JP2021522165A - 2,6−ジアミノ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン誘導体および治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
同様に、関節リウマチ(RA)等の自己免疫状態の処置は、疾患が診断された全ての患者に対して効果的であるわけではない。TNF−α阻害剤を用いた治療により代表される生物学的製剤を用いた処置からの、またはメトトレキセートおよびCOX−2阻害剤を用いた処置からの有害な副作用を経験する患者の占める割合は大きい(Liら(2017) Front.Pharmacol.8、460)。多発性硬化症(MS)、炎症性大腸炎(IBD)およびより一般的でない自己免疫状態の大多数を含む、自己免疫および(過剰)炎症状態の原因および病理学はまだ理解には程遠く、多くの患者が、現在の処置法では処置または改善することができない疾患に罹患している。
国際特許出願WO2017/023894は、MTHFD2阻害剤としてのインドール誘導体およびその使用を説明している。
Juら(J.Natl.Cancer Inst(2019) 111、1〜13)は、結腸直腸がん患者由来異種移植マウスモデルにおいて、混合MTHFD1/MTHFD2阻害剤LY345899が、いかにして腫瘍成長を統計的に有意に抑制し、腫瘍重量を減少させるかを説明している。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基により、それぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)オキシおよびA2から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびA3から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、
(iv)オキシおよびA4から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
(v)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
各R2は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R1a、−OR1b、−S(O)pR1c、−S(O)q(R1d)(R1e)、−N(R1f)S(O)rR1g、−N(R1h)(R1i)、−C(O)OR1j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、
(ii)オキシおよびA5から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびA6から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびA7から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
nは、0〜3の整数を表し;
Xは、−N(R3)−または−C(R4)2−を表し;
R3は、Hまたは1つもしくは複数のフルオロにより、任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;Gは、−OH、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し;
A1〜A7のそれぞれは、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R2a、−OR2b、−S(O)pR2c、−S(O)qN(R2d)(R2e)、−N(R2f)S(O)rR2g、−N(R2h)(R2i)、−C(O)OR2j、もしくは−C(O)N(R2k)(R2l)、
(ii)オキシおよびB1から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびB2から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびB3から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各R1aおよびR2aは、独立して、
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されている);
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびD3から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびD4から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各R1b〜R1lおよびR2b〜R2lは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されている);
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびD3から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびD4から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
B1〜B3のそれぞれは、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R3a、−OR3b、−S(O)pR3c、−S(O)qN(R3d)(R3e)、−N(R3f)S(O)rR3g、−N(R3h)(R3i)、−C(O)OR3j、もしくは−C(O)N(R3k)(R3l)、(ii)オキシおよびE1から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE2から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE3から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各D1は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、もしくは−C(O)N(R4k)(R4l)、
(ii)オキシおよびE4から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE5から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE6から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各D2〜D4は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R4a、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、もしくは−C(O)N(R4k)(R4l)、
(ii)オキシおよびE4から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE5から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE6から独立して選択される1つもしくは複数の基により、任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各R3aおよびR4aは、独立して、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R3b〜R3l、およびR4b〜R4lは、独立して、Hまたは1つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各E1〜E6は、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−R5a、−OR5b、−S(O)pR5c、−S(O)qN(R5d)(R5e)、−N(R5f)S(O)rR5g、−N(R5h)(R5i)、−C(O)OR5j、または−C(O)N(R5k)(R5l)を表し;
各R5aは、独立して、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R5b〜R5lは、独立して、Hまたは1つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各p、qおよびrは、独立して、0、1または2を表す)が提供され、
この化合物(その薬学的に許容される塩を含む)は、本明細書において「本発明の化合物」と呼ばれる場合がある。
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、または
(b)フェニル
を表す)を加水分解するステップを含む。
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、または
(b)フェニル
を表す)として存在する。
またはその好適な塩と反応させるステップを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、当業者に知られた条件下で、式VII
いくつかの実施形態において、Xが−C(R4)2−を表す化合物の場合、方法は、当業者に知られた条件下で、式IX
さらなる態様は、式II
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、または
(b)フェニル
を表す)である。
誤解を避けるために、言及され得る薬学的に許容される塩は、薬学的使用に承認された全てのそのような塩を含む。
上述したように、ヘテロアリールは、1つの環が芳香族である(他は芳香族であっても、または芳香族でなくてもよい)多環式(例えば二環式)基を含む。したがって、言及され得る他のヘテロアリール基は、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール、3,4−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、5H,6H,7H−ピロロ[1,2−b]ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピロロ[3,4−c]ピラゾリル、メチレンジオキシフェニル等の基を含む。
誤解を避けるために、中に輪を有するように環が描かれている場合、その存在は、関連する環が芳香族であることを示すものである。代替として、芳香族基は、芳香族性を可能にするのに好適な数の二重結合をその中に含む環式基として描かれ得る。
誤解を避けるために、本発明の主題である本発明の化合物は、安定な形態で得ることができるもの、すなわち調製され得るものを含むことを、当業者は認識する。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な純度までの単離に耐えるのに十分丈夫であるものを含む。
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)オキシおよびA2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびA3から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、
(iv)オキシおよびA4から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
(v)−(CH2)2C(O)−G
を表す。
(i)A1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)A2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)A3から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、
(iv)A4から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
(v)−(CH2)2C(O)−G
を表す。
いくつかの具体的な実施形態において、R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキル、
(ii)A2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ、2つもしくは3つ)の基により任意選択で置換されたアリール(例えばフェニル)、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表す。
(i)1つのオキシにより任意選択で置換された、および1つのA1により任意選択で置換されたC1〜6アルキル、
(ii)フェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表す。
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、−CH2−シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、
(ii)A2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたフェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表す。
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、−CH2−シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、または
(ii)A2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたフェニル
を表す。
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、−CH2−シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、または
(ii)−(CH2)2C(O)−G
を表す。
いくつかの実施形態において、R1が、それぞれ本明細書の上記で定義されるオキシおよびA1、A2、A3またはA4から独立して選択される1つまたは複数の基により任意選択で置換された部分を表す場合、そのような部分は、任意のそのような基によって置換されていない(すなわちそれは「非置換」である)。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、Gは、OHを表す。さらなる実施形態において、Gは、モノまたはポリグルタミン酸基、特にモノグルタミン酸基を表す。
いくつかの具体的な実施形態において、−(CH2)2C(O)−G(すなわちR1)が式XIIの部分を表す場合、tは、0〜3、特に0〜2の整数を表し、例えば、tは、0または1である。
いくつかの具体的な実施形態において、R1は、
いくつかのさらなる実施形態において、R1は、イソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、3−オキソ−3−(フェニルスルホンアミド)プロピル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、および3−((1,3−ジカルボキシプロピル)アミノ)−3−オキソプロピルから選択される部分を表す。
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R1a、−OR1b、−S(O)pR1c、−S(O)q(R1d)(R1e)、−N(R1f)S(O)rR1g、−N(R1h)(R1i)、−C(O)OR1j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、
(ii)オキシおよびA5から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたアリール(例えばフェニル)、
(iii)オキシおよびA6から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびA7から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R1a、−OR1b、−S(O)pR1c、−S(O)q(R1d)(R1e)、−N(R1f)S(O)rR1g、−N(R1h)(R1i)、−C(O)OR1j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、
(ii)オキシおよびA5から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたアリール(例えばフェニル)、または
(iii)オキシおよびA6から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表す。
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R1a、−OR1b、−S(O)pR1c、−S(O)q(R1d)(R1e)、−N(R1f)S(O)rR1g、−N(R1h)(R1i)、−C(O)OR1j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、または
(ii)オキシおよびA5から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたアリール(例えばフェニル)
を表す。
いくつかの実施形態において、各R2は、独立して、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、−R1aまたは−OR1bを表す。
いくつかの実施形態において、各R2は、独立して、ハロまたは−R1aを表す。
いくつかの具体的な実施形態において、各R2は、独立して、ハロ、例えばFまたはClを表す。
いくつかの実施形態において、R2は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、シクロプロピルオキシ、フェノキシ、およびフェニルから選択される部分を表す。
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキル(例えばメチル)を表す。いくつかの実施形態において、各R4は、独立して、Hまたはフルオロを表す。さらなる実施形態において、各R4は、Hを表す。
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R2a、−OR2b、−S(O)pR2c、−S(O)qN(R2d)(R2e)、−N(R2f)S(O)rR2g、−N(R2h)(R2i)、−C(O)OR2j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、
(ii)オキシおよびB1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびB2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびB3から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R2a、−OR2b、−S(O)pR2c、−S(O)qN(R2d)(R2e)、−N(R2f)S(O)rR2g、−N(R2h)(R2i)、−C(O)OR2j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、
(ii)オキシおよびB1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、または
(iii)オキシおよびB2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表す。
(i)−R2a、−N(R2f)S(O)rR2g、−C(O)OR2jもしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、
(ii)オキシおよびB1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたフェニル、または
(iii)オキシおよびB2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたヘテロアリール(例えばテトラゾリル)
を表す。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、A1〜A7のそれぞれは、独立して、−N(R2f)S(O)rR2g、もしくは−C(O)OR2jを表し;または、A1〜A7のそれぞれは、独立して、−C(O)OR2jを表す。
いくつかの実施形態において、A2〜A7は、存在せず、各A1は、本明細書において上で示された通りである。
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されている)、
