/265

Tabela 166

Ex	Syn	Dados
39	E39	ESI+; 746,5 RMN (500 MHz): 1,35- 1,49 (2 H, m) 1,60 - 1,75 (4 H, m) 1,91 - 2,12 (6 H, m) 2,05 (3 H, s) 2,23 - 2,34 (2 H, m) 2,38 - 2,54 (1 H, m) 2,80 - 2,92 (2 H, m) 3,19 - 3,35 (2 H, m) 3,69 - 3,81 (4 H, m) 3,76 (2 H, s) 3,82 - 3,91 (2 H, m) 4,04 (2 H, s) 4,42 - 4,53 (1 H, m) 4,72 - 4,85 (1 H, m) 4,92 - 5,02 (1 H, m) 5,06 (1 H, d, J = 11,8 Hz) 5,64-5,75 (2 H, m) 6,02-6,17 (2 H, m) 6,35 (1 H, dd, J = 17,1, 10,3 Hz) 7,32 (1 H, d, J = 8,7 Hz) 7,38 - 7,43 (1 H, m) 7,49 (1 H, d, J = 8,7 Hz) 7,98 (1 H, s) 12,76 - 13,18 (1 H, m) [a]D20 +32,7 (c 0,35, MeOH)
40	E39	ESI+; 734,5 [a]D20 +31,2 (c0,35, MeOH)
41	E41	ESI+; 760,5
42	E5-2	ESI+; 689,5
43	E25	ESI+; 662,5
44	E5-2	ESI+; 760,5
45	E5-2	ESI+; 789,5
46	E5-2	ESI+; 716,5
47	E5-2	ESI+; 748,5
48	E5-2	ESI+; 690,5
49	E41	ESI+; 732,5
50	E5-2	ESI+; 661,5
51	E51	ESI+; 692,4
52	E5-2	ESI+; 694,4
53	E5-2	ESI+; 688,5
54	E25	ESI+; 675,6
55	E5-2	ESI+; 740,5
56	E5-2	ESI+; 753,5
57	E5-2	ESI+; 714,5
58	E5-2	ESI+; 698,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 267/278

264/265

Tabela 167

Ex	Syn	Dados
59	E5-2	ESI+; 705,5
60	E5-2	ESI+; 758,4
61	E5-2	ESI+; 684,5
62	E5-2	ESI+; 720,5
63	E5-2	ESI+; 672,5
64	E5-2	ESI+; 704,5
65	E5-2	ESI+; 661,5
66	E5-2	ESI+; 750,5
67	E41	ESI+; 761,5
68	E5-2	ESI+; 675,5
69	E5-2	ESI+; 690,5
70	E5-2	ESI+; 733,5
71	E5-2	ESI+; 664,4
72	E5-2	ESI+; 759,5
73	E41	ESI+; 759,5
74	E5-2	ESI+; 650,4
75	E5-2	ESI+; 711,4
76	E5-2	ESI+; 675,5
77	E5-2	ESI+; 754,5
78	E31	ESI+; 738,5
79	E5-2	ESI+; 770,5
80	E5-2	ESI+; 744,5
81	E5-2	ESI+; 768,4
82	E82	ESI+; 784,5
83	E41	ESI+; 788,5
84	E1	ESI+; 686,6
85	E1	ESI+; 652,5
86	E5-2	ESI+; 740,4
87	E5-2	ESI+; 720,4
88	E5-2	ESI+; 720,5
89	E5-2	ESI+; 689,5
90	E5-2	ESI+; 704,5
91	E5-2	ESI+; 718,5

Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 268/278

265/265

Tabela 168

Exemplo de referência 1	n=à hi\Í 1	c MlC	O. /X	Syn: E3 Dados: ESI+; 642,5
N 'Me	'CCH2 Ν Y
			Ck	Mh2
			Λ
Exemplo						Syn: E3
de refe-		Qh2	Sj·		*	Dados: ESI+;
rência 2	PM			'N	lyie N	608,6
	hn\A
			}'Me

Aplicabilidade Industrial [00293] O composto da presente invenção e o seu sal são úteis como um inibidor de KRAS de mutação de G12C, e podem ser utilizados como uma composição farmacêutica, por exemplo, um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão.

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a Fór- mula (I) ou um sal do mesmo:

   Fórmula Química 9

   

   (na fórmula,

   R¹ é vinila, (E)-l-propenila ou ciclopropila, R² é Fórmula (II) ou (III),

   Fórmula Química 10

   

   R³ é C3-4 alquila, metila ou n-propila cada uma das quais é substituída com duas ou mais F’s, etila ou C3-4 cicloalquila cada das quais pode ser substituída com F, benzila que pode ser substituída com C1-3 alquila, benzila que pode ser substituída com -O-C1-3 alquila, ou benzila que pode ser substituída com -O-(Ci-3 alquila que é substituída com F),

   R⁴ é -O-C3-5 alquila que pode ser substituída, -O-cicloalquila que pode ser substituída, ou Fórmula (IV), (V), (VI), ou (VII), Fórmula Química 11

   Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 270/278
2. 2/5

   

   (IV) (V) (VI) (VII)

   R⁵ é H ou CF₃,

   R^a é H ou F,

   R^b é H ou F,

   R^c é H, metila, vinila, ou Cl,

   R^d é H ou Cl,

   R^e é CO2Me, COMe, CON(Me)2, SO2Me, C3-4 cicloalquila, um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel que podem ser substituídos, ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um grupo selecionado a partir do Grupo G,

   0 Grupo G é -O-C1-3 alquila, -O-(Ci-3 alquila que é substituída com F ou C3-4 cicloalquil), C3-4 cicloalquila, -F, -CN, -SO2Me, um grupo heterocíclico aromático, um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel, -N(Ci-3 alquil)2, e -C(Me)2OH,

   R^f é H, metila, ou F,

   R^g é H, metila, ou etila,

   R^h é C1-3 alquila que pode ser substituída com -OMe,

   X é O, NH, S, ou metileno,

   Y é uma ligação ou metileno,

   Z é uma ligação, metileno, ou etileno,

   Q é metileno ou etileno, n é um número inteiro de 1 ou 2, e m é um número inteiro em uma faixa de 1 a 3).

   2. Composto ou 0 sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é Fórmula (II).
3. 3. Composto ou 0 sal do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R⁴ é Fórmula (IV).
4. 4. Composto ou 0 sal do mesmo de acordo com a reivindi

   Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 271/278

   3/5 cação 3, caracterizado pelo fato de que X é O.
5. 5. Composto ou o sal do mesmo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R⁵ é H.
6. 6. Composto ou o sal do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R¹ é vinila ou ciclopropila.
7. 7. Composto ou o sal do mesmo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R^a é H, R^b é H ou F, R^c é metila ou Cl, e R^d é H.
8. 8. Composto ou o sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R³ é C3-4 alquila, metila ou npropila cada das quais é substituída com dois ou mais F’s, ou etila ou C3-4 cicloalquila cada das quais pode ser substituída com F.
9. 9. Composto ou 0 sal do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R^e é um grupo heterocíclico não aromático tendo 4 a 6 membros no anel que podem ser substituídos, ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um grupo selecionado a partir do Grupo G.
10. 10. Composto ou 0 sal do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R^e é oxetanila, tetrahidropiranila, ou C1-3 alquila que pode ser substituída com um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em -OMe, -OEt, e C(Me)₂OH.
11. 11. Composto ou 0 sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto é selecionado a partir do grupo consistindo em (+)-1 -(7-{8-etóxi-7-(5-metil-1 H-i ndazol-4-i l)-2-[( 1 metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7-diazaespiro[3.5]non-2il)prop-2-en-1-ona, (+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 272/278

    4/5 diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, (+)-1 -{7-[2-{[ 1 -(2-metoxieti l)pi perid i n-4-i l]óxi}-7-(5-meti I-1Hindazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, (+)-1 -{7-[2-{[ 1 -(2-etoxieti l)pi peridin-4-il]óxi}-7-(5-meti I-1Hindazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, (+)-1 -{7-[6-ciclopropil-2-{[1 -(3-metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona, (+)-1 -{7-[7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-{[ 1 -(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1 -ona, e (+)-1 -{7-[2-{[1 -(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
12. 12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:

    o composto ou o seu sal como definido na reivindicação 11; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão.
14. 14. Uso do composto ou do seu sal como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento do câncer de pulmão.
15. 15. Composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento do câncer de pulmão.

    Petição 870190100577, de 08/10/2019, pág. 273/278

    5/5
16. 16. Composto ou o seu sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser (+)-1-(7-{8-etóxi-7-(5-metil-1Hindazol-4-il)-2-[(1 -metilpiperidin-4-il)óxi]-6-vinilquinazolin-4-il}-2,7diazaespiro[3.5]non-2-il)prop-2-en-1-ona.
17. 17. Composto ou o seu sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser (+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(2metoxietil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1ona.
18. 18. Composto ou o seu sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser (+)-1-{7-[2-{[1-(2-metoxietil)piperidin4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
19. 19. Composto ou o seu sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser (+)-1-{7-[2-{[1-(2-etoxietil)piperidin-4il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
20. 20. Composto ou o seu sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser (+)-1-{7-[6-ciclopropil-2-{[1-(3metoxipropil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
21. 21. Composto ou o seu sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser (+)-1-{7-[7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)2-{[1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]óxi}-8-(2,2,2-trifluoroetóxi)6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2-en-1-ona.
22. 22. Composto ou o seu sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser (+)-1-{7-[2-{[1-(2-hidróxi-2metilpropil)piperidin-4-il]óxi}-7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-8-(2,2,2trifluoroetóxi)-6-vinilquinazolin-4-il]-2,7-diazaespiro[3.5]non-2-il}prop-2en-1-ona.