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびD3から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびD4から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
言及され得る具体的なR1a基は、オキシおよびD1から独立して選択される1つまたは複数(例えば1〜3つの)基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルを含む。
式Iの化合物において、各R1b〜R1lおよびR2b〜R2lは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されている);
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたアリール(例えばフェニル)、
(iii)オキシおよびD3から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびD4から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されている);または
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたフェニル
を表す。
(i)C1〜6アルキル(そのようなアルキル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されている);または
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1〜3つ)の基により任意選択で置換されたフェニル
を表す。
(i)オキシおよびD1から独立して選択される1つまたは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えばC1〜3アルキル);ならびに
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたアリール(例えばフェニル)
を含む。
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、R2fは、Hを表し、ならびに/または(例えばならびに)R2gは、オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基により任意選択で置換されたアリール(例えばフェニル)を表す。
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R3a、−OR3b、−S(O)pR3c、−S(O)qN(R3d)(R3e)、−N(R3f)S(O)rR3g、−N(R3h)(R3i)、−C(O)OR3j、もしくは−C(O)N(R3k)(R3l)、
(ii)オキシおよびE1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE3から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
式Iの化合物において、各D1は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、もしくは−C(O)N(R4k)(R4l)、
(ii)オキシおよびE4から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE5から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE6から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
式Iの化合物において、各D2〜D4は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R4a、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、もしくは−C(O)N(R4k)(R4l)、
(ii)オキシおよびE4から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE5から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE6から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表す。
式Iの化合物において、各p、qおよびrは、独立して、0、1または2を表す。具体的な実施形態において、各p、qおよびrは、2を表す。
言及され得る本発明の他の具体的な化合物は、必須カルボン酸基(すなわち、式Iにおいて描かれているカルボン酸基)を保持する炭素原子がS配置であるものを含む。
誤解を避けるために、式Iaにおいて示される立体化学は相対的であることを当業者は理解する。そのような場合(すなわち立体化学が示されている場合)、化合物は、必要な鏡像異性体(または、さらなる立体中心が存在する場合には、関連するジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物)が他の可能な立体異性体の相対量と比較して過剰に、例えば少なくとも60%(例えば少なくとも70%、80%、85%、90%または95%、例えば少なくとも99%または少なくとも99.9%)の過剰率、例えば鏡像異性体過剰率(e.e.)で存在するように提供されるものとして定義され得る。
いくつかのさらなる実施形態において、式Iにおけるnが1、2または3(例えば1または2)を表す場合、1つのR2は、ピリジン環の6位に結合する。いくつかの具体的な実施形態において、式Iの化合物は、より具体的には、式Id
いくつかの実施形態において、nが0または1を表す場合、式Iの化合物は、式IbまたはIdの化合物であり、特に式Ibの化合物である。
いくつかの実施形態において、式Ib、Ic、Id、またはIeの化合物はまた、式Iaの化合物である。したがって、例えば、いくつかの実施形態において、式Ibの化合物はまた、式Iaの化合物、すなわち式If
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、式Iの化合物は、式Ig
いくつかの具体的な実施形態において、式Igの化合物はまた、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、またはIfのいずれか1つの化合物である。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、より具体的には、式Ih
いくつかの具体的な実施形態において、式Igの化合物はまた、より具体的には、式Iaの化合物、すなわち式Ii
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、式Iiの化合物はまた、式Ibの化合物、すなわち式Ij
実施形態のいくつかにおいて、式IdまたはIeの化合物はまた、式IgまたはIiの化合物である。したがって、いくつかの実施形態において、化合物は、式Ik
式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、またはImの化合物のいくつかの具体的な実施形態において、Gは、OHまたはモノグルタミン酸基を表す。式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、またはImの化合物のいくつかのより具体的な実施形態において、Gは、OHを表す。式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、またはImの化合物のいくつかの他の実施形態において、Gは、モノまたはポリグルタミン酸基、例えばモノグルタミン酸基を表す。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)オキシおよびA2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、または
(ii)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
各R2は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R1a、−OR1b、−S(O)pR1c、−S(O)q(R1d)(R1e)、−N(R1f)S(O)rR1g、−N(R1h)(R1i)、−C(O)OR1j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、または
(ii)オキシおよびA5から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール
を表し;
nは、0〜3を表し、
Xは、−N(R3)−または−C(R4)2−を表し;
R3は、Hまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
Gは、−OH、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し;
A1、A2およびA5のそれぞれは、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R2a、−OR2b、−S(O)pR2c、−S(O)qN(R2d)(R2e)、−N(R2f)S(O)rR2g、−N(R2h)(R2i)、−C(O)OR2j、もしくは−C(O)N(R2k)(R2l)、
(ii)オキシおよびB1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、または
(iii)オキシおよびB2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表し;
各R1aおよびR2aは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つまたは複数の基により任意選択で置換されている)を表し;
各R1b〜R1lおよびR2b〜R2lは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されている)、または
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール
を表し;
B1およびB2のそれぞれは、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−R3a、−OR3b、−S(O)pR3c、−S(O)qN(R3d)(R3e)、−N(R3f)S(O)rR3g、−N(R3h)(R3i)、−C(O)OR3j、または−C(O)N(R3k)(R3l)を表し;
各D1は、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、または−C(O)N(R4k)(R4l)を表し;
各D2は、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−R4a、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、または−C(O)N(R4k)(R4l)を表し;
各R3aおよびR4aは、独立して、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R3b〜R3l、およびR4b〜R4lは、独立して、Hまたは1つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;ならびに
各p、qおよびrは、独立して、0、1または2を表す。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)フェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
各R2は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R1a、−OR1b、−S(O)pR1c、−S(O)q(R1d)(R1e)、−N(R1f)S(O)rR1g、−N(R1h)(R1i)、−C(O)OR1j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、または
(ii)フェニル
を表し;
nは、0〜3を表し、
Xは、−N(R3)−または−C(R4)2−を表し;
R3は、Hまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
Gは、−OH、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R2a、−OR2b、−S(O)pR2c、−S(O)qN(R2d)(R2e)、−N(R2f)S(O)rR2g、−N(R2h)(R2i)、−C(O)OR2j、もしくは−C(O)N(R2k)(R2l)、
(ii)フェニル、または
(iii)ヘテロアリール
を表し;
各R1aおよびR2aは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびフルオロから独立して選択される1つまたは複数の基により任意選択で置換されている)を表し;
各R1b〜R1lおよびR2b〜R2lは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびフルオロから独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されている)、または
(ii)フェニル
を表し;
各p、qおよびrは、独立して、0、1または2を表す。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)フェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
各R2は、独立して、
(i)ハロ、−R1a、もしくは−OR1b、または
(ii)フェニル
を表し;
nは、0〜3を表し、
Xは、−N(R3)−または−C(R4)2−を表し;
R3は、Hまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
Gは、−OH、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、
(i)ハロ、−OR2b、−N(R2f)S(O)2R2g、もしくは−C(O)OR2j、
(ii)フェニル、または
(iii)ヘテロアリール
を表し;
各R1aは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、1つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)を表し;
各R1b、R2b、R2f、R2gおよびR2jは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)、または
(ii)フェニル
を表す。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)フェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
各R2は、独立して、
(i)ハロ、−R1a、もしくは−OR1b、または
(ii)フェニル
を表し;
nは、0〜3を表し、
Xは、−N(R3)−または−C(R4)2−を表し;
R3は、Hまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
Gは、−OH、またはモノグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、
(i)ハロ、−N(H)S(O)2R2g、もしくは−C(O)OR2j、
(ii)フェニル、または
(iii)ヘテロアリール
を表し;
各R1aは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、1つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)を表し;
各R1b、R2gおよびR2jは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)、または
(ii)フェニル
を表す。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)フェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
R2は、
(i)ハロ、−R1a、もしくは−OR1b、または
(ii)フェニル
を表し;
nは、0または1を表し;
Xは、−N(R3)−または−C(R4)2−を表し;
R3は、Hまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
Gは、−OH、またはモノグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、
(i)ハロ、−N(H)S(O)2R2g、もしくは−C(O)OR2j、
(ii)フェニル、または
(iii)ヘテロアリール
を表し;
R1aは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、1つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)を表し;
各R1b、R2gおよびR2jは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)、または
(ii)フェニル
を表す。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)フェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
R2は、
(i)ハロ、−R1a、もしくは−OR1b、または
(ii)フェニル
を表し;
nは、0または1を表し、
Xは、−NH−または−CH2−を表し;
Gは、−OH、またはモノグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、
(i)ハロ、−N(H)S(O)2R2g、もしくは−C(O)OR2、
(ii)フェニル、または
(iii)ヘテロアリール
を表し;
R1aは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、1つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)を表し;
各R1b、R2gおよびR2jは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている);または
(ii)フェニル
を表す。
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数(例えば1つ)の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)フェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
R2は、
(i)ハロ、−R1a、もしくは−OR1b、または
(ii)フェニル
を表し;
nは、0または1を表し、
Xは、−NH−または−CH2−を表し;
Gは、−OH、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、
(i)−N(R2f)S(O)2R2gもしくは−C(O)OR2j、
(ii)フェニル、または
(iii)ヘテロアリール
を表し;
各R1aは、独立して、
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、1つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)を表し;
各R1b、R1f、R1j、およびR1kは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている);および
(ii)フェニル
を表す。
R1は、A1または−(CH2)2C(O)−Gから独立して選択される1つまたは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルを表し;
R2は、ハロ、−R1a、または−OR1bを表し;
nは、0または1を表し;
Xは、−NH−または−CH2−を表し;
Gは、−OH、またはモノグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、−C(O)OH、フェニル、またはヘテロアリールを表し;
R1aは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、1つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)を表し;
R1bは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている);またはフェニルを表す。
R1は、A1または−(CH2)2C(O)−Gから独立して選択される1つまたは複数の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2は、ハロ、−R1a、または−OR1bを表し;
nは、0または1を表し;
Xは、−NH−または−CH2−を表し;
Gは、−OH、またはモノグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、−C(O)OH、フェニル、またはヘテロアリールを表し;
R1aは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、1つまたは複数のフルオロにより任意選択で置換されている)を表し;
R1bは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されている);またはフェニルを表す。
R1は、A1または−(CH2)2C(O)−Gから独立して選択される1つまたは複数の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2は、ハロを表し;
nは、0または1を表し;
Xは、−NH−または−CH2−を表し;
Gは、−OH、またはモノグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、−C(O)OH、フェニル、またはヘテロアリールを表す。
R1は、A1または−(CH2)2C(O)−Gから独立して選択される1つまたは複数の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2は、ハロを表し;
nは、0または1を表し;
Xは、−NH−または−CH2−を表し;
Gは、−OH、またはモノグルタミン酸基を表し;
各A1は、独立して、
−C(O)OH;または
(ii)ヘテロアリール
を表す。
−C(O)OHにより任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表し;R2は、ハロ、例えばFを表し;nは、0または1を表し;Xは、−NH−または−CH2−;例えば−CH2−を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、R1は、−C(O)OHにより任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表し;R2は、ハロ、例えばFを表し;nは、1を表し;Xは、−CH2−を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、R1は、−(CH2)2C(O)OHを表し;R2は、Fを表し;nは、0または1を表し;Xは、−NH−または−CH2−を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、R1は、−(CH2)2C(O)OHを表し;R2は、Fを表し;nは、1を表し;Xは、−NH−または−CH2−を表す。
いくつかのさらなる実施形態において、
R1は、イソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、3−オキソ−3−(フェニルスルホンアミド)プロピル、2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、および3−((1,3−ジカルボキシプロピル)アミノ)−3−オキソプロピルを表し;
R2は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、シクロプロピルオキシ、フェノキシ、またはフェニルを表し;
nは、0または1を表し;
Xは、NHまたはCH2を表す。
本明細書において示されるように、本発明の化合物、ひいては本発明の化合物を含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
本明細書において使用される場合、患者への言及は、哺乳動物(例えばヒト)患者を含む処置されている生存対象を指す。具体的な実施形態において、患者への言及は、ヒト患者を指す。代替の実施形態において、患者への言及は、動物、例えば家庭のペット(例えばネコ、イヌ、ウサギ、ハムスター、モルモット、マウス等)または家畜(例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ガン、シチメンチョウ、シカ、バッファロー等)を指し得る。
本明細書において使用される場合、有効量という用語は、処置される患者に治療効果を付与する化合物の量を指す。効果は、客観的な様式(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーにより測定可能)または主観的な様式(すなわち、対象が効果を示唆する、および/もしくは効果を感じる)で観察され得る。特に、効果は、当業者に知られている適切な試験を使用して、客観的な様式で観察(例えば測定)され得る。
特に、MTHFD2の調節への言及は、酵素の阻害を指し得るが、これに関して、そのような阻害は臨床的に関連した程度の阻害であるとして特定され得ることを当業者は理解する。例えば、そのような阻害は、少なくとも10%の阻害(例えば少なくとも20%、30%、40%、または特に50%の阻害)であるとみなされ得る。
具体的な実施形態(すなわち、本発明の第3の態様の具体的実施形態)において、細胞増殖障害は、がん;炎症;自己免疫疾患;および宿主対移植片病からなる群から選択される。
誤解を避けるために、炎症は、局部的および/または全身性であってもよい。具体的な実施形態において、炎症は、全身性である。
肺(例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群および/もしくは間質性肺疾患);
関節(例えば関節リウマチ);
消化器系、例えば腸(例えば過敏性腸症候群(IBS)、潰瘍性大腸炎および/もしくはクローン病);
皮膚(例えば湿疹および/もしくは乾癬);ならびに/または
肝臓(例えば慢性肝炎から生じる炎症)。
言及され得る具体的な自己免疫疾患、炎症性疾患および宿主対移植片病は、
喘息、COPD、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、リンパ増殖性疾患(例えばエプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルスにより引き起こされるもの)、臓器移植後の拒絶反応、ウェゲナー肉芽腫、乾癬、Mbベヒテレフ、ベーチェット病、ギラン−バレー、皮膚筋炎、筋炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋症、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化、1型糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本病、混合性結合組織病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ショーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ポリオ後症候群、特発性血小板減少性紫斑病、ペイロニー病ならびにデュプイトラン拘縮を含む。
言及され得る具体的な炎症の種類は、肺の炎症(例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群および/もしくは間質性肺疾患)を含む。
また本明細書に記載のように、本発明の第1の態様の化合物は、がんの処置に特に実用性を見出すことができる。したがって、ある特定の実施形態において、細胞増殖障害は、がん(すなわちがん)である。
より具体的な実施形態において、がんは、
白血病(例えば急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄白血病、および/または急性前骨髄球性白血病);
リンパ腫(例えばバーキットリンパ腫);
腺癌を含む癌腫(例えば肺癌、例えば大細胞肺癌および/もしくは小細胞肺癌、子宮頚部腺癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、例えば前立腺腺癌、腎臓癌、例えば腎腺癌、ならびに/または子宮類内膜腺癌);
リンパ芽球腫;
神経膠芽細胞腫(例えば多形性神経膠芽細胞腫および/または悪性神経膠芽細胞腫);
神経芽腫;
リンパ腫(例えばマントル細胞リンパ腫);ならびに
肉腫(例えば骨肉腫)からなる群から選択される。
医薬組成物
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または知られている医薬組成物/製剤を介して投与されてもよい。
本明細書において使用される場合、薬学的に許容される賦形剤という用語は、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、pH調整剤および緩衝剤、張度調整剤、安定剤、湿潤剤等への言及を含む。特に、そのような賦形剤は、アジュバント、希釈剤または担体を含み得る。
誤解を避けるために、本明細書において、特定の使用のための本発明の化合物(ならびに、同様に本発明の化合物に関連する使用および使用方法)への言及はまた、本明細書に記載の本発明の化合物を含む医薬組成物にも適用され得る。
本発明の化合物による処置は、同じ状態に対するさらなる処置をさらに含んでもよい(すなわちそれと組み合わされてもよい)ことを、当業者は理解する。特に、本発明の化合物による処置は、当業者に知られるように、本明細書に記載のメチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害(例えば本明細書に記載の炎症および/もしくはがん)の処置のための手段、例えば、細胞増殖障害の処置において有用な1種もしくは複数種の他の治療薬剤による処置、ならびに/または、細胞増殖障害の処置において使用される1つもしくは複数の物理的方法(例えば、特にがんの処置における、手術による処置および/もしくは放射線治療)と組み合わされてもよい。
(I)上記で定義された(すなわち、その全ての実施形態および特定の特徴を含む本発明の第1の態様における)本発明の化合物;ならびに
(II)(本明細書に記載の)メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な1種または複数種の他の治療薬剤
を含む組合せ製品が提供され、成分(I)および(II)のそれぞれは、任意選択で1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される。
(a)上記で定義された(すなわち本発明の第5の態様における)医薬製剤;ならびに
(b)任意選択で1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合した、(本明細書に記載の)メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な1種または複数種の他の治療薬剤
を含む部品のキットが提供され、成分(a)および(b)はそれぞれ、他方と併用した(すなわち付随した、または順次の)投与に好適な形態で提供される。
本明細書に記載の医薬組成物/製剤、組合せ製品およびキットは、標準的および/または許容される薬務に従って調製され得る。
したがって、上記で定義された部品のキットの調製のための方法に関連して、2つの成分を互いに「合わせる」とは、部品のキットの2つの成分が、
(i)組合せ治療において互いに併用して使用するためにその後一緒にされる別個の製剤として(すなわち互いに独立して)提供されてもよいこと;または
(ii)組合せ治療において互いに併用して使用するために「組合せパック」の別個の成分として一緒に包装および提示されてもよいこと
を含む。
本発明の第8の態様によれば、上記で定義された本発明の化合物を調製するための方法であって、
(i)当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式II
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えばメチル、エチルもしくはベンジル、例えばエチル)、または
(b)フェニル
を表す)を加水分解するステップ;
(ii)1種または複数種の追加のカルボン酸部分(すなわち必須カルボン酸部分に加えて、例えば本明細書に記載のR2、または特にR1基の一部を形成する)を含む化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式Iの化合物または式IIの化合物を加水分解するステップであって、1種または複数種の追加のカルボン酸部分は、代わりに式−C(O)OZ2(これは本明細書において式IIIの化合物と呼ばれる場合がある)の基(式中、各Z2は、独立して、
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えばメチル、エチルもしくはベンジル、例えばエチル)、または
(b)フェニル
を表す)として存在するステップ;
(iii)Xが−NH−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば好適な溶媒(例えばTHF)および任意選択で好適な塩基(例えばアミン塩基、例えばEt3N)の存在下で、式IV
(iv)当業者に知られた条件下、例えば好適なペプチドカップリング反応条件下で(好適なカップリング試薬(例えばEDCI HCl)および好適な塩基(例えば好適なアミン塩基、例えばEt3N)の存在下、ならびに好適な溶媒(例えばDMSO)の存在下での反応を含み得る)、式VII
(v)Xが−CH2−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば好適な塩基(例えば好適なアミン塩基、例えばEt3N)および好適な溶媒(例えばDCM)の存在下で、式IX
を含む方法が提供される。
式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XおよびXIの化合物は、市販されている、文献で知られている、または本明細書に記載の方法に類似した方法により、もしくは標準的技術に従った従来の合成手順により、適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発材料から得ることができる。式IIの化合物は、本明細書に記載の方法に類似した方法により、または標準的技術に従った従来の合成手順により、適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発材料から得ることができる。これに関して、当業者は、中でもB.M.TrostおよびI.Flemingによる「Comprehensive Organic Synthesis」、Pergamon Press、1991を参照することができる。使用され得るさらなる参考文献は、J.A.Joule、K.MillsおよびG.F.Smithによる「Heterocyclic Chemistry」、第3版、Chapman&Hall出版、A.R.Katritzky、C.W.ReesおよびE.F.V.Scrivenによる「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」、Pergamon Press、1996ならびに「Science of Synthesis」、第9〜17巻(Hetarenes and Related Ring Systems)、Georg Thieme Verlag、2006を含む。
したがって、本発明の第9の態様において、式II
式中、R1、R2およびnは、本明細書において定義された通りであり、Z1は、
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、または
(b)フェニル
を表す。
命名法と図示された任意の化合物との間に相違がある場合には、後者が優先される(示され得る任意の実験的詳細と矛盾しない限り、または文脈から明らかでない限り)。
本明細書において、以下の略語が使用され得る。
ACN アセトニトリル
aq 水性
B(OMe)3 ホウ酸トリメチル
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc tert−ブトキシカルボニル
ブライン NaClの飽和水溶液
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CHCl3 クロロホルム
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuCl 塩化銅(I)
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
EC50 50%効力をもたらす濃度
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
h 時間
HCl 塩酸塩
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2SO4 硫酸
ヒューニッヒ塩基 N,N−ジイソプロピルエチルアミン
IC50 50%阻害をもたらす濃度
iPrOH プロパン2−オール
K2CO3 無水炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析
LDS ドデシル硫酸リチウム
MeCN アセトニトリル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
MgSO4 無水硫酸マグネシウム
min 分
NAD(P) ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ホスフェート)
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
n−BuLi n−ブチルリチウム
n−BuOH ブタン−1−オール
NCS N−クロロスクシンイミド
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMP N−メチルピロリジン
NMR 核磁気共鳴
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd−C パラジウム炭素
POCl3 オキシ塩化リン
PPh3 トリフェニルホスフィン
PPh3O トリフェニルホスフィンオキシド
P/S ペニシリン/ストレプトマイシン
rac ラセミ
RBF 丸底フラスコ
RPMI Roswell Park Memorial Institute
rt 室温
RuPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル
sat 飽和
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SnCl2・2H2O 塩化スズ二水和物
SPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TC 組織培養
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
tBuONa ナトリウムtert−ブトキシド
TGS トリス−グリシン−SDS
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS−N3 トリメチルシリルアジド
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
XPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
実験手順
本明細書に記載の化合物の合成において使用される出発材料および中間体は、例えばSigma−Aldrich、Fine Chemicals、Combi−Blocksおよび他の供給業者から市販されているものであり、または、本明細書に記載の方法により、もしくは当技術分野において知られている方法により調製され得る。
ステップ1:ベンジル5−アミノピリジン−2−カルボキシレート。DMF(30mL)中の5−アミノピリジン−2−カルボン酸(1.0g、7.24mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(5.0g、36.2mmol)、続いて臭化ベンジル(0.947mL、7.96mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h撹拌し、次いで水(300mL)に注ぎ込み、EtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(EtOAc/iHex)に供すると、ベンジル5−アミノピリジン−2−カルボキシレートが固体(830mg、50%)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 229;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.59 (m, 5 H), 6.92 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.22 (s, 2 H), 5.26 (s, 2 H).
ステップ2:ベンジル5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボキシレート。乾燥THF(5mL)中のベンジル5−アミノピリジン−2−カルボキシレート(800mg、3.47mmol)およびEt3N(0.483ml、3.47mmol)を、乾燥THF(5mL)中の4−ニトロフェニルクロロホルメート(699mg、3.47mmol)の撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応物をrtで30min撹拌した。得られた淡白色スラリーを1M NaOH(硫酸塩に対して3当量)中の2,5,6−トリアミノ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン;硫酸(830mg、3.47mmol)に添加した。反応物を1h撹拌し、ベンジル5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボキシレートを濾過により回収し、水(20mL)、ACN(10mL)で洗浄し、乾燥させると、淡褐色固体(936mg、65%)が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 396;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (br. s., 1 H), 9.24 (br. s., 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.51 (m, 5 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.18 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s., 2 H), 5.33 (s, 2 H).
ステップ3:5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸。ベンジル5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボキシレート(934mg、2.36mmol)に1M NaOH(20mL)を添加し、続いてrtで18h撹拌した。反応混合物を濾過し、2M HClを添加して3〜4までのpHを得た。沈殿した生成物を水(100mL)およびEtOH(20mL)で洗浄すると、表題化合物が淡褐色固体(650mg、91%)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 306;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 9.99 (br. s., 1 H), 9.22 (br. s., 1 H), 8.70 (br. s., 1 H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.20 (br. s., 2 H), 5.94 (br. s., 2 H).
中間体2:メチル(2S)−2−アミノ−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート塩酸塩
ステップ2:メチル(2S)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート。メチル(2S)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(2−シアノエチル)カルバモイル]ブタノエート(762mg、2.43mmol)およびPPh3(1.27g、4.86mmol)を、乾燥ACN(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIAD(956μl、4.86mmol)、続いてTMS−N3(646μl、4.86mmol)を滴下により添加した。氷浴を取り外し、反応物をrtで18h撹拌した。0.1M CAN(3ml)を添加し、反応物を10min撹拌した。次いで、反応混合物をsat NaHCO3(50mL)に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/iHex)により精製すると、PPh3Oと混合したメチル(2S)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート(665mg、81%、1.46g、PPh3Oを含む)が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 339;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.52 - 7.68 (m, 21 H, PPh3O), 4.61 - 4.76 (m, 2 H), 4.24 (dd, J=9.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.06 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.07 - 2.25 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
ステップ3:メチル(2S)−2−アミノ−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート塩酸塩。PPh3Oを含むメチル(2S)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート(1.17g、1.72mmol)をEtOAc(10mL)に溶解してから、ジオキサン中の4M HCl(6.5mL)を添加し、rtで20min撹拌した。透明溶液からRBF壁上に生成物が沈殿し、白色沈殿物をEtOAcで洗浄すると、純粋な表題化合物(380mg、80%)が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 239;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br. s., 3 H), 4.62 - 4.72 (m, 10 H), 4.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.19 - 3.24 (m, 2 H), 3.05 - 3.19 (m, 2 H), 2.24 - 2.42 (m, 2 H).
中間体3:5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸
中間体4:1,5−ジエチル(2S)−2−[(5−アミノ−3−クロロピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタンジオエート
ステップ1:1,5−ジエチル(2S)−2−[(3−クロロ−5−ニトロピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタンジオエート。3−クロロ−5−ニトロピリジン−2−カルボン酸(80mg、0.40mmol)、Et3N(88mg、0.87mmol)およびTBTU(191mg、0.59mmol)を、THF(4mL)に溶解した。反応混合物をrtで10min撹拌した。1,5−ジエチル(2S)−2−アミノペンタンジオエート・HCl(96mg、0.47mmol)を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。収量147mg(94%)。LCMS[M+H]+ m/z 388。
ステップ1:MeOH(10mL)中の((2S)−2−アミノヘキサン二酸(300mg、1.86mmol)の0℃の溶液に、塩化チオニル(543μl、7.45mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮すると、表題化合物がHCl塩として得られた。LCMS[M+H]+ 190。
ステップ1:メチル(2S)−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート。(4S)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸(1.00g、3.83mmol)を、DCM(50mL)に溶解し、ベンゼンスルホンアミド(0.72g、4.60mmol)、EDCI(0.88g、4.60mmol)およびDMAP(1.87g、15.3mmol)を添加し、反応混合物をrtで24h撹拌した。反応混合物を1M aq HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc:AcOH 59:40:1)により精製すると、メチル(2S)−5−(ベンゼンスルホンアミド)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−オキソ−ペンタノエート(1.00g、65%)が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 401;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.92 (Br. s, 1 H), 8.03 (d, J=13.0 Hz, 2 H), 7.42 - 7.65 (m, 3 H), 5.25 - 5.35 (m, 1 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H).
ステップ2:メチル(2S)−2−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタノエート塩酸塩。メチル(2S)−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(300mg、0.75mmol)に、EtOAc(5mL)およびジオキサン中の4M HCl(3.56mL)を添加し、15min撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物がHCl塩(170mg、67%)として単離された。LCMS[M+H]+ m/z 301。
ステップ2:1,5−ジメチル(2R)−2−[(4S)−4−アミノ−5−メトキシ−5−オキソペンタンアミド]ペンタンジオエート塩酸塩。DMAP(87mg、0.68mmol)を、DCM(5mL)中のジメチル(2R)−2−アミノペンタンジオエート・HCl(143mg、0.68mmol)およびメチル(2S)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−4−{[(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)オキシ]カルバモイル}ブタノエート(250mg、0.62mmol)の撹拌溶液に、rtおよびN2下で添加し、rtで18h撹拌した。次いで、反応混合物を5%AcOH溶液により中和し、DCMで抽出した。有機層を分離し、続いて水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン1:1)により精製すると、boc保護中間体(179mg、70%)が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 419;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.61 (td, J=7.9, 5.4 Hz, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.76 (s, 6 H), 3.68 (s, 3 H), 2.31 - 2.57 (m, 4 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
次いで、HCl(ジオキサン中4M、3.0mL)をBOC−保護アミンに添加し、混合物をrtで2h撹拌した。溶媒の除去後、表題化合物がHCl塩(83mg、55%)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 319。
中間体15:5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸
一般手順A:
ステップ1:好適なカルボン酸(1当量)およびアミンHCl塩(1.2当量)の混合物を、DMSO(2mL)に溶解した。ヒューニッヒ塩基(5.0当量)、続いてEDCI(1.5当量)およびHOBt(1.5当量)を添加し、反応混合物をrtで18h撹拌した。反応混合物を濾過し、DMSOで洗浄し、酸性分取HPLCで精製すると、生成物がTFA塩として得られた。
実施例
実施例1
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸;トリフルオロ酢酸
EDCI・HCl(170mg、0.48mmol)およびHOBt(45.7mg、0.30mmol)を、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、91.0mg、0.30mmol)、ジエチル(2S)−2−アミノペンタンジオエート・HCl(85.8mg、0.36mmol)、Et3N(0.25mL、1.79mmoL)およびDMSO(1mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で一晩、rtで撹拌した。DMSO(1mL)を添加し、混合物を濾過した。MeOH(2mL)およびTFA(0.1mL)を濾液に添加し、中間体エステルを酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。LCMS[M+H]+ m/z 491。材料を、水(1.6mL)および5M NaOH(0.20mL)の混合物に溶解し、反応物を30min撹拌した。DMSO(2mL)を添加し、1M HClでpHを約1に調整した。生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空炉内で乾燥させた(40℃で一晩)。これによって16mg(10%)の表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 435;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (br. s., 2 H), 11.07 (br. s., 1 H), 9.28 (br. s., 1 H), 8.73 (br. s, 1 H), 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.07 (br. d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.19 (br. s., 2 H), 7.06 (br. s., 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 4.46 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H).
実施例2
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−フェニルプロパン酸;トリフルオロ酢酸
EDCI・HCl(165mg、0.44mmol)およびHOBt(44.5mg、0.29mmol)を、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、95.0mg、0.29mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノエート塩酸塩(75.1mg、0.35mmol)、Et3N(0.242mL、1.74mmoL)およびDMSO(1mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で一晩、rtで撹拌した。DMSO(1mL)を添加し、混合物を濾過した。MeOH(2mL)およびTFA(0.1mL)を濾液に添加し、中間体エステルを酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。LCMS[M+H]+ m/z 467。材料を、水(1.6mL)および5M NaOH(0.20mL)の混合物に溶解し、反応物を30min撹拌した。DMSO(2mL)を添加し、1M HClでpHを約1に調整した。生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空炉内で乾燥させた(40℃で一晩)。これによって7mg(4%)の表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 453;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.97 (br. s., 1 H), 10.91 (br. s., 1 H), 9.27 (br. s., 1 H), 8.67 (br. s., 1 H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.05 (br. d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 5 H), 7.04 (br. s., 2+1 H, 2つの広幅一重線), 6.57 (br. s., 2 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H).
実施例3
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−メチルブタン酸;トリフルオロ酢酸
EDCI・HCl(144mg、0.38mmol)およびHOBt(38.7mg、0.25mmol)を、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、77.0mg、0.25mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノエート塩酸塩(50.7mg、0.30mmol)、Et3N(0.211mL、1.51mmoL)およびDMSO(1mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で一晩、rtで撹拌した。DMSO(1mL)を添加し、混合物を濾過した。MeOH(2mL)およびTFA(0.1mL)を濾液に添加し、中間体エステルを酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。LCMS[M+H]+ m/z 419。得られた材料を、水(1.6mL)および5M NaOH(0.20mL)の混合物に溶解し、反応物を30min撹拌した。DMSO(2mL)を添加し、1M HClでpHを約1に調整した。生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空炉内で乾燥させた(40℃で一晩)。これによって8mg(6%)の表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 405;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (br. s, 1 H), 11.30 (br. s, 1 H), 9.36 (br. s., 1 H), 8.70 (br. s., 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 2 H), 7.11 (br. s., 1 H), 6.81 (br. s., 2 H), 4.38 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 0.86 - 0.95 (m, 6 H).
実施例4
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸
ステップ1:メチル(2S)−2−[(5−アミノピリジン−2−イル)ホルムアミド]−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート。5−アミノピリジン−2−カルボン酸(138mg、1.0mmol)、Et3N(222mg、2.2mmol)およびTBTU(484mg、1.5mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。反応混合物をrtで10min撹拌した。メチル(2S)−2−アミノ−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート塩酸塩(中間体2、329mg、1.2mmol)を添加し、一晩撹拌を継続した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をaq NaHCO3(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の5%MeOH)により精製すると、純粋な表題化合物が白色固体として得られた。収量216mg(60%)。LCMS[M+H]+ m/z 359。
実施例5
(2S)−2−[(3−クロロ−5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸
実施例6
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸
実施例7
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸塩酸塩
HATU(188mg、0.50mmol)を、5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−カルボン酸(中間体9、116mg、0.38mmol)、1,5−ジエチル(2S)−2−アミノペンタンジオエート塩酸塩(101mg、0.42mmol)、Et3N(0.320mL、2.30mmoL)およびDMSO(0.50mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で2h、rtで撹拌した。水(0.7mL)を添加し、混合物を1h激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水(1mL)で洗浄した。[M+H]+ m/z 490。材料を、MeOH(10mL)および1M HCl(0.5mL)の混合物に溶解し、生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残りの材料を、水(1mL)および5M NaOH(0.2mL)の混合物に溶解し、混合物を30min撹拌した。12M HCl(50μL)および1M HClでpHを約3に調整し、生成物を濾過により回収し、水(0.5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体を水(4mL)および1M HCl(0.1mL)に添加し、密閉管内で2min、80℃で加熱した。減圧下で水を除去した。これによって7.0mg(4%)の表題化合物が得られた。[M+H]+ m/z 434;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (br. s., 2 H), 10.53 (s, 1 H), 8.90 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.18 (br. s, 2 H), 8.19 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.23 (br. s., 2 H), 4.46 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H).
実施例8
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−フェニルプロパン酸
HATU(138mg、0.36mmol)を、5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−カルボン酸(中間体9、85.0mg、0.28mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−3−フェニル−プロパノエート・HCl(66.3mg、0.31mmol)、Et3N(0.230mL、1.65mmoL)およびDMSO(0.50mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で90min、rtで撹拌した。水(0.50mL)を添加し、混合物を30min激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水(1mL)で洗浄した。LCMS[M+H]+ m/z 466。水(0.30mL)および5M NaOH(0.30mL)を湿潤固体に添加し、混合物を30min撹拌した。水(10mL)および1M HCl(2.0mL)を添加し、生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。材料を、水(1.5mL)および5M NaOH(50μL)の混合物に溶解した。1M HClでpHを約3に調整した。生成物を濾過により回収し、水(1mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって8.0mg(6%)の表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 452;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 10.04 (br. s., 1 H), 8.80 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 5 H), 6.17 (br. s., 2 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.70 (td, J=7.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.31 (br. s., 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H).
実施例9
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸
HATU(94.2mg、0.25mmol)を、5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−カルボン酸(中間体9、58.0mg、0.19mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート塩酸塩(中間体2、57.6mg、0.21mmol)、Et3N(0.400mL、2.87mmoL)およびDMSO(0.50mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で90min、rtで撹拌した。水(0.50mL)および1M HCl(3mL)を添加した。1M NaOHでpHを約3に調整し、混合物を30min激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水(1mL)で洗浄した。LCMS[M+H]+ m/z 525。材料を、水(8mL)および1M HCl(0.50mL)の混合物に溶解し、生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料を、水(1.0mL)および5M NaOH(0.20mL)の混合物に溶解し、反応物を2h撹拌した。1M HClでpHを約3に調整し、生成物を濾過により回収し、水(0.10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって5.0mg(6%)の表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 458;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 9.96 (br. s., 1 H), 8.86 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (br. d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.08 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s, 2 H), 4.49 (td, J=8.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 2 H), 2.20 - 2.43 (m, 2 H).
実施例10
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
ステップ1:1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート。2−クロロアセチルクロリド(22.0μL、0.28mmol)を、1,5−ジエチル(2S)−2−[(5−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタンジオエート(中間体10、92.0mg、0.27mmol)、Et3N(21.0μL、0.30mmol)およびDCM(3mL)の撹拌混合物にrtで添加した。反応物を3min撹拌し、生成物を希Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって95mg(84%)の所望の中間体が得られた。[M+H]+ m/z 418。
実施例11
(2S)−3−シクロペンチル−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]プロパン酸
ステップ1:5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、60mg、0.2mmol)およびメチル2−アミノ−3−シクロペンチルプロパノエート塩酸塩(49mg、0.24mmol)を、DMSO(2mL)に溶解した。次いで、EDCI(56mg、0.29mmol)およびHOBt(88mg、0.66mmol)を添加し、反応混合物をrtで18h撹拌した。反応混合物を濾過し、DMSO(1mL)で洗浄し、酸性分取HPLCで精製すると、表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ 459。
実施例12
(2S)−2−シクロヘキシル−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]酢酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、60mg、0.20mmol)およびメチル(2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセテート・HCl(47mg、0.23mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(9mg、10%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ 445;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br. s., 1 H), 10.18 (br. s., 1 H), 9.20 (br. s., 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.89 (br. s., 1 H), 6.35 (br. s., 2 H), 6.07 (br. s., 2 H), 4.37 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 1 H), 1.53 - 1.76 (m, 5 H), 0.94 - 1.31 (m, 5 H).
実施例13
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−メチルブタン酸
HATU(179mg、0.47mmol)を、5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−カルボン酸(中間体9、110mg、0.36mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノエート塩酸塩(66.7mg、0.40mmol)、Et3N(0.300mL、2.16mmoL)およびDMSO(0.50mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で90min、rtで撹拌した。水(0.7mL)を添加し、混合物を1h激しく撹拌した。中間体エステルを濾過により回収し、水(1mL)で洗浄した。LCMS[M+H]+ m/z 418。得られた材料を、MeOH(5mL)およびTFA(0.3mL)の混合物に溶解し、生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。材料を、水(1mL)および5M NaOH(0.2mL)の混合物に溶解し、反応物を30min撹拌した。12M HCl(60μL)および1M HClでpHを約3に調整し、生成物を濾過により回収し、水(0.5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって14mg(10%)の表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 404;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 9.98 (br. s., 1 H), 8.82 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H), 6.10 (br. s., 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.38 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 1 H), 0.90 - 0.95 (m, 6 H).
実施例14
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−4−フェニルブタン酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、52mg、0.17mmol)およびエチル(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタノエート塩酸塩(62mg、0.26mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(7mg、8%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 439;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (br. s., 1 H), 9.31 (br. s., 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.34 (m, 5 H), 6.92 (br. s., 1 H), 6.49 (br. s., 2 H), 6.14 (br. s., 2 H), 4.42 (td, J=8.0, 5.8 Hz, 1 H), 2.54 - 2.74 (m, 2 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H).
実施例15
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−2−フェニル酢酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、60mg、0.2mmol)およびメチル(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセテート塩酸塩(59mg、0.29mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(7mg、8%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 439;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09 (br. s., 1 H), 9.18 (br. s., 1 H), 8.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.49 (m, 5 H), 6.88 (br. s., 1 H), 6.30 (br. s., 2 H), 6.03 (br. s., 2 H), 5.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
実施例16
(2S)−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタン酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、60mg、0.20mmol)およびメチル(2S)−2−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタノエート塩酸塩(99mg、0.29mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(12mg、11%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 574;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (br. s., 1 H), 10.01 (br. s., 1 H), 9.14 (br. s., 1 H), 8.71 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 3 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 6.84 (br. s., 1 H), 6.22 (br. s., 2 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.33 (td, J=8.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.22 - 2.40 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H).
実施例17
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ヘキサン二酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、80mg、0.26mmol)および1,6−ジメチル(2S)−2−アミノヘキサンジオエート塩酸塩(88mg、0.39mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(8mg、7%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 449;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 12.07 (br. s., 1 H), 10.81 (br. s., 1 H), 9.23 (br. s., 1 H), 8.71 (br. s., 1 H), 8.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.16 (m, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H), 6.77 - 7.21 (m, 3 H), 6.49 (br. s., 2 H), 4.42 (td, J=8.3, 4.9 Hz, 1 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H), 1.73 - 1.93 (m, 1 H), 1.45 - 1.61 (m, 2 H).
実施例18
(2S)−2−[(6−シクロプロポキシ−5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸
実施例19
(2S)−2−({3−クロロ−5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
ステップ1:1,5−ジエチル(2S)−2−{[3−クロロ−5−(2−クロロアセトアミド)ピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート。2−クロロアセチルクロリド(35.0μL、0.44mmol)を、1,5−ジエチル(2S)−2−[(5−アミノ−3−クロロピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタンジオエート(中間体4、145mg、0.41mmol)、Et3N(62.0μL、0.45mmol)およびDCM(5mL)の撹拌混合物にrtで添加した。反応物を5min撹拌し、生成物を希Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって130mg(74%)の所望の中間体が得られた。[M+H]+ m/z 434。
実施例20
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−メチルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
ステップ1:1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−3−メチルピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート。2−クロロアセチルクロリド(45.0μL、0.57mmol)を、1,5−ジエチル(2S)−2−[(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタンジオエート(中間体6、174mg、0.52mmol)、Et3N(79.0μL、0.57mmol)およびDCM(5mL)の撹拌混合物にrtで添加した。反応物を5min撹拌し、生成物を希Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって160mg(75%)の所望の中間体が得られた。[M+H]+ m/z 414
ステップ2:(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−メチルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸。2,6−ジアミノ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(53.6mg、0.43mmol)、NaHCO3(35.7mg、0.43mmol)およびNaI(232mg、1.55mmol)を、DMF(1mL)中の1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−3−メチルピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート(160mg、0.39mmol)の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、rtで撹拌した。MeOH(3mL)および1M HCl(0.4mL)を混合物に添加し、生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。[M+H]+ m/z 504(中間体エステル)。得られた材料を、水(1.6mL)および5M NaOH(0.2mL)の混合物に溶解し、反応物を30min撹拌した。1M HClでpHを約2に調整し、生成物を濾過により回収し、水(1mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって25mg(14%)の表題化合物が得られた。[M+H]+ m/z 448;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br. s., 2 H), 10.28 (s, 1 H), 9.98 (br. s., 1 H), 8.67 (dd, J=2.4, 0.3 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1 H), 6.10 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s, 2 H), 4.41 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H).
実施例21
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−エテニルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
ステップ1:1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−6−エテニルピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート。2−クロロアセチルクロリド(43.0μL、0.53mmol)を、1,5−ジエチル(2S)−2−[(5−アミノ−6−エテニルピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタンジオエート(中間体5、155mg、0.44mmol)、Et3N(74.0μL、0.57mmol)およびDCM(5mL)の撹拌混合物にrtで添加した。反応物を5min撹拌し、生成物を希Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって116mg(61%)の所望の中間体が得られた。[M+H]+ m/z 426
ステップ2:(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−エテニルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸。2,6−ジアミノ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(37.8mg、0.30mmol)、NaHCO3(25.2mg、0.30mmol)およびNaI(163mg、1.09mmol)を、DMF(1mL)中の1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−6−エテニルピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート(116mg、0.27mmol)の撹拌溶液に添加した。反応物を密閉管内で一晩、rtで撹拌した。MeOH(3mL)および1M HCl(0.4mL)を混合物に添加し、生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。[M+H]+ m/z 516(中間体エステル)。材料を、水(1.6mL)および5M NaOH(0.2mL)の混合物に溶解し、反応物を30min撹拌した。1M HClでpHを約2に調整し、生成物を濾過により回収し、水(1mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって11mg(9%)の表題化合物が得られた。[M+H]+ m/z 460;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br. s., 2 H), 10.23 (br. s., 1 H), 10.13 (s, 1 H), 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=16.7, 10.7 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.15 (br. s., 2 H), 6.10 (br. s, 2 H), 5.56 - 5.62 (m, 1 H), 4.48 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.34 (s, 2 H 水ピークに隠れている), 2.27 - 2.36 (m, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H).
実施例22
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタン二酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、60mg、0.20mmol)および1,4−ジメチル(2S)−2−アミノブタンジオエート塩酸塩(58mg、0.29mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(10mg、12%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 421;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br. s, 1 H), 10.38 (br. S., 1 H), 9.26 (br. S., 1 H), 8.63 - 8.83 (m, 2 H), 8.09 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 6.58 (br. s., 2 H), 6.23 (br. s., 2 H), 4.78 (dt, J=8.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H).
実施例23
(2S)−2−[(4S)−4−カルボキシ−4−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタンアミド]ペンタン二酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、60mg、0.20mmol)および1,5−ジエチル(2S)−2−[(4S)−4−アミノ−5−メトキシ−5−オキソペンタンアミド]ペンタンジオエート塩酸塩(中間体14、75mg、0.20mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(2mg、2%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 564;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (br. s., 3 H), 11.11 (br. s., 1 H), 9.40 - 9.71 (m, 1 H), 8.73 (br. s., 1 H), 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.17 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.59 - 7.56 (m, 5 H), 4.43 (td, J=8.5, 3.9 Hz, 1 H), 4.08 - 4.26 (m, 1 H), 2.11 - 2.31 (m, 5 H), 1.86 - 2.04 (m, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 1 H).
実施例24
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸
一般手順Aに従って、メチル(2S)−2−アミノ−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート塩酸塩(中間体2、45mg、0.14mmol)および5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(中間体3、54mg、0.19mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(22mg、33%、2ステップ)として得られた。rtで18h撹拌した後、テトラゾール保護基をエステル加水分解と同じステップで除去した。LCMS[M+H]+ m/z 477;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15.98 (br. s., 1 H), 12.91 (br. s., 1 H), 10.00 (br. s., 1 H), 9.49 (br. s., 1 H), 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.38 - 8.59 (m, 1 H), 8.04 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 6.97 (br. s., 1 H), 6.20 (br. s., 2 H), 6.00 (br. s., 2 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 2.84 - 3.03 (m, 2 H), 2.13 - 2.42 (m, 2 H).
実施例25
(2R)−2−[(4S)−4−カルボキシ−4−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタンアミド]ペンタン二酸
一般手順Aに従って、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体1、60mg、0.20mmol)および1,5−ジメチル(2R)−2−[(4S)−4−アミノ−5−メトキシ−5−オキソペンタンアミド]ペンタンジオエート塩酸塩(中間体13、80mg、0.23mmol)から調製すると、表題化合物が白色固体(11mg、10%、2ステップ)として得られた。LCMS[M+H]+ m/z 564;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br. s., 3 H), 10.08 (br. s., 1 H), 9.15 (br. s., 1 H), 8.71 (br. s., 1 H), 8.53 - 8.64 (m, 1 H), 8.03 - 8.19 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.28 (br. s., 2 H), 6.02 (br. s., 2 H), 4.43 (td, J=8.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.04 - 4.26 (m, 1 H), 2.07 - 2.31 (m, 5 H), 1.83 - 2.06 (m, 2 H), 1.63 - 1.78 (m, 1 H).
実施例26
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−フェノキシピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
ステップ1:1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−6−フェノキシピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート。2−クロロアセチルクロリド(25.0μL、0.32mmol)を、1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−6−フェノキシピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート(中間体7、120mg、0.29mmol)、Et3N(44.0μL、0.32mmolおよびDCM(5mL)の撹拌混合物にrtで添加した。反応物を5min撹拌し、生成物を希Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって95mg(67%)の所望の中間体が得られた。[M+H]+ m/z 492。
実施例27
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−フェニルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
ステップ1:1,5−ジエチル(2S)−2−{[5−(2−クロロアセトアミド)−6−フェニルピリジン−2−イル]ホルムアミド}ペンタンジオエート。2−クロロアセチルクロリド(27.0μL、0.34mmol)を、1,5−ジエチル(2S)−2−[(5−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタンジオエート(中間体8、122mg、0.31mmol)、Et3N(47.0μL、0.34mmol)およびDCM(5mL)の撹拌混合物にrtで添加した。反応物を5min撹拌し、生成物を希Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で除去した。これによって101mg(69%)の所望の中間体が得られた。[M+H]+ m/z 476。
実施例28
(2S)−2−[(4S)−4−カルボキシ−4−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ブタンアミド]ペンタン二酸
HATU(105mg、0.276mmol)を、5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−カルボン酸(中間体9、70mg、0.23mmol)、1,5−ジエチル(2S)−2−[(4S)−4−アミノ−5−メトキシ−5−オキソペンタンアミド]ペンタンジオエート塩酸塩(中間体14、96.9mg、0.25mmol)、Et3N(0.193mL、1.39mmoL)およびDMSO(2mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で2h、rtで撹拌した。MeOH(2mL)および12M HCl(0.2mL)を添加し、生成物を酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。[M+H]+ m/z 633(中間体エステル)。材料を、水(1.5mL)および5M NaOH(0.3mL)の混合物に溶解し、反応物を30min撹拌した。1M HClでpHを約2に調整し、生成物を濾過により回収し、水(0.3mL)で洗浄し、減圧下および真空炉内(40℃で一晩)で乾燥させた。これによって20mg(13%)の表題化合物が得られた。[M+H]+ m/z 563;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (br. s., 2 H), 10.43 (s, 1 H), 10.07 (br. s., 1 H), 8.82 - 8.88 (m, 1 H), 8.67 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 6.16 (br. s., 2 H), 5.95 (br. s, 2 H), 4.39 (td, J=8.3, 4.3 Hz, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.06 - 2.30 (m, 5 H), 1.85 - 2.04 (m, 2 H), 1.66 - 1.80 (m, 1 H).
実施例29
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−メトキシピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
実施例30
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸
実施例31
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−メチルブタン酸
一般手順Aに従って、中間体3から調製した。5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(中間体3)(72mg;0.223mmol)を、DMSO(2mL)に懸濁させ、次いで約1h超音波処理した。微細懸濁液を、DMSO(1mL)中のヒューニッヒ塩基(193μL;1.12mmol)、EDCI(64mg;0.33mmol)、HOBt(45mg;0.334mmol)およびメチル(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノエート塩酸塩(52mg;0.297mmol)の溶液で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、生成物を分取HPLCにより精製すると、メチル(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−メチルブタノエートが無色の固体として得られ、これを1M NaOH(aq)(1.2mL)に溶解し、室温で2h撹拌した。次いで、2M HCl(aq)での処理により、混合物のpHを調整した。沈殿した固体を濾過し、水(1mL)で洗浄すると、表題化合物が得られた。収量39mg(42%)。LCMS[M+H]+ m/z 423;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (br s, 1 H), 10.00 (br s, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=14.7 Hz, 1H), 7.35 - 6.86 (br m, 2H), 6.20 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.93 (m, 6H).
実施例32
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸
5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸(中間体15、60mg、0.19mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−4−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ブタノエート塩酸塩(中間体2、54mg、0.20mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.20mL、0.93mmol)を、DMSO(2mL)に溶解した。EDCI(54mg、0.28mmol)およびHOBt(38mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物をrtで一晩撹拌した。MeOH(1mL)を添加し、混合物を酸性分取HPLCで精製すると、中間体エステルが得られた。1M NaOH(1mL)および水(2mL)を材料に添加し、反応物を35℃で1時間撹拌した。約pH2まで2M HClを添加した。生成物を濾過により回収し、水(3mL)で洗浄すると、表題化合物が白色固体(36mg、40%)として得られた。LCMS[M+H]+ 476;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 16.00 (br. s., 1 H), 12.91 (br. s., 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.00 (br. s., 1 H), 8.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.59 - 8.64 (m, 1 H), 8.11 (dd, J=13.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.13 (br. s., 2 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H).
実施例33
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−フェニルプロパン酸
HATU(40mg、0.11mmol)を、5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(中間体15、26mg、0.081mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノエート塩酸塩(21mg、0.097mmol)、Et3N(0.045mL、0.32mmol)およびDMSO(2mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で2時間、rtで撹拌した。中間体エステルを酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒をロータベーパーで除去した。LCMS[M+H]+ m/z 484。材料を、水(1mL)および5M NaOH(0.2mL)の混合物に溶解し、反応物をrtで5min撹拌した。1M HClでpHを約2に調整し、生成物を濾過により回収し、水(1mL)およびMeCN(0.2mL)で洗浄し、真空炉(40℃)内で一晩乾燥させた。これによって16mg(42%)の表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 470;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (br. s., 1 H), 10.69 (s, 1 H), 10.18 (br. s., 1 H), 8.57 - 8.61 (m, 1 H), 8.54 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=13.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 5 H), 6.35 (br. s., 2 H), 6.07 (br. s., 2 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 3.34 (s, 2 H), 3.10 - 3.23 (m, 2 H).
実施例34
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−メチルブタン酸
HATU(41mg、0.11mmol)を、5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(中間体15、27mg、0.084mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノエート塩酸塩(17mg、0.10mmol)、Et3N(0.047mL、0.34mmol)およびDMSO(2mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で3時間、rtで撹拌した。中間体エステルを酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒をロータベーパーで除去した。LCMS[M+H]+ m/z 436。材料を、水(1mL)および5M NaOH(0.2mL)の混合物に溶解し、反応物をrtで5min撹拌した。1M HClでpHを約2に調整し、生成物を濾過により収集し、水(1mL)およびMeCN(0.2mL)で洗浄し、真空炉(40℃)内で一晩乾燥させた。これによって6mg(17%)の表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 422;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.93 (br. s., 1 H), 10.63 (s, 1 H), 10.01 (br. s., 1 H), 8.55 - 8.60 (m, 1 H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=13.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.14 (br. s., 2 H), 5.99 (br. s., 2 H), 4.33 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 0.86 - 0.98 (m, 6 H).
実施例35
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−フェニルプロパン酸
HATU(59mg、0.16mmol)を、5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(中間体3、50mg、0.16mmol)、メチル(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノエート塩酸塩(40mg、0.19mmol)、Et3N(0.086mL、0.62mmol)およびDMSO(2mL)の撹拌混合物に添加した。反応物を密閉管内で3時間、rtで撹拌した。中間体エステルを酸性分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒をロータベーパーで除去した。LCMS[M+H]+ m/z 485。材料を、水(1mL)および5M NaOH(0.2mL)の混合物に溶解し、反応物をrtで5min撹拌した。1M HClでpHを約2に調整し、生成物を濾過により回収し、水(1mL)で洗浄し、真空炉(40℃)内で一晩乾燥させた。これによって5mg(7%)の表題化合物が得られた。LCMS[M+H]+ m/z 471;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br. s., 1 H), 10.00 (br. s., 1 H), 9.55 (br. s., 1 H), 8.31 - 8.55 (m, 2 H), 8.01 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 5 H), 6.99 (br. s., 1 H), 6.21 (br. s., 2 H), 5.97 (br. s., 2 H), 4.65 (td, J=7.9, 5.5 Hz, 1 H), 3.09 - 3.23 (m, 2 H).
生物学的実施例1:MTHFD2の阻害
化合物のIC50値を決定するために、音響ディスペンサ(acoustic dispenser)(Echo 550 Liquid handler、Labcyte)を使用することにより、アッセイ点の間で3倍の濃度差を有する11の濃度の用量−反応曲線を生成した。各アッセイ点は2回実行し、白色384ウェルProxiPlate Plus(6008280、PerkinElmer)でアッセイを行った。陰性対照として、DMSOを使用した。化合物DMSO原液からのDMSO中での連続希釈物を、384ウェル低死容積マイクロプレート(LP−0200、Labcyte)および384ウェルポリプロピレンマイクロプレート2.0(PP−0200、Labcyte)から分注することにより生成した。合計2.5μLのMTHFD2を、化合物またはDMSOと共に10minプレインキュベートした。2.5μLのフォリチキソリン(folitixorin)(F680350、Toronto Research Chemicals)を添加することにより、酵素反応を開始した。バックグラウンド対照として、5μLの緩衝液をウェルに加えた。アッセイにおける成分の最終濃度は、MTHFD2が3.4nmol/L、フォリチキソリン(folitixorin)が5μmol/L、およびNAD+が250μmol/Lであった。ウェル当たり5μLの全アッセイ体積中の全試薬の最終濃度は、pH8.0のトリス−HClが50mmol/L、NaClが100mmol/L、MgCl2が5mmol/L、pH8.0のNa3PO4が25mmol/L、Tween−20が0.005%(v/v)、および2−メルカプトエタノールが2mmol/Lであった。15minの反応時間後、5μLのNAD(P)H−Glo検出試薬(G9061またはG9062、Promega)を全てのウェルに分注し、プレートを60minインキュベートした。発光をプレートリーダー(Envision、PerkinElmerまたはSense、Hidex)で測定した。生成された光信号は、試料中のNAD(P)Hの量に比例する。XLfit(IDBS)を使用して4パラメータS字状曲線モデルをフィッティングすることにより、IC50値を決定した。報告されたIC50値は、少なくとも3つの独立した測定値の平均である。
HL−60細胞(ヒト前骨髄球性白血病細胞)を、384ウェルプレートに、50μLの誘導培地中、ウェル当たり2,000細胞の密度で播種し、ビヒクル(DMSO)で、または化合物の3倍濃度希釈の11点濃度範囲で処理した。各アッセイ点は、2回実行した。細胞は有さないがDMSOを有するウェルを、陰性対照として使用した。37℃および5%CO2のインキュベータ内で細胞を96hの期間にわたり増殖させ、続いてDPBS(14190、Gibco)中に溶解した60μg/mLレザズリンナトリウム塩(199303、Sigma−Aldrich)10μLを添加した。37℃および5%CO2で4hのインキュベーション後、Hidex Senseプレートリーダーで544nmの励起波長および595nmの発光波長を用いて蛍光信号を測定した。蒸発を回避するために、細胞プレートを濡れたティッシュペーパーと共に箱の中でインキュベートした。化合物およびDMSOを除いて、全ての添加はMultidrop Combi(Thermo Fisher Scientific)を使用して行った。DMSOおよび化合物は、Echo 550 Liquid handler(Labcyte)で黒色の透明な底部のTC処理および滅菌済384ウェルプレート(3764、Corning)に事前に分注した。成長培地は、RPMI1640 GlutaMAX(61870、Gibco)、10%(v/v)FBS(10500、Gibco)、および1%(v/v)P/S(15070、Gibco)からなっていた。誘導培地は、RPMI1640 GlutaMAX(61870、Gibco)、5%(v/v)FBS(10500、Gibco)、および1%(v/v)P/S(15070、Gibco)からなっていた。XLfit(IDBS)を使用して4パラメータS字状曲線モデルをフィッティングすることにより、EC50値を決定した。報告されたEC50値は、少なくとも3つの独立した測定値の平均である。
RosetteSep Human T Cell Enrichment Cocktail(StemCell Technologies)を使用して、製造者の説明に従い健康なドナーの末梢血からのTリンパ球を濃縮した。濃縮後、血液をPBS(Life Technologies)で1:1に希釈し、Ficoll−Paque Plus(GE Healthcare)の上に重ね、次いで800gで30min、ブレーキなしで遠心分離した。精製されたT細胞を、血漿とFicoll−Paqueとの間の界面で回収し、PBS中で2回洗浄し、次いで、10%の熱不活性化ヒト男性AB血漿(Sigma−Aldrich)、100単位/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco)が添加されたRPMI1640(Life Technologies)中で、37℃および5%CO2で培養した。ドナー当たり、Human T−Activator CD3/CD28 Dynabeads(Gibco)を使用して単離T細胞の半分を培養で48時間活性化した。試験化合物をDMSOに溶解し、次いで、D300e Digital Dispenser(Tecan)を使用して透明平底TC処理済96ウェルプレート(Corning)に各濃度(10μM、1μM、100nM、および10nM)につき3つのウェルで分注した。活性化後、TC20 Automated Cell Counter(BioRad)を使用して休止および活性化細胞の両方を0.4%トリパンブルー溶液(BioRad)でカウントし、活性化細胞の場合ウェル当たり60,000細胞、または休止細胞の場合150,000細胞の密度で化合物プレートに播種した。T細胞生存度は、10μg/mLのレザズリン(Sigma)を添加し、4h後に595nmでレゾルフィンへの変換を測定することにより、3日、4日または7日のインキュベーション後に決定した。得られた結果を、本明細書に記載および説明されたものとして図1に示す。
細胞を氷冷NP−40溶解緩衝液:100mMのトリス−HCl(pH8)、150mMのNaCl、1%のNP−40、cOmplete Protease Inhibitors(Roche)、Halt Phosphatase Inhibitors(Thermo Scientific)に可溶化することにより、休止および活性化T細胞からの全細胞溶解物が得られた。試料を氷上で100%振幅および50%パルスの3×10秒サイクルで超音波処理し、次いで4℃で15min遠心分離した。Pierce BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific)を使用して、上澄み画分をタンパク質定量に使用した。試料当たり、20μgのタンパク質を、NuPage LDS試料緩衝液およびNuPage試料還元剤(Invitrogen)と混合し、70℃で10minインキュベートし、4〜15%Mini−PROTEAN TGXプレキャストゲル(BioRad)上に載せ、1×TGS緩衝液中に120Vで75min分離した。Trans−Blot Turbo Nitrocellulose Transfer Kit(BioRad)を使用してタンパク質をブロットした。ブロットをOdyssey TBSブロッキング緩衝液(LI−COR Biosciences)中rtで1hブロックし、次いで、MTHFD2に対する一次抗体(ab56772 Abcam、1:500)および負荷対照β−アクチン(ab6276 Abcam、1:10,000)と共に4℃で一晩インキュベートした。0.1%のTween20/TBS(TBS−T)中で3×10min洗浄した後、ブロットをIRDye 800CWロバ抗マウスIgG二次抗体溶液1:10,000(LI−COR Biosciences)と共にrtで1hインキュベートし、TBS−T中で3×10min洗浄し、次いでOdyssey Fc Imager(LI−COR Biosciences)を使用して画像化した。バンド強度の定量は、Image Studioソフトウェア(LI−COR Biosciences)を使用して行った。得られた結果を、本明細書に記載および説明されたものとして図2および図3に示す。
Claims (27)
- 式I
R1は、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、
(ii)オキシおよびA2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびA3から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、
(iv)オキシおよびA4から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル、または
(v)−(CH2)2C(O)−G
を表し;
各R2は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R1a、−OR1b、−S(O)pR1c、−S(O)q(R1d)(R1e)、−N(R1f)S(O)rR1g、−N(R1h)(R1i)、−C(O)OR1j、もしくは−C(O)N(R1k)(R1l)、
(ii)オキシおよびA5から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびA6から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびA7から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
nは、0〜3を表し、
Xは、−N(R3)−または−C(R4)2−を表し;
R3は、Hまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R4は、独立して、H、フルオロまたは1つもしくは複数のフルオロにより任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
Gは、−OH、またはモノもしくはポリグルタミン酸基を表し;
A1〜A7のそれぞれは、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R2a、−OR2b、−S(O)pR2c、−S(O)qN(R2d)(R2e)、−N(R2f)S(O)rR2g、−N(R2h)(R2i)、−C(O)OR2j、もしくは−C(O)N(R2k)(R2l)、
(ii)オキシおよびB1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびB2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびB3から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し;
各R1aおよびR2aは、独立して、
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されている);
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびD3から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびD4から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各R1b〜R1lおよびR2b〜R2lは、独立して、Hまたは
(i)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(そのようなアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はそれぞれ、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されている);
(ii)オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびD3から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびD4から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
B1〜B3のそれぞれは、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R3a、−OR3b、−S(O)pR3c、−S(O)qN(R3d)(R3e)、−N(R3f)S(O)rR3g、−N(R3h)(R3i)、−C(O)OR3j、もしくは−C(O)N(R3k)(R3l)、
(ii)オキシおよびE1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE3から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各D1は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、もしくは−C(O)N(R4k)(R4l)、
(ii)オキシおよびE4から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE5から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE6から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各D2〜D4は、独立して、
(i)ハロ、−NO2、−CN、−R4a、−OR4b、−S(O)pR4c、−S(O)qN(R4d)(R4e)、−N(R4f)S(O)rR4g、−N(R4h)(R4i)、−C(O)OR4j、もしくは−C(O)N(R4k)(R4l)、
(ii)オキシおよびE4から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリール、
(iii)オキシおよびE5から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール、または
(iv)オキシおよびE6から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロシクリル
を表し;
各R3aおよびR4aは、独立して、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R3b〜R3l、およびR4b〜R4lは、独立して、Hまたは1つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各E1〜E6は、独立して、ハロ、−NO2、−CN、−R5a、−OR5b、−S(O)pR5c、−S(O)qN(R5d)(R5e)、−N(R5f)S(O)rR5g、−N(R5h)(R5i)、−C(O)OR5j、または−C(O)N(R5k)(R5l)を表し;
各R5aは、独立して、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各R5b〜R5lは、独立して、Hまたは1つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキルを表し;
各p、qおよびrは、独立して、0、1または2を表す)。 - R1が、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキル、
(ii)A2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたフェニル、または
(iii)−(CH2)2C(O)−G
を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(i)オキシおよびA1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキル、または
(ii)−(CH2)2C(O)−G
を表す、請求項1または2に記載の化合物。 - Gが、−OHまたはモノグルタミン酸基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 各A1が、独立して、
(i)−R2a、−N(R2f)S(O)rR2g、−C(O)OR2jもしくは−C(O)N(R2k)(R2l)、
(ii)オキシおよびB1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたフェニル、または
(iii)オキシおよびB2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたヘテロアリール
を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R2aが、オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリールを表し;
R2fが、Hを表し;
R2gが、オキシおよびD2から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたアリールを表し、
R2jが、C1〜6アルキルまたはHを表し;
R2kが、Hを表し;
R2lが、オキシおよびD1から独立して選択される1つもしくは複数の基により任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 各R2が、独立して、ハロ、−R1aまたは−OR1bを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1aが、独立して、オキシおよびフルオロから独立して選択される1つまたは複数の基によりそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルを表し;
各R1bが、C1〜6アルキルまたはフェニルを表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - nが、0または1を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R4が、Hを表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、Hを表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、−C(R4)2−である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- (2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−フェニルプロパン酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−メチルブタン酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸、
(2S)−2−[(3−クロロ−5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−フェニルプロパン酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−3−シクロペンチル−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]プロパン酸、
(2S)−2−シクロヘキシル−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]酢酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−メチルブタン酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−4−フェニルブタン酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]−2−フェニル酢酸、
(2S)−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタン酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ヘキサン二酸、
(2S)−2−[(6−シクロプロポキシ−5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ペンタン二酸、
(2S)−2−({3−クロロ−5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−メチルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−エテニルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタン二酸、
(2S)−2−[(4S)−4−カルボキシ−4−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタンアミド]ペンタン二酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸、
(2R)−2−[(4S)−4−カルボキシ−4−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタンアミド]ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−フェノキシピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−フェニルピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−[(4S)−4−カルボキシ−4−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ブタンアミド]ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−6−メトキシピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ホルムアミド)ペンタン二酸、
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−メチルブタン酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ブタン酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−フェニルプロパン酸、
(2S)−2−({5−[2−(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセトアミド]−3−フルオロピリジン−2−イル}ホルムアミド)−3−メチルブタン酸、および
(2S)−2−[(5−{[(2,4−ジアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロピリジン−2−イル)ホルムアミド]−3−フェニルプロパン酸、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、および任意選択で1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防における使用のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
- メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置または予防のための医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害が、細胞増殖障害である、請求項17、18または19に記載の使用のための化合物、使用または方法。
- 細胞増殖障害が、がん;炎症;自己免疫疾患;および宿主対移植片病からなる群から選択される、請求項20に記載の使用のための化合物、使用または方法。
- 炎症または宿主対移植片病が、喘息、COPD、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、リンパ増殖性疾患、臓器移植後の拒絶反応、ウェゲナー肉芽腫、乾癬、Mbベヒテレフ、ベーチェット病、ギラン−バレー、皮膚筋炎、筋炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、抗リン脂質症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋症、円形脱毛症、アテローム性動脈硬化、1型糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本病、混合性結合組織病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ショーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ポリオ後症候群、特発性血小板減少性紫斑病、ペイロニー病およびデュプイトラン拘縮からなる群から選択される、請求項21に記載の使用のための化合物、使用または方法。
- がんが、白血病;リンパ腫;腺癌を含む癌腫;リンパ芽球腫;神経膠芽細胞腫;神経芽腫;リンパ腫;および肉腫からなる群から選択される、請求項21に記載の使用のための化合物、使用または方法。
- (I)請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物;および
(II)メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な1種または複数種の他の治療薬剤
を含む組合せ製品であって、
成分(I)および(II)のそれぞれは、任意選択で1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、上記組合せ製品。 - (a)請求項16に記載の医薬製剤;ならびに
(b)任意選択で1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合した、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ2(MTHFD2)活性の調節が治療効果を発揮する疾患または障害の処置において有用な1種または複数種の他の治療薬剤
を含む部品のキットであって、
成分(a)および(b)はそれぞれ、他方と併用した投与に好適な形態で提供される、上記キット。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の式Iの化合物を調製するための方法であって、
(i)当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、式II
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、または
(b)フェニル
を表す)を加水分解するステップ;
(ii)1種または複数種の追加のカルボン酸部分を含む化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば水性水酸化物イオンの存在下で、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式Iの化合物、または式IIの化合物を加水分解するステップであって、1種または複数種の追加のカルボン酸部分は、代わりに式−C(O)OZ2の基(式中、各Z2は、独立して、
(a)1つもしくは複数のフェニルで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、または
(b)フェニル
を表す)として存在する、ステップと;
(iii)Xが−NH−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下、例えば好適な溶媒および任意選択で好適な塩基の存在下で、式IV
(iv)当業者に知られた条件下で、式VII
(v)Xが−CH2−を表す化合物の場合、当業者に知られた条件下で、式IX
を含む、上記方法。
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